Il－8受體拮抗劑的制作方法

專利名稱：Il－8受體拮抗劑的制作方法
技術領域：
本發明領域本發明涉及新的苯并異噻唑取代的化合物、藥用組合物、制備它們的方法及其在治療IL-8、GROα、GROβ、GROγ和NAP-2介導的疾病中的用途。
本發明背景白介素-8(IL-8)有許多不同的名稱，例如中性白細胞引誘劑/活化的蛋白-1(NAP-1)、單核細胞衍生的中性白細胞趨化因子(MDNCF)、中性白細胞活化因子(NAF)和T-細胞淋巴細胞趨化因子。白介素-8為中性白細胞、嗜堿性粒細胞和T-細胞亞群的化學引誘劑。它是由大多數有核細胞包括巨噬細胞、成纖維細胞、內皮細胞和上皮細胞暴露于TNF、IL-1α、IL-1β或LPS而產生的，以及由中性白細胞本身暴露于LPS或趨化因子如FMLP時而產生[M.Baggiolini等，J.Clin.Invest.84，1045(1989)；J.Schroder等，J.Immunol.139，3474(1987)和J.Immunol.144，2223(1990)；Strieter等，Science 243，1467(1989)和J.Biol.Chem.264，10621(1989)；Cassatella等，J.Immunol.148，3216(1992)]。
GROα、GROβ、GROγ和NAP-2也屬于趨化因子α家族。類似于IL-8，這些趨化因子也涉及不同的名稱。例如，GROα、β、γ分別稱作MGSAα、β和γ(Melanoma Growth Stimulating Activity)，參見Richmond等，J.Cell.Physiology 129，375(1986)和Chang等J.Immunol.148，451(1992)。具有直接在CXC基序前的ELR基序的α-家族的所有趨化因子可結合在IL-8B受體上。
IL-8、GROα、GROβ、GROγ、NAP-2和ENA-78在體外激發許多功能。它們均顯示對中性白細胞的化學引誘劑特性，同時IL-8和GROα還顯示T-淋巴細胞和嗜堿性粒細胞趨化活性。此外，IL-8能誘導來自正常的和特應性個體的嗜堿性粒細胞釋放組胺，另外，GRO-α和IL-8能引起溶酶體(lysozomal)酶的釋放和來自中性白細胞的突發性呼吸。也表明IL-8可增加Mac-1(CD11b/CD18)在中性白細胞上的表面表達而無蛋白的從頭合成。這可能有助于增加中性白細胞對血管內皮細胞的粘附。許多已知疾病以大量的中性白細胞浸潤為特征。因為IL-8、GROα、GROβ、GROγ和NAP-2促使中性白細胞的聚集和激活，這些趨化因子與廣泛的急性和慢性炎癥性疾病包括牛皮癬和類風濕性關節炎有關[Baggiolini等，FEBS Lett 307，97(1992)；Miller等，Crit.Rev.Immunol.12，17(1992)；Oppenheim等，Annu.Rev.Immunol.9，617(1991)；Seitz等，J.Clin.Invest.87，463(1991)；Miller等，Am.Rev.Respir.Dis.146，427(1992)；Donnely等，Lancet 341，643(1993)]。此外，ELR趨化因子(正在CXC基序前含有氨基酸ELR基序的趨化因子)還與angiostasis有關[Strieter等，Science 258，1798(1992)]。
在體外，IL-8、GROα、GROβ、GROγ和NAP-2通過與七跨膜受體結合和激活七跨膜受體，G-蛋白偶聯家族，特別是與IL-8受體(尤其B-受體)結合可誘導中性白細胞形狀的改變、趨化性、顆粒釋放和突發性呼吸[Thomas等，J.Biol.Chem.266，14839(1991)；及Holmes等，Science 253，1278(1991)]。對于該受體家族成員的非肽小分子拮抗劑的開發已有先例。可參看R.Freidinger在“藥物研究進展”，40卷，33-98頁(Birkhauser Verlag，Basel 1993)中的綜述。因此，IL-8受體代表新的抗炎藥物開發的最有前景的目標。
兩種高親和力的人IL-8受體(77％同源性)已被鑒定IL-8Rα，僅與IL-8高親和力地結合和IL-8Rβ，對IL-8以及對GROα、GROβ、GROγ和NAP-2具有高親和力[見Holmes等，同上；Murphy等，Science 253，1280(1991)；Lee等，J.Biol.Chem.267，16283(1992)；LaRosa等，J.Biol.Chem.267，25402(1992)及Gayle等，J.Biol.Chem.268，7283(1993)]。
在該領域仍有使用能與IL-8α或β受體結合的化合物進行治療的需求。因此，使用為IL-8受體結合抑制劑的化合物有利于治療與IL-8產生增加(這種增加引起中性白細胞和T-細胞亞群的趨化性而進入炎癥部位)有關的病癥。
本發明概述本發明提供治療趨化因子介導的疾病的方法，其中所述趨化因子是一種與IL-8α或β受體結合的因子，該方法包括給予有效量的式(I)或(II)化合物或其藥學上可接受的鹽。尤其所述趨化因子為IL-8。
本發明也涉及在需要此治療的哺乳動物中抑制IL-8與其受體結合的方法，它包括給予所述哺乳動物有效量的式(I)或(II)化合物。
本發明也提供新的式(I)和(II)化合物以及含有式(I)和(II)化舍物及藥用載體或稀釋劑的藥用組合物。
用于本發明的式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽由下面的結構式表示
其中R為-NH-C(X2)-NH-(CR13R14)V-Z；Z為W、HET、
