抑制血小板衍生生長因子和/或p56的制作方法

專利名稱：抑制血小板衍生生長因子和/或p56的制作方法
背景技術：
1.發明領域本發明涉及應用喹啉/喹喔啉化合物抑制細胞增殖和/或細胞基質生成和/或細胞移動(趨化作用)和/或T細胞激活和增殖的方法，其中所用化合物是有效的蛋白酪氨酸激酶抑制劑(TKI)。
細胞信號傳導通過包括細胞-細胞接觸或細胞-基質接觸或胞外受體-底物接觸在內的相互作用系統介導。胞外信號通常經過酪氨酸激酶介導的磷酸化事件傳遞到細胞的其它部分，其中磷酸化事件能夠影響與細胞膜結合的信號傳導復合物下游的底物蛋白。一組特異性的受體-酶如胰島素受體、表皮生長因子受體(EGF-R)或血小板衍生生長因子受體(PDGF-R)是參與細胞信號傳導的酪氨酸激酶的實例。對于含酪氨酸殘基的底物蛋白質的有效酶-介導磷酸化，需要酶的自磷酸化作用。已知這些底物會負責多種細胞事件，舉幾個例子來講，包括細胞增殖、細胞基質生成、細胞遷移和編程性細胞死亡。
據認為，許多疾病狀態是由細胞不受控制的繁殖或基質的過度生成或調控不良的編程性細胞死亡所致。這些疾病狀態涉及多種類型細胞，且包括這樣一些病癥，如白血病、癌癥、惡性膠質瘤、牛皮癬、炎癥性疾病、骨病、纖維變性病、動脈粥樣硬化和冠狀動脈、股動脈、腎動脈血管成形術后的再狹窄或纖維增生性疾病如關節炎，肺、腎和肝纖維性變性。此外，冠狀動脈分流術所致的非控性細胞增殖性疾病。據信，抑制酪氨酸激酶活性對細胞不受控制的繁殖或基質的過度生成或難以調控的編程性細胞死亡的控制非常有效。
同樣還已知某些酪氨酸酶抑制劑能夠與多于一種類型的酪氨酸激酶相互作用。一些酪氨酸激酶是維持人體正常功能所必需的。例如，在大多數正常情況下并不希望抑制胰島素的作用。因此，對于以細胞增殖和/或細胞基質生成和/或細胞移動(趨化作用)為特征的疾病(如再狹窄)的選擇性治療，能夠以低于有效抑制胰島素受體激酶所需濃度抑制PDGF-R酪氨酸激酶活性的化合物提供了一種有價值的藥劑。
本發明涉及調整和/或抑制細胞信號傳導、細胞增殖、胞外基質生成、趨化作用的方法，還涉及控制異常細胞生長和細胞炎癥性應答的方法。更具體講，本發明涉及取代喹喔啉化合物的用途，通過有效地抑制血小板衍生生長因子-受體(PDGF-R)酪氨酸激酶活性和/或Lck酪氨酸激酶活性，這些化合物對分化、增殖或介質釋放具有選擇性抑制作用。2.報道進展大量文獻報道中都介紹了對酪氨酸激酶受體酶(如EGF-R或PDGF-R)或非受體胞質酪氨酸激酶(如v-abl， p56lck或c-src)具有選擇性的酪氨酸激酶抑制劑。最近，Spada和Myers(Exp.Opin.Ther.Patents 1995，5(8)，805)以及Bridges(Exp.Opin.Ther.Patents 1995，5(12)，1245)在他們的綜述中分別概述了有關酪氨酸激酶抑制劑和EGF-R選擇性抑制劑的文獻。另外，Law和Lydon也概述了酪氨酸激酶抑制劑的抗癌效力(新興藥物改良藥物的開發(Emerging DrugsThe Prospect For Improved Medicines)1996，241-260)。
已知的PRGF-R酪氨酸激酶活性抑制劑包括Maguire等(藥物化學雜志(J.Med.Chem.)1994，37，2129)和Dolle等(藥物化學雜志1994，37，2627)報道的喹啉基抑制劑。近來Traxler等(EP 564409)、Zimmerman，J.；和Traxler，P.等(生物有機與藥物化學通訊(Biorg.&Med.Chem.Lett.) 1996，6(11)，1221-1226)以及Buchdunger，E.等(Proc.Nat.Acad.Sci.1995，92，2558)都報道了一類苯基氨基-嘧啶-基抑制劑。盡管在此領域中取得了這些進展，但由這些種類化合物制成的藥劑還沒有被批準用于治療人類增殖疾病。
再狹窄的多因素疾病與PDGF和PDGF-R之間的相關性在許多科學文獻中早已確認。然而，近年來有關肺纖維變性疾病(Antoniades，H.N.等，臨床研究雜志(J.Clin Invest.)，1990，86，1055)、腎和肝臟的纖維變性疾病(Peterson，T.C.肝臟學(Hepatology)，1993，17，486)的研究進展也說明PDGF和PDGF-R起一定作用。例如，如Shultz等(美國生理學雜志(Am.J.Physiol)，1988，255，F674)和Floege等(臨床和實驗免疫學(Clin.Exp.Immun.)1991，86，334)所述，腎小球性腎炎是腎衰竭的主要病因，并且已確定PDGF是腎小球系膜細胞體外的有效促分裂原。Thornton，S.C.等(臨床和實驗免疫學，1991，86，79)報道了TNFα-和PDGF(由類風濕性關節炎病人提供)是參與滑液細胞的增殖的主要細胞因子。此外，已經識別出一些特殊腫瘤細胞種類(參見Silver，B.J.生物因子(BioFactors)，1992，3，217)，如成膠質細胞瘤和卡波濟氏肉瘤，它們過度表達PDGF蛋白或其受體，從而導致癌細胞通過自分泌或旁分泌機制失控生長。因此，可以預料，PDGF酪氨酸激酶抑制劑可用于治療各種表面上看來不相關但在病因學上都與PDGF和/或PDGF-R有關的人類疾病。
Hanke等(炎癥研究(Inflamm.Res.)，1995，44，357)和Bolen與Brugge(免疫學年度綜述(Ann.Rev.Immunol.)，1997，15，371)都評述了不同非受體型酪氨酸激酶如p56lck(以下簡稱“Lck”)在涉及T細胞激活和增殖的炎癥相關病癥中的作用。這些炎癥性疾病包括變應性、自身免疫病、類風濕性關節炎和移植排斥。最近，另一篇綜述概述了包括具有Lck抑制活性的化合物在內的各類酪氨酸激酶抑制劑(Groundwater等，藥物化學進展(Progress inMedicinal Chemistry)，1996，33，233)。Lck酪氨酸激酶活性抑制劑包括一些天然產物，它們通常為非選擇性的酪氨酸激酶抑制劑，如星形孢菌素、金雀異黃素、某些黃酮類和制表菌素。近來還報道了虎刺醇是Lck的低納摩爾抑制劑(Faltynek等，生物化學(Biochemistry)，1995，34，12404)。合成Lck抑制劑的實例包括一系列二羥基-異喹啉抑制劑，據報道它們具有低微摩爾至亞微摩爾活性(Burke等，藥物化學雜志，1993，36，425)；和活性較低的喹啉衍生物(Lck的IC50為610微摩爾)。研究人員還公開了一系列在微摩爾-亞微摩爾低濃度范圍內能抑制Lck的4-取代喹唑啉化合物(Myers等，WO95/15758和Myers等，生物有機和藥物化學通訊(Bioorg.Med.Chem.Lett.)，1997，7，417)。輝端的科研人員(Hanke等，生物化學雜志(J.Biol.Chem.)1996，271，695)公開了兩種分別稱作PP1和PP2的特異性吡唑并嘧啶抑制劑，它們對Lck和Fyn(另一種Src族激酶)具有低至納摩爾級的功效。關于喹啉或喹喔啉基化合物，還沒有報道過這一方面的Lck抑制劑。因此，可以預料，抑制Lck酪氨酸激酶活性的喹啉或喹喔啉抑制劑可用于治療各種表面上看來不相關但在病因學上都涉及Lck酪氨酸激酶信號傳導的人類疾病。
發明概述本發明涉及式I化合物或其N-氧化物、其水合物、其溶劑化物、其前藥或其可藥用鹽
其中X為L1或L2Z2；L1為(CR3aR3b)r或(CR3aR3b)m-Z3-(CR3′aR3′b)n；L2為(CR3aR3b)p-Z4-(CR3′aR3′b)q或亞乙烯基；Z1為CH或N；Z2為任選取代的環烷基，任選取代的環烯基，任選取代的雜環基或任選取代的雜環烯基；Z3為O，NR4，S，SO或SO2；Z4為O，NR4，S，SO，SO2或價鍵；m為0或1；n為2或3，且n+m＝2或3；p和q獨立地為0，1，2，3或4，并且當Z4為價鍵時，p+q＝0，1，2，3或4，而當Z4不為價鍵時，則p+q＝0，1，2或3；r為2，3或4；R1a和R1b獨立地為任選取代的烷基，任選取代的芳基，任選取代的雜芳基，羥基，酰氧基，任選取代的烷氧基，任選取代的環烷氧基，任選取代的雜環氧基，任選取代的雜環羰氧基，任選取代的芳氧基，任選取代的雜芳氧基，氰基，R5R6N-或酰基R5N-，或者R1a和R1b之一為氫或鹵素，而另一個為任選取代的烷基，任選取代的芳基，任選取代的雜芳基，羥基，酰氧基，任選取代的烷氧基，任選取代的環烷氧基，任選取代的雜環氧基，任選取代的雜環羰氧基，任選取代的芳氧基，任選取代的雜芳氧基，氰基，R5R6N-或酰基R5N-；R1c為氫，任選取代的烷基，任選取代的芳基，任選取代的雜芳基，羥基，酰氧基，任選取代的烷氧基，任選取代的環烷氧基，任選取代的雜環氧基，任選取代的芳氧基，任選取代的雜芳氧基，鹵素，氰基，R5R6N-或酰基R5N-；R3a，R3b，R3′a和R3′b獨立地為氫或烷基；R4為氫，烷基或酰基；和R5和R6獨立地為氫或烷基，或者R5和R6與它們所連接的氮原子一起形成氮雜雜環基。
本發明的另一方面涉及包含藥物有效量的式I化合物或其可藥用鹽和可藥用載體的藥物組合物。本發明還涉及制備式I化合物用的中間體，中間體和式I化合物的制備方法，以及式I化合物用于治療患有或易患與細胞分化、增殖、胞外基質生成或介質釋放和/或T細胞激活和增殖有關病癥的患者的用途。
發明詳述除非另有說明，上文及本發明說明書全文中使用的下列術語應當理解為具有下述含義定義“患者”不僅包括人，而且還包括其它哺乳動物。
“有效量”是指能有效抑制PDGF-R酪氨酸激酶活性和/或Lck酪氨酸激酶活性，從而產生所需治療效果的本發明化合物的量。
“烷基”是指具有約1到約10個碳原子的支鏈或直鏈脂族烴基。優選的烷基為具有約1到約6個碳原子的“低級烷基”；更優選的烷基具有約1至約4個碳原子。分枝的是指有一個或多個低級烷基如甲基、乙基或丙基連接在線性烷基鏈上。烷基還可以任選地被烷氧基，鹵素，羧基，羥基或R5R6N-取代。烷基的實例包括甲基，氟甲基，二氟甲基，三氟甲基，乙基，正丙基，異丙基，丁基，仲丁基，叔丁基，戊基和己基。
“鏈烯基”是指含有碳-碳雙鍵的脂族烴基，該基團可以是其鏈中含有約2-約10個碳原子的直鏈或支鏈基團。優選的鏈烯基的鏈中含有2至約6個碳原子；更優選鏈中含約2至約4個碳原子。分枝的是指有一個或多個低級烷基如甲基、乙基或丙基連接在線性鏈烯基鏈上。“低級鏈烯基”是指鏈中含有約2至約4個碳原子的基團，其中所述鏈可以是直鏈或支鏈。鏈烯基可被烷氧羰基取代。鏈烯基的實例包括乙烯基，丙烯基，正丁烯基，異丁烯基，3-甲基丁-2-烯基，正戊烯基，庚烯基，辛烯基，環己基丁烯基和癸烯基。
“亞乙烯基”是指-CH＝CH-基團。
“環烷基”是指含有約3-約10個碳原子的非芳香性單-或多環環系。作為變量R1a，R1b或R1c一部分的環烷基任選地被一個或多個，優選1-3個，更優選1-2個下述“環烷基取代基”取代烷基，羥基，酰氧基，烷氧基，鹵素，R5R6N-，酰基R5N-，羧基或R5R6NCO-取代基，或位于兩個相鄰碳原子上形成環氧化物的二價氧(-O-)，更優選的取代基為烷基，羥基，酰氧基，烷氧基，二價氧和R5R6NCO-。作為變量Z2一部分的環烷基任選地被一個或多個，優選1-3個，更優選1-2個下列“環烷基取代基”取代烷基，烷氧基，鹵素，R5R6N-，酰基R5N-，羧基或R5R6NCO-取代基，或位于兩個相鄰碳原子上形成環氧化物的二價氧(-O-)，更優選的取代基為烷基，羥基，酰氧基，烷氧基，二價氧和R5R6NCO-。而且，當環烷基被至少兩個羥基取代基取代時，則至少兩個羥基取代基可用含1-6個碳原子的醛或酮縮酮化或縮醛化形成相應的縮酮或縮醛。gem-二醇的縮酮化導致形成螺稠環體系。優選的螺環烷基環為1，4-二氧雜螺[4，5]癸-8-基。優選的未取代或取代的單環環烷基環包括環戊基，氟代環戊基，環己基，和環庚基；更優選環己基和環戊基。多環環戊基環的實例包括1-十氫化萘，金剛烷-(1-或2-)基，[2.2.1]二環庚基(降冰片基)和[2.2.2]二環辛基；更優選[2.2.1]二環庚基，和[2.2.2.]二環辛基。
“環烯基”是指含有碳-碳雙鍵和約3-約10個碳原子的非芳香族單環或多環環系。作為變量R1a，R1b或R1c一部分的環烯基任選地被一個或多個，優選1-3個，更優選1-2個上述環烷基取代基取代。作為變量Z2一部分的環烯基任選地被一個或多個，優選1-3個，更優選1-2個上述環烷基取代基取代。優選的未取代或取代的單環環烯基環包括環戊烯基，環己烯基和環庚烯基；更優選環戊烯基和環己烯基。優選的多環環烯基環包括[2.2.1]二環庚烯基(降冰片烯基)和[2.2.2]二環辛烯基。
“芳基”是指含有約6-約10個碳原子的芳香族碳環基團。典型的芳基包括苯基或萘基，或被一個或多個可以相同或不同的芳基基團取代基取代的苯基或萘基，其中的“芳基基團取代基”包括氫，羥基，鹵素，烷基，烷氧基，羧基，烷氧羰基或Y1Y2NCO-，其中Y1和Y2獨立地為氫或烷基。優選的芳基基團取代基包括氫，鹵素和烷氧基。
“雜芳基”是指約5-至約10-元芳香單環或多環烴環系，其中環系中的一個或多個碳原子為非碳元素，如氮，氧或硫。在雜芳基前作為詞頭的氮雜、氧雜或硫雜命名表示分別存在至少一個氮，氧或硫原子作為環原子。“雜芳基”也可以被一個或多個上述“芳基基團取代基”所取代。典型的雜芳基包括取代吡嗪基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基，異噁唑基，異噻唑基，噁唑基，噻唑基，吡唑基，呋咱基，吡咯基，咪唑并[2，1-b]噻唑基，苯并呋咱基，吲哚基，氮雜吲哚基，苯并咪唑基，苯并噻吩基，喹啉基，咪唑基和異喹啉基。
“雜環基”是指約4-約10元單環或多環環系，其中一個或多個環系原子為選自氮、氧或硫的非碳原子。作為變量R1a，R1b或R1c一部分的雜環基任選地被一個或多個，優選1-3個，更優選1-2個上述環烷基取代基取代。作為變量Z2一部分的雜環基任選地被一個或多個，優選1-3個，更優選1-2個上述環烷基取代基取代。在雜環基前作為詞頭的氮雜、氧雜或硫雜命名表示分別存在至少一個氮，氧或硫原子作為環原子。典型的單環雜環基包括哌啶基，吡咯烷基，哌嗪基，嗎啉基，硫嗎啉基，噻唑烷基，1，3-二氧戊環基，1，4-二噁烷基，四氫呋喃基，四氫噻吩基，四氫噻喃基等。典型的雜環基部分包括奎寧環基，硫己環，四氫吡喃基，四氫噻吩基，吡咯烷基，四氫呋喃基，7-氧雜二環[2.2.1]庚基或4-哌啶子基哌啶。
