專利名稱：取代芐基溴的制備方法
技術領域：
本發明涉及式I的取代芐基溴
(式中至少一個R1-5取代基是諸如氟、氯、溴、C1-4烷氧基羰基、氰基或硝基的吸電子基團，其它的R1-5取代基是氫或甲基)的制備方法，是用式II的取代甲苯
在20-95℃下用一溴化劑經溴化制備的。
烷基芳香族化合物的側鏈溴化是早已知道的(Houben-Weyl，Volume 5/4，Page 331起(1960))。
在此文獻中指出，吸電子取代基(諸如鹵原子或硝基)可使這種反應發生困難。難于被取代的化合物，特別是硝基苯，常常只能在高于100℃的溫度和加壓條件下誘導反應。因為化合物的低的熱穩定性，這就孕育著重大的安全問題。
在一較近期的文獻(EP-A 336 567)中敘述了特別難的鄰硝基芐基溴的制備，是用溴化氫在過氧化氫存在和光的輻照下對鄰硝基甲苯進行溴化，它可以得到大于90％的選擇性。但此方法有如下的缺點所 要求的溴自由基是用光輻照產生的，在連續工作時可在燈上產生涂層并因此而有相當大的不利效應。
要到達最佳效果決定于將溫度保持在60-70℃的較窄范圍；只有在相對低的轉化率下能得到好的選擇性。
為了得到最佳反應條件，過氧化氫/基質摩爾比和過氧化氫/溴化氫摩爾比只能在相對窄的限度內變化。
現已發現，當溴化作用在偶氮腈或偶氮羧酸酯存在下和在氧化劑存在下進行時，可以非常好的選擇性得到吸電子基團取代的芐基溴。
使人驚異的是，使用有機引發劑甚至是在強氧化劑存在下能夠產生溴自由基。在所說的氧化劑存在下偶氮羧酸酯和偶氮腈是特別穩定的，并因此注定能用作本新方法中的引發劑。新方法具有許多工業上和經濟上的優點，現將其簡單列舉如下，并在后面作詳細解釋1.省去了輻照所需的復雜裝置2.溴化劑和氧化劑有較寬變化的可能性3.溫度范圍較寬并延伸至較低的反應溫度4.加反應物的順序可以相反。溴化劑可以計量加入要溴化的基質和氧化劑的混合物。以這種方式，反應容器內的腐蝕性溴化劑、特別是溴化氫可以保持在很低的濃度適合于新方法的溶劑是在溴化過程中呈惰性的溶劑，例如芳香烴，諸如苯、四丁基苯和四戊基苯；鹵代烴，諸如二氯甲烷、氯仿和氯代苯、1，2-二氯乙烷、四氯甲烷、二氯代苯或三氯代苯。也可以使用所說溶劑的混合物。
諸如二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯仿、四氯甲烷、鄰-或對-二氯代苯、1，2，4-三氯代苯的鹵代烴、特別是氯代苯是優先選擇的。
新方法中所用的鄰硝基甲苯II在大多數情況下是可以購得的，或是容易用文獻中所述的方法制得的(例如有機物(Organikum)，BarthVerlagsgesellschaft(1993)320頁起)。
與EP-A 336 567中公開的內容對照，新方法的步驟是很靈活的。可以使用諸如元素溴或特別是溴化鈉之類的溴鹽和溴化氫(優選其水溶液形式)、氫溴酸等溴化劑。氫溴酸的工業共沸混合物是特別優選的。
氧化溴化氫或溴離子的適合氧化劑的實例是過酸、過氧化物、次氯酸鹽(氯漂白液)、氯氣、溴酸鈉和過二硫酸鉀；過氧化氫是特別適合的。
在新方法的一優選具體實施方案中，所用的氧化劑量應使在反應中形成的溴化氫也被再氧化。優選的加入量是每當量溴化物1.5-2.0當量氧化劑。另一方面，如果使用元素溴作為溴源，加入0.5-1.0當量(以溴為基礎計算)的氧化劑是足夠的。這樣能使所采用的氧化劑幾乎減半。
一般所采用的溴化劑相對于所使用的鄰硝基甲苯II的摩爾比為0.7-1.3，優選0.9-1.0。
新方法的一個特殊優點是用諸如偶氮羧酸酯和偶氮腈之類的偶氮化合物作為引發劑，并因此可以省去用光輻照。這些引發劑能毫無問題地溶于原料或溶劑中，因此可以在一開始時就預先加入或是計量加入。特別優選的偶氮化合物是偶氮異丁腈(AIBN)。
