防治體內寄生蟲的硫代縮肽及其制法的制作方法

專利名稱：防治體內寄生蟲的硫代縮肽及其制法的制作方法
技術領域：
本發明涉及環硫代縮肽，特別是18-至24-元環硫代縮肽，其簡單制備方法和其防治體內寄生蟲的用途。
生物活性肽的優選結構變體包括將酰胺-氧換成硫，因為硫代酰胺基團(Ψ[CSNH])表現出出色的與酰胺基團(CONH)的等排性(參見，例如B.D.B.Sherman等，J.Amer.Soc.112，1990，p.433；M.Kajtar等，四面體(Tetrahedron)42，1986，p.3931；D.J.S.Guthrie等，國際肽蛋白質研究雜志(Int.J.Peptide Protein Res.)28，1986，p.208)。盡管與母體肽有很大的物理相似性，但是還是難以預測該硫代肽的預期的生物效力(參見L.Lankiewics等，生物化學生物物理研究通訊(Biochem.Biophys.Res.Commun.)184，(1)，1992，p.359)。
從文獻中得知制備多種內硫代肽的方法。作為例子，可以提到各種激素的硫化作用策略，所述激素是例如神經垂體激素催產素，促甲狀腺素釋放激素(THR)，生長激素釋放肽，和神經肽亮氨酸-腦啡肽和demorphine(參見[1-去氨基，9-硫代-甘氨酸]催產素W.C.Jones等，J.Amer.Chem.Soc.95，1973，p.5677；硫代-TRHZs.Majer等，生物化學生物物理研究通訊(Biochem.Biophys.Res.Commun.)150，1988，p.1017；硫代亮氨酸-腦啡肽K.Clausen等，J.Chem.Soc.，Perkin Trans.I 1984，785和生物化學生物物理研究通訊(Biochem.Biophys.Res.Commun.)120，1984，p.305；硫代demorphinS.Salvadori等，Farmaco Ed.Sc.，39，1984，p.216；硫代-TRHM.Kruszynski等，Experentia 41，1985，p.1576)。
作者Ried等，Mock等或Bartlett等進一步研究出可能的N-保護的內硫代二肽酯及其鹽的合成，Brown等獲得了N-保護的內硫代三肽酯的途徑(參見Ried等，Angew.Chem.72，1960，p.268；W.L.Mock等生物化學生物物理研究通訊(Biochem.Biophys.Res.Commun.)102，1981，p.389；1973，P.5677；Bartlett等，J.Amer.Chem.Soc.104，1982，p.5221；P.A.Campbell等，21，1982，p.1608；D.W.Brown等，四面體39，1983，1075)。
與上述制備各種內硫代肽的方法相比，關于包括氨基酸，羥基硫代羧酸和，如果適當，羥基羧酸在內的硫代縮肽的制備知之甚少。
一些氨基酸的硫醇酯的制備及其作為殺昆蟲劑和殺螨劑的用途是已知的(參見DE-A2812169，C.A.Henrick等農藥科學(Pestic.Sci.)11，(2)，1980，p.224；美國專利4243819，美國專利4231953)。
此外，硫代縮肽PM-93135是已知的，其作為來自小單孢菌菌株(放線菌)的發酵產物分離，并且具有抗細菌活性(參見WO95/277730)。
迄今為止，還沒有公開包括氨基酸，羥基硫代羧酸和，如果適當，羥基羧酸作為環構成部分的環硫代縮肽。
具有18-24個成環原子的環縮肽作為防治體內寄生蟲的藥劑的用途是已知的(參見，例如B.Y.Kodama等，Sci.Reports of Meiji SeikaKai sha 31，1992，p.1-8；EP-A382173；EP-A503538；WO93/19053；WO94/19334；WO95/07272；EP626375；EP626376；EP664297；EP634408；718298)。
因此，本發明提供新的環硫代縮肽和制備環硫代縮肽的方法，所述環硫代溶肽包括氨基酸，羥基硫代羧酸和，如果適當，羥基羧酸作為環構成部分和18-24個成環原子。
包括氨基酸，羥基硫代羧酸和，如果適當，羥基羧酸作為環構成部分和18-24個成環原子的環硫代縮肽作為防治體內寄生蟲的藥劑的用途也構成本發明主題的部分。
本發明特別提供1.通式(I)的環硫代縮肽及其鹽
其中R1，R4，R7和R10各自獨立地代表氫，直鏈或支鏈C1-4-烷基，R2，R5，R8和R11各自獨立地代表氫，直鏈或支鏈C1-8-烷基，C1-8-鏈烯基，C3-6-環烷基，C3-6-環烷基-C1-2-烷基，芳基-C1-2-烷基，雜芳基-C1-2-烷基，芳基或雜芳基，其各自任選被取代，R9和R10與它們所連接的原子一起代表可以任選被取代的5-或6-元環，R10和R11與它們所連接的原子一起代表可以任選插入氧，硫，亞磺酰(sulfoxy)或磺酰基并且可以任選被取代的5-，6-或7-元環，R3和R9各自獨立地代表氫，C1-8-烷基或芳基-C1-2-烷基，C3-6-環烷基-C1-2-烷基，R6和R12各自獨立地代表氫，直鏈或支鏈C1-8-烷基，C1-8-鏈烯基，C3-6-環烷基，C3-6-環烷基-C1-2-烷基，芳基-C1-2-烷基，雜芳基-C1-2-烷基，芳基或雜芳基，其各自任選被取代，和X1，X2，X3和X4各自獨立地代表氧或硫，基團X1，X2，X3和X4中至少一個代表硫是必須的，及其旋光異構體和外消旋體。
2.通過在合適的硫化劑存在下和在合適的稀釋劑存在下，將通式(II)的縮肽及其鹽硫化制備通式(I)的新的環硫代縮肽及其鹽
其中R1至R12和X1至X4如第1點中定義。
其中R1至R12和X1至X4如第1點中定義。
根據取代基的種類，通式(I)的化合物可以作為不同組成的幾何和/或旋光異構體的混合物存在。本發明涉及純的異構體以及還有異構體混合物。
優選的是包括氨基酸，羥基硫代羧酸和任選地羥基羧酸作為環構成部分和具有24個成環原子的通式(I)的環硫代縮肽及其鹽
其中R1，R4，R7和R10各自代表直鏈或支鏈C1-4-烷基，特別是甲基，R2，R5，R8和R11各自代表C1-4-烷基，特別是異丁基，R3和R9各自獨立地代表C1-4-烷基或芳基-C1-2-烷基，特別是芐基，R6和R12各自獨立地代表C1-4-烷基，雜芳基-C1-2-烷基，C1-4-烷氧羰基甲基，芳基-C1-2-烷基，特別是芐基，合適的取代基包括氫，鹵素，氰基，氨基甲酰基，C1-4-烷基，羥基或帶有保護基團的羥基，C1-8-烷氧基，C1-4-烷氧基-C1-4-烷氧基，C2-4-鏈烯基氧基，其中雜環還可以被取代的雜芳基-C1-4-烷氧基，硝基，氨基或帶有保護基團的氨基，氨基-C1-6-烷氧基或帶有保護基團的氨基-C1-6-烷氧基，N-一-C1-6-烷基氨基-C1-6-烷氧基，N-甲基氨基-N，N-二-C1-6-烷基氨基-C1-6-烷氧基，N，N-二-[(C1-6-烷氧基-C1-6-烷基)]氨基-C1-6-烷氧基，C1-4-烷基氨基，C1-4-二烷基氨基，N，N-二-[(C1-6-烷氧基-C1-6-烷基)]氨基-磺酰基，C1-4-二烷基氨基-磺酰基，磺酰胺基(sulfamidyl)，C3-7-環烷基氨基-C1-6-烷基氨基-磺酰基，C3-7-環烷基氨基-C1-6-烷氧基，C3-7-環烷基氨基-磺酰基，C3-7-環烷基氨基-(其中各環烷基可以作為成環原子含有一個或多個氮原子和另外的氧或硫原子)，和(i)X1代表硫，X2，X3和X4各自獨立地代表氧或硫，或者
(ii)X2代表硫，X1，X3和X4各自獨立地代表氧或硫，或者(iii)X3代表硫，X1，X2和X4各自獨立地代表氧或硫，或者(iv)X4代表硫，X1，X2和X3各自獨立地代表氧或硫，及其旋光異構體和外消旋體。
通式(I)以一般方式定義了本發明的硫代縮肽及其鹽。
本發明的硫代縮肽和其酸加成鹽和金屬鹽配合物具有好的殺體內寄生蟲、特別是驅蟲作用，并且可以優選在獸藥領域使用。
任選被取代的烷基在通式中其自身或者作為基團的部分指優選具有1-6個，特別是1-4個碳原子的直鏈或支鏈烷基。例子包括任選被取代的甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，異丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，1-甲基丁基，2-甲基丁基，3-甲基丁基，1，2-二甲基丙基，1，1-二甲基丙基，2，2-二甲基丙基，1-乙基丙基，己基，1-甲基戊基，2-甲基戊基，3-甲基戊基，4-甲基戊基，1，2-二甲基丁基，1，3-二甲基丁基，2，3-二甲基丁基，1，1-二甲基丁基，2，2-二甲基丁基，3，3-二甲基丁基，1，1，2-三甲基丙基，1，2，2-三甲基丙基，1，2，2-三甲基丙基，1-乙基丁基和乙基丁基。
優選甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，異丁基，仲丁基和叔丁基。
任選被取代的鏈烯基在通式中其自身或者作為基團的部分指優選具有1-6個，特別是1-4個碳原子的直鏈或支鏈鏈烯基。例子包括任選被取代的乙烯基，2-丙烯基，2-丁烯基，3-丁烯基，1-甲基-2-丙烯基，2-甲基-2-丙烯基，2-戊烯基，3-戊烯基，4-戊烯基，1-甲基-2-丁烯基，2-甲基-2-丁烯基，3-甲基-2-丁烯基，1-甲基-3-丁烯基，2-甲基-3-丁烯基，3-甲基-3-丁烯基，1，1-二甲基-2-丙烯基，1，2-二甲基-2-丙烯基，1-乙基-2-丙烯基，2-己烯基，3-己烯基，4-己烯基，5-己烯基，1-甲基-2-戊烯基，2-甲基-2-戊烯基，3-甲基-2-戊烯基，4-甲基-2-戊烯基，3-甲基-3-戊烯基，4-甲基-3-戊烯基，1-甲基-4-戊烯基，2-甲基-4-戊烯基，3-甲基-4-戊烯基，4-甲基-4-戊烯基，1，1-二甲基-2-丁烯基，1，1-二甲基-3-丁烯基，1，2-二甲基-2-丁烯基，1，2-二甲基-3-丁烯基，1，3-二甲基-2-丁烯基，2，2-二甲基-3-丁烯基，2，3-二甲基-2-丁烯基，2，3-二甲基-3-丁烯基，1-乙基-2-丁烯基，1-乙基-3-丁烯基，2-乙基-2-丁烯基，2-乙基-3-丁烯基，1，1，2-三甲基-2-丙烯基，1-乙基-1-甲基-2-丙烯基和1-乙基-2-甲基-2-丙烯基。
優選任選被取代的乙烯基，2-丙烯基，2-丁烯基或1-甲基-2-丙烯基。
任選被取代的炔烴基在通式中其自身或者作為基團的部分指優選具有1-6個，特別是1-4個碳原子的直鏈或支鏈炔烴基。例子包括任選被取代的乙炔基，2-丙炔基，2-丁炔基，3-丁炔基，1-甲基-2-丙炔基，2-戊炔基，3-戊炔基，4-戊炔基，1-甲基-3-丁炔基，2-甲基-3-丁炔基，1-甲基-2-丁炔基，1，1-二甲基-2-丙炔基，1-乙基-2-丙炔基，2-己炔基，3-己炔基，4-己炔基，5-己炔基，1-甲基-2-戊炔基，1-甲基-3-戊炔基，1-甲基-4-戊炔基，2-甲基-3-戊炔基，2-甲基-4-戊炔基，3-甲基-4-戊炔基，4-甲基-2-戊炔基，1，1-二甲基-3-丁炔基，1，2-二甲基-3-丁炔基，2，2-二甲基-3-丁炔基，1-乙基-3-丁炔基，2-乙基-3-丁炔基和1-乙基-1-甲基-2-丙炔基。
優選任選被取代的乙炔基，2-丙炔基或2-丁炔基。
任選被取代的環烷基在通式中其自身或作為基團的部分指優選具有3-10個，特別是3，5或7個碳原子的單環，雙環和三環環烷基。例子包括任選被取代的環丙基，環丁基，環戊基，環己基，環庚基，環辛基，雙環[2.2.1]庚基，，雙環[2.2.2]辛基和金剛烷基。
鹵代烷基在通式中其自身或作為基團的部分含有1-4個，特別是1-2個碳原子，并且優選具有1-9個，特別是1-5個相同或不同的鹵原子，優選氟，氯或溴，特別是氟和氯。例子包括三氟甲基，三氯甲基，氯代二氟甲基，二氯氟甲基，氯代甲基，溴代甲基，1-氟-乙基，2-氟代乙基，2，2-二氟乙基，2，2，2-三氟乙基，2，2，2-三氯乙基，2-氯-2，2-二氟乙基，五氟乙基和五氟叔丁基。
任選被取代的烷氧基在通式中其自身或者作為基團的部分指優選具有1-6個，特別是1-4個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基。例子包括任選被取代的甲氧基，乙氧基，正丙氧基，異丙氧基，正-丁氧基，異丁氧基，仲-丁氧基和叔-丁氧基。
任選被取代的烷氧基烷氧基在通式中其自身或者作為基團的部分指優選具有1-6個，特別是1-4個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基烷氧基。例子包括任選被取代的甲氧基甲氧基，甲氧基乙氧基，甲氧基正丙氧基和乙氧基異丙氧基。
任選被取代的烷氧基烷氧基烷氧基在通式中其自身或者作為基團的部分指優選具有1-6個，特別是1-4個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基烷氧基烷氧基。例子包括任選被取代的甲氧基甲氧基乙氧基，甲氧基乙氧基乙氧基和甲氧基乙氧基正丙氧基。
任選被取代的鹵代烷氧基在通式中其自身或者作為基團的部分指優選具有1-6個，特別是1-4個碳原子的直鏈或支鏈鹵代烷氧基。例子包括任選被取代的二氟甲氧基，三氟甲氧基，三氯甲氧基，氯代二氟甲氧基，1-氟乙氧基，2-氟乙氧基，2，2-二氟乙氧基，1，1，2，2-四氟乙氧基，2，2，2-三氟乙氧基和2-氯-1，1，2-三氟乙氧基。
任選被取代的烷硫基在通式中其自身或者作為基團的部分指優選具有1-6個，特別是1-4個碳原子的直鏈或支鏈烷硫基。例子包括任選被取代的甲硫基，乙硫基，正丙硫基，異丙硫基，正-丁硫基，異丁硫基，仲-丁硫基和叔-丁硫基。
任選被取代的鹵代烷硫基在通式中其自身或者作為基團的部分指優選具有1-6個，特別是1-4個碳原子的直鏈或支鏈鹵代烷硫基。例子包括任選被取代的二氟甲硫基，三氟甲硫基，三氯甲硫基，氯代二氟甲硫基，1-氟乙硫基，2-氟乙硫基，2，2-二氟乙硫基，1，1，2，2-四氟乙硫基，2，2，2-三氟乙硫基和2-氯-1，1，2-三氟乙硫基。
任選被取代的烷基羰基在通式中其自身或者作為基團的部分指優選具有1-6個，特別是1-4個碳原子的直鏈或支鏈烷基羰基。例子包括任選被取代的甲基羰基，乙基羰基，正丙基羰基，異丙基羰基，仲丁基羰基和叔丁基羰基。
任選被取代的環烷基羰基在通式中其自身或作為基團的部分指優選具有3-10個，特別是3，5或7個碳原子的單環，雙環和三環環烷基羰基。例子包括任選被取代的環丙基羰基，環丁基羰基，環戊基羰基，環己基羰基，環庚基羰基，環辛基羰基，雙環[2.2.1]庚基羰基，雙環[2.2.2]辛基羰基和金剛烷羰基。
任選被取代的烷氧基羰基在通式中其自身或者作為基團的部分指優選具有1-6個，特別是1-4個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基羰基。例子包括任選被取代的甲氧基羰基，乙氧基羰基，正丙氧基羰基，異丙氧基羰基，正-丁氧基羰基，異丁氧基羰基，仲-丁氧基羰基和叔-丁氧基羰基。
芳基是例如一核，二核或多核芳基，例如苯基，萘基，四氫萘基，2，3-二氫化茚基，芴基等，但是優選苯基或萘基。
任選被取代的芳基在通式中其自身或者作為基團的部分優選指任選被取代的苯基或萘基，特別是苯基。
任選被取代的芳基烷基在通式中其自身或者作為基團的部分優選指在芳基部分和/或烷基中任選被取代的并且在芳基部分(優選苯基或萘基，特別是苯基)優選具有6或10，特別是8個碳原子，和在烷基部分中具有1-4個、特別是1或2個碳原子的芳基烷基，其中烷基部分是直鏈或支鏈的。優選的例子包括任選被取代的芐基和1-苯基乙基。
