專利名稱：新的羧酸衍生物,它們的制備以及在癌癥治療方面的用途的制作方法
對于癌癥來說，有許多很有效的治療方法，然而，由于各種類型癌癥的流行及其造成的嚴重影響，需要有更有效的治療方法，尤其是那些比現有方法具較少副作用的治療方法。
本發明涉及新的羧酸衍生物，它們的制備以及在哺乳動物(例如人類)癌癥治療方面的用途，上述癌癥中存在內皮素失調。
內皮素是由21個氨基酸組成的多肽，其由血管內皮合成和釋放。內皮素存在三種異型，ET-1，ET-2和ET-3。這里所用的術語“內皮素”或“ET”是指內皮素的一種或所有的異型。內皮素是一個很強的血管收縮劑，并且對管音(vessel tone)具有較強的作用。人們已知這種血管收縮作用是由內皮素與其受體結合產生的(Nature，332(1988)411-415；FEBS Letters，231，(1988)440-444以及Biochem.Biophys.Res.Commun.，154，(1988)868-875)。
內皮素釋放的增加或異常可以引起持續性的外周、腎及腦血管的血管收縮，它們可以導致疾病。文獻中已有報道，在患有高血壓、急性心肌梗塞、肺高血壓、Raynaud’s綜合癥、動脈粥樣硬化以及呼吸道哮喘等疾病的患者血清中，內皮素的水平有所提高(日本高血壓雜志，12，(1989)79，J.Vascular Med.Biology.2，(1990)207，J.Am.Med.Association 264，(1990)2868)。
因此，專一抑制內皮素和受體結合的物質也應該可以拮抗內皮素的上述各種生理作用，并因此是有價值的藥物。例如本發明化合物可以用于治療高血壓，肺高血壓，心肌梗塞，心絞痛，急性腎衰竭，腎功能不全，腦血管痙攣，腦局部缺血，蛛網膜下出血，偏頭疼，哮喘，動脈粥樣硬化，內毒素休克，內毒素誘導的器官衰竭，血管內凝血，血管成形術后的再狹窄，輕微的前列腺增殖，或高血壓，或者由局部缺血或中毒引起的腎衰竭，正如WO96/11914和WO95/26716中所述的。上述文獻在這里被全文引入，作為參考文獻。
我們發現一些作為內皮素受體抑制劑的式I或Ia羧酸衍生物也可以用來治療癌癥，例如前列腺癌。這里描述了這些羧酸衍生物，并可以參見WO96/11914和WO95/26716。上述文獻在這里被全文引入，作為參考文獻。
本發明涉及治療個體癌癥患者(例如人類)的方法，其中癌癥是內皮素失調的腫瘤(例如前列腺腫瘤，肺腫瘤，乳腺腫瘤，腦腫瘤，胃腫瘤，結腸腫瘤，子宮內膜腫瘤，睪丸，甲狀腺腫瘤，粘液腫瘤，膀胱腫瘤，腎腫瘤，胰腺腫瘤，以及腦脊膜腫瘤)。治療的含義是通過給予個體患者有效劑量的下述一或多種式I和/或Ia化合物，抑制(部分或全部)內皮素失調的固體腫瘤的形成，逆轉內皮素失調的固體腫瘤的發展或降低其進一步的發展。這里所用的術語有效劑量是指足夠抑制(部分或全部)內皮素失調的固體腫瘤生長、逆轉內皮素失調的固體腫瘤的發展或降低其進一步的發展的劑量。在本發明中，式Ia化合物是式I化合物的亞組。
一或多種式I和Ia化合物可以根據所需給藥途徑單獨或與制藥上可接受的載體或稀釋劑一起給藥。給藥可以采用制藥學上方便的任意途徑進行，優選的是腫瘤制劑，包括口服和非腸道途徑，例如皮下，靜脈內，肌內，腹膜內，鼻腔或直腸給藥。
哺乳動物(例如人類)的給藥劑量包括有效劑量的式I或Ia化合物。對于特殊治療條件或方法。給藥劑量可以采用已知的方法由經驗決定，并且取決于如下因素生物活性；毒性情況；給藥方法；接受者的年齡、性別、健康狀況和體重；癥狀的性質和程度；治療頻率；是否給予其它治療劑；以及預期的效果。
對于口服給藥而言，式I或Ia化合物的典型每日劑量約為0.5-5000mg/kg體重，對于非腸道途徑給藥而言，約為0.1-1000mg/kg體。在一個非腸道途徑給藥的實施方案中，每日劑量為50-500mg/kg體重，在一個特定的非腸道途徑給藥的實施方案中，每日劑量為100-300mg/kg體重(例如100，150或200mg/kg體重)。
新的化合物可用于常規的固體或液體藥物劑型，例如未包衣或(膜)包衣的片劑，膠囊，粉劑，顆粒劑，栓劑，溶液，軟膏劑，霜劑或噴霧劑。這些制劑可用常規的方法制備。可用于此目的的活性物質可與常規的制藥輔助劑一起進行加工，例如片劑粘合劑，填充劑，防腐劑，崩解劑，流動調節劑，增塑劑，加濕劑，分散劑，乳化劑，溶劑，緩釋劑，抗氧劑和/或推進氣體(cf.H.Sucker等PharmazeutischeTechnologie，Thieme-Verlag，Stuttgart，1991)。用這種方式獲得的給藥劑型含有0.1-90％的活性成分(重量比)。
本發明方法中使用的羧酸衍生物為式I化合物
其中R為甲酰基，四唑基，氰基，COOH基團或可以被水解至COOH的基團，且其它基團具有下列含義R2為氫，羥基，NH2，NH(C1-C4-烷基)，N(C1-C4-烷基)2，鹵素，C1-C4-烷基，C1-C4-鹵代烷基，C1-C4-烷氧基，C1-C4-鹵代烷氧基或C1-C4-烷硫基；X為氮或CR14，其中R14為氫或C1-C5-烷基，或CR14與CR3一起形成5-或6-元亞烷基或亞鏈烯基環，該環可以被一或兩個C1-4-烷基取代，并且其中在每一種情況下，亞甲基基團可以被氧，硫，-NH或-N C1-4-烷基取代；R3為氫，羥基，NH2，NH(C1-C4-烷基)，N(C1-C4-烷基)2，鹵素，C1-C4-烷基，C1-C4-鹵代烷基，C1-C4-烷氧基，C1-C4-鹵代烷氧基，-NH-O-C1-C4-烷基，C1-C4-烷硫基，或如上所述，CR3與CR14相連形成5-或6-元環；R4和R5可以相同或不同，且為苯基或萘基，其可被下列一或多個基團取代鹵素，硝基，氰基，羥基，C1-C4-烷基，C1-C4-鹵代烷基，C1-C4-烷氧基，C1-C4-鹵代烷氧基，苯氧基，C1-C4-烷硫基，氨基，C1-C4-烷氨基或C1-C4-二烷基氨基；或苯基或萘基，其可通過直接連接在鄰位與亞甲基，亞乙基或亞乙烯基，氧或硫原子或SO2-，NH-或N-烷基基團，或C3-C7-環烷基相連；或R4為C1-C10-烷基，其可以攜帶一至五個鹵原子和/或下列基團之一C1-C4-烷氧基，C1-C4-烷硫基，氰基，C1-C8-烷基羰基，C1-C8-烷氧羰基，苯基，苯氧基或苯基羰基，其中的苯基基團反過來可以攜帶一至五個鹵原子和/或一至三個下列基團C1-C4-烷基，C1-C4-鹵代烷基，C1-C4-烷氧基，C1-C4-鹵代烷氧基和/或C1-C4-烷硫基；C1-C10-烷基，其可以攜帶一至五個鹵原子和下列基團之一5元芳香雜環，其中含有一至三個氮原子和/或一個硫原子或氧原子，并且其可以攜帶一至四個鹵原子和/或一或兩個下列基團C1-C4-烷基，C1-C4-鹵代烷基，C1-C4-烷氧基，C1-C4-鹵代烷氧基，C1-C4-烷硫基和/或苯基；C3-C12-環烷基或C3-C12-環鏈烯基，其中的每一個可以含一個氧或硫原子，并且可以攜帶一至五個鹵原子和/或下列一個基團C1-C4-烷基，C1-C4-烷氧基，C1-C4-烷硫基，氰基，C1-C8-烷基羰基，C1-C8-烷氧羰基，苯基，苯氧基或苯基羰基，其中苯基反過來可以攜帶一至五個鹵原子和/或一至三個下列基團C1-C4-烷基，C1-C4-鹵代烷基，C1-C4-烷氧基，C1-C4-鹵代烷氧基和/或C1-C4-烷硫基；C3-C6-鏈烯基或C3-C6-鏈炔基，其中的每一個可以攜帶一至五個鹵原子和/或下列基團之一C1-C4-烷基，C1-C4-烷氧基，C1-C4-烷硫基，氰基，C1-C8-烷基羰基，C1-C8-烷氧羰基，苯基，苯氧基或苯基羰基，其中苯基反過來可以攜帶一至五個鹵原子和/或一至三個下列基團C1-C4-烷基，C1-C4-鹵代烷基，C1-C4-烷氧基，C1-C4-鹵代烷氧基和/或C1-C4-烷硫基；5或6元芳香雜環，其可含有一至三個氮原子和/或一個硫原子或氧原子，并且其可以攜帶一至四個鹵原子和/或一或兩個下列基團C1-C4-烷基，C1-C4-鹵代烷基，C1-C4-烷氧基，C1-C4-鹵代烷氧基，C1-C4-烷硫基，苯基，苯氧基或苯基羰基，其中苯基反過來可以攜帶一至五個鹵原子和/或一至三個下列基團C1-C4-烷基，C1-C4-鹵代烷基，C1-C4-烷氧基，C1-C4-鹵代烷氧基和/或C1-C4-烷硫基；R4和R5與相鄰的碳原子一起形成3-至8-元環，其可以含一個氧或硫原子，并可以攜帶一至三個下列基團C1-C4-烷基，鹵素，C1-C4-鹵代烷基，C1-C4-烷氧基，C1-C4-鹵代烷氧基和/或C1-C4-烷硫基[sic]；R5為氫，C1-C4-烷基，C3-C6-鏈烯基，C3-C6-鏈炔基，C3-C6-環烷基，C1-C4-鹵代烷基，C1-C4-烷氧烷基，C1-C4-烷硫基烷基，苯基或如上所述R5與R4一起形成3-至8元環；R6為氫，C1-C8-烷基，C3-C6-鏈烯基，C3-C6-鏈炔基，C3-C6-環烷基，這些基團之中的每一個可被下列基團取代一或多次鹵素，硝基，氰基，C1-C4-烷氧基，C3-C6-鏈烯氧基，C3-C6-鏈炔氧基，C1-C4-烷硫基，C1-C4-鹵代烷氧基，C1-C4-烷基羰基，C1-C4-烷氧羰基，C3-C8-烷基羰基烷基，C1-C4-烷基氨基，二-C1-C4-烷基氨基，苯基或可被鹵素，硝基，氰基，C1-C4-烷基，C1-C4-鹵代烷基，C1-C4-烷氧基，C1-C4-鹵代烷氧基，或C1-C4-烷硫基取代一或多次，例如1-3次，的苯基或苯氧基。