引發劑在反應混合物中的一般加入濃度為0.1-20％mol，基于溴或溴陰離子濃度計算(決定于起始原料)，并優選1-10％mol。
溴化是在20-100℃的溫度下進行的，優選20-80℃。最佳反應溫度一方面決定于鄰硝基甲苯II和由它所得到的產物III的熱穩定性，另一方面決定于引發劑的分解溫度。下表給出了各種引發劑的結構和10小時半衰期分解溫度。優選的反應是在略高于或略低于(±10℃)引發劑的10小時半衰期分解溫度下進行的。在低于10小時半衰期分解溫度下工作一般的結果是節省了引發劑的使用并有較高的選擇性。但是這種自然要使用較長的反應時間。因此可以用選擇一適合引發劑的方法使反應溫度在較寬的限度內改變并調節特定條件的最佳化。表
從表中明顯看出，使用新方法在20-50℃的溫和溫度范圍內完全能夠制備容易分解的敏感化合物，此方法以稍微較長的反應時間為代價，但可以消除放熱分解反應的不安全危險。驚奇的是，用有機過氧化物作為引發劑得到的結果一直是較壞的，而用新方法以偶氮化合物在氧化劑存在下得到的結果則非常好。在一些情況中，加入無機酸，特別是硫酸可能是有利的。
優選的溴化是在兩相體系中進行的。在兩相體系中，一般預先放置溴鹽在水中的溶液，或優選氫溴酸及使用的溶劑和(如適合)引發劑或部分量引發劑。將反應混合物加熱到反應溫度，然后在半小時至數小時的過程中連續或分批計量加入(有或無引發劑存在)甲苯衍生物II。計量加入氧化劑是與計量加入II同時進行的，其加入方式應使反應混合物中沒有過量的溴存在。將基質與溴化劑和引發劑混合并用計量加入氧化劑的方法控制反應同樣也是可以的。
當用溴作為溴源時，其步驟一般與以上所述相類似，但溴被計量加入水和溶劑(有或無引發劑)中。在此方式中，基質II或者從一開始就存在，或計量加入。
當使用穩定氧化劑時，它們可以與基質II混合，反應過程可以用加入溴組分來控制。如果采用過氧化氫，后一方式一般可以在直至50℃下進行。
溴化反應可以間歇進行和優選連續進行。連續法的好處是所用設備尺寸小，并因此保持在升高溫度下的含基質II的溶液量較少。就工業安全性而言，由于一些甲苯衍生物II的顯著熱不穩定性，連續法是有利的。
完成計量加入后，通常是將反應混合物在所選擇的反應溫度下保持0.5-3小時。熱穩定的芐基溴通常用蒸餾法進行純化；而熱不穩定的芐基溴在新方法得到的溶液中進一步處理。
現用下面的實施例對新方法進行說明實施例1鄰硝基芐基溴的制備
a)在一裝有葉輪攪拌器(300rpm)和折流板的2.5升平緣燒瓶中將6.6克(1mol％，基于氫溴酸計算)偶氮異丁腈(AIBN)于1350克氯代苯中的溶液與620克(3.6mol)濃度為47％的氫溴酸混合。將反應器中的內容物加熱至75℃。達到此溫度后，用兩個計量泵喂入物料I和物料II。
物料I26.2克(4mol％)AIBN于548克(4.0mol％)鄰硝基甲苯中的溶液；在兩小時中連續加入物料II725克(3.2mol)濃度15％的雙氧水；其加入應使溶液中不存在過量的溴，為此需要約2.5小時在完成物料喂入后，在75℃下連續攪拌2小時。停止攪拌，并在75℃下將兩相分離，得到2146.4克有機相，其組成(不包括溶劑)如下60.4％ 鄰硝基芐基溴21.5％ 鄰硝基甲苯18.2％ 鄰硝基亞芐基二溴鄰硝基芐基溴得率(基于鄰硝基甲苯計算)58.1％。
b)在27℃下在一250毫升的攪拌著的裝置中將溶有13.7克鄰硝基甲苯和0.72克2，2’-偶氮雙(4-甲氧基-2，4-二甲基戊腈)的25克氯代苯與0.24克濃硫酸和7.8克濃度為50％的雙氧水混合。劇烈攪拌，同時在25-27℃下滴加19.7克濃度為47％的氫溴酸，歷時約8小時。如放出的溴(棕色)太多，則停止加氫溴酸并在反應溫度下攪拌直到出現褪色。