“雜環羰氧基”是指雜環基-C(O)O-基團，其中的雜環基如上定義。代表性的雜環羰氧基為[1，4′]-聯哌啶基-1′-基羰氧基(4-哌啶子基哌啶-1-基羰氧基)。
“雜環烯基”是指部分飽和的約4-約10元單環或多環環系，環系中一個或多個原子為選自氮、氧或硫的非碳原子。作為變量R1a，R1b或R1c一部分的雜環烯基任選地被一個或多個，優選1-3個，更優選1-2個上述環烷基取代基取代。作為變量Z2一部分的雜環烯基任選地被一個或多個，優選1-3個，更優選1-2個上述環烷基取代基取代。在雜環烯基前作為詞頭的氮雜、氧雜或硫雜命名表示分別存在至少一個氮，氧或硫原子作為環原子。典型的單環氮雜雜環烯基包括1，2，3，4-四氫吡啶基，1，2-二氫吡啶基，1，4-二氫吡啶基，1，2，3，6-四氫吡啶基，1，4，5，6-四氫嘧啶基，2-吡咯啉基，3-吡咯啉基，2-咪唑啉基，2-吡唑啉基等。代表性的氧雜雜環烯基包括3，4-二氫-2H-吡喃，二氫呋喃基，和氟代二氫呋喃基。代表性的多環氧雜雜環烯基為7-氧雜二環[2.2.1]庚烯基。代表性的單環硫雜雜環烯基包括二氫噻吩基和二氫噻喃基。
“酰基”是指H-CO-或烷基-CO-基團，其中的烷基如上定義。優選的酰基包含低級烷基。代表性的酰基包括甲酰基，乙酰基，丙酰基，2-甲基丙酰基，丁酰基和己酰基。
“芳酰基”是指芳基-CO-基團，其中的芳基如上定義。代表性的基團包括苯甲酰基和1-和2-萘甲酰基。
“烷氧基”是指烷基-O-基團，其中的烷基如上定義。優選的烷氧基為具有約1-約6個碳原子的“低級烷氧基”。烷氧基可任選地被一個或多個氨基、烷氧基、羧基、烷氧羰基、羧基芳基、氨基甲酰基或雜環基基團取代。代表性的烷氧基包括甲氧基，乙氧基，正丙氧基，異丙氧基，正丁氧基，庚氧基，2-(嗎啉-4-基)乙氧基，2-(乙氧基)乙氧基，2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基，氨基甲酰基，N-甲基氨基甲酰基，N，N-二甲基氨基甲酰基，羧基甲氧基和甲氧羰基甲氧基。
“環烷氧基”是指環烷基-O-基團，其中環烷基如上所述。示范性的環烷氧基包括環戊氧基和環己氧基。
“雜環氧基”是指雜環基-O-基團，其中的雜環基如上所述。示范性的雜環氧基基團包括奎寧環氧基，硫己環氧基，四氫吡喃氧基，四氫噻吩氧基，吡咯烷氧基，四氫呋喃氧基和7-氧雜二環[2.2.1]庚氧基。
“芳氧基”是指芳基-O-基團，其中芳基如上所述。
“雜芳氧基”是指雜芳基-O-基團，其中雜芳基如上所述。
“酰氧基”是指酰基-O-基團，其中酰基如上所述。
“羧基”是指HO(O)C-(羧酸)基。
“R5R6N-”是指取代或未取代的氨基，其中R5和R6如上所述。典型基團包括氨基(H2N-)，甲氨基，乙基甲基氨基，二甲氨基和二乙基氨基。
“R5R6NCO-”是指取代或未取代的氨基甲酰基，其中R5和R6如上所述。典型基團包括氨基甲酰基(H2NCO-)，N-甲基氨基甲酰基(MeNHCO-)和N，N-二甲基氨基甲酰基(Me2NCO-)。
“酰基R5N-”是指酰氨基，其中R5和酰基如上定義。
“鹵素”是指氟，氯，溴，或碘。優選氟，氯或溴，更優選氟或氯。
“前藥”是指適合施用于患者而無過高的毒性、刺激性、變應性反應等作用，同時又能有效地用于預定用途的式I化合物形式，包括縮酮，酯和兩性離子形式。前藥在體內通過例如在血中水解而轉化為上式母體化合物。詳細描述見T.Higuchi和V.Stella，作為新型給藥系統的前藥，A.C.S.Symposium Series，第14卷，以及Edwrd B.Roche等的藥物設計中的生物可逆載體，American Pharmaceutical Association和Pergamon Press，1987，這兩篇文獻的內容在此并入引作參考。
“溶劑化物”是指本發明化合物與一個或多個溶劑分子的物理締合物。這種物理締合物中涉及可變程度的離子及共價鍵合，包括氫鍵鍵合。在某些情況下，溶劑化物能夠分離，例如當一個或多個溶劑分子結合到結晶固體的晶格內時便是如此。“溶劑化物”包括溶液相和可分離的溶劑化物。典型的溶劑化物包括乙醇化物，甲醇化物等。“水合物”是指其中溶劑分子為水的溶劑化物。優選的實施方案一方面，本發明優選的化合物是式I化合物，或其N-氧化物、其水合物、其溶劑化物，其前藥、或其可藥用鹽，其中L1為(CR3aR3b)m-Z3-(CR3′aR3′b)n；L2為(CR3aR3b)p-Z4-(CR3′aR3′b)q；Z2為任選取代的環烷基，任選取代的環烯基或任選取代的雜環基；Z4為O和NR4；m為0；n為2或3，p+q＝0或1；R1a和R1b獨立地為任選取代的烷基，任選取代的烷氧基，任選取代的環烷氧基，任選取代的雜環氧基或R5R6N-，或者R1a和R1b之一為氫或鹵素，而另一個為任選取代的烷基，任選取代的烷氧基，任選取代的環烷氧基，任選取代的雜環氧基或R5R6N-；R1c為氫，任選取代的烷基或任選取代的烷氧基；R3a，R3b，R3′a和R3′b獨立地為氫或低級烷基；R4為氫；和R5和R6與它們所連接的氮原子一起形成氮雜雜環基。
另一方面，本發明優選的化合物為式I化合物，或其N-氧化物、其水合物、其溶劑化物、其前藥、或其可藥用鹽，其中X為L2Z2；L2為(CR3aR3b)p-Z4-(CR3′aR3′b)q；Z2為任選取代的環烷基或任選取代的環烯基；Z3為O和NR4；p為0；q為0或1；R1a和R1b獨立地為任選取代的烷基，任選取代的烷氧基，任選取代的環烷氧基或任選取代的雜環氧基，或者R1a和R1b之一為氫或鹵素，R1c為氫；R3′a和R3′b獨立地為氫；和R4為氫。
另一方面，本發明優選的化合物是其中L1為低級烷基的式I化合物。
另一方面，本發明優選的化合物是其中Z1為CH的式I化合物。
另一方面，本發明優選的化合物是其中Z1為N的式I化合物。
另一方面，本發明優選的化合物是其中Z2為任選取代的環烷基的式I化合物。
另一方面，本發明優選的化合物是其中Z2為烷基取代的單環環烷基(更優選為甲基環戊基或甲基環己基)的式I化合物。
另一方面，本發明優選的化合物是其中Z2為多環環烷基(更優選[2.2.1]二環庚基(降冰片基)和[2.2.1]二環辛基)的式I化合物。
另一方面，本發明優選的化合物是其中Z2為任選取代的環烯基(更優選環戊烯基和環己烯基)的式I化合物。優選的多環環烯基環包括[2.2.1]二環庚烯基(降冰片烯基)和[2.2.2]二環辛烯基。
另一方面，本發明優選的化合物是其中Z2為環戊烯基或環己烯基的式I化合物。
另一方面，本發明優選的化合物是其中Z2為多環環烯基(更優選[2.2.1]二環庚烯基(降冰片烯基)或[2.2.2]二環辛烯基)的式I化合物。
另一方面，本發明優選的化合物是其中p和q都為0的式I化合物。
另一方面，本發明優選的化合物是其中p+q＝1的式I化合物。
另一方面，本發明優選的化合物是其中Z4為O的式I化合物。
另一方面，本發明優選的化合物是其中Z4為O，且p和q均為0的式I化合物。
另一方面，本發明優選的化合物是其中Z4為O，且p+q＝1的式I化合物。
另一方面，本發明優選的化合物是其中Z4為NR4的式I化合物。
另一方面，本發明優選的化合物是其中Z4為NR4，且p和q均為0的式I化合物。
另一方面，本發明優選的化合物是其中Z4為NR4，且m+n＝1的式I化合物。
另一方面，本發明優選的化合物是其中Z4為S的式I化合物。
另一方面，本發明優選的化合物是其中Z4為S，且p和q均為0的式I化合物。
另一方面，本發明優選的化合物是其中Z4為S，且p+q＝1的式I化合物。
另一方面，本發明優選的化合物是式I化合物，其中R1a和R1b獨立地為羥基任選取代的低級烷基，羥基，低級烷氧基，環烷氧基，雜環氧基，或者R1a和R1b之一為氫或鹵素。
另一方面，本發明優選的化合物是式I化合物，其中R1a和R1b獨立地為雜環基羰氧基或任選取代的低級烷氧基；更優選的是，低級烷氧基為甲氧基或乙氧基。
另一方面，本發明優選的化合物是式I化合物，其中R1a和R1b為低級烷基，更優選的低級烷基為甲基或乙基。
另一方面，本發明優選的化合物是式I化合物，其中R1a和R1b之一為低級烷氧基，而R1a和R1b中的另一個為鹵素；更優選的低級烷氧基為甲氧基或乙氧基，且鹵素為氯或溴。
另一方面，本發明優選的化合物是式I化合物，其中R1a和R1b之一為低級烷基，而R1a和R1b中的另一個為低級烷氧基；更優選的低級烷氧基為甲氧基或乙氧基，且低級烷基為甲基或乙基。
另一方面，本發明優選的化合物是式I化合物，其中R1a和R1b之一為低級烷氧基，而R1a和R1b中的另一個為環烷氧基；更優選的低級烷氧基為甲氧基或乙氧基，且環烷氧基為環戊氧基或環己氧基。
另一方面，本發明優選的化合物是式I化合物，其中R1a和R1b之一為氫，而R1a和R1b中的另一個為低級烷氧基，環烷氧基或雜環氧基；更優選的是，低級烷氧基為甲氧基或乙氧基，環烷氧基為環戊氧基或環己氧基，以及雜環氧基為呋喃氧基。
另一方面，本發明優選的化合物是式I化合物，其中R1c為氫，低級烷基或低級烷氧基；更優選的是，低級烷氧基為甲氧基或乙氧基。
另一方面，本發明優選的化合物是式I化合物，其中Z2為(羥基或烷基)取代的羥基環烷基，更優選(低級烷基)取代的羥基環烷基。
另一方面，本發明優選的化合物是式I化合物，其中R1a和R1b之一為低級烷氧基，其中的低級烷氧基任選地被烷氧基，雜環基，羧基，烷氧羰基或氨基甲酰基取代。
另一方面，本發明優選的化合物是式I化合物，其中R1a和R1b之一為未取代的低級烷氧基，而R1a和R1b中的另一個為被烷氧基、雜環基、羧基、烷氧羰基或氨基甲酰基取代的低級烷氧基。
另一方面，本發明優選的化合物是式I化合物，其中R1a和R1b之一為甲氧基，而R1a和R1b中的另一個為[1，4′]-聯哌啶-1′-基羰氧基，2-(乙氧基)乙氧基，2-(4-嗎啉基)乙氧基，2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基，羧基甲氧基，甲氧羰基甲氧基，氨基羰基甲氧基，N-甲基氨基羰基甲氧基或N，N-二甲基氨基羰基甲氧基。
本發明優選的化合物選自下列物質3-環己氧基-6，7-二甲氧基喹啉；2-環己基氨基-6，7-二甲氧基喹喔啉；外-二環[2.2.1]庚-2-基-(6-氯-7-甲氧基喹喔啉-2-基)胺；外-二環[2.2.1]庚-2-基-(7-氯-6-甲氧基喹喔啉-2-基)胺；二環[2.2.1]庚-2-基-(6，7-二甲基喹喔啉-2-基)胺；2-環庚基氨基-6，7-二甲氧基喹喔啉；2-環戊基氨基-6，7-二甲氧基喹喔啉；2-環己基氨基-6-甲氧基喹喔啉；3-氨基環己基-6，7-二甲氧基喹啉；(6，7-二甲氧基-喹啉-3-基)-順式-(3-(R)-甲基-環己基)胺；2-環己基氨基-6-甲氧基-7-溴-喹喔啉鹽酸鹽；(6，7-二甲氧基喹啉-3-基)-順式/反式-(3-(R)-甲基-環己基)-胺；(6，7-二甲氧基喹啉-3-基)-反式-(3-(R)-甲基-環己基)-胺；(6，7-二甲氧基喹啉-3-基)-順式-(3-(R)-甲基-環己基)-胺；(6，7-二甲氧基喹啉-3-基)-(3-甲基-環戊基)-胺；環己-3-烯基-(6，7-二甲氧基喹喔啉-2-基)-胺；2，7-二-環己氧基-6-甲氧基-喹喔啉；環己基-(6，7-二甲氧基喹喔啉-2-基甲基)-胺；(6，7-二甲氧基喹啉-3-基)-異丁基胺；環己基-(6-甲氧基-7-嗎啉-4-基-喹喔啉-2-基)-胺；(±)-二環[2.2.1]庚-2-基-(6，7-二甲氧基喹喔啉-2-基)-胺；外-二環[2.2.1]庚-5-烯-2-基-(6，7-二甲氧基喹喔啉-2-基)-胺；環己基-(6，8-二甲基-喹喔啉-2-基)-胺；內-二環[2.2.1]庚-2-基-(6，7-二甲氧基喹喔啉-2-基)-胺；(6，7-二甲氧基喹喔啉-2-基)-(4-甲氧基-環己基)-胺；外-二環[2.2.1]庚-2-基-(6-甲氧基喹喔啉-2-基)-胺；外-2-(二環[2.2.1]庚-2-基氧基)-6，7-二甲氧基喹喔啉；2-(二環[2.2.2]辛-2-基氧基)-6，7-二甲氧基-喹喔啉；內-2-(二環[2.2.1]庚-2-基氧基)-6，7-二甲氧基-喹喔啉；外-2-(二環[2.2.1]庚-5-烯-2-基氧基)-6，7-二甲氧基喹喔啉；2-(二環[2.2.1]庚-5-烯-2-基氧基)-6，7-二甲氧基喹喔啉；2-環己氧基-6，7-二甲氧基喹喔啉；2-環戊硫基-6，7-二甲氧基喹喔啉；6，7-二甲氧基-2-環戊氧基-喹喔啉；2-環戊基甲氧基-6，7-二甲氧基喹喔啉；6，7-二甲氧基-2-四氫吡喃-4-氧基-喹喔啉；外，外-6，7-二甲氧基-2-(5，6-環氧-二環[2.2.1]庚烷-2-基氧基)喹喔啉；順式/反式-4-(6，7-二甲氧基喹喔啉-2-基氧基)-環己烷羧酸；6，7-二甲氧基-2-(4-甲氧基-環己氧基)-喹喔啉；3-環己氧基-6，7-二甲氧基喹喔啉1-氧化物；(1R，2R，4S)-(+)-二環[2.2.1]庚-2-基-(6，7-二甲氧基喹喔啉-2-基)-胺；(1S，2S，4R)-(-)-二環[2.2.1]庚-2-基-(6，7-二甲氧基喹喔啉-2-基)-胺；2-(6，7-二甲氧基-喹喔啉-2-基)-2-氮雜-二環[2.2.2]辛烷-3-酮；順式/反式-4-(6，7-二甲氧基喹喔啉-2-基氨基)-環己烷羧酸甲酯；順式/反式-4-(6，7-二甲氧基-喹喔啉-2-基氨基)-環己烷羧酸；順式-4-(6，7-二甲氧基喹喔啉-2-基氨基)-環己烷羧酸甲酯；反式-4-(6，7-二甲氧基喹喔啉-2-基氨基)-環己烷羧酸甲酯；(6，7-二甲氧基-喹喔啉-2-基)-順式/反式-(3-(R)-甲基環己基)胺；(6，7-二甲氧基-喹喔啉-2-基)-反式-(3-(R)-甲基環己基)胺；(6，7-二甲氧基-喹喔啉-2-基)-順式-(3-(R)-甲基環己基)胺；和順式/反式-4-(6，7-二甲氧基喹喔啉-2-基氧基)-環己烷羧酸甲酯，或其N-氧化物，其水合物，其溶劑化物，其前藥，或其可藥用鹽。
