專利名稱：地爾硫合成的廢產物的再利用方法
技術領域：
本發明涉及地爾硫合成中的一種廢產物的再利用方法，更具體地說本發明涉及一種從(2R，3R)-2-羥基-3-(2-氨基苯硫基)-3-(4-甲氧基苯基)丙酸或其衍生物出發制備可用于合成地爾硫的中間體蘇式-2-羥基-3-(2-氨基苯硫基)-3-(4-甲氧基苯基)丙酸酯的方法。
地爾硫[(+)-(2S，3S)-3-乙酰氧基-5-[2-(二甲氨基)乙基]-2，3-二氫-2-(4-甲氧基苯基)-1，5-苯并硫氮雜-4-(5H)-酮(默克索引(The Merck Index)第七版，NO.3247，第541頁)]是英國專利UKP1236467(Tanabe Seiyaku有限公司)中描述的一種已知的具有鈣拮抗劑活性的藥物。
文獻中描述了很多制備地爾硫的方法，例如在上面提到的英國專利UKP1236467、歐洲專利申請0059335和日本專利no.71/8982以及Tanabe Seiyakal有限公司申請的有關文獻中描述的那些方法。
這些方法當中的大部分基本上提供了以下合成方案合成方案1
其中R是氫原子或者低級烷基，并且星號表示手性碳原子。
這些方法使用外消旋的式III-蘇式所示的化合物作為中間體。然而地爾硫是具有S構型的手性中心，因此有必要在上面報道的方案之后，繼續操作以將(2S，3S)對映體同(2R，3R)對映體分開。
可以在酯形式(R為烷基)以及酸形式(R為H)的中間體III階段進行所述兩種對映體的分離。
例如，可以通過使用具有光學活性的酸作為溶解劑(美國專利USP.5,144,025-Zambon集團，S.P.A)或通過自發拆分(美國專利USP.5,097,059-Zambon集團，S.P.A)來實現在酯III階段的(2S，3S)和(2R，3R)對映體的分離。
對于在酸III階段的分離，文獻中描述的方法是用具有光學活性的堿與例如α-苯基乙胺(歐洲專利申請0098 892-Tanabe Seiyaku有限公司)或者L-賴氨酸(英國專利申請2130578-Istituto Luso Farmacod′Italia S.P.A)進行拆分，或者在脂(肪)酶存在下酰化來拆分(歐洲專利申請0617130-Orion-Yhtyma Oy Fermion)。
很明顯拆分方法有缺點，即僅能得到最高理論產率為外消旋體的50％的所需(2S，3S)異構體，并且同時還得到相應的(2R，3R)異構體。
因此不適合于地爾硫合成的(2R，3R)構異構體是工業合成中的廢產品。
所以，開發出一種回收該化合物以用于地爾硫合成的該化合物的回收方法將是實用的。
據我們所知，文獻中已經描述的再利用(2R，3R)構型的中間體的唯一方法是美國專利5,102,999(Zambon集團S.P.A)中所要求保護的方法，該方法能夠提供中間體IV-順式(2R，3R)的外消旋化。
現在我們已經找到了一種將中間體III-(2R，3R)轉化成為對映體III-(2R，3R)和III-(2S，3S)的混合物的方法，該方法使得可以再利用具有式III所示的中間體的(2R，3R)構型對映體以用于地爾硫合成。
因此，本發明的目標是將式III-(2R，3R)所示的蘇式-(2R，3R)-2-羥基-3-(2-氨基苯硫基)-3-(4-甲氧基苯基)丙酸衍生物轉化成為對映體III-(2R，3R)和III-(2S，3S)的混合物的方法，
其中R′是直鏈的或支鏈的C1～C3烷基或者氫原子。其特征在于以下步驟(a)使化合物III-(2R，3R)環化，從而得到式IV-(2R，3R)所示的相應的化合物。
(b)使式IV-(2R，3R)所示的化合物轉化為式V所示的化合物，
其中R2是氫原子或C2～C4酰基(c)式V所示的化合物得到式IV-順式所示的化合物。
(d)通過在醇溶劑或含水溶劑中用強酸或強堿處理以進行開環反應。