、任選取代的C1-10烷基、任選取代的C2-10鏈烯基或任選取代的C2-10鏈炔基；X為C(X1)2、O、N-R18、C＝O或S(O)m’；X1為氫、鹵素、C1-10烷基、NR4R5、C(O)NR4R5、任選取代的C1-10烷基、C1-10烷氧基、鹵代C1-10烷氧基、羥基、芳基、芳基C1-4烷基、芳氧基、芳基C1-4烷氧基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環基、雜環C1-4烷基或雜芳基C1-4烷氧基；X2為＝O或＝S；A為CH2、C(O)或C(S)；R1獨立選自氫、鹵素、硝基、氰基、鹵代C1-10烷基、C1-10烷基、C2-10鏈烯基、C1-10烷氧基、鹵代C1-10烷氧基、疊氮基、(CR8R8)qS(O)tR4、羥基、羥基C1-10烷基、芳基、芳基C1-4烷基、芳氧基、芳基C1-4烷氧基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環基、雜環C1-4烷基、雜芳基C1-4烷氧基、芳基C2-10鏈烯基、雜芳基C2-10鏈烯基、雜環C2-10鏈烯基、(CR8R8)qNR4R5、C2-10鏈烯基C(O)NR4R5、(CR8R8)qC(O)NR4R5、(CR8R8)qC(O)NR4R10、S(O)3H、S(O)3R8、(CR8R8)qC(O)R11、C2-10鏈烯基C(O)R11、C2-10鏈烯基C(O)OR11、C(O)R11、(CR8R8)qC(O)OR12、(CR8R8)qOC(O)R11、(CR8R8)qNR4C(O)R11、(CR8R8)qC(NR4)NR4R5、(CR8R8)qNR4C(NR5)R11、(CR8R8)qNHS(O)2R17或(CR8R8)qS(O)2NR4R5，或兩個R1部分一起可形成O-(CH2)sO-或5至6元飽和或不飽和環；n是1-3的整數；m是1-3的整數；m’是1或2的整數；p是1-3的整數；q是0或1-10的整數；s是1-3的整數；t是0或1或2的整數；v是0或1-4的整數；HET為任選取代的雜芳基；R4和R5獨立為氫、任選取代的C1-4烷基、任選取代的芳基、任選取代的芳基C1-4烷基、任選取代的雜芳基、任選取代的雜芳基C1-4烷基、雜環基或雜環C1-4烷基，或R4和R5與它們所連接的氮原子一起形成5-7元環，該環可任選含有選自O/N/S的另外的雜原子；Y獨立選自氫、鹵素、硝基、氰基、鹵代C1-10烷基、C1-10烷基、C2-10鏈烯基、C1-10烷氧基、鹵代C1-10烷氧基、疊氮基、(CR8R8)qS(O)tR4、羥基、羥基C1-10烷基、芳基、芳基C1-4烷基、芳氧基、芳基C1-4烷氧基、雜芳基、雜芳基烷基、雜芳基C1-4烷氧基、雜環基、雜環C1-4烷基、芳基C2-10鏈烯基、雜芳基C2-10鏈烯基、雜環C2-10鏈烯基、(CR8R8)qNR4R5、C2-10鏈烯基C(O)NR4R5、(CR8R8)qC(O)NR4R5、(CR8R8)qC(O)NR4R10、S(O)3R8、(CR8R8)qC(O)R11、C2-10鏈烯基C(O)R11、C2-10鏈烯基C(O)OR11、(CR8R8)qC(O)OR12、(CR8R8)qOC(O)R11、(CR8R8)qNR4C(O)R11、(CR8R8)qC(NR4)NR4R5、(CR8R8)qNR4C(NR5)R11、(CR8R8)qNHS(O)2Ra或(CR8R8)qS(O)2NR4R5，或兩個Y部分一起可形成O-(CH2)s-O或5至6元飽和或不飽和環；R6和R7獨立為氫或C1-4烷基，或R6和R7與它們所連接的氮原子一起形成5-7元環，該環可任選含有選自氧、氮或硫的另外的雜原子；R8獨立為氫或C1-4烷基；R10為C1-10烷基C(O)2R8；R11為氫、C1-4烷基、任選取代的芳基、任選取代的芳基C1-4烷基、任選取代的雜芳基、任選取代的雜芳基C1-4烷基、任選取代的雜環基或任選取代的雜環C1-4烷基；R12為氫、C1-10烷基、任選取代的芳基或任選取代的芳基烷基；R13和R14獨立為氫、任選取代的C1-4烷基或R13和R14中的一個為任選取代的芳基；R15和R16獨立為氫或任選取代的C1-4烷基；R17為C1-4烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳基C1-4烷基、雜環基或雜環C1-4烷基，其中所述芳基、雜芳基和含有雜環的環均可任選被取代；R18為氫、C1-4烷基、芳基、芳基C1-4烷基、雜芳基、雜芳基C1-4烷基、雜環基或雜環C1-4烷基，所有這些基團均可任選被取代；Ra為NR6R7、烷基、芳基C1-4烷基、芳基C2-4鏈烯基、雜芳基、雜芳基C1-4烷基、雜芳基C2-4鏈烯基、雜環基或雜環C1-4烷基，其中所述芳基、雜芳基和含有雜環的環均可任選被取代；
W為含有E的環任選選自
星號*表示該環的連接點。
用于本發明的式(II)化合物或其藥學上可接受的鹽由下面的結構式表示
其中R為-NH-C(X2)-NH-(CR13R14)V-Z；Z為W、HET、
