專利名稱：造影劑的制備的制作方法
技術領域：
本發明涉及配合劑與鑭系元素如釓的金屬取代方法，特別是涉及例如適宜在診斷成象技術如核磁共振(MR)成象中用作造影劑的鑭系元素螯合物的制備。
在MR成象中，早已確定用鑭系元素螯合物作造影劑。多種這類試劑(如商標為Magnevist，Omniscan和Pro-Hance的Gd DTPA，Gd DTPA-BMA和GdHP-D03A)已經可以商購，然而還有其它一些試劑正處于早期，中期和后期的開發階段。這類造影劑是由鑭系元素離子與各種不同的配合劑(配體)形成的配合物并且其制備的關鍵步驟是配體與鑭系元素的金屬取代反應。通常這是一級生產的最后一步，一級生產即是隨后將進入二級生產中配制成藥物產品的化學藥物物質的生產。
在金屬取代反應和二級生產之間鑭系元素配合物必須被徹底純化以除去不想要的雜質。對于任何工業藥物的合成，重要的是使所需產品的產率最佳化，減少在各合成步驟中產生的雜質含量，并降低生產周期(以反應器使用的效率最佳化)。
與鑭系元素的金屬取代反應通常是通過使配體與鑭系元素氧化物(如Gd2O3)在加熱的含水介質中反應而完成的。如果該反應時間太長，配體就出現分解，導致收率的降低和終產物中雜質含量的升高。
例如在DTPA-BMA(二亞乙基-三胺五乙酸-N，N’-雙(甲酰胺))與氧化釓的金屬取代反應中，當金屬取代進行得太慢時，配體就會發生某些斷裂而出現單-甲酰胺DTPA-MMA。反應產物就會包括GdDTPA-BMA和鹽，如GdDTPA-MMA的鈉鹽。結果NaGd DTPA-MMA就必須通過重結晶的方法除去。
用于金屬取代方法中的鑭系元素氧化物可以通過將鑭系元素的草酸鹽熱分解而工業化生產。
現已令人驚奇地發現如果反應介質中含有草酸或其衍生物(如其鹽)可以提高配體金屬取代反應的的速率。
因此本發明一方面涉及通過使鑭系元素氧化物與配合劑在含水反應介質中反應制備鑭系元素配合物的方法，其特征在于用草酸或其鹽或衍生物作為反應加速劑。
當對配體進行熱分解時，本發明的方法可加快反應速度同時也減少副產物的形成；而且，在配體具有熱穩定性的同時，反應速度仍得到提高。
本發明使用的鑭系元素可以是任何鑭系元素但優選Eu，Tb，Tm，Yb，Er或Ho，更優選Dy，最優選Gd。
在該方法中，草酸或其鹽或衍生物作為反應加速劑，這是指另外的草酸而不僅僅是鑭系元素氧化物中的草酸鹽殘留物，雖然該殘留物當然也可以有利于反應的加速。
加入作為反應加速劑的草酸(或其鹽或衍生物)的總量通常至少為10μg草酸/g L2O3(其中L為鑭系元素，如Gd)，優選至少為50μg/g，特別優選至少為100μg/g，更特別優選至少為200μg/g并且最特別優選至少為400μg/g如約500μg/g。加入量優選少于2000μg/g，特別是少于1000μg/g，優選少于800μg/g。
草酸反應加速劑可以作為單獨的試劑加入金屬取代反應混合物中。但是，本發明的另一方面是一些或所有草酸/草酸鹽可以從鑭系元素氧化物的草酸鹽雜質中衍生而來。
因此本發明的另一方面是提供通過使鑭系元素氧化物與配合劑在含水介質中反應制備鑭系元素配合物的方法，其特征是所述方法包括下列步驟(a)測定鑭系元素氧化物中的雜質含量；和(b)將批容量中的鑭系元素氧化物與不同的測定了雜質含量的和/或包括反應介質中的預定量的草酸或其鹽或衍生物混合；這是由于步驟(b)中用于金屬取代反應的試劑含有草酸(或其鹽或衍生物)或草酸鹽的總水平為每克L2O3至少50μg草酸，優選至少100μg/g，更優選至少200μg/g，特別優選至少250μg/g和更特別優選400μg/g，至最多1750μg/g，特別是700至900μg/g。
