專利名稱：：用于有機合成的保護和連接基團的制作方法
技術領域：
：本發明涉及用于合成有機化合物的方法，更具體而言是涉及在合成肽、寡糖、糖肽和糖脂中用作保護和連接基團的化合物。本發明提供在固相和液體合成中都有用的保護和連接基團，而且這些基團特別適用于組合性合成法。發明背景在復雜有機結構的合成中官能團不配適性的問題需要使用官能團保護策略。復雜合成的中間體和產物通常包含多個反應性基團，這些基團的大多數都必須首先被保護，然后在合成中合適的時間再脫保護。該問題在多官能分子的設計和構建中是特別突出的，所述多官能分子例如是寡糖、肽、糖肽和糖脂。在寡糖合成中，需要各種的保護基。必須在具體的位置處區域選擇性地設置基團，在伯醇、cis-二醇、trans-二醇、1，2-二醇、1，3-二醇或者具體的仲醇上。另外，氨基糖是寡糖的重要組成部分，而且它們的氨基保護應與羥基保護策略相配適。鄰近正位異構中心的保護基的性質也是重要的。無論該基團是否參與，其在糖苷立體化學的控制中都發揮重要的作用。因為糖苷中心處的大多數反應都通過缺電子中間體進行，C-2取代基上的電子釋放取代基加速糖苷中心處的反應。吸電子取代基，通常為酯或酰胺，減慢反應。在固相寡糖合成中，第一個糖單元和樹脂之間的連接基的穩定性和敏感性對于保護方案是非常關鍵的部分。有其他官能團如烯烴或酯的存在，或者例如目標寡糖中呋喃糖環的特征，都有可能使合成中所用的保護基對酸、堿、還原劑或者其他常規使用的斷裂技術不敏感。因此，保護基的選擇在成功實現固相寡糖合成中是決定性因素之一。在固相肽和糖肽合成中，需要新的正交保護基是明顯的。已知的正交脫保護基于氨基酸之眾所周知的Fmoc和Boc保護。復雜肽或糖肽的構建通常需要針對側鏈氨基官能度的第三正交保護基，該保護基的脫除不會影響其他正交位置中的保護基，或者反之亦然。已研制了許多保護基用于氨基的保護，而且可分為7個大類。1、N-酰基衍生物a)鄰苯二酰胺特別適用于在氨基糖苷合成中保護氨基官能團(Nicolaou等人，1992)，這是因為它們在糖基化期間是穩定的，而且它們通過相鄰基團的參與有助于控制立體化學。令人遺憾的是，脫保護需要非常激烈的條件，這經常導致部分產物分解。b)三氟乙酰胺(Weygand和Czendes，1952)，該簡單的酰胺衍生物在用作保護基時通常是無價值的，這是因為除去它們所需要的條件太過激烈。但是，三氟乙酰胺基團非常易于堿水解，并因此可用于胺的保護。c)氨基甲酸酯可用作氨基酸的保護基，以使肽合成中的外消旋化作用最小。外消旋化發生在N-保護的羧基活化的氨基酸的堿催化偶聯反應期間，并通過中間體惡唑酮進行，該中間體易于形成N-酰基保護的氨基酸。許多的氨基甲酸酯，例如Boc(McKay和Albertson，1957)、Cbz(Bergman和Zervas，1932)、Alloc(Kunz和Unverzagt，1984)、Teoc(Carpino等人，1978)和Troc(Windholz和Johnston，1967)，都已被用作氨基保護的保護基。2、N-磺酰基衍生物磺酰胺衍生物通常用于氮雜環類化合物(Gribble等人，1992)，而芳基磺酰基(Fischer和Livschitz，1915)對于大范圍的伯胺和仲胺都是有效的保護基，但是它們的脫除需要激烈的條件。β-(三甲基甲硅烷基)乙磺酰基(Weinreb等人，1986)衍生物與芳基磺酰基一樣穩定，但是斷裂步驟僅需要用TBAF或CsF溫熱。3、N-亞磺酰基亞磺酰胺比磺酰胺更不穩定，對酸和親核取代敏感。它們的脫除需要非常溫和的條件。已有幾個亞磺酰基用于保護氨基官能團，包括三苯甲基亞磺酰基(Brandchaud，1983)、o-硝基苯基亞磺酰基(Goerdeler和Holst，1959)、以及五氯苯基亞磺酰基(Kessler和Iselin，1966)。4、N-烷基衍生物芐胺可在使用金屬氫化物的反應中提供保護，而氨基甲酸酯不穩定。相對于芐醚或芐酯，芐胺對于催化氫解不太敏感，因此通常可實現選擇性脫保護(Goldstein等人，1992)。三苯甲基(Sieber和Riniker，1991)用于保護氨基酸，但是該基團的立體障礙以及高度的酸不穩定性有損于肽偶聯。9-苯基芴基(PhFl；Koskinen和Rapoport，1989)可用于保護伯胺和仲胺。其疏水性、立體障礙和易于引入都與三苯甲基類似，但是PhFl基團對酸的穩定性高于三苯甲基約6000倍。5、N-甲硅烷基衍生物甲硅烷基的高度酸和水敏感性都嚴重地阻礙了它們在氨基保護中的應用。丁基二苯基甲硅烷基胺(Overman和Okazaki，1986)對于強堿條件具有顯著的穩定性，但它們對酸仍是非常不穩定的。6、亞胺衍生物亞胺官能團中的雙鍵使得可以同時保護伯胺的兩個N-H鍵。亞胺對于強堿條件通常是穩定的，但它們對于含水酸卻是不穩定的。N-甲硅烷基亞胺(Colvin等人，1988)、N-二(甲硫基)亞甲基胺(Hoppe和Beckmann，1979)和N-二苯基亞甲基胺(Polt等人，1979)，都可在合成α-氨基酸中用于保護氨基。7、烯胺衍生物N-(5，5-二甲基-3-氧-1-環己烯基)胺(Halpem和James，1964)可用于保護氨基酸，形成插烯物酰胺衍生物。這些化合物可通過用鹽水或硝酸處理來斷裂。插烯物酰胺保護的伯胺的穩定性主要取決于1，3-二酮的結構以及連接在烯胺雙鍵上的官能團。開鏈N-(4-氧戊-2-烯基)-保護的胺對于含水且中等酸性的條件是不穩定的。該酸敏感性限制了它們作為合成試劑的用途(Kellam，1996)。環1，3-二酮，例如5，5-二甲基環己烷-1，3-二酮(雙甲酮)，與二甲基甲酰胺二甲基乙縮醛反應，形成5，5-二甲基-2-(二甲基氨基亞甲基)環己烷-1，3-二酮。Bycroft等人(1993)使用該試劑合成了Dmc-保護的α-氨基酸，并發現對酸性條件有顯著的穩定性。這些化合物的脫除可通過稀肼溶液在室溫下快速實現。在烯胺雙鍵中引入甲基形成N-1-(4，4-二甲基-2，6-二氧環亞己基)乙基(Dde)保護基，可提高對仲胺的穩定性(Bycroft等人，1993)。N-1-(4，4-二甲基-2，6-二氧環亞己基)-3-甲基丁基保護的氨基酸(Chan等人，1995)，在烯胺雙鍵上攜帶位阻更大的基團，具有優異的堿穩定性。N-1-(4-硝基-1，3-二氧茚滿-2-亞基)-乙基(Nde；Kellam，1996；Mosher和Meier，1970)保護氨基酸，與插烯物系統相同，并在非常溫和的條件下即可脫除這些基團。許多年來，化學家一直試圖將常規用于肽合成的固相技術應用于寡糖合成中，并取得了不同程度的成功。第一次嘗試是在大約25年前(Frechet和Schuerch，1971；Frechet和Schuerch，1972；Guthrie等人，1971；Guthrie等人，1973)。但是，臭氧介導的脫保護產物是醛取代的糖苷。Danishefsky及合作者描述了首先通過甲硅烷基醚連接將寡糖的初始糖單元連接在1％二乙烯基苯-苯乙烯共聚物載體上，由此固相合成Lewisb抗原(Randolph等人，1995)和N-連接的糖肽(Roberge等人，1995)。在該例子中，結合樹脂的糖單元是烯糖，樹脂上的活化是通過使雙鍵環氧化來實現的，而所得到的烯糖殘基則通過環氧化物的親核開環起到糖供體的作用。因為對于糖化學家沒有現成的比色法來監控樹脂上的糖基化反應，所以評估反應進程的唯一方法是溶解寡糖-樹脂鍵，然后發現斷裂產物，通常是通過薄層色譜法。斷裂Danishefsky＇s甲硅烷基醚連接基所必須的由四正丁基氟化銨介導的脫保護條件不僅危險，而且還非常緩慢。這與結合烯糖在樹脂上活化的要求一起，使總的策略和方法都遠非理想。在替代方法中，Douglas及合作者描述了通過使用聚乙二醇w-單甲基醚共聚物和琥珀酰或α，α＇-二氧二甲苯基二醚連接基來合成D-甘露戊糖(Douglas等人，1995)。該反應在溶液相中進行，并通過沉淀出寡糖-聚合物復合物、然后洗滌來除去未使用的反應劑。在后一個例子中，寡糖-聚合物鍵的斷裂是通過催化氫化實現的，這需要將該結合物暴露于1atm的氫氣中48小時，以達到可觀的產率。這又是非常緩慢的，使得不能監控每個糖基化反應。Yan等人報道了在Merrifield樹脂上由亞砜介導的糖基化反應，其是使用苯硫酚連接基來連接初始糖殘基(Yan等人，1994)。該方法導致(1-6)-連接的寡糖的構建，而且適合于合成α-和β-糖苷鍵。但是，硫代糖苷與樹脂的連接使得在該方法中不能使用類似的糖供體。近來，Rademann和Schmidt報道了在通過烷基硫醇而與樹脂連接在一起的糖上使用三氟acetimidate糖供體(Rademann和Schmidt，1996)；但該方法還是阻礙了性能非常優越的硫代糖苷糖供體的使用。同時，Adinolfi等人描述了通過使用聚乙二醇-聚苯乙烯樹脂來合成二糖，其是通過琥珀酸酯間隔基將第一個糖連接在聚合物載體上(Adinolfi等人，1996)。但是，該連接基表現出的酸不穩定性意味著初始糖不能通過糖苷位置被連接在樹脂上。這些例子說明，固相合成中的關鍵因素是固相載體和初始合成子之間的連接基的性質。該連接基必須對偶聯和脫保護條件具有優異的穩定性，而在固相寡糖合成中，其還應能夠被快速且有效地斷裂掉，以監控每個偶聯反應的進程。所述斷裂理想的是通過使用相對無害的化學試劑來實現。在本領域中仍需要例如用于固相合成寡糖的有效且經濟的方法。在我們的國際專利申請PCT/AU97/00544(優先權日為1996年8月28日)中，我們已舉出了固定2-酰基-5，5-二甲基-1，3-環己烷二酮以及在固相寡糖合成中使用該固定化合物的幾種方法。在我們的國際專利申請PCT/AU98/00131(優先權日為1997年2月28日)中，我們已表明，插烯物酰胺保護氨基糖可通過使用Dde-OH和Nde-OH試劑在簡單的反應中實現。上述文獻的全部內容在此并入作為參考。Dde-和Nde-保護的單糖在大多數羥基保護劑操作以及在糖苷中心發生的反應中都能夠保存下來，提供多種糖供體。這些插烯物酰胺保護的氨基糖供體不鄰接基團活性的糖，在糖基化期間形成糖苷的正位異構混合物。我們已經證實了Dde-和Nde-保護的氨基糖在以糖為基礎的方法中的穩定性和易脫除性。令人遺憾的是，這些保護方法仍有一些難題。Dde保護的氨基糖在有氰基硼氫化鈉和金屬氫化物存在時是不穩定的。這些試劑通常用于亞芐基開環反應中以及羥基的芐基保護期間。Dde基團對氫化物的敏感性限制了其在糖化學中的應用。制備2-酰基-雙甲酮通常是非常困難的。其中一個主要的副反應是O-酰基化，該反應降低了總產率，并產生難以色譜純制的難題。Nde保護伯胺通常形成E/Z異構體混合物，該混合物不可分離，產生難以表征的問題。形成2-乙酰基-4-硝基茚滿-1，3-二酮涉及4-硝基鄰苯二甲酸酐和2，4-戊二酮之間的反應，該反應經過縮合和兩個重排。