苯基或萘基，其可被下列一或多個基團取代鹵素，硝基，氰基，羥基，氨基，C1-C4-烷基，C1-C4-鹵代烷基，C1-C4-烷氧基，C1-C4-鹵代烷氧基，苯氧基，C1-C4-烷硫基，C1-C4-烷氨基或C1-C4-二烷基氨基，亞甲基二氧基或亞乙基二氧基；5或6元芳香雜環，其可含有一至三個氮原子和/或一個硫原子或氧原子，并且其可以攜帶一至四個鹵原子和/或一或兩個下列基團C1-C4-烷基，C1-C4-鹵代烷基，C1-C4-烷氧基，C1-C4-鹵代烷氧基，C1-C4-烷硫基，苯基，苯氧基或苯基羰基，其中苯基反過來可以攜帶一至五個鹵原子和/或一至三個下列基團C1-C4-烷基，C1-C4-鹵代烷基，C1-C4-烷氧基，C1-C4-鹵代烷氧基和/或C1-C4-烷硫基；條件是當Z不為單鍵時R6僅可以為氫；Y為硫或氧或單鍵；Z為硫或氧或單鍵。
在具體的實施方案中，本發明方法中使用的羧酸衍生物為式Ia化合物，其為式I的亞組
其中R為甲酰基，四唑基，氰基，COOH基團或可以被水解至COOH的基團，且其它取代基具有下列含義R2為氫，羥基，NH2，NH(C1-C4-烷基)，N(C1-C4-烷基)2，鹵素，C1-C4-烷基，C1-C4-鹵代烷基，C1-C4-烷氧基，C1-C4-鹵代烷氧基或C1-C4-烷硫基；X為氮或CR14，其中R14為氫或C1-C5-烷基，或CR14與CR3一起形成5-或6-元亞烷基或亞鏈烯基環，其可以被一或兩個C1-4-烷基取代，并且其中在每一種情況下，亞甲基基團可以被氧，硫，-NH或-N C1-4-烷基取代；R3為氫，羥基，NH2，NH(C1-C4-烷基)，N(C1-C4-烷基)2，鹵素，C1-C4-烷基，C1-C4-鹵代烷基，C1-C4-烷氧基，C1-C4-鹵代烷氧基，-NH-O-C1-C4-烷基，C1-C4-烷硫基，或如上所述，CR3與CR14相連形成一個5-或6-元環；R4和R5可以相同或不同，且為苯基或萘基，其可被下列一或多個基團取代鹵素，硝基，氰基，羥基，C1-C4-烷基，C1-C4-鹵代烷基，C1-C4-烷氧基，C1-C4-鹵代烷氧基，苯氧基，C1-C4-烷硫基，氨基，C1-C4-烷氨基或C1-C4-二烷基氨基；或苯基或萘基，其可通過直鍵在鄰位與亞甲基，亞乙基或亞乙烯基基團，氧或硫原子或SO2-，NH-或N-烷基基團，或C3-C7-環烷基相連；R6為氫，C1-C8-烷基，C3-C6-鏈烯基，C3-C6-鏈炔基，C3-C6-環烷基，這些基團之中的每一個可被下列基團取代一或多次鹵素，硝基，氰基，C1-C4-烷氧基，C3-C6-鏈烯氧基，C3-C6-鏈炔氧基，C1-C4-烷硫基，C1-C4-鹵代烷氧基，C1-C4-烷基羰基，C1-C4-烷氧羰基，C3-C8-烷基羰基烷基，C1-C4-烷基氨基，二-C1-C4-烷基氨基，苯基或苯氧基，可被鹵素，硝基，氰基，C1-C4-烷基，C1-C4-鹵代烷基，C1-C4-烷氧基，C1-C4-鹵代烷氧基，或C1-C4-烷硫基一或多次取代，例如1-3次，的苯基或苯氧基。
苯基或萘基，其可被下列一或多個基團取代鹵素，硝基，氰基，羥基，氨基，C1-C4-烷基，C1-C4-鹵代烷基，C1-C4-烷氧基，C1-C4-鹵代烷氧基，苯氧基，C1-C4-烷硫基，C1-C4-烷氨基或C1-C4-二烷基氨基，亞甲基二氧基或亞乙基二氧基；5或6元芳香雜環，其可含有一至三個氮原子和/或一個硫原子或氧原子，并且其可以攜帶一至四個鹵原子和/或一或兩個下列基團C1-C4-烷基，C1-C4-鹵代烷基，C1-C4-烷氧基，C1-C4-鹵代烷氧基，C1-C4-烷硫基，苯基，苯氧基或苯基羰基，其中的苯基反過來可以攜帶一至五個鹵原子和/或一至三個下列基團C1-C4-烷基，C1-C4-鹵代烷基，C1-C4-烷氧基，C1-C4-鹵代烷氧基和/或C1-C4-烷硫基；條件是當Z不為單鍵時R6僅可以為氫；Y為硫或氧或單鍵；
Z為硫或氧或單鍵。
用于制備式I和Ia化合物的化合物及中間體，例如式IV和VI，可以具有一或多個不對稱取代的碳原子。這類化合物可以純的對映體或純的非對映體或它們的混合物形式存在。優選的是使用對映體純的化合物作為活性物質。
本發明進一步涉及上述羧酸衍生物用于制備藥物的用途，特別是制備內皮素受體抑制劑的用途。
本發明進一步涉及對映體純的式IV化合物的制備。已知將兩個苯基取代基與烯烴進行對映選擇性環氧化(J.Org.Chem.59，1994，4378-4380)。
根據本發明，其中Z為硫或氧的化合物的制備是從環氧化物IV開始的，式IV化合物可用常規的方法制得，例如按照J.March，AdvancedOrganic Chemistry，第二版，1983，p862和p750中所述的方法，從酮II或烯III開始
使通式IV環氧化物(例如R＝COOR10)與通式V醇或硫醇(其中R6和Z的含義同上)進行反應，可以得到通式VI羧酸衍生物。
為了實現此目的，將式IV化合物與式V化合物一起加熱至50-200℃，優選的是80-150℃，兩者的摩爾比約為1∶1至1∶7，優選的是1-3。
反應可以在稀釋劑的存在下發生。所有不與反應試劑發生反應的溶劑均可用于此目的。
這類溶劑或稀釋劑的實施例有水，脂肪，脂環和芳香烴類，在每種情況下它們可被氯代，例如己烷，環己烷，石油醚，石腦油，苯，甲苯，二甲苯，二氯甲烷，氯仿，四氯化碳，氯乙烷以及三氯乙烯，醚類，例如二異丙醚，二丁基醚，甲基叔丁基醚，氧化丙烯，二噁烷以及四氫呋喃，酮類，例如丙酮，甲乙酮，甲基異丙酮以及甲基異丁酮，腈類，例如乙腈和丙腈，醇類，例如甲醇，乙醇，異丙醇，丁醇和乙二醇，酯類，例如乙酸乙酯和乙酸戊酯，酰胺類，例如二甲基甲酰胺，二甲基乙酰胺以及N-甲基吡咯烷酮，亞砜和砜類，例如二甲基亞砜和環砜烷，堿例如吡啶，環尿類，例如1，3-二甲基咪唑烷-2-酮和1，3-二甲基-3，4，5，6-四氫-2(1H)-嘧啶酮。
反應優選在0℃至溶劑或溶劑混合物的沸點下進行。
催化劑的存在是有利的，合適的催化劑是強有機和無機酸以及Lewis酸。這類催化劑的實施例包括硫酸，鹽酸，三氟乙酸，對甲苯磺酸，三氟化硼醚溶液以及鈦(IV)醇化物。
使VI化合物(其中R4和R5為苯基，萘基，或如上述的取代苯基或萘基)進行親核氫化反應，可以制備式VI化合物(其中R4和R5為環烷基)。
使對映體純的式IV化合物與式V化合物按照所述方式進行反應，可以得到對映體純的式VI化合物。
進一步地，采用合適的對映體純的堿(例如蕃木鱉堿，馬錢子堿，奎寧，奎尼丁，辛可尼定，辛可尼，育亨賓，嗎啡，脫氫樅酸基胺，麻黃堿(-)，(+)，脫氧麻黃堿(+)，(-)，蘇-2-氨基-1-(對硝基苯基)-1，3-丙二醇(+)，(-)，蘇-2-(N，N-二甲基氨基)-1-(對硝基苯基)-1，3-丙二醇(+)，(-)，α-(2-萘基)乙基胺(+)，(-)，氨基甲基蒎烷，N，N-二甲基-1-苯基乙基胺，N-甲基-1-苯基乙基胺，4-硝基苯基乙基胺，偽麻黃堿，去甲麻黃堿，去甲偽麻黃堿，，氨基酸衍生物，肽衍生物)對式VI化合物的外消旋體或非對映體化合物進行經典的外消旋拆分，也可以獲得對映體純的式VI化合物。
使具通式VI的羧酸衍生物(其中取代基的定義同前)與通式VII化合物進行反應
其中R15為鹵素或R16-SO2-，其中的R16可以為C1-C4-烷基，C1-C4-鹵代烷基或苯基，可以制備得到本發明化合物(其中Y為氧，其余取代基含義如式I和Ia中所述)。優選地，反應在室溫至溶劑的沸點下于上述一種惰性稀釋劑中進行，同時要加入合適的堿，該堿可使中間體VI脫質子。
式VII化合物是已知的，其可以購得，也可以用已知方法來制備。
可以用作堿的化合物包括堿金屬或堿土金屬氫化物，例如氫化鈉，氫化鉀或氫化鈣，碳酸鹽，例如堿金屬碳酸鹽，如碳酸鈉或碳酸鉀，堿金屬或堿土金屬氫氧化物，例氫氧化鈉或氫氧化鉀，有機金屬化合物，例如丁基鋰，或堿金屬氨化物，例如二異丙基氨化鋰。
使具通式VIII的羧酸衍生物(其可用已知的方法從通式VI化合物來制備，并且其中取代基的定義同前)與通式IX進行反應(其中R2為和R3以及X的含義如式I和Ia中定義)，可以制備本發明化合物(其中Y為硫，其余取代基的含義同通式I和Ia)。
優選地，反應在室溫至溶劑的沸點下，于上述一種惰性稀釋劑中進行，同時要加入合適的堿，該堿可使中間體IX脫質子。
可以用作堿的化合物除了上述提及的堿之外，還有有機堿，例如三乙胺，吡啶，咪唑或二氮雜雙環十一碳烯。
使式IV環氧化物與式XI銅酸鹽進行反應
可以制得式VIa羧酸衍生物(式VI中的Z＝直接連接)。
上述銅酸鹽可用Tetrahedron Letters23，(1982)3755中所述的方法來制備。
可以從相應的羧酸起始來制備式I和Ia化合物，起始化合物中R為COOH，首先用常規的方法將它們轉化為活性形式例如鹵化物，酸酐或咪唑烷(imidazolide)，然后使后者與合適的羥基化合物HOR10進行反應。反應可在常規的溶劑中進行，通常需要加入堿，在這種情況下，上述提及的那些堿是合適的。這兩步反應也可以簡化，例如在脫水劑(例如碳化二亞胺)的存在下，使羧酸與羥基化合物發生作用。