本發明的另一方面是提供通過將鑭系元素氧化物與配合劑在含水介質中反應制備鑭系元素配合物的方法，其特征在于使用的鑭系元素氧化物選自含有(即分析前含有)草酸鹽雜質含量至少為100μg草酸/g鑭系元素氧化物，優選至少為200μg/g，更優選至少為250μg/g，特別優選至少為400μg/g，更特別優選至少為700μg/g的鑭系元素氧化物。
L2O3中的草酸鹽雜質含量可以從其殘留物的燃燒而推知-殘留物越高，草酸鹽含量就越高。另外也可以通過適宜的分析方法確定。
當將草酸加入預測定或未預測定鑭系元素氧化物草酸鹽雜質含量的反應介質中時，可以加入其鹽(如堿金屬或堿土金屬鹽)，酯或酰胺或游離酸。也可以使用鑭系元素草酸鹽本身。但是，優選使用游離酸。
使用草酸(其鹽或衍生物)可以降低金屬取代反應時間兩倍或更多倍，如最多至6倍。
金屬取代反應的配體可以是任何能夠生產高穩定性的鑭系元素配合物的配體，例如離解常數至少為1012的配體。優選是直鏈，環狀或支鏈的螯合劑，如直鏈單-或聚螯合劑，大環螯合劑或支鏈聚螯合劑(如樹枝型聚螯合劑)。優選的配體是聚氨基多氧酸(如聚氨基多羧酸)，例如在有關MR造影劑的專利文獻中建議用作鑭系元素螯合劑的單和聚螯合劑，這類專利文獻如Nycomed(包括Nycomed Imaging和Nycomed Salutar)，SterlingWinthrop，Schering，Bracco，Squibb，Mallinckrodt，Guerbet和Metasyn的專利出版物，如US-A-4647447，EP-A-71564，WO96/03154，WO96/01655，EP-A-430863，WO96/41830和WO93/10824。例如下式配體(Y)(X)N(CHR)n(N(X)(CHR)n)mN(X)(Y)其中m是0，1，2，或3；n是2或3；每個X是氫原子或取代的C1-6烷基；每個Y是基團X或兩個Y基團一起代表(CHR)n橋；且每個R是氫原子或取代的C1-6烷基或CHR-N(X)-CHR部分代表任選取代的，飽和或不飽和的5至7員雜環或CHRCHR部分代表任選取代的飽和或不飽和5至7員同(碳)或雜環；其中至少有兩個X基團是被硫、磷或碳含氧酸(carbon oxyacid)或其酰胺或酯取代的烷基，其中烷基的取代基優選為氧化酸或氧化酸衍生物基團，羥基，任選取代的苯基，或直接或間接連接的聚合物形成物或生物靶向基團，如聚氨基酸，樹枝型聚合物，聚烯化氧基團，抗體，抗體片斷，藥物，位點特異的肽基團(如結合motifs的寡肽)，等等。
適宜的配體的具體實例包括DTPA，DTPA-BMA，DOTA，DO3A，HP-DO3A，BOPTA，PAMAM-聚DTPA和PAMAM-聚DOTA，特別優選的配體包括DTPA，DTPA-BMA，DOTA和HP-DO3A。
金屬取代反應優選在水溶液，例如任選含有可混溶的助溶劑的蒸餾水中，在如70至95℃，優選80-90℃的高溫下進行。反應中的pH優選為3至6。pH值可以通過加入酸或堿來調節，優選可產生藥用中性產品的酸或堿，例如鹽酸或氫氧化鈉。
通常需要監控金屬取代反應過程中以確定未反應的鑭系元素氧化物或配體的殘余量，和要任選加入的氧化物或配體的另外部分直至使反應進行完全，如當檢測到穩定低濃度的配體和微量的游離鑭系元素時。然后將反應混合物冷卻至如低于25℃。如果需要，然后可以用例如氫氧化鈉調節反應混合物的pH值，例如調為約6。然后將溶液過濾并用例如結晶方法分離鑭系元素配合物。
使用該方法，配體例如DTPA-BMA的金屬取代反應時間可以從2至3小時降低至1小時或更低，如30分鐘。
本發明的另一方面提供草酸(或其鹽或衍生物)和/或具有草酸鹽含量至少為100μg草酸/g鑭系元素氧化物，優選至少200μg/g的鑭系元素氧化物在配體的鑭系元素金屬取代反應中作為反應加速劑的用途。
