專利名稱：自體乳化劑形式的親脂性化合物的藥物組合物的制作方法
技術領域：
本發明涉及自體乳化劑形式的新的藥物組合物，該組合物對于吡喃酮化合物可提供高濃度和高口服生物利用度，吡喃酮化合物是逆轉錄病毒蛋白酶的抑制劑。
背景技術：
最近發現某些吡喃酮化合物抑制逆轉錄病毒蛋白酶，因此它們可用于治療人免疫缺陷病毒(HIV)感染的患者，該病毒導致獲得性免疫缺陷綜合癥(AIDS)。尤其發現式I吡喃酮化合物是一種特別有效的逆轉錄病毒蛋白酶抑制劑。
然而，象其它的許多HIV蛋白酶抑制劑一樣，這些化合物是親脂性的，它們的水溶性較差。例如式I化合物在pH 6.5(接近腸道pH)緩沖液中的水溶性約為1μg/ml，可認為其水溶性極差，預計其游離酸的口服生物利用度也將非常低。通過任何途徑給藥的活性藥物或治療劑希望通過全身吸收產生治療反應必須具備一定的水溶性，這是公知常識。水溶性差的化合物常表現出不完全吸收或不穩定吸收，因此在所需劑量只能產生微小反應。
曾嘗試確認能夠改善水溶性的固體形式的吡喃酮化合物的鹽。但仍存在無法克服的缺陷，即鹽形式的制劑在胃腸道中易于沉淀為母體游離酸，因此不能提供所需的高濃度劑量以方便服用，同時也不能提供所需標準的生物利用度。
認識到了這些問題，本發明旨在提供一種自體乳化劑形式的藥物組合物，該組合物對于吡喃酮化合物可提供高濃度和高口服生物利用度。尤其發現，本發明的組合物可制備含高達約400mg/g超高濃度的吡喃酮逆轉錄病毒蛋白酶抑制劑的自體乳化劑，方便口服，同時獲得了改善的生物利用度，該生物利用度比其游離酸水懸浮液至少高兩倍。
參考文獻國際公開WO 95/30670公開了用于治療逆轉錄病毒感染的吡喃酮化合物。
國際公開WO 96/39142公開了提高蛋白酶抑制劑的生物利用度的組合物。
英國專利申請GB 2222770A公開了含環孢菌素的微型乳劑預濃縮物或微型乳劑形式的藥物組合物。
英國專利申請GB2228198A公開了一種藥物組合物，它含環孢菌素活性成分、脂肪酸甘油三酸酯、甘油脂肪酸偏酯或丙二醇或山梨醇的全酯或偏酯以及HLB至少為10的表面活性劑。
英國專利GB2257359B公開了適于口服的藥物組合物，它含有環孢菌素、1，2-丙二醇、混合的甘油一酸酯、二酯和三酯以及親水性表面活性劑。
美國專利4230702公開了易為腸吸收的藥理活性物質的藥物組合物，它本身的腸吸收性較差。
發明概述本發明的目的是提供一種含有式I、II、III或IV的吡喃酮化合物的藥物組合物，它具有高口服生物利用度。
本發明的另一個目的是提供一種含高藥物負載量的式I、II、III或IV的吡喃酮化合物的藥物組合物，以便于服用。
本發明的另一個目的是提供一種自體乳化劑形式的藥物組合物，它表現出足夠的物理和化學穩定性。
本發明的另一個目的是提供一種適用于彈性軟膠囊的液體組合物。
本發明的目的由于本發明提供了自體乳化劑形式的藥物組合物而得以實現，該組合物可負載高含量的吡喃酮化合物(高達約400mg/g)，同時可獲得良好的口服生物利用度。
具體地說，本發明提供了一種以特定油相為基礎的藥物組合物，它們包含(a)式I、II、III或IV的吡喃酮化合物，(b)甘油二酸酯∶甘油一酸酯的重量比為約9∶1～6∶4的甘油二酸酯與甘油一酸酯的混合物，其中的甘油二酸酯和甘油一酸酯是甘油的一或二-不飽和脂肪酸酯，其鏈長為16～22個碳原子，(c)一種或多種可藥用溶劑，和(d)一種或多種可藥用表面活性劑。發明詳述依據本發明的藥物組合物是在自體乳化劑載體中含有作為藥物活性物質的吡喃酮化合物。