為了分離出可用于合成地爾硫的(2S，3S)對映體，可以根據已經的方法分離依據本發明方法所獲得的兩種對映體III-(2R，3R)和III-(2S，3S)的混合物。
在本文上下文中，如果沒有另外的詳細說明，術語對映體混合物基本上是指外消旋混合物(2R，3R∶2S，3S比率約為1∶1)或者其中對映體(2S，3S)占優勢的混合物。
類似地，如果沒有指明式III或式IV所示的化合物的絕對構型，它是指所述化合物基本上是外消旋混合物(2R，3R∶2S，3S比率約為1∶1)或者進其中對映體(2S，3S)占優勢的混合物。
術語直鏈的或者支鏈的C1～C3烷基是指甲基，乙基，丙基，異丙基，并且術語C2～C4酰基是指乙酰基，丙酰基，丁酰基，乙丁酰基。
在本發明目標方法中用作起始產品的式III-(2R，3R)的中間體是已知化合物，并且作為廢產物它們可以地爾硫合成中的光學分離過程中得到。
通常，式III所示的化合物以酸的形式(R1為H)或者以甲基酯(R1為CH3)或乙酯(R1為CH2-CH3)的形式存在。
本發明目標方法中的式III所示的化合物優選是甲基酯。
可以依照環化相應的(2S，3S)對映體的已知方法來實現化合物III-(2R，3R)的環化，從而得到式IV-(2R，3R)所示的化合物。例如，可通過用膦酸(美國專利5,223,612-Zambon集團S.P.A)或者磺酸處理(歐洲專利申請0447135-Tanabe Seiyaku有限公司)來實現式III-(2R，3R)的酯的環化。同樣地，可以通過用磺酸(歐洲專利申請0395323-Tanabe Seiyaku有限公司)或者堿處理(歐洲專利申請0450705-Stamicarbon B.V)來實現式III-(2R，3R)的酸的環化。
在本發明目標方法中，優選從式III-(2R，3R)所示的甲基酯開始，通過與順式-丙烯基膦酸作用來進行所述環化反應。
也可以依照已知的方法來完成向衍生物V的后續轉化反應。例如可以采用《有機化學雜志》(J.Org.Chem.1996，8586-8590)中描述的方法或者已經提到的美國專利5,102,999中描述的方法來進行。
在本發明目標方法中，優選先制得式V所示的乙酰基衍生物(R2為COCH3)，然后將其水解從而得到如下文所述的與其互變異構體(Vb)處于平衡的化合物Va。
隨后，進行所述還原反應使得可以得到化合物IV-順式。
可以任選地以一鍋法，即不分離出化合物Va(或Vb)，在同一反應環境中進行所述水解和還原反應。
優選在催化劑量的吡啶的存在下，通過用乙酸酐在二甲亞砜中處理來制備酰基衍生物V，然后可以通過用氫氧化鈉或者甲醇鈉等堿處理實現所述可任選的水解。
可以按照已方法，例如依照已經提到的美國專利5,102,999中報道的方法，通過與氫化物作用實現式V所示的化合物的還原。
然后可以通過在醇溶劑或含水溶劑中與強酸或強堿作用將所得化合物IV-順式轉化成為式III-蘇式所示的相應的化合物。
相對于化合物IV-順式而言，所述酸或堿的量至少是等摩爾的，優選是過量的。
相對于化合物IV而言，通常使用等摩爾量至過量10％～30％摩爾的酸或堿來進行該反應。
本發明方法中使用的強酸是無機酸，如氫氯酸，氫溴酸，硫酸和磷酸，或者是有機酸，如磺酸，優選甲磺酸，對-甲苯磺酸和樟腦磺酸。
優選使用氫氧化鈉作為強堿。
本發明目標方法中優選使用甲磺酸。
所述反應在醇溶劑，如甲醇，乙醇中進行、優選在甲醇中進行；或者是在可任選與適當共溶劑，如二甲亞砜等混合的水中進行。
取決于用作溶劑的醇，得到式III-蘇式所示的相應的酯，然后可以依照上方案1中所示的合成路線重新將它們用于地爾硫的制備。
當使用的是水溶劑時，得到式III-蘇式所示的酸(R1為H)，并且也可以依照方案1所示的合成路線對它進行應用。
式IV-順式所示的化合物的開環反應最能描述本發明目標方法的特點。
事實上，據我們所知，文獻中從未描述過這種反應。