另外，也可以從相應羧酸的鹽起始來制備式I化合物，上述羧酸鹽來源于式I和Ia化合物(其中的R為COR1，且R1為OM，其中的M為堿金屬陽離子或堿土金屬陽離子的等價物)。這些鹽可與許多式R1-A化合物進行反應(其中的A為常規的離核離去基團)，例如鹵素，如氯、溴、碘，或芳基或烷基磺酰基，其未被取代或被鹵素、烷基或鹵代烷基所取代，例如甲苯磺酰基以及甲磺酰基或其它相當的離去基團。帶有活性取代基A的式R1-A化合物是已知的，并且運用一般的專業知識很容易獲得。反應可在常規的溶劑中進行，優選的是加入堿，在這種情況下，上述提及的那些堿是合適的。
式I和Ia中的基團可以在一個廣泛的范圍內變化，例如，R為基團
其中R1具有下列含義a)氫；b)琥珀酰亞胺基氧基；c)與氮原子相連的5-元芳香雜環，例如吡咯基，吡唑基，咪唑基和三唑基，其可以攜帶一或兩個鹵原子，特別是氟和氯和/或一或兩個下列基團C1-C4-烷基，例如甲基，乙基，1-丙基，2-丙基，2-甲基-2-丙基，2-甲基-1-丙基，1-丁基，2-丁基；C1-C4-鹵代烷基，特別是C1-C2-鹵代烷基，例如氟代甲基，二氟代甲基，三氟甲基，氯代二氟甲基，二氯代氟甲基，三氯甲基，1-氟乙基，2-氟乙基，2，2-二氟乙基，2，2，2，-三氟乙基，2-氯-2，2-二氟乙基，2，2-二氯-2-氟乙基，2，2，2-三氯乙基以及五氟乙基；C1-C4-鹵代烷氧基，特別是C1-C2-鹵代烷氧基，例如二氟代甲氧基，三氟代甲氧基，氯代二氟甲氧基，1-氟乙氧基，2-氟乙氧基，2，2-二氟乙氧基，1，1，2，2-四氟乙氧基，2，2，2，-三氟乙氧基，2-氯-1，1，2-三氟乙氧基以及五氟乙氧基，特別是三氟甲氧基；C1-C4-烷氧基，例如甲氧基，乙氧基，丙氧基，1-甲基乙氧基，丁氧基，1-甲基丙氧基，2-甲基丙氧基，1，1-二甲基乙氧基，特別是甲氧基，乙氧基，1-甲基乙氧基；C1-C4-烷硫基，例如甲硫基，乙硫基，丙硫基，1-甲基乙硫基，丁硫基，1-甲基丙硫基，2-甲基丙硫基，1，1-二甲基乙硫基，特別是甲硫基和乙硫基；
其中m為0或1且R7和R8(其可以相同也可不同)具有下列含義氫，C1-C8-烷基，特別是如上所述的C1-C4-烷基；C3-C6-鏈烯基，例如2-丙烯基，2-丁烯基，3-丁烯基，1-甲基-2-丙烯基，2-甲基-2-丙烯基，2-戊烯基，3-戊烯基，4-戊烯基，1-甲基-2-丁烯基，2-甲基-2-丁烯基，3-甲基-2-丁烯基，1-甲基-3-丁烯基，2-甲基-3-丁烯基，3-甲基-3-丁烯基，1，1-二甲基-2-丙烯基，1，2-二甲基-2-丙烯基，1-乙基-2-丙烯基，2-己烯基，3-己烯基，4-己烯基，5-己烯基，1-甲基-2-戊烯基，2-甲基-2-戊烯基，3-甲基-2-戊烯基，4-甲基-2-戊烯基，3-甲基-3-戊烯基，4-甲基-3-戊烯基，1-甲基-4-戊烯基，2-甲基-4-戊烯基，3-甲基-4-戊烯基，4-甲基-4-戊烯基，1，1-二甲基-2-丁烯基，1，1-二甲基-3-丁烯基，1，2-二甲基-2-丁烯基，1，2-二甲基-3-丁烯基，1，3-二甲基-2-丁烯基，1，3-二甲基-3-丁烯基，2，2-二甲基-3-丁烯基，2，3-二甲基-2-丁烯基，2，3-二甲基-3-丁烯基，1-乙基-2-丁烯基，1-乙基-3-丁烯基，2-乙基-2-丁烯基，2-乙基-3-丁烯基，1，1，2-三甲基-2-丙烯基，1-乙基-1-甲基-2-丙烯基以及1-乙基-2-甲基-2-丙烯基，尤其是2-丙烯基，2-丁烯基，3-甲基-2-丁烯基和3-甲基-2-戊烯基。
C3-C6-鏈炔基，例如2-丙炔基，2-丁炔基，3-丁炔基，1-甲基-2-丙炔基，2-戊炔基，3-戊炔基，4-戊炔基，1-甲基-3-丁炔基，2-甲基-3-丁炔基，1-甲基-2-丁炔基，1，1-二甲基-2-丙炔基，1-乙基-2-丙炔基，2-己炔基，3-己炔基，4-己炔基，5-己炔基，1-甲基-2-戊炔基，1-甲基-2-戊炔基，1-甲基-3-戊炔基，1-甲基-4-戊炔基，2-甲基-3-戊炔基，2-甲基-4-戊炔基，3-甲基-4-戊炔基，4-甲基-2-戊炔基，1，1-二甲基-2-丁炔基，1，1-二甲基-3-丁炔基，1，2-二甲基-3-丁炔基，2，2-二甲基-3-丁炔基，1-乙基-2-丁炔基，1-乙基-3-丁炔基，2-乙基-3-丁炔基以及1-乙基-1-甲基-2-丙炔基，優選的是2-丙炔基，2-丁炔基，1-甲基-2-丙炔基以及1-甲基-2-丁炔基，特別是2-丙炔基。
C3-C8-環烷基，例如環丙基，環丁基，環戊基，環己基和環庚基，環辛基，其中這些烷基，環烷基，鏈烯基和鏈炔基基團均可以攜帶1-5個鹵原子，特別是氟或氯和/或1-或2個下列基團如上所述的C1-C4-烷基，C1-C4-烷氧基，C1-C4-烷硫基，C1-C4-鹵代烷氧基，C3-C6-鏈烯氧基，C3-C6-鏈烯硫基，C3-C6-鏈炔氧基，C3-C6-鏈炔硫基，存在于這些基團中的鏈烯基和鏈炔基優選地具有上述含義；C1-C4-烷基羰基，例如甲基羰基，乙基羰基，丙基羰基，1-甲基乙基羰基，丁基羰基，1-甲基丙基羰基，2-甲基丙基羰基，1，1-二甲基乙基羰基；C1-C4-烷氧羰基，例如甲氧羰基，乙氧羰基，丙氧羰基，1-甲基乙氧羰基，丁氧羰基，1-甲基丙氧羰基，2-甲基丙氧羰基，1，1-二甲基乙氧羰基；C3-C6-鏈烯羰基，C3-C6-鏈炔羰基，C3-C6-鏈烯氧羰基和C3-C6-鏈炔氧羰基，其中的鏈烯基和鏈炔基優選地具有上述詳細含義；未取代或被下列基團取代一或多次(例如1-3次)的苯基鹵素，硝基，氰基，C1-C4-烷基，C1-C4-鹵代烷基，C1-C4-烷氧基，C1-C4-鹵代烷氧基或C1-C4-烷硫基，例如2-氟苯基，3-氯苯基，4-溴苯基，2-甲基苯基，3-硝基苯基，4-氰基苯基，2-三氟甲基苯基，3-甲氧苯基，4-三氟乙氧苯基，2-甲硫基苯基，2，4-二氯苯基，2-甲氧-3-甲基苯基，2，4-二甲氧苯基，2-硝基-5-氰基-苯基，2，6-二氟苯基；二-C1-C4-烷基氨基，例如二甲基氨基，二丙基氨基，N-丙基-N-甲基氨基，N-丙基-N-乙基氨基，二異丙基氨基，N-異丙基-N-甲基氨基，N-異丙基-N-乙基氨基，N-異丙基-N-丙基氨基；R7和R8進一步為苯基，其可被下列一或多個基團取代(例如1-3個)如上所定義的鹵素，硝基，氰基，羥基，C1-C4-烷基，C1-C4-鹵代烷基，C1-C4-烷氧基，C1-C4-鹵代烷氧基或C1-C4-烷硫基；或R7和R8一起構成C4-C7-亞烷基鏈，其合在一起形成環，其為未取代或取代的，例如可被C1-C4-烷基取代，并可以含選自氧，硫或氮的雜原子，例如-(CH2)4-，-(CH2)5-，-(CH2)6-，-(CH2)7-，-(CH2)2-O-(CH2)2-，-(CH2)2-S-(CH2)3-，-(CH2)2-O-(CH2)3-，-NH-(CH2)3-，-CH2-NH-(CH2)2-，-CH2-CH＝CH-CH2，-CH＝CH-(CH2)3-；R1進一步為下式基團
其中K為0，1和2，P為1，2，3和4，R9為C1-4烷基，C1-4鹵代烷基，C3-6鏈烯基，C3-6鏈炔基，或取代或未取代苯基，具體如上定義。
f)R1進一步為基團OR10，其中R10為氫，堿金屬陽離子如鋰，鈉，鉀，或堿土金屬陽離子如氦，鎂和鋇或具有環保兼容性的有機銨離子，例如叔C1-C4-烷基銨或銨離子；上述提及的C3-C8-環烷基，其可攜帶1-3個C1-C4-烷基；C1-C8-烷基，例如甲基，乙基，丙基，1-甲基乙基，丁基，1-甲基丙基，2-甲基丙基，1，1-二甲基乙基，戊基，1-甲基丁基，2-甲基丁基，3-甲基丁基，1，2-二甲基丙基，1，1-二甲基丙基，2，2-二甲基丙基，1-乙基丙基，己基，1-甲基戊基，2-甲基戊基，3-甲基戊基，4-甲基戊基，1，2-二甲基丁基，1，3-二甲基丁基，2，3-二甲基丁基，1，1-二甲基丁基，2，2-二甲基丁基，3，3-二甲基丁基，1，1，2-三甲基丙基，1，2，2-三甲基丙基，1-乙基丁基，2-乙基丁基，1-乙基-2-甲基丙基，其可以攜帶1-5個鹵原子，特別是氟或氯和/或下列基團之一C1-C4-烷氧基，C1-C4-烷硫基，氰基，C1-C4-烷基羰基，C3-C8-環烷基，C1-C4-烷氧羰基，苯基，苯氧基或苯基羰基，如上所述，其中的芳香基團反過來可以攜帶一至五個鹵原子和/或一至三個下列基團硝基，氰基，C1-C4-烷基，C1-C4-鹵代烷基，C1-C4-烷氧基，C1-C4-鹵代烷氧基和/或C1-C4-烷硫基；如上所述的C1-C8-烷基，其可以攜帶1-5個鹵原子，特別是氟或氯，并且可以攜帶下列基團之一含有1-3個氮原子的5-元芳香雜環，或含有氮原子和氧原子或硫原子的5-元芳香雜環，其可以攜帶1-4個鹵原子和/或1-2個下列基團硝基，氰基，C1-C4-烷基，C1-C4-鹵代烷基，C1-C4-烷氧基，苯基，C1-C4-鹵代烷氧基和/或C1-C4-烷硫基。