為本發明的目的，術語“吡喃酮化合物”是指式II化合物
其中R1是H-；R2是C3-C5烷基、苯基-(CH2)2-、雜環基(het)-SO2NH-(CH2)2-、環丙基-(CH2)2-、F-苯基-(CH2)2-、雜環基-SO2NH-苯基-或F3C-(CH2)2-；或者R1和R2一起是一雙鍵；R3是R4-(CH2)n-CH(R5)-、H3C-[O(CH2)2]2-CH2-、C3-C5烷基、苯基-(CH2)2-、雜環基-SO2NH-(CH2)2-、(HOCH2)3C-NH-C(O)-NH-(CH2)3-、(HO2C)(H2N)CH-(CH2)2-C(O)-NH-(CH2)3-、哌嗪-1-基-C(O)-NH-(CH2)3、HO3S(CH2)2-N(CH3)-C(O)-(CH2)6-C(O)-NH-(CH2)3-、環丙基-(CH2)2-、F-苯基-(CH2)2-、雜環基-SO2NH-苯基或F3C-(CH2)2-；n是0、1或2；R4是苯基、雜環基、環丙基、H3C-[O(CH2)2]2-、雜環基-SO2NH-、Br-、N3-或HO3S(CH2)2-N(CH3)-C(O)-(CH2)6-C(O)-NH-；R5是-CH2-CH3或-CH2-環丙基；R6是環丙基、CH3-CH2-或叔丁基；R7是-NR8SO2-雜環基、-NR8SO2-苯基(可任意被R9取代)、-CH2-SO2-苯基(可任意被R9取代)或-CH2-SO2-雜環基；R8是-H或-CH3；R9是-CN、-F、-OH或-NO2；其中雜環基是含有一至三個選自氮、氧和硫的雜原子的5、6或7元飽和或不飽和的雜環；并且包括其中任何上述的雜環與苯環或另一個雜環稠合的雙環(可任意被-CH3、-CN、-OH、-C(O)OC2H5、-CF3、-NH2或-C(O)-NH2取代)；或其可藥用鹽。優選的式II化合物是式I化合物。
術語“吡喃酮化合物”也指式III和式IV化合物
其中R10是H-、CH3O-或CH3O-[(CH2)2O]3-；R11是環丙基或-CH2-CH(CH3)2；R12是-NR14SO2-苯基(可任意被R15取代)、-NR14SO2-雜環基、-CH2-SO2-苯基(可任意被R15取代)或-CH2-SO2-雜環基；R13是-H、-(CH2)2-CH3、-CH2-環丙基或-CH2-苯基；R14是-H或-CH3；R15是-CN、-F、-CH3、-COOH或-OH；雜環基是含一至三個選自氮、氧和硫雜原子的5、6或7元飽和或不飽和的雜環；并且包括其中任何上述的雜環與苯環或另一個雜環稠合的雙環(可任意被一個或兩個-CH3、-CN、-C(O)OC2H5或-OH取代)；或其可藥用鹽。
這些化合物抑制逆轉錄病毒蛋白酶，因此抑制病毒的復制。它們用于治療由人逆轉錄病毒感染的患者，所述病毒是例如人免疫缺陷病毒(HIV-1或HIV-2菌株)或人T細胞白血病病毒(HTLV-I或HTLV-II)，它們導致獲得性免疫缺陷綜合癥(AIDS)和/或相關疾病。式I、II、III和IV化合物已在國際申請PCT/US 95/05219(引入本文以供參考)中公開并要求保護，它們可按照國際公開WO 95/30670中描述的方法制備。尤其發現式I化合物是特別有效的逆轉錄病毒蛋白酶抑制劑。
