專利名稱：用作抗微生物劑的截短側(cè)耳素衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新化合物、其制備方法、含有它們的藥物組合物、和它們在醫(yī)藥治療、尤其是抗茵治療中的應(yīng)用。
式(A)化合物-截短側(cè)耳素是具有抗枝原體活性和適當(dāng)抗茵活性的天然抗生素。已有人表明，通過用R-X-CH2CO2-替代14位乙醇酸酯部分，可改善其抗微生物活性，其中R是脂族或芳香部分，并且X是O、S、或NR’(H Egger和H Reinshagen，《抗生素雜志》(J Antibiotics)，1976，29，923)。用作獸用抗生素的式(B)化合物-硫粘菌素是這類衍生物(G Hogenauer，《抗生素》(Antibiotics)，Vol．V．第1部分，ed．F E Hahn，Springer-Verlag，1979，p.344)。 在本申請中，使用的是在該文獻(xiàn)(G Hogenauer，上述引文)中常用的非常規(guī)編號系統(tǒng)。
WO 97/25309(SmithKline Beecham)描述了對該酰氧基的進(jìn)一步修飾，公開了mutilin或19，20-dihydromutilin的14-O-氨基甲酰基衍生物，其中該氨基甲酰基上的氮原子未取代、單取代或二取代。
WO 98/05659(SmithKline Beecham)公開了mutilin或19，20-dihydromutilin的14-O-氨基甲酰基衍生物，其中該氨基甲酰基上的氮原子被包含氮雜二環(huán)部分的基團(tuán)?；?。
WO 98/14189(SmithKline Beecham，國際出版日是1998年4月9日)公開了局部用抗菌劑莫匹羅星在治療與病原生物體在鼻咽內(nèi)居留有關(guān)的細(xì)菌感染中的應(yīng)用，尤其在復(fù)發(fā)性竇炎和復(fù)發(fā)性中耳炎的預(yù)防性治療中的應(yīng)用，特別是采用適于對鼻咽給藥的新噴霧劑或霜劑來施用。此外，Nsouli(《變態(tài)反應(yīng)、哮喘和免疫學(xué)年報(bào)》(Annals of Allergy，Asthmaand Immunology)，1996年1月，76(1)，117)描述了使用0.2％莫匹羅星水溶液來減輕竇炎發(fā)作的臨床試驗(yàn)。
我們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，一些新的截短側(cè)耳素衍生物具有改進(jìn)的抗微生物特性。
因此，本發(fā)明提供了通式(ⅠA)或(ⅠB)化合物或它們的可藥用鹽 其中n和m分別獨(dú)立地為0、1或2；X選自-O-、-S-、-S(O)-、-SO2-、-COO-、-NH-、-CONH-、-NHCONH-和一個鍵；R1是乙烯基或乙基；R2是包含1個或2個堿性氮原子并通過環(huán)碳原子掛接的非芳香單環(huán)或雙環(huán)基團(tuán)；R3是H或OH；或者在(ⅠA)或(ⅠB)14位上的R2(CH2)mX(CH2)nCH2COO被RaRbC=CHCOO替代，其中Ra和Rb有一個是氫原子，另一個是R2，或者Ra和Rb一起形成R2。
當(dāng)R2是單環(huán)時，其一般包含4-8個環(huán)原子，當(dāng)是雙環(huán)時，其一般在每個環(huán)中包含5-10個環(huán)原子，并且R2可選擇性地被高達(dá)3個取代基取代。合適的取代基包括烷基、烷氧基、鏈烯基和鏈烯氧基，所述取代基可通過橋頭或非橋頭碳原子連接。此外，每一氮原子可被氧取代以形成N-氧化物，或者被一烷基或二烷基取代，應(yīng)當(dāng)理解，被烷基取代時可形成季銨陽離子。反離子可以是鹵離子，例如氯離子或溴離子，優(yōu)選為氯離子。該氮雜環(huán)系還可包含有一個或多個雙鍵。
代表R2的典型雙環(huán)和單環(huán)基團(tuán)包括哌啶基、吡咯烷基、奎寧環(huán)基、氮雜二環(huán)[2.2.1]庚基、氮雜二環(huán)[4.3.0]壬基、氮雜二環(huán)[3.2.1]辛基、氮雜二環(huán)[3.3.0]辛基、氮雜二環(huán)[2.2.2]辛基、氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烯基、氮雜二環(huán)[3.3.1]壬基和氮雜二環(huán)[4.4.0]癸基，其中所述基團(tuán)可被取代或未取代。R2的優(yōu)選實(shí)例包括奎寧環(huán)基。
其中R3是羥基的式(ⅠA)化合物在攜帶該羥基的碳處具有(2S)構(gòu)型。
n優(yōu)選為0。m優(yōu)選為0或1。
優(yōu)選的化合物是式(ⅠA)化合物。
在本說明書中提及的烷基和鏈烯基包括具有高達(dá)6個碳原子并選擇性地被選自下述基團(tuán)的一個或多個取代基取代的直鏈和支鏈烷基和鏈烯基芳基、雜環(huán)基、(C1-6)烷氧基、(C1-6)烷硫基、芳基(C1-6)烷氧基、芳基(C1-6)烷硫基、氨基、一(C1-6)烷基氨基、二(C1-6)烷基氨基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、羧基及其酯、酰氨基、脲基、脒基、胍基、烷基磺酰基、氨基磺?；?C1-6)酰氧基、(C1-6)酰氨基、疊氮基、羥基、和鹵素。
本說明書所提及的環(huán)烷基和環(huán)烯基包括具有3-8個環(huán)碳原子、并可選擇性地被如上所述的烷基和鏈烯基的取代基取代的基團(tuán)。
當(dāng)用于本說明書中時，術(shù)語“芳基”表示在每個環(huán)中適當(dāng)?shù)匕?-7個、優(yōu)選5-6個環(huán)原子的單環(huán)或稠合環(huán)，其中所述環(huán)可分別是未取代的、或被例如高達(dá)3個取代基取代。稠合環(huán)系可包含脂肪環(huán)并只需包含一個芳香環(huán)。代表性芳基包括苯基和萘基，例如1-萘基或2-萘基。
包括苯基和萘基在內(nèi)的所有芳基都可選擇性地被高達(dá)5個、優(yōu)選高達(dá)3個取代基取代。合適的取代基包括鹵素、(C1-6)烷基、芳基、芳基(C1-6)烷基、(C1-6)烷氧基、(C1-6)烷氧基(C1-6)烷基、(C1-6)鹵代烷基、芳基(C1-6)烷基、羥基、硝基、氰基、疊氮基、氨基、N-一(C1-6)烷基氨基、N-二(C1-6)烷基氨基、酰氨基、芳基羰基氨基、酰氧基、羧基、成鹽羧基、成酯羧基、氨基甲?；-一(C1-6)烷基氨基甲酰基、N-二(C1-6)烷基氨基甲?；?、(C1-6)烷氧基羰基、芳氧基羰基、脲基、胍基、磺酰基氨基、氨基磺?；?、(C1-6)烷硫基、(C1-6)烷基亞磺?；?、(C1-6)烷基磺酰基、雜環(huán)基、和雜環(huán)基(C1-6)烷基。此外，兩個相鄰的環(huán)碳原子可通過(C3-5)亞烷基鏈連接以形成碳環(huán)。
當(dāng)用于本說明書時，除非另外定義，術(shù)語“雜環(huán)基”和“雜環(huán)”適合包括在每一環(huán)中宜含有高達(dá)4個雜原子的芳香和非芳香、單環(huán)和稠合環(huán)，其中所述雜原子分別選自氧、氮和硫，并且所述環(huán)可未取代或者被例如高達(dá)3個取代基取代。每一雜環(huán)宜具有4-7個、優(yōu)選5個或6個環(huán)原子。稠合雜環(huán)系可包含碳環(huán)并只需包含一個雜環(huán)。
雜環(huán)基的優(yōu)選取代基選自鹵素、(C1-6)烷基、芳基(C1-6)烷基、(C1-6)烷氧基、(C1-6)烷氧基(C1-6)烷基、(C1-6)鹵代烷基、羥基、氨基、N-一(C1-6)烷基氨基、N-二(C1-6)烷基氨基、酰氨基、羧基、成鹽羧基、成酯羧基、氨基甲?；?、N-一(C1-6)烷基羰基、N-二(C1-6)烷基羰基、芳氧基羰基、(C1-6)烷氧基羰基(C1-6)烷基、芳基、氧基、脲基、胍基、磺?；被?、氨基磺酰基、(C1-6)烷硫基、(C1-6)烷基亞磺酰基、(C1-6)烷基磺?；?、雜環(huán)基和雜環(huán)基(C1-6)烷基。
根據(jù)取代基所連的位置，可能有兩個或兩個以上的非對映異構(gòu)體。在這種情況下，本發(fā)明包括各非對映異構(gòu)體和它們的混合物。
優(yōu)選的本發(fā)明化合物實(shí)例包括Mutilin 14-(奎寧環(huán)-4-基硫烷基)乙酸酯；Mutilin 14-(奎寧環(huán)-4-基甲基硫烷基)乙酸酯；Mutilin 14-(1-甲基哌啶-4-基硫烷基)乙酸酯；和Mutilin 14-(外-8-甲基-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-3-基硫烷基)乙酸酯。
本發(fā)明化合物可以呈晶體或非晶體形式，并且如果呈晶體形式的話，可選擇性地是溶劑化物、尤其是水合物。本發(fā)明的范圍包括化學(xué)計(jì)量水合物以及包含不同水量的化合物。
可以以基本上純的形式適當(dāng)?shù)靥峁┍景l(fā)明化合物，例如至少50％純度、適宜為至少60％純度、有利的至少75％純度、優(yōu)選至少85％純度、更優(yōu)選至少95％純度、尤其是至少98％純度，其中所述百分比都是重量百分比。
本發(fā)明化合物可以是游離堿或酸加成鹽形式。攜帶羧基取代基的化合物可以是兩性離子或堿金屬鹽(該羧基的堿金屬鹽)形式?？伤幱名}是優(yōu)選的。
可藥用酸加成鹽包括Berge，Bighley，和Monkhouse在《藥物科學(xué)雜志》(J.Pharm.Sci.)，1977，66，1-19中描述的鹽。合適的鹽包括鹽酸鹽、馬來酸鹽和甲磺酸鹽，尤其是鹽酸鹽。
本發(fā)明化合物可采用本領(lǐng)域眾所周知的合成方法由可用原料容易地制得。
因此，一方面，本發(fā)明提供了制備式(Ⅰ)化合物的方法，包括在成酯條件下，將式(ⅡA)或(ⅡB)化合物 其中Y是氫或可除去的羥基保護(hù)基，R1A和R3A是如式(ⅠA)和(ⅠB)中所定義的R1和R3，或者是可轉(zhuǎn)化成R1和R3的基團(tuán)，與式(Ⅲ)羧酸的活化衍生物反應(yīng)，R2A-(CH2)m-X-(CH2)n-CH2CO2H (Ⅲ)其中R2A是如式ⅠA和ⅠB中所定義的R2，或者是可轉(zhuǎn)化成R2的基團(tuán)，隨后可以根據(jù)需要或要求，將Y轉(zhuǎn)化成氫，將R1A、R2A或R3A轉(zhuǎn)化成R1、R2或R3，和/或?qū)⒁粋€R1、R2或R3轉(zhuǎn)化成另一個R1、R2或R3。
用于形成酯的常規(guī)方法描述在文獻(xiàn)中，例如《綜合有機(jī)官能團(tuán)轉(zhuǎn)化》(Comprehensive Organic Functional Group Transformation)，Vol.5，ed.C J Moody，p.123-130，Elsevier Scientific，Oxford，1995。用作酰化劑的活性衍生物可以是例如酰氯、酰溴、混合酸酐、或N-?；溥?。優(yōu)選的酰化劑是酰氯。形成這類?；瘎┑某Ｒ?guī)方法描述在化學(xué)文獻(xiàn)中(參見I O Sutherland，《綜合有機(jī)化學(xué)》(Comprehensive OrganicChemistry)，Vol.2，ed.I O Sutherland，第875-883頁(PergamonPress，Oxford，1979)，及其引用的文獻(xiàn))。
該酯形成反應(yīng)可在有機(jī)堿、無機(jī)堿、或酸存在下進(jìn)行。有機(jī)堿包括吡啶、2，6-二甲基吡啶、三乙胺和N，N-二甲基苯胺。無機(jī)堿包括氫化鈉、氫化鋰、碳酸鉀、六甲基二硅氮烷鋰和六甲基二硅雜疊氮化鈉。酸包括對甲苯磺酸、苯磺酸和硫酸。當(dāng)反應(yīng)在堿存在下進(jìn)行時，也可選擇性地將?；呋瘎?G Hofle和W Steglich，《合成》(Synthesis)，1972，619)例如4-二甲基氨基吡啶或4-吡咯烷并吡啶加到該反應(yīng)混合物中。適用于該酯形成反應(yīng)的溶劑包括四氫呋喃、1，4-二氧雜環(huán)己烷、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺、乙醚、二氯甲烷和氯仿。優(yōu)選的溶劑是四氫呋喃。
在本發(fā)明中，可用于酰化14-羥基的方法包括采用下述方案在N，N-二甲基甲酰胺中于高溫下(例如100℃-120℃)使用酰氯；在有機(jī)堿(例如吡啶、2，6-二甲基吡啶、2，4，6-三甲吡啶、二異丙基乙基胺)或無機(jī)堿(例如六甲基二硅雜疊氮化鈉、六甲基二硅雜疊氮化鋰)存在下使用酰氯；在二環(huán)己基碳化二亞胺和?；呋瘎?例如4-二甲基氨基吡啶、4-吡咯烷并吡啶)存在下使用羧酸；mutilin 14-氯甲酸酯衍生物加羧酸、叔堿(例如三乙胺、二異丙基乙胺)和酰化催化劑(例如4-二甲基氨基吡啶、4-吡咯烷并吡啶)。
將R1A、R2A或R3A轉(zhuǎn)化成R1、R2或R3的反應(yīng)一般在下述情況時進(jìn)行即當(dāng)在上述偶合反應(yīng)或通過下述方法制備反應(yīng)物的反應(yīng)中需要使用保護(hù)基時。將一個R1、R2或R3轉(zhuǎn)化成另一個R1、R2或R3的反應(yīng)一般在下述情況時進(jìn)行即當(dāng)一個式ⅠA/B化合物被用作另一個式ⅠA/B化合物的中間前體時，或者當(dāng)在合成順序結(jié)束時易于引入更復(fù)雜或反應(yīng)性更強(qiáng)的取代基時。
Y優(yōu)選為羥基保護(hù)基，例如?；?，這樣-OY是三氟乙酰氧基或二氯乙酰氧基。當(dāng)預(yù)定的R3也是羥基時，則R3A也優(yōu)選為酰氧基，例如乙酰氧基或二氯乙酰氧基?？衫缭?℃、在四氫呋喃中使用二氯乙酸酐和吡啶或在四氫呋喃中使用N-三氟乙?；溥騺韺?1位和2位羥基(作為OY和R3A)保護(hù)。用酸Ⅲ衍生物進(jìn)行的反應(yīng)完全后，可通過水解例如用NaOH在MeOH中進(jìn)行水解來把羥基保護(hù)基除去以恢復(fù)羥基。
在與式(ⅡA)或(ⅡB)化合物反應(yīng)之前，可能還需要保護(hù)式(Ⅲ)酸組分上的取代基，例如用烷氧基羰基如叔丁氧基羰基保護(hù)N原子。
合適的羥基、羧基和氨基保護(hù)基是本領(lǐng)域眾所周知的、可在常規(guī)條件下除去而不會影響該分子其余部分的保護(hù)基。關(guān)于可用于將羥基、羧基和氨基保護(hù)的方法以及將所得保護(hù)衍生物裂開的方法的全面討論描述在例如“有機(jī)化學(xué)中的保護(hù)基”(T.W.Greene，Wiley-Interscience，New York，第2版，1991)中。特別合適的羥基保護(hù)基包括，例如三有機(jī)硅基團(tuán)如三烷基硅烷基，和有機(jī)羰基和有機(jī)氧羰基如乙?；?、烯丙氧基羰基、4-甲氧基芐氧基羰基和4-硝基芐氧基羰基。特別合適的羧基保護(hù)基包括烷基和芳基，例如甲基、乙基和苯基。特別合適的氨基保護(hù)基包括烷氧基羰基、4-甲氧基芐氧基羰基和4-硝基芐氧基羰基。
R1A一般是R1乙烯基，通過將該乙烯基氫化成乙基可把R1乙烯基轉(zhuǎn)化成R1乙基，一般是在溶劑例如乙酸乙酯、乙醇、二氧雜環(huán)己烷、或四氫呋喃中、在鈀催化劑(例如10％披鈀碳)存在下進(jìn)行氫化。
R3A一般是氫或被保護(hù)的羥基例如酰氧基。偶合反應(yīng)后，可通過水解例如用NaOH在MeOH中進(jìn)行水解除去羥基保護(hù)基以恢復(fù)羥基。
或者，其中R3是氫的式(ⅠA)化合物可通過在成酯條件下，用式(Ⅲ)酸的活化衍生物處理式(ⅡC)化合物來制得 其中R1A的定義同式(ⅡA)和(ⅡB)所述，隨后用酸處理產(chǎn)物，并可根據(jù)需要或要求，將R1A或R2A轉(zhuǎn)化成R1或R2，和/或?qū)⒁粋€R1或R2轉(zhuǎn)化成另一個R1或R2。
上述酸處理把表-mutilin構(gòu)型的式(ⅡC)化合物轉(zhuǎn)化成了常見的式(ⅡA)mutilin核。該轉(zhuǎn)化一般是通過在二氧雜環(huán)己烷中用濃鹽酸或Lukas試劑(用ZnCl2飽和的濃鹽酸)處理來進(jìn)行的。
如在式(ⅡA)和(ⅡB)中，R2A一般是R2乙烯基，通過將該乙烯基氫化成乙基可把R2乙烯基轉(zhuǎn)化成R2乙基，同樣也可能需要在反應(yīng)前把式(Ⅲ)酸衍生物上的取代基保護(hù)，例如用叔丁氧基羰基保護(hù)N原子。
當(dāng)使用式(ⅡA)和(ⅡB)中間體(例如Y=乙酰基)時，可在將基團(tuán)Y脫保護(hù)的同時把對堿不穩(wěn)定的保護(hù)基方便地除去。當(dāng)使用式(ⅡC)中間體時，可在將表-mutilin構(gòu)型轉(zhuǎn)化成所需構(gòu)型本發(fā)明化合物的酸處理的同時把對酸不穩(wěn)定的保護(hù)基方便地除去。
式(ⅡA)、(ⅡB)和(ⅡC)化合物可由式(Ⅳ)和(Ⅴ)化合物制得， 合適的式(Ⅳ)化合物包括11-O-?；鵰utilin衍生物，例如mutilin11-乙酸酯(A J Birth.C W Holzapfel，R W Richards，《四面體》(Tetrahedron)(Suppl.)，1966，8，Part Ⅱ，359)或mutilinll-二氯乙酸酯或mutilinll-三氟乙酸酯。式(Ⅴ)化合物是(3R)-3-去氧代-11-去氧-3-甲氧基-11-氧代-4-表-mutilin(H Berner，G Schulz和Schneider，《四面體》(Tetrahedron)，1980，36，1807)。
化合物(Ⅳ)和(Ⅴ)分別有效地為其中R1A是乙烯基且R3A是氫(化合物ⅡA)的式(ⅡA)和(ⅡC)化合物。通過氫化可將它們轉(zhuǎn)化成其中R1A是乙基的相應(yīng)的化合物，一般是在溶劑例如乙酸乙酯、乙醇、二氧雜環(huán)己烷或四氫呋喃中、在鈀催化劑(例如10％披鈀碳)存在下進(jìn)行氫化。
其中R3A是羥基的式(ⅡA)化合物可通過先用化合物(Ⅳ)制備2-羥基亞甲基mutilin來獲得。采用基于A.J.Birch，C.W.Holzapfel和R.W.Rickards(《四面體》(Tetrahedron)(Suppl.)，1996，8，PartⅢ，359)的方法，用甲醇鈉在甲苯中處理式(Ⅳ)化合物和甲酸甲酯，并在氬氣氛下攪拌。產(chǎn)物是所需2-羥基亞甲基化合物與在11位(如果OY是OH)和/或14位被甲酸酯取代的相應(yīng)化合物的混合物。需要時，可通過用氫氧化鉀在甲醇中處理來除去該甲酸酯基。
然而，采用H Berner，G Schulz，和G Fisher，《化學(xué)月刊》(Monatsh.Chem.)，1981，112，1441描述的方法，該產(chǎn)物混合物可直接用于制備2-重氮基mutilin衍生物，例如在-10℃和氬氣氛下，將2-羥基亞甲基mutilin和該甲酸酯衍生物在二氯甲烷中的溶液與甲苯磺?；B氮化物和三乙胺反應(yīng)。除去上述甲酸酯基以給出2-重氮基mutilin，2-重氮基mutilin可與羧酸反應(yīng)以生成2-酰氧基mutilin，這是其中R3A是被保護(hù)的羥基的式(ⅡA)化合物。與二氯乙酸進(jìn)行適當(dāng)反應(yīng)以生成2-二氯乙酰氧基mutilin，可將2-二氯乙酰氧基mutilin脫保護(hù)以提供2-OH，優(yōu)選在與式(Ⅲ)酸衍生物偶合后進(jìn)行脫保護(hù)。該反應(yīng)生成了(2S)-羥基衍生物。
式(ⅡB)化合物是1，2-二去氫mutilin，或者可如上所述利用OY和R1A由1，2-二去氫mutilin制得。1，2-二去氫mutilin可用G Schulz和H Berner在《四面體》(Tetrahedron)，1984，40，905中描述的方法制得。
上述對mutilin核的修飾也可在將其中R3A是氫的式(ⅡA)和(ⅡC)化合物(即基于mutilin和表-mutilin)與式(Ⅲ)酸的活化衍生物偶合之后進(jìn)行。
另一方面，本發(fā)明提供了制備其中X是O、S、NH、COO或CONH的本發(fā)明化合物的方法，包括通過下述步驟中之一，將式ⅥA或ⅥB化合物 其中Y是氫或可除去的羥基保護(hù)基，R1A和R3A是如式ⅠA和ⅠB中所定義的R1和R3，或者是可轉(zhuǎn)化成R1和R3的基團(tuán)，n的定義同式ⅠA和ⅠB中所述，并且RL是離去基團(tuán)或OH或NH2，與式(Ⅶ)化合物反應(yīng)，R2A-(CH2)m-XH (Ⅶ)其中R2A是如式(ⅠA)和(ⅠB)中所定義的R2，或者是可轉(zhuǎn)化成R2的基團(tuán)，X和m的定義同式ⅠA和ⅠB中所述，或者當(dāng)X是COO時與式(Ⅶ)酸的活化衍生物反應(yīng)，并且根據(jù)需要或要求，將Y轉(zhuǎn)化成氫，將R1A、R2A或R3A轉(zhuǎn)化成R1、R2或R3，和/或?qū)⒁粋€R1、R2或R3轉(zhuǎn)化成另一個R1、R2或R3。
如在用化合物(Ⅱ/B/C)作為原料的上述方法中一樣，Y優(yōu)選為羥基保護(hù)基例如?；?，這樣-OY就是三氟乙酰氧基或二氯乙酰氧基。當(dāng)預(yù)定的R3也是羥基時，則R3A也優(yōu)選為酰氧基，例如乙酰氧基或二氯乙酰氧基。
在與式(ⅥA)或(ⅥB)化合物反應(yīng)之前，可能還需要保護(hù)式(Ⅶ)化合物中的取代基，例如用烷氧基羰基如叔丁氧基羰基保護(hù)N原子。
合適的羥基、羧基和氨基保護(hù)基是本領(lǐng)域眾所周知以及上文討論的保護(hù)基。