、任選取代的C1-10烷基、任選取代的C2-10鏈烯基或任選取代的C2-10鏈炔基；X為C(X1)；X1為氫、鹵素、C1-10烷基、NR4R5、C(O)NR4R5、任選取代的C1-10烷基、C1-10烷氧基、鹵代C1-10烷氧基、羥基、芳基、芳基C1-4烷基、芳氧基、芳基C1-4烷氧基、雜芳基、雜芳基C1-4烷基、雜環基、雜環C1-4烷基或雜芳基C1-4烷氧基；X2為＝O或＝S；A為CR18；R1獨立選自氫、鹵素、硝基、氰基、鹵代C1-10烷基、C1-10烷基、C2-10鏈烯基、C1-10烷氧基、鹵代C1-10烷氧基、疊氮基、(CR8R8)qS(O)tR4、羥基、羥基C1-10烷基、芳基、芳基C1-4烷基、芳氧基、芳基C1-4烷氧基、雜芳基、雜芳基C1-4烷基、雜環基、雜環C1-4烷基、雜芳基C1-4烷氧基、芳基C2-10鏈烯基、雜芳基C2-10鏈烯基、雜環C2-10鏈烯基、(CR8R8)qNR4R5、C2-10鏈烯基C(O)NR4R5、(CR8R8)qC(O)NR4R5、(CR8R8)qC(O)NR4R10、S(O)3H、S(O)3R8、(CR8R8)qC(O)R11、C2-10鏈烯基C(O)R11、C2-10鏈烯基C(O)OR11、C(O)R11、(CR8R8)qC(O)OR12、(CR8R8)qOC(O)R11、(CR8R8)qNR4C(O)R11、(CR8R8)qC(NR4)NR4R5、(CR8R8)qNR4C(NR5)R11、(CR8R8)qNHS(O)2R17或(CR8R8)qS(O)2NR4R5，或兩個R1部分一起可形成O-(CH2)sO或5至6元飽和或不飽和環；m是1-3的整數；n是1-3的整數；p是1-3的整數；q是0或1-10的整數；s是1-3的整數；t是0或1或2的整數；v是0或1-4的整數；HET為任選取代的雜芳基；R4和R5獨立為氫、任選取代的C1-4烷基、任選取代的芳基、任選取代的芳基C1-4烷基、任選取代的雜芳基、任選取代的雜芳基C1-4烷基、雜環基或雜環C1-4烷基，或R4和R5與它們所連接的氮原子一起形成5-7元環，該環可任選含有選自O/N/S的另外的雜原子；Y獨立選自氫、鹵素、硝基、氰基、鹵代C1-10烷基、C1-10烷基、C2-10鏈烯基、C1-10烷氧基、鹵代C1-10烷氧基、疊氮基、(CR8R8)qS(O)tR4、羥基、羥基C1-10烷基、芳基、芳基C1-4烷基、芳氧基、芳基C1-4烷氧基、雜芳基、雜芳基C1-4烷基、雜芳基C1-4烷氧基、雜環基、雜環C1-4烷基、芳基C2-10鏈烯基、雜芳基C2-10鏈烯基、雜環C2-10鏈烯基、(CR8R8)qNR4R5、C2-10鏈烯基C(O)NR4R5、(CR8R8)qC(O)NR4R5、(CR8R8)qC(O)NR4R10、S(O)3R8、(CR8R8)qC(O)R11、C2-10鏈烯基C(O)R11、C2-10鏈烯基C(O)OR11、(CR8R8)qC(O)OR12、(CR8R8)qOC(O)R11、(CR8R8)qNR4C(O)R11、(CR8R8)qC(NR4)NR4R5、(CR8R8)qNR4C(NR5)R11、(CR8R8)qNHS(O)2Ra或(CR8R8)qS(O)2NR4R5，或兩個Y部分一起可形成O-(CH2)sO或5至6元飽和或不飽和環；R6和R7獨立為氫或C1-4烷基，或R6和R7與它們所連接的氮原子一起形成5-7元環，該環可任選含有選自氧、氮或硫的另外的雜原子；R8獨立為氫或C1-4烷基；R10為C1-10烷基C(O)2R8；R11為氫、C1-4烷基、任選取代的芳基、任選取代的芳基C1-4烷基、任選取代的雜芳基、任選取代的雜芳基C1-4烷基、任選取代的雜環基或任選取代的雜環C1-4烷基；R12為氫、C1-10烷基、任選取代的芳基或任選取代的芳基烷基；R13和R14獨立為氫、任選取代的C1-4烷基或R13和R14中的一個為任選取代的芳基；R15和R16獨立為氫或任選取代的C1-4烷基；R17為C1-4烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳基C1-4烷基、雜環基或雜環C1-4烷基，其中所述芳基、雜芳基和含有雜環的環均可任選被取代；R18為氫、C1-4烷基、芳基、芳基C1-4烷基、雜芳基、雜芳基C1-4烷基、雜環基或雜環C1-4烷基，所有這些基團均可任選被取代；Ra為NR6R7、烷基、芳基C1-4烷基、芳基C2-4鏈烯基、雜芳基、雜芳基C1-4烷基、雜芳基C2-4鏈烯基、雜環基或雜環C1-4烷基，其中所述芳基、雜芳基和含有雜環的環均可任選被取代；
W為含有E的環任選選自
星號*表示該環的連接點。
本發明詳述除人類外，式(I)和式(II)化合物也可用于獸醫中，以治療IL-8或其它能與IL-8α和β受體結合的趨化因子需要抑制的哺乳動物。在動物中治療(治療或預防)趨化因子介導的疾病狀態，包括如本文的治療方法部分所提到的那些疾病狀態。
容易看見，式(I)和(II)化合物之間的差別在于含A環的不飽和度，因而也在于X和A部分上的取代。其余的如下定義的術語，除非另外指明，對于式(I)和(II)兩種化合物具有相同的意義。
R1適合獨立選自氫、鹵素、硝基、氰基、鹵代C1-10烷基(如CF3)、C1-10烷基(如甲基、乙基、異丙基或正-丙基)、C2-10鏈烯基、C1-10烷氧基(如甲氧基或乙氧基)、鹵代C1-10烷氧基(如三氟甲氧基)、疊氮基、(CR8R8)qS(O)tR4(其中t是0、1或2)、羥基、羥基C1-10烷基(如甲醇或乙醇)、芳基(如苯基或萘基)、芳基C1-4烷基(如芐基)、芳氧基(如苯氧基)、芳基C1-4烷氧基(如芐氧基)、雜芳基、雜芳基C1-4烷基、雜芳基C1-4烷氧基、芳基C2-10鏈烯基、雜芳基C2-10鏈烯基、雜環C2-10鏈烯基、(CR8R8)qNR4R5、C2-10鏈烯基C(O)NR4R5、(CR8R8)qC(O)NR4R5、(CR8R8)qC(O)NR4R10、S(O)3H、S(O)3R8、(CR8R8)qC(O)R11、C2-10鏈烯基C(O)R11、C2-10鏈烯基C(O)OR11、C(O)R11、(CR8R8)qC(O)OR12、(CR8R8)qOC(O)R11、(CR8R8)qNR4C(O)R11、(CR8R8)qC(NR4)NR4R5、(CR8R8)qNR4C(NR5)R11、(CR8R8)qNHS(O)2R17或(CR8R8)qS(O)2NR4R5，或兩個R1部分一起可形成O-(CH2)s-O或5至6元飽和或不飽和環。所有所述芳基、雜芳基和含有雜環的部分均可如下定義被任選取代。在此所用的方法中，R1最好不是疊氮基。