本發明進一步通過下列非限制性的實施例加以說明。
實施例1在反應容器中加入180mL蒸餾水，在冷卻至50℃以下后，加入43.2g(119.17毫摩爾)氧化釓和30.2mg草酸二水合物。(草酸相對于氧化釓為500ppm)。攪拌下一次加入100g(238.42毫摩爾)DTPA-BMA并將混合物加熱至80-90℃。0.5小時后，取出反應混合物樣品并分析其中未反應的DTPA-BMA的含量。如果DTPA-BMA的含量低于1％(w/v)時再取出新的樣品并分析以確認DTPA-BMA的含量低并且穩定。如果DTPA-BMA的含量高于1％w/v，將反應混合物攪拌直至取樣并分析顯示DTPA-BMA含量穩定至低于1％w/w。(任選地進一步加入DTPA-BMA或氧化釓直至反應完全)。
在配合反應完全后，將反應混合物冷卻至低于25℃。如果需要，通過加入氫氧化鈉水溶液調節pH為6.1至6.4。將溶液過濾并將GdDTPA-BMA結晶出來。
實施例2通過在硫酸中用高錳酸鉀滴定法分析含有草酸鹽雜質的氧化釓物料中的草酸含量。發現每克Gd2O3中含270μg草酸。
將該批樣品加熱至1100℃2小時以分解其中的草酸鹽雜質。
用下列原料進行三批金屬取代反應(i)經加熱處理過的含草酸鹽雜質的氧化釓，(ii)含草酸鹽雜質的氧化釓和(iii)在含草酸鹽雜質的氧化釓中進一步加入草酸含量為230μg/g的Gd2O3。配體為DTPA-BMA并將金屬取代反應在水溶液中在80℃下進行。反應進行完全所需的時間分別是2.5小時，1小時和少于1/2小時。
權利要求
1.通過使鑭系元素氧化物與配合劑在含水反應介質中反應制備鑭系元素配合物的方法，其特征在于用草酸或其鹽或其衍生物作為反應加速劑。
2.根據權利要求1的方法，其中所述鑭系元素為釓。
3.根據權利要求1或2的方法，其中用草酸作為反應加速劑。
4.根據權利要求1至3中任意一項的方法，其中用200至1000μg草酸/g鑭系元素氧化物作為反應加速劑。
5.通過使鑭系元素氧化物與配合劑在含水介質中反應制備鑭系元素配合物的方法，其特征是所述方法包括下列步驟(a)測定鑭系元素氧化物中的雜質含量；和(b)將批容量中的鑭系元素氧化物與不同的測定了雜質含量的和/或包括反應介質中的預定量的草酸或其鹽其或衍生物混合；這是由于步驟(b)中用于金屬取代反應的試劑含有草酸或其衍生物或草酸鹽的的總水平為每克鑭系元素氧化物至少50μg草酸。
6.根據權利要求5的方法，其中所述鑭系元素為釓。
7.根據權利要求5或6的方法，其中預定量的草酸或其鹽或衍生物是包括在反應介質中的。
8.根據權利要求7的方法，其中預定量的草酸是包括在反應介質中的。
9.通過將鑭系元素氧化物與配合劑在含水反應介質中反應制備鑭系元素配合物的方法，其特征是所用的鑭系元素氧化物選自草酸鹽雜質含量至少為100μg草酸/g鑭系元素氧化物。
10.根據權利要求9的方法，其中所述的鑭系元素為釓。
11.根據權利要求1至10中任意一項的方法，其中所述配合劑是聚氨基聚羧酸。
12.根據權利要求11的方法，其中所述的配合劑選自DTPA，DTPA-BMA和HP-DO3A。
13.根據權利要求11的方法，其中所述配合劑是DTPA-BMA。
14.用草酸和/或草酸鹽含量至少為100μg草酸/g鑭系元素氧化物的鑭系元素氧化物作為配體鑭系元素金屬取代反應中的反應加速劑的用途。
全文摘要
在用鑭系元素氧化物如鑭系元素源進行配合劑例如DTPA－BMA與鑭系元素的金屬取代反應中,用草酸作為反應加速劑。
文檔編號C07C227/16GK1252051SQ9880413
公開日2000年5月3日 申請日期1998年4月7日 優先權日1997年4月18日
發明者奧利·M·霍姆斯泰德, 埃斯潘·米爾希拉坦 申請人:耐克麥德英梅金公司