更優選的化合物為下列化合物2-環己基氨基-6，7-二甲氧基喹喔啉；外-二環[2.2.1]庚-2-基-(6-氯-7-甲氧基喹喔啉-2-基)胺；外-二環[2.2.1]庚-2-基-(7-氯-6-甲氧基喹喔啉-2-基)胺；二環[2.2.1]庚-2-基-(6，7-二甲基喹喔啉-2-基)胺；2-環庚基氨基-6，7-二甲氧基喹喔啉；2-環戊基氨基-6，7-二甲氧基喹喔啉；3-氨基環己基-6，7-二甲氧基喹啉；(6，7-二甲氧基-喹啉-3-基)-順式-(3-(R)-甲基-環己基)胺；(6，7-二甲氧基喹啉-3-基)-順式/反式-(3-(R)-甲基-環己基)-胺；(6，7-二甲氧基喹啉-3-基)-反式-(3-(R)-甲基-環己基)-胺；(6，7-二甲氧基喹啉-3-基)-順式-(3-(R)-甲基-環己基)-胺；環己-3-烯基-(6，7-二甲氧基喹喔啉-2-基)-胺；2，7-二-環己氧基-6-甲氧基-喹喔啉；(6，7-二甲氧基喹啉-3-基)-異丁基胺；(±)-二環[2.2.1]庚-2-基-(6，7-二甲氧基喹喔啉-2-基)-胺；外-二環[2.2.1]庚-5-烯-2-基-(6，7-二甲氧基喹喔啉-2-基)-胺；內-二環[2.2.1]庚-2-基-(6，7-二甲氧基喹喔啉-2-基)-胺；外-二環[2.2.1]庚-2-基-(6-甲氧基喹喔啉-2-基)-胺；外-2-(二環[2.2.1]庚-2-基氧基)-6，7-二甲氧基喹喔啉；2-(二環[2.2.2]辛-2-基氧基)-6，7-二甲氧基-喹喔啉；內-2-(二環[2.2.1]庚-2-基氧基)-6，7-二甲氧基-喹喔啉；外-2-(二環[2.2.1]庚-5-烯-2-基氧基)-6，7-二甲氧基喹喔啉；2-(二環[2.2.1]庚-5-烯-2-基氧基)-6，7-二甲氧基喹喔啉；2-環己氧基-6，7-二甲氧基喹喔啉；2-環戊硫基-6，7-二甲氧基喹喔啉；6，7-二甲氧基-2-環戊氧基-喹喔啉；2-環戊基甲氧基-6，7-二甲氧基喹喔啉；6，7-二甲氧基-2-四氫吡喃-4-氧基-喹喔啉；外，外-6，7-二甲氧基-2-(5，6-環氧-二環[2.2.1]庚烷-2-基氧基)喹喔啉；6，7-二甲氧基-2-(4-甲氧基-環己氧基)-喹喔啉；(1R，2R，4S)-(+)-二環[2.2.1]庚-2-基-(6，7-二甲氧基喹喔啉-2-基)-胺；(1S，2S，4R)-(-)-二環[2.2.1]庚-2-基-(6，7-二甲氧基喹喔啉-2-基)-胺；順式/反式-4-(6，7-二甲氧基喹喔啉-2-基氨基)-環己烷羧酸甲酯；順式-4-(6，7-二甲氧基喹喔啉-2-基氨基)-環己烷羧酸甲酯；反式-4-(6，7-二甲氧基喹喔啉-2-基氨基)-環己烷羧酸甲酯；(6，7-二甲氧基-喹喔啉-2-基)-順式/反式-(3-(R)-甲基環己基)胺；(6，7-二甲氧基-喹喔啉-2-基)-反式-(3-(R)-甲基環己基)胺；(6，7-二甲氧基-喹喔啉-2-基)-順式-(3-(R)-甲基環己基)胺；和順式/反式-4-(6，7-二甲氧基喹喔啉-2-基氧基)-環己烷羧酸甲酯，或其N-氧化物，其水合物，其溶劑化物，其前藥，或其可藥用鹽。
應當理解，本發明包括這里所述的具體和優選的基團的所有適宜組合。
本發明化合物可采用文獻中公知的方法由已知化合物或者易制備的中間體制備。示范性的一般方法如下。
另外，按照下述反應流程I-VIII也可以制備式I化合物，其中各變量如上所述，但本領域技術人員不難理解，那些與所述方法不相容的變量應除外。
反應流程I
反應流程II
反應流程III
反應流程IV
反應流程V
反應流程VI
其中R1a，R1b和R1c中至少一個為低級 其中R1a，R1b和R1c中至少一個如本文定義，烷氧基，且X為L1OP′或L2Z2，其中 并且當X為L1OP′時，然后除去保護基P′為適于在堿和烷基化劑存在下保護 P′，得到相應的OH基團羥基基團的保護基團在反應流程VI、VII和VIII中，R代表本文所定義的R1a，R1b或R1c基團的前體基團，以致當RBr，ROH或RCOCl與芳族羥基基團在反應流程VI、VII和VIII中所述的條件下反應時形成R1a，R1b或R1c。
代表性的RBr包括溴乙酸和溴乙酸的甲基和乙基酯。
代表性的ROH包括2-乙氧基乙醇，2-(4-嗎啉基)乙醇和3-(4-甲基哌嗪基)丙醇。
代表性的RCOCl是[1，4′]-聯哌啶-1′-基羰基氯。
反應流程VII
其中X為L1OP′或L2Z2，其中P″為適合于在反應流程I、II、III和IX中所述反應條件下保護羥基的基團
其中X為L1OP″或L2Z2，其中P″和P為適合于在反應流程I、II、III和IX中所述反應條件下保護羥基的基團
反應流程IX
Xa是Cl，Br或IX為(L1OP′或L2Z2)，其中P′為適于在格利雅試劑當X為L1OP′時，則OP′存在下保護羥基部分的基團部分可利用合適的脫保護劑轉化為相應的羥基基團反應流程X
I.一般方法1.偶聯2-氯取代喹喔啉與胺或苯胺在大約160℃-大約180℃下，加熱2-氯-6，7-二甲氧基喹喔啉(1當量)和胺(約1-約5當量)的混合物大約3小時至過夜。將暗棕色殘留物溶于甲醇/二氯甲烷(0％-10％)，硅膠層析，用己烷/乙酸乙酯或甲醇/二氯甲烷(0％-100％)洗脫，得到所需產物。所需產物可進一步通過在甲醇、二氯甲烷或甲醇/水中重結晶純化。2.偶聯2-氯取代喹喔啉與醇或酚將醇或硫醇(1當量)和氫化鈉(約1-約3當量)在無水DMF/THF(0％-50％)中的懸浮液回流1小時，然后加入2-氯-6，7-二甲氧基喹喔啉(1當量)。回流所得混合物約1-4小時。中和懸浮液至大約pH 5-8，并分配在二氯甲烷和鹽水之中。將濃縮二氯甲烷后的殘留物進行硅膠層析，用己烷/乙酸乙酯或甲醇/二氯甲烷(0％-100％)洗脫，得到所需產物。3.采用氨基-喹啉和醛或酮的還原胺化反應。
將適當取代的3-氨基喹啉(1當量)與1當量合適的醛或酮在甲醇(或其它適宜的溶劑混合物)中攪拌至TLC顯示亞胺的形成完成為止。加入過量NaCNBH4或NaBH4，或其它適宜的還原劑，并攪拌混合物至TLC顯示中間體亞胺完全消耗為止。濃縮混合物，殘留物通過硅膠層析，用己烷/乙酸乙酯(0-100％)或氯仿/甲醇(0-20％)洗脫，得到所需產物。4.3-氨基取代喹啉與溴苯基化合物的偶聯反應惰性氣氛(如氬氣氛)下，將適當取代的3-氨基喹啉(1當量)與～1.4當量強堿(如叔丁醇鈉)、1當量合適的溴苯基化合物、催化量的2，2′-雙(二苯基膦基)-1-1′-聯萘(S-BINAP)和雙(二亞芐基丙酮)-鈀(Pd(dba)2)在惰性有機溶劑(如甲苯)中混合攪拌，并加熱至大約80℃保持過夜。冷卻混合物，加溶劑(如乙醚)稀釋，過濾，濃縮并層析(用50％EtOAc/己烷洗脫)，得到所需產物。5.經Mitsunobu條件由3-羥基取代的喹啉形成醚用各為1當量的所需醇、三苯膦和偶氮二羧酸二乙酯(DEAD)或合適的等效物依次處理適當取代的羥基喹喔啉的THF溶液(在大約0-大約25℃下)。反應進程由TLC監測，待反應完成后(大約1-大約24小時)，濃縮混合物，殘留物通過硅膠層析，得到所需產物。6.脫烷基化低級烷氧基取代的喹啉或喹喔啉，隨后再烷基化用過量乙硫醇鈉(通常大約2當量或更多當量)處理合適的低級烷氧基取代的喹啉或喹喔啉(1當量)的DMF溶液，在加熱下，攪拌反應混合物約1-約24小時。將混合物分配到水和乙酸乙酯之內，進行提取后處理，隨后如果需要的話進行層析，從而得到相應的羥基取代喹啉或喹喔啉所需產物。
應用上文詳述的Mitsunobu反應條件，烷基化羥基取代的喹啉或喹喔啉產物。另一方法是應用本領域公知的方法，在合適的溶劑中利用NaH或其它適宜的堿由活性烷基鹵或芐基鹵進行簡單烷基化。7.氧化喹啉或喹喔啉中的氮形成相應的N-氧化物在大約室溫至回流溫度下(優選在升高的溫度下)，優選通過在惰性溶劑(如二氯甲烷)與過酸(例如過乙酸或間-氯過苯甲酸)反應，式(I)喹啉或喹喔啉化合物中的亞胺(＝N-)部分可以轉化為其中亞胺部分被氧化為N-氧化物的相應化合物。
本發明化合物以游離堿或酸的形式或以其可藥用鹽的形式使用，所有這些形式均在本發明范圍內。
當本發明化合物被堿性基團取代時，能夠形成酸加成鹽，并且這是一種更為簡單方便的使用形式；而且在實踐中，使用鹽形式本質上相當于使用游離堿形式。可用于制備酸加成鹽的酸優選包括在與游離堿化合時能產生可藥用鹽的那些酸，亦即鹽的陰離子(在鹽的藥物劑量下)對患者是無毒的，因而陰離子的副作用不會損害游離堿固有的對PDGF的有益抑制效力。雖然優選所述堿性化合物的可藥用鹽，但是，所有酸加成鹽都可用作游離堿的來源，即使所需的具體鹽本身僅用作中間體(例如象在僅用于純化和鑒定目的而形成的鹽或在通過離子交換法制備可藥用鹽的過程中用作中間體的鹽一樣)也都如此。本發明范圍內的可藥用鹽衍生自下列酸無機酸，如鹽酸，硫酸，磷酸和氨磺酸；和有機酸，如乙酸，檸檬酸，乳酸，酒石酸，丙二酸，甲磺酸，乙磺酸，苯磺酸，對-甲苯磺酸，環己基氨基磺酸，金雞納酸等。相應的酸加成鹽分別包括氫鹵酸鹽，如鹽酸鹽和氫溴酸鹽，硫酸鹽，磷酸鹽，硝酸鹽，氨基磺酸鹽，乙酸鹽，檸檬酸鹽，乳酸鹽，酒石酸鹽，丙二酸鹽，草酸鹽，水楊酸鹽，丙酸鹽，琥珀酸鹽，富馬酸鹽，馬來酸鹽，亞甲基-雙-β-羥基萘甲酸鹽，龍膽酸鹽，甲磺酸鹽，羥乙基磺酸鹽和二-對甲苯基酒石酸甲磺酸鹽，乙磺酸鹽，苯磺酸鹽，對-甲苯磺酸鹽，環己基氨基磺酸鹽和奎尼酸鹽。
根據本發明的進一步特征，通過使用或采用已知方法，由游離堿與合適的酸反應可以制備本發明化物的酸加成鹽。例如，本發明化合物的酸加成鹽可如下制備將游離堿溶于含有適當酸的水或水-醇溶液或其它合適的溶劑中，進而通過蒸發溶液分離鹽，或者使游離堿和酸在有機溶劑中反應，在這種情況下，鹽可以通過直接分離得到或者可通過濃縮溶液而獲得。
通過使用或采用已知方法，可以由這些酸加成鹽再生本發明化合物。例如，通過用堿例如碳酸氫鈉水溶液或氨水溶液處理，本發明母體化合物可以由其酸加成鹽再生獲得。
當本發明化合物被酸性基團取代時，可以形成堿加成鹽，并且這是一種更為簡單方便的使用形式；而且在實踐中，使用鹽形式本質上相當于使用游離酸形式。可用于制備堿加成鹽的堿優選包括在與游離酸化合時能產生可藥用鹽的那些堿，亦即鹽的陽離子(在鹽的藥物劑量下)對動物機體是無毒的，因而陽離子的副作用不會損害游離酸固有的對PDGF的有益抑制效果。可藥用鹽包括例如堿金屬和堿土金屬鹽，在本發明范圍內的這些鹽衍生自下列堿氫化鈉，氫氧化鈉，氫氧化鉀，氫氧化鈣，氫氧化鋁，氫氧化鋰，氫氧化鎂，氫氧化鋅，氨，三甲胺，三乙胺，乙二胺，N-甲基葡糖胺，賴氨酸，精氨酸，鳥氨酸，膽堿，N，N′-二芐基乙二胺，氯普魯卡因，二乙醇胺，普魯卡因，N-芐基苯乙胺，二乙胺，哌嗪，三(羥甲基)-氨基甲烷，氫氧化四甲銨等。
本發明化合物的金屬鹽可通過在含水或有機溶劑中使游離酸形式的本發明化合物與選定金屬的氫化物、氫氧化物、碳酸鹽或類似的活性化合物接觸而制備。所用的含水溶劑可以是水或者也可以是水與有機溶劑的混合物，其中的有機溶劑優選醇如甲醇或乙醇，酮，如丙酮，脂族醚如四氫呋喃，或酯如乙酸乙酯。這些反應通常在室溫下進行，但如果需要它們也可以加熱下進行。
本發明化合物的胺鹽可以通過在含水溶劑或有機溶劑中使胺與游離酸形式的本發明化合物接觸而制備。合適的含水溶劑包括水和水與醇(如甲醇或乙醇)、醚(如四氫呋喃)、腈(如乙腈)、或酮(如丙酮)的混合物。同樣也可以制得氨基酸鹽。
采用或采納已知方法，可以由其堿加成鹽再生得到本發明化合物。例如，通過用酸如鹽酸處理，能夠從其堿加成鹽再生本發明母體化合物。
與它們本身可作為活性化合物一樣，本發明化合物的鹽也可用于化合物的純化目的，例如，應用本領域技術人員公知的技術，利用鹽與母體化合物、副產物和/或起始物質之間的溶解度差異進行純化。
本發明化合物可能含有不對稱中心。這些不對稱中心可以獨立地為R或S構型。本領域技術人員也都十分清楚，某些式I化合物可能顯示幾何異構現象。幾何異構體包括本發明化合物(即具有鏈烯基基團或環系上具有取代基的化合物)的順式和反式形式。另外，二環環系包括內式和外式異構體。本發明包括單一的幾何異構體，立體異構體，對映異構體以及它們的混合物。
采用或應用已知方法，例如，色譜技術和重結晶技術，可以自其混合物中分離出這些異構體，或者也可以采用或應用例如本文所述的方法由其中間體的適當異構體分別制備它們。
采用或應用已知方法，例如參考實施例中所述的方法或其明顯的化學等同法，或者應用本發明所述的方法，制備起始物質和中間體。
本發明進一步用下列用于說明本發明化合物制備的說明性實施例加以說明，但本發明并不局限于此。
進一步地，下列實施例為合成本發明化合物所用方法的代表例。實施例1 3-環己氧基-6，7-二甲氧基喹啉0℃下，向THF溶液內加入3-羥基-6，7-二甲氧基喹啉(0.237g，1.15mmol)、環己醇(0.347g，3.46mmol)、Ph3P(0.908g，3.46mmol)。分批加入偶氮二羧酸二乙酯，直至溶液保持深紅色為止(0.663g，3.81mmol)。4小時后，濃縮溶液并層析殘留物(50％EtOAc/己烷)。產物用異丙醇/己烷重結晶，為HCl鹽形式，系白色固體(m.p.229-232℃，分解)。實施例2 2-苯胺基-6-異丙氧基-喹喔啉鹽酸鹽氬氣氛下，向NaH(0.033g，0.84mmol)中加入1mL DMF，分批加入2-苯胺基-6-喹喔啉醇(0.1g，0.42mmol)/1.5mL DMF。30分鐘后，逐滴加入2-溴丙烷，將溶液加熱至50℃反應1.5小時。加水驟冷冷卻的反應混合物，并分配在EtOAc和H2O之內，用H2O(3X)、鹽水洗滌，干燥(MgSO4)并濃縮。層析所得殘留物(30％EtOAc/己烷)，得到0.05g二烷基化產物和0.1g標題化合物。按下所述制備HCl鹽的分析用樣品向游離堿的Et2O/IPA溶液內加入IPA(異丙醇)/HCl，得到HCl鹽(m.p.205-210℃分解)。元素分析C17H17N3O·HCl計算值 C，64.65； H，5.74； N，13.31；實測值 C，64.51； H，5.90； N，13.09.實施例3 2-環己基氨基-6，7-二甲氧基喹喔啉向0.3g(1.34mmol)2-氯-6，7-二甲氧基喹喔啉中加入大約1mL環己胺。混合物在105℃下加熱過夜，進而在135℃加熱10小時。將混合物分配在CH2Cl2和飽和碳酸氫鈉之內。干燥(MgSO4)有機層并濃縮。層析所得漿狀物(1∶1 EtOAc∶CH2Cl2)，得到0.265g產物，產率69％，系亮棕色固體(m.p.188-189.5)。元素分析C16H21N3O2計算值 C，66.88； H，7.37； N，14.62；實測值 C，66.82； H，7.28； N，14.45.