應該認識到，如果可能，R1部分可以在苯環上或含A的環上被取代。合適地，s為1-3的整數，m為1-3的整數。
當R1形成二氧橋時，s優選為1。當R1形成另外的飽和或不飽和環時，優選其為6元的萘環系。這些另外的環系可以由如上定義的其它R1部分獨立取代1-3次。
優選R1為氫、鹵素、氰基、硝基、CF3、(CR8R8)qC(O)NR4R5、C2-10鏈烯基C(O)NR4R5、(CR8R8)qC(O)R4R10、C2-10鏈烯基C(O)OR12、雜芳基、雜芳基C1-4烷基、雜芳基C2-10鏈烯基或S(O)2NR4R5。
R4和R5適合獨立為氫、任選取代的C1-4烷基、任選取代的芳基、任選取代的芳基C1-4烷基、任選取代的雜芳基、任選取代的雜芳基C1-4烷基、雜環基或雜環C1-4烷基，或R4和R5與它們所連接的氮原子一起形成5-7元環，所述環可任選含有選自O/N/S的另外的雜原子。
R6和R7適合獨立為氫或C1-4烷基，或R6和R7與它們所連接的氮原子一起形成5-7元環，該環可任選含有選自氧、氮或硫的另外的雜原子。
R8適合獨立為氫或C1-4烷基。
q適合為0或1-10的整數。
R10適合為C1-10烷基C(O)2R8，如CH2C(O)2H或CH2C(O)2CH3。
R11適合為氫、C1-4烷基、芳基、芳基C1-4烷基、雜芳基、雜芳基C1-4烷基、雜環基或雜環C1-4烷基。
R12適合為氫、C1-10烷基、任選取代的芳基或任選取代的芳基C1-4烷基。
R13和R14適合獨立為氫或可以為如本文定義的直鏈或支鏈的任選取代的C1-4烷基，或R13和R14中之一為任選取代的芳基；v為0或1-4的整數。
當R13或R14為任選取代的烷基時，所述烷基部分可以由下列取代基獨立取代1-3次鹵素、鹵代C1-4烷基(如三氟甲基)、羥基、羥基C1-4烷基、C1-4烷氧基(如甲氧基或乙氧基)、鹵代C1-10烷氧基、S(O)tR4、芳基、NR4R5、NHC(O)R4、C(O)NR4R5或C(O)OR8。
R17適合為C1-4烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳基C1-4烷基、雜環基或雜環C1-4烷基，其中所述芳基、雜芳基和含有雜環的環均可被任選取代。
適宜地，Y獨立選自氫、鹵素、硝基、氰基、鹵代C1-10烷基、C1-10烷基、C2-10鏈烯基、C1-10氧基、鹵代C1-10烷氧基、疊氮基、(CR8R8)qS(O)tR4、羥基、羥基C1-4烷基、芳基、芳基C1-4烷基、芳氧基、芳基C1-4烷氧基、雜芳基、雜芳基C1-4烷基、雜芳基C1-4烷氧基、雜環基、雜環C1-4烷基、芳基C2-10鏈烯基、雜芳基C2-10鏈烯基、雜環C2-10鏈烯基、(CR8R8)qNR4R5、C2-10鏈烯基C(O)NR4R5、(CR8R8)qC(O)NR4R5、(CR8R8)qC(O)NR4R10、S(O)3R8、(CR8R8)qC(O)R11、C2-10鏈烯基C(O)R11、C2-10鏈烯基C(O)OR11、(CR8R8)qC(O)OR12、(CR8R8)qOC(O)R11、(CR8R8)qNR4C(O)R11、(CR8R8)qC(NR4)NR4R5、(CR8R8)qNR4C(NR5)R11、(CR8R8)qNHS(O)2Ra或(CR8R8)qS(O)2NR4R5，或兩個Y部分一起可形成O-(CH2)s-O或5至6元飽和或不飽和環。在此所用的方法中，Y最好不是疊氮基。
合適地，n為1-3的整數。
當Y形成二氧橋時，s優選為1。對于Y中，上述的芳基、雜芳基和含雜環的部分可以任選如上定義被取代。當Y形成另外的飽和或不飽和環時，優選形成6元環，更優選形成萘環系。這些另外的環系可由如上定義的其它Y部分任選取代1-3次。
Ra適合為NR6R7、烷基、芳基C1-4烷基、芳基C2-4鏈烯基、雜芳基、雜芳基-C1-4烷基，雜芳基C2-4鏈烯基、雜環基或雜環C1-4烷基，其中所述芳基、雜芳基和含有雜環的環均可被任選取代。
Y優選為鹵素、C1-4烷氧基，任選取代的芳基、任選取代的芳氧基或芳基C1-4烷氧基、亞甲二氧基、NR4R5、硫代C1-4烷基、硫代芳基、鹵代C1-10烷氧基、C1-10烷基或羥基C1-10烷基。更優選Y為一取代的鹵素、二取代的鹵素、一取代的烷氧基、二取代的烷氧基、亞甲二氧基、芳基或烷基。當Z為W而W為苯環(如當E基團不存在)時，更優選這些基團在2’-位、2’、3-’位被一或二-取代。
當W為苯基部分時，而Y可在5個環上位置的任何位置被取代時，優選Y在2’-位或3-’位被一取代，而4’-位優選未被取代。如果苯基環為二取代時，則所述取代基優選在單環的2’-位或3-’位上。當R1和Y都可以為氫時，優選至少一個環被取代，優選兩個環均被取代。
在式(I)化合物中，A適合為CH2、C(S)或C(S)。應該注意到，在式(I)化合物中，含A的環是飽和的。在式(II)化合物中，A適合為CR18。還應該注意，在式(II)化合物中，含A的環是不飽和的。
R18適合為氫、C1-4烷基、芳基、芳基C1-4烷基、雜芳基、雜芳基C1-4烷基、雜環基或雜環C1-4烷基，所有這些基團均可任選被取代；R適合為-NH-C(X2)-NH-(CR13R14)V-Z。Z適合為W、HET、
、任選取代的C1-10烷基、任選取代的C2-10鏈烯基或任選取代的C2-10鏈炔基。p適合為1-3的整數。
W適合為含有E的環任選選自