該合成方法沒有機會制備Nde-OH類似物。我們現已合成了一類新型的化合物，它們可在有機合成中用作保護和連接基團。發明簡述在最廣泛的方面中，本發明提供通式I的環狀化合物其中所述環是環烷基、經取代的環烷基、環雜烷基、經取代的環雜烷基、飽和二環[p，q，r]、經取代的飽和二環[p，q，r]、飽和雜二環[p，q，r]、經取代的飽和雜二環[p，q，r]、不飽和二環[p，q，r]、經取代的不飽和二環[p，q，r]、不飽和雜二環[p，q，r]、經取代的不飽和雜二環[p，q，r]、飽和三環[p，q，r，s]、經取代的飽和三環[p，q，r，s]、不飽和三環烷基[p，q，r，s]、經取代的不飽和三環烷基[p，q，r，s]、飽和雜三環[p，q，r，s]、經取代的飽和雜三環[p，q，r，s]、不飽和雜三環[p，q，r，s]、或者經取代的不飽和雜三環[p，q，r，s]環系；p、q、r和s可相同或不同，而且p、q、r和s分別是0-5的整數；X是氧、硫、亞氨基或經取代的亞氨基；R1是氫；烷基、烯基、炔基、雜烷基、芳基、雜芳基、環雜芳基、環烷基、雜環烷基、鏈烷醛或者硫代鏈烷醛基，這些基團可以是經取代的或者未經取代的；NH2、胍基、CN、經取代的氨基、季銨、O-、甲酰基、亞氨基或經取代的亞氨基、COOH、或者羧酸衍生物；R2是烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、或者二芳基氨基，這些基團可以是經取代的或者未經取代的；O-取代的羥基氨基、經取代或未經取代的肼基、經取代或未經取代的酰肼基(hydrazido)、經取代或未經取代的硫代酰肼基、半卡巴肼基(semicarbazido)、硫代半卡巴肼基、OH、O-M、NH2、NHOH、SH、S-M+、鹵素；O-烷基、O-酰基、O-芳基、烷硫基、S-芳基、酰基硫基、烷基磺酰基或者芳基磺酰基，這些基團可以是經取代的或者未經取代的；而M是金屬離子，或者是有機或無機陽離子如季銨基、三苯甲基或者銨基，其條件是，所述化合物不是國際專利申請PCT/AU97/00544中所公開者。在本領域中已知有許多的合適陽離子。金屬離子可為單或多價的，并可形成復合物鹽。優選的是，所述環是4-8元環烷基、經取代的環烷基、環雜烷基或經取代的環雜烷基。另外，在其他優選實施方案中，所述環是如下之5-8元的內酯或內酰胺類型的環系，或者是6-8元的脲基或經取代的脲基類型的環系其中各R相互獨立地是H、經取代的或未經取代的烷基、芳基、烯基、炔基或酰基，或者是如下之6-8元的碳酸酯型的環系。可以清除理解的是，在本發明說明書的通式中，各取代基R、R1、R2和R3本身可以是經取代的，也就是說，一個或多個氫原子被取代基取代。在本發明的說明書中，R、R1、R2和R3以及本說明書中的其他取代基定義中的術語“經取代的”是指，所述取代基本身被改性其化學特性的取代基取代。優選的取代基包括但不限于鹵素、硝基、氨基、疊氮基、氧、羥基、硫醇基、羧基、羧基酯、羧酰胺、烷基氨基、烷基二硫基、烷基硫基、烷氧基、酰基酰胺基、酰氧基、或酰基硫基，各具有1-3個碳原子。此等取代基可用于整體地改性分子的特性，如穩定性、溶解度、以及形成晶體的能力。本領域技術人員可意識到，在特定情況下可使用其他合適的具有類似尺寸和電荷特征的取代基作為替代。在一組優選實施方案中，所述化合物為通式II所示者其中各R分別獨立地是H或經取代的或未經取代的烷基、芳基、環烷基、雜烷基、雜芳基或雜環烷基；而且R1和R2與通式I中的定義相同。優選的是，各R具有1-6、更優選1-4個碳原子。在另一組的優選實施方案中，所述化合物為通式III所示者其中R1和R2與通式I中的定義相同。本發明的化合物可用于有機化學的多個領域中。該化合物特別適用于溶液和/或固相合成寡糖和肽。因此，本發明化合物的用途包括但不限于以下方面1、固相寡糖合成中的連接基團；2、用于在寡糖合成中保護氨基糖的N-保護基團；3、固相有機合成中的連接基團；4、有機合成中的N-保護基團；5、固相或溶液相肽合成中的N-側鏈和/或Na保護基團；6、用于糖、肽和有機化合物的氨基保護基團，形成另外的游離烯胺；7、本發明的某些化合物是手性的，它們可用于拆分對映體和立體特異性合成中，8、在固相合成寡糖、肽和其他有機化合物中用于將起始基團偶聯在樹脂上的連接基團。因此在第二方面中，本發明提供用于寡糖、氨基酸、肽或有機物的N-保護基。在寡糖合成期間用于保護氨基的上述基團的應用例子見通式IV所示其中所述環、X和R1如通式I中所定義的，而且R3是經保護、未經保護或經取代的糖氨基基團、糖基氨基基團、或寡糖的糖基氨基基團；或者是通過經取代或未經取代的烷基氨基、芳基氨基、環烷基氨基、雜烷基氨基、雜芳基氨基或雜環烷基氨基偶聯的單或寡糖。在一組優選實施方案中，所述化合物是通式V所示者其中R和R1如通式II中所定義，而R3如通式IV中所定義。優選的是，R3是經保護的、未經保護的或經取代的糖氨基基團、糖基氨基基團、或者寡糖的糖基氨基基團。另外，R3是寡糖-O-CH2-(C6H4)-NH-、單糖-O-CH2-(C6H4)-NH、寡糖-CO2CH2-(C6H4)-NH-、或者單糖-CO2CH2-(C6H4)-NH基團。在本發明的第三個方面中，其提供通式VI之用于固相合成寡糖、肽或有機化合物的載體，其包括樹脂和共價鍵地連接在該樹脂上的連接基其中所述環、X和R2都如通式I所述，而且R1是經取代或未經取代的烷基、環烷基、雜烷基、雜芳基、雜環烷基、或羧酰胺基間隔基團，它們直接偶聯在樹脂載體上，或者任選地經過合適的共價連接而偶聯在樹脂載體上，而所述共價連接在寡糖合成和斷裂條件下是穩定的。所述共價連接可適當地用下述基團提供-CONH-、-O-、-S-、-NH-、-COO-、-COS-、-CH＝N-、-NHCONH-、-NHCSNH-、-NHNH-，例如間隔基-CONH-樹脂、間隔基-O-樹脂、間隔基-S-樹脂、間隔基-S-S-樹脂、間隔基-CO2-樹脂、間隔基-CH＝N-樹脂、間隔基-NHCONH-樹脂、間隔基-NHCSNH-樹脂、間隔基-NHNH-樹脂。其他可能的共價連接基團對于本領域技術人員是已知的。在特別優選的實施方案中，連接基是通式VII的巴比土酸其中R和R2都如通式I所定義，而R1如通式VI所定義，其中通式VII的化合物直接偶聯在樹脂載體上，或者任選地經過合適的共價連接而偶聯在樹脂載體上，而所述共價連接在寡糖合成和斷裂條件下是穩定的。所述共價連接可適當地用下述基團提供-CONH-、-O-、-S-、-NH-、-COO-、-COS-、-CH＝N-、-NHCONH-、-NHCSNH-、或-NHNH-，例如間隔基-CONH-樹脂、間隔基-O-樹脂、間隔基-S-樹脂、間隔基-S-S-樹脂、間隔基-CO2-樹脂、間隔基-CH＝N-樹脂、間隔基-NHCONH-樹脂、間隔基-NHCSNH-樹脂、間隔基-NHNH-樹脂。其他可能的共價連接基團對于本領域技術人員是已知的。所述樹脂可以是任何在水和/或有機溶劑中溶漲的樹脂，而且包括以下取代基之-鹵素、羥基、羧基、SH、NH2、甲酰基、SO2NH2、或NHNH2，例如甲基二苯甲基胺(MBHA)樹脂、氨基或羧基tentagel樹脂、或者4-氨磺酰基芐基AM樹脂。其他合適的樹脂對于本領域技術人員是已知的。另外，如受控孔徑玻璃或者合適聚合物的載體也可使用。這些在本領域中是眾所周知的。本發明還提供固相合成寡糖的方法，其包括順序地將單或寡糖基團連接在上述載體上的步驟。連接基可在偶聯初始糖基團之前分步直接合成在樹脂上，或者可在溶液相中合成連接基-初始糖結合物，然后偶聯至固體載體上，接著順序地連接隨后的糖。優選的是，第二和所有隨后的糖基團在部分地脫除寡糖鏈中的最后糖的保護之后偶聯至寡糖鏈-樹脂上。連接在樹脂-連接基單元上的第一個糖可以是未經保護的、部分保護的、或者完全保護的糖苷、氨基糖苷或者醚-或氨基連接的糖。優選的是，偶聯在樹脂上的第一個糖是氨基糖、氨基糖苷、或氨基寡糖、或者寡糖的糖基胺。在一個特別優選的實施方案中，載體包括樹脂、連接基和選自于以下組中的糖單糖、寡糖、或氨基糖和氨基寡糖。構建段單或寡糖供體可以是任何經活化的糖，其包括但不限于原酸酯、硫代原酸酯、氰基亞烷基衍生物、1-O-酰基糖、氨基糖、acetimidates、三氯acetimidates、硫代糖苷、氨基糖苷、氨基寡糖、寡糖的糖基胺、糖基硫代氰酸酯、戊烯基糖苷、戊烯酰基糖苷、異丙烯基糖苷、烯糖、四甲基二氨基磷酸鹽、糖diazirines、硒代糖苷、二硫代磷酸酯、糖基-二烷基亞磷酸酯、糖基亞砜和糖基氟化物。優選的是，除永久性的醚型保護基外，部分糖脫保護可通過使用酰基型、三苯甲基、甲氧基三苯甲基、甲氧基芐基、各種甲硅烷基和/或光不穩定性保護基來實現。在單個糖供體上使用兩個正交羥基保護基，由此可合成支鏈寡糖。使用氨、肼或伯胺，如丁胺或環己胺，即可從樹脂上斷裂已合成的寡糖。為制備氨基糖苷，優選使用在有機溶劑中的氨或合適伯胺。為合成酰肼，優選使用在水或有機溶劑中的肼。為合成寡糖，優選使用在水或有機溶劑中的氨，然后酸化。如果連接基包含4-氨基芐基部分，在如上所述斷裂后，游離的第一個糖仍可用氨基芐基基團保護，如果需要的話，這可通過氫化反應除去。在優選實施方案中，本發明提供溶液相合成含糖化合物的試劑，其包括如上所述的通式II的巴比土酸衍生化合物。本發明的化合物適合在固相合成寡糖的方法中用作保護基，在該方法中糖單元連接在樹脂上。可使用任何合適的連接基化合物，其包括本發明的化合物。可以認為，我們的在先申請PCT/AU97/00544中描述的連接基和方法也適合于本發明的化合物。因此，在第四方面中，本發明提供連接基-糖復合物，其包括連接基和起始化合物，所述起始化合物包括如上所述的通式I或II的保護基。可使用任何合適的連接基，其包括本發明的化合物。同樣，也可使用PCT/AU97/00544中描述的連接基和方法。在第五方面中，本發明提供溶液相合成寡糖的方法，其包括順序地將單或寡糖基團連接在如上所述的連接基-糖復合物上的步驟。這些方法特別適合于組合性合成應用中。本發明的溶液相方法可例如用于組合性合成氨基糖苷化合物中。本發明還提供用于溶液相合成或者組合性合成寡糖或肽的試劑盒，其包括a)樹脂-連接基-糖或樹脂-連接基-肽(或氨基酸)載體，b)連接基-糖或連接基-肽(或氨基酸)復合物，或者c)根據本發明的上述樹脂-連接基載體。在合成肽時，在某些情況下可方便地由樹脂-連接基-氨基酸載體或者連接基-氨基酸復合物起始，但在其他情況下可更合適地在載體或連接基復合物中提供起始肽。所述試劑盒還可任選地包括一種或多種適合于固相或組合性合成法的其他試劑如保護劑、脫保護劑、和/或溶劑。本領域技術人員對這些合適的其他試劑是已知的。然后可根據具體的應用選擇不同類型的試劑盒。