通式的任選被取代的基團可以帶有一個或多個，優選1-3個，特別是1-2個相同或不同的取代基，優選的取代基的例子包括優選具有1-4個、特別是1或2個碳原子的烷基，例如甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，異丁基，仲丁基和叔丁基；優選具有1-4個、特別是1或2個碳原子的烷氧基，例如甲氧基，乙氧基，正丙氧基，異丙氧基，正丁氧基，異丁氧基，仲丁氧基和叔丁氧基；烷硫基，例如甲硫基，乙硫基，正丙硫基，異丙硫基，正丁硫基，異丁硫基，仲丁硫基3優選具有1-5個、特別是1-3個鹵原子的鹵代烷基，其中鹵原子是相同或不同的并且優選是氟，氯或溴，特別是氟和氯，例如二氟甲基，三氟甲基，三氯甲基；羥基；鹵素，優選是氟，氯，溴和碘，特別是氟和氯；氰基；硝基；氨基；每個烷基優選具有1-4個、特別是1或2個碳原子的一烷基-和二烷基氨基，例如甲基氨基，甲基乙基氨基，二甲基氨基，正丙基氨基，異丙基氨基，甲基正丁基氨基；烷基羰基，例如甲基羰基；優選具有2-4個、特別是2-3個碳原子的烷氧羰基，例如甲氧羰基和乙氧羰基；具有1-4個、特別是1或2個碳原子的烷基亞磺酰基；具有1-4個、特別是1或2個碳原子和1-5個鹵原子的鹵代烷基亞磺酰基，例如三氟甲基亞磺酰基；具有1-4個、特別是1或2個碳原子和1-5個鹵原子的鹵代烷基磺酰基，例如三氟甲基磺酰基，全氟正丁基磺酰基，全氟異丁基磺酰基；優選具有6或10個芳基碳原子的芳基磺酰基，例如苯基磺酰基；酰基，芳基，芳基氧基，其又可以帶有一個上述取代基，和亞胺甲基殘基(-HC＝N-O-烷基)。
這些取代基的數目沒有限定，優選1-4個相同或不同的取代基。也可能在相同的原子或環氨基的原子處存在兩個相同或不同的取代基。
任選被取代的一-或二烷基氨基在通式中其自身或作為基團的一部分指優選具有1-6個，特別是1-4個碳原子的直鏈或支鏈的烷基。取代的一-或二烷基氨基的例子包括甲基氨基，乙基氨基，二甲基氨基，二乙基氨基，二正丙基氨基，二異丙基氨基或二丁基氨基。
任選被取代的一-或二烷氧基烷基氨基在通式中其自身或作為基團的一部分指優選具有1-6個，特別是1-4個碳原子的直鏈或支鏈的烷氧基烷基。取代的一-或二烷氧基烷基氨基的例子包括甲氧基甲基氨基，甲氧基乙基氨基，二(甲氧基甲基)氨基或二(甲氧基乙基)氨基。
合適的環氨基包括具有一個或多個氮原子作為雜原子的雜芳香族或脂肪族環體系，其中雜環可以是飽和的或不飽和的，包括一個環體系或多個稠合的環體系并且任選含有另外的雜原子，例如一個或兩個氮，氧和硫等。另外，環氨基還可以存在螺環或橋環體系。形成環氨基的原子數目不限定，例如在一環體系情況下，其含有3-8個原子，而在三環體系情況下含有7-11個原子。
具有一個氮原子作為雜原子的飽和的和不飽和的單環基團的環氨基的例子包括1-氮雜環丁烷基，吡咯烷子基，2-吡咯啉-1-基，1-吡咯基，1-哌啶基，1，4-二氫吡嗪-1-基，1，2，5，6-四氫吡嗪-1-基，1，4-二氫吡啶-1-基，1，2，5，6-四氫吡啶-1-基和高哌啶基；具有兩個或多個氮原子作為雜原子的飽和的和不飽和的單環基團的環氨基的例子包括1-咪唑烷基，1-咪唑基，1-吡唑基，1-三唑基，1-四唑基，1-哌嗪基，1-高哌嗪基，1，2-二氫-噠嗪-1-基，1，2-二氫嘧啶-1-基，全氫嘧啶-1-基和1，4-二氮雜環庚烷-1-基；具有一個或兩個氧原子和1-3個氮原子作為雜原子的飽和的和不飽和的單環基團的環氨基的例子包括噁唑烷-3-基，2，3-二氫異噁唑-2-基，異噁唑-2-基，1，2，3-噁二嗪-2-基和嗎啉基；具有一個或兩個硫原子和1-3個氮原子作為雜原子的飽和的和不飽和的單環基團的環氨基的例子包括噻唑烷-3-基，異噻唑啉-2-基，硫代嗎啉代或二氧代硫代嗎啉代；具有飽和的和不飽和的稠合的環基團的環氨基的例子包括吲哚-1-基，1，2-二氫苯并咪唑-1-基和全氫吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-基；具有螺環基團的環氨基的例子包括2-氮雜螺[4.5]癸烷-2-基；具有橋雜環基的環氨基的例子包括2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-基。
合適的氨基保護基是優選具有1-6個、特別是1-4個碳原子的酰基，例如甲酰基，乙酰基，丙酰基，新戊酰，己酰基或含有一個(或二個或三個)鹵原子的酰基，例如氯乙酰基，溴乙酰基，二氯乙酰基和三氟乙酰基；優選具有1-14個、特別是1-4個碳原子的烷氧羰基，例如甲氧羰基，乙氧羰基，丙氧羰基，叔丁氧羰基(Boc)，叔戊氧羰基(Aoc)，己基氧基羰基，甲基磺酰基乙氧羰基，金剛烷基氧基羰基(Adoc)和1-[1-金剛烷基]-1-甲基乙氧羰基(Adpoc)，氨基甲酰基，芳基酰基，例如苯基乙酰基和苯基丙酰基，芳基氧基羰基，例如苯氧羰基和萘基氧基羰基，芳基氧基鏈烷酰基，例如苯氧基乙酰基和苯氧基丙酰基，芳基乙醛酰基，例如苯基乙醛酰基和萘基乙醛酰基，具有常見取代基的烷氧羰基，例如芐基氧基羰基(Cbo-或Cbz，Z)，4-甲氧基-芐基氧基羰基，3，5-二甲氧基-芐基氧基羰基，4-苯基偶氮-芐基氧基羰基，苯乙基氧基羰基，硝基-芐基氧基羰基，氯-芐基氧基羰基，α，α-二甲基-3，5-二甲氧基-芐基氧基羰基，2-硝基-4，5-二甲氧基芐基氧基羰基(Nvoc)，芴基-9-甲氧羰基(Fmoc)，取代的或未取代的亞烷基，例如亞芐基，羥基亞芐基，含有單-(或二-或三-)苯基烷基的烷基，例如芐基，苯乙基，二苯甲基或三苯甲基，等等。
合適的羥基保護基是任選被取代的優選具有1-6個、特別是1-4個碳原子的烷基，例如叔丁基，甲基硫基甲基和三甲基甲硅烷基，含有苯基烷基的烷基，例如芐基或二苯基甲基，雜環基，例如四氫吡喃基等等。
合適的硫醇保護基是任選被取代的優選具有1-6個、特別是1-4個碳原子的烷基，例如乙酰氨基甲基和氯代乙酰氨基甲基，含有苯基烷基的烷基，例如芐基，4-甲氧基芐基，二苯基甲基，三苯基甲基和吡啶基-二苯基甲基等等。
上面進一步提到的保護基團具有肽化學中已知的臨時保護化合物的氨基，羥基或硫醇基團的功能。
特別優選的是通式(I)的化合物及其鹽
其中R1，R4，R7和R10各自代表C1-4-烷基，特別是甲基，R2，R5，R8和R11各自代表C1-4-烷基，特別是異丁基，R3和R9各自代表C1-4-烷基，特別是甲基，R6和R12各自獨立地代表C1-4-烷基，特別是甲基，雜芳基-C1-2-烷基，特別是苯并噻唑-2-基-甲基，烷氧羰基甲基，特別是二苯基甲氧羰基甲基和代表任選被取代的芐基，其中可能的取代基包括氫，鹵素，特別是溴，氟，氯或碘，氰基，氨基甲酰基，C1-4-烷基，特別是甲基，羥基或帶有保護基團的羥基，C1-8-烷氧基，特別是甲氧基，乙氧基，正丙氧基，異丙氧基，丁氧基，叔丁氧基，辛基氧基或三苯基甲氧基，C1-4-烷氧基-C1-4-烷氧基，特別是2-甲氧基乙氧基，C2-4-鏈烯基氧基，特別是烯丙基氧基，其中雜環還可以被選自C1-4-烷基，特別是甲基，異丙基，仲丁基和異丁基，C3-6環烷基，特別是環丙基和環己基，鹵素，特別是氯，溴，氟或碘的取代基取代的雜芳基-C1-4-烷氧基，特別是呋喃-2-基-甲氧基，呋喃-3-基-甲氧基，四氫呋喃-2-基-甲氧基，N-Boc-吡咯烷-2-基-甲氧基，吡咯烷-2-基-甲氧基，5-仲丁基-1，2，4-噁二唑-3-基-吡啶基-甲氧基，5-環丙基-1，2，4-噁二唑-3-基-甲氧基，咪唑-5-基-甲氧基，噻唑基-甲氧基和四唑-5-基-甲氧基，硝基，氨基或帶有保護基團的氨基，氨基-C1-6-烷氧基或帶有保護基團的氨基-C1-6-烷氧基，特別是氨基乙氧基，N-一-C1-6-烷基-氨基-C1-6-烷氧基，特別是2-N-甲基氨基-乙氧基，N，N-二-C1-6-烷基-氨基-C1-6-烷氧基，特別是N，N-二乙基氨基-甲氧基，2-N，N-二甲基氨基-乙氧基或2-N，N-二乙基氨基-乙氧基，N，N-二-[(C1-6-烷氧基-C1-6-烷基)]氨基-C1-6-烷氧基，特別是2-[N，N-二(甲氧基乙基)氨基]-乙氧基，C1-4-烷基氨基，特別是N-甲基氨基，C1-4-二烷基氨基，特別是二甲基氨基或二乙基氨基，C3-7-環烷基氨基-(其可以作為成環原子含有一個或多個氮原子以及另外氧或硫原子)C1-6-烷氧基，特別是2-N-嗎啉代-乙氧基，2-N-哌啶基-乙氧基，吡咯烷子基甲氧基，C3-7-環烷基氨基-(其可以含有一個或多個氮原子以及另外氧或硫原子作為成環原子)，特別是N-嗎啉代，N-硫代嗎啉代，1-哌啶基，C3-7-環烷基氨基-(其可以含有一個或多個氮原子以及另外氧或硫原子作為成環原子)磺酰基，特別是N-嗎啉代-磺酰基，N-硫代嗎啉代磺酰基，1-哌啶基磺酰基，N-(N1-甲基-1-哌嗪基)-磺酰基，N-(N1-甲氧基羰基-1-哌嗪基)-磺酰基，N1-咪唑基-磺酰基，N，N-二[(C1-6-烷氧基-C1-6-烷基)]氨基-磺酰基，特別是2-[N，N-二(甲氧基乙基)-氨基]-磺酰基，C3-7-環烷基氨基-(其可以作為成環原子含有一個或多個氮原子和另外的氧或硫原子)-C1-6-烷基氨基磺酰基，特別是2-(N-嗎啉代)-乙基氨基-磺酰基，C1-4-二烷基氨基磺酰基，特別是二乙基氨基磺酰基，磺酰胺基，和(i)X1代表硫，X2，X3和X4各自獨立地代表氧或硫，或者(ii)X2代表硫，X1，X3和X4各自獨立地代表氧或硫，
或者(iii)X3代表硫，X1，X2和X4各自獨立地代表氧或硫，或者(iv)X4代表硫，X1，X2和X3各自獨立地代表氧或硫，及其旋光異構體和外消旋體。
非常特別優選的是通式(I)的化合物及其鹽
其中(a)R1，R4，R7和R10代表甲基，R2，R5，R8和R11代表異丁基，R3和R9代表甲基，R6代表未取代的芐基，R12代表取代的芐基，其中，苯環對位上的可能的取代基包括氫，C1-8-烷氧基，特別是甲氧基，叔丁氧基，雜芳基-C1-4-烷氧基，特別是呋喃-2-基-甲氧基，四氫呋喃-2-基-甲氧基，N-Boc-吡咯烷-2-基-甲氧基，吡啶-2-基-甲氧基，吡咯烷-2-基-甲氧基，5-仲丁基-1，2，4-噁二唑-3-基-甲氧基，5-環丙基-1，2，4-噁二唑-3-基-甲氧基，咪唑-5-基-甲氧基，硝基，氨基，N，N-二-C1-6-烷基-氨基-C1-6-烷氧基，特別是N，N-二乙基氨基-甲氧基或2-N，N-二乙基氨基-乙氧基，N，N-二-[(C1-6-烷氧基-C1-6-烷基)]氨基-C1-6-烷氧基，特別是2-[N，N-二(甲氧基乙基)氨基]-乙氧基，C1-4-二烷基氨基，特別是二甲基氨基，C3-7-環烷基氨基-(其可以作為成環原子含有一個或多個氮原子以及另外氧或硫原子)-C1-6-烷氧基，特別是2-N-嗎啉代-乙氧基，C3-7環烷基氨基-(其可以作為成環原子含有一個或多個氮原子以及另外氧或硫原子)，特別是N-嗎啉代，N-硫代嗎啉代，1-哌啶基，C3-7-環烷基氨基-(其可以作為成環原子含有一個或多個氮原子以及另外氧或硫原子)磺酰基，特別是N-嗎啉代-磺酰基，1-哌啶基磺酰基，N-(N1-甲氧基羰基-1-哌嗪基)-磺酰基，N，N-二[(C1-6-烷氧基-C1-6-烷基)]氨基-磺酰基，特別是2-[N，N-二(甲氧基乙基)-氨基]-磺酰基，C1-4-二烷基氨基磺酰基，特別是二乙基氨基磺酰基，和(i)X1代表硫，X2，X3和X4各自獨立地代表氧或硫，或者(ii)X2代表硫，X1，X3和X4各自獨立地代表氧或硫，或者(iii)X3代表硫，X1，X2和X4各自獨立地代表氧或硫，或者(iv)X4代表硫，X1，X2和X3各自獨立地代表氧或硫，或者(b)
R1，R4，R7和R10代表甲基，R2，R5，R8和R11代表異丁基，R3和R9代表甲基，R6和R12各自代表相同取代的芐基，其中，苯環對位上的可能的取代基包括氫，C1-8-烷氧基，特別是甲氧基，叔丁氧基，雜芳基-C1-4-烷氧基，特別是呋喃-2-基-甲氧基，四氫呋喃-2-基-甲氧基，N-Boc-吡咯烷-2-基-甲氧基，吡啶-2-基-甲氧基，吡咯烷-2-基-甲氧基，5-仲丁基-1，2，4-噁二唑-3-基-甲氧基，5-環丙基-1，2，4-噁二唑-3-基-甲氧基，咪唑-5-基-甲氧基，硝基，氨基，N，N-二-C1-6-烷基-氨基-C1-6-烷氧基，特別是N，N-二乙基氨基-甲氧基或2-N，N-二乙基氨基-乙氧基，N，N-二-[(C1-6-烷氧基-C1-6-烷基)]氨基-C1-6-烷氧基，特別是2-[N，N-二(甲氧基乙基)氨基]-乙氧基，C1-4-二烷基氨基，特別是二甲基氨基，C3-7-環烷基氨基-(其可以作為成環原子含有一個或多個氮原子以及另外氧或硫原子)-C1-6-烷氧基，特別是2-N-嗎啉代-乙氧基，C3-7-環烷基氨基-(其可以作為成環原子含有一個或多個氮原子以及另外氧或硫原子)，特別是N-嗎啉代，N-硫代嗎啉，1-哌啶基，C3-7-環烷基氨基-(其可以作為成環原子含有一個或多個氮原子以及另外氧或硫原子)磺酰基，特別是N-嗎啉代-磺酰基，1-哌啶基磺酰基，N-(N1-甲氧基羰基1-哌嗪基)-磺酰基，N，N-二[(C1-6-烷氧基-C1-6-烷基)]氨基-磺酰基，特別是2-[N，N-二(甲氧基乙基)-氨基]-磺酰基，C1-4-二烷基氨基磺酰基，特別是二乙基氨基磺酰基，和(i)X1代表硫，X2，X3和X4各自獨立地代表氧或硫，或者(ii)X2代表硫，X1，X3和X4各自獨立地代表氧或硫，或者(iii)
X3代表硫，X1，X2和X4各自獨立地代表氧或硫，或者(iv)X4代表硫，X1，X2和X3各自獨立地代表氧或硫，及其旋光異構體和外消旋體。
最特別優選的是通式(I)的化合物及其鹽
其中(a)R1，R4，R7和R10代表甲基，R2，R5，R8和R11代表異丁基，R3和R9代表甲基，R6代表未取代的芐基，R12代表取代的芐基，其中，苯環對位上的可能的取代基包括氫，C1-8-烷氧基，特別是叔丁氧基，雜芳基-C1-4-烷氧基，特別是呋喃-2-基-甲氧基，四氫呋喃-2-基-甲氧基，N-Boc-吡咯烷-2-基-甲氧基，吡啶-2-基-甲氧基，吡咯烷-2-基-甲氧基，5-仲丁基-1，2，4-噁二唑-3-基-甲氧基，硝基，氨基，N，N-二-C1-6-烷基-氨基-C1-6-烷氧基，特別是2-N，N-二乙基氨基-乙氧基，N，N-二-[(C1-6-烷氧基-C1-6-烷基)]氨基-C1-6-烷氧基，特別是2-[N，N-二(甲氧基乙基)氨基]-乙氧基，C1-4-二烷基氨基，特別是二甲基氨基，C3-7-環烷基氨基-(其可以作為成環原子含有一個或多個氮原子以及另外氧或硫原子)-C1-6-烷氧基，特別是2-N-嗎啉代-乙氧基，C3-7-環烷基氨基-(其可以作為成環原子含有一個或多個氮原子以及另外氧或硫原子)，特別是N-嗎啉代，和(i)X1代表硫，X2，X3和X4各自獨立地代表氧或硫，或者(ii)X2代表硫，X1，X3和X4各自獨立地代表氧或硫，或者(iii)X3代表硫，X1，X2和X4各自獨立地代表氧或硫，或者(iv)X4代表硫，X1，X2和X3各自獨立地代表氧或硫，或者(b)R1，R4，R7和R10代表甲基，R2，R5，R8和R11代表異丁基，R3和R9代表甲基，R6和R12各自代表相同取代的芐基，其中，苯環對位上的可能的取代基包括氫，C1-8-烷氧基，特別是叔丁氧基，雜芳基-C1-4-烷氧基，特別是呋喃-2-基-甲氧基，四氫呋喃-2-基-甲氧基，N-Boc-吡咯烷-2-基-甲氧基，吡啶-2-基-甲氧基，吡咯烷-2-基-甲氧基，5-仲丁基-1，2，4-噁二唑-3-基-甲氧基，硝基，氨基，N，N-二-C1-6-烷基-氨基-C1-6-烷氧基，特別是2-N，N-二乙基氨基-乙氧基，N，N-二-[(C1-6-烷氧基-C1-6-烷基)]氨基-C1-6-烷氧基，特別是2-[N，N-二(甲氧基乙基)氨基]-乙氧基，C1-4-二烷基氨基，特別是二甲基氨基，C3-7-環烷基氨基-(其可以作為成環原子含有一個或多個氮原子以及另外氧或硫原子)-C1-6-烷氧基，特別是2-N-嗎啉代-乙氧基，C3-7-環烷基氨基-(其可以作為成環原子含有一個或多個氮原子以及另外氧或硫原子)，特別是N-嗎啉代，和(i)X1代表硫，X2，X3和X4各自獨立地代表氧或硫，或者(ii)X2代表硫，X1，X3和X4各自獨立地代表氧或硫，或者(iii)X3代表硫，X1，X2和X4各自獨立地代表氧或硫，或者(iv)X4代表硫，X1，X2和X3各自獨立地代表氧或硫。
本發明使用的通式(I)的硫代縮肽另外含有一個或多個手性中心，因此可以以純的立體異構體存在或者是對映體和非對映體的各種混合物的形式，如果需要其可以以常規方法分離或者也可以通過結合使用立體化學純起始物進行立體選擇反應來制備。
但是，優選使用本發明通式(I)的化合物及其鹽的光學活性立體異構體形式。特別優選的是使用由作為環構成部分的(S)構型(L-型)的氨基酸和(R)構型(D-型)的羥基羧酸組成的那些環縮肽。