利用上述標準偶聯方法，使用合適的起始物質制備下列化合物外-二環[2.2.1]庚-2-基-(6-氯-7-甲氧基喹喔啉-2-基)胺(m.p.171-173℃).元素分析C16H18N3OCl計算值 C，63.26； H，5.97； N，13.83；實測值 C，63.37； H，5.91； N，13.83.外-二環[2.2.1]庚-2-基-(7-氯-6-甲氧基喹喔啉-2-基)胺(m.p.146-147.5℃).元素分析C16H18N3OCl計算值 C，63.26； H，5.97； N，13.83；實測值 C，63.34； H，5.93； N，13.77.二環[2.2.1]庚-2-基-(6，7-二甲基喹喔啉-2-基)胺(m.p.155-57℃).元素分析C17H21N3計算值 C，76.37； H，7.92； N，15.72；實測值 C，75.58； H，7.55； N，15.38.2-環庚基氨基-6，7-二甲氧基喹喔啉(m.p.134-136℃).元素分析C17H23N3O2計算值 C，67.75； H，7.69； N，13.94；實測值 C，67.80； H，7.61； N，13.77.2-環戊基氨基-6，7-二甲氧基喹喔啉(m.p.149-151℃).元素分析C15H19N3O2計算值 C，65.91； H，7.01； N，15.37；實測值 C，66.04； H，6.96； N，15.47.2-環己基氨基-6-甲氧基喹喔啉(m.p.242-248℃).實施例4 3-氨基環己基-6，7-二甲氧基-喹啉氬氣氛下，向4粉狀分子篩(0.11g)的甲醇(3mL)溶液內加入3-氨基-6，7-二甲氧基-喹啉鹽酸鹽(0.17g，0.68mol)和NaOMe(0.039g，0.71mmol)。室溫下攪拌反應混合物30分鐘，然后依次分批加入環己烷酮(0.074ml，0.71mmol)和吡啶·硼烷(0.072mL，0.071mmol)。攪拌混合物4.5小時，然后分批加入5N HCl(1.4mL，6.8mmol)。攪拌反應混合物45分鐘，然后用5N NaOH調節至強堿性。將混合物分配在EtOAc和H2O之內，將水層用EtOAc(2X)洗滌。合并有機層，用鹽水(1X)洗滌，干燥(MgSO4)，層析(50％EtOAc/己烷)，用EtOAc/己烷重結晶，得到0.112g淺黃色固體，產率57％(m.p.164-165)。元素分析C17H22N2O2計算值 C，71.30； H，7.74； N，9.78；實測值 C，71.45； H，7.49； N，9.80.實施例5 2-環己基氨基-6-甲氧基-7-溴-喹喔啉鹽酸鹽向置于密封管內的0.75g(2.7mmol)7∶1 7-溴-6-甲氧基-喹喔啉-2-醇6-溴-7-甲氧基-喹喔啉-2-醇中加入5mL環己胺。加熱反應混合物至120℃反應2小時。減壓除去環己胺，將殘留物分配在EtOAc/H2O內。有機層用水(2X)、鹽水(1X)洗滌，并干燥(MgSO4)。層析所得物質(依次用20％EtOAc/己烷和30％EtOAc/己烷洗脫)，得到0.81g主產物，產率88％。通過將大約0.13g游離堿轉化為其鹽酸鹽(m.p.280℃，分解)，得到分析樣品。元素分析C15H18N3OBr·HCl計算值 C，48.34； H，5.14； N，11.27；實測值 C，48.51； H，4.98； N，11.09.實施例6 (6，7-二甲氧基喹啉-3-基)-順式-(3-(R)-甲基-環己基)胺二鹽酸鹽和(6，7-二甲氧基-喹啉-3-基)-反式-(3-(R)-甲基-環己基)胺二鹽酸鹽通過RP-HPLC分離還原胺化3-氨基-6，7-二甲氧基喹啉和3-(R)-甲基環己酮所制的順/反(6，7-二甲氧基-喹啉-3-基)-(3-(R)-甲基-環己基)-胺混合物。再層析(70％EtOAc/己烷)這兩種樣品，得到純凈游離堿。通過分別將這兩種異構體的游離堿轉化為非晶形且在一定程度上吸濕的二鹽酸鹽，制備它們各自的分析樣品。就每一異構體而言，500MHz1H NMR與產物一致，且LC/MS和FAB都確認M+H＝301。實施例7環己-3-烯基-(6，7-二甲氧基喹喔啉-2-基)-胺-78℃下，向反式-4-(6，7-二甲氧基-喹喔啉-2-基氨基)-環己醇(303mg，1mmol)的10mL THF溶液內加入三苯膦(524mg，2mmol)和偶氮二羧酸二乙酯(1mL)。將混合物在-78℃攪拌1小時，然后加入4-硝基苯甲酸(334mg，2mmol)。在-78℃進一步攪拌1小時后，混合物繼續在室溫下再攪拌1小時，然后濃縮。硅膠層析殘留物(乙醚)，得到250mg(87.7％)環己-3-烯基-(6，7-二甲氧基喹喔啉-2-基)-胺。實施例8 2-苯胺基-6-喹喔啉醇采用Feutrill，G.I.；Mirrington，R.N.在四面體通訊(Tet.Lett.)，1970，1327中所述的將芳基甲基醚轉化為酚衍生物的方法。氬氣氛下，向2-苯胺基-6-甲氧基-喹喔啉(0.27g，1.07mmol)的DMF溶液內加入乙硫醇鈉鹽(0.19g，2mmol)。加熱反應混合物至110℃過夜。濃縮混合物，并分配到EtOAc和H2O/5％酒石酸之內，使水層的pH大約等于4。有機層依次用水(4X)和2.5％NaOH(4X)洗滌。合并堿性層，用乙酸乙酯(2X)洗滌，再用5％酒石酸酸化，并用多份EtOAc洗滌。合并有機層，用鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)，并濃縮。層析所得固體(50％EtOAc/己烷)。通過用Et2O研制產物，得到黃色粉末分析樣品(m.p.211-213℃)。元素分析C14H11N3O計算值 C，70.88； H，4.67； N，17.71；實測值 C，70.64； H，4.85； N，17.58.實施例9苯基-[6-(四氫呋喃-3-(R)-基-氧基)喹喔啉-2-基]胺0℃及氬氣氛下，向THF溶液內加入2-苯胺基-6-喹喔啉醇(0.23g，0.97mmol)，(S)-(+)-3-羥基四氫呋喃(0.086mL，1.3mmol)，和三苯膦(0.31g，1.2mmol)。分批加入DEAD(0.18mL，1.2mmol)。溫熱反應至室溫，攪拌1.5小時。濃縮混合物并將其分配到EtOAc和水之內。有機層用水和鹽水洗滌，干燥(MgSO4)并濃縮。層析所得黃色油狀物(50％EtOAc/己烷)，并溶于Et2O/IPA。逐滴加入HCl/Et2O溶液，真空干燥所得橙色粉末。通過在含洗滌過的(3X H2O，5X MeOH)堿性離子交換樹脂的MeOH中攪拌，將所得粉末進行游離堿化。攪拌混合物30分鐘，過濾，濃縮，并用EtOAc/己烷重結晶，分兩批得到產物(m.p.173-175℃)。元素分析C18H17N3O2計算值 C，70.35； H，5.57；N，13.67；實測值 C， 70.19； H，5.60；N，13.66.實施例10 2，7-雙-環己氧基-6-甲氧基-喹喔啉氬氣氛下，向NaH(0.32g，8mmol)的DMF溶液內逐滴加入環己醇(0.7mL，6.7mmol)。室溫攪拌混合物25分鐘，然后分批加入2-氯-6，7-二甲氧基喹喔啉。室溫攪拌反應15分鐘，進而分別在90℃攪拌2小時和在110℃攪拌1小時。冷卻混合物，加水驟冷，并分配到EtOAc/H2O之內。有機層用水及鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，層析(10％EtOAc/己烷)后得到蠟狀白色固體物(m.p.75-78℃)。元素分析C21H28N2O3計算值 C，70.76； H，7.92；N，7.86；實測值 C，70.81； H，7.79；N，7.70.實施例11 環己基-(6，7-二甲氧基喹喔啉-2-基甲基)-胺向6，7-二甲氧基-2-喹喔啉甲醛在21MeOH/1，2-二氯乙烷(7.5mL，0.5mmol)中的0.067M溶液內加入環己胺(0.11mL，0.9mmol)。在室溫下攪拌反應過夜，然后加入NaBH4(0.038g，1mmol)，再攪拌反應混合物過夜。然后濃縮混合物并進行層析(50％EtOAc/己烷-大約含5％MeOH的50％EtOAc/己烷)。將所得油狀物溶于EtOAc/己烷，用HCl/Et2O處理。濃縮所得溶液，固體物用異丙醇研制，在60℃真空干燥后得到白色固體(m.p.185-190℃，分解).元素分析C17H23N3O2·HCl計算值 C，60.44； H，7.16； N，12.44；實測值 C，60.48； H，6.88； N，12.07.實施例12 (6，7-二甲氧基喹啉-3-基)-反式-(3-(R)-甲基-環己基)胺和(6，7-二甲氧基喹啉-3-基)-順式-(3-(R)-甲基-環己基)胺類似上面的制備例，采用3-氨基-6，7-二甲氧基喹啉游離堿(0.32g，1.6mmol)和(R)-(+)-3-甲基環己酮(0.23mL，1.9mmol)進行反應。層析所得產物混合物(70％EtOAc/己烷)，并用EtOAc/己烷重結晶，從而得到白色固體物(1∶1順-反異構體混合物)(m.p.153-160℃)。元素分析C18H24N2O2計算值 C，71.97； H，8.05； N，9.33；實測值 C，72.12； H，7.85； N，9.29.
采用上述標準偶聯方法，應用合適的起始物質制備下述化合物(6，7-二甲氧基喹啉-3-基)-(3-甲基-環戊基)胺(m.p.106-109℃)。元素分析C17H22N2O2計算值 C 71.30； H，7.74； N，9.78；實測值 C，71.24； H，7.56； N，9.61.實施例13 3-(6，7-二甲氧基喹啉-3-基-氨基)-2，2-二甲基-丙-1-醇類似實施例11中的制備過程進行反應。氬氣氛下，向4粉狀分子篩(0.35g)的MeOH溶液內加入3-氨基-6，7-二甲氧基喹啉(0.32g，1.6mmol)和2，2-二甲基-3-羥基丙醛(0.19g，1.9mmol)。層析產物混合物(3％MeOH/CHCl3)，得到0.10g物質，進而分配到CH2Cl2/10％NaOH之內。有機層用10％NaOH、H2O、和鹽水洗滌，然后干燥(MgSO4)，用EtOAc/己烷重結晶，得到淺橙色固體物(m.p.170-173.5℃)。元素分析C16H22N2O3計算值 C，66.18；H，7.64；N，9.65；實測值 C，66.11；H，7.49；N，9.33.
采用上述標準偶聯方法，使用合適的起始物質制備下列化合物(6，7-二甲氧基喹啉-3-基)-異丁基胺(m.p.158-162℃).元素分析C15H20N2O2計算值 C，69.20；H，7.74；N，10.76；實測值 C，69.06；H，7.82；N，11.01.實施例14環己基-(6-甲氧基-7-嗎啉-4-基-喹喔啉-2-基)-胺該制備基于修改的Buchwald等的方法(美國化學會會志，1996，118，7215)。氬氣氛下，向2-環己基氨基-6-甲氧基-7-溴-喹喔啉(0.1g，0.3mmol)的甲苯溶液內加入嗎啉(0.1g，0.3mol)、叔丁醇鈉(0.04g，0.42mmol)、S-(-)-BINAP(約0.001g)和雙(二亞芐基丙酮)合鈀(約0.001g)。加熱反應混合物至80℃過夜。冷卻混合物，加乙醚稀釋，過濾，濃縮，并層析(50％EtOAc/己烷)。產物用EtOAc/己烷重結晶，分兩批得到黃色固體物(m.p.194-196℃)。元素分析C19H26N4O2計算值 C，66.64； H，7.65；N，16.36；實測值 C，66.60； H，7.60；N，16.51.實施例15反式-4-(7-氯-6-甲氧基-喹喔啉-2-氨基)-環己醇和反式-4-(6-氯-7-甲氧基-喹喔啉-2-基-氨基)-環己醇氬氣氛下，向配有迪安斯塔克分水器和冷凝器的反應燒瓶內加入6∶1的2，7-二氯-6-甲氧基-喹喔啉2，6-二氯-7-甲氧基-喹喔啉混合物(0.30g，1.3mmol)和反式-4-氨基-環己醇(0.35g，3mmol)。加熱反應混合物至170℃反應大約10小時，然后濃縮并層析兩次(7％MeOH/CHCl3，然后5％MeOH/CHCl3)。產物用乙酸乙酯/己烷重結晶，得到淺黃色固體物(m.p.144-147℃)。元素分析C19H26N4O2·0.4H2O計算值 C，57.20； H，6.02； N，13.34；實測值 C，57.21； H，5.97； N，13.08.
1H NMR分析表明，產物為反式-4-(7-氯-6-甲氧基-喹喔啉-2-氨基)-環己醇與反式-4-(6-氯-7-甲氧基-喹喔啉-2-基-氨基)-環己醇的2∶1混合物。實施例16反式-4-(6，7-二甲氧基喹喔啉-2-基氨基)-環己醇混合反式-4-氨基環己醇(0.11g，2當量)和2-氯-6，7-二甲氧基喹喔啉(0.1g，1當量)，并加熱到160-180℃反應4-8小時。過濾所得黑棕色懸浮液并濃縮。殘留物通過快速柱純化，用3％甲醇/二氯甲烷洗脫，得到黃色粉末產物，m.p.為119-123℃。元素分析C16H21N3O3計算值 C，62.33； H，7.05； N，13.63；實測值 C，62.35； H，7.09； N，13.18.
所得化合物可以按下述方法重結晶。將0.2g黃色粉末加入到2.5mL水和1.25mL甲醇內，回流得到橙色透明溶液。放置此熱溶液，逐步冷卻。過濾收集針狀橙色結晶，高真空干燥后得到黃色固體(m.p.119-120℃)。
另一方面，按下所述制備標題化合物的HCl鹽0℃下，向反式-4-(6，7-二甲氧基喹喔啉-2-基氨基)-環己醇的異丙醇溶液內加入HCl溶液。攪拌混合物15分鐘，然后過濾。在高真空下干燥所收集到的固體物，得到反式-4-(6，7-二甲氧基喹喔啉-2-基氨基)-環己醇鹽酸鹽。元素分析C16H22ClN3O3·1.2H2O計算值 C，53.19； H，6.80； N，11.63；Cl 9.81；實測值 C，53.14； H，6.85； N，11.24；CL，10.28.
另一方面，標題化合物的硫酸鹽可以按下所述制備在典型的方法中，將反式-4-(6，7-二甲氧基喹喔啉-2-基氨基)-環己醇溶于丙酮或其它適宜的溶劑，如果需要加熱至45℃。在快速攪拌下，向所得溶液中小心加入含水硫酸(1當量，1M溶液)。收集如此形成的鹽，干燥后得到硫酸鹽，產率＞80％。實施例17(±)-二環[2.2.1]庚-2-基-(6，7-二甲氧基喹喔啉-2-基)-胺方法A將2-氯-6，7-二甲氧基喹喔啉(5g，22.3mmol)和(±)-外-降冰片基-2-胺(10g，90mmol)的混合物在160-180℃下加熱過夜。將深棕色殘留物溶于200mL二氯甲烷，用1N NaOH(50mL)洗滌。以硫酸鎂干燥有機層，然后過濾。硅膠層析濃縮后的殘留物，用己烷/乙酸乙酯(80％)洗脫，得到所需產物，為黃色固體物，可以用甲醇重結晶。
方法B將2-氯-6，7-二甲氧基喹喔啉(9g，40.1mmol)和(±)-外-降冰片基-2-胺(5.77g，52mmol)、叔丁醇鈉(4.22g，44mmol)、2，2′-雙(二苯基膦基)-1-1′-聯萘(BINAP，120mg)和雙(二亞芐基丙酮)-鈀Pd(dba)2在80mL甲苯中的混合物在80℃加熱8小時。再加入另一份BINAP(60mg)和Pd(dba)2(20mg)，在100℃加熱混合物過夜。加200mL二氯甲烷稀釋后，將反應混合物用1N NaOH(100ml)洗滌。用硫酸鎂干燥有機層，并過濾。硅膠層析濃縮后的殘留物，用己烷/乙酸乙酯(80％)洗脫，得到所需產物，為淺黃色固體物(m.p.188-189℃)。元素分析C17H21N3O3計算值 C，68.20； H，7.07； N，14.04；實測值 C，68.18； H，7.03； N，14.03.
類似地，由合適的起始物質開始可以制得下列化合物(方法A)外-二環[2.2.1]庚-5-烯-2-基-(6，7-二甲氧基喹喔啉-2-基)胺(m.p.175-177℃)。元素分析C17H19N3O2計算值 C，60.94； H，6.56； N，13.78；實測值 C，66.98； H，6.62； N，12.73.環己基-(6，8-二甲基-喹喔啉-2-基)-胺[MS m/z255(M+)]，元素分析C16H21N3計算值 C，75.26； H，8.29； N，16.46；實測值 C，75.08； H，8.28； N，15.86.內-二環[2.2.1]庚-2-基-(6，7-二甲氧基喹喔啉-2-基)胺(m.p.79-82℃)。(6，7-二甲氧基喹喔啉-2-基)-(4-甲氧基-環己基)-胺(m.p.58-68℃)。元素分析C17H23N3O3·0.5 H2O計算值 C，62.56； H，7.41； N，12.87；實測值 C，62.53； H，7.22； N，12.22.外-二環[2.2.1]庚-2-基-(6-甲氧基喹喔啉-2-基)-胺(m.p.98-100℃)。元素分析C16H19N3O計算值 C， 71.35； H，7.11； N，15.60；實測值 C， 70.38； H，7.03； N，15.05.實施例18外-2-(二環[2.2.1]庚-2-基氧基)-6，7-二甲氧基喹喔啉將外-2-降冰片(223mg，2mmol)和NaH(60％，100mg，2.5mmol)在10mL無水THF中的混合物回流0.5小時，然后加入2-氯-6，7-二甲氧基喹喔啉(336mg，1.5mmol)。繼續回流所得混合物2小時。過濾后濃縮，進而通過硅膠層析所得殘留物(50％乙醚/己烷)，得到所需產物，系白色固體(m.p.135-137℃).元素分析C17H20N2O3計算值 C，67.98； H，6.71； N，9.33；實測值 C，67.96； H，6.762； N，9.19.