本文采用的術語“自體乳化劑”是指經與足量的水性介質混合可生成乳液或微型乳劑的濃縮組合物。
由本發明生成的乳液或微型乳劑是含有親水相和親脂相的常規溶液。微型乳劑還具有熱力學穩定、有透光性和平均液滴直徑微小的特性，其液滴直徑通常小于約0.15微米。
術語“自體乳化劑載體”是指含有甘油二酸酯∶甘油一酸酯的重量比為約9∶1～6∶4的甘油二酸酯和甘油一酸酯混合物的組合物，其中的甘油二酸酯和甘油一酸酯是甘油的一或二-不飽和脂肪酸酯，其鏈長為16～22個碳原子；一種或多種可藥用溶劑；和一種或多種可藥用表面活性劑。自體乳化劑載體還可任選地含有一種堿性胺。
本發明的甘油二酸酯是指結構式為HOCH2-CH(O2CR)-CH2(O2CR)或(RCO2)CH2-CH(OH)-CH2(O2CR)的甘油脂肪酸酯，其中R是具有15～21個碳原子的一-不飽和或二-不飽和烷基。優選的甘油二酸酯是甘油二油酸酯(R是具有17個碳原子的一-不飽和烷基)、甘油二亞油酸酯(R是具有17個碳原子的二-不飽和烷基)或甘油二油酸酯和甘油二亞油酸酯的混合物。最優選甘油二酸酯是甘油二油酸酯。
本發明的甘油一酸酯是指結構式為HOCH2-CH(OH)-CH2(O2CR)或HOCH2-CH(O2CR)-CH2OH的甘油脂肪酸酯，其中R是具有15～21個碳原子的一-不飽和或二-不飽和烷基。優選的甘油一酸酯是甘油一油酸酯(R是具有17個碳原子的一-不飽和烷基)、甘油一亞油酸酯(R是具有17個碳原子的二-不飽和烷基)或甘油一油酸酯和甘油一亞油酸酯的混合物。最優選甘油一酸酯是甘油一油酸酯。
甘油二酸酯和甘油一酸酯的混合物可通過混合適宜相對比例的各種甘油二酸酯和甘油一酸酯，或者通過甘油三酸酯的部分水解，或者用甘油對甘油三酸酯、甘油二酸酯進行酯交換反應來制備。
本發明的所有甘油酯是已知的，可采用常規方法制備。
組合物中的活性成分的量可以變化，或根據給藥途徑、使用的特定活性成分的效力、逆轉錄病毒感染的嚴重程度和所需的濃度加以調整。如果需要，作為逆轉錄病毒蛋白酶抑制劑的吡喃酮化合物可以高達約400mg/g的量存在于本發明自體乳化劑載體中，該組合物具有極好的分散性，在大鼠體內的典型口服生物利用度可高達70-84％。
具有高口服生物利用度(大鼠中為84％)的本發明組合物在用水稀釋時，呈幾乎透明或半透明溶液，這表明形成了微型乳劑。
具有中高生物利用度(大鼠中為60-70％)的本發明組合物在用水稀釋時，通常表現為可見的細白乳液，但看不到藥物沉淀，這表明形成了乳液。
一方面，本發明具體提供了一種以特定油相為基礎的藥物組合物，它包含(a)作為藥物活性物質的式I、II、III或IV的吡喃酮化合物，(b)甘油二酸酯∶甘油一酸酯的重量比為約9∶1～6∶4的甘油二酸酯與甘油一酸酯的混合物，其中的甘油二酸酯和甘油一酸酯是甘油的一或二-不飽和脂肪酸酯，其鏈長為16～22個碳原子，(c)一種或多種可藥用溶劑，和(d)一種或多種可藥用表面活性劑。
此外，組合物還可含有可藥用堿性胺。
本文采用的術語“可藥用”是指基于藥理學和毒理學的觀點，與被治療者生物相容的那些性質。
本發明的溶劑是指丙二醇、聚丙二醇、聚乙二醇(如PEG 300、400、600等)、甘油、乙醇、三醋精、異山梨醇二甲酯、糖糠醛(glycofurol)、碳酸異丙烯酯、水、二甲基乙酰胺或它們的混合液。