本發明還提供用于固相相合成或者組合性合成寡糖的試劑盒，其包括根據本發明的上述連接基-糖復合物。所述試劑盒還可任選地包括一種或多種適合于固相或組合性合成法的其他試劑如保護劑、脫保護劑、和/或溶劑。本領域技術人員對這些合適的其他試劑是已知的。然后可根據具體的應用選擇不同類型的試劑盒。本發明的詳細描述本說明書中所用的縮寫的含意如下Ac乙酰基AcOH乙酸ADA5-乙基-1，3-二甲基巴比土酸Alloc烯丙氧基羰基Boc叔丁氧基羰基Bu丁基Cbz芐氧基羰基DBU1，8-二氮雜二環[5.4.0]十一-7-烯DCCN，N’-二環己基碳化二亞胺DdeN-1-(4，4-二甲基-2，6-二氧環亞己基)-乙基DMAP4-二甲基氨基吡啶DmcN-(4，4-二甲基-2，6-二氧環亞己基-亞甲基)DMFN，N’-二甲基甲酰胺EtOH乙醇FABMS快速原子轟擊質譜Fmoc9-芴基甲氧基羰基MBHA甲基芐基羥基胺Me甲基MeOH甲醇Nde1-(4-硝基-1，3-二氧茚滿-2-亞基)乙基NMR核磁共振ODmab-{N-[1-(4，4-二甲基-2，6-二氧環亞己基)-3-甲基丁基]-氨基}芐基醇PhFl9-苯基芴基TBAF四丁基氟化銨TEAB四乙基溴化銨Teoc2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基羰基TNBS2，4，6-三硝基苯磺酸Troc2，2，2-三氯乙氧基羰基以下將參考非限制性的實施例具體地描述本發明，其中各化合物的結構總結在下表中。表1化合物1-20表2化合物21-29</tables><tablesid="table3"num="003"><tablewidth="138">32R＝Ac37R＝H</table></tables><tablesid="table4"num="004"><tablewidth="141">35R＝NH236R＝OH</table></tables>我們現已研制出一種新型的烯胺型保護系統，其包括試劑的制備以及選擇性氨基保護和脫保護的方法。這可通過合成多種5-酰基-1，3-二甲基-巴比土酸(ADA)(實施例1-11)來說明。在合成期間，僅形成C-酰基產物；沒有觀察到O-酰基化。在DCC和DMAP存在下，通過使用羧酸可成功地進行1，3-二甲基巴比土酸的5-酰基化(實施例5-9)。還使用了反應性更強的酰氯(實施例3-4)和酸酐(實施例1-2)，在DMAP催化反應中形成相同的產物。在DBU存在下可使用三氯乙腈構建類似的結構(實施例10)。5-酰基-1，3-二甲基巴比土酸可容易地由極性溶劑中結晶，避免了色譜純制法的使用。這些試劑價格非常低廉，而且可由容易得到的1，3-二甲基巴比土酸通過簡單的反應容易地合成。我們使用了5-酰基-1，3-二甲基巴比土酸試劑制備多種經保護的一級烷基胺(實施例12-13)、氨基糖(實施例22-28)和氨基酸(實施例14-16)。ADA保護的氨基糖可用作固相或溶液相合成寡糖時的氨基糖受體和氨基糖供體。ADA保護的氨基酸特別適合用作固相合成肽和糖肽的試劑，這是因為它們不能在偶聯反應期間形成惡唑酮。因此，在肽鍵形成期間不會發生外消旋化(外消旋化僅發生在堿催化的質子提取中)。ADA保護特別理想地正交于Boc保護，并準正交于Fmoc系統。我們已經證實，該系統可用于保護羥胺(實施例17)、肼(實施例19)、和酰肼(實施例18)。在無水乙醇中簡單地回流未經保護的酰胺和前體(5-酰基-1，3-二甲基巴比土酸)，即可有效地實現氨基的插烯物酰胺保護。ADA保護的衍生物在許多反應和處理條件下都是非常穩定的。為斷裂保護基，已研制出不同的試劑(NH3、N2H4、NH2OH、n-BuNH2、BuNH2、NHNHCOCH3、N2H4×AcOH、NaOH)(實施例17-20)。保護和斷裂速度取決于5-酰基官能團的電子和立體效應。我們還合成了雙官能5-酰基-1，3-二甲基巴比土酸(實施例11)，該酸可用作固相有機化學的連接基。我們已成功地固定了雙官能的5-酰基-1，3-二甲基巴比土酸，產生“樹脂-連接基結合物”(實施例35)。我們已固定了單糖(實施例32)、脫除其羥基保護基(實施例33)、后者在斷裂期間實現保護基的脫除(實施例33)，由此證實了該“樹脂-連接基結合物”對于固相寡糖合成是合適的。我們還證明樹脂-連接基結合物是可重新使用的，用含水堿處理再生了原始羥基官能團(實施例36)。另外，“氨基取代的樹脂-連接基結合物”本身可用于下一步固定(實施例34)。在保護基中引入另一個反應性中心使得該系統具有更多的靈活性。使用5-氯乙酰基-1，3-二甲基巴比土酸，我們合成了手性糖，其包含用于保護帶有氨基官能團的有機化合物的試劑(實施例31)。這些類型的分子特別適合于拆分對映體。5-亞氨三氯乙基(trichloroacetimino)-1，3-二甲基-巴比土酸在與伯胺的反應中產生少見的1，1-消除，形成新型的化合物(實施例29)。實施例15-乙酰基-1，3-二甲基-2，4，6(1H，3H，5H)-嘧啶三酮(Dtpc-OH)1將1，3-二甲基巴比土酸(10g，64.04mmol)、4-二甲基氨基吡啶(9.49g，158.0mmol)在無水二氯甲烷(190ml)中的混合物冷卻至0℃，然后在15分鐘的時間內滴加乙酸酐(7.35ml，77.9mmol)。在室溫下攪拌反應混合物過夜，用二氯甲烷(500ml)稀釋，然后用2N鹽酸溶液(80ml)洗滌。用硫酸鎂干燥有機相，然后蒸發。殘留物用甲醇結晶，得到5-乙酰基-1，3-二甲基-2，4，6(1H，3H，5H)-嘧啶三酮1(8.6g，68％)。Rf0.37(乙酸乙酯/己烷2∶1)FABMSC8H10N2O4(198.18)m/z(％)199[M+H]+(100)，183(18)1HNMR(CDCl3)d17.26(s，1H，OH)，3.36，3.32(2s，6H，2NCH3)，2.71(s，3H，CH3)實施例25-氯乙酰基-1，3-二甲基-2，4，6(1H，3H，5H)-嘧啶三酮(Dtpc-OH)6將1，3-二甲基巴比土酸(5.00g，32.02mmol)、4-二甲基氨基吡啶(9.76g，80.05mmol)在無水二氯甲烷(70ml)中的混合物冷卻至0℃，然后在15分鐘的時間內滴加氯乙酸酐(6.57g，38.46mmol)。在室溫下攪拌反應混合物過夜，用二氯甲烷(150ml)稀釋，然后用2N鹽酸溶液(40ml)洗滌。用硫酸鎂干燥有機相，然后蒸發。殘留物用甲醇結晶，得到5-氯乙酰基-1，3-二甲基-2，4，6(1H，3H，5H)-嘧啶三酮6(4.57g，61％)。Rf0.41(己烷/乙酸乙酯/乙酸10∶5∶0.1)FABMSC8H9ClN2O4(232.62)m/z(％)233[M+H]+(100)，197(58)，183(15)1HNMR(CDCl3)d17.93(s，1H，OH)，4.97(s，2H，CH2)，3.41，3.34(2s，6H，2NCH3)實施例35-苯甲酰基-1，3-二甲基-2，4，6(1H，3H，5H)-嘧啶三酮(Dtpb-OH)3將1，3-二甲基巴比土酸(5g，32.02mmol)、4-二甲基氨基吡啶(4.74g，38.79mmol)在無水二氯甲烷(75ml)中的混合物冷卻至0℃，然后在15分鐘的時間內滴加苯甲酰氯(4.95g，35.22mmol)。在室溫下攪拌反應混合物3小時，用二氯甲烷(150ml)稀釋，然后用2N鹽酸溶液(40ml)洗滌。用硫酸鎂干燥有機相，然后蒸發。殘留物用二已丙基醚結晶，然后用甲醇重結晶，得到5-苯甲酰基-1，3-二甲基-2，4，6(1H，3H，5H)-嘧啶三酮3(8.6g，68％)。Rf0.45(乙酸乙酯/己烷/TFA10∶15∶0.1)FABMSC13H12N2O4(260.25)m/z(％)283[M+Na]+(25)，261[M+H]+(100)，245(45)，183(55)1HNMR(CDCl3)d16.58(s，1H，OH)，7.57-7.45(m，5H，5Ar-H)，3.44，3.27(2s，6H，2NCH3)實施例45-新戊酰基-1，3-二甲基-2，4，6(1H，3H，5H)-嘧啶三酮(Dtppe-OH)11將1，3-二甲基巴比土酸(5g，32.02mmol)、4-二甲基氨基吡啶(4.69g，38.42mmol)在無水二氯甲烷(75ml)中的混合物冷卻至0℃，然后在15分鐘的時間內滴加新戊酰氯(4.24g，35.22mmol)。在室溫下攪拌反應混合物過夜，用二氯甲烷(150ml)稀釋，然后用2N鹽酸溶液(40ml)洗滌。用硫酸鎂干燥有機相，然后蒸發。殘留物使用己烷/EtOAc/AcOH15∶5∶0.1作為流動相進行色譜純制，得到5-新戊酰基-1，3-二甲基-2，4，6(1H，3H，5H)-嘧啶三酮11(5.46g，71％)。Rf0.65(己烷/EtOAc/AcOH15∶5∶0.1)FABMSC11H16N2O4(240.26)m/z(％)263[M+Na]+(7)，241[M+H]+(100)，223(15)，183(15)1HNMR(CDCl3)d19.14(s，1H，OH)，3.38，3.33(2s，6H，2NCH3)，1.41(s，9H，3CH3)實施例55-(9-芴基羰基)-1，3-二甲基-2，4，6(1H，3H，5H)-嘧啶三酮(Dtpf-OH)5將1，3-二甲基巴比土酸(2.5g，16.01mmol)、9-芴基羧酸(5.05g，24.01mmol)、4-二甲基氨基吡啶(0.98g，8.00mmol)在無水二氯甲烷(15ml)中的混合物冷卻至0℃，然后添加1，3-二環己基碳化二亞胺(3.30g，16.01mmol)。在室溫下攪拌反應混合物過夜，然后過濾。固體用二氯甲烷(50ml)洗滌，而合并的溶液用2N鹽酸溶液(5ml)洗滌。用硫酸鎂干燥有機相，然后蒸發。結晶殘留物，并用甲醇重結晶，得到5-(9-芴基羰基)-1，3-二甲基-2，4，6(1H，3H，5H)-嘧啶三酮5(2.85g，69％)。Rf0.49(EtOAc/己烷/TFA10∶25∶0.1)FABMSC20H16N2O4(348.35)m/z(％)349[M+H]+(100)，338(32)，183(72)，164(71)1HNMR(CDCl3)d17.33(s，1H，OH)，7.81(d，2H，2Ar-H)，7.42(m，4H，4Ar-H)，7.30(d，2H，2Ar-H)，6.92(s，1H，CH)，3.48，3.40(2s，6H，2NCH3)實施例65-二氯乙酰基-1，3-二甲基-2，4，6(1H，3H，5H)-嘧啶三酮(Dtpd-OH)7將1，3-二甲基巴比土酸(5.00g，32.05mmol)、二氯乙酸(6.19g，48.03mmol)、4-二甲基氨基吡啶(1.95g，16.01mmol)在無水二氯甲烷(30ml)中的混合物冷卻至0℃，然后添加1，3-二環己基碳化二亞胺(7.26g，35.22mmol)。