R1A一般是R1乙烯基，通過將該乙烯基氫化成乙基可把R1乙烯基轉(zhuǎn)化成R1乙基，一般是在溶劑例如乙酸乙酯、乙醇、二氧雜環(huán)己烷或四氫呋喃中、在鈀催化劑(例如10％披鈀碳)存在下進(jìn)行氫化。
R3A一般是氫或被保護(hù)的羥基例如酰氧基。偶合反應(yīng)后，可通過水解例如用NaOH在MeOH中進(jìn)行水解除去起保護(hù)作用的?；曰謴?fù)羥基。
將RL(CH2)nCH2COO-與R2A(CH2)m-XH偶合的步驟包括下述內(nèi)容(a)當(dāng)RL是離去基團(tuán)，例如4-MeC6H4SO2O、MeSO2O、F3CSO2O、Br或Cl，并且X是O、S或NH時；(ⅰ)當(dāng)X=O時，在與式ⅥA/B化合物反應(yīng)之前，通過在非羥基溶劑例如N，N-二甲基甲酰胺或四氫呋喃中與無機(jī)堿例如氫化鈉、氫化鋰、六甲基二硅雜疊氮化鈉或六甲基二硅雜疊氮化鋰反應(yīng)，可將醇R2-(CH2)m-OH轉(zhuǎn)化成醇鹽；
(ⅱ)當(dāng)X=S時，可在溶劑例如2-丙醇、乙醇、甲醇、N，N-二甲基甲酰胺、或四氫呋喃中，在無機(jī)堿例如甲醇鈉、乙醇鈉、氫化鈉、六甲基二硅雜疊氮化鈉、或六甲基二硅雜疊氮化鋰存在下，將硫醇R2-(CH2)m-SH與式ⅥA/B化合物反應(yīng)；(ⅲ)當(dāng)X=NH時，可在溶劑例如N，N-二甲基甲酰胺或四氫呋喃中，選擇性地在堿例如碳酸鉀、吡啶、N，N-二(異丙基)乙胺、或三乙胺存在下，將胺R2-(CH2)m-NH2與式ⅥA/B化合物反應(yīng)；(b)當(dāng)X是CONH時，可使用一種在化學(xué)文獻(xiàn)中描述的用于形成酰胺的常規(guī)方法，將其中RL是氨基的式ⅥA/B化合物與式R2A-(CH2)m-CO2H化合物或由其衍生的?；瘎┓磻?yīng)。B C Challis和J A Challis在《綜合有機(jī)化學(xué)》(Comprehensive Organic Chemistry)，Vol．2，ed.I OSutherland，第959-964頁(Pergamon Press，Oxford，1979)中描述了用于形成酰胺的常規(guī)方法。
(c)當(dāng)X是COO時，可使用一種在化學(xué)文獻(xiàn)中描述的常規(guī)方法，將其中RL是羥基的式ⅥA/B化合物與衍生自式R2A-(CH2)m-CO2H化合物的酰化劑反應(yīng)，例如在適當(dāng)溶劑例如DMF中用草酰氯處理該酸并與RL=羥基反應(yīng)。
或者，上述反應(yīng)可這樣進(jìn)行通過上述步驟(a)、(b)或(c)，使用式(ⅥC)化合物與式(Ⅶ)化合物進(jìn)行反應(yīng)， 其中Y和R1A的定義同式ⅡA和ⅡB中定義，并且RL的定義同式(ⅥA)和(ⅥB)定義，然后用酸處理所得產(chǎn)物，并根據(jù)需要或要求，將R1A或R2A轉(zhuǎn)化成R1或R2，和/或?qū)⒁粋€R1或R2轉(zhuǎn)化成另一個R1或R2。
如上所述，上述酸處理將式(ⅥC)表-mutilin構(gòu)型轉(zhuǎn)化成了常見的式(ⅥA)mutilin核。該轉(zhuǎn)化一般是通過在二氧雜環(huán)己烷中用濃鹽酸或Lukas試劑(用ZnCl2飽和的濃鹽酸)處理來進(jìn)行。
如在式(ⅥA)和(ⅥB)中，R1A一般是R1乙烯基，通過將該乙烯基氫化成乙基可把R1乙烯基轉(zhuǎn)化成R1乙基。同樣也可能需要在反應(yīng)前將式(Ⅶ)化合物上的取代基保護(hù)，例如用烷氧基羰基如叔丁氧基羰基將N原子保護(hù)。
采用常規(guī)方法，通過將相應(yīng)的式(ⅡA)、(ⅡB)和(ⅡC)化合物反應(yīng)以引入被羥基、胺或離去基團(tuán)取代的?；芍频檬?ⅥA)、(ⅥB)和(ⅥC)化合物。
參考文獻(xiàn)中描述了以截短側(cè)耳素或19，20-截短側(cè)耳素(n=0)作為原料來制備其氯化物和甲苯磺酸酯(K Riedl在《抗生素雜志》(J.Antibiotics)，1976，29，132中)；和制備其甲苯磺酸酯與甲磺酸酯(H Egger和H Reinshagen在《抗生素雜志》(J.Antibiotics)，1976，29，915中)。其中RL是氯或溴的化合物也可通過將Br(CH2)n(CH2)COOCl或Cl(CH2)n(CH2)COOCl與上述化合物Ⅳ和Ⅴ反應(yīng)來制得。應(yīng)當(dāng)理解，當(dāng)n=0時，其中RL是羥基的化合物是截短側(cè)耳素和19，20-截短側(cè)耳素。其中RL是NH2的化合物可由其中RL是離去基團(tuán)的化合物制得，例如用疊氮化鈉處理甲苯磺酸酯，然后用三苯基膦和堿處理。
其中X是S(O)或SO2的式(ⅠA)化合物可通過制備其中X=S的相應(yīng)化合物、并用氧化劑處理來制得；例如，在氯仿中用3-氯過氧苯甲酸處理，或在四氫呋喃和叔丁醇中用催化四氧化鋨加N-甲基嗎啉N-氧化物進(jìn)行處理。
應(yīng)當(dāng)理解，也能進(jìn)行其取代基顛倒的化合物ⅥA/B/C與化合物Ⅶ的反應(yīng)，即具有-CH2(CH2)nXH作為14-mutilin取代基并且RL是在R2A-(CH2)m-殘基上的化合物ⅥA/B/C與化合物Ⅶ的反應(yīng)。例如，可在溶劑例如2-丙醇、乙醇、甲醇、或四氫呋喃中，在無機(jī)堿例如甲醇鈉、乙醇鈉或氫化鈉存在下，將22-去氧-22-硫烷基截短側(cè)耳素(US 4130709)與式R2A-(CH2)m-RL化合物反應(yīng)，其中RL是離去基團(tuán)，例如4-MeC6H4SO2O、MeSO2O、F3CSO2O、或Cl。
式(Ⅲ)和(Ⅶ)化合物可商購獲得，或者可通過常規(guī)方法由可商購獲得的化合物或在文獻(xiàn)中描述的化合物制得。
當(dāng)用于上述方法的中間體是新化合物時，它們也是本發(fā)明的一部分。
本發(fā)明化合物可包含手性中心，因此上述方法的產(chǎn)物可包括非對映異構(gòu)體的混合物或單獨(dú)的非對映異構(gòu)體。單獨(dú)的非對映異構(gòu)體可通過分離由外消旋原料合成的非對映異構(gòu)體混合物而制得，或者通過用旋光純的原料合成得到。
本發(fā)明方法的產(chǎn)物可以是結(jié)晶或非結(jié)晶形式，當(dāng)是結(jié)晶形式時，產(chǎn)物可選擇性地為水合物或溶劑化物。當(dāng)使用有機(jī)溶劑來結(jié)晶或重結(jié)晶一些本發(fā)明化合物時，在結(jié)晶產(chǎn)物中可包含結(jié)晶的溶劑。本發(fā)明的范圍包括這類溶劑。同樣，可用含有水的溶劑來結(jié)晶或重結(jié)晶一些本發(fā)明化合物。在這種情況下，結(jié)晶產(chǎn)物可包含水合水。本發(fā)明的范圍包括在化學(xué)計(jì)量水合物、以及可通過方法例如冷凍干燥制得的含不同水量的化合物。
依據(jù)本發(fā)明方法制得的化合物經(jīng)適當(dāng)處理成為基本上純的形式，例如至少50％純度、合適的至少60％純度、有利的至少75％純度、優(yōu)選至少85％純度、更優(yōu)選至少95％純度、尤其是至少98％純度，其中所述百分比都是重量百分比。不純或較不純的本發(fā)明化合物可用于例如制備適于藥用的更純的同一化合物或相關(guān)化合物(例如相應(yīng)的衍生物)。
本發(fā)明還包括本發(fā)明化合物的可藥用鹽及衍生物。當(dāng)其中一個取代基攜帶酸性或堿性基團(tuán)時，可形成鹽。鹽可通過以常規(guī)方式進(jìn)行的鹽交換來制得。
酸加成鹽可以是可藥用鹽或非可藥用鹽。當(dāng)是非可藥用鹽時，其可用于分離和純化本發(fā)明化合物或其中間體，然后再轉(zhuǎn)化成可藥用鹽或游離堿?？伤幱盟峒映甥}包括Berge，Bighley和Monkhouse在《藥物科學(xué)雜志》(J.Pharm.Sci.)，1977，66，1-19中描述的鹽。合適的鹽包括鹽酸鹽、馬來酸鹽、和甲磺酸鹽，尤其是鹽酸鹽。
應(yīng)當(dāng)理解，當(dāng)本發(fā)明化合物包含游離羧基部分時，其可形成兩性離子。
本發(fā)明化合物及其可藥用鹽或衍生物具有抗微生物特性，因此可用于治療，尤其是用于在動物、特別是包括人在內(nèi)的哺乳動物、尤其是人和馴養(yǎng)動物(包括農(nóng)場動物)中治療微生物體感染。本發(fā)明化合物可用于治療由例如下述微生物引起的感染革蘭氏陽性和革蘭氏陰性細(xì)菌及枝原體，例如金黃色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)、表皮葡萄球菌(Staphylococcus epidermidis)、糞腸球菌(Enterococcusfaecalis)、釀膿鏈球菌(Streptococcus pyogenes)、無乳鏈球菌(Streptococcus agalactiae)、肺炎鏈球菌(Streptococcuspneumoniae)、嗜血菌屬(Haemophilius sp.)、奈瑟氏球菌屬(Neisseriasp.)、軍團(tuán)菌屬(Legionella sp.)、衣原體屬(Chlamydia sp.)、粘膜炎莫拉氏茵(Moraxella catarrhalis)、肺炎枝原體(Mycoplasmapneumoniae)、和雞敗血枝原體(Mycoplasma gallisepticum)。
本發(fā)明還提供了在動物、尤其是人和馴養(yǎng)的哺乳動物中治療微生物感染的方法，包括將本發(fā)明化合物、或其可藥用鹽或衍生物或溶劑化物、或本發(fā)明組合物對需要治療的患者給藥。
本發(fā)明還提供了本發(fā)明化合物或其可藥用鹽或衍生物或溶劑化物在制備用于治療微生物感染的藥物中的應(yīng)用。
通過局部施用，本發(fā)明化合物可用于治療皮膚和軟組織感染和痤瘡。因此，另一方面，本發(fā)明提供了本發(fā)明化合物或其可藥用鹽或衍生物或溶劑化物在制備適于局部給藥以治療人皮膚和軟組織感染以及痤瘡的藥物中的應(yīng)用。
通過將本發(fā)明化合物對鼻腔給藥，本發(fā)明化合物還可用于消除或減輕致病細(xì)菌例如金黃色葡萄球菌、流感嗜血菌(H.influenzae)、肺炎鏈球菌和粘膜炎莫拉氏茵的經(jīng)鼻感染、尤其是這些生物體在鼻咽內(nèi)居留。因此，另一方面，本發(fā)明提供了本發(fā)明化合物或其可藥用鹽或衍生物或溶劑化物在制備適于對鼻腔給藥以減輕或消除致病生物體的經(jīng)鼻感染的藥物中的應(yīng)用。所述藥物優(yōu)選適于集中給到鼻咽內(nèi)、尤其是前鼻咽。
據(jù)信，這種減輕或消除經(jīng)鼻感染可用于人類預(yù)防復(fù)發(fā)性急性細(xì)菌竇炎或復(fù)發(fā)性中耳炎，尤其是用于減少給定時間內(nèi)患者經(jīng)歷的發(fā)作次數(shù)或發(fā)作時間間隔。因此，另一方面，本發(fā)明提供了本發(fā)明化合物或其可藥用鹽或衍生物或溶劑化物在制備適于對鼻腔給藥以預(yù)防復(fù)發(fā)性急性細(xì)菌竇炎或復(fù)發(fā)性中耳炎的藥物中的應(yīng)用。
本發(fā)明化合物還可用于治療慢性竇炎。因此，另一方面，本發(fā)明提供了本發(fā)明化合物或其可藥用鹽或衍生物或溶劑化物在制備用于治療慢性竇炎的藥物中的應(yīng)用。
本發(fā)明化合物可適當(dāng)?shù)匾?．0-50mg/kg體重的日劑量對患者給藥。對于成年人(體重約為70kg)，每天可將50-3000mg、例如約1500mg本發(fā)明化合物給藥。對于成年人，劑量宜為5-20mg/kg/天。然而，可依據(jù)標(biāo)準(zhǔn)臨床慣例采用更高或高低的劑量。
在預(yù)防復(fù)發(fā)性中耳炎或復(fù)發(fā)性急性細(xì)菌竇炎期間，為了減小刺激抗藥性生物體發(fā)展的危險(xiǎn)性，優(yōu)選將藥物間歇給藥，而不是連續(xù)給藥。在預(yù)防復(fù)發(fā)性中耳炎或復(fù)發(fā)性竇炎的合適間歇性治療方案中，將藥物以每日為基礎(chǔ)給藥少許天數(shù)，例如2-10天，適當(dāng)為3-8天，更適當(dāng)約為5天，然后一定間隔后再重復(fù)給藥，例如以每月為基礎(chǔ)的數(shù)月時間，例如高達(dá)6個月。將藥物以每日為基礎(chǔ)連續(xù)給藥長時間例如數(shù)月是不可取的。對于預(yù)防復(fù)發(fā)性中耳炎或復(fù)發(fā)性竇炎，藥物以每日給藥1次或2次為宜。將藥物在細(xì)菌感染例如復(fù)發(fā)性中耳炎和復(fù)發(fā)性竇炎更流行的冬季月份給藥是適當(dāng)?shù)??？蓪⑺幬镆?.05-1.00mg、通常約0.1-0.2mg/鼻孔的劑量給藥，每天給藥1次或2次。
象其它抗生素一樣，更通常將本發(fā)明化合物和組合物配制成能以任何方便方式給藥以用作人或獸藥的制劑。
因此，本發(fā)明提供了包含本發(fā)明化合物或其可藥用鹽或衍生物或溶劑化物與可藥用載體或賦形劑的藥物組合物。
可將本發(fā)明化合物和組合物配制成通過任意途徑例如口服、局部或非胃腸道給藥的劑型。可將本發(fā)明組合物制成例如片劑、膠囊劑、粉劑、粒劑、錠劑、霜劑、糖漿劑、噴霧劑或液體制劑如溶液劑或懸浮劑，其中可將所述溶液劑或懸浮劑配制成口服使用的劑型或通過注射或輸注進(jìn)行非胃腸道給藥的無菌劑型。
用于口服給藥的片劑或膠囊劑可以呈單位劑型，并且可含有常用賦形劑，包括例如粘合劑如糖漿、阿拉伯膠、明膠、山梨醇、黃蓍膠、或聚乙烯吡咯烷酮；填充劑，例如乳糖、糖、玉米淀粉、磷酸鈣、山梨醇或甘氨酸；制片潤滑劑，例如硬脂酸鎂、滑石、聚乙二醇或二氧化硅；崩解劑，例如土豆淀粉；和可藥用濕潤劑，例如十二烷基硫酸鈉?？梢罁?jù)標(biāo)準(zhǔn)制藥慣例中眾所周知的方法將片劑包衣。
口服液體制劑可以呈例如水懸浮劑或油懸浮劑、溶液劑、乳劑、糖漿劑或酏劑等劑型，或者可以是在使用前用水或其它合適載體重新配制的干燥產(chǎn)品。這類液體制劑可含有常用添加劑，包括例如懸浮劑如山梨醇、甲基纖維素、葡萄糖糖漿、明膠、羥乙基纖維素、羧甲基纖維素、硬脂酸鋁凝聚或氫化食用脂肪；乳化劑，例如卵磷脂、脫水山梨醇油酸酯或阿拉伯膠；非水載體(可包括食用油)，例如杏仁油、油性酯(例如甘油)、丙二醇、或乙醇；防腐劑，例如對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸丙酯或山梨酸；如果需要的話，還可含有調(diào)味劑和著色劑。
用于局部給藥的本發(fā)明組合物可以呈例如軟膏劑、霜劑、洗劑、眼藥膏、滴眼劑、滴耳劑、滴鼻劑、鼻用嘖霧劑、浸滲敷劑、和氣霧劑等劑型，并且可包含適當(dāng)常規(guī)添加劑，包括例如防腐劑、促進(jìn)藥物穿透的溶劑、和軟膏劑及霜劑用的潤膚劑。這類局部制劑還可包含可配伍的常用載體，例如霜劑及軟膏劑基質(zhì)、洗劑用乙醇或油醇、和噴霧劑用水性基質(zhì)。這類載體可占制劑重量的約1％-98％；更通常占制劑重量的高達(dá)約80％。
除了上述組分以外，用于局部給藥的本發(fā)明組合物還可包含甾族抗炎劑，例如倍他米松。
本發(fā)明組合物可配制成栓劑，其可含有常用栓劑基質(zhì)，例如可可油或其它甘油酯。
用于非胃腸道給藥的本發(fā)明組合物可方便地用本發(fā)明化合物和無菌載體、優(yōu)選為水制備成液體單位劑型。根據(jù)所用載體和濃度，可將本發(fā)明化合物懸浮或溶解在載體中。在制備溶液劑時，可將本發(fā)明化合物溶于注射用水，過濾滅菌，裝入合適的小瓶或安瓿中，然后密封。可將常用添加劑，包括例如局麻劑、防腐劑、和緩沖劑溶于載體中。為了增強(qiáng)該溶液劑的穩(wěn)定性，可將組合物在裝入小瓶以后冷凍，并在真空下除去水；然后可將形成的冷凍干燥粉末密封在小瓶中，并可提供裝有注射用水的伴隨小瓶以在使用前重新配制該液體?？梢砸曰旧舷嗤姆绞街苽浞俏改c道給藥用懸浮劑，只是將化合物懸浮而不是溶解在載體中，并且不能用過濾方法進(jìn)行滅菌。在懸浮于無菌載體中之前，可將化合物通過露置于環(huán)氧乙烷來滅菌?？稍谶@類懸浮劑中加入表面活性劑和潤濕劑以促進(jìn)化合物均勻分布。
本發(fā)明化合物或組合物適宜以抗微生物有效量對患者給藥。
根據(jù)給藥方法，本發(fā)明組合物可適當(dāng)?shù)睾?.001％-60％、優(yōu)選10％(除了噴霧組合物以外的其它組合物)-60％重量的本發(fā)明組合物(按組合物的總重量計(jì))。
當(dāng)本發(fā)明組合物是以單位劑型、例如片劑提供時，每一單位劑量可適當(dāng)?shù)匕?5-1000mg、優(yōu)選50-500mg本發(fā)明化合物。
優(yōu)選的本發(fā)明組合物包括適于鼻內(nèi)給藥的組合物，尤其是能到達(dá)鼻咽的組合物。這類組合物優(yōu)選適于集中遞送到并停留在鼻咽內(nèi)。術(shù)語“集中遞送”是表示將組合物遞送到鼻咽內(nèi)，而不是保留在鼻孔內(nèi)。術(shù)語“停留”在鼻咽內(nèi)是表示，一旦被遞送到鼻咽內(nèi)，組合物就在鼻咽內(nèi)停留數(shù)小時，而不是或多或少立即洗掉。優(yōu)選的組合物包括噴霧組合物和霜劑。代表性噴霧組合物包括水性組合物，和含有兩親劑以增強(qiáng)組合物與水分接觸時的粘性的油性組合物。也可使用霜劑，尤其是具有能使霜劑在鼻咽內(nèi)容易鋪展的流變學(xué)特征的霜劑。
除了水之外，優(yōu)選的水性噴霧組合物還含有其它賦形劑，包括滲透壓調(diào)節(jié)劑如鹽，例如氯化鈉；防腐劑，例如苯甲烴銨鹽；表面活性劑，例如非離子表面活性劑如聚山梨醇酯；和緩沖劑，例如磷酸二氫鈉；這些賦形劑的含量都很低，一般小于1％?？烧{(diào)節(jié)組合物的pH，以使藥物在貯存期間有最佳穩(wěn)定性。對于本發(fā)明化合物，pH為5-6、優(yōu)選約5.3-5.8、一般約5.5最佳。
代表性油性噴霧劑和霜劑組合物描述在WO 98/14189(SmithKlineBeecham)中。
藥物在經(jīng)鼻給藥組合物中的含量以占該組合物重量的0.001％-5％為宜，優(yōu)選0.005％-3％。合適的量包括占組合物重量的0.5％-1％(對于油性組合物和霜劑)和0.01％-0.2％(水性組合物)。
優(yōu)選使用水性噴霧組合物。據(jù)發(fā)現(xiàn)，與在WO 98/14189中描述的油性組合物相比，在γ閃爍掃描術(shù)實(shí)驗(yàn)中這類組合物在靶區(qū)域(鼻腔和鼻咽)表現(xiàn)出類似保留性，并且在合成膜擴(kuò)散實(shí)驗(yàn)中表現(xiàn)出更好的釋放速率。
可通過本領(lǐng)域內(nèi)眾所周知的用于鼻噴霧的噴霧裝置，例如氣升泵，把本發(fā)明嘖霧組合物遞送到鼻腔內(nèi)。優(yōu)選的裝置包括能計(jì)量提供單位體積組合物、優(yōu)選約100μl組合物、并且可選擇性地通過加上改進(jìn)噴口而適合經(jīng)鼻給藥的裝置。
通過參照本發(fā)明范圍內(nèi)的具體化合物的制備，下述實(shí)施例舉例說明了本發(fā)明，尤其是上述制備方案。
截短側(cè)耳素類似物命名注解在本發(fā)明實(shí)施例中，在IUPAC體系中系統(tǒng)命名為(1S，2R，3S，4S，6R，7R，8R，14R)-3，6-二羥基-2，4，7，14-四甲基-4-乙烯基-三環(huán)[5.4.3.01，8]十四烷-9-酮的化合物(a)的俗名是mutilin，并且mutilin采用的是H Berner，G Schulz和H Schneider在《四面體》(Tetrahedron)，1981，37，915-919中描述的編號系統(tǒng)。 同樣，系統(tǒng)命名為(1R，2R，4S，6R，7R，8S，9R，14R)-6-羥基-9-甲氧基-2，4，7，14-四甲基-4-乙烯基-三環(huán)[5.4.3.01，8]十四烷-3-酮的化合物(b)稱為(3R)-3-去氧代-11-去氧-3-甲氧基-11-氧代-4-表-mutilin。 實(shí)施例1 Mutilin 14-(奎寧環(huán)-4-基硫烷基)乙酸酯在室溫、氬氣氛和攪拌下，將奎寧環(huán)-4-硫醇?xì)滗寤?1．9g，0.009mol)(W.Eckhardt和E.A.Grob，《瑞士化學(xué)學(xué)報(bào)》(Helvetica ChimicaActa)(1974)，57(8)m 2339-2345)加到乙醇鈉(1．72g，0.0253mol)的乙醇(50ml)溶液中。將該混合物攪拌10分鐘，然后加入mutilin 14-甲苯磺酰氧基乙酸酯(K.Ridel，《抗生素雜志》(J.Antibiotics)(1976)，29m，132-139)(6.23g，0.0117mol)的甲基乙基甲酮(20ml)溶液。將該混合物在室溫和氬氣氛下攪拌過夜，然后真空濃縮。把殘余物在二氯甲烷和水之間分配。將有機(jī)相用水洗滌，用硫酸鎂干燥，并真空濃縮。將粗產(chǎn)物通過硅膠色譜法純化，用氯仿/甲醇/35％氨水溶液(19∶1∶0.1)洗脫，獲得了本標(biāo)題化合物，為固體，1．8g(40％)。
1H NMR (CDCl3)尤其0.75(3H，d，J 6.7Hz)， 0.88(3H，d，J 7Hz)， 1.25(3H，s)，1.46(3H，s)，1.68(6H，t，J 7.6Hz)，2.93(6H，t，J 7.6Hz)，3.18(2H，ABq)，3.35(1H，m)，5.19(1H，dd，J 17.5和)，5.33(1H，dd)，6.45(1H，dd，J 17.4和11Hz)．MS(EI)m/z 504(M+)實(shí)施例2 Mutilin 14-(奎寧環(huán)-4-基硫烷基)乙酸酯鹽酸鹽將Mutilin 14-(奎寧環(huán)-4-硫烷基)乙酸酯(1.0g)溶于最少量的丙酮，加入1M的HCl乙醚溶液。將該非均勻混合物真空濃縮。把殘余物用乙醚(20ml)和1M HCl/乙醚(5ml)研制，獲得了本標(biāo)題化合物，為淡棕色固體(0.94g)。