因此，本發明提供了用于防治體內寄生蟲，特別是在醫藥和獸藥領域用的純的對映體和非對映體以及其混合物。
通式(I)的硫代縮肽的合適的鹽包括常規的無毒鹽，即與各種堿的鹽和與加入的酸的鹽。優選的是無機堿的鹽，例如堿金屬鹽，例如鈉鹽，鉀鹽或銫鹽，堿土金屬鹽，例如鈣鹽或鎂鹽，銨鹽，有機堿和無機胺的鹽，例如三乙基銨鹽，二環己基銨鹽，N，N’-二芐基亞乙基二銨鹽，吡啶鎓鹽，甲基吡啶鎓鹽或乙醇銨鹽，無機酸的鹽，例如鹽酸鹽，氫溴酸鹽，二氫硫酸鹽，三氫硫酸鹽，或磷酸鹽，有機羧酸或無機磺酸的鹽，例如甲酸鹽，乙酸鹽，三氟乙酸鹽，馬來酸鹽，酒石酸鹽，甲磺酸鹽，苯磺酸鹽或對甲苯磺酸鹽，堿性氨基酸的鹽，例如精氨酸鹽，天冬氨酸鹽或谷氨酸鹽等等。
具體地，可以提到下面具有24個成環原子的環縮肽環(-N-甲基-L-亮氨酰-D-硫代乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰-D-苯基硫代乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰-D-硫代乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰-D-苯基硫代乳酰基-)，環(-N-甲基-L-亮氨酰-D-乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰-D-苯基硫代乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰-D-硫代乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰-D-苯基硫代乳酰基-)，環(-N-甲基-L-亮氨酰-D-硫代乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰-D-苯基硫代乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰-D-硫代乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰-D-苯基乳酰基-)，環(-N-甲基-L-亮氨酰-D-硫代乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰-D-苯基硫代乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰-D-乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰-D-苯基乳酰基-)，環(-N-甲基-L-亮氨酰-D-乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰-D-苯基硫代乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰-D-硫代乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰-D-苯基乳酰基-)，環(-N-甲基-L-亮氨酰-D-硫代乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰-D-苯基乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰-D-硫代乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰-D-苯基乳酰基-)，環(-N-甲基-L-亮氨酰-D-乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰-D-苯基硫代乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰-D-乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰-D-苯基硫代乳酰基-)，環(-N-甲基-L-亮氨酰-D-硫代乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰-D-苯基乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰-D-乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰-D-苯基乳酰基-)，
環(-N-甲基-L-亮氨酰-D-乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰-D-苯基硫代乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰-D-乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰-D-苯基乳酰基-)，環(-N-甲基-L-亮氨酰-D-硫代乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰-D-4-硝基-苯基硫代乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰-D-硫代乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰-D-4-硝基-苯基硫代乳酰基-)，環(-N-甲基-L-亮氨酰-D-硫代乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰-D-4-硝基-苯基乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰-D-乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰-D-4-硝基-苯基乳酰基-)，環(-N-甲基-L-亮氨酰-D-硫代乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰-D-4-叔丁基氧基-苯基硫代乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰-D-硫代乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰-D-4-叔丁基氧基-苯基硫代乳酰基-)，環(-N-甲基-L-亮氨酰-D-硫代乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰-D-4-叔丁基氧基-苯基乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰-D-乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰-D-4-叔丁基氧基-苯基乳酰基-)，環(-N-甲基-L-亮氨酰-D-硫代乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰-D-4-N-嗎啉代-苯基硫代乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰-D-硫代乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰-D-4-N-嗎啉代-苯基硫代乳酰基-)，環(-N-甲基-L-亮氨酰-D-乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰-D-4-N-嗎啉代-苯基硫代乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰-D-硫代乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰-D-4-N-嗎啉代-苯基硫代乳酰基-)，環(-N-甲基-L-亮氨酰-D-硫代乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰-D-4-N-嗎啉代-苯基硫代乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰-D-硫代乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰-D-4-N-嗎啉代-苯基乳酰基-)，環(-N-甲基-L-亮氨酰-D-硫代乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰-D-4-N-嗎啉代-苯基硫代乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰-D-乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰-D-4-N-嗎啉代-苯基乳酰基-)，環(-N-甲基-L-亮氨酰-D-乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰-D-4-N-嗎啉代-苯基硫代乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰-D-硫代乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰-D-4-N-嗎啉代-苯基乳酰基-)，環(-N-甲基-L-亮氨酰-D-硫代乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰-D-4-N-嗎啉代-苯基乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰-D-硫代乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰-D-4-N-嗎啉代-苯基乳酰基-)，環(-N-甲基-L-亮氨酰-D-乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰-D-4-N-嗎啉代-苯基硫代乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰-D-乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰-D-4-N-嗎啉代-苯基硫代乳酰基-)，環(-N-甲基-L-亮氨酰-D-硫代乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰-D-4-N-嗎啉代-苯基乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰-D-乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰-D-4-N-嗎啉代-苯基乳酰基-)，環(-N-甲基-L-亮氨酰-D-乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰-D-4-N-嗎啉代-苯基硫代乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰-D-乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰-D-4-N-嗎啉代-苯基乳酰基-)，環[-N-甲基-L-亮氨酰-D-硫代乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰-D-4-(呋喃-2-基-甲氧基)-苯基硫代乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰-D-硫代乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰-D-4-(呋喃-2-基-甲氧基)-苯基硫代乳酰基-]，環[-N-甲基-L-亮氨酰-D-硫代乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰-D-4-(呋喃-2-基-甲氧基)-苯基乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰-D-硫代乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰-D-4-(呋喃-2-基-甲氧基)-苯基乳酰基-]，環[-N-甲基-L-亮氨酰-D-硫代乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰-D-4-(呋喃-2-基-甲氧基)-苯基乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰-D-乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰-D-4-(呋喃-2-基-甲氧基)-苯基乳酰基-]，環[-N-甲基-L-亮氨酰-D-硫代乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰-D-4-(呋喃-2-基-甲氧基)-苯基硫代乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰-D-硫代乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰-D-苯基硫代乳酰基-]，環[-N-甲基-L-亮氨酰-D-硫代乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰-D-4-(呋喃-2-基-甲氧基)-苯基乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰-D-硫代乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰-D-苯基乳酰基-]，環[-N-甲基-L-亮氨酰-D-硫代乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰-D-4-(呋喃-2-基-甲氧基)-苯基乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰-D-乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰-D-苯基乳酰基-]，環[-N-甲基-L-亮氨酰-D-乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰-D-4-(呋喃-2-基-甲氧基)-苯基乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰-D-硫代乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰-D-苯基乳酰基-]，