在室溫下攪拌反應混合物過夜，然后過濾。固體用二氯甲烷(150ml)洗滌，而合并的溶液用2N鹽酸溶液(40ml)洗滌。用硫酸鎂干燥有機相，然后蒸發。殘留物由甲醇中結晶，得到5-二氯乙酰基-1，3-二甲基-2，4，6(1H，3H，5H)-嘧啶三酮7(5.41g，63％)。Rf0.27(己烷/EtOAc/AcOH15∶5∶0.1)FABMSC8H8Cl2N2O4(267.07)m/z(％)289[M+Na]+(10)，267[M+H]+(100)，231(66)，197(33)，183(24)1HNMR(CDCl3)d17.94(s，1H，OH)，7.91(s，1H，CH)，3.43，3.35(2s，6H，2NCH3)實施例75-苯乙酰基-1，3-二甲基-2，4，6(1H，3H，5H)-嘧啶三酮(Dtpp-OH)8將1，3-二甲基巴比土酸(5.00g，32.05mmol)、苯乙酸(6.53g，48.03mmol)、4-二甲基氨基吡啶(1.95g，16.01mmol)在無水二氯甲烷(30ml)中的混合物冷卻至0℃，然后添加1，3-二環己基碳化二亞胺(7.26g，35.22mmol)。在室溫下攪拌反應混合物過夜，然后過濾。固體用二氯甲烷(150ml)洗滌，而合并的溶液用2N鹽酸溶液(40ml)洗滌。用硫酸鎂干燥有機相，然后蒸發。殘留物由甲醇中結晶，得到5-苯乙酰基-1，3-二甲基-2，4，6(1H，3H，5H)-嘧啶三酮8(6.10g，69％)。Rf0.41(己烷/EtOAc/AcOH15∶5∶0.1)FABMSC14H14N2O4(274.27)m/z(％)297[M+Na]+(11)，275[M+H]+(100)，257(13)，183(31)1HNMR(CDCl3)d17.61(s，1H，OH)，7.54-7.26(m，5H，5Ar-H)，4.49(s，2H，CH2Ar)，3.38，3.34(2s，6H，2NCH3)實施例85-二苯基乙酰基-1，3-二甲基-2，4，6(1H，3H，5H)-嘧啶三酮(Dtpd-OH)9將1，3-二甲基巴比土酸(5.00g，32.05mmol)、二苯基乙酸(10.19g，48.03mmol)、4-二甲基氨基吡啶(1.95g，16.01mmol)在無水二氯甲烷(30ml)中的混合物冷卻至0℃，然后添加1，3-二環己基碳化二亞胺(7.26g，35.22mmol)。在室溫下攪拌反應混合物過夜，然后過濾。固體用二氯甲烷(150ml)洗滌，而合并的溶液用2N鹽酸溶液(40ml)洗滌。用硫酸鎂干燥有機相，然后蒸發。殘留物由乙醇中結晶，得到5-二苯基乙酰基-1，3-二甲基-2，4，6(1H，3H，5H)-嘧啶三酮9(6.70g，59％)。Rf0.64(己烷/EtOAc/AcOH15∶5∶0.1)FABMSC20H18N2O4(350.36)m/z(％)373[M+Na]+(8)，351[M+H]+(100)，338(24)，333(16)1HNMR(CDCl3)d18.28(s，1H，OH)，7.23-7.27(m，10H，10Ar-H)，7.02(s，1H，CHAr2)，3.36，3.31(2s，6H，2NCH3)實施例95-(1-金剛烷羰基)-1，3-二甲基-2，4，6(1H，3H，5H)-嘧啶三酮(Dtpa-OH)12將1，3-二甲基巴比土酸(5.00g，32.05mmol)、1-金剛烷羧酸(8.65g，48.03mmol)、4-二甲基氨基吡啶(1.95g，16.01mmol)在無水二氯甲烷(30ml)中的混合物冷卻至0℃，然后添加1，3-二環己基碳化二亞胺(7.26g，35.22mmol)。在室溫下攪拌反應混合物過夜，然后過濾。固體用二氯甲烷(150ml)洗滌，而合并的溶液用2N鹽酸溶液(40ml)洗滌。用硫酸鎂干燥有機相，然后蒸發。殘留物由甲醇中結晶，得到5-(金剛烷羰基)-1，3-二甲基-2，4，6(1H，3H，5H)-嘧啶三酮12(7.10g，69％)。Rf0.57(己烷/EtOAc/AcOH15∶5∶0.1)FABMSC17H22N2O4(318.37)m/z(％)319[M+H]+(100)，301(33)，223(13)，183(94)1HNMR(CDCl3)d19.23(s，1H，OH)，3.38，3.35(2s，6H，2NCH3)，2.18，2.07(2s，12H，6CH2)，1.79(m，3H，3CH)實施例105-亞氨三氯乙基-1，3-二甲基-2，4，6(1H，3H，5H)-嘧啶三酮(Dtpe-NH2)13將1，3-二甲基巴比土酸(5.00g，32.05mmol)、4-二甲基氨基吡啶(1.95g，16.01mmol)、1，8-二氮雜二環[5.4.0]十一-7烯/DBU/(10滴)在無水二氯甲烷(30ml)中的混合物冷卻至0℃，然后在15分鐘的時間內滴加三氯乙腈(13.87g，96.06mmol)。在0℃下攪拌反應混合物30分鐘，然后在室溫下攪拌3小時，用二氯甲烷(50ml)稀釋，然后用1N硫酸氫鉀溶液(10ml)洗滌。用硫酸鎂干燥有機相，然后蒸發。殘留物由甲醇中結晶，得到5-亞氨三氯乙基-1，3-二甲基-2，4，6(1H，3H，5H)-嘧啶三酮13(6.22g，65％)。Rf0.61(EtOAc/己烷1∶1)FABMSC8H8Cl3N3O3(300.53)m/z(％)322[M+Na]+(10)，300[M+H]+(100)，264(43)，243(17)，207(11)，183(17)1HNMR(CDCl3)d13.13，7.83(2s，2H，2NH)，3.37，3.33(2s，6H，2NCH3)實施例115-(4-羧基丁酰基)-1，3-二甲基-2，4，6(1H，3H，5H)-嘧啶三酮(Dtpp-OH)10和1，5-二(1，3-二甲基二2，4，6-(1H，3H，5H)-三氧嘧啶-5-亞基)-1，5-二羥基戊烷33將1，3-二甲基巴比土酸(5.00g，32.02mmol)、4-二甲基氨基吡啶(9.789g，80.05mmol)在無水二氯甲烷(75ml)中的混合物冷卻至0℃，然后添加戊二酸酐(4.38g，38.42mmol)。在室溫下攪拌反應混合物過夜，用二氯甲烷(150ml)稀釋，然后用2N鹽酸溶液(40ml)洗滌。用硫酸鎂干燥有機相，然后蒸發。殘留物由乙酸中結晶，得到1，5-二(1，3-二甲基-2，4，6-(1H，3H，5H)-三氧嘧啶-5-亞基)-1，5-二羥基戊烷33(1.2g)。Rf0.71(二氯甲烷/MeOH/AcOH96∶3∶1)FABMSC17H20N4O8(408.36)m/z(％)431[M+Na]+(8)，409[M+H]+(100)1HNMR(CDCl3)d17.67(s，2H，2OH)，3.37，3.31(2s，12H，4NCH3)，3.27(t，4H，2CH2)，2.12(m，2H，CH2)蒸發濾液，殘留物用甲苯結晶，得到5-(4-羧基丁酰基)-1，3-二甲基-2，4，6(1H，3H，5H)-嘧啶三酮10(2.10g，24％)。Rf0.66(二氯甲烷/MeOH/AcOH96∶3∶1)FABMSC11H14N2O6(270.24)m/z(％)293[M+Na]+(10)，271[M+H]+(100)，253(22)，225(22)，211(20)1HNMR(CDCl3)d17.67(s，1H，OH)，3.37，3.32(2s，6H，2NCH3)，3.23(t，2H，CH2)，2.48(t，2H，CH2)，2.05(m，2H，CH2)實施例12N-[1-(1，3-二甲基-2，4，6(1H，3H，5H)-三氧嘧啶-5-亞基)乙基]-1-丁胺2將5-乙酰基-1，3-二甲基-2，4，6(1H，3H，5H)-嘧啶三酮(100mg，0.50mmol)溶解在正丁胺(10ml)中，并在室溫下攪拌過夜。蒸發溶劑，殘留物用乙醚洗滌，得到N-[1-(1，3-二甲基-2，4，6(1H，3H，5H)-三氧嘧啶-5-亞基)乙基]-1-丁胺2(121mg，95％)。Rf0.33(EtOAc/己烷2∶1)FABMSC12H19N3O3(253.28)m/z(％)266[M+Na]+(8)，254[M+H]+(100)，195(14)1HNMR(CDCl3)d12.55(s，1H，NH)，3.44(m，2H，CH2)，3.31，3.30(2s，6H，2NCH3)，2.68(s，3H，CH3)，1.69，1.45(2m，4H，2CH2)，0.97(t，3H，CH3)實施例13N-[1-(1，3-二甲基-2，4，6(1H，3H，5H)-三氧嘧啶-5-亞基)苯基甲基]-1-丁胺4將5-苯甲酰基-1，3-二甲基-2，4，6(1H，3H，5H)-嘧啶三酮(500mg，1.92mmol)和N，N-二異丙基乙基胺(248mg，1.92mmol)在正丁胺(10ml)中的混合物回流2小時。蒸發溶劑，殘留物用1M硫酸氫鉀溶液洗滌，然后干燥并蒸發。殘留物用乙醚洗滌，得到N-[1-(1，3-二甲基-2，4，6(1H，3H，5H)-三氧嘧啶-5-亞基)苯基甲基]-1-丁胺4(575mg，95％)。Rf0.41(EtOAc/己烷/TFA10∶15∶0.1)FABMSC17H21N3O3(315.36)m/z(％)338[M+Na]+(16)，316[M+H]+(100)，307(14)1HNMR(CDCl3)d12.42(s，1H，NH)，7.48(m，3H，3Ar-H)，7.17(m，2H，2Ar-H)，3.37，3.15(2s，6H，2NCH3)，3.04(m，2H，CH2)，1.52，1.32(2m，4H，2CH2)，0.86(t，3H，CH3)實施例14N-[1-(1，3-二甲基-2，4，6(1H，3H，5H)-三氧嘧啶-5-亞基)乙基]-甘氨酸14將5-乙酰基-1，3-二甲基-2，4，6(1H，3H，5H)-嘧啶三酮(396mg，2.00mmol)、甘氨酸(100mg，1.33mmol)和N，N-二異丙基乙基胺(172mg，1.33mmol)在無水乙醇(10ml)中的混合物回流攪拌過夜。蒸發溶劑，殘留物在二氯甲烷(100ml)中處理，然后用1M硫酸氫鉀溶液(10ml)洗滌。過濾所得到的懸浮液，沉淀物用乙醚洗滌，然后在乙醇中重結晶，由此得到N-[1-(1，3-二甲基-2，4，6(1H，3H，5H)-三氧嘧啶-5-亞基)乙基]-甘氨酸14(290mg，85％)。