1H NMR(D2O)尤其0.63(3H，d，J 6Hz)，0.86(3H，d，J 6.8Hz)，1.09(3H，s)，1.36(3H，s)，2.05(6H，m)，3.40(6H，m)，3.49 (1H，m)，5.10(2H，m)，5.64(1H，d，J 8.3Hz)，6.29(1H，dd，J 17.4和11Hz)．MS(EI)m/z 504(M+)實(shí)施例3 19，20-dihydromutilin 14-(奎寧環(huán)-4-基硫烷基)乙酸酯在室溫，用10％Pd-C糊(含水量為50％)將Mutilin 14-(奎寧環(huán)-4-基硫烷基)乙酸酯(0.314g，0.00063mol)的乙醇(30ml)溶液氫化1小時。濾出催化劑，將濾液真空濃縮。把該殘余物溶于氯仿，用飽和碳酸鈉水溶液洗滌，并用硫酸鎂干燥。把所得溶液真空蒸發(fā)至干，獲得了本標(biāo)題化合物(0.18g)(57％)1H NMR(CDCl3)尤其0.71(3H，1d，J 6.6Hz)，0.78(3H，t，J 7.5Hz)，0.94(3H，d，J 7Hz)，0.96(3H，s)，1.43(3H，s)，1.7(6H，t，J 7Hz)，2.40(1H，m)，2.94(6H，t，J 7.5Hz)，3.19(2H，s)，3.41(1H，d，J 8.4Hz)，5.60(1H，d).MS(EI)m/z 506(M+)實(shí)施例4 Mutilin 14-(奎寧環(huán)-3-基氧基)乙酸酯鹽酸鹽在氬氣氛下，將3-奎寧環(huán)醇(0.653g)在無水DMF(4ml)中攪拌，并用氫化鈉(0.21g，60％油懸浮液)處理。1小時后，將該混合物冷卻至-15℃，并滴加mutilin 14-甲磺酰氧基乙酸酯(2.28g，參見H.Egger和H.Reinshagen，《抗生素雜志》(J.Antibiotics)，29(9)，915)的無水DMF(4ml)溶液。將該混合物逐漸升至室溫，放置1小時，并用水(30ml)和氯仿(30ml)稀釋。振搖各層并分離，將有機(jī)相用水再洗滌2次，用硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。將殘余物通過二氧化硅色譜法純化，用二氯甲烷/甲醇/35％氨水溶液(19∶1∶0.1)洗脫，以在二氧化硅薄層上于Rf約為0.45處分離到化合物，用同一溶劑混合物洗脫。將該化合物的氯仿(5ml)溶液用1N的HCl乙醚溶液(2ml)處理，蒸發(fā)，獲得了本標(biāo)題化合物，為暗黃色泡沫狀物(0.339g)。υmax(CHCl3)3562，3435(寬).2447(寬).1735cm-1；1H NMR(CDCl3)尤其0.71(3H，d.J 6.7Hz)，0．90(3H.d.J 6.7Hz)，3．1-3.6(7H.m).3.8-4.1 3H.m)，5.22(1H.d，17.5Hz)，5.38(1H，d，J 10.8Hz)，5.81(1H，d，J 8.3Hz)，6.48(1H，dd，J 14.7和11.0Hz)，12.3(1H，寬單峰，用D2O交換后消失)；MS(+ve離子電嘖霧)m/z488(MH+，90％)，186(100％)。
實(shí)施例5 Mutilin 14-(奎寧環(huán)-3-基硫烷基)乙酸酯按照專利文獻(xiàn)(J.Barriere，C.Cotret和J.Paris的EP 248703)制備奎寧環(huán)-3-硫醇。在氬氣氛下，將三苯基膦(12g)的THF(85ml)溶液用冰冷卻，并滴加偶氮二甲酸二異丙酯(9ml)。30分鐘后，用1小時滴加3-奎寧環(huán)醇(2.9g)和硫羥乙酸(3.24ml)的THF(170ml)溶液。將該混合物在室溫?cái)嚢柽^夜，蒸發(fā)，把殘余物置于乙醚(250ml)中。用1 M鹽酸(2×40ml)萃取該溶液，合并水萃取液，用乙醚(100ml)洗滌，并蒸發(fā)至干。在真空下用P2O5將該殘余物干燥4天，獲得了淺黃色固體。把一部分該固體(0.443g)溶于乙醇(10ml)，并用甲醇鈉(0.216g)處理。1小時后，加入mutilin 14-甲磺酰氧基乙酸酯(0.912g)，將該混合物再攪拌1小時，用氯仿(30ml)和水(30ml)稀釋，振搖并分離。將有機(jī)相用水(30ml)洗滌，用硫酸鎂干燥，并蒸發(fā)。將殘余物通過二氧化硅色譜法純化，用氯仿/甲醇/35％氨水溶液(19∶1∶0.1)洗脫，獲得了本標(biāo)題化合物，為淺黃色泡沫狀物，0.62g(62％)；
υmax(CHCl3)3563，1730cm-1；1H NMR(CDCl3)尤其0.74(3H，d，J 6Hz)，0.88(3H，d，J 7Hz).5.1-5．4(2H，m)，5.76和5.77(1H，2d.J 8.3Hz)，6.49(1H，dd，J 17和11Hz)；MS(+ve離子電噴霧)m/z 504(MH+，100％)，202(55％)。
實(shí)施例6 Mutilin 14-(奎寧環(huán)-4-基硫烷基)乙酸酯步驟1．奎寧環(huán)-4-基硫醇鹽酸鹽將奎寧環(huán)-4-基硫醇鹽酸鹽粗產(chǎn)物(Eckharat等人，《瑞士化學(xué)學(xué)報(bào)》(Helv.Chem.Acta)，57(4)，(1974)2339-2345)(15.1g，0.057mol)溶于水(200ml)。加入碳酸鈉(21．0g，0.2mol)。用氯仿(200ml×7)萃取該混合物。合并有機(jī)萃取液，用硫酸鎂干燥，并真空濃縮。將1M的HCl乙醚(100ml)溶液加到該濃縮物中。把該混合物真空蒸發(fā)至干，獲得了本標(biāo)題化合物，為白色固體，7.135g(71％)；1H NMR(D2O)2.18(6H，t，J 8Hz)，3.40(6H，t，J 8Hz)，MS(EI)m/z 144([(M-HCl)H]+，100％)。
步驟2．Mutilin 14-(奎寧環(huán)-4-基硫烷基)乙酸酯在氬氣氛下，將奎寧環(huán)-4-基硫醇鹽酸鹽(5g)與乙醇(110ml)一起攪拌，并加入甲醇鈉固體(3.15g)。30分鐘后，加入mutilin 14-甲磺酰氧基乙酸酯(12.7g)，然后加入乙醇(30ml)。又過了30分鐘后，將該混合物用氯仿(250ml)和水(250ml)稀釋，振搖并分離。將有機(jī)相用水(200ml)洗滌，用硫酸鎂干燥，并蒸發(fā)。將殘余物通過二氧化硅色譜法純化，用氯仿/甲醇/35％氨水溶液(19∶1∶0.1)洗脫，獲得了本標(biāo)題化合物，為灰白色泡沫狀物，(12.24g)，其NMR光譜與實(shí)施例1產(chǎn)物完全相同。
實(shí)施例7 Mutilin 14-[N-(2，2-二甲基氮雜二環(huán)[4.3.0]壬-4-基甲基)]-氨基乙酸酯步驟1(±)平伏4-氰基-2，2-二甲基氮雜二環(huán)[4.3.0]壬烷在-10℃，依次將乙醇(3.4ml)和叔丁醇鉀(7.21g，0.064mol)加到(±)2，2-二甲基氮雜二環(huán)[4.3.0]壬-4-酮(4.7g，0.028mol)(F.D.King，《英國化學(xué)會雜志，柏爾金學(xué)會論文集》(J.Chem.Soc.Prekins.Trans)1，447，1986)和甲苯磺酰基甲基異氰化物(6.47g，0.033mol)在無水二甲氧基乙烷(100ml)中的混合物中。將該混合物在-10℃攪拌1小時，然后升溫至50℃并攪拌2小時。將該混合物冷卻，加入乙醚(500ml)。過濾，將濾液真空濃縮，獲得了油狀物。將殘余物進(jìn)行硅膠柱色譜純化，用乙酸乙酯洗脫，獲得了本標(biāo)題化合物，為油狀物，3.0g(60％)；1H NMR(CDCl3)0.95(3H，s)，1.21(3H，s)，1.35-1.51(2H，m)，1.61-1.91(4H，m)，2.15-2.19(1H，m)，2.28-2.39(2H，m)，2.57-2.71(1H，m)，2.89-2.98(1H，m)。
步驟2(±)平伏氨基甲基-2，2-二甲基氮雜二環(huán)[4.3.0]壬烷在四氫呋喃(50ml)中用氫化鋰鋁(1．07g，0.028mol)處理(±)平伏4-氰基-2，2-二甲基氮雜二環(huán)[4.3.0]壬烷(1．0g，0.0056mole)，并在室溫?cái)嚢?8小時。加入乙醚(50ml)，之后加入水(4ml)和10％氫氧化鈉水溶液(1.5ml)的混合物。過濾，將濾液真空濃縮，獲得了0.97g(95％)本標(biāo)題化合物，為油狀物。
1H NMR(CDCl3)0.95(3H，s)，1.20(3H，s)，1.25-1.95(9H，m)，2.25-2.40(2H，m)，2.55(2H，d，J 6Hz)，2.89-2.97(1H，m)。
步驟3Mutilin 14-[N-(2，2-二甲基氮雜二環(huán)[4.3.0]壬-4-基甲基)]-氨基乙酸酯在乙醇(20ml)中用mutilin 14-甲苯磺酰氧基乙酸酯(0.25g，0.0005mol)(K.Ridel，《抗生素雜志》(J.Antibiotics)29(2)，133，1976)和N，N-二異丙基乙胺(0.1ml，0.0006mol)處理(±)平伏氨基甲基-2，2-二甲基氮雜二環(huán)[4.3.0]壬烷(0.1g，0.0006mol)，并加熱回流6小時。然后將該混合物真空濃縮，把殘余物在飽和碳酸氫鈉水溶液和二氯甲烷之間分配。分離有機(jī)相并干燥(Na2SO4)。通過硅膠色譜法純化，用氯仿/甲醇/35％氨水溶液(90∶9∶1)洗脫，獲得了本標(biāo)題化合物，0.08g(31％)；
1H NMR(CDCl3)0.71(3H，d，J 6.5Hz)0.90(3H，d，J 6.5Hz)，0.95(3H，s)，1.25-2.55(38H，m)，2.85-2.97(1H，m)，3.19-3.39(2H，m)，5.15(1H，d，J16.5Hz)，5.31(1H，d，J 11.1Hz)，5.78(1H，d，J 8.6Hz)，6.50(1H，dd，J 15.0和11.1Hz)。MS(+ve離子電噴霧)m/z 543(MH+，100％)。
實(shí)施例8 Mutilin 14-(奎寧環(huán)-4-基羰基氨基)乙酸酯步驟1．Mutilin 14-疊氮基乙酸酯在攪拌下，將疊氮化鈉(0.7g，0.011mol)的水(6.5ml)溶液加到mutilin 14-甲苯磺酰氧基乙酸酯(5.33g，0.01mol)的丙酮(50ml)溶液中。短暫沉淀出的固體又重新溶解了。將該均勻混合物在室溫?cái)嚢?小時，然后加熱回流3小時。將該混合物真空濃縮至小體積，然后用氯仿稀釋。把所得溶液用水洗滌3次，然后用硫酸鎂干燥。真空濃縮，獲得了淺黃色泡沫狀物，將其用硅膠色譜法純化，用乙酸乙酯/己烷混合物洗脫，獲得了本標(biāo)題化合物，為白色泡沫狀物，3.3g(82％)；1H NMR(CDCl3)尤其0.73(3H，d，J 6.8Hz)，0.89(3H，d，J 7.1Hz)，1.23(3H，s)，1.47(3H，s)，3.37(1H，dd，J 10.7和6.6Hz)，3.77(2H，s)，5.22(1H，dd，J17.4和1.3Hz)，5.38(1H，dd，J 11和1.3Hz)，5.86(1H，d，J 8.5Hz)，6.49(1H，dd，J17.4和11Hz).
步驟2．Mutilin 14-(三苯基膦亞氨基)乙酸酯在氬氣氛和攪拌下，將三苯基膦(0.275g，0.00105mol)加到mutilin 14-疊氮基乙酸酯(0.040g，0.001mol)的二氯甲烷溶液中。該溶液迅速地變均勻，并且釋放出氣體。繼續(xù)攪拌17小時，然后真空濃縮，將殘余物用石油醚研制，過濾，獲得了本標(biāo)題化合物，為白色固體，0.638g(100％)；MS(+ve離子電嘖霧)m/z 638(MH+，100％)。
步驟3．Mutilin 14-氨基乙酸酯將Mutilin 14-(三苯基膦亞氨基)乙酸酯(1g，0.00157mol)懸浮在乙醇(25ml)中，加入氫氧化鉀(0.175g，0.00314mol)。將該混合物攪拌17小時，在此期間混合物變均勻。然后加入2M鹽酸(1．7ml)，繼續(xù)攪拌10分鐘，然后將該混合物真空濃縮。把殘余物置于2M鹽酸中，將該溶液用二氯甲烷洗滌3次。用二氯甲烷將該水相分層，并通過在劇烈攪拌下加入碳酸鉀固體將pH調(diào)節(jié)至11。然后分離有機(jī)相，用二氯甲烷萃取水相，合并有機(jī)萃取液，用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，真空濃縮。獲得了本標(biāo)題化合物，為白色泡沫狀物，0.505g(85％)；1H NMR(CDCl3)尤其0．71(3H，d，J 6.5Hz)，0.89(3H，d，J 6.9Hz)．1.17(3H，s)，1．45(3H，s)，3.33(3H，m)．5.21(1H，d，J 17．4Hz)，5.36(1H，d.J 11Hz)．5.78(1H.d，J 8.4Hz)，6.52(1H，dd，J 17．4和11Hz)步驟4．奎寧環(huán)-4-基碳酰氯鹽酸鹽將奎寧環(huán)-4-甲酸鹽酸鹽(0.192g，0.001mol)懸浮在二氯甲烷(5ml)中，加入二甲基甲酰胺(1滴)和草酰氯(0.436ml，0.635g，0.005mol)。在氬氣氛下將所得懸浮液加熱回流6小時。將該懸浮液真空濃縮，把殘余物懸浮在二氯甲烷中，真空濃縮，最后真空干燥，獲得了本標(biāo)題化合物，為淺棕色固體。
步驟5．Mutilin 14-(奎寧環(huán)-4-基羰基氨基)乙酸酯將奎寧環(huán)-4-基碳酰氯鹽酸鹽(理論上為0.001mol，步驟4)懸浮在二氯甲烷(6ml)中，加入mutilin 14-氨基乙酸酯(0.126g，0.00033mol)。在氬氣氛下，將三乙胺(0.278ml，0.202g，0.002mol)加到該攪拌的懸浮液中，并繼續(xù)攪拌18小時。加入氯仿和水，通過加入固體碳酸鉀將水相pH調(diào)節(jié)至11。振搖后，分離各相，將有機(jī)相依次用飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水各洗滌1次，用硫酸鎂干燥，真空濃縮，獲得了粗產(chǎn)物，為灰白色泡沫狀物。通過硅膠色譜法純化，用氯仿/甲醇/35％氨水溶液洗脫，獲得了淺黃色玻璃狀物。將產(chǎn)物溶于2M鹽酸，把該溶液用二氯甲烷洗滌2次，然后用二氯甲烷分層。通過加入碳酸鉀固體將水相pH調(diào)節(jié)至11。振搖后，分離有機(jī)相，用硫酸鎂干燥，并真空濃縮。將殘余物重新溶于氯仿并真空濃縮。最后將殘余物用乙醚研制，獲得了本標(biāo)題化合物，為暗黃色固體，0.0019g(11％)；
1H NMR(CDCl3)尤其0.71(3H，d，J 6.9Hz)，0.88(3H，d，J 7Hz)，1.18(3H，s)，1.45(3H，s)，2.96(6H，m)，3.37(1H，m)，3.93(2H，d，J 4．9Hz)，5.23(1H，d，J 17.4Hz)，5.36(1H，d，J 11Hz)，5.79(1H，d，J 8.5Hz)，6.02(1H，m(br))，6.47(1H，dd，J 17.4和11Hz)；MS(+ve離子電噴霧)m/z 515(MH+，100％)。
實(shí)施例9 Mutilin 14-[(3R，4R)-氮雜二環(huán)[2.2.1]庚-3-基羰基氨基]乙酸酯步驟1．(3R，4R)-氮雜二環(huán)[2.2.1]庚-3-基碳酰氯鹽酸鹽將3R，4R-氮雜二環(huán)[2.2.1]庚-3-甲酸氫溴化物(0.127g，0.0005mol)懸浮在二氯甲烷(2ml)中，加入二甲基甲酰胺(1滴)和草酰氯(0.131ml，0.191g，0.0015mol)。將該混合物在氬氣氛下攪拌4小時。把所得均勻溶液真空濃縮，將殘余物溶于二氯甲烷，真空濃縮，最后真空干燥，獲得了本標(biāo)題化合物，為灰白色固體。
步驟2．Mutilin 14-[(3R，4R)-氮雜二環(huán)[2.2.1]庚-3-基羰基氨基]乙酸酯將(3R，4R)-氮雜二環(huán)[2.2.1]庚-3-基碳酰氯鹽酸鹽(理論上為0.0005mol，步驟1)溶于二氯甲烷(4ml)，加入mutilin 14-氨基乙酸酯(0.126g，0.00033mol)。在氬氣氛下將三乙胺(0.134ml，0.101g，0.001mol)加到該攪拌的溶液中。把所得溶液攪拌17小時。加入氯仿和水，通過加入碳酸鉀固體將水相pH調(diào)節(jié)至11。振搖后，分離各相，將有機(jī)相依次用飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水各洗滌1次，用硫酸鎂干燥，真空濃縮，獲得了粗產(chǎn)物，為灰白色泡沫狀物。通過硅膠色譜法純化，用氯仿/甲醇/35％氨水溶液洗脫，獲得了本標(biāo)題化合物，為白色泡沫狀物，0.142g(86％)；1H NMR(CDCl3)尤其0.72(3H，d，J 6.9Hz)，0.89(3H，d，J 7Hz)，1.18(3H，s)，1.46(3H，s)，3.37(1H，m(br))，3.96(2H，d，J 5.1 Hz)，5.22(1H，d，J 17.4Hz)，5.36(1H，d，J 11Hz)，5.78(1H，d，J 8.4Hz)，5.96(1H，m(br))，6.47(1H，dd，J 17.4和11 Hz)，；MS(+ve離子電噴霧)m/z 501(MH+，40％)。
實(shí)施例10 Mutilin 14-(1-甲基哌啶-4-基羰基氨基)乙酸酯步驟1．1-甲基哌啶-4-基碳酰氯鹽酸鹽將1-甲基哌啶-4-甲酸鹽酸鹽(0.09g，0.0005mol)懸浮在二氯甲烷(5ml)中，加入二甲基甲酰胺(1滴)和草酰氯(0.131ml，0.191g，0.0015mol)。將該混合物在氬氣氛下攪拌4小時。把所得均勻溶液真空濃縮，將殘余物溶于二氯甲烷，真空濃縮，最后真空干燥，獲得了本標(biāo)題化合物，為灰白色固體。
步驟2．Mutilin 14-(1-甲基哌啶-4-基羰基氨基)乙酸酯將1-甲基哌啶-4-基碳酰氯鹽酸鹽(理論上為0.0005mol，步驟1)溶于二氯甲烷(4ml)，加入mutilin 14-氨基乙酸酯(0.126g，0.00033mol)。在氬氣氛下將三乙胺(0.139ml，0.101g，0.001mol)加到該攪拌的溶液中。2小時后，加入氯仿和水，通過加入碳酸鉀固體將水相pH調(diào)節(jié)至11。振搖后，分離各相，將有機(jī)相依次用飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水各洗滌1次，用硫酸鎂干燥，真空濃縮，獲得了粗產(chǎn)物，為灰白色泡沫狀物。通過硅膠色譜法純化，用氯仿/甲醇/35％氨水溶液洗脫，獲得了本標(biāo)題化合物，為白色泡沫狀物，0.150g(90％)；1H NMR(CDCl3)尤其0.71(3H，d，J 6.8Hz)，0.89(3H，d，J 7Hz)，1.18(3H，s)，1.45(3H，s)，3.36(1H，m)，3.94(2H，d，J 5Hz)，5.22(1H，d，J 18.6Hz)，5.35(1H，d，J 12.2Hz)，5.78(1H，d，J 8.4Hz)，5.99(1H，m(br))，6.47(1H，dd，J 17.4和11Hz)；MS(+ve離子電噴霧)m/z 503(MH+，25％)。
實(shí)施例11 Mutilin 14-[3-(1-甲基哌啶-4-基)]丙酸酯步驟1．3-(1-甲基哌啶-4-基)丙酰氯在氬氣氛下，用二甲基甲酰胺(1滴)和草酰氯(0.146ml，0.065g，0.00477mol)處理3-(1-甲基哌啶-4-基)丙酸鹽酸鹽(WO 9620173 Al，實(shí)施例1)(0.33g，0.00159mol)在無水二氯甲烷(10ml)的懸浮液。攪拌3.5小時后，將該混合物真空濃縮。把殘余物溶于無水二氯甲烷，并真空濃縮，獲得了本標(biāo)題化合物，為白色固體。
步驟2．在氬氣氛下，將3-(1-甲基哌啶-4-基)丙酰氯(理論上為0.00159g，步驟1)和(3R)-3-去氧代-11-去氧-3-甲氧基-11-氧代-4-表-mutilin(H Berner，G Schulz和Schneider，《四面體》(Tetrahedron)，1980，36，1807)在無水二甲基甲酰胺中的溶液在110℃加熱17小時。然后將該混合物真空濃縮，把殘余物通過硅膠色譜法純化，用二氯甲烷/甲醇/35％氨水溶液混合物洗脫。獲得了本標(biāo)題化合物，為淺黃色油狀物，0.284g(49％)；1H NMR(CDCl3)尤其0.79(3H，d，J 6.9Hz)，0.99(3H，d，J 6．4Hz)，1.18(3H，s)，1.24(3H，s)，2.37(3H，s)，2.97(3H，m)，3.23(3H，s)，3.48(1H，m)，5.01(1H，d，J17.6Hz)，5.30(1H，d，J 10.7Hz)，5.74(1H，d，J 10Hz)，6.67(1H，dd，J 17.5和10.6Hz)；MS(+ve離子電噴霧)m/z 488(MH+，100％)。