有機相的氣相色譜分析如下72.7％ 鄰硝基甲苯23.9％ 鄰硝基芐基溴0.3％ 鄰硝基亞芐基二溴c)在45℃下將13.7克(0.1mol)鄰硝基甲苯、25克氯代苯、600毫克(2.7mmol)V 65(2，2’-偶氮雙(2，4-二甲基戊腈)，Wako提供)、300毫克硫酸和16.4克(0.15mol)濃度為30％的雙氧水混合。滴加濃度為47％的氫溴酸，歷時75分鐘，并將混合物在45℃下再攪拌75分鐘。另加入5克氫溴酸，并在室溫下攪拌12小時。然后加入3克氫溴酸和分成兩部分加入5克和另外10克氯代苯和V 65的溶液(總共15克氯代苯+0.86克(3.9mmol)V 65)。
有機相的定性HPLC如下56.9％ 鄰硝基芐基溴38.4％ 鄰硝基甲苯4.7％ 鄰硝基亞芐基二溴d)將13.7克鄰硝基甲苯、25克氯代苯、0.58克2，2’-偶氮雙(2，4-二甲基戊腈)、0.24克濃硫酸和19克濃度為47％的氫溴酸在一250毫升的攪拌著的裝置中混合，并在劇烈攪拌下滴加60克濃度為10％的過氧化氫水溶液，歷時13小時。在此過程中，每隔1小時向反應混合物中加入1毫升由0.58克2，2’-偶氮雙(2，4-二甲基戊腈)于10克氯代苯中組成的溶液。13小時后停止反應。有機相的GC分析如下43.9％ 鄰硝基甲苯44.2％ 鄰硝基芐基溴1.3％ 鄰硝基亞芐基二溴e)在45℃下將13.7克鄰硝基甲苯、0.24克濃硫酸、35克氯代苯、1.74克2，2’-偶氮雙(2，4-二甲基戊腈)和8.8克濃度為30％的過氧化氫水溶液在一250毫升的攪拌著的裝置中混合，并在劇烈攪拌下滴加6.6克溴，歷時24小時，其速率應使棕色溶液發生褪色。有機相的GC分析如下52.6％ 鄰硝基甲苯38.4％ 鄰硝基芐基溴0.9％ 鄰硝基亞芐基二溴f)在62℃下將13.7克鄰硝基甲苯、38.8克氯代苯、0.24克濃硫酸和19.8克濃度為47％的氫溴酸在一250毫升的攪拌著的裝置中混合，加入2.15克2，2’-偶氮雙(2-甲基丙腈)并在劇烈攪拌下緩慢滴加40克氯漂白溶液(12.5％活性氯)，歷時25小時。有機相的GC分析如下37.4％ 鄰硝基甲苯44.4％ 鄰硝基芐基溴2.3％ 鄰硝基亞芐基二溴g)在61℃下將13.7克鄰硝基甲苯、38.8克氯代苯、0.24克濃硫酸、19.8克濃度為47％的氫溴酸水溶液和0.72克2，2’-偶氮雙(2-甲基丙腈)在一250毫升的攪拌著的裝置中混合。在此溫度下滴加3.27克溴酸鈉(NaBrO3)于23毫升水中的溶液，歷時15小時。有機相的GC分析如下45.7％ 鄰硝基甲苯44.8％ 鄰硝基芐基溴1.6％ 鄰硝基亞芐基二溴h)步驟如實施例g)，但溫度為62-63℃，并向反應混合物中加入17.5克過二硫酸鉀于50毫升水中的溶液作為氧化劑以代替溴酸鈉。20小時后完成反應。有機相GC分析如下36.5％ 鄰硝基甲苯51.6％ 鄰硝基芐基溴2.7％ 鄰硝基亞芐基二溴i)在65℃下將137克鄰硝基甲苯于800毫升氯代苯中的溶液和103克溴化鈉、6克Na2HPO4于1升水中的溶液與2.5克濃硫酸和20克2，2’-偶氮雙(2-甲基丙腈)混合在一起。此兩相混合物通以64克氯氣(Cl2)歷時2小時，同時劇烈攪拌。有機相的GC分析如下34％ 鄰硝基甲苯50％ 鄰硝基芐基溴4％ 鄰硝基亞芐基二溴j)在62℃下將13.7克鄰硝基甲苯、38.8克氯代苯、0.24克濃硫酸和19.8克濃度為47％的氫溴酸水溶液在一250毫升的攪拌著的裝置中混合。加入2.32克2，2’-偶氮雙(2-甲基丙腈)并在劇烈攪拌下以小份滴加11.6克過乙酸(濃度32％)，歷時25.5小時。有機相的GC分析如下53.5％ 鄰硝基甲苯32.2％ 鄰硝基芐基溴0.5％ 鄰硝基亞芐基二溴實施例23-氯-2-溴芐基溴的制備在63℃下將267.7克2-溴-3-氯甲苯、530克氯代苯、2.5克濃硫酸、257.9克濃度為47％的氫溴酸和14克2，2’-偶氮雙(2-甲基丙腈)在一2升的攪拌著的裝置中混合。滴加332.3克濃度為10％的過氧化氫水溶液，歷時1小時又25分鐘。然后將混合物在63℃下攪拌30分鐘。有機相的GC分析如下32.2％ 3-氯-2-溴甲苯56.5％ 3-氯-2-溴芐基溴4.2％3-氯-2-溴亞芐基二溴此三組分可以用蒸餾法容易地分離和純化。