優選的溶劑是丙二醇或含丙二醇和95％(v/v)乙醇(下文稱乙醇)的混合液。在丙二醇和乙醇的混合液中，丙二醇的量為約50％～約95％。
本發明的表面活性劑是指非離子表面活性劑，包括各種商品名下銷售的聚烴氧基40氫化蓖麻油，其中有Cremophor RH40；各種商品名下銷售的聚烴氧基35蓖麻油，其中有Cremophor EL或CremophorEL-P；多乙氧基醚；Solutol HS-15；Tagat TO；Peglicol 6-油酸酯；聚氧乙烯硬脂酸酯；飽和聚乙二醇甘油酯(Saturated PolyglycolyzedGlycerides)；或聚羥體(Poloxamers)；所有這些均由市售。優選的表面活性劑是Cremophor RH40或Cremophor EL。
本文使用的Saturated Polyglycolyzed Glycerides包括Gelucire44/14或Gelucire 50/13。
本文使用的聚氧乙烯硬脂酸酯包括聚羥氧基6硬脂酸酯、聚羥氧基8硬脂酸酯、聚羥氧基12硬脂酸酯和聚羥氧基20硬脂酸酯。
本文使用的Poloxamers包括Poloxamers124和Poloxamers188。
本文使用的多乙氧基醚包括多乙氧基醚20、多乙氧基醚40、多乙氧基醚60和多乙氧基醚80。
本文采用的術語“堿性胺”是指低級烷基胺，例如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、二甲基氨基乙醇、三(羥甲基)氨基甲烷或乙二胺；季銨，例如膽堿氫氧化物；堿性氨基酸，例如精氨酸、賴氨酸或胍。優選的低級烷基胺是二甲基氨基乙醇或三(羥甲基)氨基甲烷。
本發明的代表性組合物包含(a)占組合物總重約1％～約40％的式I、II、III或IV的吡喃酮化合物，(b)占組合物總重的約5％～約35％的甘油二酸酯與甘油一酸酯的混合物，其中甘油二酸酯∶甘油一酸酯的重量比為約9∶1～6∶4，其中甘油二酸酯和甘油一酸酯是甘油的一或二-不飽和脂肪酸酯，其鏈長為16～22個碳原子，(c)占組合物總重的約10％～約30％的一種或多種可藥用溶劑，和(d)占組合物總重的約10％～約50％的可藥用表面活性劑。
上述組合物還可任選地含有占組合物總重約0.1％～約10％的堿性胺。
本發明的優選組合物包含(a)占組合物總重約20％～約30％的式I、II、III或IV的吡喃酮化合物，(b)占組合物總重的約5％～約20％的甘油二油酸酯與甘油一油酸酯的混合物，其中甘油二油酸酯∶甘油一油酸酯的重量比為約9∶1，(c)占組合物總重的約15％～約25％的溶劑，所述溶劑包括丙二醇或丙二醇和乙醇的混合液，和(d)占組合物總重的約30％～約45％表面活性劑，所述表面活性劑包括Cremophor RH40或Cremophor EL。
本發明的另一種優選組合物包含(a)占組合物總重約20％～約30％的式I、II、III或IV的吡喃酮化合物，(b)占組合物總重的約5％～約20％的甘油二油酸酯與甘油一油酸酯的混合物，其中甘油二油酸酯∶甘油一油酸酯的重量比為約8∶2，(c)占組合物總重的約15％～約25％的溶劑，所述溶劑包括丙二醇或丙二醇和乙醇的混合液，和(d)占組合物總重的約30％～約45％表面活性劑，所述表面活性劑包括Cremophor RH40或Cremophor EL。