星號*表示該環的連接點。
優選Z為通過星號(*)連接點表示的E環可以任選存在。如果它不存在，則該環為可由所示的Y基團取代的苯基部分。E環可以被任何環(飽和或不飽和)上的Y部分取代，并且如本發明所示，只能在不飽和環上被取代。
X2適合為＝O或＝S。
在式(I)化合物中，X適合為C(X1)2、N-R18、O、C＝O或S(O)m’，而m’為1或2的整數。當A為CH2時，優選X1為S(O)m’，及m’為2。
在式(II)化合物中，X適合為C(X1)。
X1適合為氫、鹵素、NR4R5、C(O)NR4R5、任選取代的C1-10烷基、C1-10烷氧基、鹵代C1-10烷氧基、芳基、芳基C1-4烷基、芳氧基、芳基C1-4烷氧基、雜芳基、雜芳基C1-4烷基、雜環基、雜環C1-4烷基或雜芳基C1-4烷氧基。所述烷基可任選由羥基、NR4R5或鹵素一次或多次取代。在式(I)化合物中，當X為C(X1)2時，優選至少一個X1為氫。
HET為如下面對任選的取代基和對特定的雜芳基部分定義的任選取代的雜芳基部分。
R15和R16適合獨立為氫或任選取代的如上對R13和R14定義的C1-4烷基。
如本文所使用的“任選被取代”(除非特別指明)應指這類基團，例如鹵素(如氟、氯、溴或碘)、羥基、羥基取代的C1-10烷基、C1-10烷氧基如甲氧基或乙氧基、S(O)m”C1-10烷基(其中m”是0、1或2)(如甲硫基、甲基亞磺酰基或甲基磺酰基)、氨基、一和二取代的氨基如NR4R5基團、NHC(O)R4、C(O)NR4R5、C(O)OH、S(O)2NR4R5、NHS(O)2R19、C1-10烷基(如甲基、乙基、丙基、異丙基或叔-丁基)、鹵代C1-10烷基如CF3、任選取代的芳基如苯基或任選取代的芳基烷基如芐基或苯乙基、任選取代的雜環基、任選取代的雜環烷基、任選取代的雜芳基、任選取代的雜芳基烷基，其中這些芳基、雜芳基或含雜環部分可由下列基團取代1或2次鹵素、羥基、羥基取代的烷基、C1-10烷氧基、S(O)m”C1-10烷基、氨基、一和二取代的氨基如NR4R5基團、C1-10烷基或鹵代C1-10烷基如CF3。
R19適合為C1-4烷基，芳基、芳基C1-4烷基、雜芳基、雜芳基C1-4烷基，雜環基或雜環C1-4烷基。
適合的藥學上可接受的鹽為本領域技術人員所熟知，其包括無機酸和有機酸，例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、乙酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、乳酸、草酸、琥珀酸、富馬酸、馬來酸、苯甲酸、水楊酸、苯乙酸和扁桃酸的堿性鹽。此外，式(I)化合物的藥學上可接受的鹽也可以用藥學上可接受的陽離子(例如，如果取代基含有羧基部分)來形成。適合的藥學上可接受的陽離子為本領域技術人員所熟知，其包括堿金屬、堿土金屬、銨和季銨陽離子。
本文使用的下列術語指“鹵代”指所有的鹵素，即氯代、氟代、溴代和碘代。
“C1-10烷基”或“烷基”指1-10個碳原子的直鏈和支鏈基(除非鏈長另有限制)，包括(但不限于)甲基、乙基、正-丙基、異-丙基、正-丁基、仲-丁基、異-丁基、叔-丁基、正-戊基等。
本文所用的術語“環烷基”指環基，優選3-8個碳原子，包括(但不限于)環丙基、環戊基、環己基等。
本文所用的術語“鏈烯基”在所有情況下指2-10個碳原子的直鏈或支鏈基(除非鏈長另有限制)，包括(但不限于)乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基等。
“芳基”指苯基和萘基。
“雜芳基”(指其本身或任何組合，如“雜芳氧基”或“雜芳基烷基”)指5-10元芳環體系，其中一個或多個環含有一個或多個選自氮、氧或硫的雜原子，例如(但不限于)吡咯、吡唑、呋喃、噻吩、喹啉、異喹啉、喹唑啉基、吡啶、嘧啶、噁唑、噻唑、噻二唑、三唑、咪唑或苯并咪唑。
“雜環基”(指其本身或任何組合，如“雜環烷基”)指飽和或部分不飽和的4-10元環系，其中一個或多個環含有一個或多個選自氮、氧或硫的雜原子，例如(但不限于)吡咯烷、哌啶、哌嗪、嗎啉、四氫吡喃或咪唑烷。
本文所用的術語“芳烷基”或“雜芳烷基”或“雜環烷基”指如上定義的C1-10烷基連接在也如本文定義的芳基、雜芳基或雜環部分上，除非另有所指。
“亞磺酰基”指相應硫化物的氧化物S(O)，術語“硫代”指硫化物，而術語“磺酰基”指完全氧化的S(O)2部分。
本文所用的術語“其中兩個R1部分(或兩個Y部分)可以一起形成5或6元飽和或不飽和環”指形成雙環系或連接5或6元飽和或不飽和環例如C6環烯基(即環己烯基)，或C5環烯基部分如環戊烯，或完全不飽和的5或6元環如苯(即形成萘環)的苯基部分。
式(I)的示例性化合物包括N-(2-溴代苯基)-N’-(1，3-二氫-2，2-二氧代-2，1-苯并異噻唑-7-基)脲N-[(1，3-二氫-2，2-二氧代-4-氟代-2，1-苯并異噻唑)-7-基]-N’-(2-溴代苯基)脲N-[(1，3-二氫-2，2-二氧代-4-氯代-2，1-苯并異噻唑)-7-基]-N’-(2，3-二氯代苯基)脲N-[(1，3-二氫-2，2-二氧代-4-氯代-2，1-苯并異噻唑)-7-基]-N’-(2-氯代苯基)脲N-[(1，3-二氫-2，2-二氧代-4-氯代-2，1-苯并異噻唑)-7-基]-N’-(2-甲氧基苯基)脲N-[(1，3-二氫-2，2-二氧代-4-氯代-2，1-苯并異噻唑)-7-基]-N’-異丙基脲N-[(1，3-二氫-2，2-二氧代-4-氯代-2，1-苯并異噻唑)-7-基]-N’-(2-溴代苯基)脲N-[(1，3-二氫-2，2-二氧代-4-氰基-2，1-苯并異噻唑)-7-基]-N’-(2-溴代苯基)脲N-[(1，3-二氫-2，2-二氧代-4-溴代-2，1-苯并異噻唑)-7-基]-N’-(2-溴代苯基)脲。