采用標準偶聯方法，由合適的起始物質制備下列化合物2-(二環[2.2.1]辛-2-基氧基)-6，7-二甲氧基-喹喔啉(m.p.147-148℃).內-2-(二環[2.2.1]庚-2-基氧基)-6，7-二甲氧基喹喔啉(m.p.110-111℃).外-2-(二環[2.2.1]庚-5-烯-2-基氧基)-6，7-二甲氧基喹喔啉(m.p.108-110℃).元素分析C17H18N2O3計算值 C，68.44； H，6.08； N，9.39；實測值 C，68.54； H，6.23； N，9.27.2-(二環[2.2.1]庚-5-烯-2-基氧基)-6，7-二甲氧基喹喔啉(m.p.93-95℃)。元素分析C17H18N2O3計算值 C ，68.44；H，6.08；N，9.39；實測值 C，68.32； H，5.98； N，9.25.2-環己氧基-6，7-二甲氧基喹喔啉(m.p.104-106℃)。2-環戊硫基-6，7-二甲氧基-喹喔啉(m.p.123-124℃).元素分析C15H18N2O2S計算值 C，62.04； H，6.25； N，9.65；實測值 C，61.90； H，6.02； N，9.48.6，7-二甲氧基-2-環戊氧基-喹喔啉(m.p.87-89℃)。元素分析C15H18N2O3計算值 C，65.68； H，6.61； N，10.21；實測值 C，65.63； H，6.52； N，10.13.2-環戊基甲氧基-6，7-二甲氧基-喹喔啉(m.p.99-102℃)。元素分析C16H20N2O3計算值 C，66.65； H，6.99； N，9.72；實測值 C，66.66； H，7.03； N，9.70.6，7-二甲氧基-2-四氫吡喃-4-氧基-喹喔啉(m.p.155-158℃).元素分析C15H18N2O4計算值 C，62.06； H，6.25； N，9.65；實測值 C，62.26； H，6.27； N，9.67.外，外-6，7-二甲氧基-2-(5，6-環氧-二環[2.2.1]庚烷-2-基氧基)-喹喔啉(m.p.173-175℃).實施例19順/反-4-(6，7-二甲氧基喹喔啉-2-基氧基)-環己烷羧酸將順/反-4-羥基-環己烷羧酸(144mg，1mmol)和NaH(60％，160mg，4mmol)在無水THF/DMF(10mL/2mL)中的混合物加熱回流1小時，然后加入2-氯-6，7-二甲氧基喹喔啉(225mg，1mmol)。繼續回流所得混合物4小時。中和反應混合物至pH5，用乙酸乙酯(2×50mL)提取。用硫酸鎂干燥合并的有機溶液并過濾。硅膠層析濃縮后的殘留物(先用乙酸乙酯，接著用甲醇洗脫)，得到所需產物，系白色固體物(m.p.90-93℃)。元素分析C17H20N2O5·0.5 H2O計算值 C，59.89； H，6.19； N，8.22；實測值 C，59.91； H，6.62； N， 7.90.實施例20 6，7-二甲氧基-2-(4-甲氧基-環己氧基)-喹喔啉0℃下，攪拌順/反-4-(6，7-二甲氧基-喹喔啉-2-基氧基)-環己醇(170mg，0.56mmol)和NaH(60％，22.4mg，0.56mmol)在無水THF/DMF(10mL/2mL)中的混合物10分鐘，然后加入甲基碘(50μL，0.56mmol)。室溫下攪拌4小時后，加水(0.5mL)終止反應，濃縮。水層用二氯甲烷(2×20mL)提取，將合并的有機溶液用鹽水(5mL)洗滌。硅膠層析濃縮后的殘留物(30％乙酸乙酯/己烷)，得到80mg(45％)所需產物(m.p.85-90℃)。實施例21 3-環己氧基-6，7-二甲氧基喹喔啉1-氧化物將2-環己氧基-6，7-二甲氧基喹喔啉(10mg，0.38mmol)和間氯過苯甲酸(70％，113mg，0.46mmol)在10mL二氯甲烷中的混合物室溫攪拌1天。過濾后濃縮溶液，殘留物通過硅膠層析(20％乙酸乙酯/己烷)，得到所需產物(m.p.167-169℃)。
類似地可制得反式-4-(6，7-二甲氧基-4-氧基-喹喔啉-2-基氨基)-環己醇(m.p.220-222℃)。元素分析C16H21N3O4·0.2 H2O計算值 C，59.42； H，6.69； N，12.99；實測值 C，59.43； H，6.64； N，12.95.實施例22(1R，2R，4S)-(+)-二環[2.2.1]庚-2-基-(6，7-二甲氧基喹喔啉-2-基)-胺利用手性HPLC柱(Chiralpac AD，25×2cm，含10mM(1S)-(+)-樟腦磺酸的60％庚烷/40％乙醇，12mL/分鐘)拆分實施例17的(±)-二環[2.2.1]庚-2-基-(6，7-二甲氧基喹喔啉-2-基)-胺，上述標題化合物以第一洗脫物形式得到。合并所收集的餾分，用50ml 1N的NaOH洗滌，然后干燥(MgSO4)。過濾后的溶液用旋轉蒸發器濃縮，然后在高真空下干燥。得到黃色固體。[α]d20+19.5°(c＝0.20，CH2Cl2)，m.p.184-186℃.元素分析C17H21N3O2×0.3H2O計算值 C，66.90； H，7.15； N，13.77；實測值 C，66.86； H，7.01； N，13.86.實施例23(1S，2S，4R)-(-)-二環[2.2.1]庚-2-基-(6，7-二甲氧基喹喔啉-2-基)-胺(i)利用手性HPLC柱(Chiralpac AD，25×2cm，含10mM(1S)-(+)-樟腦磺酸的60％庚烷/40％乙醇，12mL/分鐘)拆分實施例17的(±)-二環[2.2.1]庚-2-基-(6，7-二甲氧基喹喔啉-2-基)-胺，作為第二洗脫物。合并所收集的餾分，用50mL 1N NaOH洗滌，然后以硫酸鎂干燥。利用旋轉蒸發器濃縮過濾后的溶液，然后在高真空下干燥。得到黃色固體。[α]d20-19.5°(c＝0.22，CH2Cl2)，m.p.185-187℃.
(ii)將2-氯-6，7-二甲氧基喹喔啉(462mg，2.06mmol)和(1S，2S，4R)-降冰片基-2-胺(300mg，2.7mmol)、叔丁醇鈉(220mg，2.3mmol)、BINAP(9mg)和Pd(dba)2(3mg)在10mL甲苯中的混合物在80-100℃下加熱過夜。懸浮液通過硅膠層析，用己烷/乙酸乙酯(60％)洗脫，得到370mg(60％)所需產物，為黃色固體，該固體與在上述手性HPLC條件下的第一洗脫物具有相同的保留時間。[α]d20-19°(c＝0.19，CH2Cl2).實施例24 2-(6，7-二甲氧基-喹喔啉-2-基)-2-氮雜-二環[2.2.2]辛烷-3-酮將2-氮雜二環[2.2.2]辛烷-3-酮(228mg，2.3mmol)溶于THF/DMF(5mL/3mL)混合液中，并用NaH(60％，184mg，4.6mmol)處理。在60℃下加熱所得混合物0.5小時，然后加入2-氯-6，7-二甲氧基喹喔啉(344mg，1.5mmol)。在80℃加熱過夜后，濃縮反應混合物。殘留物通過硅膠層析(50％乙酸乙酯/己烷)，得到164mg(23％)黃色固體物(m.p.158-159℃)。實施例25順/反-4-(6，7-二甲氧基-喹喔啉-2-基氨基)-環己烷羧酸甲酯向2-(6，7-二甲氧基-喹喔啉-2-基)-2-氮雜-二環[2.2.2]辛烷-3-酮(100mg，0.32mmol)的10mL甲醇溶液內加入新制備的NaOMe/甲醇溶液(54mg，1mmol)，室溫攪拌混合物0.5小時，然后濃縮。用二氯甲烷提取，隨后用硫酸鎂干燥。濃縮過濾后的殘留物，并硅膠層析(40％乙酸乙酯)，得到85mg(77％)順/反-4-(6，7-二甲氧基-喹喔啉-2-基氨基)-環已烷羧酸甲酯，為淺黃色固體(m.p.68-80℃)。實施例26順/反-4-(6，7-二甲氧基-喹喔啉-2-基氨基)-環己烷羧酸當用NaOH代替上述方法中的NaOMe時，2-(6，7-二甲氧基喹喔啉-2-基)-2-氮雜-二環[2.2.2]辛烷-3-酮便轉化為順/反-4-(6，7-二甲氧基-喹喔啉-2-基氨基)環己烷羧酸。實施例27順式-4-(6，7-二甲氧基-喹喔啉-2-基氨基)-環己烷羧酸甲酯和反式-4-(6，7-二甲氧基喹喔啉-2-基氨基)-環己烷羧酸甲酯使用65％乙酸乙酯/己烷洗脫，通過制備TLC由順/反-4-(6，7-二甲氧基-喹喔啉-2-基氨基)-環己烷羧酸甲酯分離到分別為第一和第二洗脫物的順式-4-(6，7-二甲氧基-喹喔啉-2-基氨基)-環己烷羧酸甲酯[MS m/z345(M+)]和反式-4-(6，7-二甲氧基-喹喔啉-2-基氨基)-環己烷羧酸甲酯[MS m/z345(M+)]。實施例28反式-4-[7-甲氧基-6-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)-喹喔啉-2-基氨基]-環己醇和反式-4-[6-甲氧基-7-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)-喹喔啉-2-基氨基]-環己醇標題化合物如下制備利用實施例1的方法，使6-羥基-7-甲氧基-2-氯喹喔啉7-(2-嗎啉-4-基乙氧基)-6-甲氧基-2-氯喹喔啉與2-(嗎啉-4-基)乙醇進行Mitsunobu偶聯，隨后采用實施例11的方法，使所得6-(2-嗎啉-4-基乙氧基)-7-甲氧基-2-氯喹喔啉7-(2-嗎啉-4-基乙氧基)-6-甲氧基-2-氯喹喔啉與反式-4-氨基-環己醇反應。實施例29 2-[2-(反式-4-羥基-環己基氨基)-7-甲氧基-喹喔啉-6-基氧基]-1-乙酸和2-[2-(反式-4-羥基-環己基氨基)-6-甲氧基-喹喔啉-7-基氧基]-1-乙酸標題化合物如下制備如實施例8所述，利用乙硫醇鈉鹽在DMF中脫烷基化4-(6，7-二甲氧基喹喔啉-2-基氨基)環己醇，隨后按一般方法6所述在堿存在下用溴乙酸進行烷基化。實施例30 2-[2-(反式-4-羥基-環己基氨基)-7-甲氧基-喹喔啉-6-基氧基]-N，N-二甲基-乙酰胺和2-[2-(反式-4-羥基-環己基氨基)-6-甲氧基-喹喔啉-7-基氧基]-N，N-二甲基-乙酰胺采用二甲胺氨解實施例29的化合物，制得標題化合物。實施例31(6，7-二甲氧基-喹喔啉-2-基)-(3-(R)-甲基環己基)胺及其順反異構體首先制備所述化合物的順反異構體混合物。通過還原3-(R)-甲基環己酮肟得到的環己胺，接著應用標準條件使所述胺與2-氯-6，7-二甲氧基喹喔啉偶聯，從而制得它們。每一異構體的分析樣品通過制備性RP-HPLC獲得。300MHz1H NMR和MS都與這兩種結構一致，但不能明確指認帶有氮的環己基-碳的相對立體化學。實施例32順/反-4-(6，7-二甲氧基喹喔啉-2-基氧基)-環己烷羧酸甲酯利用標準方法酯化實施例19的產物，從而制得標題化合物。M.p.130-132℃。元素分析C18H22N2O5計算值 C，62.42； H，6.40； N，8.09；實測值 C，62.60； H，6.55； N，7.89.中間體實施例1 4-溴-5-甲氧基-苯-1，2-二胺二鹽酸鹽氬氣氛下，向EtOAc(50mL)和5-溴-4-甲氧基-2-硝基-苯胺(2.5g，10mmol)的溶液內加入5％Pd/C(0.5g)。在50psi下氫化反應混合物1小時。通過硅藻土，將混合物過濾到HCl/IPA/EtOAc溶液內，濾墊用另外的EtOAc洗滌。濾出所得沉淀物，得到白色固體。中間體實施例2 7-溴-6-甲氧基-喹喔啉-2-醇和6-溴-7-甲氧基喹喔啉-2-醇氬氣氛下，向MeOH溶液(15mL)內加入粉化的NaOH片狀物(0.86g，21mmol)和4-溴-5-甲氧基-苯-1，2-二胺二鹽酸鹽(2.7g，9.3mmol)。攪拌混合物10分鐘，然后分批加入45％乙醛酸乙酯的甲苯溶液(2.7g，12mmol)。回流反應混合物1小時，然后冷卻。加入水，隨后過濾懸浮液。所得固體接連用水、甲醇、IPA和乙醚洗滌，得到黃色粉末。中間體實施例3 7-溴-2-氯-6-甲氧基-喹喔啉和6-溴-2-氯-7-甲氧基-喹喔啉向7-溴-6-甲氧基-喹喔啉-2-醇和6-溴-7-甲氧基-喹喔啉-2-醇的混合物(1g，3.9mmol)中加入POCl3(5mL)。回流反應混合物1小時，倒入到冰水內，過濾，然后水洗，從而得到淺褐色固體。7-溴-2-氯-6-甲氧基喹喔啉6-溴-2-氯-7-甲氧基-喹喔啉的比值大約為7∶1(由1H NMR確定)。中間體實施例4 5-氯-4-甲氧基-2-硝基苯胺向N-(5-氯-4-甲氧基-2-硝基苯基)-乙酰胺(2g，8.2mmol)在5N HCl(20mL)的溶液中加入1，4-二噁烷(10mL)，將混合物在60℃攪拌1.5小時。濃縮反應混合物并分配到EtOAc/2N NaOH之內。水層用EtOAc(3X)、鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，爾后吸附在硅膠上進行層析(70％EtOAc/己烷)，得到橙色粉末。中間實施例5 4-氯-5-甲氧基-苯-1，2-二胺二鹽酸鹽氬氣氛下，向EtOAc(25mL)和5-氯-4-甲氧基-2-硝基-苯胺(1.6g，7.9mmol)的溶液內加入5％Pd/C(0.5g)。在50psi下氫化反應混合物1小時。在氮氣氛下通過硅藻土將混合物過濾到1N HCl/Et2O的EtOAc溶液內，濾墊用另外的EtOAc洗滌。濾出所得沉淀物，得到白色固體物。中間體實施例6 7-氯-6-甲氧基-喹喔啉-2-醇和6-氯-7-甲氧基-喹喔啉-2-醇0℃及氬氣氛下，向4-氯-5-甲氧基-苯-1，2-二胺二鹽酸鹽(1.8g，7.2mmol)的EtOH(15mL)溶液內加入TEA(2.5mL，18mmol)。攪拌混合物20分鐘，然后分批加入45％乙醛酸乙酯的甲苯溶液(2.1g，9.3mmol)。溫熱反應混合物至室溫，回流1.5小時，然后冷卻。加水，隨后過濾懸浮液，并接連用水、IPA、和乙醚洗滌，得到淺黃色粉末。使用前，先將產物與甲苯共沸數次，爾后真空干燥。中間體實施例7 2，7-二氯-6-甲氧基-喹喔啉和2，6-二氯-7-甲氧基-喹喔啉在有CaCl2干燥管存在下，向7-氯-6-甲氧基-喹喔啉-2-醇和6-氯-7-甲氧基-喹喔啉-2-醇的混合物(1g，4.7mmol)中加入POCl3(5mL)。回流反應混合物30分鐘，倒入飽和碳酸氫鈉冷溶液內，過濾，然后水洗，得到一固體物。其中2，7-二氯-6-甲氧基-喹喔啉與2，6-二氯-7-甲氧基-喹喔啉之比大約為6∶1(由1H NMR確定)。中間體實施例8(1S，2S，4R)-降冰片基-2-胺(3a)-78℃下，向R-(+)-內-降冰片(2.24g，20mmol)的20mL THF溶液內加入三苯膦(6.55g，25mmol)、鄰苯二甲酰亞胺(3.68g，25mmol)和偶氮二羧酸二乙酯(4.4mL，28mmol)。混合物在室溫下攪拌過夜，爾后濃縮。殘留物通過硅膠層析(20％乙酸乙酯/己烷)，得到4.6g(95％)(1S，2S，4R)-2-二環[2.2.1]庚-2-基異吲哚-1，3-二酮。