優選的組合物還可任選地含有占組合物總重的約0.1％～約7％的堿性胺。
在本發明的優選組合物中，更優選的組合物含有占組合物總重的約20％～約30％的式I的吡喃酮化合物。
在本發明的優選組合物中，丙二醇和乙醇的混合液中二者的比例為1∶1。
在本發明的優選組合物中，更優選的組合物含有占組合物總重的約0.1％～約7％的三(羥甲基)氨基甲烷或二甲氨基乙醇。
在本發明的優選組合物中，更優選的組合物含有重量比為約8∶2的甘油二油酸酯和甘油一油酸酯的混合物。
特別是，本發明的最優選組合物含有式I的吡喃酮化合物。
本發明的組合物可以液體形式，以填充口服的彈性軟膠囊或硬明膠膠囊。該組合物還可以是口服，經非胃腸、直腸或局部給藥的液體溶液形式。優選的藥劑形式是填充彈性軟膠囊的液體形式。
如果需要，本發明的組合物還可含有常規的藥物添加劑，例如輔助表面活性劑(例如，月桂基硫酸鈉)、著色劑、調味劑、芳香劑、防腐劑、穩定劑、抗氧劑和/或增稠劑。
本發明的組合物可以常規方式制備，例如通過將活性物質溶于溶劑，然后加入油相、表面活性劑和任選的堿性胺。然后采用已知的制造技術，將所得的溶液配制為所需的藥劑形式，例如彈性軟膠囊或硬明膠膠囊。
聯系下列實施例，很容易理解本發明的藥物組合物，這些實施例的目的在于說明，而非限制本發明的范圍。相信，本領域的普通技術人員根據前面的描述和下列實施例提供的信息而無需進一步花費創造性勞動，就可完全實現本發明。A、制備本發明組合物的通用方法將藥物置于容器中。將包括丙二醇或選自乙醇(95％)和丙二醇的混合液(重量比為1∶1)的溶劑加入并蓋緊。將該容器置于約60℃的水浴中，輕輕振搖直至藥物完全溶解。待容器冷卻至室溫后，將適宜量的甘油二酸酯(例如甘油二油酸酯)和甘油一酸酯(例如甘油一油酸酯)、表面活性劑(例如Cremophor RH40或Cremophor EL)和任選的堿性胺(例如乙醇胺或二乙醇胺)加到該容器中。將該容器密封，置于約60℃的水浴中，輕輕振搖直至澄清溶液形成。該容器置于室溫以供進一步使用。實施例1
實施例2
實施例3
實施例4
實施例5
實施例6
實施例7
實施例8
實施例9
實施例10
實施例11
實施例12
實施例13<
>實施例14<
>實施例15<
實施例16
實施例17
實施例18
實施例19
實施例20
B、口服生物利用度試驗(i)選擇Sprague-Dawley雄性大鼠進行體內口服生物利用度研究。通過在上腔靜脈手術植入埋藏套管將每只大鼠準備好。重量為300～400g的每只大鼠在給藥前禁食過夜。將各種制劑以20mg/kg的劑量口服施用于各組大鼠(n＝3)。含高濃度式I化合物的制劑(典型地為200～300mg/g)用水稀釋100倍，采用經口飼喂法直接注射到大鼠的胃中。在給藥后0.25，0.5，1，2，4，6，8，12和24小時從埋藏的套管獲取每份0.25ml的系列血樣。用HPLC具體分析這些血樣中的式I化合物。用試驗大鼠血液中的藥物濃度對通過靜脈(i.v.)或口途徑給藥后的時間作圖，并用梯形規則將AUC(血漿濃度-時間曲線下面積)積分，計算絕對生物利用度，如表1所示。