特別值得提及的是1-吡唑基，3-甲基-1-吡唑基，4-甲基-1-吡唑基，3，5-二甲基-1-吡唑基，3-苯基-1-吡唑基，4-苯基-1-吡唑基，4-氯-1-吡唑基，4-溴-1-吡唑基，1-咪唑基，1-苯并咪唑基，1，2，4-三唑-1-基，3-甲基-1，2，4-三唑-1-基，5-甲基-1，2，4-三唑-1-基，1-苯并三唑基，3-異丙基-5-異噁唑基，3-甲基-5-異噁唑基，2-噁唑基，2-噻唑基，2-咪唑基，3-乙基-5-異噁唑基，3-苯基-5-異噁唑基，3-叔丁基-5-異噁唑基；C2-C6-烷基，其可以在2-位上攜帶一個下列基團C1-C4-烷氧亞氨基，C3-C6-鏈炔氧亞氨基，C3-C6-烷氧基，C1-C4-鹵代鏈烯氧亞氨基或芐氧亞氨基；C3-C6-鏈烯基或C3-C6-鏈炔基，這些基團反過來可以攜帶1至5個鹵原子；R10進一步為苯基，其可以攜帶1至5個鹵原子和/或1-3個下列基團硝基，氰基，C1-C4-烷基，C1-C4-鹵代烷基，C1-C4-烷氧基，如上所述，特別是C1-C4-鹵代烷氧基和/或C1-C4-烷硫基；通過氮原子相連的5-元芳香雜環，其含有1-3個氮原子并可以攜帶1-2個鹵原子和/或一或兩個下列基團C1-C4-烷基，C1-C4-鹵代烷基，C1-C4-烷氧基，苯基，C1-C4-鹵代烷氧基和/或C1-C4-烷硫基；特別值得提及的是1-吡唑基，3-甲基-1-吡唑基，4-甲基-1-吡唑基，3，5-二甲基-1-吡唑基，3-苯基-1-吡唑基，4-苯基-1-吡唑基，4-氯-1-吡唑基，4-溴-1-吡唑基，1-咪唑基，1-苯并咪唑基，1，2，4-三唑-1-基，3-甲基-1，2，4-三唑-1-基，5-甲基-1，2，4-三唑-1-基，1-苯并三唑基，3，4-二氯咪唑基；R10進一步為基團
其中的R11和R12可以相同也可以不同，為如上所述的C1-C8-烷基，C3-C6-鏈烯基，C3-C6-鏈炔基，C3-C8-環烷基，這些基團可以攜帶C1-C4-烷氧基，C1-C4-烷硫基和/或未取代或取代的苯基基團；被一或多個(例如1-3個)下列基團取代的苯基鹵素，硝基，氰基，C1-C4-烷基，C1-C4-鹵代烷基，C1-C4-烷氧基，C1-C4-鹵代烷氧基和/或C1-C4-烷硫基；特別地，這些基團為那些上述提到的基團；
或R11和R12一起構成C3-C12-亞烷基鏈，其可以攜帶1-3個C1-C4-烷基，并可以含有氧，硫或氮的雜原子，特別是如上提及的R7和R8。
g)R1進一步為基團
其中的R13為如上所述的C1-C4-烷基，C3-C6-鏈烯基，C3-C6-鏈炔基，C3-C8-環烷基，這些基團可以攜帶C1-C4-烷氧基，C1-C4-烷硫基和/或如上提及的苯基基團；特別是如上提及的未取代或取代的苯基。h)R1為基團
其中的R13具有上述含義。R可以進一步為四唑基或氰基。
在具體的實施方案中，通式I羧酸衍生物(純對映體和純非對映體或其混合物)是指那些其上取代基具有下列含義的化合物R2為氫，羥基，N(C1-C4-烷基)2，C1-C4-烷基，C1-C4-鹵代烷基，C1-C4-烷氧基，C1-C4-鹵代烷氧基或C1-C4-烷硫基以及R1中提及的鹵原子，尤其是氯，甲基，甲氧基，乙氧基，二氟甲氧基，三氟甲氧基；X為氮或CR14，其中R14為氫或烷基，或CR14與CR3一起形成4-或5-元亞烷基或亞鏈烯基環，其中在每一種情況下，亞甲基基團可以被氧或硫，例如CH2-CH2-O-，-CH＝CH-O-，-CH2-CH2-CH2-O-，-CH＝CH-CH2O-取代，特別是氫，-CH2-CH2-O-，-CH(CH3)-CH(CH3)-O-，-C(CH3)＝C(CH3)-O-，-CH＝C(CH3)-O-或C(CH3)＝C(CH3)-S-，R3為氫，羥基，N(C1-C4-烷基)2，C1-C4-烷基，C1-C4-鹵代烷基，C1-C4-烷氧基，C1-C4-鹵代烷氧基，C1-C4-烷硫基以及R1中提及的鹵原子，尤其是氯，甲基，甲氧基，乙氧基，二氟甲氧基，三氟甲氧基，或與上述R14相連，形成5-或6-元環，R4和R5為苯基或萘基，其可被一或多個基團(例如1-3個)下列基團取代鹵素，硝基，氰基，羥基，巰基，氨基，C1-C4-烷基，C1-C4-鹵代烷基，C1-C4-烷氧基，C1-C4-鹵代烷氧基，C1-C4-烷硫基，C1-C4-烷氨基，二-C1-C4-烷基氨基，C1-C4-烷羰基，C1-C4-烷氧羰基；特別是如上述對于R7和R8的描述，和/或例如3-羥基苯基，4-二甲基氨基-苯基，2-巰基苯基，3-甲氧基羰基苯基，4-乙酰苯基，1-萘基，2-萘基，3-溴-2-萘基，4-甲基-1-萘基，5-甲氧基-1-萘基，6-三氟甲基-1-萘基，7-氯-1-萘基，8-羥基-1-萘基；或R4和R5與相鄰的碳原子一起形成3-至6-元環，其可以含有氧或硫原子，并未被取代或根據環的大小可以攜帶一至三個下列基團如上通式中和特定情況下所述的C1-C4-烷基，C1-C4-烷氧基，C1-C4-鹵代烷基，C1-C4-鹵代烷氧基，C1-C4-烷硫基；
苯基或萘基，其通過直鍵在鄰位與亞甲基，亞乙基或亞乙烯基，氧或硫原子或SO2-，NH-或N-烷基，或C3-C7-環烷基相連；R4為如R1中特述的C1-C10-烷基，其可以攜帶一至五個鹵原子，例如氟，氯，溴，碘，尤其是氟和氯，和/或下列基團之一如上通式中和R1中所述的烷氧基，烷硫基，氰基，烷基羰基，烷氧羰基，苯基，苯氧基或苯基羰基，如上R1中所述的C1-C10-烷基，其可以攜帶一至五個上述鹵原子，尤其是氟和氯，并且其可以攜帶5元芳香雜環，其是未取代或被取代；C3-C12-環烷基，特別是C3-C7-環烷基，或C3-C12-環鏈烯基，特別是C4-C7-環鏈烯基，對于飽和或不飽和環上的亞甲基來說，其可以被氧或硫原子取代，例如環丙基，環丁基，環戊基，環己基，環庚基，四氫呋喃基，四氫噻吩基，四氫吡喃基，四氫硫代吡喃基，環丙烯基，二氫呋喃基，二氫噻吩基，二氫吡喃基，二氫硫代吡喃基，其中的環烷基和環鏈烯基可被上述1至5個鹵原子(尤其是氟和氯)和/或下列基團之一所取代C1-C4-烷基，C1-C4-烷氧基，C1-C4-烷硫基，氰基，C1-C8-烷基羰基，C1-C8-烷氧羰基，苯基，苯氧基，苯基羰基，正如上面的通式中和特定情況下所述的。
如R1中所述的C3-C6-鏈烯基或C3-C6-鏈炔基，其中的每一個可以攜帶上述的一至五個鹵原子(尤其是氟和氯)和/或下列基團之一C1-C4-烷基，C1-C4-烷氧基，C1-C4-烷硫基，氰基，C1-C8-烷基羰基，C1-C8-烷氧羰基，苯基，苯氧基或苯基羰基，正如上面的通式中和特定情況下所述的；5或6元雜芳基，例如，呋喃基，噻吩基，吡咯基，吡唑基，咪唑基，三唑基，異唑基，唑基，異噻唑基，噻唑基，噻二唑基，吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，噠嗪基，三嗪基，例如，2-呋喃基，3-呋喃基，2-噻吩基，3-噻吩基，3-異唑基，4-異唑基，5-異唑基，3-異噻唑基，4-異噻唑基，5-異噻唑基，2-唑基，4-唑基，5-唑基，2-噻唑基，4-噻唑基，5-噻唑基，2-咪唑基，4-咪唑基，5-咪唑基，2-吡咯基，3-吡咯基，3-吡唑基，4-吡唑基，5-吡唑基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，氧雜-2，4-二唑基，氧雜-3，4-二唑基，硫雜-2，4-二唑基，硫雜-3，4-二唑基[sic]以及三唑基，其中的雜芳環可以攜帶上述的1至5個鹵原子(尤其是氟和氯)和/或下列基團之一C1-C4-烷基，C1-C4-烷氧基，C1-C4-烷硫基，氰基，硝基，C1-C8-烷基羰基，C1-C8-烷氧羰基，苯基，苯氧基，苯基羰基，正如上面的通式中和特定情況下所述的；R5為氫，C1-C4-烷基，C3-C6-鏈烯基，C3-C6-鏈炔基，C3-C8-環烷基，C1-C4-鹵代烷基，C1-C4-烷氧基烷基，C1-C4-烷硫基烷基或苯基，特別是如R4中所述的；R6為如上所述的C1-C8-烷基，C3-C6-鏈烯基，C3-C6-鏈炔基或C3-C8-環烷基，這些基團之中的每一個可被下列基團取代一或多次鹵素，羥基，硝基，氰基，C1-C4-烷氧基，C3-C6-鏈烯氧基，C3-C6-鏈炔氧基，C1-C4-烷硫基，C1-C6-鹵代烷氧基，C1-C4-烷基羰基，羥基羰基，C1-C4-鹵代烷氧基，C1-C4-烷基羰基，羥基羰基，C1-C4-烷氧羰基，C1-C4-烷基氨基，二-C1-C4-烷基氨基，或未取代或取代的苯基或苯氧基；如上R7和R4中所述的苯基或萘基，其可被下列基團一或多次取代鹵素，硝基，氰基，羥基，氨基，C1-C4-烷基，C1-C4-鹵代烷基，C1-C4-烷氧基，C1-C4-鹵代烷氧基，苯氧基，C1-C4-烷硫基，C1-C4-烷基氨基，二C1-C4-烷基氨基，
如上R4中所述的5或6元芳香雜環，其可含有一至三個氮原子和/或一個硫原子或氧原子，并且其可以攜帶一至四個鹵原子和/或一或兩個下列基團C1-C4-烷基，C1-C4-鹵代烷基，C1-C4-烷氧基，C1-C4-鹵代烷氧基，C1-C4-烷硫基，苯基，苯氧基或苯基羰基，其中的苯基反過來可以攜帶一至五個鹵原子和/或一至三個下列基團C1-C4-烷基，C1-C4-鹵代烷基，C1-C4-烷氧基，C1-C4-鹵代烷氧基和/或C1-C4-烷硫基；Y為硫，氧或單鍵；Z為硫，氧，-SO-，SO2-或單鍵。