步驟3．Mutilin 14-[3-(1-甲基哌啶-4-基)]丙酸酯將(3R)-3-去氧代-11-去氧-3-甲氧基-11-氧代-4-表-mutilin(0.355g，0.000728mol)的二氧雜環(huán)己烷(3ml)溶液用濃鹽酸(3ml)處理。4小時后，將該混合物用水稀釋，用二氯甲烷分層，在劇烈攪拌下加入碳酸鉀固體將混合物的pH調(diào)節(jié)至11。然后分離各相，用二氯甲烷萃取水相。合并有機(jī)萃取液，用飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，并真空濃縮。將該殘余物通過硅膠色譜法純化，用二氯甲烷/甲醇/35％氨水溶液(90∶9∶1)洗脫，獲得了本標(biāo)題化合物，為白色泡沫狀物，0.284g(82％)；1H NMR(CDCl3)尤其0.70(3H，d，J 6.6Hz)，0.88(3H，d，J 7Hz)，1.17(3H，s)，1.45(3H，s)，2.44(3H，s)，3.05(2H，m)，3.36(1H，dd.J 11.4和7.4Hz)，5.20(1H，d，J 17.5Hz)，5.36(1H，d，J 11Hz)，5.74(1H，d，J 8.4Hz)，6.51(1H，dd，J 17.5和11Hz)；MS(+ve離子電噴霧)m/z 474(MH+，100％)。
實(shí)施例12 Mutilin 14-(奎寧環(huán)-4-基甲基硫烷基)乙酸酯將偶氮二甲酸二異丙酯(0.85g，0.0042mol)滴加到三苯基膦(1．19g，0.0042mol)的無水四氫呋喃冰冷溶液中。30分鐘后，用10分鐘滴加奎寧環(huán)-4-基甲醇(0.565g，0.004mol)和硫羥乙酸(0.315ml，0.0042mol)在無水四氫呋喃(20ml)中的溶液。將該混合物在5℃放置72小時，然后真空濃縮，把殘余物溶于乙醚(200ml)。用1M鹽酸(3×50ml)萃取所得溶液。合并萃取液，真空濃縮，真空干燥，獲得了0.65g樹膠狀殘余物。把該殘余物溶于乙醇(30ml)，并在氬氣氛下用叔丁醇鉀(0.785g，0.007mol)處理30分鐘。然后將Mutilin14-甲磺酰氧基乙酸酯(1．38g，0.003mol)加到該乙醇溶液中，把該混合物在氬氣氛下攪拌過夜。濾出不溶的副產(chǎn)物，將濾液蒸發(fā)至干。把殘余物在氯仿和水之間分配。將有機(jī)層用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，并蒸發(fā)至干。將殘余物通過硅膠色譜法純化，用氯仿/甲醇/35％氨水溶液(19∶1∶0.1)洗脫，獲得了本標(biāo)題化合物，為白色泡沫狀物，0.48g(31％)；1H NMR(CDCl3)尤其0.74(3H，d，J 6.6Hz)，0.88(3H，d.J 7Hz)，1.76(3H，s)，1.44(6H，t，J 7.7Hz)，2.47(2H，s)，2.87(6H，t，J7.5Hz)，3.09(2H，s)，3.36(1H，m)，5.1-5.4(2H，m)，5.75(1H，d，J 8.3Hz)，6.48(1H，m)；MS(+ve離子電噴霧)m/z 518(MH+，100％)。
實(shí)施例13 19，20-Dihydromutilin 14-(奎寧環(huán)-4-基磺?；?乙酸酯在氬氣氛下，在無水四氫呋喃(2ml)和叔丁醇(0.2ml)中，用N-甲基嗎啉氧化物(0.036g，0.003mol)和催化量的四氧化鋨將19，20-Dihydromutilin 14-(奎寧環(huán)-4-基硫)乙酸酯(0.05g，0.0001mol)處理4.5小時。用乙酸乙酯萃取該混合物。將該有機(jī)溶液過濾以除去無機(jī)殘余物。把濾液真空濃縮。將殘余物通過硅膠色譜法純化，用氯仿/甲醇/35％氨水溶液洗脫，獲得了本標(biāo)題化合物，為泡沫狀物，0.043g(80％)；1H NMR(CDCl3)尤其0，70(3H，d，J 7Hz)，0.82(3H，t，J 7Hz)，0.93(3H，d，J 7Hz)，0.96(3H，s)，1.92(6H，t，J 7.5Hz)，3.01(6H，t，J 7.5Hz)，3.41(1H，m)，3.73(1H，d，J 13.3Hz)，3.87(1H，d，J 13.3Hz)，5.68(1H，d，J 8Hz)；MS(+ve離子電噴霧)m/z 538(MH+，60％)。
實(shí)施例14 19，20-Dihydromutilin 14-(奎寧環(huán)-4-基硫氧基)乙酸酯在0℃，用80％ 3-氯過苯甲酸(0.069g，0.0032mol)處理19，20-Dihydromutilin 14-(奎寧環(huán)-4-基硫)乙酸酯(0.152g，0.0003mol)和冰醋酸(0.06g，0.001mol)在氯仿(5ml)中的冰冷溶液，將該混合物升至室溫并攪拌72小時。將溶劑真空除去。把殘余物通過硅膠色譜法純化，用氯仿/甲醇/35％氨水溶液(20∶1∶0.1)洗脫，獲得了本標(biāo)題化合物，為白色固體，0.064g(41％)；1H NMR(CDCl3)尤其0.72-0.95(12H，m)，1.45(6H，t，J 8.5Hz)，1.74(6H，t，J 8Hz)，2.13-2.25(3H，m)，2 39(1H，m)，3.02(6H，t，J 7.6Hz)，3.35-3.42(3H，m)，5.71(1H，d，J 8.4Hz)；MS(+ve離子電噴霧)m/z 522(MH+100％)實(shí)施例15 Mutilin 14-(1-甲基哌啶-4-基硫烷基)乙酸酯在氬氣氛下將三苯基膦(5.51g，0.021mol)在無水四氫呋喃(100ml)中的溶液用冰冷卻，并用偶氮二甲酸二異丙酯(4.25g，0.021mol)處理。30分鐘后，用30分鐘加入4-羥基-1-甲基哌啶(2.3g，0.02mol)和硫羥乙酸(1.54g，0.02mol)在無水四氫呋喃(50ml)中的溶液。將該混合物在室溫?cái)嚢柽^夜，真空蒸發(fā)，把殘余物置于乙醚(200ml)中。用1M鹽酸(50ml×4)萃取該乙醚溶液。合并水萃取液，用乙醚洗滌，蒸發(fā)至干并真空干燥，獲得了黃色樹膠狀物(2.4g)。將一部分該樹膠狀物(0.517g)溶于乙醇，并在氬氣氛下用叔丁醇鉀(0.785g)處理30分鐘。加入Mutilin 14-甲磺酰氧基乙酸酯(0.92g，0.002mol)，將該混合物攪拌過夜，然后真空濃縮。將殘余物在氯仿和水之間分配。將有機(jī)層用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，并真空濃縮。通過硅膠色譜法純化，用氯仿/甲醇/35％氨水溶液洗脫，獲得了本標(biāo)題化合物，為泡沫狀物，0.557g(57％)；1H NMR(CDCl3)尤其0.73(3H，d，J 6.5Hz)，0.87(3H，d，J 7Hz)，1.30(3H，s)，1.67(3H，s)，2.25(3H，s)，3.16(2H，s)，3.36(1H，m)，5.28(2H，m)，5.77(1H，d，J 8.5Hz)，6.47(1H，m)；MS(+ve離子電噴霧)m/z 492(MH+，100％).
實(shí)施例16 Mutilin 14-{(3RS，4SR)-1-氮雜二環(huán)[2.2.1]庚-3-基硫烷基}乙酸酯采用實(shí)施例5中描述的方法，由內(nèi)-3-羥基氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷(S.M.Jenkins等人《藥物化學(xué)雜志》(J.Med.Chem.)；1992，35，2392-2406)制得了本標(biāo)題化合物，總產(chǎn)率為32％。分離出的本標(biāo)題化合物為無色固體，在1H NMR波譜中，在d 3.05-3.40和6.43-6.56的8線多重峰表明產(chǎn)物是1∶1的非對映異構(gòu)體混合物。
1H NMR(CDCl3)尤其0.74(3H，d，J 6．4Hz)，0.88(3H，d，J 7.0Hz)，3.05-3．40(2H，m)，5.21(1H，d，J 17.5Hz)，5.35(1H，d，J 11.0Hz)，5.75-5.80(1H，m)，6 43-6.56(1H，m)；MS(+ve電噴霧)m/z 490(MH+)。
實(shí)施例17 Mutilin 14-{(3RS，4SR)-1-氮雜二環(huán)[2.2.1]庚-3-基硫烷基}乙酸酯鹽酸鹽按照實(shí)施例2中描述的方法，用Mutilin 14-{(3RS，4SR)-1-氮雜二環(huán)[2.2.1]庚-3-基硫烷基}乙酸酯制得了本標(biāo)題化合物。分離出的本標(biāo)題化合物為無色固體，是1∶1的非對映異構(gòu)體混合物。
1H NMR(DMSO-d6)尤其0.65(3H，d，J 6.4Hz)，0.84(3H，d，J 6.8Hz)，1.09(3H，s)，1.39(1H，s)，4.61(1H，d，J5.2Hz，用D2O交換)，5.05-5．12(2H，m)，5.60(1H，d，J 7.9Hz)，6.14(1H，dd，J 18和10.7Hz)，10．4-10.6(1H，br，用D2O交換)；MS(+ve電噴霧)m/z 490(MH+游離堿)。
實(shí)施例18 Mutilin 14-(亞奎寧環(huán)-3-基)乙酸酯鹽酸鹽(都是幾何異構(gòu)體)步驟1．亞奎寧環(huán)-3-基乙酸甲酯鹽酸鹽將奎寧環(huán)-3-酮鹽酸鹽(3.23g)在DMF(20ml)中的懸浮液用甲醇鈉(1.08g)處理，并劇烈攪拌30分鐘。用15分鐘滴加膦酰基乙酸三甲酯(4.05ml)和甲醇鈉(1.35g)在DMF(20ml)中的溶液，并再攪拌2.5小時。將DMF蒸發(fā)，把殘余物用無水乙醚(100ml)處理，研制并過濾。將濾液用1N的HCl乙醚溶液(30ml)處理，把所得固體研制，并棄去乙醚。加入乙醚(200ml)，將該懸浮液劇烈攪拌30分鐘，濾出固體，并在真空下于60℃加熱2天。所得亞奎寧環(huán)-3-基乙酸甲酯鹽酸鹽(3.93g)是大約1∶1的幾何異構(gòu)體混合物；1H NMR(D2O)5.84(寬s)和5.94(t，J 2.5Hz)(兩個幾何異構(gòu)體的乙烯基質(zhì)子)。
步驟2．亞奎寧環(huán)-3-基乙酸鹽酸鹽將亞奎寧環(huán)-3-基乙酸甲酯鹽酸鹽(1g)在濃鹽酸(10ml)中于60℃加熱18小時，將該溶液蒸發(fā)至干。將該殘余物在真空下用P2O5干燥3天，獲得了0.91g(97％)亞奎寧環(huán)-3-基乙酸鹽酸鹽，為白色固體；1H NMR(D2O)5.77(寬s)和5.86(寬s)(約1∶1，兩個幾何異構(gòu)體的乙烯基質(zhì)子)。
步驟3．(3R)-3-去氧代-11-去氧-3-甲氧基-11-氧代-4-表mutilin 14-(亞奎寧環(huán)-3-基)乙酸酯將亞奎寧環(huán)-3-基乙酸鹽酸鹽(0.204g)懸浮在氯仿(5ml)中，在氬氣氛下攪拌，并用1滴DMF和草酰氯(0.87ml)處理。2小時后，將溶劑蒸發(fā)，將甲苯(10ml)加到該殘余物中并蒸發(fā)。將殘余物置于DMF(2ml)中，用(3R)-3-去氧代-11-去氧-3-甲氧基-11-氧代-4-表mutilin(0.344g，依據(jù)H Berner，G Schulz和Schneider，《四面體》(Tetrahedron)，1980，36，1807的方法制得的)處理，在氬氣氛下于100℃加熱3小時。在室溫放置過夜后，將該混合物用氯仿(20ml)稀釋，用飽和碳酸氫鈉水溶液和水洗滌，干燥并蒸發(fā)至干。通過硅膠色譜法純化，用氯仿/甲醇/35％氨水溶液(19∶1∶0.1)洗脫，分離到了本標(biāo)題化合物的2種幾何異構(gòu)體。較小極性異構(gòu)體，0.1g(20％)；1H NMR(CDCl3)尤其3.23(3H，s)，3.4-3.6(1H，m)，3.96(2H，ABq，J 20Hz)，5.02(1H，d，J 17.5Hz)，5.34(1H，d，J 10.5Hz)，5.64(1H，t，J 2.5Hz)，5.81(1H，d，J 10Hz)，6.74(1H，dd，J 17.5和10.5Hz)；MS(+ve離子電噴霧)m/z 484(MH+，100％)。較大極性異構(gòu)體，0.234g(48％)；1H NMR(CDCl3)尤其3.12(2H，s)，3.23(3H，s)，3.4-3.5(1H，m)，5.01(1H，d，J 17.5Hz)，5.30(1H，d，J 10.5Hz)，5.78(1H，d，J 10Hz)，6.37(1H，d.J 0.95Hz)，6.65(1H，dd，J 17.5和10.5Hz)；MS(+ve離子電噴霧)m/z484(MH+，100％)步驟4．Mutilin 14-(亞奎寧環(huán)-3-基)乙酸酯鹽酸鹽將(3R)-3-去氧代-11-去氧-3-甲氧基-11-氧代-4-表mutilin 14-(亞奎寧環(huán)-3-基)乙酸酯極性較小的幾何異構(gòu)體(0.1g)溶于二氧雜環(huán)己烷(3ml)，在冰水中短暫冷卻，用濃鹽酸(2ml)處理。在室溫放置5小時后，加入氯仿(10ml)和水(20ml)，然后加入固體碳酸氫鈉直至呈堿性。分離各層，將水相再用氯仿萃取，合并有機(jī)相，干燥并蒸發(fā)。將殘余物進(jìn)行色譜法純化，用氯仿/甲醇/35％氨水溶液(97∶3∶0.3)洗脫，把產(chǎn)物在氯仿中的溶液用1M的HCl乙醚溶液(1ml)處理。蒸發(fā)，獲得了本標(biāo)題化合物極性較小的幾何異構(gòu)體，為白色泡沫狀物，0.105g；1H NMR(CD3SOCD3)尤其2.85(1H，s)，4.38(2H，ABq，J 19Hz)，4.59(1H，d，J 6Hz，用D2O交換后消失)，5.0-5.2(2H，m)，5.64(1H，d，J 8Hz)，5.92(1H，s)，6.27(1H，dd，J 17.5和11Hz)，10.7(1H，寬，用D2O交換后消失)；MS(+ve離子電噴霧)m.z 470(MH+-HCl，100％)。
以相同方式，將(3R)-3-去氧代-11-去氧-3-甲氧基-11-氧代-4-表mutilin 14-(亞奎寧環(huán)-3-基)乙酸酯極性較大的幾何異構(gòu)體(0.116g)轉(zhuǎn)化成本標(biāo)題化合物極性較大的幾何異構(gòu)體(0.096g)，為白色泡沫狀物；1H NMR(CD3SOCD3)尤其4.62(1H，d，J 6Hz，用D2O交換后消失)，5.0-5.2(2H，m)，5.65(1H，d，J 8Hz)，6.18(1H，dd，J 17.5和11Hz)，6.64(1H，s)，11.42(1H，寬s，用D2O交換后消失)；MS(+ve離子電噴霧)m/z 470(MH+-HCl，100％)。
實(shí)施例19 Mutilin 14-[(±)-奎寧環(huán)-3-基]乙酸酯鹽酸鹽步驟1．(±)-奎寧環(huán)-3-乙酸鹽酸鹽將亞奎寧環(huán)-3-基乙酸甲酯鹽酸鹽(實(shí)施例18，步驟1)(2g)、乙醇(50ml)、2M鹽酸(5ml)和10％Pd/C(1g)的混合物在氫氣氛和大氣壓力下攪拌24小時，通過硅藻土過濾并蒸發(fā)至干。將殘余物溶于濃鹽酸(10ml)，在60℃加熱18小時，再用10ml濃鹽酸處理，在80℃加熱6小時，并蒸發(fā)至干。將殘余物在真空下用P2O5干燥3天，獲得了本標(biāo)題化合物，為白色固體(1．8g)；MS(+ve離子電噴霧)m/z 170(MH+，100％)。
步驟2．(3R)-3-去氧代-11-去氧-3-甲氧基-11-氧代-4-表mutilin 14-[(±)-奎寧環(huán)-3-基]乙酸酯按照實(shí)施例18、步驟3中的方式，將(±)-奎寧環(huán)-3-乙酸鹽酸鹽轉(zhuǎn)化成酰氯，并與(3R)-3-去氧代-11-去氧-3-甲氧基-11-氧代-4-表mutilin反應(yīng)。將產(chǎn)物進(jìn)行色譜法純化，獲得了本標(biāo)題化合物，為白色泡沫狀物(68％)；1H NMR(CDCl3)尤其3.23(3H，s)，3.3-3.5(1H，m)，5.01(1H，d，J 17.5Hz)，5.32(1H，d，J 10.5Hz)，5.75(1H，d，J 9.8Hz)，6.68和6.69(1H，2 dd，J 17.5和10.5Hz)；MS(+ve離子電噴霧)m/z 486(MH+，100％)。
步驟3．Mutilin 14-[(±)-奎寧環(huán)-3-基]乙酸酯鹽酸鹽(3R)-3-去氧代-11-去氧-3-甲氧基-11-氧代-4-表mutilin 14-[(±)-奎寧環(huán)-3-基]乙酸酯以實(shí)施例18步驟4的方式重排，生成了本標(biāo)題化合物，為白色泡沫狀物(95％)；1H NMR(CDCl3)尤其5.1-5．4(2H，m)，5.74(1H，d，J 8．3Hz)，6.43和6.47(1H，2dd，J 17.5和10.5Hz)；MS(+ve離子電噴霧)m/z 472(MH+，100％)。
實(shí)施例20 Mutilin 14-[(±)-奎寧環(huán)-3-基乙酰氧基]乙酸酯鹽酸鹽在氬氣氛下將(±)-奎寧環(huán)-3-乙酸鹽酸鹽(0.206g)懸浮在氯仿(5ml)中，用DMF(1滴)和草酰氯(0.87ml)處理，并攪拌1小時。將該溶液蒸發(fā)，加入甲苯并蒸發(fā)，將殘余物置于DMF(2ml)中。加入截短側(cè)耳素(0.378g)，將該混合物在氬氣氛下攪拌18小時，然后在110℃加熱30分鐘。將該混合物用氯仿(10ml)稀釋，用碳酸氫鈉水溶液(2次)和水洗滌，干燥并蒸發(fā)。將殘余物通過色譜法純化，用氯仿/甲醇/35％氨水溶液(9∶1∶0.1)洗脫。把所得產(chǎn)物的氯仿溶液用1M的HCl乙醚溶液(2ml)處理，并蒸發(fā)。用乙醚研制，過濾，獲得了本標(biāo)題化合物，為灰白色固體，0.22g(42％)；
1H NMR(CD3SOCD3)尤其4.5-4.7(3H，m，還原2H，mD2O交換)；5.0-5.2(2H，m)，5.59(1H，d，J 8Hz)，6.10(1H，dd，J 17.5和10.5Hz)，10.06(1H，寬s.用D2O交換后消失)；MS(+ve離子電噴霧)m/z 530(MH+，100％)。
實(shí)施例21 Mutilin 14-(奎寧環(huán)-3-基甲基硫烷基)乙酸酯步驟1．(±)-奎寧環(huán)-3-基甲基硫烷基乙酸酯鹽酸鹽和(±)-奎寧環(huán)-3-基甲硫醇鹽酸鹽的混合物按照實(shí)施例5的方法，將(±)-奎寧環(huán)-3-甲醇(L．I.Mastafonova，L．N Yakhontov，M.V.RubtSov，《雜環(huán)化合物化學(xué)》(Khim.Geterotsikl.Soedin.)，Akad.Nauk Latv.SSR.1965(6)，858-863)轉(zhuǎn)化成本標(biāo)題混合物。MS(+ve離子電噴霧)m/z 200(MH+，硫代乙酸酯，100％)、158(MH+，硫醇，40％)。
步驟2．Mutilin 14-(奎寧環(huán)-3-基甲基硫烷基)乙酸酯按照實(shí)施例5所述方法，將步驟1混合物與mutilin 14-甲磺酰氧基乙酸酯反應(yīng)，獲得了本標(biāo)題化合物，為灰白色泡沫狀物(28％)；1H NMR(CDCl3)尤其0.75(3H，d，J 6.7Hz)，0.89(3H，d，J 7.0Hz)，3.12(2H，s)，3.37(1H，寬，D2O交換后變成d，J 6.3Hz)，5.21(1H，d，J 17．5Hz)，5.36(1H，d，J 11Hz)，5.75(1H，d，J 8.4Hz)，6.51(1H，dd，J 17.5和11Hz)；MS(正離子電噴霧)m/z 518(MH+，100％)。
實(shí)施例22 1，2-Didehydromutilin 14-(奎寧環(huán)-4-基硫烷基)乙酸酯步驟1．1，2-Didehydromutilin 14-甲磺酰氧基乙酸酯按照現(xiàn)有技術(shù)中描述的關(guān)于截短側(cè)耳素的方法(H Egger和HReinshagen，《抗生素雜志》(J Antibiotics)，(1976)，29，915-22)，將1，2-二去氫截短側(cè)耳素(0.2g，0.00053mol)(G Schulz和H.Berner，《四面體》(Tetrahedron)，(1984)40，905-17)轉(zhuǎn)化成1，2-Didehydromutilin 14-甲磺酰氧基乙酸酯，制得了本標(biāo)題化合物，為黃色泡沫狀物(100％)；
1H NMR(CDCl3)尤其0.80(3H，d，J 6.7Hz)，1.10(3H，d，J 7.0Hz)，1.16(3H，s).1.54(3H，s)，3.21(3H，s)，4.67(2H，s)，5.22(1H，dd，J 17.4和1.3Hz)，5.38(1H，dd，J 11和1.2Hz)，5.81(1H，d，J 8.9Hz)，6．05(1H，d，J 6.1Hz)，6.44(1H，dd，17.3和11Hz)，7.74(1H，d，J6.1Hz)。
步驟2．1，2-Didehydromutilin 14-(奎寧環(huán)-4-基硫烷基)乙酸酯將1，2-Didehydromutilin 14-甲磺酰氧基乙酸酯(0.00053)的乙醇溶液用奎寧環(huán)-4-基硫醇鹽酸鹽(0.105g，0.000583mol)處理。15分鐘后，將甲醇鈉(0.057g，0.00106mol)加到該攪拌的溶液中。1小時后，將該混合物濃縮成漿狀物。然后加入氯仿和水。通過加入固體碳酸鉀將水相的pH調(diào)節(jié)至11-12。分離各相，將水相再用氯仿萃取。合并有機(jī)萃取液，用硫酸鎂干燥，真空濃縮。通過硅膠色譜法純化，用氯仿/甲醇/35％氨水溶液洗脫，獲得了本標(biāo)題化合物，為灰白色泡沫狀物，0.19g(72％)；1H NMR(CDCl3)尤其0.80(3H，d，J 6.4Hz)，1.08(3H，d.J 7Hz)，1.15(3H，s)，1.55(3H，s)，3.20(2H，ABq)，5.20(1H，dd，J 17.4和1.4Hz)，5.35(1H，dd，J 11和1.4Hz)，5.74(1H，d，J 8.7Hz)，6.04(1H，d，J 6.1Hz)，6.47(1H，dd，J 17.3和11Hz)，7.74(1H，d，J 6.1Hz)；MS(-ve離子電噴霧)m/z 500([M-H]-，50％).