(3b)將(1S，2S，4R)-2-二環[2.2.1]庚-2-基異吲哚-1，3-二酮(1.2g，5mmol)和一水合肼(300mg，6mmol)在10mL甲醇中的混合物回流4小時，然后濃縮至干。用二氯甲烷(2×100mL)提取，并過濾除去固體。蒸發二氯甲烷得到300mg(54％)(1S，2S，4R)-降冰片基-2-胺。中間體實施例9外-二環[2.2.1]庚-5-烯-2-胺采用和中間體實施例12相同的方法，由5-降冰片烯-2-醇經多用途中間體外-2-二環[2.2.1]庚-5-烯-2-基異吲哚-1，3-二酮制備外-二環[2.2.1]庚-5-烯-2-胺。中間體實施例10 2-甲基-6，7-二甲氧基喹喔啉標題化合物采用改進的Tamao等人的方法(四面體，1982，38，3347-3354)制備。氬氣氛下，向THF溶液內加入2-氯-6，7-二甲氧基喹喔啉(5g，26mmol)和NiCl2(dPPP)(0.14g，0.26mmol)。冷卻反應混合物到0℃，分批加入3M MeMgBr的乙醚溶液(13mL，39mmol)。溫熱反應混合物至室溫，攪拌1小時，然后進一步回流1.5小時。冷卻混合物，用10％HCl驟冷，并攪拌10分鐘，隨后用5％NaOH調節至堿性。向反應物中加入二氯甲烷和水，攪拌混合物過夜。然后再另外加入CH2Cl2，H2O和NaCl，過濾混合物。將所得溶液倒入分液漏斗內，水層用二氯甲烷洗滌3次。合并有機層，用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，濃縮物倒入硅膠上，并進行層析(50％-80％EtOAc/己烷)，得到橙色固體(49％收率)。中間體實施例11 6，7-二甲氧基-2-喹喔啉甲醛氬氣氛下，向反應燒瓶內加入1，4-二噁烷(20mL)、2-甲基-6，7-二甲氧基喹喔啉(1.09g，5.3mmol)和SeO2(1.8g，16mmol)。加熱混合物至100℃反應2小時45分鐘，冷卻，并通過硅藻土過濾。濾墊用數份乙酸乙酯和二氯甲烷洗滌。濃縮所得溶液，將殘留物溶于MeOH/CH2Cl2，并裝在硅膠柱上進行層析(30％EtOAc/CH2Cl2)，得到灰白色固體(73％收率)。中間體實施例12(2外，5外)-5-氨基二環[2.2.1]庚烷-2-乙酸酯按照略加改進的R.Gagnon的方法(J.Chem.Soc.Perkin trans I.1505，1995)，由二環[2.2.1]庚-2，5-二烯制備外-5-乙酰氧基二環[2.2.1]庚烷-2-酮和外-6-乙酰氧基二環[2.2.1]庚烷-2-酮。
室溫下，向外-5-乙酰氧基二環[2.2.1]庚烷-2-酮(350mg，2.08mmol)的10mL THF溶液中加入1M硼烷/THF溶液(1.2mL，1.2mmol)。攪拌混合物0.5小時，然后在0℃下加甲醇(3mL)和1N HCl(1.5mL)驟冷。用乙酸乙酯(3×30mL)提取，并以硫酸鎂干燥。過濾并濃縮后所得殘留物通過硅膠層析，得到(2內，5外)-5-乙酰氧基二環[2.2.1]庚烷-2-醇。
0℃下，向(2內，5外)-5-乙酰氧基二環[2.2.1]庚烷-2-醇(350mg，2.06mmol)的THF(10mL)溶液內加入鄰苯二甲酰亞胺(454mg，3.09mmol)、三苯膦(810mg，3.09mmol)和偶氮二羧酸二乙酯(0.49mL，3.09mmol)。攪拌反應過夜，然后用旋轉蒸發器濃縮，并將殘留物通過柱色譜純化(20％乙酸乙酯/己烷)，得到所需產物，為黃色固體。
將上述固體(300mg，1mmol)和肼(0.126mL，2.2mmol)在5mL甲醇中的混合物加熱回流6小時。除去甲醇后，用二氯甲烷(3×30mL)提取殘留物。濃縮溶劑后得到(外，外)-5-氨基二環[2.2.1]庚烷-2-乙酸酯(127mg，75％)，它無需進一步純化而直接用于偶聯反應中。
類似地，可以由合適的起始物質制備(2內，5外)-5-氨基二環[2.2.1]庚烷-2-乙酸酯，(2內，6外)-6-氨基二環[2.2.1]庚烷-2-乙酸酯和(2外，6外)-6-氨基二環[2.2.1]庚烷-2-乙酸酯。中間體實施例13 2-甲氧基-4，5-二氨基苯酚二鹽酸鹽按照Ehrlich等在有機化學雜志(J.Org.Chem.)，1947，12，522中所述的方法，氫化2-甲氧基-4，5-二硝基苯酚，制備標題化合物。中間體實施例14 7-羥基-6-甲氧基-喹喔啉-2-醇和6-羥基-7-甲氧基-喹喔啉-2-醇利用中間體實施例2的方法，通過與NaOH和乙醛酸乙酯反應，由4-甲氧基-5-羥基苯-1，2-二胺二鹽酸鹽制備標題化合物。中間體實施例15 7-羥基-6-甲氧基-2-氯喹喔啉和6-羥基-7-甲氧基-2-氯喹喔啉利用中間體實施例3的方法，通過與POCl3反應，由7-羥基-6-甲氧基-喹喔啉-2-醇和6-羥基-7-甲氧基-喹喔啉-2-醇制備標題化合物。
本文所述的式I化合物通過抑制PDGF-R酪氨酸激酶活性而能抑制細胞增殖和/或細胞基質生成和/或細胞移動(趨化作用)。這種細胞不受控制的繁殖或基質的過度生成或調控不良的編程性細胞死亡引發多種疾病。這些疾病狀態涉及多種類型細胞，且包括這樣一些病癥，如白血病，癌癥，惡性膠質瘤，牛皮癬，炎癥性疾病，骨病，纖維變性疾病，動脈粥樣硬化和冠狀動脈、股動脈或腎動脈血管成形術后的再狹窄或，如纖維增生性疾病中的關節炎，肺、腎和肝臟的纖維變性。特別是，據報道，PDGF和PDGF-R與特定種類癌癥和腫瘤有關，如腦癌，卵巢癌，結腸癌，前列腺癌，肺癌，卡波濟肉瘤和惡性黑素瘤。另外，還有冠狀動脈分流術所致的非控性細胞增殖性疾病。據信，抑制酪氨酸激酶活性對細胞不受控制的繁殖或基質的過度生成或難以調控的編程性細胞死亡的控制非常有效。
本發明涉及調整和/或抑制細胞信號傳導、細胞增殖、和/或胞外基質生成和/或細胞移動(趨化作用)的方法，還涉及控制異常細胞生長和細胞炎癥性應答的方法。更具體講，本發明涉及取代喹啉和喹喔啉化合物的用途，通過有效地抑制血小板衍生生長因子-受體(PDGF-R)酪氨酸激酶活性，這些化合物對分化、增殖、基質生成、趨化作用或介質釋放具有選擇性抑制作用。
自磷酸化，即生長因子受體本身的磷酸化和胞內底物宿主的磷酸化，會引發一些涉及細胞信號傳導、細胞增殖、細胞基質生成、趨化作用和介質釋放的生化事件。
通過有效地抑制Lck酪氨酸激酶活性，本發明化合物還可以用于治療移植抗性疾病和自身免疫病如類風濕性關節炎，多發性硬化和系統性紅斑狼瘡，移植排斥，移植物抗宿主病，增殖過度性病癥如腫瘤和牛皮癬，以及其中細胞接受促炎性信號的疾病，如哮喘，炎癥性腸病和胰腺炎。在治療移植抗性疾病時，本發明化合物可以預防性使用，或者根據受治療的人對移植器官或組織的不利反應情況使用。當預防性使用時，本發明化合物可以在移植手術前施予患者或者施加在要移植的組織或器官上。預防性治療還包括在移植手術之后、但在觀察到對移植有不利反應的任何征兆之前給藥。當根據不利反應的情況施用時，本發明化合物可以直接施予患者，以便在顯示出抗性表面征兆之后治療移植抗性。
另一方面，本發明還提供了治療患有或易患這樣一些病癥的患者的方法，其中所述病癥能夠通過施用PDGF-R酪氨酸激酶活性抑制劑和/或Lck酪氨酸激酶活性的抑制劑而得到改善或預防，例如，如上文所述的病癥，該方法包括對患者施用有效量的式I化合物或含有式I化合物的組合物，或其可藥用鹽。
應當理解，這里所述的治療包括預防性治療和對確認病癥的治療。
在其范圍內，本發明還包括藥物組合物，該組合物包括藥物上可接受量的至少一種式I化合物以及可藥用載體，例如佐劑，稀釋劑，包衣物和賦形劑。
在實踐中，治療用的本發明化合物或組合物可以任何適宜的形式通過例如吸入、局部、非腸道、直腸或口服途徑施用，優選口服施用。更具體的給藥途徑包括靜脈內、肌內、皮下、眼內、滑膜內、結腸、腹膜內、經上皮途徑包括經皮、經眼、舌下、經頰、透皮、眼球內、經吹入劑和經氣霧劑形式的鼻內吸入給藥。
式I化合物可以呈適合最適宜允許途徑給藥的形式。本發明還涉及含有至少一種本發明化合物的藥物組合物，它們適合用作供患者使用的藥物。這些組合物可按照常規方法使用一種或多種可藥用佐劑或賦形劑制備。佐劑尤為包括稀釋劑，無菌含水介質和各種無毒有機溶劑。為了獲得可藥用制劑，組合物可呈片劑、丸劑、顆粒劑、粉劑、水溶液或懸浮液、注射液、酏劑或糖漿形式，并且可以含有一種或多種選自甜味劑(如蔗糖，乳糖，果糖，糖精和Nutrasweet)、調味劑(如薄荷油，冬青油，或櫻桃或桔子調料)、著色劑、和穩定劑(如尼泊金甲酯或丙酯)的物質。
載體的選擇以及活性物質在載體中的含量通常一般取決于產物的溶解性和化學性質、具體給藥方式以及制藥實踐中所遵守的條件。例如，將賦形劑(如乳糖，檸檬酸鈉，碳酸鈣，磷酸氫鈣)和崩解劑(如淀粉，藻酸和某些復合硅膠)與潤滑劑(如硬脂酸鎂，十二烷基硫酸鈉和滑石)混合，可用于制備片劑、錠劑、丸劑、膠囊劑等。為制備膠囊劑，較有利的是使用乳糖和液體載體，如高分子量聚乙二醇。許多其它物質可用作包衣物或者用于修飾劑量單位的物理形式。例如，片劑、丸劑或膠囊劑可用蟲膠、蔗糖或它們二者包衣。當使用水懸浮液時，它們可含有乳化劑或有助于懸浮的物質。還可以使用稀釋劑如蔗糖，乙醇，多醇如聚乙二醇，丙二醇和甘油，以及氯仿或它們的混合物。另外，活性化合物也可以加入到持續釋放制品和制劑內。
對于口服給藥，活化化合物可以與例如惰性稀釋劑或與可同化的可食用載體一起施用，或者可以包封在硬或軟殼明膠膠囊內，或者還可以壓制成片劑、或者可以直接摻入到食物中，或者可與賦形劑一起混合并以可攝取片劑、口含片、錠劑、膠囊、酏劑、懸浮液、糖漿、糯米紙囊劑等形式使用。
對于非腸道給藥，可以使用本發明化合物在植物油(例如芝麻油、花生油或橄欖油)，或水-有機溶液(如水和丙二醇)、可注射的有機酯如油酸乙酯，以及可藥用鹽的無菌水溶液中的乳劑、懸浮劑或溶液。可注射形式必須是達到易注射程度的液體，并且可通過例如使用包衣物(如卵磷脂)、通過維持所需顆粒的大小(就分散液而言)以及通過利用表面活性劑保持適當的流動性。通過使用延緩吸收劑(例如，單硬脂酸鋁和明膠)可延長可注射組合物的吸收。本發明產物的鹽的溶液特別適于肌內或皮下注射給藥。通過在水中與表面活性劑如羥丙基纖維素適當混合，可以制備游離堿或其可藥用鹽形式的本發明活性化合物的溶液。也可以在乙二醇、液體聚乙二醇或其混合物、以及油中制備分散液。水溶液(也包括鹽在純凈蒸餾水中的溶液)可用于靜脈內給藥，但條件是要適當地調節它們的pH，用足量葡萄糖或氯化鈉適當緩沖并賦予等滲性，并通過加熱、輻射、微孔過濾、和/或用各種殺菌劑和殺真菌劑(例如尼泊金、氯丁醇、苯酚、山梨酸、硫柳汞等)進行殺菌。
無菌注射溶液可如下制備將需要量的活性化合物混入到含有上述各種其它成分的適當溶劑中，如果需要，隨后進行無菌過濾。一般來講，分散液可通過將各種無菌活性成分摻入到無菌載體中而制備，其中所述無菌載體中包含基本分散介質和所需的上述其它成分。就用于制備無菌注射溶液的無菌粉末而言，其優選的制備方法包括真空干燥和凍干技術，從而產生活性成分加上前述其無菌過濾溶液中所需的任何附加成分的粉劑。
對于局部給藥，可使用含有本發明化合物的凝膠(水基或醇基)，霜劑或軟膏劑。本發明化合物也可以摻入到斑貼用的凝膠或基質內，從而能夠通過透皮屏障緩釋本發明化合物。
對于吸入給藥，可以將本發明化合物溶解或懸浮在適合噴霧器或懸浮液或溶液型氣霧劑中使用的的合適載體中，或者可使其吸收或吸附于干粉吸入器用的合適固體載體上。
直腸給藥用的固體組合物包括按照公知方法配制的栓劑，其中含有至少一種式I化合物。
還可以如此配制本發明組合物，以便能抵抗由對流和/或擴散所致的從脈管(動脈或靜脈)壁上的迅速清除情況，從而增加病毒顆粒在所需作用部位的駐留時間。包括本發明化合物的外膜周藥庫(depot)可用于持續釋放。這樣一種用于施用本發明化合物的有用藥庫可以是共聚物基質(如乙烯-乙酸乙烯酯)，或包覆有Silastic殼的聚乙烯醇。另一方面，本發明化合物也可以從植入在外膜內的硅酮聚合物中局部釋出。
在經皮、經血管遞送過程中，將本發明化合物的損耗降至最小的另一可供選擇的途徑包括使用非擴散性藥物洗脫型微顆粒。這些微顆粒可包括各種合成聚合物，如polyactide，或天然物質，包括蛋白質或多糖。這類微顆粒能夠有計劃地控制包括藥物總劑量及其釋放動力學在內的各種變量。通過多孔氣囊導管或斯滕特氏印模上的氣囊可以將微顆粒有效地注入到動脈或靜脈壁，并在血管壁和外膜周組織中保留至少兩周。局部血管內位點特異性遞送治療劑的制劑和方法學見Reissen等人所述(美國心臟學院雜志(J.Am.Coll.Cardiol.)1994，231234-1244)，其全部內容在此并入引作參考。
本發明組合物也可以包括水凝膠，這種水凝膠由任何生物相容性或非細胞毒性的(均或雜)聚物制備，如可用作藥物吸收海綿的親水聚丙烯酸聚合物。例如，這些聚合物在專利申請WO 93/08845中有介紹，其全部內容在此并入引作參考。它們中的某些，例如，特別是由氧化乙烯和/或氧化丙烯制得的那些，可以從市場上購得。
在使用本發明化合物治療與增殖過度性病癥有關的病理學疾病時，可以通過不同方式施用本發明化合物。對于再狹窄的治療，可以利用涂覆有親水膜(例如水凝膠)的血管成形術氣囊(其中的親水膜被化合物飽和)，或者利用含有化合物輸注腔的任何其它導管，將本發明化合物直接施予血管壁處，從而能夠以精確方式施加到受治療部位，并在受治療細胞部位有效地局部釋放出化合物。更為可取的是，這種給藥方法能夠使化合物迅速地與需要治療的細胞接觸。
本發明治療方法的優點在于在受治療部位上導入本發明化合物。例如，可以將包含親水膠的組合物直接沉積在受治療部位的表面(例如，在手術干預過程中就可以如此)。有利的是，優選在血管成形術過程中，親水膠通過涂布在導管(例如氣囊導管)上而能導入到所希望的血管內部位，并釋放到血管壁中。在一種特別有利的方式中，利用氣囊導管將飽和親水膠導入到受治療部位。在導管插入到血流內之后，為了將藥物損耗降至最低，可以用伴有保護性護套的氣囊，因為導管是向著靶血管方向前進的。
本發明的另一實施方案提供了利用灌注氣囊施用本發明化合物。這些灌注氣囊可能能使血流得以保持不變，這樣在氣囊膨脹時就降低了心肌局部缺血的危險性，也能夠在常壓下相對長時間內(超過20分鐘)局部釋放化合物，而這種長時間對于其最佳作用而言也是必需的。另一方面，還可以使用溝槽氣囊導管(“溝槽氣囊血管成形術導管”，Mansfield Medical，Boston Scientific Corp.，Watertown，MA)。后者包括覆蓋有24孔多孔管層的常規氣囊，通過附加的輸注口經獨立的腔灌注這些多孔管。Reissen等(1994)介紹了各種類型的氣囊導管，如雙氣囊，多孔氣囊，微孔氣囊，通道氣囊，帶氣囊的斯滕特氏印模和親水膠導管，所有這些都可用于實施本發明，并且上述文獻的全部內容在此并入引作參考。
特別優選使用灌注氣囊導管，因為它不僅具有通過保持方便的滑動特性而能長期保持氣囊膨脹的優點，而且還具有親水膠位點特異性的優點，這兩種優點能同時獲得。
本發明的另一方面涉及包括本發明化合物和泊咯沙姆(如泊咯沙姆407是一種生物相容性的無毒多醇，可從市場上購得(BASF，Parsippany，NJ))的藥物組合物。
浸漬有本發明化合物的泊咯沙姆在例如手術干預期間可直接沉積在受治療組織的表面。泊咯沙姆具有與親水膠基本相同的優點，但粘性較低。
使用帶有本發明化合物浸漬過的泊咯沙姆的溝槽氣囊導管尤為有利。在這種情況下，不僅具有長期保持氣囊膨脹(同時能保持容易滑動的特性)的優點，而且還具有泊洛沙姆位點特異性的優點，這兩種優點能同時獲得。
活性成分在本發明組合物中的百分含量是可變的，但必需構成獲得適宜劑量所需的比例。顯然，可以在大約同一時間施用數種單位劑量形式。所用劑量由主治醫師或有資歷的醫師決定，并且取決于所需療效、給藥途徑和治療持續時間、以及患者的病情。對成人而言，吸入給藥的劑量一般為每天每千克體重約0.001-約50mg，優選約0.001-約5mg，口服給藥劑量為約0.01-約100，優選0.1-70，更優選0.5-10mg/kg體重，以及靜脈內給藥的劑量為約0.001-約10，優選0.01-10mg/kg體重。在各種具體病例中，將根據受治療患者的特定因素，如年齡、體重、總體健康狀況和其它能影響本發明化合物效力的性質決定所用劑量。