在具體的實施方案中，式I和Ia化合的純對映體和純非對映體或其混合物是指那些其中取代基具有下列含義的化合物R2為C1-C4-烷基，C1-C4-烷氧基，X為氮或CR14，其中R14為氫或烷基，或CR14與CR3一起形成4-或5-元亞烷基或亞鏈烯基環，例如-CH2-CH2-O-，-CH＝CH-O-，-CH2-CH2-CH2-O-，-CH＝CH-CH2O-，特別是氫，-CH2-CH2-O-，-CH(CH3)-CH(CH3)-O-，-C(CH3)＝C(CH3)-O-，-CH＝-C(CH3)-O-或C(CH3)＝C(CH3)-S-；R3為R1中提及的C1-C4-烷基，C1-C4-烷氧基，C1-C4-烷硫基，或與上述R14相連形成5-或6-元環；R4和R5為苯基(其可以相同也可不同)，其可被一或多個(例如1-3個)下列基團取代鹵素，硝基，氰基，羥基，C1-C4-烷基，C1-C4-烷氧基，C1-C4-烷硫基或R4和R5為苯基基團，其通過直鍵在鄰位與亞甲基，亞乙基或亞乙烯基，氧或硫原子或SO2，NH或N-烷基相連；或R4和R5為C3-C7-環烷基；R6為C1-C8-烷基，C3-C6-鏈烯基或C3-C8-環烷基，這些基團之中的每一個可被下列基團取代一或多次鹵素，羥基，硝基，氰基，C1-C4-烷氧基，C3-C6-鏈烯氧基，C1-C4-烷硫基；苯基或萘基，其可被下列一或多個基團取代鹵素，硝基，氰基，羥基，氨基，C1-C4-烷基，C1-C4-鹵代烷基，C1-C4-烷氧基，C1-C4-鹵代烷氧基，苯氧基，C1-C4-烷硫基，C1-C4-烷氨基或C1-C4-二烷基氨基；5或6元芳香雜環，其可含有氮原子和/或硫原子或氧原子，并且其可以攜帶一至四個鹵原子和/或一或兩個下列基團C1-C4-烷基，C1-C4-鹵代烷基，C1-C4-烷氧基，C1-C4-烷硫基，苯基，苯氧基或苯基羰基，其中的苯基反過來可以攜帶1至5個鹵原子和/或一至三個下列基團C1-C4-烷基，C1-C4-鹵代烷基，C1-C4-烷氧基和/或C1-C4-烷硫基；Y為硫，氧或單鍵；Z硫，氧，-SO-，SO2-或單鍵。
化合物有益的作用可在下列實驗中顯示體內生物學活性評價可以在任意的各種臨床前試驗中對本發明化合物進行進一步的實驗以檢驗其體內抗癌活性。例如采用大約50mg大小腫瘤碎片，將在裸體小鼠內生長的人類腫瘤轉移到新的接受小鼠身上。植入當天設置為0天。5-15天以后，用受試化合物處理小鼠，其經靜脈或腹膜內注射給藥，每個劑量下有5-10只小鼠。，每日給予化合物(持續5、10或15天)，劑量為0.1-1000mg/kg體重。
定期地測量腫瘤直徑和體重。采用Vernier calipers方法，用測量到的直徑計算腫瘤的質量，計算式如下(長度×寬度2)/2＝腫瘤重量mg每個處理組的平均腫瘤重量是相對于未處理的對照組的腫瘤計算出的。DU-145模型是此類型分析的一個具體實例，并在下面作了描述。DU-145模型將在裸體小鼠內生長的人類前列腺腫瘤碎片(HTB81)經套針皮下植入到新接受的裸體小鼠的背側，植入當天設置為0天。
在植入后11天用表I中的化合物I-1開始進行治療，每6只為一組，并采用表XI中所述的給藥方式和給藥劑量(mg/kg體重)。如前所述，在植入11天后，每日一次給予化合物I-1，連續10天(Q1D×10∶11)。
表IX列出了所有處理組對給予化合物I-1后的反應情況，正如％T/C平均腫瘤重量(MTW)值的降低所證明的。表IX
在DU-145前列腺腫瘤模型中使用化合物I-1
受體結合研究采用克隆的人類ETA受體表達的CHO細胞以及與ETA受體相比帶有＞60％ETB的豚鼠小腦膜進行結合研究。
使ETA受體表達的CHO細胞在含有10％胎兒腓腸血清，1％葡糖胺，100U/ml青霉素以及0.2％鏈霉素的F12介質(Gibco BRL，Gaithersburg，MD，USA)中生長。48小時后，用PBS洗滌細胞，用005％含胰蛋白酶的PBS培養5分鐘。用F12介質進行中和，在300×g的速度下離心收集細胞。為了溶解細胞，用溶解緩沖液(5mM Tris-HCl，pH7.4，帶有10％的甘油)簡要地洗滌小丸，然后在4℃下，在濃度為107個細胞/mL溶解緩沖液中培養30分鐘。將膜在20,000×g的速度下離心10分鐘，然后將小丸儲存于液氮中。
在Potter-Elvejhem勻漿器中使豚鼠小腦進行勻化，在1000×g的速度下差異離心10分鐘，并在20,000×g的速度下對上清液重復離心10分鐘后得到膜。結合分析關于ETA和ETB受體結合分析，是將膜懸浮于培養緩沖液(50mMTris-HCl，5mM MnCl2，40μg/ml，且pH＝7.4；桿態菌以及0.2％BSA)中，上述膜的濃度為每個分析混合物中含有50μg蛋白質，并于25℃下，在有或無受試物質存在下，與25pM[125I]-ET1(ETA受體分析)或25pM[125I]-RZ3(ETB受體分析)一起進行培養。采用10-7MET1進行非特異結合測定。30分鐘后，在Skatron細胞收集器(Skatron，Lier，Norway)上，經GF/B玻璃纖維過濾器分離游離和結合的放射配體(Whatman，England)，并且用冰冷的Tris-HCl緩沖液(pH＝7.4，帶有0.2％BSA)洗滌濾器。采用Packard 2200 CA液體閃爍計數器對收集在濾器上的放射活性物質進行定量。
表A中的Ki值是通過使用LIGAND程序，通過非線性回歸分析測定得到的。
表A中用實驗中測定得到的Ki值[mol/l]給出了式I化合物的作用。表A Ki值[mol/l]<
>尋找內皮素受體(亞型A)拮抗劑的功能性體外分析系統此分析系統是一個用于內皮素受體的功能性并以細胞分析為基礎的系統。當某些細胞被內皮素1(ET1)刺激時，這些細胞的細胞內鈣濃度也顯示有所升高。用鈣敏感染料可以對完整細胞內的上述鈣增加進行測定。
按照下列方法，將熒光染料Fura 2-an裝載到從大鼠中分離出來的1-成纖維細胞(其中的A亞型內源性內皮素受體已經被檢測出來)上受胰蛋白酶作用后，將細胞懸浮于緩沖液A中(120mM NaCl，5mM KCl，1.5mM MgCl2，1mM CaCl2，25mMHEPES，10mM葡萄糖，pH＝7.4)至密度為2×106/ml，然后在37℃黑暗處，與Fura 2-am(2μm)，Pluronics F-127(0.04％)以及DMSO(0.2％)一起培養30分鐘。用緩沖液A洗滌細胞兩次，并進行再懸浮，濃度為2×106/ml。
30℃下，采用Ex/Em380/510，連續記錄來自2×105個細胞/ml的熒光信號。向細胞中加入受試化合物，培養3分鐘后，加入ET1，測定熒光中的最大變化。將之前未加入受試化合物的細胞對ET1的反應做為對照，并將其值設定為100％。
表B中以實驗中測得的IC50值[mol/l]的形式，給出了一些式I化合物的作用。表B
體內ET拮抗劑的實驗用異戊巴比妥對體重為250-300G的雄性SD大鼠進行麻醉，人工換氣，切斷迷走神經并刺毀腦脊髓。插入頸總動脈和頸靜脈導管。
在對照動物中，靜脈給予1μg/kgET1導致血壓的明顯升高，其可持續較長的時間。
在給予ET1 5分鐘之前，實驗動物接受靜脈注射受試化合物(1mg/kg)。為了測定ET-拮抗劑的性質，將實驗動物的血壓升高情況與對照動物進行比較。內皮素-1-誘導的小鼠突然死亡本實驗的目的是通過用內皮素受體拮抗劑進行預處理來抑制小鼠體內由內皮素引起的突然心臟死亡，上述突然心臟死亡可能是由于冠狀血管狹窄引起的。按照5ml/kg體重的體積，靜脈注射10nmol/kg內皮素，在幾分鐘內即可以引起動物死亡。
在每一種情況下，對動物小組進行內皮素致死劑量的檢查。如果通過靜脈給予受試化合物，在參考組中致死劑量的內皮素-1的注射通常在其后5分鐘進行。如果采用其它給藥方式，則上述時間可以延長，合適的可達幾小時。
記錄存活率，測定可以保護50％動物(ED50)在內皮素引起的心臟死亡中可存活24h或更長時間的有效劑量。內皮素受體拮抗劑的血管功能性實驗在最初的2g張力和1小時的松弛后，將兔子主動脈的片段置于37℃且pH＝7.3-7.4的Krebs-Henseleit溶液中，首先先用K+誘導收縮。洗滌后，建立內皮素劑量-反應關系，直至最大劑量。