實(shí)施例23 2α-Hydroxymutilin 14-(奎寧環(huán)-4-硫烷基)乙酸酯步驟1．2-Diazomutilin 14-甲磺酰氧基乙酸酯按照現(xiàn)有技術(shù)中描述的關(guān)于截短側(cè)耳素的方法(H Egger和HReinshagen，《抗生素雜志》(J Antibiotics)，(1976)，29，915-22)，將2-重氮基截短側(cè)耳素(0.809g，0.002mol)(G Schulz和H.Berner，《四面體》(Tetrahedron)，(1984)40，905-17)轉(zhuǎn)化成2-Diazomutilin14-甲磺酰氧基乙酸酯，制得了本標(biāo)題化合物，為嫩黃色樹膠狀物(100％)；
1H NMR(CDCl3)尤其0.75(3H，d，J 6.9Hz)，0.93(3H，d，J 6.9Hz)，1.18(3H，s)，1.50(3H，s)，3.20(3H，s)，4.65(2H，s)，5.24(1H，d，J 17.5Hz)，5.37(1H，d，J 11Hz)，5.84(1H，d，J 8.5Hz)，6.43(1H，dd，J 17.4和11Hz)。
步驟2．2α-Dichloroacetoxymutilin 14-甲磺酰氧基乙酸酯在氬氣氛下，將步驟1所得2-Diazomutilin 14-甲磺酰氧基乙酸酯(理論上為0.0002mol)在冰浴中冷卻。用2分鐘將二氯乙酸(0.309g，0.0024mol)滴加到該攪拌的溶液中。繼續(xù)攪拌2.5小時。將該混合物用二氯甲烷稀釋，依次用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌2次，用鹽水洗滌1次。用硫酸鎂干燥后，真空濃縮，獲得了本標(biāo)題化合物，為淺黃色泡沫狀物(100％)；1H NMR(CDCl3)尤其0.76(3H，d，J 6Hz)，0.93(3H，d，J 7Hz)，1.12(3H，s)，1.49(3H，s)，3．20(3H，s)，4.66(2H，s)，5.05(1H，t，J 9Hz)，5.25(1H，d，J 17.3Hz)，5.38(1H，d，J 11Hz)，5.83 (1H，d，J 8.5Hz)，5.97(1H，s)，6.43(1H，dd，J 17.4和11Hz)。
步驟3．2α-Hydroxymutilin 14-(奎寧環(huán)-4-基硫烷基)乙酸酯將步驟2所得2α-Dichloroacetoxymutilin 14-甲磺酰氧基乙酸酯(理論上為0.001mol)的乙醇(2ml)溶液加到奎寧環(huán)-4-硫醇鹽酸鹽(0.27g，0.0015)和甲醇鈉(0.162g，0.003mol)在乙醇(8ml)中的預(yù)混合溶液內(nèi)。攪拌1小時后，將該混合物用氯仿稀釋，依次用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌2次，用鹽水洗滌1次，然后用硫酸鎂干燥。真空濃縮，然后進(jìn)行硅膠色譜法純化，用氯仿/甲醇/35％氨水溶液洗脫。獲得了產(chǎn)物，為白色泡沫狀物，0.2g(3步總產(chǎn)率為38％)；1H NMR(CDCl3)尤其0.75(3H，d，J 6.5Hz)，0.92(3H，d，J 7Hz)，1.17(3H，s)，1.48(3H，s)，3.19(2H，ABq)，3.99(1H，t，J 8.7Hz)，5.20(1H，d.J 17.3Hz)，5.33(1H，d，J 11Hz)，5.75(1H，d，J 8.4Hz)，6.45(1H，dd，J 17.3和11Hz)；MS(+ve離子電噴霧)m/z 520(MH+，100％)。
實(shí)施例24 Mutilin 14-(奎寧環(huán)-4-基)乙酸酯步驟1．奎寧環(huán)-4-基甲醇在室溫，用氫化鋰鋁(5.0g，0.137mmol)將奎寧環(huán)-4-甲酸鹽酸鹽(6.0g，0.031mmoL)在四氫呋喃(300ml)中處理18小時。小心地加入水(20ml)和10％氫氧化鈉水溶液(7.5ml)，將該混合物過濾，用乙醚洗滌。合并濾液，蒸發(fā)至干，獲得了本標(biāo)題化合物，為白色固體，4.04g(91％)；MS(+ve離子電噴霧)m/z 142(MH+，100％)。
步驟2．奎寧環(huán)-4-基乙腈通過用三乙胺/甲磺酰氯在氯仿中處理，將奎寧環(huán)-4-基甲醇(2.19g，0.015mol)轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的甲磺酸酯。將該有機(jī)溶液用飽和碳酸鉀水溶液洗滌，用硫酸鈉干燥，蒸發(fā)至干，獲得了3.24g(95％)該甲磺酸酯。將該甲磺酸酯溶于無水二甲基甲酰胺(50ml)，用氰化鈉(2.26g，0.046mol)處理，并在130℃加熱18小時。將該混合物蒸發(fā)至干，把殘余物在飽和碳酸鈉水溶液和氯仿之間分配。將有機(jī)相干燥(硫酸鈉)，通過硅膠色譜法純化，用0-10％甲醇/氯仿洗脫。獲得了1．1g(50％)本標(biāo)題化合物；1H NMR(CDCl3)1.45(6H，t，J 9Hz)，2.12(2H，s)，2.85(6H，t，J 9Hz)；MS(+ve離子電噴霧)m/z 151(MH+，100％).
步驟3．奎寧環(huán)-4-基乙酸乙酯在回流狀態(tài)下，將氯化氫氣體通入奎寧環(huán)-4-基乙腈(1.1g，0.007mol)的乙醇(40ml)溶液48小時。將該混合物真空濃縮，并用飽和碳酸鉀水溶液處理。用氯仿(4×50ml)萃取，干燥，通過硅膠色譜法純化，用0-10％甲醇/氯仿洗脫。獲得了1.0g(69％)本標(biāo)題化合物；1H NMR (CDCl3) 1.25 (3H， t， J 8Hz)， 1.45 (6H，t，J9Hz)，2.08(2H，s)，2.85(6H，t，J 9Hz)，4.05(2H，q，J 8Hz).
步驟4．奎寧環(huán)-4-基乙酸鹽酸鹽將奎寧環(huán)-4-基乙酸乙酯(1.0g，0.005mol)在5M鹽酸(60ml)中加熱回流18小時。蒸發(fā)至干，并用丙酮研制，獲得了0.93g(89％)本標(biāo)題化合物；1H NMR(CD3SOCD3)1.71(6H，t，J 9Hz)，2.15(2H，s)，3.05(6H，t，J 9Hz)，10.35-10.55(1H，br s)，12.19-12.29(1H， brs).
步驟5．奎寧環(huán)-4-基乙酰氯鹽酸鹽按照實(shí)施例8步驟4的方法，將奎寧環(huán)-4-乙酸鹽酸鹽(0.5g，0.0024mol)轉(zhuǎn)化成本標(biāo)題化合物；MS(+ve離子電噴霧)m/z 183(甲酯MH+，100％，表明轉(zhuǎn)化完全)。
步驟6．(3R)-3-去氧代-11-去氧-3-甲氧基-11-氧代-4-表mutilin 14-(奎寧環(huán)-4-基)乙酸酯將奎寧環(huán)-4-基乙酰氯鹽酸鹽(0.54g，0.0024mol)與(3R)-3-去氧代-11-去氧-3-甲氧基-11-氧代-4-表mutilin(0.84g，0.0025mol)在無水二甲基甲酰胺(15ml)中在100℃加熱6小時。將混合物蒸發(fā)至干，把殘余物在飽和氫氧化鈉水溶液和氯仿之間分配。將有機(jī)層干燥，通過硅膠色譜法純化，用0-6％甲醇/氯仿洗脫。獲得了0.4g(39％)本標(biāo)題化合物，為泡沫狀物；1H NMR(CDCl3)0.87(3H.d，J 7Hz)，0．98(3H，d，J 7Hz)，1.05-1.70(19H，m)，1.95-2.03(2H，m)，2.15(2H，d，J 5Hz)，2.17-2.21(1H，m)，2.35-2.45(1H，m)，2.85-2.97(8H，m)，3.15(3H，s)，3.35-3.45(1H，m)，4.95(1H，d.J 17Hz)，5.30(1H，d，J 12Hz)，5.70(1H，d，J 12Hz)，6.67(1H，dd，J 17Hz和J 10Hz)；MS(+ve離子電噴霧)m/z 486(MH+，100％)．步驟7．Mutilin 14-(奎寧環(huán)-4-基)乙酸酯用濃鹽酸(5ml)在二氧雜環(huán)己烷(5ml)中處理(3R)-3-去氧代-11-去氧-3-甲氧基-11-氧代-4-表mutilin 14-(奎寧環(huán)-4-基)乙酸酯，并在室溫?cái)嚢?小時。加入水(20ml)，將該混合物用碳酸氫鈉堿化。將產(chǎn)物萃取到氯仿(2×25ml)中，干燥(硫酸鈉)，過濾并蒸發(fā)至干，獲得了0.33g(92％)本標(biāo)題化合物，為白色泡沫狀物；
1H NMR(CDCl3)尤其0.7(1H，d，J 7Hz)，0.85(1H.d.J 7Hz)，1.1(3H，s)，1.4(3H，s)，2.85(6H，t，J 9Hz)，3.30-3.45(1H，br s)，5.18(1H，d，J 17Hz)，5.31(1H，d，J 10Hz)，5.75(1H.J，10Hz)，6.50(1H，dd，J 17和10Hz).MS(+ve離子電噴霧)m/z 472(MH+，100％)。
實(shí)施例25 Mutilin 14-(奎寧環(huán)-4-基甲基)氨基乙酸酯步驟1．4-氰基奎寧環(huán)將奎寧環(huán)-4-基碳酰氯鹽酸鹽(實(shí)施例8，步驟4)(3.4g，0.016mol)溶于乙腈(150ml)，并用35％氨水溶液(50ml)處理。將該混合物在室溫?cái)嚢?8小時，并真空濃縮至干。然后將1g殘余物在三氯氧化磷(8ml)中回流5小時。將該混合物真空濃縮，把殘余物在飽和碳酸鉀水溶液和乙醚(4×50ml)之間分配。合并有機(jī)萃取液，干燥(硫酸鈉)，過濾并濃縮。進(jìn)行硅膠柱色譜法純化，用0-5％甲醇/氯仿洗脫，獲得了0.34g(75％)本標(biāo)題化合物；1H NMR(CDCl3)1.85(6H，t，J 10Hz)，2.91(6H，t，J 10Hz)步驟2．4-氨基甲基奎寧環(huán)在室溫用氫化鋰鋁(0.45g，0.012mol)將4-氰基奎寧環(huán)(0.31g，0.0028mol)在四氫呋喃(20ml)中還原18小時。加入乙醚(20ml)，然后加入水(1.8ml)和10％(w/v)氫氧化鈉水溶液(0.68ml)，將該混合物攪拌30分鐘。然后把該混合物過濾，將濾液真空濃縮，獲得了0.3g(94％)本標(biāo)題化合物。
步驟3．Mutilin 14-(奎寧環(huán)-4-基甲基)氨基乙酸酯用二異丙基乙胺(0.54g，0.0042mol)和mutilin 14-甲磺酰氧基乙酸酯(0.65g，0.0014mol)在氯仿(20ml)中處理4-氨基甲基奎寧環(huán)(0.2g，0.0014mol)。將該混合物加熱回流4小時，然后冷卻。將該溶液用飽和碳酸氫鈉水溶液(2×20ml)洗滌。分離有機(jī)相，干燥(硫酸鈉)并濃縮。通過Sep-Pak硅膠(10g)柱進(jìn)行色譜純化，用其中9∶1甲醇/35％氨水溶液含量為0-10％的氯仿洗脫，獲得了0.0065g(1％)本標(biāo)題化合物；
1H NMR(CDCl3)尤其0.71(3H.d，J 7Hz)，0.89(3H，d，J 7Hz)，1.1(3H，s)，1.41(3H，s)，2.80(6H，t，J 10Hz)，3.28(2H，q，J 21Hz)，5.20(1H，d，J 17Hz)，5.35(1H，d，J 11Hz)，5.75(1H，d.J 8Hz)，6.52(1H，dd.J 17和11Hz)，MS(+ve離子電噴霧)m/z501(MH+，30％).
實(shí)施例26 Mutilin 14-[3-(奎寧環(huán)-4-基)丙烯酸酯]步驟1．N’，O-二甲基奎寧環(huán)-4-基甲酰胺在0℃，用N，O-二甲基羥基胺鹽酸鹽(8.8g，0.09mol)和吡啶(20ml，0.24mol)在乙腈(600ml)中處理奎寧環(huán)-4-基碳酰氯鹽酸鹽(實(shí)施例8，步驟4)(16.5g，0.079mol)，并在室溫?cái)嚢?8小時。將混合物真空濃縮，把殘余物在飽和碳酸鉀水溶液和乙醚之間分配。將有機(jī)相干燥(硫酸鈉)，過濾，并蒸發(fā)至干，獲得了8.8g(57％)本標(biāo)題化合物；1H NMR(CDCl3)1.88(6H，t，J 10Hz)，2.91(6H，t，J 10Hz)，3.13(3H，s)，3.65(3H，s).
步驟2．奎寧環(huán)-4-甲醛在-70℃，用1．5摩爾氫化二異丁基鋁(45ml，0.067mol)在無水甲苯中處理N’，O-二甲基奎寧環(huán)-4-基甲酰胺(8.77g，0.044mol)，然后用2小時升至室溫。用過量5M鹽酸將反應(yīng)中止，用碳酸鉀堿化，并萃取到乙醚中。將有機(jī)相干燥(硫酸鈉)，過濾并濃縮。通過硅膠色譜法純化，用其中9∶1甲醇/880氨水含量為0-10％的氯仿洗脫，獲得了1.3g(21％)本標(biāo)題化合物；1H NMR(CDCl3)1.59(6H，t，J 10Hz)，2.90(6H，t，J 10Hz)，9.40(1H，s).
步驟3．3-(奎寧環(huán)-4-基)丙烯酸乙酯在室溫，用60％氫化鈉油懸浮液(0.35g，0.0088mol)在二甲氧基乙烷(50ml)中將三乙基膦?；宜狨?1.6ml，0.0077mol)處理1小時。然后加入奎寧環(huán)-4-甲醛(1.0g，0.0072mol)，將該混合物加熱回流2小時，冷卻，真空濃縮。將殘余物進(jìn)行硅膠色譜法純化，如步驟2所述進(jìn)行洗脫，獲得了0.71g(47％)本標(biāo)題化合物；1H NMR(CDCl3)1.29(3H，t，J 10Hz)，1.55(6H，t，J 10Hz)，2.99(6H，t，J10Hz)，4.18(2H，q，J 10Hz)，5.65(1H，d，J 19Hz)，6.79(1H，d，J 19Hz).
步驟4．3-(奎寧環(huán)-4-基)丙烯酸鹽酸鹽將3-(奎寧環(huán)-4-基)丙烯酸乙酯(0.7g，0.0033mol)在5摩爾鹽酸(30ml)中加熱回流18小時，然后冷卻，真空濃縮至油狀物。用丙酮研制，獲得了本標(biāo)題化合物，為灰白色固體，0.43g(60％)。
MS(+ve離子電噴霧)m/z 182(MH+，100％)。
步驟5．3-(奎寧環(huán)-4-基)丙烯酰氯鹽酸鹽按照實(shí)施例8步驟4的方法，由3-(奎寧環(huán)-4-基)丙烯酸制得了本標(biāo)題化合物(0.24g，100％)。MS(+ve離子電噴霧)m/z 196(MH+，100％-與甲醇反應(yīng)所得甲酯)。
步驟6．(3R)-3-去氧代-11-去氧-3-甲氧基-11-氧代-4-表mutilin 14-[3’-(奎寧環(huán)-4-基)丙烯酸酯]將3-(奎寧環(huán)-4-基)丙烯酰氯(0.24g，0.001mol)和(3R)-3-去氧代-11-去氧-3-甲氧基-11-氧代-4-表mutilin(0.34g，0.001mol)一起在二甲基甲酰胺(15ml)中于110℃加熱18小時。將該混合物冷卻，并真空濃縮。把殘余物在氯仿和飽和碳酸氫鈉水溶液之間分配。將有機(jī)層干燥(硫酸鈉)，過濾并蒸發(fā)至干。通過Sep-Pak硅膠(10g)柱進(jìn)行色譜純化，用其中9∶1甲醇/35％氨水溶液含量為0-10％的氯仿洗脫，獲得了0.035g(6.5％)本標(biāo)題化合物；MS(+ve離子電噴霧)m/z 498(MH+，100％)。
步驟7．Mutilin 14-[3-(奎寧環(huán)-4-基)丙烯酸酯]按照實(shí)施例24步驟7所述方法，用(3R)-3-去氧代-11-去氧-3-甲氧基-11-氧代-4-表mutilin 14-[3’-(奎寧環(huán)-4-基)丙烯酸酯](0.035g，0.00007mol)制得了本標(biāo)題化合物，0.026g(76％)；
lH NMR(CDCl3)尤其0.61(3H，d，J 7Hz)，0.8(3H，d，J 7Hz)，1.1(3H，s)，2.80(6H，t，J 10Hz)，5.12(1H，d，J 17Hz)，5.28(1H，d，J 11Hz)，5.49(1H，d，J 15Hz)，5.70(1H，d，J 8Hz)，6.49(1H，dd，J 17和11Hz)，6.64(1H，d，J 15Hz)；MS(+ve離子電嘖霧)m/z 484(MH+，85％)。
實(shí)施例27 Mutilin 14-[3-(奎寧環(huán)-4-基)]丙酸酯步驟1．3-(奎寧環(huán)-4-基)丙酸鹽酸鹽在室溫和大氣壓下，用10％披鈀碳(0.05g)將3-(奎寧環(huán)-4-基)丙烯酸(實(shí)施例26，步驟4)(0.2g，0.0009mol)氫化18小時。濾出催化劑，將濾液蒸發(fā)至干，獲得了本標(biāo)題化合物，0.18g(89％)；MS(+ve離子電噴霧)m/z 184(MH+，100％)。
步驟2．3-(奎寧環(huán)-4-基)丙酰氯鹽酸鹽按照實(shí)施例8步驟4的方法，由3-(奎寧環(huán)-4-基)丙酸鹽酸鹽(0.18g，0.0008mol)制得了本標(biāo)題化合物(0.19g，100％)；MS(+ve離子電噴霧)m/z 198(MH+，100％-與甲醇反應(yīng)所得甲酯)。
步驟3．(3R)-3-去氧代-11-去氧-3-甲氧基-11-氧代-4-表mutilin 14-[3’-(奎寧環(huán)-4-基)丙酸酯]按照實(shí)施例24步驟6的方法，用3-(奎寧環(huán)-4-基)丙酰氯鹽酸鹽(0.19g，0.0008mol)和(3R)-3-去氧代-11-去氧-3-甲氧基-11-氧代-4-表mutilin(0.27g，0.0008mol)制得了0.19g(48％)本標(biāo)題化合物；MS(+ve離子電噴霧)m/z 500(MH+，100％)。
步驟4．Mutilin 14-[3-(奎寧環(huán)-4-基)丙酸酯]按照實(shí)施例24步驟7所述方法，用(3R)-3-去氧代-11-去氧-3-甲氧基-11-氧代-4-表mutilin 14-[3’-(奎寧環(huán)-4-基)丙酸酯](0.18g，0.0004mol)制得了本標(biāo)題化合物，0.15g(83％)；1H NMR(CDCl3)尤其0.69(3H.d，J 7Hz)，0.87(3H，d，J 7Hz)，1.15(3H，s)，1．45(3H，s)，2.85(6H，t，J 10Hz)，5.17(1H，d，J 17Hz)，5.33(1H，d，J 11Hz)，5.69(1H，d，J 8Hz)，6.51(1H，dd，J 17和11Hz)．MS(+ve離子電噴霧)m/z 486(MH+，100％).