為獲得所需療效，可以根據需要頻繁地施用本發明化合物/組合物。一些患者可能會對較高或較低劑量作出迅速反應，由此可尋求出更低的合適維持劑量。對于其它患者而言，根據每一具體患者的生理需要，可能需要以每天1-4劑量的給藥頻率進行長期治療。通常活性產物每天可口服給藥1-4次。當然，對其它患者來講，規定每天給藥不超過一次或兩次可能是必需的。
本發明化合物也可以與其它治療劑如藥劑一起聯合配制使用，或者如下文所述，如此配制它們以便與治療技術一起結合用于所述藥理學病癥部位，這可通過施用式I化合物而使病癥得以緩解在采用諸如氣囊、部分切除或激光技術用的任何裝置治療血管成形術后再狹窄的過程中可使用本發明化合物。在1)對血管封閉進行初步治療，或2)在采用任何裝置的血管成形術不能得到開放動脈的情況下，本發明化合物可以在斯滕特氏印模安置在血管系統內之后用于治療再狹窄。本發明化合物可以通過口服、非腸道給藥方式使用，或者本發明化合物可以通過特種裝置的介入或以在斯滕特氏印模裝置上的適當配制涂層形式局部施用。
本發明化合物可以與任何抗凝劑、抗血小板劑、抗血栓劑或促溶解纖維蛋白劑聯合用于治療再狹窄。為了安全地進行介入療法或防止血栓形成的有害作用，通常在介入療法之前、之中和之后使用這些種類藥劑對患者進行并行治療。已知為抗凝劑、抗血小板劑、抗血栓劑或促溶解纖維蛋白劑的一些藥劑種類的實例包括肝素的任何制劑，低分子量肝素，五糖，纖維蛋白原受體拮抗劑，凝血酶抑制劑，Xa因子抑制劑，或VIIa因子抑制劑。
在治療再狹窄或動脈粥樣硬化時本發明化合物可以與任何抗高血壓藥或膽固醇或脂質調節劑聯合使用以同時治療高血壓或動脈粥樣硬化。一些可用于治療高血壓的藥劑的實例包括下列種類β-阻滯劑，ACE抑制劑，鈣通道拮抗劑和α-受體拮抗劑。一些可用于治療高膽固醇水平或脂質水平失調的藥劑的實例包括已知為HMGCoA還原酶抑制劑的化合物，戊聚糖多硫酸酯鈉類(fibrate)化合物。
本發明化合物可以單獨或與可用于治療癌癥的已知化合物一起聯合用于治療各種形式癌癥。
應當理解，本發明包括本發明化合物與一種或多種上述種類治療劑的結合物。
按照文獻所述的試驗方法，本發明范圍內的化合物顯示出顯著的藥理活性，據信，這些試驗結果與人和其它哺乳動物的藥理活性相關。下列體內和體外藥理試驗結果是本發明化合物的典型特征。藥物組合物的制備和藥理試驗部分本發明范圍內的化合物作為蛋白質酪氨酸激酶抑制劑顯示出顯著活性，并且作為細胞抗增殖劑對包括牛皮癬、動脈粥樣硬化和再狹窄損傷在內的某些病癥的治療具有治療價值。本發明范圍內的化合物顯示出調節和/或抑制細胞信號傳導和/或細胞增殖和/或基質生成和/或趨化作用和/或細胞炎性應答的活性，并且可用于預防或延緩這些病癥的發生或復發或者用于治療這些病癥。
為了確定本發明化合物的效力，使用了下文所述的藥理試驗，這些試驗是本領域中公認的，并認為與哺乳動物的藥理活性相關。對本發明范圍內的化合物進行這些不同試驗，據信所得結果與有效的細胞分化介質活性有關。可以確信，對藥理學和醫藥化學領域的專業人員而言，這些試驗結果對于在一種或多種本文所述的療法中確定使用受試化合物的參數提供了充分技術情報。1.PDGF-R酪氨酸激酶自磷酸化酶聯免疫吸附測定標題測定按Doll等所述方法進行(藥物化學雜志(J.Med.Chem.)1994，37，2627)(其內容在此并入引作參考)，但使用下述衍生自人主動脈平滑肌細胞(HAMSC)的細胞裂解物。2.細胞分裂發生測定的一般方法a.細胞培養將人主動脈平滑肌細胞(4-9代)在96孔培養板中于生長支持培養基中培養，每孔6000細胞，生長2-3天。達到大約85％匯合后，利用無血清培養基(SFM)，令細胞生長停滯。b.細胞分裂發生測定血清耗貧24小時后，移去培養液，替換為受試化合物/載體的SFM溶液(200μl/孔)。化合物加溶在細胞培養用的DMSO中，濃度10mM，然后進一步在SFM中稀釋。
用化合物預孵育30分鐘后，以10ng/mL PDGF刺激細胞。在每一化合物濃度下，對刺激和未刺激孔進行測定，一式兩份。
4小時后，加入1μCi3H胸苷/孔。
加入生長因子后24小時終止培養。用胰蛋白酶消化細胞，并利用自動細胞收獲儀(Wallac Mach1196)將細胞收集在濾膜上。濾膜用閃爍計數儀計數(Wallac Betaplate)，測定摻入DNA的標記物。3.趨化作用測定從ATCC得到早期傳代的人主動脈平滑肌細胞(HASMC)。將細胞在Clonetics SmGM2 SingleQuots培養基中培養，使用4-10代細胞。待細胞80％匯合后，向培養液中加入熒光探針calcein AM(5mM，分子探針)，并溫育細胞30分鐘。在用HEPES緩沖鹽水洗滌之后，細胞用胰蛋白酶消化，并用含0.1％BSA、10mM谷氨酰胺和10％胎牛血清的MCDB 131緩沖液(Gibco)中和。離心后，再洗滌細胞一次，以3000細胞/50mL再懸浮在無胎牛血清的相同緩沖液內。用不同濃度式I化合物(最終DMSO濃度＝1％)在37℃溫育細胞30分鐘。對于趨化作用研究，使用96孔改進Boyden槽(Neuroprobe，Inc.)和8mm孔徑的聚碳酸酯膜(Poretics，CA)。所述膜用膠原蛋白(Sigma C3657，0.1mg/mL)涂覆。將PDGF-ββ(3ng/mL)/緩沖液(其中含有或不含式I化合物)置于低槽內，含或不含抑制劑的細胞(30,000)置于高槽內。溫育細胞4小時。移去濾膜，并去除上膜側上的細胞。干燥后，利用Cytofluor II(Millipore)在485/530nm激發/發射波長處測量膜的熒光強度。在每一試驗中，由六次平行測定得到平均細胞遷移值。根據DMSO處理的對照組值確定百分抑制率。根據五點濃度依賴性抑制值，計算IC50值。結果以五組這種試驗的平均值±SEM表示。4.EGF-受體純化EGF-受體的純化基于Yarden和Schlessinger的方法。A431細胞在80cm2瓶內生長至匯合(2×107細胞/瓶)。用PBS洗滌細胞兩次，并用含11.0mmol EDTA的PBS收獲(37℃下1小時)，以600g離心10分鐘。4℃下，將細胞在冷加溶緩沖液(50mmol Hepes緩沖液，pH 7.6，1％曲通X-100，150mmol NaCl，5mmol EGTA，1mmol PMSF，50mg/mL抑蛋白酶肽，25mmol芐脒，5mg/mL亮抑蛋白酶肽，和10mg/mL大豆胰蛋白酶抑制劑)以每2×107細胞1mL加溶20分鐘。以100,000g離心30分鐘后，將上清液裝入WGA-瓊脂糖柱(每2×107細胞100mL填充樹脂)，在4℃下搖動2小時。除去未吸附物，樹脂用HTN緩沖液(50mmol Hepes，pH 7.6，0.1％曲通X-100，150mmol NaCl)洗滌兩次，含1M NaCl的HTN緩沖液洗滌兩次，再用HTNG緩沖液(50mmol Hepes，pH7.6，0.1％曲通X-100，150mmol NaCl，和10％甘油)洗滌兩次。EGF-受體用含0.5M N-乙酰基-D-葡萄糖胺的HTNG緩沖液(每2×107細胞用200mL)分批洗脫。洗脫物以數份等份樣形式貯存于-70℃，臨用前用TMTNG緩沖液(50mmol Tris-Mes緩沖液，pH7.6，0.1％曲通X-100，150mmol NaCl，10％甘油)稀釋。5.對EGF-R自磷酸化作用的抑制使細胞在人纖連蛋白涂布的組織培養皿上生長至匯合。用冰冷PBS洗滌兩次后，每培養皿加入500mL裂解緩沖液(50mmol Hepes，pH 7.5，150mmol NaCl，1.5mmol MgCl2，1mmol EGTA，10％甘油，1％曲通X-100，1mmol PMSF，1mg/mL抑蛋白酶肽，1mg/mL亮抑蛋白酶肽)裂解細胞，并在4℃溫育5分鐘。在EGF刺激(500mg/mL，10分鐘，37℃)之后，用抗EGF-R(Ab 108)進行免疫沉淀，并在2或10mM本發明化合物存在下于4℃進行自磷酸化反應(50mL等份液，3mCi[g-32P]ATP)樣本2分鐘。加入熱電泳樣本緩沖液終止反應。SDA-PAGE分析(7.5％els)，接著進行放射自顯影，通過光密度掃描x射線膠片定量反應。a-細胞培養通過用無酪氨酸激酶活性的野生型EGF-受體或突變EGF-受體(其中ATP結合位點上的Lys 721分別被Ala殘基置換)的cDNA構建體轉染缺乏內源EGF-受體的NIH3T3細胞(克隆2.2)(購自C，Fryling，NCI，NIH)，制備稱作HER14和K721A的細胞。在含10％胎牛血清的DMEM(Hyclone，Logan，Utah)中培養所有細胞。6.利用市售試劑盒測定對PKA和PKC的選擇性a.Pierce比色法PKA分析試劑盒，螺旋酶形式(Spinzyme Format)簡單方案PKA酶(牛心)1U/檢定管肯普(kemptide)肽(染料標記)底物45分鐘@30℃570nm處的吸收度b.Pierce比色法PKA分析試劑盒，螺旋酶形式(Spinzyme Format)簡單方案PKC酶(大鼠腦)0.025U/檢定管Neurogranin肽(染料標記)底物45分鐘@30℃570nm處的吸收度7.p56lck酪氨酸激酶抑制活性的測定按美國專利5,714,493所述方法測定p56lck酪氨酸激酶抑制活性，所述文獻內容在此并入引作參考。
在另一可供選擇的方法中，酪氨酸激酶抑制活性按下述方法測定。室溫下，底物(含酪氨酸的底物，即p56lck可識別的Biot-(βAla)3-Lys-Val-Ile-Gly-Glu-Gly-Thr-Tyr-Glu-Val-Val-Tyr-Lys-(NH2)，1μM)在有或無給定濃度試驗化合物存在下，用給定量經克隆酵母純化的酶(酶通過在酵母構建體中表達P56lck基因產生，其純化按照下述經典方法完成)在ATP(10μM)，MgCl2(2.5mM)，MnCl2(2.5mM)，NaCl(25mM)，DTT(0.4mM)，在Hepes 50mM，pH 7.5存在下第一次磷酸化10分鐘。總反應體積為50μl，反應在96孔黑色熒光板內進行。加入150μl含有銪穴狀化合物(PY20-K)(0.8μg/ml劑量)標記的選定抗酪氨酸抗體和別藻藍蛋白(4μg/ml)標記的鏈霉親和素(XL665)的終止緩沖液(100mM Hepes pH 7.5，KF 400mM，EDTA 133mM，BSA 1g/l)終止反應。鏈霉親和素和抗酪氨酸抗體的標記由Cis-BioInternational(法國)完成。使用能測量時間分辨均相熒光能量轉移的Packard Discovery計數儀計數混合物(激發波長377nm，在620nm和665nm處讀取)。665nm信號/620nm信號的比值是磷酸化酪氨酸濃度的量度。用緩沖液替換酶，得到空白。無抑制劑情況下得到的比值與空白情況下得到的比值之差為比信號。計算％比信號。應用Xlfit軟件，由10種濃度抑制劑(一式兩份)計算IC50值。參比化合物為星形孢菌素(Sigma)，其IC50為30±6nM(n＝20)。
上述實驗方法的結果表明，本發明范圍內的化合物具有有效的PDGF受體蛋白質酪氨酸激酶抑制活性或p56lck酪氨酸激酶抑制活性，因而具有治療價值。對于所選擇的具體治療，上述藥理試驗的結果可用于確定給藥劑量和給藥方式。
在不背離本發明精神或基本屬性的情況下，本發明可以以其它特定形式實施。
權利要求
1.式I化合物或其N-氧化物、其水合物、其溶劑化物、其前藥或其可藥用鹽
其中X為L1或L2Z2；L1為(CR3aR3b)r或(CR3aR3b)m-Z3-(CR3′aR3′b)n；L2為(CR3aR3b)p-Z4-(CR3′aR3′b)q或亞乙烯基；Z1為CH或N；Z2為任選取代的環烷基，任選取代的環烯基，任選取代的雜環基或任選取代的雜環烯基；Z3為O，NR4，S，SO或SO2；Z4為O，NR4，S，SO，SO2或價鍵；m為0或1；n為2或3，且n+m＝2或3；p和q獨立地為0，1，2，3或4，并且當Z4為價鍵時，p+q＝0，1，2，3或4，而當Z4不為價鍵時，則p+q＝0，1，2或3；r為2，3或4；R1a和R1b獨立地為任選取代的烷基，任選取代的芳基，任選取代的雜芳基，羥基，酰氧基，任選取代的烷氧基，任選取代的環烷氧基，任選取代的雜環氧基，任選取代的雜環羰氧基，任選取代的芳氧基，任選取代的雜芳氧基，氰基，R5R6N-或酰基R5N-，或者R1a和R1b之一為氫或鹵素，而另一個為任選取代的烷基，任選取代的芳基，任選取代的雜芳基，羥基，酰氧基，任選取代的烷氧基，任選取代的環烷氧基，任選取代的雜環氧基，任選取代的雜環羰氧基，任選取代的芳氧基，任選取代的雜芳氧基，氰基，R5R6N-或酰基R5N-；R1c為氫，任選取代的烷基，任選取代的芳基，任選取代的雜芳基，羥基，酰氧基，任選取代的烷氧基，任選取代的環烷氧基，任選取代的雜環氧基，任選取代的芳氧基，任選取代的雜芳氧基，鹵素，氰基，R5R6N-或酰基R5N-；R3a，R3b，R3′a和R3′b獨立地為氫或烷基；R4為氫，烷基或酰基；和R5和R6獨立地為氫或烷基，或者R5和R6與它們所連接的氮原子一起形成氮雜雜環基。
2.權利要求1的化合物或其N-氧化物、其水合物、其溶劑化物，其前藥、或其可藥用鹽，其中L1為(CR3aR3b)m-Z3-(CR3′aR3′b)n；L2為(CR3aR3b)p-Z4-(CR3′aR3′b)q；Z2為任選取代的環烷基，任選取代的環烯基或任選取代的雜環基；Z4為O和NR4；m為0；n為2或3，p+q＝0或1；R1a和R1b獨立地為任選取代的烷基，任選取代的烷氧基，任選取代的環烷氧基，任選取代的雜環氧基或R5R6N-，或者R1a和R1b之一為氫或鹵素，而另一個為任選取代的烷基，任選取代的烷氧基，任選取代的環烷氧基，任選取代的雜環氧基或R5R6N-；R1c為氫，任選取代的烷基或任選取代的烷氧基；R3a，R3b，R3′a和R3′b獨立地為氫或低級烷基；R4為氫；和R5和R6與它們所連接的氮原子一起形成氮雜雜環基。
3.權利要求1的化合物，或其N-氧化物、其水合物、其溶劑化物、其前藥、或其可藥用鹽，其中X為L2Z2；L2為(CR3aR3b)p-Z4-(CR3′aR3′b)q；Z2任選取代的環烷基或任選取代的環烯基；Z3為O和NR4；p為0；q為0或1；R1a和R1b獨立地為任選取代的烷基，任選取代的烷氧基，任選取代的環烷氧基或任選取代的雜環氧基，或者R1a和R1b之一為氫或鹵素，R1c為氫；R3′a和R3′b獨立地為氫；和R4為氫。
4.權利要求1的化合物，其中L1為低級烷基。
5.權利要求1的化合物，其中Z1為CH。
6.權利要求1的化合物，其中Z1為N。
7.權利要求1的化合物，其中Z2為任選取代的環烷基。
8.權利要求1的化合物，其中Z2為烷基取代的單環環烷基。
9.權利要求1的化合物，其中Z2為甲基環戊基或甲基環己基。
10.權利要求1的化合物，其中Z2為多環環烷基。
11.權利要求1的化合物，其中Z2為[2.2.1]二環庚基(降冰片基)或[2.2.1]二環辛基。
12.權利要求1的化合物，其中Z2為任選取代的環烯基。
13.權利要求1的化合物，其中Z2為環戊烯基和環己烯基。
14.權利要求1的化合物，其中Z2為[2.2.1]二環庚烯基(降冰片烯基)或[2.2.2]二環辛烯基。
15.權利要求1的化合物，其中p和q均為0。
16.權利要求1的化合物，其中p+q＝1。
17.權利要求1的化合物，其中Z4為O。
18.權利要求1的化合物，其中Z4為O，且p和q均為0。
19.權利要求1的化合物，其中Z4為O，且p+q＝1。
20.權利要求1的化合物，其中Z4為NR4。
21.權利要求1的化合物，其中Z4為NR4，且p和q均為0。