在開始進行內皮素劑量-反應關系繪圖之前15分鐘，給予同一血管其它的強內皮素受體拮抗劑。將內皮素的作用校正為K+誘導的收縮的％。有效的內皮素拮抗劑導致了內皮素劑量-反應曲線的右移。式Ia化合物的合成實施例12-羥基-3-甲氧基-3，3-二苯基丙酸甲酯將5g(19.6mmol)的3，3-二苯基-2，3-環氧丙酸甲酯溶于50ml無水甲醇中，0℃下，加入0.1ml的三氟化硼醚性溶液。混合物于0℃下攪拌2小時，再于室溫下攪拌12小時。蒸除溶液，殘余物用乙酸乙酯提取，碳酸氫鈉溶液和水洗滌，硫酸鎂干燥。蒸餾除去溶劑后，得到5.5g(88％)淺黃色油狀物。實施例22-羥基-3-苯氧基-3，3-二苯基丙酸甲酯將5g(19.6mmol)的3，3-二苯基-2，3-環氧丙酸甲酯和5.6g(60mmol)苯酚一起于100℃下加熱6小時。高真空下蒸除過量的苯酚，在硅膠上通過色譜對殘余物進行純化，以己烷/乙酸乙酯的混合物作洗脫液，得到4.9g(77％)淺黃色油狀物。實施例32-(4，6-二甲氧基-嘧啶-2-基氧)-3-甲氧基-3，3-二苯基丙酸甲酯將2.86g(10mmol)的2-羥基-3-甲氧基-3，3-二苯基丙酸甲酯溶于40ml二甲基甲酰胺中，加入0.3g(12mmol)氫化鈉。混合物攪拌1小時，然后加入2.2g(10mmol)4，6-二甲氧基-2-甲基磺酰基嘧啶。室溫攪拌24小時后，用10ml水小心進行水解，用乙酸調節pH至5，高真空下蒸除溶劑。殘余物用100ml乙酸乙酯提取，水洗滌，硫酸鎂干燥，蒸除溶劑。將殘余物與10ml乙醚混合，抽濾生成的沉淀。干燥后，得到3.48g(82％)白色粉末。實施例42-(4，6-二甲氧基-嘧啶-2-基氧)-3-甲氧基-3，3-二苯基丙酸將2.12g(5mmol)2-(4，6-二甲氧基-嘧啶-2-基氧)-3-甲氧基-3，3-二苯基丙酸甲酯溶于50ml二噁烷中，加入10ml 1N的KOH溶液。混合物在100℃下攪拌3小時。溶液用300ml水稀釋，乙酸乙酯提取除去未反應的酯。水相用稀鹽酸調節pH至1-2，乙酸乙酯提取。硫酸鎂干燥后蒸除溶劑，殘余物與酯/己烷混合物混合，抽濾生成的沉淀。干燥后，得到1.85g(90％)白色粉末。熔點167℃。實施例52-(4，6-二甲氧基-2-嘧啶基氧)-3-甲氧基-3，3-二苯基丙酸鈉將1.68g(4mmol)2-(4，6-二甲氧基-2-嘧啶基氧)-3-甲氧基-3，3-二苯基丙酸溶于4ml 1N NaOH+100ml水中，溶液冷凍干燥，定量地得到所用羧酸的鈉鹽。
將10g(34.9mmol)2-羥基-3-甲氧基-3，3-二苯基丙酸甲酯溶于50ml甲醇和冰醋酸中，加入1ml RuO(OH)2的二烷溶液。于100℃，100bar的高壓釜中，用氫氣使之進行氫化30小時。濾除催化劑，濃縮混合物，與乙醚混合，NaCl溶液洗滌，有機相干燥并濃縮，得到10.1g 3，3-二環己基-2-羥基-3-甲氧基丙酸甲酯，其為油狀物。實施例72-(4，6-二甲氧基-嘧啶-2-基硫)-3-甲氧基-3，3-二苯基丙酸甲酯將7.16g(25mmol)2-羥基-3-甲氧基-3，3-二苯基丙酸甲酯溶于50ml二氯甲烷中，加入3g(30mmol)三乙胺， 于攪拌下滴加3.2g(28mmol)甲磺酰氯，混合物于室溫攪拌2小時后，水洗，硫酸鎂干燥，減壓下濃縮。殘余物用DMF提取。0℃下，向懸浮液中滴加12.9g(75mmol)4，6-二甲氧基-嘧啶-2-硫醇和8.4g(100mmol)碳酸氫鈉的100ml DMF溶液，室溫攪拌2小時后，再于60℃下攪拌2小時。將混合物傾入1L冰水中，抽濾生成的沉淀。干燥后，得到3.19g(29％)白色粉末。實施例82-羥基-3，3-二苯基丁酸甲酯將1.5g(5.9mmol)3，3-二苯基-2，3-環氧丙酸甲酯溶于10ml無水乙醚中，將其滴加到銅酸鹽溶液中(其可從溶于10ml無水乙醚中的635mg(7mmol)氰化銅(I)以及8.14ml(13mmol)1.6正甲基鋰溶液來制備，并冷卻至-78℃)。溶液于-78℃下攪拌1小時后，升至室溫，用100ml乙醚和100ml水稀釋，醚層用稀檸檬酸和碳酸氫鈉溶液洗滌，硫酸鎂干燥。在硅膠上對粗品進行色譜純化，以己烷/乙酸乙酯的混合物作洗脫液，得到250mg(16％)淺黃色油狀物。實施例92-羥基-3-甲氧基-3，3-二苯基丙酸室溫下，將91.11g(0.5mol)二苯甲酮和45.92g(0.85mol)甲醇鈉懸浮于150ml甲基叔丁基醚(MTB)中。冷卻至-10℃，向其中加入92.24g(0.85mmol)氯代乙酸甲酯，加入方式以保持內部溫度為40℃，而其外部繼續在-10℃的浴下進行冷卻為宜。混合物在沒有冷卻的自生溫度下攪拌1小時。在加入250ml水并大致攪拌后，分除水相。MTB相用250mL稀氯化鈉溶液洗滌。待溶劑換成甲醇后(250ml)，室溫下，向其中加入1g對甲苯磺酸的10ml甲醇溶液。混合物于自生溫度下攪拌1小時，然后加熱至回流。蒸除甲醇后，向其中滴加400g 10％強氫氧化鈉溶液，最后加入60ml水。蒸除甲醇，直至底部的溫度達到97℃。冷卻至55℃后，加入190ml MTB，混合物用約77mL的濃HCl酸化至pH2。冷卻至室溫后，分除水相，有機相通過蒸除60mLMTB進行濃縮。加入500mL庚烷對產品進行重結晶，慢慢冷卻至室溫。抽濾濾集粗重結晶的固體，用庚烷洗滌，40℃下，在真空烤箱中干燥至恒重。產量108.9g(80％)，HPLC＞99.5％面積。實施例10S-2-羥基-3-甲氧基-3，3-二苯基丙酸(用L-脯氨酸甲酯進行外消旋拆分)室溫下，將148.8g 30％濃甲醇鈉甲醇溶液(0.826mol)滴加到240g57％的L-脯氨酸甲酯鹽酸鹽的濃甲醇溶液中(0.826mol)，加入2.4LMTB和225g(0.826mol)2-羥基-3-甲氧基-3，3-二苯基丙酸。在蒸除2680moL MTB/甲醇混合物后(同時滴加2.4L MTB)，混合物慢慢冷卻至室溫，抽濾濾集結晶(R-2羥基-3-甲氧基-3，3-二苯基丙酸×L-脯氨酸甲酯)，用150ml MTB洗滌固體。蒸餾濃縮濾液，除去1.5L MTB，加入1.0L水。室溫下用濃HCl酸化至pH1.2，攪拌后分層，分出水層，用0.4L MTB提取。合并有機層，用0.4L水提取。除去MTB后，將殘余物溶于650ml回流的甲苯中，產品通過晶種結晶并慢慢冷卻下來。抽濾，甲苯洗滌，真空烤箱中干燥，得到78.7g S-2-羥基-3-甲氧基-3，3-二苯基丙酸(基于外消旋體，產率為35％)。手性HPLC100％純度HPLC99.8％實施例11S-2-羥基-3-甲氧基-3，3-二苯基丙酸(用(S)-1-(4-硝基苯基)乙胺進行外消旋拆分)回流下，將30.5g(0.184mol)(S)-1-(4-硝基苯基)乙胺加到100g(0.368mol)2-羥基-3-甲氧基-3，3-二苯基丙酸的750ml丙酮和750mlMTB中。在混合物中加入晶種，回流1小時，慢慢冷卻至室溫，以使之結晶。抽濾收集結晶(S-2-羥基-3-甲氧基-3，3-二苯基丙酸×(S)-1-(4-硝基苯基)乙胺)，用MTB洗滌。將殘余物懸浮于500ml水和350mlMTB中，室溫下用濃HCl酸化至pH1.2，攪拌后分層，分出水層，用150ml MTB提取。合并有機層，用100ml水提取。蒸除370ml MTB后，回流下加入390mL正庚烷。混合物慢慢冷卻至室溫，此過程中有結晶析出。抽濾，正庚烷洗滌，真空烤箱中干燥，得到35.0g S-2-羥基-3-甲氧基-3，3-二苯基丙酸(基于外消旋體，產率為35％)。手性HPLC100％純度HPLC99.8％實施例123-甲氧基-2-(4-甲氧基-6，7-二氫-5H-環戊嘧啶-2-基氧)-3，3-二苯基丙酸芐酯將24.48g(90mmol)3-甲氧基-3，3-二苯基-2-羥基丙酸溶于150mlDMF中，加入13.7g(99mmol)碳酸鉀。室溫下將懸浮液攪拌30分鐘，在5分鐘內，滴加10.7ml(90mmol)的溴芐，混合物攪拌1小時，在此過程中，其溫度上升至32℃。
向此混合物中依次加入24.84g(180mmol)碳酸鉀和20.52g(90mmol)2-甲磺酰-4-甲氧基-6，7-二氫-5H-環戊嘧啶，混合物在80℃下攪拌2小時。
就后處理而言，用約600mL水稀釋燒瓶中的內容物，并用濃HCl小心地進行酸化，加入250mL乙酸乙酯。過濾沉淀得到31.4g純產品。
從母液中分出乙酸乙酯相，水層再次用乙酸乙酯提取，合并的有機相進行濃縮。對油性殘余物進行硅膠層析純化(環己烷/乙酸乙酯＝9/1)進一步得到10.5g純產品。總產量41.9g(82.2mmol)＝91％熔點143-147℃MSMH+＝511實施例133-甲氧基-2-(4-甲氧基-6，7-二氫-5H-環戊嘧啶-2-基氧)-3，3-二苯基丙酸將40g(78.4mmol)3-甲氧基-2-(4-甲氧基-6，7-二氫-5H-環戊嘧啶-2-基氧)-3，3-二苯基丙酸芐酯溶于400ml乙酸乙酯/甲醇(4∶1)中，加入約500mgPd/C(10％)。使混合物暴露于氫氣中，直至沒有氣體再被吸收。濾除催化劑，蒸發溶液，殘余物用乙醚進行重結晶。實施例142S-3，3-二苯基環氧乙烷-2-甲酸乙酯將2.57g(10.2mmol)3，3-二苯基丙烯酸乙酯以及464mg 4-苯基吡啶N-氧化物溶于24ml二氯甲烷中，加入432mg(6.5mol％)(S，S)-(+)-N，N’-雙(3，5-二叔丁基亞水楊基)1，2-環己烷二氨基錳(III)氯化物。在冰冷卻下，加入6.4ml 12％濃次氯酸鈉溶液，混合物在冰浴下攪拌30分鐘，然后在室溫下過夜。用200mL水稀釋，乙醚提取，干燥并蒸發。得到2.85g無色油狀物。經MPLC(環己烷/乙酸乙酯＝9/1)進行純化，得到1.12g油狀物，其中對映體的比例為8∶1，S構型為主。1H-NMR[CDCl3]，δ＝1.0(t，3H)；3.9(m，3H)；7.3(m，10H)實施例152-甲基硫-6，7-二氫-5H-環戊嘧啶-4-醇將46.9g(330mmol)環戊酮-2-甲酸甲酯和53.5g(192mmol)S-甲基異硫脲硫酸鹽依次加到29.6g(528mmol)KOH的396mL甲醇溶液中，混合物在室溫下攪拌過夜，用1N鹽酸酸化，水稀釋。