實施例33-甲基-2-溴芐基溴的制備在63℃下將104.5克2-溴間二甲苯(2，6-二甲基溴代苯)、200克氯代苯、1克濃硫酸、87.2克濃度為47％的氫溴酸和6克2，2’-偶氮雙(2-甲基丙腈)在一1升的攪拌著的裝置中混合。滴加75克濃度為10％的過氧化氫水溶液，歷時30分鐘。然后將混合物在64℃下再攪拌25分鐘。有機相的GC分析如下40.7％ 2，6-二甲基溴代苯45.8％ 3-甲基-2-溴芐基溴0.6％ 3-甲基-2-溴亞芐基二溴3.0％ 2，6-雙(溴甲基)溴代苯在此芐基溴組分也是能夠用蒸餾法分離并得到純品的。
實施例4
4-氯-2-氟芐基溴的制備在70℃下將361.5克4-氯-2-氟甲苯、520克氯代苯、6克濃硫酸、467克濃度為47％的氫溴酸和2.7克2，2’-偶氮雙(2-甲基丙腈)在一4升的攪拌著的裝置中混合。同時滴加620.5克濃度為10％的過氧化氫水溶液和16.5克2，2’-偶氮雙(2-甲基丙腈)于270克氯代苯中的溶液，歷時1.5小時。然后將混合物在70℃下攪拌1小時。有機相的GC分析如下31.2％4-氯-2-氟甲苯60.5％4-氯-2-氟芐基溴4.3％ 4-氯-2-氟亞芐基二溴此例也能用分餾進行純化。
實施例52，4-二氯-3-(溴甲基)苯甲酸甲酯的制備在63℃下將94.6克2，4-二氯-3-甲基苯甲酸甲酯、315克氯代苯、1克濃硫酸、85.5克濃度為47％的氫溴酸和3.5克2，2’-偶氮雙(2-甲基丙腈)在一1升的攪拌著的裝置中混合。然后在63-68℃下滴加73.5克濃度為10％的過氧化氫水溶液，歷時35分鐘。在反應溫度下將混合物攪拌2小時，然后再滴加73.5克濃度為10％的過氧化氫水溶液，歷時30分鐘。在反應中再加入1.5克2，2’-偶氮雙(2-甲基丙腈)，在反應溫度下將混合物攪拌2小時又35分鐘，最后在63-67℃滴加36.8克濃度為10％的過氧化氫溶液，歷時15分鐘。在反應溫度下將混合物再攪拌2小時，然后冷卻至室溫。分離有機相。氯代苯溶液含所要求的產物2，4-二氯-3-溴甲基苯甲酸甲酯，純度為96.1％(根據HPLC分析，忽略溶劑)。
權利要求
1.一種式I的取代芐基溴的制備方法，
其中至少一個R1-5取代基是諸如氟、氯、溴、C1-4烷氧基羰基、氰基或硝基的吸電子基團，其它的R1-5取代基是氫或甲基，其中用式II的取代甲苯
在20-95℃下用一溴化劑經溴化而制備，其特征在于溴化作用是在偶氮腈或偶氮羧酸酯和氧化劑存在下進行的。
2.權利要求1所述的方法，其中在以元素溴作為溴化劑的情況中使用0.5-1當量的氧化劑；在以溴化物或溴化氫作為溴化劑的情況中使用1.5-2當量的氧化劑。
3.權利要求1所述的方法，其中過氧化氫、過乙酸、氯氣、次氯酸鈉(氯漂白液)、溴酸鈉或過二硫酸鉀被用作氧化劑。
4.權利要求1所述的方法，其中過氧化氫被用作氧化劑，并且在可達50℃的溫度下從一開始就與欲被溴化的基質一起存在。
5.權利要求1-4任一項所述的方法，其中溴化作用是在一兩相體系中進行的。
6.權利要求1-5任一項所述的方法，其中溴化作用是連續進行的。
全文摘要
式Ⅰ的取代芐基溴,(式中至少一個R
文檔編號C07C17/14GK1265639SQ98807685
公開日2000年9月6日 申請日期1998年7月20日 優先權日1997年7月30日
發明者H·溫格特, N·戈茨, M·凱爾, B·馬勒 申請人:巴斯福股份公司