環[-N-甲基-L-亮氨酰-D-硫代乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰-D-4-(四氫呋喃-2-基-甲氧基)-苯基硫代乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰-D-硫代乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰-D-4-(四氫呋喃-2-基-甲氧基)-苯基硫代乳酰基-]，環[-N-甲基-L-亮氨酰-D-硫代乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰-D-4-(四氫呋喃-2-基-甲氧基)-苯基乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰-D-硫代乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰-D-4-(四氫呋喃-2-基-甲氧基)-苯基乳酰基-]，環[-N-甲基-L-亮氨酰-D-硫代乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰-D-4-(四氫呋喃-2-基-甲氧基)-苯基乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰-D-乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰-D-4-(四氫呋喃-2-基-甲氧基)-苯基乳酰基-]，環[-N-甲基-L-亮氨酰-D-硫代乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰-D-4-(吡咯烷-2-基-甲氧基)-苯基硫代乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰-D-硫代乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰-D-4-(吡咯烷-2-基-甲氧基)-苯基硫代乳酰基-]，環[-N-甲基-L-亮氨酰-D-硫代乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰-D-4-(吡咯烷-2-基-甲氧基)-苯基乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰-D-硫代乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰-D-4-(吡咯烷-2-基-甲氧基)-苯基乳酰基-]，環[-N-甲基-L-亮氨酰-D-硫代乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰-D-4-(吡咯烷-2-基-甲氧基)-苯基乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰-D-乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰-D-4-(吡咯烷-2-基-甲氧基)-苯基乳酰基-]，環[-N-甲基-L-亮氨酰-D-硫代乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰-D-4-(吡咯烷-2-基-甲氧基)-苯基硫代乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰-D-硫代乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰-D-苯基乳酰基-]，環[-N-甲基-L-亮氨酰-D-硫代乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰-D-4-(吡咯烷-2-基-甲氧基)-苯基乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰-D-硫代乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰-D-苯基乳酰基-]，環[-N-甲基-L-亮氨酰-D-硫代乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰-D-4-(吡咯烷-2-基-甲氧基)-苯基乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰-D-乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰-D-苯基乳酰基-]，環[-N-甲基-L-亮氨酰-D-乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰-D-4-(吡咯烷-2-基-甲氧基)-苯基乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰-D-硫代乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰-D-苯基乳酰基-]，環[-N-甲基-L-亮氨酰-D-硫代乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰-D-4-(5-仲丁基-1，2，4-噁二唑-3-基-甲氧基)-苯基硫代乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰-D-硫代乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰-D-4-(5-仲丁基-1，2，4-噁二唑-3-基-甲氧基)-苯基硫代乳酰基-]，環[-N-甲基-L-亮氨酰-D-硫代乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰-D-4-(5-仲丁基-1，2，4-噁二唑-3-基-甲氧基)-苯基乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰-D-硫代乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰-D-4-(5-仲丁基-1，2，4-噁二唑-3-基-甲氧基)-苯基乳酰基-]，環[-N-甲基-L-亮氨酰-D-硫代乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰-D-4-(5-仲丁基-1，2，4-噁二唑-3-基-甲氧基)-苯基乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰-D-乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰-D-4-(5-仲丁基-1，2，4-噁二唑-3-基-甲氧基)-苯基乳酰基-]，環[-N-甲基-L-亮氨酰-D-硫代乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰-D-4-(5-仲丁基-1，2，4-噁二唑-3-基-甲氧基)-苯基硫代乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰-D-硫代乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰-D-苯基硫代乳酰基-]，環[-N-甲基-L-亮氨酰-D-硫代乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰-D-4-(5-環丙基-1，2，4-噁二唑-3-基-甲氧基)-苯基硫代乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰-D-硫代乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰-D-苯基硫代乳酰基-]，環[-N-甲基-L-亮氨酰-D-硫代乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰-D-4-(四唑-5-基-甲氧基)-苯基硫代乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰-D-硫代乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰-D-苯基硫代乳酰基-]，環[-N-甲基-L-亮氨酰-D-硫代乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰-D-4-(2-N，N-二乙基-氨基乙氧基)-苯基硫代乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰-D-硫代乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰-D-苯基硫代乳酰基-]，環[-N-甲基-L-亮氨酰-D-硫代乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰-D-4-(2-N，N-二乙基-氨基乙氧基)-苯基硫代乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰-D-硫代乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰-D-4-(2-N，N-二乙基-氨基乙氧基)-苯基硫代乳酰基-]，環[-N-甲基-L-亮氨酰-D-硫代乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰-D-4-(2-N，N-二乙基-氨基乙氧基)-苯基乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰-D-硫代乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰-D-4-(2-N，N-二乙基-氨基乙氧基)-苯基乳酰基-]，環[-N-甲基-L-亮氨酰-D-硫代乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰-D-4-(2-N，N-二乙基-氨基乙氧基)-苯基乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰-D-乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰-D-4-(2-N，N-二乙基-氨基乙氧基)-苯基乳酰基-]，環[-N-甲基-L-亮氨酰-D-硫代乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰-D-4-(N，N-二乙基-氨基甲氧基)-苯基硫代乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰-D-硫代乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰-D-4-(N，N-二乙基-氨基甲氧基)-苯基硫代乳酰基-]，環[-N-甲基-L-亮氨酰-D-硫代乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰-D-4-(N，N-二乙基-氨基甲氧基)-苯基乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰-D-硫代乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰-D-4-(N，N-二乙基-氨基甲氧基)-苯基乳酰基-]，環[-N-甲基-L-亮氨酰-D-硫代乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰-D-4-(N，N-二乙基-氨基甲氧基)-苯基乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰-D-乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰-D-4-(N，N-二乙基-氨基甲氧基)-苯基乳酰基-]，環[-N-甲基-L-亮氨酰-D-硫代乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰-D-4-(2-N-嗎啉代乙氧基)-苯基硫代乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰-D-硫代乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰-D-4-(2-N-嗎啉代乙氧基)-苯基硫代乳酰基-]，環[-N-甲基-L-亮氨酰-D-硫代乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰-D-4-(2-N-嗎啉代乙氧基)-苯基乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰-D-乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰-D-4-(2-N-嗎啉代乙氧基)-苯基乳酰基-]，環[-N-甲基-L-亮氨酰-D-硫代乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰-D-4-(N，N-二甲氧基乙基-氨基乙氧基)-苯基硫代乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰-D-硫代乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰-D-4-(N，N-二甲氧基乙基-氨基乙氧基)-苯基硫代乳酰基-]，環[-N-甲基-L-亮氨酰-D-硫代乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰-D-4-(N，N-二甲氧基乙基-氨基乙氧基)-苯基硫代乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰-D-硫代乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰-D-苯基硫代乳酰基-]，環[-N-甲基-L-亮氨酰-D-硫代乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰-D-4-(N-哌啶基-磺酰基)-苯基硫代乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰-D-硫代乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰-D-4-(N-哌啶基磺酰基)-苯基硫代乳酰基-]，環[-N-甲基-L-亮氨酰-D-硫代乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰-D-4-(N-哌啶基-磺酰基)-苯基乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰-D-乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰-D-4-(N-哌啶基磺酰基)-苯基乳酰基-]，環[-N-甲基-L-亮氨酰-D-硫代乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰-D-4-(N-嗎啉代甲氧基)-苯基硫代乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰-D-硫代乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰-D-苯基硫代乳酰基-]，環[-N-甲基-L-亮氨酰-D-硫代乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰-D-4-(N-嗎啉代甲氧基)-苯基乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰-D-乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰-D-苯基乳酰基-]，環[-N-甲基-L-亮氨酰-D-硫代乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰-D-4-(N，N-二乙基-氨基甲氧基)-苯基硫代乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰-D-硫代乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰-D-苯基硫代乳酰基-]，環[-N-甲基-L-亮氨酰-D-硫代乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰-D-4-(N，N-二乙基-氨基甲氧基)-苯基乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰-D-乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰-D-苯基乳酰基-]，環[-N-甲基-L-亮氨酰-D-硫代乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰-D-4-(吡啶-2-基-甲氧基)-苯基硫代乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰-D-硫代乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰-D-4-(吡啶-2-基-甲氧基)-苯基硫代乳酰基-]，環[-N-甲基-L-亮氨酰-D-硫代乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰-D-4-(吡啶-2-基-甲氧基)-苯基乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰-D-乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰-D-4-(吡啶-2-基-甲氧基)-苯基乳酰基-]，環[-N-甲基-L-亮氨酰-D-硫代乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰-D-4-(吡啶-2-基-甲氧基)-苯基乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰-D-硫代乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰-D-4-(吡啶-2-基-甲氧基)-苯基乳酰基-]。
通式(I)的化合物是新的，其可以例如通過上述方法制備。
出人意料地，通過硫化一個或多個酰胺基團可以從相應的通式(II)的縮肽獲得通式(I)的新的硫代縮肽。
下面，通過選擇的實施例詳細說明本發明的方法(也參見制備實施例)。
如果，例如，在方法2中，使用環縮肽，環(-N-甲基-L-亮氨酰-D-乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰-D-苯基乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰-D-乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰-D-苯基乳酰基-)(PF1022A)作為用于硫化作用的通式(II)的化合物和“Lawesson’s Reagent”用作硫化試劑，則生成環(-N-甲基-L-亮氨酰-D-硫代乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰-D-苯基硫代乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰-D-硫代乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰-D-苯基硫代乳酰基-)(參見反應式I)。
反應式I
LRLawesson’s Reagent如果，在方法2的另一個實施方案中，使用環縮肽環(-N-甲基-L-亮氨酰-D-乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰-D-苯基乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰-D-乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰-D-苯基乳酰基-)(PF1022A)作為通式(II)的化合物和“Belleau’s Reagent”用作硫化試劑，則選擇性生成環(-N-甲基-L-亮氨酰-D-硫代乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰-D-苯基乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰-D-乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰-D-苯基乳酰基-)(參見反應式II)。
反應式II
BRBelleau’s Reagent在實施該方法中需要用作起始物的化合物以一般方式通過式(II)定義。在該結構式中，已經與描述本發明式(I)的物質相關提到的作為這些取代基的優選取代基的那些基團優選代表R1至R12。
一些用作起始物的環縮肽是已知的并且可以通過文獻已知方法通過發酵或者全合成來制備[參見環八縮肽的發酵PF1022AEP-A(歐洲公開說明書)3821173中的從Mycelia sterilia(FERM BP-2671；先前名稱為FERM P-10504)發酵；T.Sasaki et al抗生素雜志(J.Antibiotics 45)，1992，p.692；US Pat.5 116 815；EP-A(歐州公開說明書)503 538；Y.Kodama et al.，Sci.Reports of Meiji SeikaKaisha 31，1992，p.1-8，從相同文獻中摘取PF 1022B，PF 1022C和PF 1022D；JP Pat.5170 749；PF 1022EJP Pat.6 184 126；未公開的PCT申請PCT 965190；環八縮肽的全合成JP-Pat.5 229 997；JP Pat.5 320 148；Makoto Ohyama et al.，生物科學生物技術生物化學(Biosci.Biotech.Biochem.)，58(6)，1994，p.1193；MakoiKobayashi et al.，Annu.Rep.Sankyo Res.Lab.46，1994，p.67；Stephen J.Nelson et al.，抗生素雜志(J.Antibiotics)47(11)，1994，p.1322；J.Scherkenbeck et al.四面體(Tetrahedron)51(31)，1995，p.8459(PF 1022A)；B.H.Lee四面體通訊(TetrahedronLett.)38(5)，1997，p.757；WO 93/19 053；EP-A(歐州公開說明書)634 408；WO 94/19 334；WO 95/07 272；EP-A(歐州公開說明書)626 375；EP-A(歐州公開說明書)626 376；EP-A(歐州公開說明書)664 297；EP 718 293；WO 96/11945；WO 97/11 064以及WO 97/09 331和WO 97/02 256。
文獻中描述了大量不同的硫化劑，例如硫化氫(H2S)，硫化氫/氯化氫(H2S/HCl)，過硫化氫/氯化氫(H2S2/HCl)，二-(二乙基鋁)硫化物[(Et2Al)2S]，聚合的乙基鋁硫化物[(EtAlS)n]，二硫化硅(SiS2)，三硫化二硼(B2S3)，五氯化磷/三硫化二鋁/硫酸鈉(PCl5/Al2S3/Na2SO4)，硫化鈉/硫酸(Na2S/H2SO4)，五硫化二磷(P2S5)，五硫化二磷/吡啶(P2S5/Py)，二乙基硫代氨基甲酰氯，五硫化二磷/三乙胺(P2S5/NEt3)，五硫化二磷/正丁基鋰(P2S5/n-BuLi)，五硫化二磷/碳酸氫鈉(P2S5/NaHCO3；“Scheeren’s Reagent”，生成Na2+[P4S10O]2-)，五硫化二磷/甲醇(P2S5/MeOH)，SCN-CO-OEt，PSClx·(NMe2)3-x(x＝0-3)，雙(三環己基錫)硫化物/三鹵化硼[(C6H11)3Sn]S2+BX3(X＝Cl，F)，EP0280867(1988)，雙(1，5-環辛烷二基硼基)硫化物[(9-BBN)2S]作為硫化劑或者作為五硫化磷取代基2，4-雙-(甲硫基)-1，3，2，4-dithiadiphosphetan-2，4-二硫化物“Davy-Reagent Methyl”(DR-Me)，2，4-雙(乙硫基)-1，3，2，4-dithiadiphosphetan-2，4-二硫化物“Davy Reagent Ethyl”(DR-Et)，2，4-雙-(對-甲苯基硫基)-1，3，2，4-dithiadiphosphetan-2，4-二硫化物，“DavyReagent p-Tolyl或Heimgartner Reagent”(DR-T)，2，4-雙-(4-苯氧基-苯基)-2，4-二硫代-1，3，2，4-dithiadiphosphetan“Belleau’s Reagent(BR)”，2，4-雙-(4-苯基硫基-苯基)-2，4-二硫代-1，3，2，4-dithiadiphosphetan，2，4-雙-(4-甲氧基-苯基)-2，4-二硫代-1，3，2，4-dithiadiphosphetan“Lawesson’s Reagent(LR)”(參見Davy ReagentH.Heimgartner et al.，Helv.Chim.Acta70，1987，p.1001；Belleau’s Reagent四面體(Tetrahedron)40，1984，p.2047；四面體(Tetrahedron)40，1984，p.2663；四面體通訊(Tetrahedron)24，1983，p.3815；I.Thomson et al.，(有機分成)(Org.Synth.)62，1984，p.158及其中所引用文獻；D.Brillon Synthetic Commun.20(19)，1990，p.3085及其中所引用文獻；寡肽的選擇性硫化K.Clausen etal.，J.Chem.Soc.，Perkin Trans I 1984，785；O.E.Jensen et al.，四面體(Tetrahedron)41，1985，p.5595；Reviews on“Lawesson’sReagent，(LR)”R.A.Cherkasov et al.，四面體(Tetrahedron)41，1985，p.2567；M.P.Cava et al.，四面體(Tetrahedron)41，1995，p.5061；硫化二硼Liebigs Ann.Chem.1992，p.1081及其中所引用文獻；Metzner et al.有機合成中的硫化劑，B.HarcourtLondon1994，Academic Press，p.44-45)。
或者，反應順序可以是例如用R3O+BF4-(R-甲基，乙基)(H.Meerwein等，Justus Liebigs Ann.Chem.641，(1961)p.1)，接著中間體與無水NaSH(R.E.Eibeck，Inorg.Syn.7，(1963)p.128)反應，就地生成chloroiminium鹽，接著與四硫代鉬酸鹽、特別是芐基三乙基銨四硫鉬酸鹽[(Ph-CH2-NEt3)2MoS4](四面體通訊36(45)，1995，p.8311)或六甲基二硅硫烷(TMS2S)(TMS三甲基甲硅烷基；P.L.Fuchs等，有機化學雜志(J.Org.Chem)59，1994，p.348)。
實施本發明方法2時優選的硫化劑是磷試劑，例如例如五硫化二磷(P2S5)，五硫化二磷/吡啶(P2S5/Py)，五硫化二磷/三乙胺(P2S5/NEt3)，五硫化二磷/碳酸氫鈉(P2S5/NaHCO3；“Scheeren’sReagent”)，或者特別是沒有外消旋作用的2，4-雙-(4-甲氧基-苯基)-2，4-二硫代-1，3，2，4-dithiadiphosphetan(LRLawesson’sReagent)(K.Clausen，M.Thorsen，S.O.Lawesson Tetrahedron 37，1981，p.3635)2，4-雙-(4-苯氧基-苯基)-2，4-二硫代-1，3，2，4-dithiadiphosphetan“Belleau’s Reagent(BR)”或2，4-雙-(4-苯基硫基-苯基)-2，4-二硫代-1，3，2，4-dithiadiphosphetan。
一般情況下，在稀釋劑存在下進行本發明方法是有利的。稀釋劑的量應有利地使得反應混合物在整個反應期間保持容易攪拌。進行本發明方法合適的稀釋劑是所有惰性有機溶劑。
例子包括鹵代烴，特別是氯代烴，例如四氯乙烯，四氯乙烷，二氯丙烷，二氯甲烷，二氯丁烷，氯仿，四氯化碳，三氯乙烷，三氯乙烯，五氯乙烷，二氟苯，1，2-二氯乙烷，氯苯，溴苯，二氯苯，氯甲苯，三氯苯；醇類，例如甲醇，乙醇，異丙醇，丁醇；醚類，例如乙基丙基醚，甲基叔丁基醚，正丁基醚，茴香醚，苯乙醚，環己基甲基醚，二甲基醚，二乙基醚，二丙基醚，二異丙基醚，二正丁基醚，二異丁基醚，二異戊基醚，乙二醇二甲基醚，四氫呋喃，二噁烷，二氯二乙基醚和環氧乙烷和/或環氧丙烷的聚醚；胺類，例如三甲基胺，三乙胺，三丙基胺，三丁基胺，N-甲基-嗎啉，吡啶和四亞甲基二胺，硝基烴，例如硝基甲烷，硝基乙烷，硝基丙烷，硝基苯，氯硝基苯，鄰-硝基甲苯；腈類，例如乙腈，丙腈，丁腈，異丁腈，芐腈，間-氯芐腈和化合物例如四氫噻吩二氧化物和二甲亞砜，四亞甲基亞砜，二丙基亞砜，芐基甲基亞砜，二異丁基亞砜，二丁基亞砜，二異戊基亞砜；砜類，例如二甲基砜，二乙基砜，二丙基砜，二丁基砜，二苯基砜，二己基砜，甲基乙基砜，乙基丙基砜，乙基異丁基砜和戊亞甲基砜；脂肪族，脂環族或芳香族烴，例如戊烷，己烷，庚烷，辛烷，壬烷和工業烴，例如具有沸點范圍在例如40℃-250℃的各成分的石油溶劑，甲基·異丙基苯，沸點范圍在70℃-190℃的汽油餾分，環己烷，甲基環己烷，石油醚，石油英，辛烷，苯，甲苯，氯苯，溴苯，硝基苯，二甲苯；酯類，例如乙酸甲酯，乙酸乙酯，乙酸丁酯，乙酸異丁酯和碳酸二甲酯，碳酸二丁酯，碳酸亞乙酯；酰胺，例如六甲基磷酸三酰胺，甲酰胺，N-甲基甲酰胺，N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二丙基甲酰胺，N，N-二丁基甲酰胺，N-甲基-吡咯烷，N-甲基-己內酰胺，1，3-二甲基-3，4，5，6-四氫-2(1H)-嘧啶，辛基吡咯烷酮，辛基己內酰胺，1，3-二甲基-2-咪唑烷酮，N-甲酰基-哌啶，N，N’-1，4-二甲酰基哌嗪；酮類，例如丙酮，苯乙酮，甲基乙基酮，甲基丁基酮。
本發明方法當然也可以在提到的溶劑和稀釋劑的混合物中進行。
要使用的稀釋劑取決于在各種情況下使用的硫化劑。
但是，用于硫化作用的優選稀釋劑是芳香烴，例如苯，甲苯，氯苯，溴苯，硝基苯或二甲苯；醚類，例如乙基丙基醚，甲基叔丁基醚，茴香醚，苯乙醚，環己基甲基醚，四氫呋喃或二噁烷。