Rf0.28(CH2Cl2/EtOAc/MeOH10∶7∶1)FABMSC10H13N3O5(255.22)m/z(％)278[M+Na]+(15)，256[M+H]+(100)，210(44)1HNMR(CDCl3)d12.58(s，1H，NH)，3.64(s，2H，CH2)，3.34，3.31(2s，6H，2NCH3)，2.69(s，3H，CH3)實施例15N-[1-(1，3-二甲基-2，4，6(1H，3H，5H)-三氧嘧啶-5-亞基)苯基甲基]-甘氨酸15將5-苯甲酰基-1，3-二甲基-2，4，6(1H，3H，5H)-嘧啶三酮(519mg，2.00mmol)、甘氨酸(100mg，1.33mmol)和N，N-二異丙基乙基胺(172mg，1.33mmol)在無水乙醇(10ml)中的混合物回流攪拌過夜。蒸發溶劑，殘留物在二氯甲烷(100ml)中處理，用1M硫酸氫鉀溶液(10ml)洗滌，然后用硫酸鎂干燥并蒸發。殘留物用乙醚懸浮，得到N-[1-(1，3-二甲基-2，4，6(1H，3H，5H)-三氧嘧啶-5-亞基)苯基甲基]-甘氨酸15(360mg，86％)。Rf0.38(CH2Cl2/EtOAc/MeOH10∶7∶1)FABMSC15H15N3O5(317.29)m/z(％)318[M+H]+(60)，272(15)，130(100)1HNMR(DMSO-d6)d12.30(t，1H，NH)，7.43(m，3H，3Ar-H)，7.14(m，2H，2Ar-H)，3.76(d，2H，CH2)，3.20，2.93(2s，6H，2NCH3)實施例16N-[1-(1，3-二甲基-2，4，6(1H，3H，5H)-三氧嘧啶-5-亞基)苯基乙基]-甘氨酸16將5-苯乙酰基-1，3-二甲基-2，4，6(1H，3H，5H)-嘧啶三酮(548mg，2.00mmol)、甘氨酸(100mg，1.33mmol)和N，N-二異丙基乙基胺(172mg，1.33mmol)在無水乙醇(10ml)中的混合物回流攪拌過夜。蒸發溶劑，殘留物在二氯甲烷(100ml)中處理，用1M硫酸氫鉀溶液(10ml)洗滌，然后用硫酸鎂干燥并蒸發。殘留物用乙醚懸浮，得到N-[1-(1，3-二甲基-2，4，6(1H，3H，5H)-三氧嘧啶-5-亞基)苯基乙基]-甘氨酸16(360mg，81％)。Rf0.40(CH2Cl2/EtOAc/MeOH10∶7∶1)FABMSC16H17N3O5(331.32)m/z(％)354[M+Na]+(15)，332[M+H]+(80)，286(20)，130(100)1HNMR(CDCl3)d13.05(s，1H，NH)，7.32-7.16(m，5H，5Ar-H)，4.69(s，2H，CH2Ar)，4.14(d，2H，CH2)，3.37，3.29(2s，6H，2NCH3)實施例17斷裂5-酰基-1，3-二甲基巴比土酸保護的伯胺形成5-酰基-1，3-二甲基巴比土酸保護的羥胺34在室溫下于NH2OH/MeOH(20％，10ml)中攪拌N-[1-(1，3-二甲基-2，4，6(1H，3H，5H)-三氧嘧啶-5-亞基)苯基甲基]-羥胺17和芐基2-脫氧-2-氨基-α-D-吡喃葡糖苷34芐基2-脫氧-2-[1-(1，3-二甲基-2，4，6(1H，3H，5H)-三氧嘧啶-5-亞基)苯基甲基氨基]-α-D-吡喃葡糖苷22(100mg，0.19mmol)30分鐘。蒸發溶液，殘留物用乙醚(20ml)懸浮，然后過濾，得到芐基2-脫氧2-氨基-α-D-吡喃葡糖苷34(45mg，90％)。Rf0.11(CH2Cl2/EtOAc/MeOH10∶7∶3)FABMSC13H19NO5(269.28)m/z(％)292[M+Na]+(45)，270[M+H]+(100)，253(20)，178(18)1HNMR(DMSO-d6)d7.35-7.25(m，5H，5Ar-H)，4.91，4.56(2s，2H，2NH)，4.73(d，1H，H-1，J1，2＝3.44Hz)，4.66，4.40(2d，2H，CH2Ar)，3.61-3.05(5糖-H)，2.40(dd，1H，H-2)蒸發濾液，使用CH2Cl2/EtOAc/MeOH10∶7∶1進行色譜純制，得到N-[1-(1，3-二甲基-2，4，6(1H，3H，5H)-三氧嘧啶-5-亞基)苯基甲基]-羥胺17(40mg，73％)。Rf0.76(CH2Cl2/EtOAc/MeOH10∶7∶3)FABMSC13H14N4O3(275.25)m/z(％)298[M+Na]+(13)，276[M+H]+(100)，243(20)1HNMR(CDCl3)d13.95(s，1H，NH)，7.32-7.16(m，5H，5Ar-H)，3.39，3.14(2s，6H，2NCH3)實施例18N-[1-(1，3-二甲基-2，4，6(1H，3H，5H)-三氧嘧啶-5-亞基)苯基甲基]-乙酰肼18將5-苯甲酰基-1，3-二甲基-2，4，6(1H，3H，5H)-嘧啶三酮3(260mg，1.00mmol)和乙酰肼(222mg，3.00mmol)在無水乙醇(10ml)中回流攪拌過夜。蒸發溶劑，殘留物在二氯甲烷(100ml)中處理，用1M硫酸氫鉀溶液(10ml)洗滌，然后用硫酸鎂干燥并蒸發。殘留物用甲醇結晶，得到N-[1-(1，3-二甲基-2，4，6(1H，3H，5H)-三氧嘧啶-5-亞基)苯基甲基]-乙酰肼18(250mg，79％)。Rf0.42(MeCN/CHCl32∶1)FABMSC15H16N4O4(316.31)m/z(％)339[M+Na]+(28)，317[M+H]+(100)1HNMR(CDCl3)d13.84(s，1H，NH)，7.61(s，1H，NH)，7.49，7.20(2m，5H，5Ar-H)，3.38，3.13(2s，6H，2NCH3)，1.77(s，3H，NAc)實施例19斷裂5-酰基-1，3-二甲基巴比土酸保護的伯胺形成5-酰基-1，3-二甲基巴比土酸保護的肼N-[1-(1，3-二甲基-2，4，6(1H，3H，5H)-三氧嘧啶-5-亞基)苯基甲基]-肼19在室溫下于N2H4/MeOH(20％，10ml)中攪拌芐基2-脫氧-2-[1-(1，3-二甲基-2，4，6(1H，3H，5H)-三氧嘧啶-5-亞基)苯基甲基氨基]-α-D-吡喃葡糖苷22(100mg，0.19mmol)30分鐘。蒸發溶液，殘留物用乙醚(20ml)懸浮，然后過濾，得到芐基2-脫氧-2-氨基-α-D-吡喃葡糖苷34(45mg，90％)。Rf0.11(CH2Cl2/EtOAc/MeOH10∶7∶3)蒸發濾液，使用CH2Cl2/EtOAc/MeOH10∶7∶3作為流動相進行色譜純制，得到N-[1-(1，3-二甲基-2，4，6(1H，3H，5H)-三氧嘧啶-5-亞基)苯基甲基]-肼19(40mg，74％)。Rf0.66(CH2Cl2/EtOAc/MeOH10∶7∶3)FABMSC13H14N4O3(274.25)m/z(％)297[M+Na]+(15)，275[M+H]+(100)，243(20)1HNMR(CDCl3)d13.75(s，1H，NH)，7.32-7.16(m，5H，5Ar-H)，3.38，3.13(2s，6H，2NCH3)實施例20用氨斷裂5-酰基-1，3-二甲基巴比土酸保護的伯胺形成氨基取代的5-酰基-1，3-二甲基巴比土酸5-苯亞氨基-1，3-二甲基-2，4，6(1H，3H，5H)-嘧啶三酮20在室溫下于NH3/MeOH(20％，10ml)中攪拌芐基2-脫氧-2-[1-(1，3-二甲基-2，4，6(1H，3H，5H)-三氧嘧啶-5-亞基)苯基甲基氨基]-α-D-吡喃葡糖苷22(100mg，0.19mmol)30分鐘。蒸發溶液，殘留物用乙醚(20ml)懸浮，然后過濾，得到芐基2-脫氧-2-氨基-α-D-吡喃葡糖苷34(48mg，92％)。Rf0.11(CH2Cl2/EtOAc/MeOH10∶7∶3)蒸發濾液，得到5-苯亞氨基-1，3-二甲基-2，4，6(1H，3H，5H)-嘧啶三酮20(47mg，93％)。Rf0.86(CH2Cl2/EtOAc/MeOH10∶7∶3)FABMSC13H13N3O3(259.25)m/z(％)282[M+Na]+(35)，260[M+H]+(100)，243(20)1HNMR(CDCl3)d12.48(s，1H，NH)，7.32-7.16(m，5H，5Ar-H)，3.38，3.30(2s，6H，2NCH3)實施例21用伯胺斷裂5-酰基-1，3-二甲基巴比土酸保護的伯胺N-[1-(1，3-二甲基-2，4，6(1H，3H，5H)-三氧嘧啶-5-亞基)苯基甲基]-1-丁胺4在室溫下于10ml正丁胺中攪拌芐基2-脫氧-2-[1-(1，3-二甲基-2，4，6(1H，3H，5H)-三氧嘧啶-5-亞基)苯基甲基氨基]-α-D-吡喃葡糖苷22(100mg，0.19mmol)30分鐘。蒸發溶液，殘留物用乙醚(20ml)懸浮，然后過濾，得到芐基2-脫氧-2-氨基-α-D-吡喃葡糖苷34(48mg，92％)。Rf0.11(CH2Cl2/EtOAc/MeOH10∶7∶3)蒸發濾液，得到N-[1-(1，3-二甲基-2，4，6(1H，3H，5H)-三氧嘧啶-5-亞基)苯基甲基]-1-丁胺4(50mg，94％)。Rf0.89(CH2Cl2/EtOAc/MeOH10∶7∶3)實施例22芐基2-脫氧-2-[1-(1，3-二甲基-2，4，6(1H，3H，5H)-三氧嘧啶-5-亞基)乙基氨基]-α-D-吡喃葡糖苷21將5-乙酰基-1，3-二甲基-2，4，6(1H，3H，5H)-嘧啶三酮1(220mg，1.11mmol)、芐基2-氨基-2-脫氧-α-D-吡喃葡糖苷34(200mg，0.74mmol)和N，N-二異丙基乙基胺(96mg，0.74mmol)在無水乙醇(10ml)中的混合物回流攪拌過夜。蒸發溶劑，殘留物在二氯甲烷(100ml)中處理，然后用1M硫酸氫鉀溶液(10ml)洗滌。過濾所得到的懸浮液，沉淀物用乙醚洗滌，得到芐基2-脫氧-2-[1-(1，3-二甲基-2，4，6(1H，3H，5H)-三氧嘧啶-5-亞基)乙基氨基]-α-D-吡喃葡糖苷21(245mg，73％)。Rf0.43(CH2Cl2/EtOAc/MeOH10∶7∶3)FABMSC21H27N3O8(449.45)m/z(％)472[M+Na]+(12)，450[M+H]+(100)，358(25)，342(66)1HNMR(DMSO-d6)d12.68(s，1H，NH)，7.46(d，2H，2Ar-H)，7.31(m，3H，3Ar-H)，4.95(d，1H，H-1，J1，2＝3.60Hz)，3.19，3.15(2s，6H，2NCH3)，2.65(s，3H，CH3)實施例23芐基2-脫氧-2-[1-(1，3-二甲基-2，4，6(1H，3H，5H)-三氧嘧啶-5-亞基)苯基甲基氨基]-α-D-吡喃葡糖苷22將5-苯甲酰基-1，3-二甲基-2，4，6(1H，3H，5H)-嘧啶三酮3(290mg，1.11mmol)、芐基2-氨基-2-脫氧-α-D-吡喃葡糖苷34(200mg，0.74mmol)和N，N-二異丙基乙基胺(96mg，0.74mmol)的混合物在無水乙醇(10ml)中的混合物回流攪拌過夜。