(ii)選擇雄性Beagle犬進行體內口服生物利用度研究。重量為13.5～17.5kg的每只犬在給藥前禁食過夜。將各種制劑以20mg/kg的劑量口服施用于各組犬(n＝4)。含高濃度式I化合物的制劑(300mg/g)包囊在明膠膠囊中，施用。在給藥后20分鐘，40分鐘，1，2，4，6，8，12和24小時從頸靜脈獲取每份2ml的系列血樣。用HPLC具體分析這些血樣中的式I化合物。用血液中的式I化合物濃度對時間作圖，并獲得AUC，計算絕對生物利用度，結果如表2所示。
(iii)對10名健康志愿者口服施用八次150mg劑量(一次劑量為1200mg)的包囊在硬明膠膠囊中的式I化合物二鈉鹽，作為參考。數周后，對相同的該組人口服施用四次300mg劑量(一次劑量為1200mg)如實施例15所示制劑形式的式I化合物。在給藥后30分鐘，1，2，4，6，8，12和24小時從志愿者獲取系列血樣。用HPLC具體分析這些血樣中的式I化合物。用血液中的式I化合物濃度對時間作圖，獲得AUC，計算絕對生物利用度，結果如表3所示。
相對生物利用度＝AUC試驗/AUC參考×100％由表1、2和3中絕對或相對生物利用度的提高表明本發明獲得了所需結果。表1大鼠中的絕對平均口服生物利用度
表2犬中的絕對平均口服生物利用度
表3人中的相對生物利用度(1200mg單次劑量)
權利要求
1.一種藥物組合物，包含(a)作為藥物活性物質的式II吡喃酮化合物，
(b)甘油二酸酯∶甘油一酸酯的重量比為約9∶1～6∶4的甘油二酸酯與甘油一酸酯的混合物，其中的甘油二酸酯和甘油一酸酯是甘油的一或二-不飽和脂肪酸酯，其鏈長為16～22個碳原子，(c)一種或多種可藥用溶劑，和(d)一種或多種可藥用表面活性劑；其中R1是H-；R2是C3-C5烷基、苯基-(CH2)2-、雜環基-SO2NH-(CH2)2-、環丙基-(CH2)2-、F-苯基-(CH2)2-、雜環基-SO2NH-苯基-或F3C-(CH2)2-；或者R1和R2一起是一雙鍵；R3是R4-(CH2)n-CH(R5)-、H3C-[O(CH2)2]2-CH2-、C3-C5烷基、苯基-(CH2)2-、雜環基-SO2NH-(CH2)2-、(HOCH2)3C-NH-C(O)-NH-(CH2)3-、(HO2C)(H2N)CH-(CH2)2-C(O)-NH-(CH2)3-、哌嗪-1-基-C(O)-NH-(CH2)3、HO3S(CH2)2-N(CH3)-C(O)-(CH2)6-C(O)-NH-(CH2)3-、環丙基-(CH2)2-、F-苯基-(CH2)2-、雜環基-SO2NH-苯基或F3C-(CH2)2-；n是0、1或2；R4是苯基、雜環基、環丙基、H3C-[O(CH2)2]2-、雜環基-SO2NH-、Br-、N3-或HO3S(CH2)2-N(CH3)-C(O)-(CH2)6-C(O)-NH-；R5是-CH2-CH3或-CH2-環丙基；R6是環丙基、CH3-CH2-或叔丁基；R7是-NR8SO2-雜環基、-NR8SO2-苯基(可任意被R9取代)、-CH2-SO2-苯基(可任意被R9取代)或-CH2-SO2-雜環基；R8是-H或-CH3；R9是-CN、-F、-OH或-NO2；其中雜環基是含有一至三個選自氮、氧和硫的雜原子的5、6或7元飽和或不飽和的雜環；并且包括其中任何上述的雜環與苯環或另一個雜環稠合的雙環(可任意被-CH3、-CN、-OH、-C(O)OC2H5、-CF3、-NH2或-C(O)-NH2取代)；或其可藥用鹽。
2.權利要求1的藥物組合物，其中的式II吡喃酮化合物是式I化合物。