濾集析出的結晶并干燥。得到20g結晶。實施例164-氯-2-甲硫基-6，7-二氫-5H-環戊嘧啶將255ml氯化氧磷加到20g(110mmol)實施例15的化合物中，混合物在80℃下攪拌3小時。蒸除氯化氧磷，向殘余物中加冰，抽濾濾集析出的結晶，得到18.5g淺棕色固體。實施例174-氯-2-甲硫基-6，7-二氫-5H-環戊嘧啶將18.05g(90mmol)4-氯-2-甲硫基-6，7-二氫-5H-環戊嘧啶溶于200ml甲醇中。于45℃下向其中滴加16.7g甲醇鈉(30％甲醇濃溶液)，混合物攪拌2小時，蒸發溶液，乙酸乙酯提取，稀鹽酸酸化，蒸發乙酸乙酯提取物。得到15.5g油狀殘留物。1H-NMR[DMSO]，δ＝2.1(五重峰，3H)；2.5(s，3H)；2.8(dt，4H)；3.9(s，3H)ppm實施例182-甲硫基-4-甲氧基-6，7-二氫-5H-環戊嘧啶將15g(76.2mmol)4-甲氧基-2-甲硫基-6，7-二氫-5H-環戊嘧啶溶于160ml冰乙酸/二氯甲烷(1∶1)中。向其中加入1.3g鎢酸鈉。35℃下向其中滴加17.5ml(170mmol)30％濃雙氧水濃溶液)，混合物用500m水和100ml二氯甲烷稀釋，分出有機層，干燥并蒸發，得到14g油狀殘留物，用乙醚重結晶。1H-NMR[CDCl3]，δ＝2.2(五重峰，2H)；3.0(dt，4H)；3.3(s，3H)；4.1(s，3H)ppm實施例191-苯磺酰基-3-(4，6-二甲氧基-2-嘧啶基氧)-4-甲氧基-4，4-二苯基-2-丁酮將0.37g(2.4mmol)苯基甲基砜溶于10ml干燥THF中，然后于-70℃下，向其中滴加2當量.丁基鋰(2.94ml；1.6摩爾的己烷溶液)。1小時后，于-70℃下，將1g(2.4mmol)的2-(4，6-二甲氧基-2-嘧啶基氧)-3-甲氧基-3，3-二苯基丙酸甲酯的5ml THF溶液滴加到其中。混合物在-70℃下攪拌1小時，于-10℃下攪拌1小時，然后升至室溫。
就后處理而言，將大約10ml的飽和氯化銨溶液滴加到其中，用乙酸乙酯進行徹底的提取，合并的有機層用飽和氯化鈉溶液洗滌，硫酸鈉干燥。干燥并濃縮后得到的殘余物經硅膠層析純化(環己烷/乙酸乙酯，15％-30％)，然后在RP硅膠上進行MPLC(乙腈/水+TFA)。得到0.3g白色無定型粉末。實施例203，3-二苯基環氧丙烷-2-腈將3.1g(54.9mmol)甲醇鈉懸浮于20ml干燥THF中，然后于-10℃下，將5g(27.4mmol)二苯甲酮和4.2g(54.9mmol)氯代乙腈滴加到其中。
反應混合物在-10℃下攪拌2小時。將其傾入水中，用乙酸乙酯提取幾次。合并的有機相經硫酸鈉干燥并濃縮，殘余物經硅膠層析純化(正庚烷/乙酸乙酯)產量1.2g(20％)。1H-NMR[CDCl3]，δ＝3.9(s，1H)；7.4-7.5(m，10H)ppm實施例212-羥基-3-甲氧基-3，3-二苯基丙腈將6.5g(29.4mmol)3，3-二苯基環氧乙烷-2-腈溶于60ml甲醇中，0℃下加入約2mL三氟化硼的醚溶液。混合物在0℃下攪拌1小時，然后在室溫下過夜。對于后處理而言，用乙醚稀釋，飽和氯化鈉溶液洗滌，有機層用硫酸鈉干燥并濃縮。殘余物含有7.3g白色無定型粉末，其可以直接用于隨后的反應。1H-NMR[CDCl3]，δ＝2.95(寬峰s，OH)，3.15(s，3H)；5.3(s，1H)，7.3-7.5(m，10H)ppm實施例222-(4，6-二甲氧基-2-嘧啶基氧)-3-甲氧基-3，3-二苯基丙腈將7.3g(28.8mmol)2-羥基-3-甲氧基-3，3-二苯基丙腈溶于90mlDMF中，加入4g(288mmol)碳酸鉀和6.3g(28mmol)2-甲磺酰基-4，6-二甲氧基嘧啶。混合物于室溫攪拌約12小時后，將其傾入水中，乙酸乙酯提取。合并的有機層再次用水洗滌，干燥并濃縮。用此種方法得到的殘余物經硅膠層析純化(正庚烷/乙酸乙酯)。產量6.9g白色無定型粉末。FAB-MS392(M+H+)1ZHZ-NMR[CDCl3]，δ＝3.3(s，3H)；4.95(s，6H)；5.85(s，1H)；6.3(s，1H)，7.3-7.5(m，10H)ppm實施例235-[1-(4，6-二甲氧基-2-嘧啶基氧)-2-甲氧基-2，2-二苯基-乙基]-1H-四唑將0.5g(1.3mmol)乙腈溶于10ml甲苯中，依次加入85mg(1.3mmol)NaN3和460mg(1.4mmol)Bu3SnCl。混合物回流約40小時，冷卻，乙酸乙酯提取，依次用10％KF火溶液和NaCl溶液洗滌。硫酸鎂干燥并濃縮，得到1.0g黃色油狀物，其用硅膠層析進行純化(正庚烷/乙酸乙酯)。
對組分進行濃縮，得到60mg 1H-四唑和110mg 1-甲基四唑，它們均為無定型白色固體。5-[1-(4，6-二甲氧基-2-嘧啶基氧)-2-甲氧基-2，2-二苯基-乙基]-1H-四唑電子噴射-MS435(M+H+)1H-NMR[CDCl3]，δ＝3.28(s，3H)；3.85(s，6H)；5.75(s，1H)；7.25-7.40(m，10H)；7.50(s，1H)5-[1-(4，6-二甲氧基-2-嘧啶基氧)-2-甲氧基-2，2-二苯基-乙基]-1甲基四唑電子噴射-MS471(M+H+)1H-NMR[CDCl3]，δ＝3.0(s，3H)；3.35(s，3H)；3.80(s，6H)；5.75(s，1H)；7.30-7.40(m，11H)實施例242-(4，6-二甲氧基-2-嘧啶基氧)-3-甲磺酰基-3，3-二苯基丙酸0℃下，將1.2g(2.9mmol)2-(4，6-二甲氧基-2-嘧啶基氧)-3-甲基硫-3，3-二苯基丙酸引入15ml冰乙酸中，向其中滴加294μl 30％濃雙氧水溶液。混合物于室溫下攪拌過夜，將其傾入水中，二氯甲烷提取，用硫代硫酸鈉溶液和鹽水洗滌。干燥后，分離出1g物質，其為白色泡沫狀物。實施例252-(4，6-二甲氧基-2-嘧啶基氧)-3-甲磺酰基-3，3-苯基丙酸室溫下，將0.6g(1.45mmol)2-(4，6-二甲氧基-2-嘧啶基氧)-3-甲基-亞磺酰基-3，3-二苯基丙酸加入15ml冰乙酸中，向其中滴加294μl30％濃雙氧水溶液。混合物于室溫下攪拌過夜，再于50℃下加熱3小時。將其傾入水中，用硫代硫酸鈉溶液和鹽水洗滌。干燥后，分離出400mg白色固體。
可用相似的方法來制備表I中所列的化合物。
表1
表1(續)
表1(續)
表1(續)
表1(續)<
表1(續
表1(續)
表1
表1(續)<
表1(續)
表II
表IV
表IV(續)
表IV(續)
表IV(續)
表IV(續)<
>通式VI化合物的合成實施例263-甲氧基-3-(3-甲氧基苯基)-2-羥基丁酸甲酯將19.5g(88mmol)3-(3-甲氧基苯基)-2，3-環氧丁酸甲酯溶于200ml無水甲醇中，0℃下，加入0.1ml的三氟化硼醚溶液。混合物于室溫下攪拌12小時。蒸除溶液，殘余物用乙酸乙酯提取，碳酸氫鈉溶液和水洗滌，硫酸鈉干燥。蒸餾除去溶劑后，得到21.1g(88％)淺黃色殘余物。產率94％(1∶1非對映體混合物)實施例273-芐氧基-3-苯基-2-羥基丁酸甲酯將9.6g(50mmol)3-苯基-2，3-環氧丁酸甲酯溶于150ml芐醇中，加入0.5ml濃硫酸。混合物于50℃下攪拌6小時，使之冷卻至室溫。用碳酸氫鈉溶液中和后，高真空下蒸除過量的芐醇，用硅膠對殘余物進行閃式層析純化(正己烷/乙酸乙酯＝9/1洗脫)。蒸除溶劑后，留下6.5g無色油狀物。產率43％(3∶2非對映體混合物)
可用相似的方法來制備表VI中所有提到的化合物。
表V式VI化合物的中間體(R1＝OCH3)
*非對映體比例通式I化合物的合成實施例283-芐氧基-3-苯基-2-(4，6-二甲氧基-2-嘧啶基)氧丁酸甲酯將3g(10mmol)3-芐氧基-3-苯基-2-羥基丁酸甲酯(化合物1.1)溶于40ml DMF中，加入0.3g(12mmol)氫化鈉，混合物攪拌1小時后，加入2.2g(10mmol)4，6-二甲氧基-2-甲基磺酰嘧啶。混合物于室溫下攪拌24小時，用10mL水小心水解，用乙酸調節pH至5。高真空下蒸除溶劑，殘余物用100mL乙酸乙酯溶解，水洗，硫酸鈉干燥，蒸除溶劑。向殘余物中加入10mol甲基叔丁基醚，抽濾生成的沉淀。干燥后，得到2.4g白色粉末。產率55％(1∶1非對映體混合物)MP115-117℃實施例293-芐氧基-3-苯基-2-(4，6-二甲氧基-2-嘧啶基)氧丁酸將1.4g(3mmol)3-芐氧基-3-苯基-2-(4，6-二甲氧基-2-嘧啶基)氧丁酸甲酯(實施例3(現為37)溶于20ml MeOH和20mLTHF中，加入3.7g 10％NaOH溶液，混合物在60℃下攪拌6小時后，再于室溫下攪拌12小時。減壓蒸除溶劑，殘余物用100mL水溶解，用乙酸乙酯提取未反應的酯。水相用稀鹽酸調節pH至1-2，用乙酸乙酯提取。硫酸鎂干燥，蒸除溶劑，向殘余物中加入少量丙酮，抽濾生成的沉淀，干燥后得到1.2g白色粉末。產率88％(3∶2非對映體混合物)MP165℃實施例303-苯氧基-3-苯基-2-[(4，6-二甲氧基-2-嘧啶基)硫]丁酸甲酯將11g(25mmol)3-苯氧基-3-苯基-2-羥基丁酸甲酯(化合物1.1)溶于50ml二氯甲烷中，加入3g(30mmol)三乙胺，于攪拌下滴加3.2g(28mmol)甲磺酰氯，混合物于室溫攪拌2小時后，水洗，硫酸鎂干燥，減壓下濃縮。殘余物用DMF提取。0℃下，向懸浮液中滴加12.9g(75mmol)4，6-二甲氧基-嘧啶-2-硫醇和8.4g(100mmol)碳酸氫鈉的100ml DMF溶液，室溫攪拌2小時后，再于60℃下攪拌2小時。將混合物傾入1L冰水中，抽濾生成的沉淀。干燥后，得到3.2g白色粉末。產率29％(1∶1非對映體混合物)可用與上述相似的方法來制備表VI中說明的化合物。