蒸發溶劑，殘留物在二氯甲烷(100ml)中處理，然后用1M硫酸氫鉀溶液(10ml)洗滌并蒸發。殘留物由MeCN結晶，得到芐基2-脫氧-2-[1-(1，3-二甲基-2，4，6(1H，3H，5H)-三氧嘧啶-5-亞基)苯基甲基氨基]-α-D-吡喃葡糖苷22(270mg，71％)。Rf0.35(CH2Cl2/EtOAc/MeOH10∶7∶1)FABMSC26H29N3O8(511.51)m/z(％)534[M+Na]+(18)，512[M+H]+(100)，420(18)，404(36)，338(75)1HNMR(DMSO-d6)d12.47(s，1H，NH)，7.41-7.17(m，10H，10Ar-H)，4.66(d，1H，H-1，J1，2＝3.55Hz)，4.68，4.48(2d，2H，CH2Ar)，2.99，2.94(2s，6H，2NCH3)實施例24芐基2-脫氧-2-[1-(1，3-二甲基-2，4，6(1H，3H，5H)-三氧嘧啶-5-亞基)(9-芴基甲基氨基)]-α-D-吡喃葡糖苷23將5-(9-芴基羰基)-1，3-二甲基-2，4，6(1H，3H，5H)-嘧啶三酮5(388mg，1.11mmol)和芐基2-氨基-2-脫氧-α-D-吡喃葡糖苷34(200mg，0.74mmol)在無水乙醇(10ml)中的混合物回流攪拌過夜。蒸發溶劑，殘留物在二氯甲烷(100ml)中處理，然后用1M硫酸氫鉀溶液(10ml)洗滌并蒸發。使用CHCl3/MeCN/AcOH10∶10∶0.1對殘留物進行色譜純制，得到芐基2-脫氧-2-[1-(1，3-二甲基-2，4，6(1H，3H，5H)-三氧嘧啶-5-亞基)(9-芴基甲基氨基)]-α-D-吡喃葡糖苷23(140mg，31％)。Rf0.37(CHCl3/MeCN/AcOH10∶10∶0.1)FABMSC33H33N3O8(599.61)m/z(％)662[M+Na]+(48)，600[M+H]+(100)，492(88)，474(26)，346(75)1HNMR(CDCl3)d12.72(d，1H，NH)，7.85-6.77(m，14H，13Ar-H，CH)，4.57，4.22(2d，2H，CH2Ar)，3.47，3.40(2s，6H，2NCH3)實施例25芐基2-脫氧-2-[1-(1，3-二甲基-2，4，6(1H，3H，5H)-三氧嘧啶-5-亞基)苯基乙基氨基]-α-D-吡喃葡糖苷24將5-苯乙酰基-1，3-二甲基-2，4，6(1H，3H，5H)-嘧啶三酮8(305mg，1.11mmol)、芐基2-氨基-2-脫氧-α-D-吡喃葡糖苷34(200mg，0.74mmol)和N，N-二異丙基乙基胺(96mg，0.74mmol)在無水乙醇(10ml)中的混合物回流攪拌過夜。蒸發溶劑，殘留物在二氯甲烷(100ml)中處理，然后用1M硫酸氫鉀溶液(10ml)洗滌并蒸發。使用CHCl3/EtOAc/MeOH10∶7∶1作為流動相對殘留物進行色譜純制，得到芐基2-脫氧-2-[1-(1，3-二甲基-2，4，6(1H，3H，5H)-三氧嘧啶-5-亞基)苯基乙基氨基]-α-D-吡喃葡糖苷24(280mg，72％)。Rf0.47(CHCl3/EtOAc/MeOH10∶7∶1)FABMSC27H31N3O8(525.54)m/z(％)548[M+Na]+(22)，526[M+H]+(100)，417(52)，274(47)1HNMR(DMSO-d6)d12.88(d，1H，NH)，7.41-7.01(m，10H，10Ar-H)，4.65，4.39(2d，2H，CH2Ar)，4.38(d，1H，H-1，J1，2＝3.03Hz)，3.23，3.09(2s，6H，2NCH3)實施例26芐基2-脫氧-2-[1-(1，3-二甲基-2，4，6(1H，3H，5H)-三氧嘧啶-5-亞基)二苯基乙基氨基]-α-D-吡喃葡糖苷25將5-二苯基乙酰基-1，3-二甲基-2，4，6(1H，3H，5H)-嘧啶三酮9(390mg，1.11mmol)、芐基2-氨基-2-脫氧-α-D-吡喃葡糖苷34(200mg，0.74mmol)和N，N-二異丙基乙基胺(96mg，0.74mmol)在無水乙醇(10ml)中的混合物回流攪拌過夜。蒸發溶劑，殘留物在二氯甲烷(100ml)中處理，然后用1M硫酸氫鉀溶液(10ml)洗滌并蒸發。使用1，2-二氯乙烷/MeOH/AcOH10∶1∶0.1作為流動相對殘留物進行色譜純制，得到芐基2-脫氧-2-[1-(1，3-二甲基-2，4，6(1H，3H，5H)-三氧嘧啶-5-亞基)二苯基乙基氨基]-α-D-吡喃葡糖苷25(300mg，68％)。Rf0.37(1，2-二氯乙烷/MeOH/AcOH10∶1∶0.1)FABMSC33H35N3O8(601.63)m/z(％)624[M+Na]+(20)，602[M+H]+(100)，494(47)，348(42)，338(39)1HNMR(CDCl3)d13.44(d，1H，NH)，8.15(s，1H，CHAr2)，7.52-6.94(m，15H，15Ar-H)，4.55，4.21(2d，2H，CH2Ar)，3.39，3.29(2s，6H，2NCH3)實施例27芐基2-脫氧-2-[1-(1，3-二甲基-2，4，6(1H，3H，5H)-三氧嘧啶-5-亞基)(2，2-二甲基戊基氨基)]-α-D-吡喃葡糖苷28將5-新戊酰基-1，3-二甲基-2，4，6(1H，3H，5H)-嘧啶三酮11(267mg，1.11mmol)、芐基2-氨基-2-脫氧-α-D-吡喃葡糖苷34(200mg，0.74mmol)和N，N-二異丙基乙基胺(96mg，0.74mmol)在無水乙醇(10ml)中的混合物回流攪拌過夜。蒸發溶劑，殘留物在二氯甲烷(100ml)中處理，然后用1M硫酸氫鉀溶液(10ml)洗滌并蒸發。使用CH2Cl2/EtOAc/MeOH10∶7∶3作為流動相對殘留物進行色譜純制，得到芐基2-脫氧-2-[1-(1，3-二甲基-2，4，6(1H，3H，5H)-三氧嘧啶-5-亞基)(2，2-二甲基戊基氨基)]-α-D-吡喃葡糖苷28(240mg，66％)。Rf0.47(CH2Cl2/EtOAc/MeOH10∶7∶3)FABMSC24H33N3O8(491.52)m/z(％)514[M+Na]+(28)，492[M+H]+(100)，270(52)，240(54)1HNMR(CDCl3)d12.76(d，1H，NH)，7.29(m，5H，5Ar-H)，4.64，4.40(2d，2H，CH2Ar)，3.24，3.21(2s，6H，2NCH3)，1.37(s，9H，3CH3)實施例28芐基2-脫氧-2-[1-(1，3-二甲基-2，4，6(1H，3H，5H)-三氧嘧啶-5-亞基)(1-金剛烷基甲基氨基)]-α-D-吡喃葡糖苷29將5-金剛烷羰基-1，3-二甲基-2，4，6(1H，3H，5H)-嘧啶三酮12(709mg，2.23mmol)、芐基2-氨基-2-脫氧-α-D-吡喃葡糖苷34(200mg，0.74mmol)和N，N-二異丙基乙基胺(96mg，0.74mmol)在無水乙醇(10ml)中的混合物回流攪拌過夜。蒸發溶劑，殘留物在二氯甲烷(100ml)中處理，然后用1M硫酸氫鉀溶液(10ml)洗滌并蒸發。殘留物用乙醚懸浮，得到芐基2-脫氧-2-[1-(1，3-二甲基-2，4，6(1H，3H，5H)-三氧嘧啶-5-亞基)-(1-金剛烷基甲基氨基)]-α-D-吡喃葡糖苷29(260mg，62％)。Rf0.45(CH2Cl2/EtOAc/MeOH10∶7∶3)FABMSC30H39N3O8(569.63)m/z(％)592[M+Na]+(60)，570[M+H]+(100)1HNMR(CDCl3)d12.74(d，1H，NH)，7.33(m，5H，5Ar-H)，4.65，4.43(2d，2H，CH2Ar)，3.27，3.22(2s，6H，2NCH3)，2.13，2.04(2s，12H，6CH2)，1.72(m，3H，3CH)實施例29伯胺與5-亞氨三氯乙基-1，3-二甲基-2，4，6(1H，3H，5H)-嘧啶三酮的反應芐基2-脫氧-2-[1-(1，3-二甲基-2，4，6(1H，3H，5H)-三氧嘧啶-5-亞基)氨基甲基氨基]-α-D-吡喃葡糖苷27將5-亞氨三氯乙基-1，3-二甲基-2，4，6(1H，3H，5H)-嘧啶三酮13(333mg，1.11mmol)、芐基2-氨基-2-脫氧-α-D-吡喃葡糖苷34(200mg，0.74mmol)和N，N-二異丙基乙基胺(96mg，0.74mmol)在無水乙醇(10ml)中的混合物回流攪拌過夜。蒸發溶劑，殘留物在二氯甲烷(100ml)中處理，然后用1M硫酸氫鉀溶液(10ml)洗滌并蒸發。使用CH2Cl2/EtOAc/MeOH10∶7∶3作為流動相對殘留物進行色譜純制，得到芐基2-脫氧-2-[1-(1，3-二甲基-2，4，6(1H，3H，5H)-三氧嘧啶-5-亞基)氨基甲基氨基]-α-D-吡喃葡糖苷27(250mg，75％)。Rf0.41(CH2Cl2/EtOAc/MeOH10∶7∶3)FABMSC20H26N4O8(450.44)m/z(％)473[M+Na]+(21)，451[M+H]+(100)，358(15)，342(74)，265(269)1HNMR(DMSO-d6)d10.86(d，1H，NH)，10.06(s，1H，NH)，7.74(s，1H，NH)，7.42(d，2H，2Ar-H)，7.29(m，3H，3Ar-H)，4.87(d，1H，H-1，J1，2＝3.22Hz)，4.69，4.48(2d，6H，2CH2Ar)實施例30制備“連接基-糖結合物”芐基2-脫氧-2-[1-(1，3-二甲基-2，4，6(1H，3H，5H)-三氧嘧啶-5-亞基)(4-羧基丁基氨基)]-α-D-吡喃葡糖苷26將5-(4-羧基丁酰基)-1，3-二甲基-2，4，6(1H，3H，5H)-嘧啶三酮10(301mg，1.11mmol)、芐基2-氨基-2-脫氧-α-D-吡喃葡糖苷(200mg，0.74mmol)和N，N-二異丙基乙基胺(240mg，1.85mmol)在無水乙醇(10ml)中的混合物回流攪拌過夜。蒸發溶劑，殘留物在二氯甲烷(100ml)中處理，然后用1M硫酸氫鉀溶液(10ml)洗滌。過濾所得的懸浮物，沉淀物用乙醚洗滌，由此得到芐基2-脫氧-2-[1-(1，3-二甲基-2，4，6(1H，3H，5H)-三氧嘧啶-5-亞基)(4-羧基丁基氨基)]-α-D-吡喃葡糖苷26(280mg，73％)。