3.一種藥物組合物，它含有(a)作為藥物活性物質的式III或IV的吡喃酮化合物，
(b)甘油二酸酯∶甘油一酸酯的重量比為約9∶1～6∶4的甘油二酸酯與甘油一酸酯的混合物，其中的甘油二酸酯和甘油一酸酯是甘油的一或二-不飽和脂肪酸酯，其鏈長為16～22個碳原子，(c)一種或多種可藥用溶劑，和(d)一種或多種可藥用表面活性劑；其中R10是H-、CH3O-或CH3O-[(CH2)2O]3-；R11是環丙基或-CH2-CH(CH3)2；R12是-NR14SO2-苯基(可任意被R15取代)、-NR14SO2-雜環基、-CH2-SO2-苯基(可任意被R15取代)或-CH2-SO2-雜環基；R13是-H、-(CH2)2-CH3、-CH2-環丙基或-CH2-苯基；R14是-H或-CH3；R15是-CN、-F、-CH3、-COOH或-OH；雜環基是含一至三個選自氮、氧和硫雜原子的5、6或7元飽和或不飽和的雜環；并且包括其中任何上述的雜環與苯環或另一個雜環稠合的雙環(可任意被一個或兩個-CH3、-CN、-C(O)OC2H5或-OH取代)；或其可藥用鹽。
4.權利要求1或3的藥物組合物，其中式II、III或IV化合物的量占組合物總重的約1％～約40％。
5.權利要求2的藥物組合物，其中式I化合物的量占組合物總重的約20％～約30％。
6.權利要求1或3的藥物組合物，其中所述甘油二酸酯是甘油二油酸酯、甘油二亞油酸酯或它們的混合物。
7.權利要求1或3的藥物組合物，其中所述甘油二酸酯是甘油二油酸酯。
8.權利要求1或3的藥物組合物，其中所述甘油一酸酯是甘油一油酸酯、甘油一亞油酸酯或它們的混合物。
9.權利要求1或3的藥物組合物，其中所述甘油一酸酯是甘油一油酸酯。
10.權利要求1或3的藥物組合物，其中的甘油二酸酯和甘油一酸酯混合物的量占組合物總重的約5％～約35％。
11.權利要求1或3的藥物組合物，其中的甘油二酸酯和甘油一酸酯混合物的量占組合物總重的約5％～約20％。
12.權利要求1或3的藥物組合物，其中的甘油二酸酯與甘油一酸酯的混合物的重量比(甘油二酸酯∶甘油一酸酯)為約8∶2并占組合物總重的約5％～約35％。
13.權利要求1或3的藥物組合物，其中的甘油二酸酯與甘油一酸酯的混合物的重量比(甘油二酸酯∶甘油一酸酯)為約8∶2并占組合物總重的約5％～約20％。
14.權利要求1或3的藥物組合物，其中的甘油二酸酯與甘油一酸酯的混合物的重量比(甘油二酸酯∶甘油一酸酯)為約9∶1并占組合物總重的約5％～約20％。
15.權利要求1或3的藥物組合物，其中的可藥用溶劑是丙二醇、聚丙二醇、聚乙二醇、甘油、乙醇、三醋精、異山梨醇二甲酯、糖糠醛、碳酸異丙烯酯、水、二甲基乙酰胺或它們的混合液。
16.權利要求1或3的藥物組合物，其中的可藥用溶劑是丙二醇。
17.權利要求1或3的藥物組合物，其中的可藥用溶劑是丙二醇與95％(v/v)乙醇的比例為約1∶1的混合液。
18.權利要求1或3的藥物組合物，其中的可藥用溶劑占組合物總重的約10％～約30％。
19.權利要求1或3的藥物組合物，其中的可藥用溶劑占組合物總重的約15％～約25％。
20.權利要求1或3的藥物組合物，其中的可藥用表面活性劑聚羥氧基40氫化蓖麻油、聚羥氧基35蓖麻油、Solutol HS-15、Tagat TO、Peglicol 6-油酸酯、聚氧乙烯硬脂酸酯、聚羥體、多乙氧基醚或飽合聚乙二醇甘油酯。