實(shí)施例28 Mutilin 14-(奎寧環(huán)-4-基甲氧基)乙酸酯步驟1．奎寧環(huán)-4-基甲醇在室溫，用氫化鋰鋁(2.5g，0.066mol)在四氫呋喃(150ml)中將奎寧環(huán)-4-甲酸鹽酸鹽(3.0g，0.016mol)處理18小時。按照實(shí)施例25步驟1所述方法將反應(yīng)混合物進(jìn)行反應(yīng)后處理，獲得了2.24g(100％)本標(biāo)題化合物；MS(+ve離子電噴霧)m/z 142(MH+，100％)。
步驟2．Mutilin 14-(奎寧環(huán)-4-基甲氧基)乙酸酯在室溫，用60％氫化鈉油懸浮液(0.095g，0.0022mol)在無水二甲基甲酰胺(5ml)中將奎寧環(huán)-4-基甲醇(0.3g，0.002mol)處理1小時。然后將該混合物冷卻至-10℃，加入mutilin 14-甲磺酰氧基乙酸酯(1．0g，0.002mol)。將該混合物在室溫?cái)嚢?小時，然后真空濃縮。把殘余物在飽和碳酸氫鈉水溶液和氯仿之間分配。將有機(jī)層干燥(硫酸鈉)，過濾并蒸發(fā)至干。通過Sep-Pak硅膠(10g)柱進(jìn)行色譜純化，用其中9∶1甲醇/880氨水含量為0-10％的氯仿洗脫，獲得了0.012g(12％)本標(biāo)題化合物；1H NMR(CDCl3)尤其0.71(3H，d，J 7Hz)，0.88(3H，d，J 7Hz)，1.15(3H，s)，1.40(3H，s)，2.85(6H，t，J 10Hz)，3.14(2H，dd，J 10和J 2.6Hz)，3.93(2H，q，J 17Hz)，5.19(1H，d，J 17Hz)，5.35(1H，d，J 11Hz)，5.82(1H，d，J 8Hz)，6.52(1H，dd，J 17和J 11Hz)，5.82(1H，d，J 8Hz)，6.52(1H，dd，J 17和J 11Hz).MS(+ve離子電噴霧)m/z 502(MH+，100％)。
實(shí)施例29 Mutilin 14-[(3R)-奎寧環(huán)-3-基氨基]乙酸酯按照實(shí)施例28步驟2的方法，用(R)-(+)-3-氨基奎寧環(huán)二鹽酸鹽和mutilin 14-甲磺酰氧基乙酸酯制得了本標(biāo)題化合物，0.05g(9％)；1H NMR(CDCl3)尤其0.72(3H，d，J 7Hz)，0.88(3H，d，J 7Hz)，1.18(3H，s)，1.45(3H，s)，5.20(1H，d，J 17Hz)，5.35(1H，d，J 11Hz)，5.78(1H，d，J 8Hz)，6.52(1H，dd，J 17和J 11Hz).MS(+ve離子電噴霧)m/z 487(MH+，82％)．實(shí)施例30 Mutilin 14-(奎寧環(huán)-4-氨基)乙酸酯步驟1．4-氨基奎寧環(huán)二鹽酸鹽在50℃，用疊氮化鈉(0.34g，0.005mol)在二甲基甲酰胺(10ml)中將奎寧環(huán)基-4-碳酰氯(實(shí)施例8，步驟4)(1.0g，0.0048mol)處理18小時。將該混合物真空濃縮，把殘余物在飽和碳酸鉀水溶液和甲苯之間分配。分離甲苯溶液，干燥(硫酸鈉)，過濾，將濾液加熱回流1小時以生成異氰酸酯。將該混合物冷卻，然后用5M鹽酸(3×20ml)萃取。合并酸萃取液，然后加熱回流1小時，冷卻后蒸發(fā)至干，用丙酮研制，獲得了0.56g(60％)白色固體。MS(+ve離子電噴霧)m/z 127(MH+，100％)。
步驟2．Mutilin 14-(奎寧環(huán)-4-基氨基)乙酸酯按照實(shí)施例28步驟2的方法，用4-氨基奎寧環(huán)二鹽酸鹽和mutilin14-甲磺酰氧基乙酸酯制得了本標(biāo)題化合物，0.023g(3％)；1HNMR(CDCl3)尤其0.7(3H，d，J 7Hz)，0.88(3H，d，J 7Hz)，1.17(3H，s)，1．48(3H，s)，2.95(6H，t，J 10Hz)，5.20(1H，d，J 17Hz)，5.35(1H，d，J 11Hz)，5.75(1H，d，J 8Hz)，6.49(1H，dd，J 17和J 11Hz).M.S.(+ve離子電噴霧)m/z 487(MH+，100％)．實(shí)施例31 Mutilin 14-[4-(奎寧環(huán)-4-基)]丁酸酯步驟1．奎寧環(huán)-4-乙腈通過用甲磺酰氯和三乙胺在氯仿中處理，將奎寧環(huán)-4-基甲醇(1.94g，0.014mol)轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的甲磺酸酯。將該甲磺酸酯溶于二甲基甲酰胺(50ml)，在120℃用氰化鈉(1.4g，0.028mol)處理18小時。將該混合物冷卻，并真空濃縮。把殘余物在飽和碳酸鉀水溶液和氯仿之間分配。分離有機(jī)層，干燥(硫酸鈉)，過濾，并蒸發(fā)至干。通過硅膠色譜法純化，用0-10％甲醇/氯仿洗脫，獲得了1.5g(72％)本標(biāo)題化合物；MS(+ve離子電噴霧)m/z 151(MH+，100％)。
步驟2．奎寧環(huán)-4-乙醛在室溫，用1．5摩爾氫化二異丁基鋁(19.7ml，0.03mol)在無水甲苯(100ml)中將奎寧環(huán)-4-乙腈(3.0g，0.02mol)處理5小時。通過加入2M鹽酸(50ml)將該混合物反應(yīng)中止，并攪拌30分鐘。然后用碳酸鉀將該混合物堿化，并用氯仿萃取。分離有機(jī)層，干燥(硫酸鈉)，過濾，并蒸發(fā)至干，獲得了2.2g(72％)本標(biāo)題化合物，為油狀物；MS(+ve離子電噴霧)m/z 154(MH+，100％)。
步驟3．Mutilin 14-[4-(奎寧環(huán)-4-基)]丁酸酯按照類似于實(shí)施例26步驟3-4和實(shí)施例27步驟1-4的方法，用奎寧環(huán)-4-基乙醛制得了0.08g(6步總產(chǎn)率為3％)本標(biāo)題化合物；1H NMR(CDCl3)尤其0.65(3H，d，J 7Hz)，0.81(3H，d，J 7Hz)，1.10(3H，s)，1.39(3H，s)，2.95(6H，t，J 10Hz)，5.12(1H，d，J 17Hz)，5.27(1H，d，J 11Hz)，5.65(1H，d，J 8Hz)，6．43(1H，dd，J 17和J 11Hz)。M.S.(+ve電噴霧)m/z 500(MH+，100％).
實(shí)施例32(±)Mutilin 14-(1-氮雜二環(huán)[3.3.0]辛-4-基甲基硫烷基)乙酸酯按照實(shí)施例15的方法，由(±)-1-氮雜二環(huán)[3.3.0]辛-4-基甲醇(1.85g，0.007mol)(Pizzorno，M.T.，Albornico S.M.，《有機(jī)化學(xué)雜志》(J.Org.Chem.)(1974)39，731)制得了本標(biāo)題化合物。獲得了1.3g(71％)產(chǎn)物；1H NMR(CDCl3)尤其0.75(3H，d，J 7Hz)，0.88(3H，d，J 7Hz)，1.17(3H，s)，1.45(3H，s)，5.20(1H，d，J 17Hz)，5.35(1H，d，J 11Hz)，5.75(1H，d，J 8Hz)，6.50(1H，dd，J 17和11Hz).M.S.(+ve離子電噴霧)m/z 518(MH+，100％)．實(shí)施例33(±)Mutilin 14-(1-氮雜二環(huán)[3.3.0]辛-3-基硫烷基)乙酸酯按照實(shí)施例15的方法，由(±)-1-氮雜二環(huán)[3.3.0]辛-4-醇(0.6g，0.0047mol)(Schnekenburger，J.Pharm.Inst.，Univ.Kiel.Kiel.D-2300，F(xiàn)ed.Rep.Ger.Arch.Pharm.(1988)，321(12)，925-9)制得了本標(biāo)題化合物。獲得了0.21g(9％)產(chǎn)物；1H NMR(CDCl3)尤其0.72(3H，d，J 7Hz)，0.88(3H，d，J 7Hz)，1.18(3H，s)，1．45(3H，s)，5.20(1H，d，J 17Hz)，5.34(1H，d，J 11Hz)，3.74(1H，d，J 8Hz)，6．46(1H，dd，J 17和J 11Hz)．M.S(+ve離子電噴霧)m/z 504(MH+，35％).
實(shí)施例34 Mutilin 14-(內(nèi)8-甲基-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-3-基硫烷基)乙酸酯按照實(shí)施例15的方法，由外8-甲基-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-3-醇(1.8g，0.0127mol)(Nickon，A.，F(xiàn)ieser，L．F.，《美國化學(xué)會雜志》(J.American.Chem.Soc.)(1952)74，5566)制得了本標(biāo)題化合物。獲得了0.1g(1．5％)產(chǎn)物；1H NMR(CDCl3)尤其0.73(3H，d，J 7Hz)，0.88(3H，d，J 7Hz)，1.17(3H，s)，1.47(3H，s)，5.18(1H，d，J 17Hz)，5.32(1H，d，J 11Hz)，5.75(1H，d，J 8Hz)，6.47(1H，dd，J 17和11Hz).M.S.(+ve離子電噴霧)m/z 518(MH+，100％).
實(shí)施例35(±)Mutilin 14-(1-氮雜二環(huán)[4.3.0]壬-4-基硫烷基)乙酸酯步驟1．(±)1-氮雜二環(huán)[4.3.0]壬-4-醇在室溫，用氫化鋰鋁(0.7g，0.0185mol)在四氫呋喃(50ml)中將1-氮雜二環(huán)[4.3.0]壬-4-酮(1.0g，0.0072mol)(King F.D.，《英國化學(xué)會雜志，柏爾金學(xué)會論文集I》(J．Chem.Soc.Prekins.Trans Ⅰ)(1986)447)處理18小時。進(jìn)行常規(guī)反應(yīng)后處理，獲得了1．0g(100％)本標(biāo)題化合物；MS(+ve離子電噴霧)m/z 142(MH+，95％)。
步驟2.(±)Mutilin 14-(1-氮雜二環(huán)[4.3.0]壬-4-基硫烷基)乙酸酯按照實(shí)施例15的方法，由(±)1-氮雜二環(huán)[4.3.0]壬-4-醇(1.0g，0.0072mol)制得了本標(biāo)題化合物。獲得了1.12g(28％)產(chǎn)物；1H NMR(CDCl3)尤其0.72(3H，d，J 7Hz)，0.88(3H，d，J 7Hz)，1.20(3H，s)，1.47(3H，s)，5.21(1H.d，J 17Hz)，5．34(1H，d，J 11Hz)，5.77(1H，d，J 8Hz)，6.48(1H，dd，J 17和11Hz)．M.S.(+ve離子電噴霧)m/z 518(MH+，100％)．實(shí)施例36(±)19，20-Dihydromutilin 14-(1-氮雜二環(huán)[4.3.0]壬-4-基硫烷基)乙酸酯按照實(shí)施例15的方法，由(±)1-氮雜二環(huán)[4.3.0]壬-4-醇(0.66g，0.0047mol)和19，20-dihydromutilin 14-甲磺酰氧基乙酸酯(2.43g，0.0047mol)制得了本標(biāo)題化合物，獲得了0.44g(18％)產(chǎn)物；
1H NMR(CDCl3)尤其0.71(3H，d，J 7Hz)，0.8(3H，t，J 9Hz)，1.45(3H，s)，3.15(2H，s)，5.65(1H，d，J 8Hz).M.S.(+ve離子電噴霧)m/z 520(MH+，100％).
實(shí)施例37 Mutilin 14-(1-羧甲基哌啶-4-基硫烷基)乙酸酯步驟1．(哌啶-4-酮-1-基)乙酸叔丁酯在100℃，用溴乙酸叔丁酯(6.98g，0.037mol)和碳酸鉀(13.65g，0.099mol)在二甲基甲酰胺(100ml)中將4-哌啶酮一水合物鹽酸鹽(5g，0.033mol)處理24小時。將該混合物冷卻，并真空濃縮。把殘余物在飽和碳酸鉀水溶液和乙醚(2×50ml)之間分配。合并有機(jī)層，干燥(硫酸鈉)，過濾，并蒸發(fā)至干，獲得了7.36g(94％)本標(biāo)題化合物；1H NMR(CDCl3)1.45(9H，s)，2.45(4H，t，J 7Hz)，2.3-2.4(4H，m)，3.29(2H，s).
步驟2．(哌啶-4-醇-1-基)乙酸叔丁酯在室溫，用硼氫化鈉(1.13g，0.028mol)在甲醇(150ml)中將(哌啶-4-酮-1-基)乙酸叔丁酯(3g，0.014mol)處理1小時。加入冰醋酸(1.68g，0.028mol)，將該混合物攪拌15分鐘。將混合物真空濃縮，把殘余物在飽和碳酸鈉水溶液和乙酸乙酯之間分配。分離有機(jī)層，干燥(硫酸鈉)，過濾并蒸發(fā)至干，獲得了本標(biāo)題化合物(2.9g，96％)；MS(+ve離子電噴霧)m/z 216(MH+，100％)。
步驟3．Mutilin(1-羧甲基哌啶-4-基硫烷基)乙酸酯按照實(shí)施例15的方法，由(哌啶-4-醇-1-基)乙酸叔丁酯制得了本標(biāo)題化合物。在后處理中，叔丁酯基被水解。獲得了0.3g(8％)產(chǎn)物；1H NMR(CDCl3)尤其0.7(3H，d，J7Hz)，0.88(3H，d，J 7Hz)，1.17(3H，s)，1.47(3H，s)，5.22(1H，d，J 17Hz)，5.35(1H，d，J11Hz)，5.75(1H，d，J 8Hz)，6.45(1H，dd，J 17和11Hz)．M.S.(+ve離子電噴霧)m/z 536(MH+，100％)．實(shí)施例38 Mutilin 14-(哌啶-4-基硫烷基)乙酸酯步驟1．1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-醇按照實(shí)施例37步驟2的方法，用硼氫化鈉(1.89g，0.05mol)處理1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-酮(5g，0.025mol)，制得了5.07g(100％)本標(biāo)題化合物；1H NMR(CDCl3)尤其1.45(9H，s)，1.29-1.41(2H，m)，2.42-3.05(2H，m)，3.75-3.99(3H，m).
步驟2．Mutilin 14-(1-叔丁氧基羰基哌啶-4-基硫)乙酸酯按照實(shí)施例15的方法，由1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-醇(2.5g，0.012mol)制得了本標(biāo)題化合物；MS(-ve離子電噴霧)m/z 576(MH-，100％)。
步驟3．Mutilin 14-(哌啶-4-基硫烷基)乙酸酯在0℃，用三氟乙酸(10ml)在二氯甲烷(100ml)中將步驟2所得產(chǎn)物處理2小時。將該混合物真空濃縮，把殘余物在飽和碳酸氫鈉水溶液和氯仿之間分配。分離出有機(jī)層，干燥(硫酸鈉)，過濾，并蒸發(fā)至干。進(jìn)行硅膠色譜純化，用其中9∶1甲醇/880氨水含量為0-10％的氯仿洗脫，獲得了1.01g(26％)本標(biāo)題化合物；1H NMR(CDCl3)尤其0.75(3H，d，J 7Hz)，0.9(3H，d.J 7Hz)，1.18(3H，s)，1.45(3H，s)，5.20(1H，d.J 17Hz)，5.35(1H，d，J 11Hz)，5.80(1H，d，J8Hz)，6.52(1H，dd，J 17和11Hz).M.S.(+ve離子電噴霧)m/z 478(MH+，65％).
實(shí)施例39 Mutilin 14-(1-甲基哌啶-4-基甲基硫烷基)乙酸酯鹽酸鹽步驟1．1甲基-4-(羥基甲基)哌啶在0℃和氬氣氛下，將1-甲基哌啶-4-甲酸鹽酸鹽(《藥物化學(xué)雜志》(J.Med.Chem.)；1988，31，812)(1g，0.007mol)滴加到氫化鋰鋁(1．3g，0.035mol)在無水四氫呋喃(100ml)內(nèi)的懸浮液中。將該混合物加熱回流過夜，然后冷卻至0℃，并滴加水(1.3ml)、10％氫氧化鈉水溶液(1.95ml)和水(3.25ml)，在室溫?cái)嚢?小時。將所得漿狀物通過硅藻土過濾，把濾液真空蒸發(fā)，獲得了0.90g(99.7％)本標(biāo)題化合物，為淺橙色油狀物；1HNMR(CDCl3)1.18-1.53(3H，m)，1.67-1.81(2H，m)，1.83-2.12(3H，m)，2.28(3H，s)，2.79-2.94(2H，m)，3.50(2H，d，J 7Hz)；MS(+ve離子電噴霧)m/z 130(MH+)．步驟2．(1-甲基哌啶-4-基甲基硫烷基)乙酸酯在氬氣氛下，將三苯基膦(3.67g，0.014mol)溶于無水四氫呋喃(25ml)，并冷卻至0℃。滴加偶氮二甲酸二異丙酯(2.75ml，0.0l4mol)，并將該混合物在0℃攪拌0.5小時。滴加步驟1產(chǎn)物(0.90g，0.007mol)和硫羥乙酸(1.0ml，0.014mol)在無水四氫呋喃(50ml)中的溶液，將該混合物在室溫?cái)嚢柽^夜。將溶劑真空除去，把殘余物在1M鹽酸和乙醚之間分配。將水層用乙醚洗滌直至三苯基膦氧化物被除去，用碳酸鉀固體堿化，萃取到二氯甲烷中，干燥(硫酸鎂)，真空蒸發(fā)，獲得了0.60g(46％)本標(biāo)題化合物，為淺黃色油狀物；1H NMR(CDCl3)1.22-1.59(3H，m)，1.72-1.85(2H，m)，1.95(2H，dt，J 13和3Hz)，2.28(3H，s)，2.35(3H，s)，2.80-2.98(4H，m)；MS(+ve離子電噴霧)m/z 188(MH+).
步驟3．Mutilin 14-(1-甲基哌啶-4-甲基硫烷基)乙酸酯鹽酸鹽在氬氣氛下，將步驟2產(chǎn)物(0.19g，0.001mol)溶于無水乙醇(10ml)，并用甲醇鈉(0.054g，0.001mol)處理。將該混合物攪拌1小時，加入mutilin 14-甲磺酰氧基乙酸酯(0.456g，0.001mol)。將該混合物在室溫?cái)嚢柽^夜。把溶劑真空除去，將殘余物在水和二氯甲烷之間分配。將有機(jī)層干燥(硫酸鎂)，并真空蒸發(fā)。將殘余物通過柱色譜法純化，用二氯甲烷-15％甲醇/二氯甲烷洗脫。把所得漿狀物轉(zhuǎn)化成其鹽酸鹽，獲得了0.17g(34％)本標(biāo)題化合物，為白色泡沫狀物；
1H NMR(CDCl3)尤其0.73(3H，d，J 7Hz)，0.90(3H，d，J 7Hz)，5．23(1H，dd.J 17和3Hz)，5.35(1H，dd，J 13和3Hz)，5.73(1H，d，J 7Hz)，6.48(1H，q，J 17和10Hz)，12.26-12.69(1H，br s)；MS(+ve離子電噴霧)m/z 506(MH+游離堿)．實(shí)施例40 Mutilin 14-{(3S，4R)-1-氮雜二環(huán)[2.2.1]庚-3-基甲基硫烷基}乙酸酯步驟1．(3S，4R)-1-氮雜二環(huán)[2.2.1]庚-3-基甲醇采用實(shí)施例1步驟1的方法，用(3S，4R)-1-氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷-3-甲酸(WO 98/05659，SmithKline Beecham)制得了0.60g(84％)本標(biāo)題化合物；1H NMR(CDCl3)1．38-1.65(1H，m)，1.83-2.00(1H，m)，2.12-2.66(7H，m)，2.78-3.05(2H，m)，3．49-3.81(2H，m)；MS(+ve離子電噴霧)m/z 128(MH+).
步驟2．[(3S，4R)-1-氮雜二環(huán)[2.2.1]庚-3-基甲基硫烷基]乙酸酯采用實(shí)施例1步驟2的方法，由步驟1產(chǎn)物制得了0.58g(66％)本標(biāo)題化合物；1H NMR(CDCl3)1.36-1.63(2H，m)，1.90-2.01(1H，m)，2.10-2.29(1H，m)，2.34(3H，s)，2.40-2.58(4H，m)，2.78-2.96(2H，m)，3.00-3.13(2H，m)；MS(+ve離子電噴霧)m/z 186(MH+)．步驟3．Mutilin 14-{(3S，4R)-1-氮雜二環(huán)[2.2.1]庚-3-基甲基硫烷基}乙酸酯采用實(shí)施例1步驟3的方法，由步驟2產(chǎn)物制得了0.21g(42％)本標(biāo)題化合物。通過快速硅膠柱色譜法純化該化合物，用10％甲醇/二氯甲烷洗脫；
1H NMR(CDCl3)尤其0.76(3H，d，J 7Hz)，0．90(3H，d，J 7Hz)，3.13(2H，s)， 5.20(1H，dd，J18和2Hz)，5.34(1H，dd，J 12和2Hz)，5.78(1H，d，J 7Hz)，6.51(1H，q，J 18和13Hz)；MS(+ve離子電噴霧)m/z 504(MH+)．實(shí)施例41 Mutilin 14-(奎寧環(huán)-2-基甲基硫烷基)乙酸酯步驟1．(奎寧環(huán)-2-基甲基硫烷基)乙酸酯采用實(shí)施例1步驟2的方法，由奎寧環(huán)-2-基甲醇(《美國化學(xué)會雜志》(J.Am.Chem.Soc.)，1988，116，1278)制得了0.78g(55％)本標(biāo)題化合物；1H NMR(CDCl3)1.08-1.22(1H，m)，1.40-1.58(4H，m)，1.73-1.90(2H，m)，2.35(3H，s)，2.66-3.28(7H，m)；MS(+ve離子電噴霧)m/z 158(MH+硫酸).
步驟2．Mutilin 14-(奎寧環(huán)-2-基甲基硫烷基)乙酸酯采用實(shí)施例1步驟3的方法，由步驟1產(chǎn)物制得了0.20g(39％)本標(biāo)題化合物；1H NMR(CDCl3)尤其1.75(3H，d，J 7Hz)，0.90(3H，d，J 7Hz)，3.18(2H，d，J 7Hz)，5.21(1H，dd，J 18和2Hz)，5.37(1H，dd，J 12和2Hz)，5.75(1H，d，J 7Hz)，6.50(1H，q，J 18和12Hz)；MS(+ve離子電噴霧)m/z 518(MH+)．實(shí)施例42 Mutilin 14-(1-氮雜二環(huán)[2.2.1]庚-4-基甲基硫烷基)乙酸酯步驟1．(1-氮雜二環(huán)[2.2.1]庚-4-基甲基硫烷基)乙酸酯采用實(shí)施例1步驟2的方法，用1-氮雜二環(huán)[2.2.1]庚-4-基甲醇(WO 93/15080)制得了0.55g(42％)本標(biāo)題化合物；
1H NMR(CDCl3)1.21-1．35(2H，m)，1.50-1.68(2H，m)，2.29(2H，s)，2.38(3H，s)，2.53-2.70(2H，m)，2.99-3.05(2H，m)，3.28(2H，s)；MS(+ve離子電噴霧)m/z 186(MH+)，步驟2．Mutilin 14-(1-氮雜二環(huán)[2.2.1]庚-4-基甲基硫烷基)乙酸酯采用實(shí)施例1步驟3的方法，由步驟1產(chǎn)物制得了0.14g(28％)本標(biāo)題化合物；1H NMR(CDCl3)尤其0.78(3H，d，J 7Hz)，0.90(3H，d，J 7Hz)，3.16(2H，s)，5.22(1H，dd，J 18和2Hz)，5.37(1H，dd，J 12和2Hz)，5.78(1H，d，J 8Hz)，6.50(1H，q，J 18和12Hz)；MS(+ve離子電噴霧)m/z 504(MH+)．實(shí)施例43 Mutilin 14-{(3R，4S)-1-氮雜二環(huán)[2.2.1]庚-3-基甲基硫烷基}乙酸酯步驟1．(3R，4S)-1-氮雜二環(huán)[2.2.1]庚-3-基甲醇采用實(shí)施例1步驟1的方法，用(3R，4S)-1-氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷-3-甲酸制得了0.68g(95％)本標(biāo)題化合物；1H NMR(CDCl3)1.37-1.71(2H，m)，1.82-2.00(1H，m)，2.10-2.72(6H，m)，2.77-3.05(2H，m)，3.47-3.76(2H，m)；MS(+ve離子電噴霧)m/z 128(MH+).