Rf0.28(CH2Cl2/EtOAc/MeOH10∶7∶5)FABMSC24H31N3O10(521.51)m/z(％)544[M+Na]+(25)，522[M+H]+(100)，430(21)，414(75)1HNMR(DMSO-d6)d12.70(d，1H，NH)，7.45-7.18(m，5H，5Ar-H)，4.97(d，1H，H-1，J1，2＝3.47Hz)，4.97，4.72(2d，2H，CH2Ar)，3.17，3.14(2d，6H，2NCH3)，3.00(t，2H，CH2)，2.34(m，4H，2CH2)實施例31用于伯胺保護的手性5-酰基-1，3-二甲基巴比土酸衍生物N，N’-二(芐基2-脫氧-α-D-吡喃葡糖苷-2-基)-[5-(2-氨基亞氨乙基)-1，3-二甲基-2，4，6(1H，3H，5H)-嘧啶三酮]30和5-[N-(芐基2-脫氧-α-D-吡喃葡糖苷-2-基)氨基乙酰基]-1，3-二甲基-2，4，6(1H，3H，5H)-嘧啶三酮31將5-氯乙酰基-1，3-二甲基-2，4，6(1H，3H，5H)-嘧啶三酮6(260mg，1.11mmol)、芐基2-氨基-2-脫氧-α-D-吡喃葡糖苷34(200mg，0.74mmol)和N，N-二異丙基乙基胺(96mg，0.74mmol)在無水乙醇(10ml)中的混合物回流攪拌過夜。蒸發溶劑，殘留物在二氯甲烷(100ml)中處理，然后用1M硫酸氫鉀溶液(10ml)洗滌并蒸發。使用CH2Cl2/EtOAc/MeOH10∶7∶3作為流動相對殘留物進行色譜純制，得到芐基N，N’-二(芐基2-脫氧-α-D-吡喃葡糖苷-2-基)-[5-(2-氨基亞氨乙基)-1，3-二甲基-2，4，6(1H，3H，5H)-嘧啶三酮]30(110mg，21％)。Rf0.42(CH2Cl2/EtOAc/MeOH10∶7∶3)FABMSC34H44N4O13(716.72)m/z(％)739[M+Na]+(22)，717[M+H]+(100)1HNMR(DMSO-d6)d12.58(d，1H，NH)，7.43-7.25(m，10H，10Ar-H)，4.65-4.24(4d，4H，2CH2Ar)，3.18，3.08(2s，6H，2NCH3)還得到5-[N-(芐基2-脫氧-α-D-吡喃葡糖苷-2-基)氨基乙酰基]-1，3-二甲基-2，4，6(1H，3H，5H)-嘧啶三酮31(80mg，23％)。Rf0.33(CH2Cl2/EtOAc/MeOH10∶7∶3)FABMSC21H27N3O9(465.45)m/z(％)488[M+Na]+(27)，466[M+H]+(100)1HNMR(DMSO-d6)d17.22(s，1H，OH)，7.41-7.27(m，5H，5Ar-H)，4.68，4.46(2d，2H，CH2Ar)，3.19，3.14(2s，6H，2NCH3)實施例32制備樹脂-連接基-糖結合物芐基2-脫氧-2-[1-(1，3-二甲基-2，4，6(1H，3H，5H)-三氧嘧啶-5-亞基)(4-羧基丁基氨基)]-3，4，6-三-O-乙酰基-α-D-吡喃葡糖苷-MBHA樹脂結合物32將芐基2-脫氧-2-[1-(1，3-二甲基-2，4，6(1H，3H，5H)-三氧嘧啶-5-亞基)(4-羧基丁基氨基)]-α-D-吡喃葡糖苷26(300mg，1.11mmol)溶解在吡啶(10ml)中，冷卻至0℃，然后添加乙酸酐(7ml)。在室溫下攪拌反應混合物過夜。蒸發溶劑，在二氯甲烷(70ml)中處理殘留物，用1M硫酸氫鉀溶液洗滌，用硫酸鎂干燥，然后蒸發。殘留物在DMF(10ml)中處理，并在樹脂工作期間作為試劑使用。在DMF中溶漲MBHA樹脂(取代率0.42mmol/g)(200mg)共20分鐘，該樹脂總共帶有0.084mmol的胺官能度。接著用新制的DMF洗滌樹脂，然后添加芐基2-脫氧-2-[1-(1，3-二甲基-2，4，6(1H，3H，5H)-三氧嘧啶-5-亞基)(4-羧基丁基氨基)]-3，4，6-三-O-乙酰基α-D-吡喃葡糖苷DMF溶液(5ml，6.6當量)和N，N’-二異丙基碳化二亞胺(88ml，6.6當量)，最后輕柔地攪拌樹脂30分鐘。最終的TNBS實驗為陽性，因此使用上述條件進行雙偶聯，此時產生陰性的TNBS測試結果。用DMF、甲醇和乙醚洗滌樹脂。然后于氫氧化鉀上在真空中使樹脂干燥過夜。實施例33“完全保護的糖-連接基-樹脂結合物”的糖脫保護以及斷裂產生“氨基取代的樹脂一連接基結合物”35在無水甲醇(5ml)中于室溫下用甲醇鈉(100mg，1.85mmol)輕柔地攪拌實施例32中的樹脂1小時。用無水甲醇(5×10ml)、DMF(5×10ml)、乙醚(5×10ml)洗滌該樹脂，然后真空干燥1小時，得到結合樹脂的未經保護的芐基2-氨基-2-脫氧-α-D-吡喃葡糖苷。在室溫下用飽和NH3/MeOH(0.2ml)斷裂樹脂樣品(5mg)10分鐘。過濾出樹脂，蒸發濾液，產生定量的芐基2-氨基-2-脫氧-α-D-吡喃葡糖苷34。在斷裂條件下，所述樹脂轉變為氨基取代的形式35。實施例34使用“氨基取代的樹脂-連接基結合物”制備“樹脂-連接基-糖結合物”在無水乙醇中輕柔地回流攪拌“氨基取代的樹脂-連接基結合物”35(100mg，0.042mmol胺官能度)、芐基2-氨基-2-脫氧-α-D-吡喃葡糖苷34(34mg，0.13mmol)和二異丙基乙基胺(16mg，0.126mmol)過夜。過濾反應混合物，用MeOH、DMF、CH2Cl2、乙醚洗滌樹脂，然后干燥，得到“樹脂-連接基-糖結合物”37。實施例35制備“羥基取代的樹脂-連接基結合物”36使帶有總共0.084mmol之胺官能度的MBHA樹脂(取代率0.42mmol/g)(200mg)在DMF中溶漲20分鐘。用新制的DMF洗滌樹脂，然后在DMF(5ml)中添加5-(4-羧基丁酰基)-1，3-二甲基-2，4，6(1H，3H，5H)-嘧啶三酮10(68mg，0.25mmol)和N，N’-二異丙基碳化二亞胺(40ml，3.0當量)，輕柔地攪拌樹脂30分鐘。最終的TNBS實驗為陽性，因此使用上述條件進行雙偶聯，此時產生陰性的TNBS測試結果。用DMF、甲醇和乙醚洗滌樹脂。然后于氫氧化鉀上在真空中使樹脂干燥過夜，得到36。實施例36使用“氨基取代的樹脂-連接基結合物”制備“羥基取代的樹脂-連接基結合物”36在1M氫氧化鈉溶液(2.0ml)中于室溫下攪拌“氨基取代的樹脂-連接基結合物”35(50mg，0.021mmol官能度)10分鐘。過濾混合物，用水、甲醇和乙醚洗滌。然后于氫氧化鉀上在真空中使樹脂干燥過夜，得到36。實施例37制備“2-乙酰基-1，3-茚滿二酮”38在-20℃下在無水1，2-二氯乙烷(60ml)中攪拌4-二甲基氨基吡啶(664mg，5.44mmol)、三乙基胺(7.6ml，54.56mmol)、乙酸酐(6.2ml，65.48mmol)的混合物，然后在1.5小時的時間內滴加1，3-茚滿二酮(7.96g，54.56mmol)在1，2-二氯乙烷中的溶液。攪拌反應混合物30分鐘，然后用10％鹽酸(80ml)洗滌，接著用水(80ml)洗滌兩次。用硫酸鎂干燥有機相，然后蒸發。殘留物用甲基-叔丁基醚(50ml)結晶，得到2-乙酰基-1，3-茚滿二酮38(6.5g，63％)。Rf0.27(己烷-乙酸乙酯-乙酸20∶5∶0.5)MSC11H8O3m/z(％)189[M+H]+(100)，166(72)，104(20)實施例38甲基2-脫氧-2-[1-(1，3-二甲基-2，4，6(1H，3H，5H)-三氧嘧啶-5-亞基)乙基氨基]-1-硫代-b-D-吡喃葡糖苷39將甲基2-脫氧-2-氨基-1-硫代-β-D-吡喃葡糖苷(5.00g，23.9mmol)溶解在無水乙醇(70ml)中，然后添加1，3-二甲基巴比土酸(9.47g，47.8mmol)，形成懸浮液。接著添加三乙基胺(5.40g，53.3mmol)，并在回流下加熱所得的澄清溶液14小時。蒸發溶劑，將殘留物溶解在二氯甲烷(200ml)中，然后添加5％鹽酸溶液(200ml)。收集形成的沉淀物，并由乙酸乙酯中重結晶，得到甲基2-脫氧-2-[1-(1，3-二甲基-2，4，6(1H，3H，5H)-三氧嘧啶-5-亞基)乙基氨基]-1-硫代-β-D-吡喃葡糖苷39(7.82g，84.1％)，其為無色固體。Rf0.57(CH3CN/H2O9∶1)ESI-MSMSm/z390.0(M+H)1HNMR(CDCl3)d4.650(d，3H，J1，2＝9.9Hz，H1)，3.894(dd，1H，H-3)，3.716(dd，1H，H-4)，3.547(dd，1H，H-2)，3.426(d，2H，H-6)，3.306(m，1H，H-5)，3.266(s，6H，2×N-CH3)，2.730(s，3H，vinylic-CH3)，2.211(s，3H，S-CH3)對本領域技術人員顯而易見的是，雖然已經為清楚和理解的目的詳細地說明了本發明，但在不偏離本發明之范圍的情況下仍可對其進行多種的改進和修改。以下列出本說明書中引用的參考文獻，并在此并入作為參考。參考文獻Bergman，M.和Zervas，L.，Ber.Dtsc.Chem.Ges.，1932651192.Branchaud，B.P.，J.Org.Chem.，1983483538.Bycroft，B.W.，Chan，W.C.，Chhabra，S.R.，Teesdale-Spittle，S.R.和Hardy，P.H.，J.Chem.Soc.Chem.Commun.，1993777.Bycroft，B.W.，Chan，W.C.，Chhabra，S.R.和Hone，N.D.，J.Chem.Soc.Chem.Commun.，1993778.Carpino，A.L.，Tsao，J.-H.，Ringsdorf，H.，Fell，E.和Gettrich，J.G.，J.Chem.Soc.Chem.Common.，1978，358.Chan，W.C.，Bycroft，B.W.，Evans，D.J.和White，P.D.，J.Chem.Soc.Chem.Commun.，19952209.Colvin，E.W.，McGarry，D.和Nugent，M.J.，TetrahedronLett.，1988444157.Fischer，E.和Livschitz，M.，Ber.Dtsch.Chem.Ges.，191548360Goerdeler，J.和Holst，A.，Angew.Chem.，195971775.Goldstein，S.W.，Overman，L.E.和Rabinowitz，M.H.，J.Org.Chem.，1992571179.Gribble，G.W.，Saulnier，M.G.，Obaza-Nutaitis，J.A.和Ketcha，D.M.