21.權利要求1或3的藥物組合物，其中的可藥用表面活性劑是聚羥氧基40氫化蓖麻油或聚羥氧基35蓖麻油。
22.權利要求21的聚羥氧基40氫化蓖麻油，它是Cremophor RH40。
23.權利要求21的聚羥氧基35氫化蓖麻油，它是Cremophor EL或Cremophor EL-P。
24.權利要求1或3的藥物組合物，其中的表面活性劑的量占組合物總重的約10％～約50％。
25.權利要求1或3的藥物組合物，其中的表面活性劑的量占組合物總重的約30％～約45％。
26.權利要求1或3的藥物組合物，其中的組合物還含有堿性胺。
27.權利要求26的藥物組合物，其中的堿性胺是低級烷基胺、堿性氨基酸或膽堿氫氧化物。
28.權利要求27的藥物組合物，其中的低級烷基胺是乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、乙二胺、二甲基氨基乙醇或三(羥甲基)氨基甲烷。
29.權利要求27的藥物組合物，其中的堿性氨基酸是精氨酸、賴氨酸或胍。
30.權利要求26的藥物組合物，其中堿性胺的量占組合物總重的約0.1％～約10％。
31.一種藥物組合物，含有(a)占組合物總重約20％～約30％的式I吡喃酮化合物，(b)占組合物總重的約5％～約20％的甘油二油酸酯與甘油一油酸酯的混合物，其中甘油二油酸酯∶甘油一油酸酯的重量比為約9∶1，(c)占組合物總重的約15％～約25％的溶劑，所述溶劑包括丙二醇或其比例為1∶1的丙二醇和95％(v/v)乙醇的混合液，和(d)占組合物總重的約30％～約45％表面活性劑，所述表面活性劑包括Cremophor RH40或Cremophor EL。
32.一種藥物組合物，含有(a)占組合物總重約20％～約30％的式I吡喃酮化合物，(b)占組合物總重的約5％～約20％的甘油二油酸酯與甘油一油酸酯的混合物，其中甘油二油酸酯∶甘油一油酸酯的重量比為約8∶2，(c)占組合物總重的約15％～約25％的溶劑，所述溶劑包括丙二醇或其比例為1∶1的丙二醇和95％(v/v)乙醇的混合液，和(d)占組合物總重的約30％～約45％表面活性劑，所述表面活性劑包括Cremophor RH40或Cremophor EL。
33.權利要求31或32的藥物組合物，它還含有占組合物總重的約0.1％～約7％的二甲氨基乙醇或三(羥甲基)氨基甲烷。
34.權利要求1、3、31或32的藥物組合物，當與足量的水性介質混合時，它是可形成乳液或微型乳劑的自體乳化劑。
35.權利要求1、3、32或33的藥物組合物，它是用于彈性軟膠囊的液體形式的。
全文摘要
本發明提供了一種以特定油相為基礎的新的藥物組合物,它們包含:作為藥物活性物質的吡喃酮化合物,甘油二酸酯:甘油一酸酯的重量比為約9∶1～6∶4的甘油二酸酯與甘油一酸酯的混合物,其中的甘油二酸酯和甘油一酸酯是甘油的一或二—不飽和脂肪酸酯,其鏈長為16～22個碳原子,一種或多種可藥用溶劑,和一種或多種可藥用表面活性劑。本發明的組合物是自體乳化劑形式的,它對于親脂性吡喃酮化合物可提供高濃度和高口服生物利用度。
文檔編號C07D405/12GK1261797SQ98806772
公開日2000年8月2日 申請日期1998年7月27日 優先權日1997年7月29日
發明者W·默羅索威克, P·高 申請人:法瑪西雅厄普約翰美國公司