相反地，文獻中對通過使用酸或堿來環化III-蘇式化合物從而得到IV-順式化合物進行了廣泛的描述。
再者，在最初的合成中間體的某一階段對地爾硫合成過程中的(2R，3R)構型的廢產物進行外消旋化，很明顯從實踐的和經濟的觀點出發，這種可能性代表了相關的好處。
本發明目標方法的一種特別優選的實施方案如下用順式-丙烯基膦酸將通過相應的外消旋混合物分離而得到的式III-(2R，3R)所示的甲基酯環化，然后通過用乙酸酐/二甲亞砜/吡啶處理將其氧化，從而得到式V所示的乙酰基衍生物。在經過堿性水解和硼氫化鈉還原以后得到外消旋化合物IV-順式，并且在甲醇中用過量的甲磺酸對其進行處理直至得到外消旋的甲基酯III-蘇式。
分離外消旋的甲基酯III-蘇式可以得到用于地爾硫合成的化合物III-(2S，3S)和依據本發明目標方法可對其進行進一步的再利用操作的對映體III-(2R，3R)。
為了更好的解釋本發明，現給出以下實施例實施例1將(2R，3R)-2-羥基-3-(2-氨基苯硫基)-3-(4-甲氧基苯基)-丙酸甲酯(5克，15毫摩爾)和順式-丙烯基膦酸(0.183克，1.5毫摩爾)于二甲苯(35毫升)中的混合物加熱回流并攪拌5.5小時。
蒸出二甲苯/甲醇混合物(約3％)后，將反應混合物冷卻到15℃。
在真空條件下將所得沉淀過濾，并用二甲苯洗滌(2×5毫升)，然后在烘箱中于65℃下干燥，得到(2R，3R)-2，3-二氫-3-羥基-2-(4-甲氧基苯基)-1，5-苯并硫氮雜-4(5H)酮(42克；產率為89.6)。
實施例2向(2R，3R)-2，3-二氫-3-羥基-2-(4-甲氧基苯基)-1，5-苯并硫氮雜-4(5H)-酮(500克，1.66摩爾)于二甲亞砜(1100克，14.1摩爾)和乙酸酐(425克，4.17摩爾)的溶液中加入催化量的吡啶(19.7克，0.25摩爾)。在室溫下將溶液攪拌24小時，然后慢慢向其中加入水(1000毫升)，并將所得混合物攪拌30分鐘。
過濾出晶體狀的沉淀，將其用甲醇洗滌后，干燥，得到3-乙酰氧基-2-(4-甲氧基苯基)-1，5-苯并硫氮雜-4(5H)-酮-(481.6克，產率為84.7％)實施例3將3-乙酰氧基-2-(4-甲氧基苯基)-1，5-苯并硫氮雜-4(5H)-酮(17.1克，0.05摩爾)于甲醇(51毫升)中的懸浮液用冰冷卻，然后加入氫氧化鈉(5克，0.125摩爾)于水(63毫升)中的溶液。
在室溫下將所述溶液攪拌2小時。
用HCl 2N(50毫升)中和并用乙酸乙酯對其進行萃取，然后將有機相用水洗滌兩次，再將其干燥并濃縮得到粘稠的油狀物。
用乙醚處理所述的油狀物，得到2-(4-甲氧基苯基)-1，5-苯并硫氮雜-3，4(2H，5H)-二酮的晶狀固體(12.98克，產率為86.7％)。
實施例4向2-(4-甲氧基苯基)-1，5-苯并硫氮雜-3，4(2H，5H)-二酮(4.25克，14.2毫摩爾)于甲醇(65毫升)的溶液中加入硼氫化鈉(0.567克，15毫摩爾)，并在15℃下攪拌所得溶液。
1小時后，將該反應混合物傾入到pH值為7的緩沖溶液(100毫升)中，并且通過真空蒸餾除去甲醇。
用二氯甲烷(2×30毫升)萃取所得混合物。
在減壓條件下蒸發掉溶劑之后，得到順式-2，3-二氫-3-羥基-2-(4-甲氧基苯基)-1，5-苯并硫氮雜-4(5H)-酮(4.15克，產率為97％)的外消旋混合物。
實施例5在裝有溫度計和冷凝器的500毫升燒瓶中，將順式-2，3-二氫-3-羥基-2-(4-甲氧基苯基)-1，5-苯并硫氮雜-4(5H)-酮(50克，165.9毫摩爾)懸浮于甲醇(200毫升)中，并向所得混合物中加入甲磺酸(19.2克，200毫摩爾)。將反應混合物回流并用TLC(展開劑∶乙酸乙酯∶己烷＝6∶4)跟蹤反應進程。加熱7小時后，起始產品的含量約為1％。
將反應混合物冷卻到室溫后，用滴液漏斗向其中加入8％的碳酸氫鈉(208克，最終pH值7.0)溶液。