22.權利要求1的化合物，其中Z4為NR4，且m+n＝1。
23.權利要求1的化合物，其中Z4為S。
24.權利要求1的化合物，其中Z4為S，且p和q均為0。
25.權利要求1的化合物，其中Z4為S，且p+q＝1。
26.權利要求1的化合物，其中R1a和R1b獨立地為羥基任選取代的低級烷基，羥基，低級烷氧基，環烷氧基，雜環氧基，或者R1a和R1b之一為氫或鹵素。
27.權利要求1的化合物，其中R1a和R1b獨立地為雜環基羰氧基或任選取代的低級烷氧基。
28.權利要求1的化合物，其中低級烷氧基為甲氧基或乙氧基。
29.權利要求1的化合物，其中R1a和R1b為低級烷基。
30.權利要求1的化合物，其中低級烷基為甲基或乙基。
31.權利要求1的化合物，其中R1a和R1b之一為低級烷氧基，而R1a和R1b中的另一個為鹵素。
32.權利要求1的化合物，其中低級烷氧基為甲氧基或乙氧基，且鹵素為氯或溴。
33.權利要求1的化合物，其中R1a和R1b之一為低級烷基，而R1a和R1b中的另一個為低級烷氧基。
34.權利要求1的化合物，其中低級烷氧基為甲氧基或乙氧基，且低級烷基為甲基或乙基。
35.權利要求1的化合物，其中R1a和R1b之一為低級烷氧基，而R1a和R1b中的另一個為環烷氧基。
36.權利要求1的化合物，其中低級烷氧基為甲氧基或乙氧基，且環烷氧基為環戊氧基或環己氧基。
37.權利要求1的化合物，其中R1a和R1b之一為氫，而R1a和R1b中的另一個為低級烷氧基，環烷氧基或雜環氧基。
38.權利要求37的化合物，其中的低級烷氧基為甲氧基或乙氧基。
39.權利要求37的化合物，其中的環烷氧基為環戊氧基或環己氧基。
40.權利要求37的化合物，其中的雜環氧基為呋喃氧基。
41.權利要求1的化合物，其中R1c為氫，低級烷基或低級烷氧基。
42.權利要求41的化合物，其中的低級烷氧基為甲氧基或乙氧基。
43.權利要求1的化合物，其中R1a和R1b為任選被烷氧基，雜環基，羧基，烷氧羰基或氨基甲酰基取代的低級烷氧基。
44.權利要求1的化合物，其中R1a和R1b之一為未取代的低級烷氧基，而R1a和R1b中的另一個為被烷氧基、雜環基、羧基、烷氧羰基或氨基甲酰基取代的低級烷氧基。
45.權利要求1的化合物，其中R1a和R1b之一為甲氧基，而R1a和R1b中的另一個為[1，4′]-聯哌啶-1′-基羰氧基，2-(乙氧基)乙氧基，2-(4-嗎啉基)乙氧基，2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基，羧基甲氧基，甲氧羰基甲氧基，氨基羰基甲氧基，N-甲基氨基羰基甲氧基或N，N-二甲基氨基羰基甲氧基。
46.根據權利要求1的化合物，所述化合物為3-環己氧基-6，7-二甲氧基喹啉；2-環己基氨基-6，7-二甲氧基喹喔啉；外-二環[2.2.1]庚-2-基-(6-氯-7-甲氧基喹喔啉-2-基)胺；外-二環[2.2.1]庚-2-基-(7-氯-6-甲氧基喹喔啉-2-基)胺；二環[2.2.1]庚-2-基-(6，7-二甲基喹喔啉-2-基)胺；2-環庚基氨基-6，7-二甲氧基喹喔啉；2-環戊基氨基-6，7-二甲氧基喹喔啉；2-環己基氨基-6-甲氧基喹喔啉；3-氨基環己基-6，7-二甲氧基喹啉；(6，7-二甲氧基-喹啉-3-基)-順式-(3-(R)-甲基-環己基)胺；2-環己基氨基-6-甲氧基-7-溴-喹喔啉鹽酸鹽；(6，7-二甲氧基喹啉-3-基)-順式/反式-(3-(R)-甲基-環己基)-胺；(6，7-二甲氧基喹啉-3-基)-反式-(3-(R)-甲基-環己基)-胺；(6，7-二甲氧基喹啉-3-基)-順式-(3-(R)-甲基-環己基)-胺；(6，7-二甲氧基喹啉-3-基)-(3-甲基-環戊基)-胺；環己-3-烯基-(6，7-二甲氧基喹喔啉-2-基)-胺；2，7-雙-環己氧基-6-甲氧基-喹喔啉；環己基-(6，7-二甲氧基喹喔啉-2-基甲基)-胺；(6，7-二甲氧基喹啉-3-基)-異丁基胺；環己基-(6-甲氧基-7-嗎啉-4-基-喹喔啉-2-基)-胺；(±)-二環[2.2.1]庚-2-基-(6，7-二甲氧基喹喔啉-2-基)-胺；外-二環[2.2.1]庚-5-烯-2-基-(6，7-二甲氧基喹喔啉-2-基)-胺；環己基-(6，8-二甲基-喹喔啉-2-基)-胺；內-二環[2.2.1]庚-2-基-(6，7-二甲氧基喹喔啉-2-基)-胺；(6，7-二甲氧基喹喔啉-2-基)-(4-甲氧基-環己基)-胺；外-二環[2.2.1]庚-2-基-(6-甲氧基喹喔啉-2-基)-胺；外-2-(二環[2.2.1]庚-2-基氧基)-6，7-二甲氧基喹喔啉；(二環[2.2.2]辛-2-基氧基)-6，7-二甲氧基-喹喔啉；內-2-(二環[2.2.1]庚-2-基氧基)-6，7-二甲氧基-喹喔啉；外-2-(二環[2.2.1]庚-5-烯-2-基氧基)-6，7-二甲氧基喹喔啉；(二環[2.2.1]庚-5-烯-2-基氧基)-6，7-二甲氧基喹喔啉；2-環己氧基-6，7-二甲氧基喹喔啉；2-環戊硫基-6，7-二甲氧基喹喔啉；6，7-二甲氧基-2-環戊氧基-喹喔啉；2-環戊基甲氧基-6，7-二甲氧基喹喔啉；6，7-二甲氧基-2-四氫吡喃-4-氧基-喹喔啉；外，外-6，7-二甲氧基-2-(5，6-環氧-二環[2.2.1]庚烷-2-基氧基)喹喔啉；順式/反式-4-(6，7-二甲氧基喹喔啉-2-基氧基)-環己烷羧酸；6，7-二甲氧基-2-(4-甲氧基-環己氧基)-喹喔啉；(1R，2R，4S)-(+)-二環[2.2.1]庚-2-基-(6，7-二甲氧基喹喔啉-2-基)-胺；(1S，2S，4R)-(-)二環[2.2.1]庚-2-基-(6，7-二甲氧基喹喔啉-2-基)-胺；(6，7-二甲氧基-喹喔啉-2-基)-2-氮雜-二環[2.2.2]辛烷-3-酮；順式/反式-4-(6，7-二甲氧基喹喔啉-2-基氨基)-環己烷羧酸甲酯；順式/反式-4-(6，7-二甲氧基-喹喔啉-2-基氨基)-環己烷羧酸；順式-4-(6，7-二甲氧基喹喔啉-2-基氨基)-環己烷羧酸甲酯；反式-4-(6，7-二甲氧基喹喔啉-2-基氨基)-環己烷羧酸甲酯；(6，7-二甲氧基-喹喔啉-2-基)-順式/反式-(3-(R)-甲基環己基)胺；(6，7-二甲氧基-喹喔啉-2-基)-反式-(3-(R)-甲基環己基)胺；(6，7-二甲氧基-喹喔啉-2-基)-順式-(3-(R)-甲基環己基)胺；或順式/反式-4-(6，7-二甲氧基喹喔啉-2-基氧基)-環己烷羧酸甲酯，或其N-氧化物、其水合物、其溶劑化物、其前藥、或其可藥用鹽。
47.根據權利要求1的化合物，它為2-環己基氨基-6，7-二甲氧基喹喔啉，或其N-氧化物、其水合物、其溶劑化物、其前藥、或其可藥用鹽。
48.根據權利要求1的化合物，它為外-二環[2.2.1]庚-2-基-(6-氯-7-甲氧基喹喔啉-2-基)胺，或其N-氧化物、其水合物、其溶劑化物、其前藥、或其可藥用鹽。
49.根據權利要求1的化合物，它為外-二環[2.2.1]庚-2-基-(7-氯-6-甲氧基喹喔啉-2-基)胺。
50.根據權利要求1的化合物，它為二環[2.2.1]庚-2-基-(6，7-二甲基喹喔啉-2-基)胺，或其N-氧化物、其水合物、其溶劑化物、其前藥、或其可藥用鹽。
51.根據權利要求1的化合物，它為2-環庚基氨基-6，7-二甲氧基喹喔啉，或其N-氧化物、其水合物、其溶劑化物、其前藥、或其可藥用鹽。
52.根據權利要求1的化合物，它為2-環戊基氨基-6，7-二甲氧基喹喔啉，或其N-氧化物、其水合物、其溶劑化物、其前藥、或其可藥用鹽。
53.根據權利要求1的化合物，它為3-氨基環己基-6，7-二甲氧基喹啉，或其N-氧化物、其水合物、其溶劑化物、其前藥、或其可藥用鹽。
54.根據權利要求1的化合物，它為(6，7-二甲氧基-喹啉-3-基)-順式-(3-(R)-甲基-環己基)胺，或其N-氧化物、其水合物、其溶劑化物、其前藥、或其可藥用鹽。
55.根據權利要求1的化合物，它為(6，7-二甲氧基喹啉-3-基)-順式/反式-(3-(R)-甲基-環己基)-胺，或其N-氧化物、其水合物、其溶劑化物、其前藥、或其可藥用鹽。
56.根據權利要求1的化合物，它為(6，7-二甲氧基喹啉-3-基)-反式-(3-(R)-甲基-環己基)-胺，或其N-氧化物、其水合物、其溶劑化物、其前藥、或其可藥用鹽。
57.根據權利要求1的化合物，它為(6，7-二甲氧基喹啉-3-基)-順式-(3-(R)-甲基-環己基)-胺；或其N-氧化物、其水合物、其溶劑化物、其前藥、或其可藥用鹽。
58.根據權利要求1的化合物，它為環己-3-烯基-(6，7-二甲氧基喹喔啉-2-基)-胺，或其N-氧化物、其水合物、其溶劑化物、其前藥、或其可藥用鹽。
59.根據權利要求1的化合物，它為2，7-雙-環己氧基-6-甲氧基-喹喔啉，或其N-氧化物、其水合物、其溶劑化物、其前藥、或其可藥用鹽。
60.根據權利要求1的化合物，它為(6，7-二甲氧基喹啉-3-基)-異丁基胺，或其N-氧化物、其水合物、其溶劑化物、其前藥、或其可藥用鹽。
61.根據權利要求1的化合物，它為(±)-二環[2.2.1]庚-2-基-(6，7-二甲氧基喹喔啉-2-基)-胺，或其N-氧化物、其水合物、其溶劑化物、其前藥、或其可藥用鹽。
62.根據權利要求1的化合物，它為外-二環[2.2.1]庚-5-烯-2-基-(6，7-二甲氧基喹喔啉-2-基)-胺，或其N-氧化物、其水合物、其溶劑化物、其前藥、或其可藥用鹽。
63.根據權利要求1的化合物，它為內-二環[2.2.1]庚-2-基-(6，7-二甲氧基喹喔啉-2-基)-胺，或其N-氧化物、其水合物、其溶劑化物、其前藥、或其可藥用鹽。
64.根據權利要求1的化合物，它為外-二環[2.2.1]庚-2-基-(6-甲氧基喹喔啉-2-基)-胺，或其N-氧化物、其水合物、其溶劑化物、其前藥、或其可藥用鹽。
65.根據權利要求1的化合物，它為外-2-(二環[2.2.1]庚-2-基氧基)-6，7-二甲氧基喹喔啉，或其N-氧化物、其水合物、其溶劑化物、其前藥、或其可藥用鹽。
66.根據權利要求1的化合物，它為2-(二環[2.2.2]辛-2-基氧基)-6，7-二甲氧基-喹喔啉，或其N-氧化物、其水合物、其溶劑化物、其前藥、或其可藥用鹽。
67.根據權利要求1的化合物，它為內-2-(二環[2.2.1]庚-2-基氧基)-6，7-二甲氧基-喹喔啉，或其N-氧化物、其水合物、其溶劑化物、其前藥、或其可藥用鹽。
68.根據權利要求1的化合物，它為外-2-(二環[2.2.1]庚-5-烯-2-基氧基)-6，7-二甲氧基喹喔啉，或其N-氧化物、其水合物、其溶劑化物、其前藥、或其可藥用鹽。
69.根據權利要求1的化合物，它為2-(二環[2.2.1]庚-5-烯-2-基氧基)-6，7-二甲氧基喹喔啉，或其N-氧化物、其水合物、其溶劑化物、其前藥、或其可藥用鹽。
70.根據權利要求1的化合物，它為2-環己氧基-6，7-二甲氧基喹喔啉，或其N-氧化物、其水合物、其溶劑化物、其前藥、或其可藥用鹽。
71.根據權利要求1的化合物，它為2-環戊硫基-6，7-二甲氧基喹喔啉，或其N-氧化物、其水合物、其溶劑化物、其前藥、或其可藥用鹽。
72.根據權利要求1的化合物，它為6，7-二甲氧基-2-環戊氧基-喹喔啉，或其N-氧化物、其水合物、其溶劑化物、其前藥、或其可藥用鹽。
73.根據權利要求1的化合物，它為2-環戊基甲氧基-6，7-二甲氧基喹喔啉，或其N-氧化物、其水合物、其溶劑化物、其前藥、或其可藥用鹽。
74.根據權利要求1的化合物，它為6，7-二甲氧基-2-四氫吡喃-4-氧基-喹喔啉，或其N-氧化物、其水合物、其溶劑化物、其前藥、或其可藥用鹽。
75.根據權利要求1的化合物，它為外，外-6，7-二甲氧基-2-(5，6-環氧-二環[2.2.1]庚烷-2-基氧基)喹喔啉，或其N-氧化物、其水合物、其溶劑化物、其前藥、或其可藥用鹽。
76.根據權利要求1的化合物，它為6，7-二甲氧基-2-(4-甲氧基-環己氧基)-喹喔啉，或其N-氧化物、其水合物、其溶劑化物、其前藥、或其可藥用鹽。
77.根據權利要求1的化合物，它為(1R，2R，4S)-(+)-二環[2.2.1]庚-2-基-(6，7-二甲氧基喹喔啉-2-基)-胺，或其N-氧化物、其水合物、其溶劑化物、其前藥、或其可藥用鹽。
78.根據權利要求1的化合物，它為(1S，2S，4R)-(-)-二環[2.2.1]庚-2-基-(6，7-二甲氧基喹喔啉-2-基)-胺，或其N-氧化物、其水合物、其溶劑化物、其前藥、或其可藥用鹽。
79.根據權利要求1的化合物，它為順式/反式-4-(6，7-二甲氧基喹喔啉-2-基氨基)-環己烷羧酸甲酯，或其N-氧化物、其水合物、其溶劑化物、其前藥、或其可藥用鹽。
80.根據權利要求1的化合物，它為順式-4-(6，7-二甲氧基喹喔啉-2-基氨基)-環己烷羧酸甲酯，或其N-氧化物、其水合物、其溶劑化物、其前藥、或其可藥用鹽。
81.根據權利要求1的化合物，它為反式-4-(6，7-二甲氧基喹喔啉-2-基氨基)-環己烷羧酸甲酯，或其N-氧化物、其水合物、其溶劑化物、其前藥、或其可藥用鹽。
82.根據權利要求1的化合物，它為(6，7-二甲氧基-喹喔啉-2-基)-順式/反式-(3-(R)-甲基環己基)胺，或其N-氧化物、其水合物、其溶劑化物、其前藥、或其可藥用鹽。
83.根據權利要求1的化合物，它為(6，7-二甲氧基-喹喔啉-2-基)-反式-(3-(R)-甲基環己基)胺，或其N-氧化物、其水合物、其溶劑化物、其前藥、或其可藥用鹽。
84.根據權利要求1的化合物，它為(6，7-二甲氧基-喹喔啉-2-基)-順式-(3-(R)-甲基環己基)胺，或其N-氧化物、其水合物、其溶劑化物、其前藥、或其可藥用鹽。
85.根據權利要求1的化合物，它為順式/反式-4-(6，7-二甲氧基喹喔啉-2-基氧基)-環己烷羧酸甲酯，或其N-氧化物、其水合物、其溶劑化物、其前藥、或其可藥用鹽。
86.一種藥物組合物，它包括權利要求1的化合物，或其可藥用鹽以及可藥用載體。
87.一種抑制PDGF酪氨酸激酶活性的方法，它包括使權利要求1的化合物與含PDGF酪氨酸激酶的組成接觸。
88.一種抑制Lck酪氨酸激酶活性的方法，它包括使權利要求1的化合物與含Lck酪氨酸激酶的組成接觸。
89.一種抑制患者細胞增殖，分化，或介質釋放的方法，所述患者患有以這種增殖和/或分化和/或介質釋放為特征的疾病，該方法包括對患者施用藥物有效量的權利要求1的化合物。
90.一種治療與增殖過度性疾病相連的病狀的方法，所述方法包括對需要這種治療的患者施用藥物有效量的權利要求1的化合物。
91.根據權利要求90的方法，所述病狀為再狹窄。
92.治療再狹窄患者的方法，包括對需要這種治療的患者施用藥物有效量的權利要求1的化合物，其能在預定部位抑制血管平滑肌細胞增殖和遷移。
93.根據權利要求90的方法，其中所述增殖過度性疾病位于應用血管成形術治療動脈粥樣硬化損害時對動脈壁所產生的機械損傷處。
94.根據權利要求90的方法，其中權利要求1的化合物借助涂布有被權利要求1化合物飽和的親水膜的血管成形術氣囊施用。
95.根據權利要求90的方法，其中權利要求1的化合物通過導管施用，所述導管包括含有權利要求1化合物溶液的輸注槽。
96.治療炎癥性疾病患者的炎癥的方法，其包括對所述患者施用有效量的權利要求1的化合物。
全文摘要
本發明涉及能抑制血小板衍生生長因子或p5文檔編號C07D405/10GK1261353SQ98806430
公開日2000年7月26日 申請日期1998年5月28日 優先權日1997年5月28日
發明者M·R·邁爾斯, W·賀, A·P·斯帕達, M·P·馬圭爾 申請人:羅納·布朗克羅爾藥制品有限公司