式(I)的另外的示例性化合物包括N-(4-溴代苯基)-N’-(1，3-二氫-2，2-二氧代-2，1-苯并異噻唑-7-基)脲。
式(II)的示例性化合物包括N-(2-吲唑)-N’-(2-溴代苯基)脲。
制備方法式(I)和式(II)化合物可運用合成方法獲得，其中一些方法在下文的流程中有說明。這些流程所提供的合成方法可用于制備具有不同Z、R1和E反應基團的式(I)和式(II)化合物，利用適當被保護的任選的取代基可使所述基團進行的反應與本文概括的反應相符。在那些情況下，接著去保護，以獲得性質已普遍公開的化合物。一旦建立脲核，采用本領域已知的官能基團互變的標準技術可制備這些結構式的其它化合物。盡管該流程用各種式(I)和式(II)化合物來表示，這僅僅是為了說明的目的，并不對可以采用的這些方法的合成范圍進行限制。
流程1
a)SnCl2，EtOAcb)Et3N，二氯甲烷如果所需的環磺酰胺(2-流程1)不能從商業獲得，則通過在合適的有機溶劑如乙酸乙酯中，采用適當的還原條件如SnCl2、氫和Pd/C或鋅金屬還原硝基，并在二氯甲烷中用三乙胺環化可以從商業獲得的1-流程1化合物制備相應的雜環磺酰胺。制備所述環磺酰胺(2-流程1)的另外的條件為通過在壓力下，在極性溶劑或高沸點溶劑如2，3-二甲基苯胺中，于100-180℃(優選約180℃)用碳酸鉀和銅-青銅粉末使2-氯代芐基磺酰胺環化，或通過在30-170℃(優選約170℃)，使2-氨基芐基磺酸鈉鹽與磷酰氯反應1-24小時，優選約3小時。
流程2
a)Ph3P氧化物，Et3N，TFAA，1，2二氯乙烷如果所需的雜環化合物(2-流程2)不能從商業獲得，則通過在非質子傳遞溶劑如1，2-二氯乙烷中，用氧化三苯膦、三乙胺或三氟乙酸酐可以從商業獲得的化合物(1-流程2)制備所述化合物。
流程3
a)鋅，氯化銨，THF/水如果所需的雜環化合物(2-流程3)不能從商業獲得，則通過在THF/水中，用鋅和氯化銨可以從商業獲得的化合物(1-流程3)制備該化合物。
流程4
a)鋁汞合金，乙醚如果所需的雜環化合物(2-流程4)不能從商業獲得，則通過在乙醚或THF中，用鋁汞合金從商業獲得的化合物(1-流程4)制備該化合物。
流程5
a)HONO b)硝酸鈉c)硫酸如果所需的雜環化合物(3-流程5)不能從商業獲得，則通過用亞硝酸處理商業獲得的化合物(1-流程5)得其重氮鹽，接著用亞硫酸鈉處理，形成肼(3-流程5)可以制備該化合物。另一種獲得3-流程5的方法是用氫化鋁鋰還原吲唑啉酮(indazolinone)。
流程6
a)硝酸鈉，3M硫酸，二氯甲烷，23℃b)Pd/C，甲醇如果所需的苯胺(3-流程6)不能從商業獲得，則通過在標準硝化條件下(用硝酸或硝酸鈉)，于0-100℃(優選約23℃)，在酸性條件(如乙酸、乙酸酐)下，或在兩相條件(如硫酸水溶液和氯化了的溶劑如二氯甲烷)下，可從1-流程6制備相應的硝基化合物。然后于0-100℃，在有機溶劑如甲醇、DMF或乙酸乙酯中，用適當的還原劑如氫氣/Pd(或者用乙醇中的氯化錫，或氫化鋁鋰或在乙酸中的鋅金屬)將該硝基化合物還原為相應的苯胺。通過該方法可以將其它商業獲得的雜環化合物如二氫吲哚、吲哚、羥吲哚、靛紅、吲唑和吲唑啉酮轉化為所需的苯胺。
流程7
a)PhNCO，DMF，80℃于室溫或升高的溫度下，在非質子傳遞溶劑如DMSO、DMF、甲苯或二氯甲烷中，通過標準的條件包括使商業獲得的任選取代的芳基異氰酸酯(Aldrich Chemical Co.，Milwaukee，Wi)與相應的苯胺(1-流程7)縮合1-24小時可以制備2-流程7的鄰-取代的雜環苯脲。
另外，在堿(如碳酸鉀)存在下，通過胺與三光氣的縮合或者在堿(如三乙胺)存在下，通過羧酸與二苯基二氧磷基疊氮化物的反應可以制備所需的異氰酸酯。
本發明的另一方面是制備式(I)化合物(特別是A為CH2且X為S(O)m)的新方法，該方法包括如上所述的生產式(I)化合物的方法，其中A為CH2且X為S(O)m，該方法包括a)使下式化合物
與下式化合物C(X2)-N-(CR13R14)V-Z反應得到式(I)化合物。
本發明的另一方面是制備式(A)化合物的新方法，該方法包括使相應的硝基化合物在還原條件下反應得到相應的苯胺衍生物。
本發明的另一方面是制備新的下式化合物的新方法
該方法包括使下式化合物
在硝化條件下反應，得到式(B)化合物。
本發明的另一方面是制備式(C)化合物的方法，該方法包括使下式化合物
在還原條件下反應，并將相應的還原的胺環化得到式(D)化合物。
合成實施例通過參考下列實施例將描述本發明，這些實施例僅僅為了說明，并不構成對本發明范圍的限制。所有的溫度均采用攝氏度，全部溶劑均具有可獲得的最高純度且所有的反應均在氬氣下在無水條件下進行，除非另有說明。
在所述實施例中，所有的溫度均采用攝氏度(℃)。除非另有說明，質譜使用快速原子轟擊在VG Zab質譜儀上進行。1H-NMR(此后稱為“NMR”)譜用Bruker AM 250或Am 400分光儀于250 MHz處記錄。峰裂數表示為s＝單峰、d＝雙峰、t＝三峰、q＝四峰、m＝多峰以及br表示寬的信號。Sat表示飽和溶液，eq表示試劑的摩爾量相對于主要反應物的比例。
通用方法BN，N’-苯基脲的合成將相應的苯胺(1.0equiv.)加入異氰酸苯酯(1.0equiv.)的二甲基甲酰胺(1ml)溶液中。于80℃攪拌反應混合物直至完全(3-16小時)，然后真空除去溶劑。每種單獨的化合物的純化、收率和光譜特征列出如下。PCT US96/02260(1996年2月16日遞交)提供了其它的合成方法，該公開的內容通過引用結合到本文中。