表VI(續)
表VI(續
表VI(續)<
表VI(續)
表VI(續)
通式VI化合物的合成實施例31將28.2g(0.3mol)的苯酚和19.2g(0.1mol)3-苯基-2，3-環氧丁酸甲酯一起于100℃下加熱6小時。高真空下蒸除過量的苯酚，用硅膠對殘余物進行色譜純化，以己烷/乙酸乙酯的混合物作洗脫液，得到17.9g(77％)淺黃色油狀物。產率62.5％實施例323-(4-溴苯基)氧-3-苯基-2-羥基丁酸甲酯將51.9g(0.3mol)的4-溴苯酚和19.2g(0.1mol)3-苯基-2，3-環氧丁酸甲酯一起于100℃下加熱8小時，室溫下加熱12小時。蒸除過量的苯酚后，用硅膠對殘余物進行閃式色譜純化(硅膠，己烷/乙酸乙酯＝9/1)，得到7.2g(77％)白色固體。產率20％MP.133-135℃可用相似的方法來制備表VII中給出的化合物。表VII式VI化合物的中間體(R1＝OCH3)
通式I化合物的合成實施例333-苯氧基-3-苯基-2-(4，6-二甲氧基-2-嘧啶基)氧丁酸甲酯將4.4g(15.4mmol)3-苯氧基-3-苯基-2-羥基丁酸甲酯(化合物1.1)溶于40ml DMF中，加入0.46g(18.4mmol)氫化鈉，混合物攪拌1小時后，加入3.4g(15.4mmol)4，6-二甲氧基-2-甲基磺酰嘧啶。混合物于室溫下攪拌24小時，用10mL水小心水解，用乙酸調節pH至5。高真空下蒸除溶劑，殘余物用100mL乙酸乙酯溶解，水洗，硫酸鈉干燥，蒸除溶劑。向殘余物中加入甲基叔丁基醚，抽濾生成的沉淀。干燥后，得到1.6g白色粉末。產率24.5％MP143-145℃實施例343-苯氧基-3-苯基-2-(4，6-二甲氧基-2-嘧啶基)氧丁酸將1.3g 3-苯氧基-3-苯基-2-(4，6-二甲氧基-2-嘧啶基)氧丁酸甲酯(由實施例6變成42)溶于20ml MeOH和40mLTHF中，加入3.7g10％NaOH溶液，混合物在60℃下攪拌12小時后，減壓蒸除溶劑，殘余物用100mL水溶解，用乙酸乙酯提取未反應的酯。水相用稀鹽酸調節pH至1-2，用乙酸乙酯提取。硫酸鎂干燥，蒸除溶劑，得到1.0g白色粉末。產率79.7％MP50-55℃實施例353-苯氧基-3-苯基-2-[(4，6-二甲氧基-2-嘧啶基)硫]丁酸甲酯將7.2g(25mmol)3-苯氧基-3-苯基-2-羥基丁酸甲酯(化合物1.1)溶于50ml二氯甲烷中，加入3g(30mmol)三乙胺，于攪拌下滴加3.2g(28mmol)甲磺酰氯，混合物于室溫攪拌2小時后，水洗，硫酸鎂干燥，減壓下濃縮。殘余物用DMF提取。0℃下，向懸浮液中滴加12.9g(75mmol)4，6-二甲氧基-嘧啶-2-硫醇和8.4g(100mmol)碳酸氫鈉的100ml DMF溶液，室溫攪拌2小時后，再于60℃下攪拌2小時。將混合物傾入1L冰水中，抽濾生成的沉淀。干燥后，得到4.2g白色粉末。產率38％可用與上述相似的方法來制備表VIII中給出的化合物。
表VIII
表VIII(續)
表VIII(續)
實施例36用上述的結合分析方法給出了下列化合物的受體結合數據。
結果列于表III中表III受體結合數據(Ki值)
本領域普通技術人員將認識到或僅僅使用常規的實驗即可以確定，有許多與在此所述的發明相當的方法及內容。這些相當的方法及內容將被包括在下列權利要求中。
權利要求
1.治療需要治療的人類體內癌癥的方法，其包括給予人類足夠劑量的式Ia化合物以抑制固體腫瘤的生長，上述癌癥中存在內皮素失調，其中的式Ia為
其中R為甲酰基，四唑基，氰基，COOH基團或可以被水解至COOH的基團，且其它基團具有下列含義R2為氫，羥基，NH2，NH(C1-C4-烷基)，N(C1-C4-烷基)2，鹵素，C1-C4-烷基，C1-C4-鹵代烷基，C1-C4-烷氧基，C1-C4-鹵代烷氧基或C1-C4-烷硫基；X為氮原子或CR14，其中R14為氫或C1-C5-烷基，或CR14與CR3一起形成5-或6-元亞烷基或亞鏈烯基環，其可以被一或兩個C1-4-烷基取代，并且其中在每一種情況下，亞甲基基團可以被氧，硫，-NH或-N C1-4-烷基取代；R3為氫，羥基，NH2，NH(C1-C4-烷基)，N(C1-C4-烷基)2，鹵素，C1-C4-烷基，C1-C4-鹵代烷基，C1-C4-烷氧基，C1-C4-鹵代烷氧基，-NH-O-C1-C4-烷基，C1-C4-烷硫基，或如上所述，CR3與CR14相連形成5-或6-元環；R4和R5可以相同或不同且為苯基或萘基，其可被下列一或多個基團取代鹵素，硝基，氰基，羥基，C1-C4-烷基，C1-C4-鹵代烷基，C1-C4-烷氧基，C1-C4-鹵代烷氧基，苯氧基，C1-C4-烷硫基，氨基，C1-C4-烷氨基或C1-C4-二烷基氨基；或苯基或萘基，其不通過直鍵在鄰位與亞甲基，亞乙基或亞乙烯基基團，氧或硫原子或SO2-，NH-或N-烷基基團，或C3-C7-環烷基相連；或R6為氫，C1-C8-烷基，C3-C6-鏈烯基，C3-C6-鏈炔基，C3-C8-環烷基，這些基團之中的每一個可被下列基團取代一或多次鹵素，硝基，氰基，C1-C4-烷氧基，C3-C6-鏈烯氧基，C3-C6-鏈炔氧基，C1-C4-烷硫基，C1-C4-鹵代烷氧基，C1-C4-烷基羰基，C1-C4-烷氧羰基，C3-C8-烷基羰基烷基，C1-C4-烷基氨基，二-C1-C4-烷基氨基，苯基或苯氧基，其可被鹵素，硝基，氰基，C1-C4-烷基，C1-C4-鹵代烷基，C1-C4-烷氧基，C1-C4-鹵代烷氧基，或C1-C4-烷硫基一或多次取代，例如1-3次；苯基或萘基，其可被下列一或多個基團取代鹵素，硝基，氰基，羥基，氨基，C1-C4-烷基，C1-C4-鹵代烷基，C1-C4-烷氧基，C1-C4-鹵代烷氧基，苯氧基，C1-C4-烷硫基，C1-C4-烷氨基或C1-C4-二烷基氨基，亞甲基二氧基或亞乙基二氧基；5或6元芳香雜環，其可含有一至三個氮原子和/或一個硫原子或氧原子，并且其可以攜帶一至四個鹵原子和/或一或兩個下列基團C1-C4-烷基，C1-C4-鹵代烷基，C1-C4-烷氧基，C1-C4-鹵代烷氧基，C1-C4-烷硫基，苯基，苯氧基或苯基羰基，其中的苯基基團反過來可以攜帶一至五個鹵原子和/或一至三個下列基團C1-C4-烷基，C1-C4-鹵代烷基，C1-C4-烷氧基，C1-C4-鹵代烷氧基和/或C1-C4-烷硫基；條件是當Z不為單鍵時僅R6可以為氫；Y為硫，氧或單鍵；Z為硫，氧，-SO-，-SO2或單鍵。
2.權利要求1中的方法，其中式Ia化合物中的R為COOH基團，R2為-OMe，R3為-OMe，R4為苯基，R5為苯基，R6為甲基，X為CR14，R14為H，Y為氧，且Z為氧。
3.權利要求1中的方法，其中式Ia化合物中的R為COOH基團，R2為甲基，R3為甲基，R4為苯基，R5為苯基，R6為甲基，X為CR14，R14為H，Y為氧，且Z為氧。
4.權利要求1中的方法，其中式Ia化合物中的R為COOH基團，R2為甲基，R3為甲基，R4為苯基，R5為苯基，R6為甲基，X為CR14，R14為H，Y為氧，且Z為一單鍵。
5.權利要求1中的方法，其中的癌癥為前列腺癌。
6.權利要求2中的方法，其中的癌癥為前列腺癌。
7.權利要求3中的方法，其中的癌癥為前列腺癌。
8.權利要求4中的方法，其中的癌癥為前列腺癌。
9.權利要求1-4中任意一個所述的式Ia化合物用于給藥于人類，以抑制存在內皮素失調的固體腫瘤生長。
10.制備用于抑制人類體內存在內皮素失調的固體腫瘤生長的藥物的方法，該方法的特征在于使用權利要求1-4中任意一個所述的式Ia化合物作為所述藥物的必需成分。
11.權利要求9中所述的用途或權利要求10中所述的方法，其中所述的固體腫瘤包括前列腺，肺，肝，乳腺，腦，胃，結腸，子宮內膜，睪丸，甲狀腺，粘膜，膀胱，腎，胰腺和腦(脊)膜腫瘤。
12.權利要求11中所述的用途或方法，其中所述的固體腫瘤為前列腺腫瘤。
全文摘要
本發明提供了治療個體癌癥患者的方法,其中的癌癥是一種內皮素失調的腫瘤(例如前列腺腫瘤,肺腫瘤,乳腺腫瘤,腦腫瘤,胃腫瘤,結腸腫瘤,子宮內膜腫瘤,睪丸,甲狀腺腫瘤,粘液腫瘤,膀胱腫瘤,腎腫瘤,胰腺腫瘤以及腦脊膜腫瘤)。該方法包括給予個體患者有效劑量這里所述的式(Ⅰ)和式(Ⅰa)化合物。
文檔編號C07D409/12GK1251991SQ98803904
公開日2000年5月3日 申請日期1998年3月9日 優先權日1997年3月14日
發明者C·A·羅默達爾 申請人:巴斯福股份公司