在合適的硫化劑例如2，4-雙-(4-甲氧基-苯基)-2，4-二硫代-1，3，2，4-dithiadiphosphetan(LRLawesson’s Reagent)，2，4-雙-(4-苯氧基-苯基)-2，4-二硫代-1，3，2，4-dithiadiphosphetan“BRBelleau’s Reagent”或2，4-雙-(4-苯硫基-苯基)-2，4-二硫代-1，3，2，4-dithiadiphosphetan存在下在一種上述稀釋劑中通過通式(II)的縮肽反應進行方法2的硫化作用。
反應時間自10分鐘至72小時。反應在-10℃和+200℃之間的溫度下，優選在0℃和+150℃之間，特別優選在+10℃和+130℃之間，或者在合適的稀釋劑的沸點溫度進行。反應通常在大氣壓下進行。反應優選在大氣壓或者最高15巴的壓力下進行，并且如果需要在惰性氣體(氮氣或氦氣)下進行。
在實施本發明方法2時，對于通式(II)的化合物中存在的每一個酰胺羰基一般使用0.5-3.5摩爾，優選1.0-2.5摩爾硫化劑。
硫化作用完全后，冷卻整個反應混合物，從沉淀的硫化劑分離出，而且，如果適當，進行洗滌。獲得的產物可以以常規方式通過重結晶，真空蒸餾或柱層析進行純化(也參見制備實施例)。
使用該方法，可以從具有(S)和(R)構型(或者L和D構型)的各個構成部分獲得硫代縮肽，同時保留原來起始物的構型。
上述變化方法中的“惰性溶劑”在各種情況下是在各自的反應條件下是惰性的但是在所有想得到的反應條件下不必需是惰性的溶劑。
本發明活性化合物適于防治人和畜牧業和家畜飼養，農業生產家禽，飼料，動物園動物，實驗室動物，試驗中使用的動物，和寵物所遇到的病原體體內寄生蟲，并且對于溫血動物有低毒性。它們對抗性和一般敏感性品種并對害蟲發育的所有或一些階段有活性。通過防治病原體體內寄生蟲，以減少疾病，避免家畜死亡并且避免產品量的減少(例如肉，奶，羊毛，皮革，蛋，蜂蜜等的生產中)，因此通過使用本發明活性化合物可以實現更經濟更簡單的動物的喂養。病原體體內寄生蟲包括絳蟲屬(Cestodes)，Trematodes，線蟲屬(Nematodes)和棘頭蟲屬(Acantocephales)，特別是假葉目(Pseudophyllidea)例如裂頭絳蟲屬(Diphyllobothriumspp.)，裂頭絳蟲屬(Spirometra spp.)，裂首絳蟲屬(Schistocephalus spp.)，舌狀絳蟲屬(Ligula spp.)，溝槽絳蟲屬(Bothridium spp.)，Diphlogonoorus spp.。
圓葉目(Cyclophyllidea)，例如中殖孔絳蟲屬(Mesocestoidesspp.)，擬裸頭絳蟲屬(Anoplocephala spp.)，副裸頭絳蟲屬(Paranoplocephala spp.)，蒙尼絳蟲屬(Moniezia spp.)，燧體絳蟲屬(Thysanosmsa spp.，Thysaniezia spp.)，無卵黃線絳蟲屬(Avitellina spp.)，斯泰絳蟲屬(Stilesia spp.)，錫帶絳蟲屬(Cittotaenia spp.)，Anhyra spp.，伯特絳蟲屬(Bertiella spp.)，帶絳蟲屬(Taenia spp.)，棘球絳蟲屬(Echinococcus spp.)，Hydratigera spp.戴維絳蟲屬(Davainea spp.)，瑞利絳蟲屬(Raillietina spp.)，膜殼絳蟲屬(Hymenolepsis spp.)，Echinolepsis spp.，Echinocotyl spp.，雙睪絳蟲屬(Diorehisspp.)，Dipylidium spp.，Joyeuxiella spp.，Diplopylidium spp.。
單殖亞綱(Monogenea)，例如Cyrodactylus spp.，指環蟲屬(Dactylogyrus spp.)，多盤吸蟲屬(Polystoma spp.)。
復殖亞綱(Digenea)，例如雙穴吸蟲屬(Diplostomum spp.)，莖雙穴吸蟲屬(Posthodiplostomum spp.)，血吸蟲屬(Schistosomaspp.)，毛畢吸蟲屬(Trichobilharzia spp.)，鳥畢吸蟲屬(Ornithobilharzia spp.)，澳畢吸蟲屬(Austrobilharzia spp.)，巨畢吸蟲屬(Gigantobilharzia spp.)，彩蚴吸蟲屬(Leucochloridium spp.)，短咽吸蟲屬(Brachylaima spp.)，棘口吸蟲屬(Echinostoma spp.)，棘緣吸蟲屬(Echinoparyphium spp.)，棘隙吸蟲屬(Echinochasmusspp.)，寡肉吸蟲屬(Hypoderaeum spp.)，肝片吸蟲屬(Fasciolaspp.)，Fasciolides spp.，姜片吸蟲屬(Fasciolopsis spp.)，環腸吸蟲屬(Cyclocoelum spp.)，盲腔屬(Typhloccelum spp.)，同端盤吸蟲屬(Paramphistomum spp.)，杯殖吸蟲屬(Calicophoron spp.)，殖盤吸蟲屬(Cotylphoron spp.)，巨盤吸蟲屬(Gigantocotylespp.)，菲策吸蟲屬(Fischoederius spp.)，腹袋吸蟲屬(Gastrothylacus spp.)，背孔吸蟲屬(Notocotylus spp.)，下彎吸蟲屬(Catatropis spp.)，斜睪吸蟲屬(Plagiorchis spp.)，前殖吸蟲屬(Prosthogonismus spp.)，雙腔吸蟲屬(Dicrocoelium spp.)，盤吸蟲屬(Eurytrema spp.)，隱孔吸蟲屬(Troglotrema spp.)，并殖吸蟲屬(Paragonimus spp.)，肛瘤吸蟲屬(Collyriclum spp.)，小葉吸蟲屬(Nanophyetus spp.)，后睪吸蟲屬(Opisthorchis spp.)，Clonorchis spp.，次睪吸蟲屬(Metorchis spp.)，Heterophyesspp.，Metagonimus spp.。
嘴刺目(Enoplida)，例如鞭蟲屬(Trichuris spp.)，毛細線蟲屬(Capillaria spp.)，Trichlomosoides spp.，毛線蟲(Trichinellaspp.)。
小桿亞綱(Rhabditia)，例如Micronema spp.，類圓線蟲屬(Strongyloides spp.)。
圓線目(Strongylida)，例如圓線蟲(Stronylus spp.)，三齒線蟲(Triodontophorus spp.)，食道齒線蟲屬(Oesophagodantusspp.)，毛線線蟲屬(Trichonema spp.)，Gyalocephalus spp.，Cylindropharynx spp.，杯口線蟲屬(Poteriostomum spp.)，Cyclococercus spp.，Cylicostephanus spp.，結節線蟲屬(Oesophagostomum spp.)，夏柏線蟲屬(Chabertia spp.)，腎線蟲屬(Stephanurus spp.)，Acylostoma spp.，彎口線蟲屬(Uncinariaspp.)，Bunostomum spp.，球頭線蟲屬(Globocephalus spp.)，比翼線蟲屬(Syngamus spp.)，杯口線蟲屬(Cyathostoma spp.)，后圓線蟲屬(Metastrongylus spp.)，網尾線蟲屬(Dictyocaulus spp.)，繆氏線蟲屬(Muellerius spp.)，原圓肺蟲(Protostrongylus spp.)，Neostrongylus spp.，囊尾線蟲屬(Cystocaulus spp.)，肺圓線蟲屬(Pneumostrongylus spp.)，尖尾線蟲屬(Spicocaulus spp.)，Elaphostrongylus spp.，Parelaphostrongylus spp.，環棘屬(Crenosoma spp.)，Paracrenosoma spp.，鼠肺線蟲屬(Angiostrongylus spp.)，Aelurostrongylus spp.，Filaroidesspp.，Parafilaroides spp.，毛圓屬(Trichostrongylus spp.)，血矛屬(Haemonchus spp.)，奧斯特屬(Ostertagia spp.)，馬歇爾屬(Marshallagia spp.)，古伯屬(Cooperia spp.)，細頸屬(Nematodirusspp.)，豬圓屬(Hyostrongylus spp.)，若劍屬(Obeliscoides spp.)，Amidostomum spp.，壺肛屬(Ollulanus spp.)。
尖尾目(Oxyurida)，例如尖尾屬(Oxyuris spp.)，住腸屬(Enterobius spp.)，釘尾屬(Passalurus spp.)，管線屬(Syphaciaspp.)，無刺屬(Aspiculuris spp.)，異刺屬(Heterakis spp.)。
蛔蟲目(Ascaridia)，例如蛔屬(Ascaris spp.)，弓蛔屬(Toxascaris spp.)，弓首屬(Toxoscaris spp.)，副蛔屬(Parascarisspp.)，無飾屬(Anisakis spp.)，蛔型屬(Ascaridia spp.)。
旋尾屬(Spirurida)，例如顎口屬(Gnathostoma spp.)，泡翼屬(Physaloptera spp.)，雄突屬(Thelazia spp.)，筒線屬(Gongylonemaspp.)，柔線屬(Habronema spp.)，副柔線屬(Parabronema spp.)，德拉西屬(Draschia spp.)，龍線屬(Dracunculus spp.)。
線蟲目(Filariida)，例如Stephanofilaria spp.，副絲蟲屬(Parafilaria spp.)，絲狀屬(Setaria spp.)，羅阿屬(Loa spp.)，噁絲蟲屬(Dirofilaria spp.)，Litomosoides spp.，Brugia spp.，吳策屬(Wuchereria spp.)，盤尾屬(Onchocerca spp.)。
巨吻棘頭蟲族(Gigantohynchida)，例如Filicollis spp.，捻珠棘蟲屬(Moniliformis spp.)，Macracanthorhynchus spp.，前巨睪棘頭蟲屬(Prosthenorchi s spp.)。
家畜和家禽包括哺乳動物，例如牛，馬，綿羊，豬，山羊，驢，駱駝，水牛，兔子，馴鹿，鹿，毛皮動物，例如水貂，灰鼠或浣熊，鳥類，例如雞，火雞，鴨，或鵝，淡水魚和海水魚，例如真鱒，鯉魚和鰻鱺，爬行動物和昆蟲，例如蜜蜂和蠶。
實驗室和試驗用動物包括金色倉鼠，豚鼠，大鼠和小鼠，狗和貓。
寵物，包括狗和貓。
給藥可以起預防性作用以及治療性作用。
活性物質可以直接給藥或者以合適的制劑形式，通過腸內，腸胃外，皮膚，鼻給藥處理寄生處或者借助于含有活性化合物的有形物品，例如條子，盤子，帶子，頸圈，耳飾，腿帶，籠頭或標記物。
本發明活性化合物經腸給藥是通過例如以可以口服的粉劑，片劑，膠囊，糊劑，飲用劑，顆粒劑，溶液，混懸劑和乳劑，巨丸劑，含藥飼料或飲用水來口服進行的。皮膚施用是例如以浸浴，噴灑，涂敷和點施進行的。腸胃外給藥是例如以注射液形式(肌內，皮下，靜脈內或腹膜內)或者通過埋入進行的。
合適的制劑包括溶液，例如注射液，口服液，用于稀釋后口服給藥的濃縮液，用于皮膚或在體腔中使用的溶液，涂敷制劑，凝膠；用于口服或皮膚給藥和用于注射的乳劑和混懸劑；半固體制劑；其中活性化合物摻入到乳膏基質或者水包油或油包水乳化物基質中的制劑；固體制劑，例如粉劑，預混劑或濃縮液，顆粒劑，丸劑，片劑，巨丸劑，膠囊；氣霧劑和吸入劑，含有活性化合物的有形物品。
注射液是靜脈內，肌內和皮下給藥。
通過將活性化合物溶解于合適的溶劑中，并且如果需要，加入添加劑，例如增溶劑，酸，堿，緩沖鹽，抗氧化劑，或防腐劑來制備注射液。將溶液滅菌過濾并倒入容器中。
合適的溶劑包括生理可接受溶劑，例如水，醇，例如乙醇，丁醇，苯甲醇，甘油，丙二醇，聚乙二醇和N-甲基吡咯烷酮，及其混合物。
如果合適，活性化合物也可以溶解于生理可接受的適于注射的植物油或合成油中。
合適的增溶劑包括有利于活性化合物溶解于主要溶劑或者防止活性化合物沉淀的溶劑。增溶劑的例子是聚乙烯吡咯烷酮，多乙氧化蓖麻油和多乙氧基化脫水山梨糖醇酯。
下面是防腐劑苯甲醇，三氯丁醇，對羥基苯甲酸酯或正丁醇。
口服液直接給藥。濃縮液首先稀釋到給藥濃度后再口服給藥。根據上述注射液情況下的說明制備口服液和濃縮液。不需要滅菌過程。
對皮膚施用的溶液是逐滴施用，平敷，涂揉，潑涂或噴施。這些溶液根據上文有關注射液情況下的說明來制備。
在制備過程中加入增稠劑是有好處的。下面是增稠劑無機增稠劑，例如膨潤土，膠體二氧化硅，一硬脂酸鋁，或有機增稠劑，例如纖維素衍生物，聚乙烯醇及其共聚物，丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯。
凝膠被施用到皮膚或平敷到皮膚上或者施用到體腔內。通過向根據對于注射液說明的形成澄清的組合物的溶液中加入一定量的增稠劑，使具有類軟膏劑濃度，來制備凝膠。使用的增稠劑是上文指出的增稠劑。
涂敷和點施制劑是將制劑涂敷或潑涂到有限面積的皮膚上的制劑。活性化合物滲透皮膚而在全身起作用。
通過將活性化合物溶解，懸浮在合適的為皮膚所耐受的溶劑或溶劑混合物中或者在合適的為皮膚所耐受的溶劑中乳化，來制備涂敷和點施制劑。如果合適，加入其它助劑，例如著色劑，促吸收劑，抗氧化劑，光穩定劑或增粘劑。
合適的溶劑包括水，醇類，二醇類，聚乙二醇類，聚丙二醇類，甘油，芳香醇，例如苯甲醇，苯基乙醇或苯氧基乙醇，酯類，例如乙酸乙酯，乙酸丁酯或苯甲酸苯甲酯，醚類，例如亞烷基二醇烷基醚，例如二亞丙基二醇一甲基醚或二甘醇一丁基醚，酮類，例如丙酮或甲基乙基酮，芳烴和/或脂肪烴，植物油或合成油，DMF，二甲基乙酰胺，N-甲基吡咯烷酮，2，2-二甲基-4-氧基-亞甲基-1，3-二氧戊環。
著色劑是能溶解或懸浮的并且證明適用于動物的所有著色劑。
促吸收劑的例子是DMSO，涂敷油，例如十四烷酸異丙酯，壬酸二亞丙基二醇酯，硅油，脂肪酸酯，甘油三酯或脂肪醇。
下面是抗氧化劑亞硫酸鹽或偏亞硫酸氫鹽，例如偏硫酸氫鉀，抗壞血酸，丁基羥基甲苯，丁基羥基苯甲醚或生育酚。
光穩定劑的例子是novantisolic acid。
增粘劑是例如纖維素衍生物，淀粉衍生物，聚丙烯酸酯或天然聚合物例如藻酸鹽或明膠。
乳劑可以口服，皮膚給藥或作為注射劑給藥。
乳劑可以是油包水型或水包油型。
通過將活性化合物溶解于疏水或親水相，并且通過借助于合適的乳化劑，用另一相的溶劑將該相勻化，并且如果合適，借助于其它助劑，例如著色劑，促吸收劑，防腐劑，抗氧化劑，光穩定劑，和增粘物質，來制備乳劑。
合適的疏水相(油)包括石蠟油，硅油，天然植物油，例如芝麻油，杏仁油或蓖麻油，合成的甘油三酯，例如正辛酸/正癸酸甘油二酯，與C8-12鏈長植物脂肪酸或其它特定選擇的天然脂肪酸的甘油三酯混合物，也可以包含羥基的飽和的或不飽和的脂肪酸的部分甘油酯的混合物，和C8/C10-脂肪酸甘油一和二酯。
脂肪酸酯是例如硬脂酸乙酯，己二酸二正丁酰基酯，月桂酸己酯，壬酸二亞丙基二醇酯，具有中等鏈長支鏈脂肪酸與C16-C18-鏈長飽和脂肪醇的酯，十四烷酸異丙酯，十六烷酸異丙酯，C12-C18-鏈長飽和脂肪醇的正辛酸/正癸酸的酯，硬脂酸異丙酯，油酸油酯，油酸癸酯，油酸乙酯，乳酸乙酯，蠟脂肪酸酯，例如人造的鴨尾腺脂肪，苯二甲酸二丁酯，己二酸二異丙酯，與后者相關的酯混合物等。
脂肪醇是例如異十三烷基醇，2-辛基十二烷醇，十六烷基十八烷基醇或油醇。
脂肪酸是例如油酸及其混合物。
合適的親水相包括水，醇，例如丙二醇，甘油，山梨糖醇及其混合物。
合適的乳化劑包括非離子表面活性劑，例如多乙氧基化蓖麻油，多乙氧基化脫水山梨糖醇一油酸酯，脫水山梨糖醇一硬脂酸酯，甘油一硬脂酸酯，聚氧乙基硬脂酸酯或烷基苯酚聚乙二醇醚；兩性表面活性劑，例如N-月桂基-β-亞氨基二丙酸二鈉或卵磷脂；陰離子表面活性劑，例如月桂基硫酸鈉，脂肪醇醚硫酸鹽，及單/二烷基聚乙二醇醚正磷酸酯的一乙醇胺鹽。