，J.Org.Chem.，1992571581.Halpem，B.和James，L.B.，Aust.J.Chem.，1964171282.Hoppe.D.和Beckmann，L.，LiebigsAnn.Chem.，19792066.Kellam，B.，博士論文，1996Kessler，W.和Iselin，B.，Helv.Chim.Acta.，1966491330.Koskinen，A.M.和Rapoport，H.，J.Org.Chem.，1989541859.Kunz，H.和Unverzagt，C.，Angew.Chem.Int.Ed.Eng.，198423436.McKay，F.C.和Albertson，N.F.，J.Am.Chem.Soc.，1957794686.Mosher，W.A.和Meier，W.E.，J.Org.Chem.，1970352924.Nicolaou，K.C.，Bockovich，N.J.，Carcanague，D.R.，Hummel，C.W.和Iven，L.F.，J.Am.Chem.Soc.，19921148701.Overman，L.E.，Okazaki，M.E.和Mishra，P.，TetrahedronLett.，1986274391.Polt，R.，Szabo，L.，Treiberg.J.，Li，Y.，Hruby，V.J.，J.Am.Chem.Soc.，199211410249.Sieber，P.和Riniker，B.，TetrahedronLett.，199132739.Weinreb，S.M.，Demko，D.M.，Lessen，T.A.和Demers，J.P.，TetrahedronLett.，1986272099.Weygand，F.和Czendes，E.，AngewChem.，195264136.Windholz，T.B.和Johnston，D.B.R.，TetrahedronLett.，19672555.權利要求1.一種通式I的環狀化合物其中所述環是環烷基、經取代的環烷基、環雜烷基、經取代的環雜烷基、飽和二環[p，q，r]、經取代的飽和二環[p，q，r]、飽和雜二環[p，q，r]、經取代的飽和雜二環[p，q，r]、不飽和二環[p，q，r]、經取代的不飽和二環[p，q，r]、不飽和雜二環[p，q，r]、經取代的不飽和雜二環[p，q，r]、飽和三環[p，q，r，s]、經取代的飽和三環[p，q，r，s]、不飽和三環[p，q，r，s]、經取代的不飽和三環[p，q，r，s]、飽和雜三環[p，q，r，s]、經取代的飽和雜三環[p，q，r，s]、不飽和雜三環[p，q，r，s]、或者經取代的不飽和雜三環[p，q，r，s]環系；p、q、r和s可相同或不同，p、q、r和s分別是0-5的整數；X是氧、硫、亞氨基或經取代的亞氨基；R1是氫；烷基、烯基、炔基、雜烷基、芳基、雜芳基、環雜芳基、環烷基、雜環烷基、鏈烷醛或者硫代鏈烷醛基，這些基團可以是經取代的或者未經取代的；NH2、胍基、CN、經取代的氨基、季銨、O-、甲酰基、亞氨基或經取代的亞氨基、COOH、或者羧酸衍生物；R2是烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、或者二芳基氨基，這些基團可以是經取代的或者未經取代的；O-取代的羥基氨基、經取代或未經取代的肼基、經取代或未經取代的酰肼基、經取代或未經取代的硫代酰肼基、半卡巴肼基、硫代半卡巴肼基、OH、O-M、NH2、NHOH、SH、S-M+、鹵素；O-烷基、O-酰基、O-芳基、烷硫基、S-芳基、酰基硫基、烷基磺酰基或者芳基磺酰基，這些基團可以是經取代的或者未經取代的；而M是金屬離子，或者是有機或無機陽離子如季銨基、三苯甲基或者銨基，其條件是所述化合物不是國際專利申請PCT/AU97/00544中所公開者。2.如權利要求1所述的化合物，其中，所述環是4-8元環烷基、經取代的環烷基、環雜烷基或經取代的環雜烷基。3.如權利要求1所述的化合物，其中，所述環是如下之5-8元的內酯或內酰胺類型的環系，或者是6-8元的脲基或經取代的脲基類型的環系其中各R相互獨立地是H、經取代的或未經取代的烷基、芳基、烯基、炔基或酰基。4.如權利要求1所述的化合物，其中，所述環是如下之6-8元的碳酸酯型的環系5.如權利要求1或2所述的化合物，其為通式II所示者其中各R分別獨立地是H或者經取代的或未經取代的烷基、芳基、環烷基、雜烷基、雜芳基或雜環烷基；而且R1和R2如權利要求1中所定義。6.如權利要求5所述的化合物，其中，各R基團具有1-6個碳原子。7.如權利要求5或6所述的化合物，其中，各R基團具有1-4個碳原子。8.如權利要求1-3、5或6之一所述的化合物，其選自于以下組中5-酰基-1，3-二甲基巴比土酸、5-氯乙酰基-1，3-二甲基巴比土酸、5-亞氨三氯乙基-1，3-二甲基巴比土酸、以及它們的衍生物。9.如權利要求1或2所述的化合物，其為通式III所示者其中R1和R2如權利要求1所定義。10.如權利要求1-9之一所述的化合物，其是手性的。11.一種通式IV的N-保護的化合物其中所述環、R1和X如權利要求1-10之一所定義，而R3是通過氮原子連接的含氮有機化合物。12.如權利要求11所述的化合物，其中，R3是氨基糖、寡糖、氨基酸或肽。13.如權利要求11所述的化合物，其中，R3是經保護、未經保護或經取代的糖氨基基團、糖基氨基基團、寡糖的糖基氨基基團；或者是通過經取代或未經取代的烷基氨基、芳基氨基、環烷基氨基、雜烷基氨基、雜芳基氨基或雜環烷基氨基偶聯的單或寡糖。14.如權利要求11所述的化合物，其中，R3是寡糖-O-CH2-(C6H4)-NH-、單糖-O-CH2-(C6H4)-NH、寡糖-CO2CH2-(C6H4)-NH-、或者單糖-CO2CH2-(C6H4)-NH基團。15.一種通式V之N-保護的化合物其中R和R1如權利要求5-7之一所定義，而R3是通過氮原子連接的含氮有機化合物。16.如權利要求15所述的化合物，其中，R3是氨基糖、寡糖、氨基酸或肽。17.如權利要求15所述的化合物，其中，R3是經保護的、未經保護的或經取代的糖氨基基團、糖基氨基基團、或者寡糖的糖基氨基基團；或者是通過經取代或未經取代的烷基氨基、芳基氨基、環烷基氨基、雜烷基氨基、雜芳基氨基或雜環烷基氨基偶聯的單或寡糖。18.如權利要求15所述的化合物，其中，R3是寡糖-O-CH2-(C6H4)-NH-、單糖-O-CH2-(C6H4)-NH、寡糖-CO2CH2-(C6H4)-NH-、或者單糖-CO2CH2-(C6H4)-NH基團。19.通式VI之用于固相合成寡糖、肽或有機化合物的載體，其包括樹脂和共價鍵地連接在該樹脂上的連接基其中所述環、X和R2都如權利要求1-10之一所定義，而且R1是經取代或未經取代的烷基、環烷基、雜烷基、雜芳基、雜環烷基、或羧酰胺基間隔基團，它們直接偶聯在樹脂載體上，或者任選地經過合適的共價連接而偶聯在樹脂載體上，而所述共價連接在寡糖合成和斷裂條件下是穩定的。20.如權利要求19所述的載體，其中，所述連接基是通式VII的巴比土酸其中R和R2都如權利要求5-7之一所定義，而且R1是經取代或未經取代的烷基、環烷基、雜烷基、雜芳基、雜環烷基、或羧酰胺基間隔基團，它們直接偶聯在樹脂載體上，或者任選地經過合適的共價連接而偶聯在樹脂載體上，而所述共價連接在寡糖合成和斷裂條件下是穩定的21.如權利要求19或20所述的化合物，其中，所述共價連接由下述基團提供-CONH-、-O-、-S-、-NH-、-COO-、-COS-、-CH＝N-、-NHCONH-、-NHCSNH-、或-NHNH-。22.如權利要求19-21之一所述的載體，其中，所述樹脂在水和/或有機溶劑中溶漲，而且包括以下取代基之一鹵素、羥基、羧基、SH、NH2、甲酰基、SO2NH2、或NHNH2。23.一種固相合成寡糖的方法，其包括順序地將單或寡糖基團連接在如權利要求19-22之一所述的載體上的步驟。24.如權利要求23所述的方法，其中，a)連接基可在偶聯初始糖基團之前分步直接合成在樹脂上，或者b)在溶液相中合成連接基-初始糖結合物，然后偶聯至固體載體上，接著順序地連接隨后的糖。25.如權利要求23或24所述的方法，其中，所述載體包括樹脂、連接基和選自以下組中的糖單糖、寡糖、氨基糖和氨基寡糖。26.如權利要求23-25之一所述的方法，其中，第二和所有隨后的糖基團在部分地脫除寡糖鏈中的最后糖的保護之后偶聯至寡糖鏈-樹脂結合物上。27.如權利要求23-26之一所述的方法，其中，連接在樹脂-連接基單元上的第一個糖是未經保護的、部分保護的、或者完全保護的糖苷、氨基糖苷或者醚連接的糖、或者氨基連接的糖。28.如權利要求27所述的方法，其中，偶聯在樹脂上的第一個糖是氨基糖、氨基糖苷、或氨基寡糖、或者寡糖的糖基胺。29.如權利要求23-28之一所述的方法，其中，所述寡糖是分枝的，而且除永久性的醚型保護基外，脫保護是通過使用一種或多種選自以下組中的保護基來實現的酰基型、三苯甲基、甲氧基三苯甲基、甲氧基芐基、甲硅烷基和/或光不穩定性保護基。30.一種用于溶液相合成含糖化合物的試劑，其包括如權利要求5-8或15-18之一所述的巴比土酸衍生化合物。31.一種連接基-糖復合物，其包括連接基以及如權利要求11-18所述的經保護的糖化合物。32.一種溶液相合成寡糖的方法，其包括順序地將單或寡糖基團連接在如權利要求13、14、17、18或31之一所述的化合物上的步驟。33.如權利要求32所述的方法，其中，進行組合性合成氨基糖苷。34.一種用于固相合成或者組合性合成法的試劑盒，其包括a)如權利要求19-22之一所述的樹脂-連接基-糖、樹脂-連接基-肽、樹脂-連接基-氨基酸-載體，b)如權利要求11-18之一所述的連接基-糖、連接基-氨基糖、連接基-肽、或連接基-氨基酸復合物，或者c)如權利要求19-22之一所述的樹脂-連接基載體復合物。并任選地包括一種或多種適合于固相或組合性合成法的其他試劑如保護劑、脫保護劑、和/或溶劑。35.一種用于溶液相合成或者組合性合成寡糖的試劑盒，其包括如權利要求13、14、17、18或31所述的化合物，并任選地包括一種或多種適合于固相或組合性合成法的其他試劑如保護劑、脫保護劑、和/或溶劑。全文摘要本發明涉及用于合成有機化合物的方法,更具體而言是涉及在合成肽、寡糖、糖肽和糖脂中用作保護和連接基團的化合物。本發明提供在固相和溶液合成中都有用的保護和連接基團。在其最普通意義的方面中,本發明提供通式(Ⅰ)的環狀化合物。文檔編號C07H15/12GK1276788SQ98809501公開日2000年12月13日申請日期1998年9月24日優先權日1997年9月24日發明者伊斯特萬·托特,久洛·戴卡尼,巴里·凱拉姆申請人:阿爾開密亞有限公司