步驟2．[(3R，4S)-1-氮雜二環(huán)[2.2.1]庚-3-基甲基硫烷基]乙酸酯采用實(shí)施例1步驟2的方法，由步驟1產(chǎn)物制得了0.22g(25％)本標(biāo)題化合物；1H NMR(CDCl3)1.40-1.70(2H，m)，1.93-2.09(1H，m)，2.12-2.31(1H，m)，2.35(3H，s)，2.51-2.70(4H，m)，2.78-2.98(2H，m)，3.0-3.15(2H，m)；MS(+ve離子電噴霧)m/z 186(MH+)．步驟3．Mutilin 14-{(3R，4S)-1-氮雜二環(huán)[2.2.1]庚-3-基甲基硫烷基)乙酸酯采用實(shí)施例1步驟3的方法，由步驟2產(chǎn)物制得了0.12g(20％)本標(biāo)題化合物；1H NMR(CDCl3)尤其0.72(3H，d，J 7Hz)，0.89(3H，d，J 7Hz)，3.13(2H，s)，5.21(1H，dd，J 18和2Hz)，5.35(1H，dd，J 12和2Hz)，5.76(1H，d，J 7Hz)，6.50(1H，q，J 18和12Hz)；MS(+ve離子電噴霧)m/z 504(MH+).
實(shí)施例44 Mutilin 14-(1-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-5-基甲基硫烷基)乙酸酯步驟1．1-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-5-基甲醇采用實(shí)施例1步驟1的方法，由1-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-5-甲酸鹽酸鹽(《藥物化學(xué)雜志》(J.Med.Chem.)；1991，34，2726-2735)制得了2.05g(93％)本標(biāo)題化合物；1H NMR(CDCl3)1.39-1.90(5H，m)，2.61(2H，s)，2.70(4H，m)，3.35-3.75(4H，m)；MS(+ve離子電噴霧)m/z 142(MH+).
步驟2．(1-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-5-基甲基硫烷基)乙酸酯采用實(shí)施例1步驟2的方法，用步驟1產(chǎn)物制得了1.0g(35％)本標(biāo)題化合物；1H NMR(CDCl3)1.45-1.89(6H，m)，2.47(3H，s)，2.60(2H，s)，2.70-2.94(3H，m)，3.00-3 17(3H，m)；MS(+ve離子電噴霧)m/z 200(MH+)步驟3．Mutilin 14-(1-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-5-基甲基硫烷基)乙酸酯采用實(shí)施例1步驟3的方法，由步驟2產(chǎn)物制得了0.19g(7％)本標(biāo)題化合物；
1H NMR(CDCl3)尤其0.73(3H，d，J 7Hz)，0.90(3H，d，J 7Hz)，5.20(1H，dd，J 18和2Hz)，5.37(1H，dd，J 12和2Hz)，5.76(1H，d，J 7 Hz)，6.48(1H，q，J 18和12Hz)；MS(+ve離子電噴霧)m/z 518(MH+)實(shí)施例45 Mutilin 14-{(R)-1-甲基哌啶-2-基甲基硫烷基)乙酸酯步驟1．(R)-1-乙基氨基甲?；哙?2-甲酸在氬氣氛下，將L-2-哌啶甲酸(0.50g，0.004mol)在無水二氯甲烷(10ml)中冷卻至0℃，用三乙胺(0.65ml，0.0046mol)處理，然后滴加氯甲酸乙酯(0.37ml，0.004mol)的無水二氯甲烷(2ml)溶液。將該混合物在室溫?cái)嚢柽^夜，然后用二氯甲烷稀釋，用5M鹽酸洗滌，將有機(jī)層干燥(硫酸鎂)，并真空蒸發(fā)，獲得了0.60g(77％)本標(biāo)題化合物，為橙色油狀物；1H NMR(CDCl3)1.12-1.84(8H，m)，2.15-2.40(1H，m)，2.88-3.20(1H，m)，3.90-4.28(3H，m)，4.77-5.07(1H，m)，5.68-6.82(1H，br s).
步驟2．(R)-1-甲基哌啶-2-基甲醇將步驟1產(chǎn)物(0.60g，0.003mol)在無水四氫呋喃(10ml)中的溶液滴加到氫化鋰鋁(0.57g，0.015mol)在無水四氫呋喃(20mol)內(nèi)的懸浮液中。將該混合物加熱回流2小時，并在室溫?cái)嚢柽^夜。將該反應(yīng)混合物冷卻至0℃，滴加水(0.5ml)，然后滴加10％氫氧化鈉水溶液(0.9ml)和水(1.4ml)。將該混合物攪拌1小時，通過硅藻土過濾，將濾液真空蒸發(fā)，獲得了0.31g(80％)本標(biāo)題化合物，為淺黃色油狀物；1H NMR(CDCl3)1．17-2.00(8H，m)，2.14(1H，dt，J 13和2Hz)，2.30(3H，s)，2.76-2.96(1H.m)，3.40(1H，dd，J 13和1Hz)，3.88(1H，dd，J 12和5Hz)；MS(+ve離子電噴霧)m/z 130(MH+).
步驟3．[(R)-1-甲基哌啶-2-基甲基硫烷基]乙酸酯采用實(shí)施例1步驟2的方法，由步驟2產(chǎn)物制得了0.30g(71％)本標(biāo)題化合物；1H NMR(CDCl3)1.16-1.76(6H，m)，2.00-2.18(2H，m)，2.29(3H，s)，2.35(3H，s)，2.80-2 92(1H，m)，3 00-3.23(2H，m).
步驟4．Mutilin 14-{(R)-1-甲基哌啶-2-基甲基硫烷基}乙酸酯采用實(shí)施例1步驟3的方法，由步驟3產(chǎn)物制得了0.19g(22％)本標(biāo)題化合物；1H NMR(CDCl3)尤其0.75(3H，d，J 7Hz)，0.89(3H，d，J 7Hz)，3.11(2H，s)，3.36(1H，q，J 12和7Hz)，5.19(1H，dd，J 18和2Hz)，5.35(1H，dd.J 12和2Hz)，5.75(1H，d，J 7Hz)，6.50(1H，q，J 18和12Hz)；MS(+ve離子電噴霧)m/z 506(MH+)．實(shí)施例46 Mutilin 14-{(S)-1-甲基吡咯烷-2-基甲基硫烷基}乙酸酯步驟1．[(S)-1-甲基吡咯烷-2-基甲基硫烷基]乙酸酯采用實(shí)施例1步驟2的方法，由(S)(-)-1-甲基-2-吡咯烷-2-基甲醇制得了0.64g(85％)本標(biāo)題化合物；1H NMR(CDCl3)1.44-1.61(1H，m)，1.65-1.85(2H，m)，1．87-2.04(1H.m)，2.1 5-2.42(2H，m)，2.35(3H，s)，2.38(3H，s)，2.82-2.94(1H，m)，3.05-3.14(1H，m)，3.28(1H，dd，J 13和3Hz)；MS(-ve離子電噴霧)m/z 130(M-H，硫酸).
步驟2．Mutilin 14-{(S)-1-甲基吡咯烷-2-基甲基硫烷基}乙酸酯采用實(shí)施例1步驟3的方法，由步驟1產(chǎn)物制得了0.17g(23％)本標(biāo)題化合物；
1H NMR(CDCl3)尤其0.76(3H，d，J 7Hz)，0.90(3H，d，J 7Hz)，3.18(2H，s)，3.35(1H，q，J 10和7Hz)，5.20(1H，dd，J 18和2Hz)，5.35(1H，dd，J 12和2Hz)，5.75(1H，d，J 7Hz)，6.50(1H，q，J 18和12Hz)；MS(+ve離子電噴霧)m/z 492(MH+).
實(shí)施例47 Mutilin 14-{(R)-1-甲基哌啶-3-基甲基硫烷基}乙酸酯步驟1．(R)-1-乙基氨基甲酰基哌啶-3-甲酸乙酯在氬氣氛下，將(R)-3-哌啶甲酸乙酯(《有機(jī)化學(xué)雜志》(J.Org.Chem)，56，1991，1166-1170)(3.0g，0.019mol)在無水二氯甲烷(50ml)中冷卻至0℃。加入三乙胺(3.19ml，0.023mol)，然后滴加氯甲酸乙酯(1.83ml，0.019mol)的無水二氯甲烷(6ml)溶液，將該混合物在室溫?cái)嚢柽^夜。將該反應(yīng)混合物用二氯甲烷稀釋，用水洗滌，干燥(硫酸鎂)，并真空蒸發(fā)，獲得了3.45g(79％)本標(biāo)題化合物，為無色油狀物；1H NMR(CDCl3)1.28(6H，t，J 7Hz)，1.38-1.82(3H，m)，2.00-2.15(1H，m)，2.38-2.55(1H，m)，2.77-3.13(2H，m)，3.91-4.04(1H，m)，4.07-4.35(5H，m)步驟2．(R)-1-甲基哌啶-3-基甲醇采用實(shí)施例7步驟2的方法，由步驟1產(chǎn)物制得了1.8g(92％)本標(biāo)題化合物；1H NMR(CDCl3)0.90-1.12(1H，m)，1.50-1.90(5H，m)，1.94-1.99(1H，m)，2.25(3H，s)，2.57-2.74(1H，m)，2.79-2.92(1H，m)，3.14-3.71(3H，m)；MS(+ve離子電噴霧)m/z 130(MH+).
步驟3．[(R)-1-甲基哌啶-3-基甲基硫烷基]乙酸酯采用實(shí)施例1步驟2的方法，由步驟2產(chǎn)物制得了0.59g(81％)本標(biāo)題化合物；1H NMR(CDCl3)0.87-1.06(1H，m)，1.44-1.94(6H，m)，2.27(3H，s)，2.34(3H，s)，2.62-2.92(4H，m)；MS(+ve離子電噴霧)m/z 188(MH+)步驟4．Mutilin 14-{(R)-1-甲基哌啶-3-基甲基硫烷基}乙酸酯采用實(shí)施例1步驟3的方法，由步驟3產(chǎn)物制得了0.26g(34％)本標(biāo)題化合物；
1H NMR(CDCl3)尤其0.74(3H，d，J 7Hz)，0.90(3H，d，J 7Hz)，3．12(2H，d，J 2Hz)，3.30-3.44(1H，m)，5.22(1H.dd.J 18和2Hz)，5.38(1H，dd，J 12和2Hz)，5.76(1H，d，J 7Hz)，6.50(1H.q，J 18和12Hz)；MS(+ve離子電噴霧)m/z 506(MH+).
實(shí)施例48 Mutilin 14-(奎寧環(huán)-4-基甲基硫烷基)乙酸酯在氬氣氛下將三苯基膦(1．1g，0.0042mol)在無水四氫呋喃(50ml)中的溶液用冰冷卻，并用偶氮二甲酸二異丙酯(0.85g，0.0042mol)處理。30分鐘后，滴加硫羥乙酸(0.315ml， 0.0042mol)和奎寧環(huán)-4-基甲醇(0.565g，0.0042mol)在無水四氫呋喃中的溶液。將該混合物在5℃放置72小時。真空濃縮后，把殘余物在乙醚和1M鹽酸之間分配。將水相用乙醚洗滌，然后真空濃縮，獲得了固體(0.65g)。將該固體溶于乙醇，并用叔丁醇鉀(0.785g，0.007mol)處理。攪拌30分鐘后，加入Mutilin 14-甲磺酰氧基乙酸酯(1．38g，0.003mol)。將該混合物在氬氣氛下攪拌18小時，然后真空濃縮。將殘余物在氯仿和水之間分配。將有機(jī)相用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，并真空濃縮。通過硅膠色譜法純化，用氯仿/甲醇/35％氨水溶液(10/1/0.1)洗脫，獲得了本標(biāo)題化合物，0.478g(31％)；1H NMR(CDCl3)尤其0.74(3H，d，J 6.5Hz)，0.88(3H，d，J 6.7Hz)，1.17(3H，s)，1.40(6H，t，J 8Hz)，1.49(3H，s)，2.47(2H，s)，2.87(6H，t，J 8 Hz)，3.0(2H，s)，3.36(1H，m)，5.1to5.4(2H，m)，5.75(1H，d，J 8.3Hz)，6.48(1H，m)；MS(+ve離子電噴霧)m/z518(MH+，100％).
實(shí)施例49 Mutilin 14-(8-甲基-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-3-基甲基硫烷基)乙酸酯步驟1．(8-甲基-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)甲醇采用實(shí)施例24步驟1的方法，由8-甲基-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-3-甲酸鹽酸鹽(WO 98/05659實(shí)施例25步驟3)制得了0.78g(100％)本標(biāo)題化合物；
1H NMR(CDCl3)尤其1.3-2.0(9H，m)，2.25(3H，s)，3.16(2H，m)，3.44(2H，d，J 6．3Hz)；MS(+ve離子電噴霧)m/z 156(MH+，100％).
步驟2．Mutilin 14-(8-甲基-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-3-基甲基硫烷基)乙酸酯采用實(shí)施例15的方法，由(8-甲基-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)甲醇和mutilin 14-甲磺酰氧基乙酸酯制得了0.101g(19％)本標(biāo)題化合物；1H NMR(CDCl3)尤其0.74(3H，d，J 6.5Hz)，0.88(3H，d，J 7.0Hz)，1.25(3H，s)，1.49(3H，s)，2.34(3H，s)，2．48(2H，d，)，3.1(2H，s)，3.15(2H，m)，3.36(1H，m)，5.1-5.4(2H，m)，5.74(1H，d，J 8.5Hz)，6 48(1H，m)；MS(+ve離子電噴霧)m/z533(MH+，85％)．實(shí)施例50 Mutilin 14-(外-8-甲基-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-3-基硫烷基)乙酸酯采用實(shí)施例15的方法，由內(nèi)-8-甲基-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-3-醇和mutilin 14-甲磺酰氧基乙酸酯制得了0.09g(17％)本標(biāo)題化合物；1H NMR(CDCl3)尤其0.74(3H，d，J 6.7Hz)，0.99(3H，d，J 7.5Hz)，1.18(3H，s)，1.63(3H，s)，2.28(3H，s)，3.0(1H，m)，3.13(2H.s)，3.16(2H.m)，3.36(1H，m)，5.15to5.37(2H，m)，5.77(1H，d，J 8．3Hz)，6.49(1H，m)；MS(+ve離子電噴霧)m/z518(MH+，100％)，實(shí)施例51 Mutilin 14-[3-(奎寧環(huán)-4-基硫烷基)]丙酸酯步驟1．Mutilin 14-丙烯酸酯-11-三氟乙酸酯在室溫和氬氣氛下，將Mntilin 14-三氟乙酸酯(WO 97/25309實(shí)施例85步驟2)(3.0g，0.0072mol)、三乙胺(3.74g，0.037mol)和催化量的4-二甲基氨基吡啶在二氯甲烷(100ml)中用丙烯酰氯(3.33g，0.037mol)處理過夜。把該反應(yīng)混合物在水和二氯甲烷之間分配。將有機(jī)層用硫酸鎂干燥，把溶劑真空除去。將殘余物通過硅膠色譜法純化，用乙酸乙酯/石油醚40-60°(1∶10)洗脫，獲得了1.25g(37％)本標(biāo)題化合物；
1HNMR(CDCl3)尤其0.69(3H，d，J 6.6Hz)，0.84(3H，d，J 7Hz)，1.06(3H，s)，1.52(3H，s)，2.1 to 2．4(4H，m)，2.65(1H，m)，5.0(1H，d，6.9Hz)，5.20-5.37(2H，m)，5.72-5.86(2H，m)，6.0-6.1(1H，m)，6.3-6.5(2H，m)．步驟2．Mutilin 14-[3-(奎寧環(huán)-4-基硫烷基)]丙酸酯在室溫和氬氣氛下，用由奎寧環(huán)-4-硫醇鹽酸鹽(0.145g，0.0008mol)和叔丁醇鉀(0.094g，0.000838mol)制得的奎寧環(huán)-4-硫醇鉀在乙醇(15ml)中將Mutilin 14-丙烯酸酯-11-三氟乙酸酯(0.376g，0.008mol)處理過夜。將溶劑真空除去，把殘余物通過硅膠色譜法純化，用氯仿/甲醇/35％氨水溶液(10∶1∶0.1)洗脫，將色譜分離的這一產(chǎn)物(0.262g)溶于四氫呋喃/水(5∶1)(6ml)中，用1ml 0.5M氫氧化鈉溶液在室溫下處理3小時。將反應(yīng)混合物真空濃縮，殘余物在硅膠上色譜純化用氯仿/甲醇/35％氨水(9∶1∶0.1)溶液洗脫，獲得了本標(biāo)題化合物，0.152g(總產(chǎn)率為36％)。1H NMR(CDC13)尤其0.72(3H，d，J 6.5Hz)，0.87(3H，d，J 7.0Hz)，1．08(3H，s)，1.63(3H，s)，1.69(6H，t，J 8Hz)，2.00-2.47(7H，m)，2，74(2H，t，J 7.8Hz)，3.36(1H，m)，5.17-5.38(2H，m)，5.74(1H，d，J 8.5Hz)，6.52(1H，m)；MS(+ve離子電噴霧)m/z 518(MH+，100％).
實(shí)施例52 Mutilin 14-[3-(奎寧環(huán)-4-基甲基硫烷基)]丙酸酯將偶氮二甲酸二異丙酯(0.85g，0.0042mol)滴加到三苯基膦(1.1g，0.0042mol)在無水四氫呋喃(50ml)內(nèi)的冰冷溶液中。30分鐘后，滴加硫羥乙酸(0.335g，0.0042mol)和奎寧環(huán)-4-基甲醇(實(shí)施例28步驟1)(0.565g，0.004mol)在無水四氫呋喃(20ml)中的溶液。將該混合物在氬氣氛下攪拌72小時，真空蒸發(fā)，并置于乙醚中。用1M鹽酸萃取該乙醚溶液。將水萃取液用乙醚洗滌，蒸發(fā)至干，獲得了固體(0.65g)。按照實(shí)施例51步驟2的方法，用上述固體和mutilin14-丙烯酸酯-11-三氟乙酸酯(實(shí)施例51步驟1)制得了0.41g(80％)本標(biāo)題化合物；
1H NMR(CDCl3)尤其0.72(3H，d，J 68Hz)，0.87(3H，d，J 7Hz)，1.09(3H，s)，1.45(3H，s)，1.48(6H，t，8Hz)，2.46(2H，s)，2.52(2H，m)，2.75(2H，m)，2.95(6H，t，J 7.8Hz)，3.44(1H，m)，5.28(2H，m)，5.75(1H，d，J 8.5Hz)，6.52(1H，m)；MS(+ve離子電噴霧)m/z 532(MH+，100％).
實(shí)施例53 Mutilin 14-[3-(1-甲基哌啶-4-基硫烷基)]丙酸酯用偶氮二甲酸二異丙酯(4.25g，0.021mol)處理三苯基膦(5.51g，0.021mol)的無水四氫呋喃(100ml)溶液。30分鐘后，用30分鐘滴加1-甲基哌啶-4-醇(2.3g，0.02mol)和硫羥乙酸(1.54g，0.02mol)在無水四氫呋喃(50ml)中的溶液。將該混合物攪拌過夜，真空濃縮，把殘余物置于乙醚中。用1M鹽酸萃取該乙醚溶液。將該水萃取液用乙醚洗滌，蒸發(fā)至干，并真空干燥，獲得了黃色樹膠狀物(2.4g)。依據(jù)實(shí)施例51步驟2的方法，將一部分該樹膠狀物(0.252g)在乙醇中用甲醇鈉(0.120g)處理，然后用mutilin 14-丙烯酸酯-11-三氟乙酸酯(實(shí)施例51步驟1)(0.376g)處理，獲得了0.3g(74％)本標(biāo)題化合物；1H NMR(CDCl3)尤其0.73(3H，d.J 6．8Hz)，0.87(3H，d，J 7.0Hz)，1.17(3H，s)，1.46(3H，s)，2.18(2H，m)，2.25(3H，s)，2.40(2H，m)，2.51(1H，m)，2.80(4H，m)，3.35(1H，m)，5.27(2H，m)，5.74(1H，d.8．3Hz)，6.52(1H，m)；MS(+ve離子電噴霧)m/z506(MH+，100％).
實(shí)施例54 19，20-Dihydromutilin 14-(1-甲基哌啶-4-硫烷基)乙酸酯步驟1．19，20-Dihydromutilin 14-甲磺酰氧基乙酸酯采用文獻(xiàn)中關(guān)于截短側(cè)耳素的方法(H Egger和H Reinshagen，《抗生素雜志》(J Antibiotics)，29(9)，915)，由19，20-二去氫截短側(cè)耳素(A.Birch等人，《四面體》(Tetrahedron)，(1996)Suppl.8 partⅡ，359-387)制得了本標(biāo)題化合物；
1H NMR(CDCl3)尤其0.71(3H，d，J 7Hz)，0.77(3H，t，7.5Hz)，0.95(3H，d，J 8.5Hz)，0.97(3H，s)，142(3H，s)，3.21(3H，s)，3.42(1H，m)，4.66(2H，m)，5.72(1H，d，8.2Hz).
步驟2．19，20-Dihydromutilin 14-(1-甲基哌啶-4-硫烷基)乙酸酯采用實(shí)施例15中所述的方法，用4-羥基-1-甲基哌啶和19，20-Dihydromutilin 14-甲磺酰氧基乙酸酯制得了0.42g(83％)本標(biāo)題化合物；1H NMR(CDCl3)尤其0.71(3H，d，J 6.8Hz)，0.78(3H，t，J 7.6Hz)，0.94(3H，d，J 7．6Hz)，0.97(3H，s)，1.43(3H，s)，2.25(3H，s)，2.42(1H，m)，2.81(2H，m)，3.42(1H，t，J 6Hz)，5.63(1H，d，J 8Hz)；MS(+ve離子電噴霧)m/z 494(MH+，75％).