合適的其它助劑包括提高乳劑粘度和穩定性的物質，例如羧甲基纖維素，甲基纖維素和其它纖維素和淀粉衍生物，聚丙烯酸酯，藻酸鹽，明膠，阿拉伯膠，聚乙烯吡咯烷酮，聚乙烯醇，甲基乙烯基醚/馬來酸酐共聚物，聚乙二醇，蠟，膠體二氧化硅，或者所列物質的混合物。
混懸劑可以口服給藥，皮膚給藥或作為注射劑給藥。其通過將活性化合物懸浮于液體賦形劑來制備，如果需要，加入其它助劑，例如濕潤劑，著色劑，促吸收劑，防腐劑，抗氧化劑和光穩定劑。
合適的液體賦形劑包括所有均勻溶劑和溶劑混合物。
合適的濕潤劑(分散劑)包括上文指出的表面活性劑。
合適的其它助劑包括上文指出的那些助劑。
半固體制劑可以口服給藥或皮膚給藥。其只是根據其較高的粘度區別于上述混懸劑和乳化劑。
為了制備固體制劑，將活性化合物與合適的賦形劑混合，如果合適，加入助劑，并且根據需要配制混合物。
合適的賦形劑包括所有的生理可接受固體惰性物質。適于該目的的是無機和有機物質。無機物質是例如普通的鹽，碳酸鹽，例如碳酸鈣，碳酸氫鹽，氧化鋁，二氧化硅，粘土，沉積的或膠體二氧化硅，和磷酸鹽。
有機物質是例如糖，纖維素，食料和動物飼料，例如奶粉，動物粉，谷粉，粗谷粉和淀粉。
助劑是上文已經提到的防腐劑，抗氧化劑和著色劑。
其它合適的助劑是潤滑劑和滑動劑，例如硬脂酸鎂，硬脂酸，滑石，膨潤土，崩解劑，例如淀粉或交聯的聚乙烯吡咯烷酮，粘合劑，例如淀粉，明膠或線性聚乙烯吡咯烷酮，和干粘合劑，例如微晶纖維素。
在制劑中，活性化合物也可以與協同劑或對病原性內寄生物有活性的其它活性化合物以混合物存在。這樣的活性化合物的例子是L-2，3，5，6-四氫-6-苯基-咪唑并噻唑，苯并咪唑氨基甲酸酯，吡喹酮，噻嘧啶或苯硫氨酯。
即用型制劑含有10ppm至20％重量，優選0.1-10％重量濃度的活性化合物。
使用前稀釋的制劑含有0.5-90％重量，優選5-50％重量濃度的活性化合物。
實施例A體內線蟲試驗有泡異刺線蟲(Heterakis spumosa)/小鼠用各種有泡異刺線蟲試驗性感染小鼠。為了感染小鼠，口服施用90胚胎有泡異刺線蟲卵。
經顯露前期(Prpatenzzeit)后，在感染后第46天口服和/或腹膜內施用懸浮的活性化合物。
測定藥效在感染后第54天挑選小鼠。借助顯微鏡計數結腸和盲腸中寄生蟲成蟲。劑量組中產生的處理結果與未處理的對照組相比較。
從下面的表中可見試驗的活性化合物和有效劑量比例(dosis-effectva)。<
實施例B體內線蟲試驗Heamonchus contortus/綿羊在寄生蟲的顯露前期后處理已用Heamonchus contortus試驗性感染過的綿羊。以純的活性化合物口服和/或靜脈內施用活性化合物。
通過定量測定處理前和處理后排泄物排泄的蟲卵測定藥效。
處理后卵的排泄完全停止意味著蟲被抑制或傷害到這樣的程度以致于它們不再產生卵(dosis-effectva)。
從下面的表中可以看出試驗的活性化合物和有效劑量比例。
D-4-MorPhLac D-4-嗎啉代苯基乳酸酯制備實施例實施例1環(-N-甲基-L-亮氨酰-D-硫代乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰-D-苯基硫代乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰-D-硫代乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰-D-苯基硫代乳酰基-)
20ml甲苯中1.0g(1.05mmol)環(-N-甲基-L-亮氨酰-D-乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰-D-苯基乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰-D-乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰-D-苯基乳酰基-)PF1022A(參見EP-A382173，美國專利5116815)與1.4g(3.5mmol)2，4-雙-(4-甲氧基苯基)-2，4-二硫代-1，3，2，4-dithiadiphosphetan(“Lawesson’s Reagent”)混合并且在回流溫度下攪拌3.5小時。然后將全部反應混合物冷卻到0℃并過濾，減壓濃縮獲得的濾液。獲得的粗產物經硅膠柱色譜(硅膠60-Merck，粒度0.04-0.063mm)，首先用二氯甲烷洗脫，然后用環己烷∶丙酮(3∶1)洗脫。得到0.46g(理論量的43.6％)環(-N-甲基-L-亮氨酰-D-硫代乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰-D-苯基硫代乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰-D-硫代乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰-D-苯基硫代乳酰基-)。1H NMR(CDCl3，δ)2.99，3.06，3.26，3.42(4 x-N-Me)；4.86，6.42，6.61(4 x-N-CH2-)；5.31，5.55，5.81，5.89(4 x-O-CH2-)；7.26(苯基1-H)ppm.LC-MS(酸性)m/z(％)1013(M+，100)；310(21)；274(30)；198(42).C52H76N4O8S4(1013.4)實施例2環(-N-甲基-L-亮氨酰-D-硫代乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰-D-4-硝基-苯基硫代乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰-D-硫代乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰-D-4-硝基-苯基硫代乳酰基-)
類似于實施例1的反應程序進行硫化作用，使用
0.50g(0.48mmol)環(-N-甲基-L-亮氨酰-D-乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰-D-4-硝基-苯基乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰-D-乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰-D-4-硝基-苯基乳酰基-)(參見WO93/19053，EP-A)634408)0.65g(1.59mmol)2，4-雙-(4-甲氧基苯基)-2，4-二硫代-1，3，2，4-dithiadiphosphetan(“Lawesson’s Reagent”)10ml無水甲苯獲得的粗產物經硅膠柱色譜(硅膠60-Merck，粒度0.04-0.063mm)，首先用二氯甲烷洗脫，然后用環己烷∶丙酮(3∶1)洗脫。得到0.34g(理論量的63.8％)環(-N-甲基-L-亮氨酰-D-硫代乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰-D-4-硝基-苯基硫代乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰-D-硫代乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰-D-4-硝基-苯基硫代乳酰基-)。1H NMR(CDCl3，δ)3.04，3.09，3.25，3.50(4 x-N-Me)；4.87，6.38，6.56，6.63(4 x-N-CH2-)；5.31，5.52，5.81，5.91(4 x-O-CH2-)；8.17，7.46(芳基1-H)ppm.LC-MS(酸性)m/z(％)1103(M+H，100)；392(38)；177(40)；136(30).C52H74N6O12S4(1103.4)實施例3環(-N-甲基-L-亮氨酰-D-硫代乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰-D-4-N-嗎啉代-苯基硫代乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰-D-硫代乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰-D-4-N-嗎啉代-苯基硫代乳酰基-)
類似于實施例1的反應程序進行硫化作用，使用0.50g(0.44mmol)環(-N-甲基-L-亮氨酰-D-乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰-D-4-N-嗎啉代-苯基乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰-D-乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰-D-4-N-嗎啉代-苯基乳酰基-)(參見WO93/19053，EP-A634408)0.60g(1.48mmol)2，4-雙-(4-甲氧基苯基)-2，4-二硫代-1，3，2，4-dithiadiphosphetan(“Lawesson’s Reagent”)10ml無水甲苯獲得的粗產物經硅膠柱色譜(硅膠60-Merck，粒度0.04-0.063mm)，首先用二氯甲烷洗脫，然后用環己烷∶丙酮(3∶1)洗脫。得到0.37g(理論量的70.0％)環(-N-甲基-L-亮氨酰-D-硫代乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰-D-4-N-嗎啉代-苯基硫代乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰-D-硫代乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰-D-4-N-嗎啉代-苯基硫代乳酰基-)。1H NMR(CDCl3，δ)3.01，3.08，3.26，3.40(4 x-N-Me)；3.12，3.85(2 x Mor)；4.85，6.42，6.62(4 x-N-CH2-)；5.30，5.55，5.78，5.88(4 x-O-CH2-)；6.81，7.26(芳基-H)ppm.LC-MS(酸性)m/z(％)1184(M+H，100)；986(13)；593(32)；392(73)；177(78).C60H90N6O10S4(1183.6)實施例4環(-N-甲基-L-亮氨酰-D-硫代乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰-D-4-(呋喃-2-基-甲氧基)-苯基硫代乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰-D-硫代乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰-D-苯基硫代乳酰基-)
類似于實施例1的反應程序進行硫化作用，使用0.50g(0.48mmol)環(-N-甲基-L-亮氨酰-D-乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰-D-4-(呋喃-2-基-甲氧基)-苯基乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰-D-乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰-D-苯基乳酰基-)(參見WO97/11064)0.64g(1.58mmol)2，4-雙-(4-甲氧基苯基)-2，4-二硫代-1，3，2，4-dithiadiphosphetan(“Lawesson’s Reagent”)10ml無水甲苯獲得的粗產物經硅膠柱色譜(硅膠60-Merck，粒度0.04-0.063mm)，首先用二氯甲烷洗脫，然后用環己烷∶丙酮(3∶1)洗脫。得到0.14g(理論量的26.6％)環(-N-甲基-L-亮氨酰-D-硫代乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰-D-4-(呋喃-2-基-甲氧基)-苯基硫代乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰-D-硫代乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰-D-苯基硫代乳酰基-)。mp.120-125℃1H NMR(CDCl3，δ)3.15，3.21，3.42，3.57(4 x-N-Me)；5.03，6.55，6.78(4 x-N-CH2-)；5.45，5.69，5.89-6.08(4 x-O-CH2-)；7.05-7.60(芳基-H，呋喃基-H)ppm.LC-MS(loop)m/z(％)1109(M+，2)；1108(3)；370(15)；274(32).C57H80N4O10S4(1109.54)實施例5
環(-N-甲基-L-亮氨酰-D-硫代乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰-D-4-(呋喃-2-基-甲氧基)-苯基硫代乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰-D-硫代乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰-D-4-(呋喃-2-基-甲氧基)-苯基硫代乳酰基-)
類似于實施例1的反應程序進行硫化作用，使用0.50g(0.44mmol)環(-N-甲基-L-亮氨酰-D-乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰-D-4-(呋喃-2-基-甲氧基)-苯基乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰-D-乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰-D-4-(呋喃-2-基-甲氧基)-苯基乳酰基-)(參見WO97/11064)0.58g(1.44mmol)2，4-雙-(4-甲氧基苯基)-2，4-二硫代-1，3，2，4-dithiadiphosphetan(“Lawesson’s Reagent”)10ml無水甲苯獲得的粗產物經硅膠柱色譜(硅膠60-Merck，粒度0.04-0.063mm)，首先用二氯甲烷洗脫，然后用環己烷∶丙酮(3∶1)洗脫。得到0.12g(理論量的22.7％)環(-N-甲基-L-亮氨酰-D-硫代乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰-D-4-(呋喃-2-基-甲氧基)-苯基硫代乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰-D-硫代乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰-D-4-(呋喃-2-基-甲氧基)-苯基硫代乳酰基-)。
1H NMR(CDCl3，δ)3.01，3.07，3.26，3.41(4 x-N-Me)；4.96(2 x-O-CH2-)；4.86，6.42，6.62(4 x-N-CH2-)；5.32，5.56，5.78，5.85(4 x-O-CH2-)；6.91-7.44(芳基-H，呋喃基-H)ppm.
LC-MS(酸)m/z(％)1205(M+，3)；1204(5)；370(41)；198(100).