實施例1N-(2-溴代苯基)-N’-(1，3-二氫-2，2-二氧代-2，1-苯并異噻唑-7-基)脲的制備a)1，3-二氫-1，2-苯并異噻唑-2，2-二氧化物的制備將氯化錫(II)(19.2g，85mmol)加入在250ml乙酸乙酯中的2-硝基-α-苯磺酰氯(5.0g，21.3mmol)溶液中。于70℃攪拌該反應物過夜，然后傾入冰中，并用碳酸氫鈉中和。然后用乙酸乙酯萃取并蒸發溶劑。用二氯甲烷稀釋粗制的反應混合物，加入過量的三乙胺。于25℃攪拌該溶液過夜并蒸發溶劑。生成的固體經硅膠層析(乙酸乙酯/己烷(1equiv./1 equiv.))得到產物(500mg，14％)。1H NMR(CDCl3)δ7.25(d，1H)，7.24(t，1H)，7.07(t，1H)，6.91(d，1H)，6.62(s，1H)，4.40(s，2H)。
b)4-硝基-1，3-二氫-1，2-苯并異噻唑-2，2-二氧化物的制備將1，3-二氫-1，2-苯并異噻唑-2，2-二氧化物(400mg，2.40mmol)溶于二氯甲烷(40ml)中，接著加入硝酸鈉(0.22g，2.60mmol)。然后加入硫酸(5.0ml/3M)，接著加入催化量的亞硝酸鈉。攪拌該混合物。24小時后，用二氯甲烷稀釋反應混合物，用水萃取。經硫酸鎂干燥有機層并過濾。蒸發溶劑，生成的固體經硅膠層析(4％甲醇/二氯甲烷)得到所需產物(150mg，29％)。1H NMR(CD3OD)δ8.11(d，1H)，7.57(d，1H)，7.09(t，1H)，4.50(s，2H)。
c)4-氨基-1，3-二氫-1，2-苯并異噻唑-2，2-二氧化物的制備將10％Pd/C(50mg)加入4-硝基-1，3-二氫-1，2-苯并異噻唑-2，2-二氧化物(100mg，5.0mmol)的甲醇(50ml)溶液中。用氬氣吹洗該混合物，然后將氫氣鼓入該溶液10分鐘，然后維持氫氣壓為氣囊壓過夜。通過硅藻土過濾該混合物并用甲醇洗滌硅藻土。蒸發溶劑，生成的固體經硅膠層析(10％甲醇/二氯甲烷)純化得到所需產物(64mg，74％)。1H NMR(CD3OD)δ6.86(t，1H)，6.62(d，1H)，6.55(d，1H)，4.35(s，2H)。
d)N-[1，3-二氫-1，2-苯并異噻唑-3，3-二氧化物]-N’-[2-溴代苯基]脲的制備根據通用方法B的步驟，從4-氨基-1，3-二氫-1，2-苯并異噻唑-2，2-二氧化物(64mg，0.35mmol)制備N-[1，3-二氫-1，2-苯并異噻唑-3，3-二氧化物]-N’-[2-溴代苯基]脲。通過對生成的固體硅膠層析(乙酸乙酯/己烷(1 equiv./1 equiv.))以純化產物，(45mg，34％)。1H NMR(CD3SO2CD3)δ9.70(s，1H)，9.04(s，1H)，8.51(s，1H)，8.08(d，1H)，7.67(t，1H)，7.60(d，1H)，7.34(t，1H)，7.04(d，2H)，6.96(t，1H)，4.58(s，2H)。
使用與上述或圖解類似的方法，可以合成以下化合物實施例2N-(1，3-二氫-4-溴代-1，2-苯并異噻唑-3，3-二氧化物)N’-苯基脲實施例3N-[(1，3-二氫-2，2-二氧代-4-氟代-2，1-苯并異噻唑)-7-基]-N’-(2-溴代苯基)脲；(M-398.1，400.1)實施例4N-[(1，3-二氫-2，2-二氧代-4-氯代-2，1-苯并異噻唑)-7-基]-N’-(2，3-二氯代苯基)脲；(M-403.9，406.2，408.0)實施例5N-[(1，3-二氫-2，2-二氧代-4-氯代-2，1-苯并異噻唑)-7-基]-N’-(2-氯代苯基)脲；(M-370.1，372.1)實施例6N-[(1，3-二氫-2，2-二氧代-4-氯代-2，1-苯并異噻唑)-7-基]-N’-(2-甲氧基苯基)脲；(M-366.2，358.1)實施例7N-[(1，3-二氫-2，2-二氧代-4-氯代-2，1-苯并異噻唑)-7-基]-N’-異丙基脲；(M-304.1，306.2)實施例8N-[(1，3-二氫-2，2-二氧代-4-氯代-2，1-苯并異噻唑)-7-基]-N’-(2-溴代苯基)脲；(M-414，416)實施例9N-[(1，3-二氫-2，2-二氧代-4-氰基-2，1-苯并異噻唑)-7-基]-N’-(2-溴代苯基)脲；(M-404.9，407.1)
實施例10N-[(1，3-二氫-2，2-二氧代-4-溴代-2，1-苯并異噻唑)-7-基]-N’-(2-溴代苯基)脲；(M-457.9，459.9，46 1.9)實施例11N-(2-吲唑)-N’-(2-溴代苯基)脲；MS(M+H＝331.1；M-H＝329.2)。
治療方法式(I)和式(II)化合物或其藥學上可接受的鹽可用于生產預防或治療人類或其它哺乳動物因IL-8細胞因子生長過度或失調引起或加重的任何疾病狀態的藥物，IL-8細胞因子的生長是由這些可與IL-8α或β受體(也稱作I型或II型受體)結合的哺乳動物細胞例如(但不限于)單核細胞和/或巨噬細胞，或其它趨化因子引起的。
為此目的，除非另有所指，術語式(I)化合物也指式(II)化合物。
因此，本發明提供治療趨化因子介導的疾病的方法，其中所述趨化因子是一種與IL-8α或β受體結合的因子，該方法包括給予有效量的式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽。所述趨化因子尤其為IL-8、GROα、GROβ、GROγ、NAP-2或ENA-78。