實(shí)施例55 19，20-Dihydromutilin 14-(8-甲基-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-3-甲基硫烷基)乙酸酯按照實(shí)施例15的方法，由19，20-dihydromutilin 14-甲磺酰氧基乙酸酯(實(shí)施例54步驟1)和8-甲基-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-3-基甲醇制得了本標(biāo)題化合物，獲得了0.335g(45％)產(chǎn)物；1H NMR(CDCl3)尤其0.71(3H，d，J 6.5Hz)，0.79(3H，t，J 7．3Hz)，0.93(3H，d，J 7.0Hz)，0.97(3H，s)，1.0 to 2.2(27H，m)，2.28(3H，s)，2.41(1H，m)，3.11(2H，s)，3.17(2H，m)，3.42(1H，m)，5.62(1H，d，J 8．3Hz)；MS(+ve離子電噴霧)m/z 520(MH+，60％)．實(shí)施例56 Mutilin 14-[4-(奎寧環(huán)-4-基硫烷基)]丁酸酯步驟1．Mutilin 14-(4-溴丁酸酯)-11-三氟乙酸酯用4-溴丁酰氯(0.56g，0.003mol)在無水二氯甲烷(20ml)中將mutilin 11-三氟乙酸酯(WO 97/25309，實(shí)施例85，步驟2)(1．25g，0.003mol)和吡啶(0.273g，0.003mol)處理72小時。將該混合物真空濃縮，把所得殘余物通過硅膠色譜法純化，用二氯甲烷洗脫，獲得了1.5g(93％)本標(biāo)題化合物；
1H NMR(CDCl3)尤其0.72(3H，d，J 6.7Hz)，0.83(3H，d，J 7Hz)，1.05(3H，s)，1.43(3H，s)，2.62(1H，t，J 7Hz)，3.46(2H，t，J 6Hz)，5.0(1H，d，J 6.7Hz)，5.3(2H，m)，5.69(1H，d，J 8Hz)，6.37(1H，m)；MS(+ve離子電噴霧)m/z 532(MH+，40％)．步驟2．Mutilin 14-[4-(奎寧環(huán)-4-基硫烷基)]丁酸酯在乙醇(10ml)中將奎寧環(huán)-4-硫醇鹽酸鹽(0.359g，0.002mol)用甲醇鈉(0.216g，0.004mol)處理。30分鐘后，加入Mutilin14-(4-溴丁酸酯)-11-三氟乙酸酯(0.565g，0.001mol)，將該混合物在氬氣氛下放置過夜。將該反應(yīng)混合物真空濃縮，把殘余物在水和氯仿之間分配。將有機(jī)層用硫酸鎂干燥，并真空濃縮。將殘余物通過硅膠色譜法純化，用氯仿/甲醇/35％氨水溶液(10∶1∶0.1)洗脫，獲得了本標(biāo)題化合物，0.190g(35％)；1H NMR(CDCl3)尤其0.71(3H，d，J 6.5Hz)，0.87(3H，d，J 6.8Hz)，1.16(3H，s)，1.59(3H，s)，1.81(14H，m)2.06(2H，t，J 8.5Hz)，2.49(2H，t，J 7.3Hz)，2.94(6H，t，J 7.3Hz)，3.35(1H，m)，5.29(2H，m)，5.75(1H，d，J 8.5Hz)，6.52(1H，m)；MS(+ve離子電噴霧)m/z 532(MH+，100％).
實(shí)施例57 1，2-Didehydromutilin 14-(1-甲基哌啶-4-基甲基硫烷基)乙酸酯步驟1．1，2-Didehydromutilin 11-二氯乙酸酯將1，2-didehydromutilin(1.41g，0.0044mol)(按照類似于制備1，2-二去氫截短側(cè)耳素的方法制得，G Schulz和H Berner，《四面體》(Tetrahedron)，1984，40，905-17)、吡啶(0.56ml，0.0066mol)和N，N-二甲基氨基吡啶(0.02g)在四氫呋喃(30ml)中的溶液用二氯乙酸酐(1.16g，0.0048mol)的四氫呋喃(5ml)溶液處理。18小時后，將該混合物真空濃縮，把殘余物在乙酸乙酯和稀鹽酸之間分配。分離出有機(jī)相，用水和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，把溶劑真空除去。將殘余物通過硅膠色譜法純化，用其中乙酸乙酯含量是20％的己烷洗脫，獲得了本標(biāo)題化合物(1.3g，69％)，為無色固體；
1HNMR(CDCl3)尤其4.33(1H，d，J 7.7Hz)，4.57(1H，d，J 7.0Hz)，5.34(1H，d，J11.2Hz)，5.48(1H，d，J 17.8Hz)，5.99(1H，s)，6.10(1H，d，6.1Hz)，6.11(1H，dd，J 17.8和11.2Hz)，7.67(1H，d，J 6.1Hz).
步驟2．1，2-Didehydromutilin 11-二氯乙酸酯-14-氯乙酸酯在0℃，將1，2-didehydromutilin 11-二氯乙酸酯(1．2g，0.0028mol)、吡啶(0.7ml)和N，N-二甲基氨基吡啶(0.01g)在二氯甲烷(10ml)中的溶液用氯乙酰氯(0.33m1，0.0042mol)處理。在室溫?cái)嚢?8小時后，將該混合物真空濃縮，把殘余物在乙酸乙酯和稀鹽酸之間分配。分離出有機(jī)相，用水和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，把溶劑真空除去。將殘余物通過硅膠色譜法純化，用其中乙酸乙酯含量是20％的己烷洗脫，獲得了本標(biāo)題化合物(0.7g，50％)，為無色固體；1H NMR(CDCl3)尤其0.79(3H，d，J 6.8Hz)，1.04(3H，d，J 7.1Hz)，1.10(3H，s)，1.58(3H，s)，4.00(2H，s)，4.60(1H，d，J 7.0Hz)，5.30(1H，d，J 17.7Hz)5.36(1H，d，J 11.7Hz)，5.70(1H，d，J8.6Hz)，5.97(1H，s)，6.10(1H，d，J 6.2Hz)，6.34(1H，dd，J 17.7和11.7Hz)，7.66(1H，d，J6.2Hz).
步驟3．1，2-Didehydromutilin 11-二氯乙酸酯-14-(1-甲基哌啶-4-基甲基硫烷基)乙酸酯采用實(shí)施例39步驟3的方法，用1，2-Didehudromutilin 11-二氯乙酸酯-14-氯乙酸酯(0.7g，0.0012mol)和(1-甲基哌啶-4-基甲基硫烷基)乙酸酯(0.224g，0.0012mol)制得了本標(biāo)題化合物(0.36g，49％)；1H NMR(CDCl3)尤其0．80(3H，d，J 6.3Hz)，1.03(3H，d，J 7.0Hz)，1.09(3H，s)，1.56(3H，s)，2.26(3H，s)，3.13(2H，s)，4.60(1H，d，J 6.8Hz)，5.30(1H，d，J17.5Hz)，5.34(1H，d，J 10.7Hz)，5.66(1H，d，J 8.4Hz)，5.97(1H，s)，6.09(1H，d，J 6.1Hz)，6.34(1H，dd，J 17.5和10.7Hz)，7.65(1H，d，J 6.1Hz)；MS(+ve離子電噴霧)616和614(MH+).
步驟4.1，2-Didehydromutilin 14-(1-甲基哌啶-4-基甲基硫烷基)乙酸酯將1，2-Didehydromutilin 11-二氯乙酸酯-14-(1-甲基哌啶-4-基甲基硫烷基)乙酸酯(0.18g，0.0003mol)的二氧雜環(huán)己烷(3ml)溶液用氫氧化鉀水溶液(1M，0.36ml)處理。在室溫?cái)嚢?小時后，用稀鹽酸將該混合物中和，把溶劑真空蒸發(fā)。將殘余物在乙酸乙酯和碳酸氫鈉水溶液之間分配。分離出有機(jī)相，用水和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，把溶劑真空除去。通過硅膠色譜法純化，用二氯甲烷/甲醇/35％氨水溶液(20∶1∶0.1)洗脫，獲得了本標(biāo)題化合物(0.12g，80％)，為無色固體；1H NMR(CDCl3)尤其0.81(3H，d，J6.5Hz)，1.08(3H，d，J 7.1Hz)，1.15(3H，s)，1.55(3H，s)，2.26(3H，s)，3.12(2H，s)，5.20(1H，dd，J 17.5和1.4Hz)，5.36(1H，dd，J 10.9和1.4Hz)，5.72(8.6Hz)，6.04(1H，d，J6.1Hz)，6.47(1H，dd，J 17.5和10.9Hz)，7.73(1H，d，J 6.1Hz)；MS(+ve離子電噴霧)504(MH+)．實(shí)施例58 Mutilin 14-(外-8-甲基-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-3-基硫烷基)乙酸酯將22-去氧-22-硫烷基截短側(cè)耳素(US 4130709，1978)(0.1g，0.00025mol)在乙醇(4ml)中用甲醇鈉(0.014g，0.0026mol)處理，把所得混合物攪拌30分鐘。然后加入內(nèi)-3-甲磺酰氧基-8-甲基-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷(用內(nèi)-8-甲基-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-3-醇和甲磺酰氯制得)(0.061g，0.00028mol)的乙醇(1ml)溶液。繼續(xù)攪拌68小時，然后再加入一部分內(nèi)-3-甲磺酰氧基-8-甲基-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷(0.061g，0.00028mol)，再繼續(xù)攪拌18小時。將該混合物用二氯甲烷稀釋，用碳酸鉀水溶液洗滌2次，用鹽水洗滌1次，用硫酸鎂干燥，并真空濃縮。通過硅膠色譜法純化，用氯仿/甲醇/35％氨水溶液(9∶1∶0.1)洗脫，獲得了0.035g(27％)本標(biāo)題化合物，與實(shí)施例50所述化合物相同。
實(shí)施例59 Mutilin 14-(1-甲酰氨基甲基哌啶-4-基硫烷基)乙酸酯將Mutilin 14-(1-羧甲基哌啶-4-基硫烷基)乙酸酯(實(shí)施例37)(0.08g，0.00015mol)在二氯甲烷(3ml)中用草酰氯(0.032ml，0.00036mol)和二甲基甲酰胺(1滴)處理，并在室溫?cái)嚢?小時。然后將該混合物蒸發(fā)至干，把殘余物懸浮在四氫呋喃(3ml)中，并用35％氨水溶液(25ml)處理，攪拌2小時。將該混合物蒸發(fā)至干，把殘余物在飽和碳酸氫鈉水溶液和氯仿之間分配。分離出有機(jī)相，干燥(硫酸鈉)，過濾，并蒸發(fā)至干。通過硅膠色譜法純化，用氯仿/甲醇/35％氨水溶液(90∶9∶1)洗脫。將殘余物用甲醇/乙醚研制，獲得了0.035g本標(biāo)題化合物；MS(+ve離子電噴霧)m/z 535(MH+，88％)。
抗菌活性下表舉例說明了代表性mutilin 14-酯的抗菌活性。活性以最小抑制濃度表示，單位是微克/毫升(10-6g/ml)，是通過微量滴定用標(biāo)準(zhǔn)肉湯稀釋法測定的。
S.a.=金黃色葡萄球菌Oxford；S.p.=肺炎鏈球茵1629；E.c.=大腸桿菌DCO；H.i.=流感嗜血茵Q1；M.c.=粘膜炎莫拉氏菌Ravasio藥物組合物實(shí)施例1-油性噴霧制劑鼻用噴霧制劑的載體是通過形成67％w/w分餾椰子油(中等鏈長度)*和33％w/w甘油單油酸酯**的混合物制得的。將0.2％w/w粉末檸檬汁調(diào)味劑加到該混合物中，然后加入0.5或1．0％藥物(以溶液形式，如果不溶的話，以微粉化形式)***。
所得制劑在20℃或更高溫度下的粘性可以噴霧。當(dāng)噴到患者鼻子中時，該液體覆蓋鼻腔并與鼻子內(nèi)的水分接觸(粘膜以及通常是濕潤環(huán)境中的水分)，使載體變稠。這延長了該噴霧制劑在鼻表面的停留時間。約100μl噴霧體積含有約0.5或1mg藥物。
*市售產(chǎn)品Miglyol，購自Condea。
**市售產(chǎn)品Myverol 18-99，購自Eastman。
***例如實(shí)施例1或?qū)嵤├?的化合物。
實(shí)施例2-水性噴霧制劑組分％ 用途藥物 0.001-1.00 活性成分氯化鈉 0.5-0.9滲透壓調(diào)節(jié)劑苯扎氯銨 0.02 防腐劑乙二胺四乙酸二鈉 0.1 部分防腐劑吐溫800.2 表面活性劑/增溶劑正磷酸二氫鈉 0.2 緩沖劑水適量 載體使用鹽酸和氫氧化鈉把組合物的pH調(diào)節(jié)至約5.5。該藥物分子在該pH表現(xiàn)出最佳穩(wěn)定性。
權(quán)利要求
1．通式(ⅠA)或(ⅠB)化合物或它們的可藥用鹽 其中n和m分別獨(dú)立地為0、1或2；X選自-O-、-S-、-S(O)-、-SO2-、-COO-、-NH-、-CONH-、-NHCONH-和一個鍵；R1是乙烯基或乙基；R2是包含1個或2個堿性氮原子并通過環(huán)碳原子掛接的非芳香單環(huán)或雙環(huán)基團(tuán)；R3是H或OH；或者在(ⅠA)或(ⅠB)14位上的R2(CH2)mX(CH2)nCH2COO被RaRbC=CHCOO替代，其中Ra和Rb有一個是氫原子，另一個是R2，或者Ra和Rb一起形成R2。
2．權(quán)利要求1的化合物，其中R2選自可選擇性地被取代的哌啶基、吡咯烷基、奎寧環(huán)基、氮雜二環(huán)[2.2.1]庚基、氮雜二環(huán)[4.3.0]壬基、氮雜二環(huán)[3.2.1]辛基、氮雜二環(huán)[3.3.0]辛基、氮雜二環(huán)[2.2.2]辛基、氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烯基、氮雜二環(huán)[3.3.1]壬基和氮雜二環(huán)[4.4.0]癸基。
3．權(quán)利要求1或2的化合物，其中R2被烷基、烷氧基、鏈烯基或鏈烯氧基取代，所述烷基、烷氧基、鏈烯基或鏈烯氧基又可選擇性地被一個或多個選自下述基團(tuán)的取代基取代芳基、雜環(huán)基、(C1-6)烷氧基、(C1-6)烷硫基、芳基(C1-6)烷氧基、芳基(C1-6)烷硫基、氨基、一(C1-6)烷基氨基、二(C1-6)烷基氨基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、羧基及其酯、酰氨基、脲基、脒基、胍基、烷基磺酰基、氨基磺?；?C1-6)酰氧基、(C1-6)酰氨基、疊氮基、羥基、和鹵素。
4．權(quán)利要求1的化合物，其中所述化合物選自mutlin 14-(奎寧環(huán)-4-基硫烷基)乙酸酯mutilin 14-(奎寧環(huán)-4-基硫烷基)乙酸酯19，20-dihydromutilin 14-(奎寧環(huán)-4-基硫烷基)乙酸酯mutilin 14-(奎寧環(huán)-3-氧基)乙酸酯mutilin 14-(奎寧環(huán)-3-基硫烷基)乙酸酯mutilin 14-(奎寧環(huán)-4-基硫烷基)乙酸酯Mutilin 14-[N-(2，2-二甲基氮雜二環(huán)[4.3.0]壬-4-基甲基)]-氨基乙酸酯mutilin 14-(奎寧環(huán)-4-基羰基氨基)乙酸酯Mutilin 14-[(3R，4R)-氮雜二環(huán)[2.2.1]庚-3-基羰基氨基]乙酸酯Mutilin 14-(1-甲基哌啶-4-基羰基氨基)乙酸酯Mutilin 14-[3-(1-甲基哌啶-4-基)]丙酸酯Mutilin 14-(奎寧環(huán)-4-基甲基硫烷基)乙酸酯1 9，20-Dihydromutilin 14-(奎寧環(huán)-4-基磺?；?乙酸酯19，20-Dihydromutilin 14-(奎寧環(huán)-4-基硫氧基)乙酸酯Mutilin 14-(1-甲基哌啶-4-基硫烷基)乙酸酯Mutilin 14-{(3RS，4SR)-1-氮雜二環(huán)[2.2.1]庚-3-基硫烷基}乙酸酯Mutilin 14-{(3RS，4SR)-1-氮雜二環(huán)[2.2.1]庚-3-基硫烷基}乙酸酯Mutilin 14-(亞奎寧環(huán)-3-基)乙酸酯Mutilin 14-[奎寧環(huán)-3-基]乙酸酯Mutilin 14-[奎寧環(huán)-3-基乙酰氧基]乙酸酯Mutilin 14-(奎寧環(huán)-3-基甲基硫烷基)乙酸酯1，2-Didehydromutilin 14-(奎寧環(huán)-4-基硫烷基)乙酸酯2α-Hydroxymutilin 14-(奎寧環(huán)-4-基硫烷基)乙酸酯Mutilin 14-(奎寧環(huán)-4-基)乙酸酯Mutilin 14-(奎寧環(huán)-4-基甲基)氨基乙酸酯Mutilin 14-[3-(奎寧環(huán)-4-基)丙烯酸酯]Mutilin 14-[3-(奎寧環(huán)-4-基)]丙酸酯Mutilin 14-(奎寧環(huán)-4-基甲氧基)乙酸酯Mutilin 14-[(3R)-奎寧環(huán)-3-基氨基]乙酸酯Mutilin 14-(奎寧環(huán)-4-基氨基)乙酸酯Mutilin 14-[4-(奎寧環(huán)-4-基)]丁酸酯Mutilin 14-(1-氮雜二環(huán)[3.3.0]辛-4-基甲基硫烷基)乙酸酯Mutilin 14-(1-氮雜二環(huán)[3.3.0]辛-3-基硫烷基)乙酸酯Mutilin 14-(內(nèi)8-甲基-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-3-基硫烷基)乙酸酯Mutilin 14-(1-氮雜二環(huán)[4.3.0]壬-4-基硫烷基)乙酸酯19，20-Dihydromutilin 14-(1-氮雜二環(huán)[4.3.0]壬-4-基硫烷基)乙酸酯Mutilin 14-(1-羧甲基哌啶-4-基硫烷基)乙酸酯Mutilin 14-(哌啶-4-基硫烷基)乙酸酯Mutilin 14-(1-甲基哌啶-4-基甲基硫烷基)乙酸酯Mutilin 14-{(3S，4R)-1-氮雜二環(huán)[2.2.1]庚-3-基甲基硫烷基}乙酸酯Mutilin 14-(奎寧環(huán)-2-基甲基硫烷基)乙酸酯Mutilin 14-(1-氮雜二環(huán)[2.2.1]庚-4-基甲基硫烷基)乙酸酯Mutilin 14-{(3R，4S)-1-氮雜二環(huán)[2.2.1]庚-3-基甲基硫烷基}乙酸酯Mutilin 14-(1-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-5-基甲基硫烷基)乙酸酯Mutilin 14-{(R)-1-甲基哌啶-2-基甲基硫烷基}乙酸酯Mutilin 14-{(S)-1-甲基吡咯烷-2-基甲基硫烷基}乙酸酯Mutilin 14-{(R)-1-甲基哌啶-3-基甲基硫烷基}乙酸酯Mutilin 14-(奎寧環(huán)-4-基甲基硫烷基)乙酸酯Mutilin 14-(8-甲基-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-3-基甲基硫烷基)乙酸酯Mutilin 14-(外-8-甲基-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-3-基硫烷基)乙酸酯Mutilin 14-[3-(奎寧環(huán)-4-基硫烷基)]丙酸酯Mutilin 14-[3-(奎寧環(huán)-4-基甲基硫烷基)]丙酸酯Mutilin 14-[3-(1-甲基哌啶-4-基甲基硫烷基)]丙酸酯19，20-Dihydromutilin 14-(1-甲基哌啶-4-基硫烷基)乙酸酯19，20-Dihydromutilin 14-(8-甲基-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-3-基甲基硫烷基)乙酸酯Mutilin 14-[4-(奎寧環(huán)-4-基硫烷基)]丁酸酯1，2-Didehydromutilin 14-(1-甲基哌啶-4-基甲基硫烷基)乙酸酯Mutilin 14-(外-8-甲基-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-3-基硫烷基)乙酸酯或Mutilin 14-(1-甲酰氨基甲基哌啶-4-基硫烷基)乙酸酯。
5．制備如權(quán)利要求1-4任一項(xiàng)所述的化合物的方法，包括(a)將在11位有被保護(hù)羥基的mutilin或表-mutilin與羧酸R2A-(CH2)m-X-(CH2)n-CH2CO2H的活化衍生物例如酰氯偶合，其中R2A是如權(quán)利要求1中所定義的R2、或者是可轉(zhuǎn)化成R2的基團(tuán)，n、m和X的定義同權(quán)利要求1，需要的話，將表-mutilin轉(zhuǎn)化成mutilin，并且當(dāng)需要或要求時，在偶合之前或之后將mutilin核修飾以引入2-OH；19，20-二氫；或1，2-二去氫取代基；或(b)提供在14位具有(CH2)nCH2CO作為O-?；膍utilin或表-mutilin，其中?；籖L取代，RL是離去基團(tuán)、OH或NH，將14-O-?；?(表)mutilin衍生物與化合物R2A(CH2)mXH或其活化衍生物偶合，如果需要的話，將表-mutilin構(gòu)型轉(zhuǎn)化成mutilin，并且當(dāng)需要或要求時，在偶合之前或之后將mutilin核修飾以引入2-OH；19，20-二氫；或1，2-二去氫取代基。
6．制備依據(jù)權(quán)利要求5(b)的化合物的方法，其中(a)當(dāng)X是O、S或NH時，則RL是離去基團(tuán)，并且與(ⅰ)醇R2-(CH2)m-OH；(ⅱ)硫醇R2-(CH2)m-SH(ⅲ)胺R2-(CH2)m-NH2；反應(yīng)(b)當(dāng)X是CONH時，則RL是氨基，并且與酸R2A-(CH2)m-CO2H、或由其衍生的?；瘎┓磻?yīng)；(c)當(dāng)X是COO時，則RL是羥基，并且與衍生自酸R2A-(CH2)m-CO2H的?；瘎┓磻?yīng)。
7．含有如權(quán)利要求1所述的化合物和可藥用載體的藥物組合物。
8．權(quán)利要求7的藥物組合物，其中所述組合物呈適于對鼻腔給藥的噴霧劑劑型。
9．權(quán)利要求8的藥物組合物，其中所述噴霧劑是水性噴霧劑。
10．用于治療的如權(quán)利要求1所述的式(ⅠA)或(ⅠB)化合物。
11．如權(quán)利要求1所述的式(ⅠA)或(ⅠB)化合物在制備適于對鼻腔給藥以減輕或消除致病生物體的經(jīng)鼻感染的藥物中的應(yīng)用。
12．如權(quán)利要求1所述的式(ⅠA)或(ⅠB)化合物在制備適于對鼻腔給藥以預(yù)防復(fù)發(fā)性中耳炎或復(fù)發(fā)性急性細(xì)菌竇炎的藥物中的應(yīng)用。
13．如權(quán)利要求1所述的式(ⅠA)或(ⅠB)化合物在制備用于治療皮膚和軟組織感染以及痤瘡的藥物中的應(yīng)用。
14．在動物、尤其是人和馴養(yǎng)哺乳動物中治療微生物體感染的方法，包括將如權(quán)利要求1所述的化合物對需要所述治療的患者給藥。
15．減輕或消除致病生物體經(jīng)鼻感染的方法，所述方法包括將如權(quán)利要求1所述的化合物給藥到需要所述治療的患者的鼻腔內(nèi)。
16．預(yù)防人復(fù)發(fā)性中耳炎或復(fù)發(fā)性急性細(xì)菌竇炎的方法，包括將如權(quán)利要求1所述的化合物給藥到需要所述治療的患者的鼻腔內(nèi)。
17．治療人皮膚和軟組織感染以及痤瘡的方法，包括將如權(quán)利要求1所述的化合物對需要所述治療的患者局部給藥。
18．通式(Ⅰ)化合物 其中n和m分別獨(dú)立地為0-2的整數(shù)；X選自-O-、-S-、-S(O)-、-SO2-、-NH-、-GONH-、-CH2-和一個鍵；R1是乙烯基或乙基；并且R2是包含1個或2個堿性氮原子并通過環(huán)碳原子掛接的非芳香單環(huán)或雙環(huán)基團(tuán)。
全文摘要
其中14位上的乙醇酸酯部分被R
文檔編號C07D451/04GK1283197SQ9881273
公開日2001年2月7日 申請日期1998年10月27日 優(yōu)先權(quán)日1997年10月29日
發(fā)明者V·貝里, S·達(dá)布斯, C·H·弗賴德里奇, E·亨特, G·伍德努特, F·D·桑德爾森 申請人:史密絲克萊恩比徹姆有限公司, 史密絲克萊恩比徹姆公司