將所得的沉淀過濾并用水洗滌三次(3×50毫升)。然后將所得固體在50℃下真空干燥直至恒重，得到蘇式-2-羥基-3-(2-氨基苯硫基)-3-(4-甲氧基苯基)-丙酸甲酯(54克，摩爾產率為94.2％HPLC純度為96.5％)。
實施例6向3-乙酰氧基-2-(4-甲氧基苯基)-1，5-苯并硫氮雜-4(5H)-酮(1克，2.9毫摩爾)于甲醇(5毫升)的懸浮液中加入30％的甲醇鈉于甲醇中的溶液(0.1毫升，0.5毫摩爾)，15分鐘后加入硼氫化鈉(54毫克，1.42毫摩爾)。將所得混合物在室溫下攪拌5小時，然后向其中加入甲磺酸(0.6毫升，9.3毫摩爾)，并且將所得混合物加熱回流5小時。
經過在室溫下冷卻后，向其中加入8％的碳酸氫鈉(9毫升)。
向混合物中加入甲苯之后，過濾出所得固體，再用水洗滌(3×1毫升)，并在50℃下真空干燥，得到蘇式-2-羥基-3-(2-氨基苯硫基)-3-(4-甲氧基苯基)丙酸甲酯(0.92克，產率為90％，HPLC純度為95％)。
實施例7向3-乙酰氧基-2-(4-甲氧基苯基)-1，5-苯并硫氮雜-4(5H)-酮(5克，14.7毫摩爾)于甲醇(25毫升)的懸浮液中加入30％的甲醇鈉于甲醇中的溶液(0.5毫升，2.5毫摩爾)，15分鐘后加入硼氫化鈉(0.28克，7.35毫摩爾)。將所得混合物在室溫下攪拌5小時，然后向其中加入6.5M的氫氯酸于甲醇中的溶液(2.7毫升，1.76毫摩爾)，再將所得混合物加熱回流5小時。
經過在室溫下冷卻之后，向其中加入8％的碳酸氫鈉116毫升)。
過濾出所得沉淀并用水洗滌(3×5毫升)，再在50℃下真空干燥得到蘇式-2-羥基-3-(2-氨基苯硫基)-3-(4-甲氧基苯基)丙酸甲酯(5克，摩爾產率為85％，1H-NMR純度為75％)。
權利要求
1.一種將式III-(2R，3R)所示的蘇式-(2R，3R)-2-羥基-3-(2-氨基苯硫基)-3-(4-甲氧基苯基)丙酸衍生物轉化成為對映體III-(2R，3R)和III(2S，3S)的混合物的方法，
其中R1是直鏈的或支鏈的C1～C3烷基，或者氫原子，其特征在于以下步驟(a)使化合物III-(2R，3R)環化，從而得到式IV-(2R，3R)所示的相應的化合物；
(b)使式IV-(2R，3R)的化合物轉化為式V所示的化合物；
其中R2是氫原子或C2-C4酰基，(c)還原式V所示的化合物得到式IV-順式所示的化合物；
(d)通過在醇溶劑或含水溶劑中用強酸或強堿處理進行開環反應。(2)根據權利要求1的蘇式-(2R，3R)-2-羥基-3-(2-氨基苯硫基)-3-(4-甲氧基苯基)丙酸甲酯的轉化方法。(3)根據權利要求1的方法，其中使用R2為乙酰基的式V化合物。(4)根據權利要求1的方法，其中通過用強酸處理來進行所述的開環反應。(5)根據權利要求4的方法，其中所述的強酸是氫氯酸，氫溴酸，硫酸，磷酸，甲磺酸，對甲苯磺酸或樟腦磺酸。(6)根據權利要求5的方法，其中所述的強酸是甲磺酸。(7)根據權利要求4的方法，其中使用醇溶劑。(8)根據權利要求7的方法，其中所述的溶劑是甲醇。(9)通過使用由權利要求1的方法制得的式III所示的中間體而得到的地爾硫，即(+)-(2S，3S)-3-乙酰氧基-5-[2-(二甲氨基)乙基]-2，3-二氫-2-(4-甲氧基苯基)-1，5-苯并硫氮雜-4(5H)-酮。
全文摘要
本發明描述了通過轉化為對映體Ⅲ－(2R,3R)和Ⅲ－(2S,3S)的混合物的方法來再利用地爾硫合成中式(Ⅲ－(2R,3R))化合物的方法。
文檔編號C07C323/62GK1271340SQ98809527
公開日2000年10月25日 申請日期1998年10月12日 優先權日1997年10月22日
發明者P·阿勒格里尼, G·馬奇奧羅, G·巴里卡, M·維拉, L·魯索 申請人:薩寶集團公司