C62H84N4O12S4(1205.6)實施例6環(-N-甲基-L-亮氨酰-D-硫代乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰-D-4-(吡啶-2-基-甲氧基)-苯基硫代乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰-D-硫代乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰-D-4-(吡啶-2-基-甲氧基)-苯基硫代乳酰基-)
類似于實施例1的反應程序進行硫化作用，使用0.50g(0.43mmol)環(-N-甲基-L-亮氨酰-D-乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰-D-4-(吡啶-2-基-甲氧基)-苯基乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰-D-乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰-D-4-(吡啶-2-基-甲氧基)-苯基乳酰基-)(參見WO97/11064)0.57g(1.41mmol)2，4-雙-(4-甲氧基苯基)-2，4-二硫代-1，3，2，4-dithiadiphosphetan(“Lawesson’s Reagent”)10ml無水甲苯獲得的粗產物經硅膠柱色譜(硅膠60-Merck，粒度0.04-0.063mm)，首先用二氯甲烷洗脫，然后用環己烷∶丙酮(3∶1)洗脫。得到0.16g(理論量的30.9％)環(-N-甲基-L-亮氨酰-D-硫代乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰-D-4-(吡啶-2-基-甲氧基)-苯基硫代乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰-D-硫代乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰-D-4-(吡啶-2-基-甲氧基)-苯基硫代乳酰基-)。13C NMR(CDCl3，δ)34.8，35.2，37.1，39.2(N-Me)；71.8，73.3，75.4(-CH-O-)；40.1，40.6(-CH2-)；62.3，62.5，62.6(-CH-N-)；121.4，122.8，136.9，149.4(＝CH-，Py)；70.7(-CH2-O-)；115.0，130.9(＝CH-，苯基)；203.2，203.4，204.8，205.7(N-C＝S)；168.8，169.5，170.0(-O-C＝O)ppm.1H-NMR(CDCl3，)3.01，3.19，3.26，3.41(4 x-N-Me)；5.17(2 x-O-CH2)；4.86，6.41，6.64，6.66(4 x-N-CH2-)；5.31，5.75，5.57，5.85(4 x-O-CH2-)；6.91，7.16(苯基-H)，7.24，7.51，7.72，8.59(吡啶基-H)ppm.LC-MS(loop)m/z(％)1228(M+H，18)；383(58)；224(100).C64H86N6O14S4(1227.68)實施例7環(-N-甲基-L-亮氨酰-D-硫代乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰-D-苯基乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰-D-乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰-D-苯基乳酰基-)
15ml四氫呋喃中1.0g(1.05mmol)環(-N-甲基-L-亮氨酰-D-乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰-D-苯基乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰-D-乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰-D-苯基乳酰基-)PF1022A(參見EP-A382173，美國專利5116815)在0℃與0.26g(0.05mmol)2，4-雙-(4-苯氧基苯基)-2，4-二硫代-1，3，2，4-dithiadiphosphetan(“Belleau’s Reagent”)混合并且在室溫下攪拌18小時。然后將全部反應混合物減壓濃縮。獲得的粗產物經硅膠柱色譜過兩次(硅膠60-Merck，粒度0.04-0.063mm)，用環己烷∶丙酮(3∶1)洗脫。得到0.12g(理論量的11.8％)環(-N-甲基-L-亮氨酰-D-硫代乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰-D-苯基乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰-D-乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰-D-苯基乳酰基-)。LC-MS(酸性)m/z(％)965(M+，100)；200(45).C52H76N4O11S(965.2)實施例8環(-N-甲基-L-亮氨酰-D-硫代乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰-D-4-N-嗎啉代-苯基乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰-D-乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰-D-4-N-嗎啉代-苯基乳酰基-)
類似于實施例7的反應程序進行硫化作用，使用0.41g(0.37mmol)環(-N-甲基-L-亮氨酰-D-乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰-D-4-N-嗎啉代-苯基乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰-D-乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰-D-4-N-嗎啉代-苯基乳酰基-)(參見WO93/19053，EP-A634408)0.36g(0.73mmol)2，4-雙-(4-苯氧基苯基)-2，4-二硫代-1，3，2，4-dithiadiphosphetan(“Belleau’s Reagent”)10ml無水甲苯獲得的粗產物經硅膠柱色譜(硅膠60-Merck，粒度0.04-0.063mm)，用環己烷∶丙酮(3∶1)洗脫。得到0.70g(理論量的16.8％)環(-N-甲基-L-亮氨酰-D-硫代乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰-D-4-N-嗎啉代-苯基乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰-D-乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰-D-4-N-嗎啉代-苯基乳酰基-)。LC-MS(酸性)m/z(％)1135(M+，56)；361(100).C60H90N6O13S(1135.4)Rt(HPLC)16.53min.
實施例9環(-N-甲基-L-亮氨酰-D-硫代乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰-D-4-硝基-苯基乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰-D-乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰-D-4-硝基-苯基乳酰基-)
類似于實施例7的反應程序進行硫化作用，使用0.50g(0.48mmol)環(-N-甲基-L-亮氨酰-D-乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰-D-4-硝基-苯基乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰-D-乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰-D-4-硝基-苯基乳酰基-)(參見WO93/19053，EP-A634408)
0.24g(0.48mmol)2，4-雙-(4-苯氧基苯基)-2，4-二硫代-1，3，2，4-dithiadiphosphetan(“Belleau’s Reagent”)10ml無水四氫呋喃反應混合物在50℃攪拌24小時并減壓濃縮。獲得的粗產物經硅膠柱色譜(硅膠60-Merck，粒度0.04-0.063mm)，用環己烷∶丙酮(4∶1)洗脫。產物接著再次用制備HPLC(梯度水/乙腈)純化，得到16mg(理論量的3.1％)環(-N-甲基-L-亮氨酰-D-硫代乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰-D-4-硝基-苯基乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰-D-乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰-D-4-硝基-苯基乳酰基-)。LC-MS(酸性)m/z(％)1056(M+H，38).C52H74N6O15S(1055.3)Rt(HPLC)17.38min.
實施例10環(-N-甲基-L-亮氨酰-D-硫代乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰-D-4-(吡啶-2-基-甲氧基)-苯基乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰-D-乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰-D-4-(吡啶-2-基-甲氧基)-苯基乳酰基-)
類似于實施例9的反應程序進行硫化作用，使用0.41g(0.35mmol)環(-N-甲基-L-亮氨酰-D-乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰-D-4-(吡啶-2-基-甲氧基)-苯基乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰-D-乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰-D-4-(吡啶-2-基-甲氧基)-苯基乳酰基-)(參見WO97/11064)0.52g(1.05mmol)2，4-雙-(4-苯氧基苯基)-2，4-二硫代-1，3，2，4-dithiadiphosphetan(“Belleau’s Reagent”)10ml無水四氫呋喃獲得的粗產物經硅膠柱色譜(硅膠60-Merck，粒度0.04-0.063mm)，首先用二氯甲烷洗脫，然后用環己烷∶丙酮(4∶1)洗脫。得到53.9mg(理論量的13.0％)環(-N-甲基-L-亮氨酰-D-硫代乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰-D-4-(吡啶-2-基-甲氧基)-苯基乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰-D-乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰-D-4-(吡啶-2-基-甲氧基)-苯基乳酰基-)。13C-NMR(CDCl3，δ)204.9；205.8 ppm(-NMe-C＝S)/2構象異構體。LC-MS(loop)m/z(％)1179(M+，100).C64H86N6O13S(1179.5)實施例11環(-N-甲基-L-亮氨酰-D-硫代乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰-D-4-(呋喃-2-基-甲氧基)-苯基乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰-D-乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰-D-4-(呋喃-2-基甲氧基)-苯基乳酰基-)
類似于實施例9的反應程序進行硫化作用，使用
0.47g(0.41mmol)環(-N-甲基-L-亮氨酰-D-乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰-D-4-(呋喃-2-基-甲氧基)-苯基乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰-D-乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰-D-4-(呋喃-2-基-甲氧基)-苯基乳酰基-)(參見WO97/11064)0.20g(0.41mmol)2，4-雙-(4-苯氧基苯基)-2，4-二硫代-1，3，2，4-dithiadiphosphetan(“Belleau’s Reagent”)10ml四氫呋喃獲得的粗產物經硅膠柱色譜(硅膠60-Merck，粒度0.04-0.063mm)，首先用二氯甲烷洗脫，然后用環己烷∶丙酮(4∶1)洗脫。得到130mg(理論量的27.3％)環(-N-甲基-L-亮氨酰-D-硫代乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰-D-4-(呋喃-2-基-甲氧基)-苯基乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰-D-乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰-D-4-(呋喃-2-基甲氧基)-苯基乳酰基-)。13C-NMR(CDCl3，δ)204.9；205.8ppm(-NMe-C＝S)/2構象異構體。LC-MS(酸性)m/z(％)1158(M+H，100).C62H84N4O15S(1157.4)Rt(HPLC)17.85min.
實施例12環(-N-甲基-L-亮氨酰-D-硫代乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰-D-4-(呋喃-2-基-甲氧基)-苯基乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰-D-乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰-D-苯基乳酰基-)
類似于實施例9的反應程序進行硫化作用，使用0.40g(0.38mmol)環(-N-甲基-L-亮氨酰-D-乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰-D-4-(呋喃-2-基-甲氧基)-苯基乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰-D-乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰-D-苯基乳酰基-)(參見WO97/11064)0.20g(0.38mmol)2，4-雙-(4-苯氧基苯基)-2，4-二硫代-1，3，2，4-dithiadiphosphetan(“Relleau’s Reagent”)10ml四氫呋喃獲得的粗產物經硅膠柱色譜(硅膠60-Merck，粒度0.04-0.063mm)，首先用二氯甲烷洗脫，然后用環己烷∶丙酮(4∶1)洗脫。得到46.1mg(理論量的11.4％)環(-N-甲基-L-亮氨酰-D-硫代乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰-D-4-(呋喃-2-基-甲氧基)-苯基乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰-D-乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰-D-苯基乳酰基-)。LC-MS(loop)m/z(％)1061(M+，100).C57H80N4O13S(1061.3)Rt(HPLC)17.55min.
權利要求
1.通式(I)的環硫代縮肽及其鹽
其中R1，R4，R7和R10各自獨立地代表氫，直鏈或支鏈C1-4-烷基，R2，R5，R8和R11各自獨立地代表氫，直鏈或支鏈C1-8-烷基，C1-8-鏈烯基，C3-6-環烷基，C3-6-環烷基-C1-2-烷基，芳基-C1-2-烷基，雜芳基-C1-2-烷基，芳基或雜芳基，其各自任選被取代，R9和R10與它們所連接的原子一起代表可以任選被取代的5-或6-元環，R10和R11與它們所連接的原子一起代表可以任選插入氧，硫，亞磺酰或磺酰基并且可以任選被取代的5-，6-或7-元環，R3和R9各自獨立地代表氫，C1-8-烷基或芳基-C1-2-烷基，C3-6-環烷基-C1-2-烷基，R6和R12各自獨立地代表氫，直鏈或支鏈C1-8-烷基，C1-8-鏈烯基，C3-6-環烷基，C3-6-環烷基-C1-2-烷基，芳基-C1-2-烷基，雜芳基-C1-2-烷基，芳基或雜芳基，其各自任選被取代，和X1，X2，X3和X4各自獨立地代表氧或硫，基團X1，X2，X3和X4中至少一個代表硫是必須的，及其旋光異構體和外消旋體。
2.制備通式(I)的新的硫代縮肽及其鹽、旋光異構體和外消旋體的方法
其中R1，R4，R7和R10各自獨立地代表氫，直鏈或支鏈C1-4-烷基，R2，R5，R8和R11各自獨立地代表氫，直鏈或支鏈C1-8-烷基，C1-8-鏈烯基，C3-6-環烷基，C3-6-環烷基-C1-2-烷基，芳基-C1-2-烷基，雜芳基-C1-2-烷基，芳基或雜芳基，其各自任選被取代，R9和R10與它們所連接的原子一起代表可以任選被取代的5-或6-元環，R10和R11與它們所連接的原子一起代表可以任選插入氧，硫，亞磺酰或磺酰基并且可以任選被取代的5-，6-或7-元環，R3和R9各自獨立地代表氫，C1-8-烷基或芳基-C1-2-烷基，C3-6-環烷基-C1-2-烷基，R6和R12各自獨立地代表氫，直鏈或支鏈C1-8-烷基，C1-8-鏈烯基，C3-6-環烷基，C3-6-環烷基-C1-2-烷基，芳基-C1-2-烷基，雜芳基-C1-2-烷基，芳基或雜芳基，其各自任選被取代，和X1，X2，X3和X4各自獨立地代表氧或硫，基團X1，X2，X3和X4中至少一個代表硫是必須的，其特征在于在合適的硫化劑存在下和在合適的稀釋劑存在下，將通式(II)的縮肽及其鹽硫化
其中R1至R12和X1至X4如上定義。
3.包括氨基酸，羥基硫代羧酸和任選地，羥基羧酸作為環構成部分并且具有24個成環原子的通式(I)的硫代縮肽及其鹽
其中R1，R4，R7和R10代表直鏈或支鏈C1-4-烷基，特別是甲基，R2，R5，R8和R11代表C1-4-烷基，特別是異丁基，R3和R9各自獨立地代表C1-4-烷基或芳基-C1-2烷基，特別是芐基，R6和R12各自獨立地代表C1-4-烷基，雜芳基-C1-2-烷基，C1-4-烷氧羰基甲基，芳基-C1-2-烷基，特別是芐基，合適的取代基包括氫，鹵素，氰基，氨基甲酰基，C1-4-烷基，羥基或帶有保護基團的羥基，C1-8-烷氧基，C1-4-烷氧基-C1-4-烷氧基，C2-4-鏈烯基氧基，其中雜環還可以被取代的雜芳基-C1-4-烷氧基，硝基，氨基或帶有保護基團的氨基，氨基-C1-6-烷氧基或帶有保護基團的氨基-C1-6-烷氧基，N-一-C1-6-烷基-氨基-C1-6-烷氧基，N-甲基氨基-N，N-二-C1-6-烷基-氨基-C1-6-烷氧基，N，N-二-[(C1-6-烷氧基-C1-6-烷基)]氨基-C1-6-烷氧基，C1-4-烷基氨基，C1-4-二烷基氨基，N，N-二-[(C1-6-烷氧基-C1-6-烷基)]氨基-磺酰基，C1-4-二烷基氨基-磺酰基，磺酰胺基，C3-7-環烷基氨基-C1-6-烷基氨基-磺酰基，C3-7-環烷基氨基-C1-6-烷氧基，C3-7-環烷基氨基-磺酰基，C3-7-環烷基氨基-(其中各環烷基可以作為成環原子含有一個或多個氮原子和另外的氧或硫原子)，和(i)X1代表硫，X2，X3和X4各自獨立地代表氧或硫，或者(ii)X2代表硫，X1，X3和X4各自獨立地代表氧或硫，或者(iii)X3代表硫，X1，X2和X4各自獨立地代表氧或硫，或者(iv)X4代表硫，X1，X2和X3各自獨立地代表氧或硫，及其旋光異構體和外消旋體。
4.權利要求1的式(I)的環硫代縮肽防治體內寄生蟲的用途。
5.權利要求1的式(I)的環硫代縮肽制備殺體內寄生蟲組合物的用途。
6.殺體內寄生蟲組合物，其特征在于，含有任選地與常規稀釋劑和添加劑混合的權利要求1的式(I)的硫代縮肽。
全文摘要
本發明涉及環狀硫代縮肽,特別是18－24連接的環硫代縮肽,及其鹽。這些環硫代縮肽具有通式(Ⅰ),其中R
文檔編號C07D407/14GK1259128SQ98805729
公開日2000年7月5日 申請日期1998年3月20日 優先權日1997年4月2日
發明者P·耶施克, A·哈德, G·馮薩姆森希默爾斯特杰納, N·門凱, G·邦瑟, K·伊穆馬, O·薩卡納卡 申請人:拜爾公司, 明治制果株式會社