給予足以抑制細胞因子功能(尤其IL-8、GROα、GROβ、GROγ、NAP-2或ENA-78功能)的量的式(I)化合物，以使這些因子在生物學方面下行調節至正常的生理功能水平，或在某些情況下調至正常水平以下，以改善疾病狀況。例如在本發明中所涉及的異常水平的IL-8、GROα、GROβ、GROγ、NAP-2或ENA-78包括(i)游離IL-8的水平不低于每毫升1皮克；(ii)正常生理水平以上的與IL-8、GROα、GROβ、GROγ、NAP-2或ENA-78有關的任何細胞；或(iii)在與IL-8、GROα、GROβ、GROγ、NAP-2或ENA-78有關的細胞或組織中分別產生基礎水平以上的IL-8、GROα、GROβ、GROγ、NAP-2或ENA-78。
有許多疾病狀態，其發病和/或加重與IL-8產生過度或失調有關。趨化因子介導的疾病包括牛皮癬、特應性皮炎、關節炎、哮喘、慢性阻塞性肺炎、成人呼吸窘迫綜合征、炎性腸病、Crohn氏病、潰瘍性結腸炎、中風、敗血癥性休克、內毒素性休克、革蘭氏陰性膿毒癥、中毒性休克綜合征、心和腎再灌注損傷、腎小球腎炎、血栓形成、移植物對宿主反應、Alzheimer氏病、同種異體移植排斥反應、瘧疾、restinosis、血管生成或不需要的造血干細胞的釋放。
這些疾病主要以大量的中性白細胞浸潤、T-細胞浸潤或新血管生長為特征，并與IL-8、GROα、GROβ、GROγ、NAP-2或ENA-78產生有關，這種產生引起中性白細胞的趨化性進入炎癥部位或內皮細胞的定向生長。與其它炎癥細胞因子(IL-8、GROα、GROβ、GROγ或NAP-2)相比，具有促進中性白細胞的趨化性、酶的釋放，包括(但不限于)彈性蛋白酶的釋放以及超氧化物的產生和活化的特性。能通過IL-8I型或II型受體起作用的α-趨化因子(尤其GROα、GROβ、GROγ或NAP-2)可通過促進內皮細胞的定向生長而促進腫瘤的新血管生成。因此，抑制IL-8誘導的趨化性或活化作用將導致中性白細胞浸潤的直接減少。
最近的證據也提示趨化因子在治療HIV感染中的作用，Littleman等，Nature 381，661頁(1996)和Koup等，Nature 381，667頁(1996)。
本發明也提供用趨化因子受體拮抗劑式(I)化合物治療CNS損傷(急性發作時(acute setting))以及預防(似乎容易受損的個體)CNS損傷的方法。
本文定義的CNS損傷包括開放性或穿透性頭部損傷如手術，或閉合性頭部損傷如對頭部區域造成的損害。缺血性中風，尤其是腦部，也包括在本定義范圍內。
缺血性中風可定義為由特定腦區域供血不足所致病灶性神經紊亂，通常為栓子、血栓或血管局部動脈粥樣化閉塞的后果。在該區域顯示出炎性細胞因子的作用，本發明提供有效治療這些損傷的方法。對于目前已有的這些急性損傷，幾乎沒有有效的治療方法。
TNF-α為具有促炎作用，包括內皮白細胞粘附分子表達的細胞因子。白細胞浸潤到缺血性腦損傷部位，因而，可抑制或降低TNF水平的化合物將用于治療缺血性腦損傷。見Liu等，Stoke，25卷，7期，1481-88頁(1994)，該公開的內容結合在此作為參考。
閉合性頭部損傷的模型和使用混合的5-LO/CO藥物進行的治療在Shohami等的J of Vaisc&Clinical Physiology and Pharmacology，3卷，2期，99-107頁(1992)中進行討論，該公開的內容結合在此作為參考。已發現減輕水腫形成的治療可改善接受治療動物的功能結果。
給予足量的式(I)化合物以抑制IL-8(可與IL-8α或β受體結合)與IL-8α或β受體結合，這點可通過降低中性白細胞的趨化性和激活程度予以證實。式(I)化合物為IL-8結合的抑制劑這一發現是以本文所述的體外受體結合分析中式(I)化合物的作用為基礎的。已表式(I)化合物為II型IL-8受體的抑制劑。
本文所用的術語“IL-8介導的疾病或疾病狀態”指其中IL-8、GROα、GROβ、GROγ、NAP-2或ENA-78起作用的任何和所有疾病狀態，這種作用或者起于IL-8、GROα、GROβ、GROγ、NAP-2或ENA-78本身的產生，或者通過IL-8、GROα、GROβ、GROγ、NAP-2或ENA-78引起其它單核因子如(但不限于)IL-1、IL-6或TNF的釋放所致。在一種疾病狀態中，例如，IL-1是一種主要成分，其產生或作用作為對IL-8的反應而加重或分泌，則該疾病狀態將認為是IL-8介導的疾病狀態。
本文所用的術語“趨化因子介導的疾病或疾病狀態”指其中可與IL-8α或β受體結合的趨化因子起作用的任何和所有疾病狀態，所述趨化因子包括(但不限于)IL-8、GROα、GROβ、GROγ、NAP-2或ENA-78。這包括其中IL-8起作用的疾病狀態，這種作用或者起于IL-8本身的產生，或者通過IL-8引起其它單核因子如(但不限于)IL-1、IL-6或TNF的釋放所致。在一種疾病狀態中，例如，IL-1是一種主要成分，其產生或作用作為對IL-8的反應而加重或分泌，則該疾病狀態將被認為是IL-8介導的疾病狀態。
本文所用的術語“細胞因子”指影響細胞功能的任何分泌的多肽，其為調節細胞之間在免疫、炎癥或造血應答方面的相互作用的分子。細胞因子包括(但不限于)單核因子和淋巴因子，而不管它們是由哪種細胞產生的。例如，單核因子一般是指由單核的細胞如巨噬細胞和/或單核細胞產生和分泌的。然而許多其它細胞也產生單核因子，如天然殺傷細胞、成纖維細胞、嗜堿性粒細胞、中性白細胞、內皮細胞、腦星形膠質細胞、骨髓基質細胞、上皮角質細胞和B-淋巴細胞。淋巴因子通常由淋巴細胞產生的。細胞因子的實例包括(但不限于)白介素-1(IL-1)、白介素-6(IL-6)、白介素-8(IL-8)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)和腫瘤壞死因子-β(TNF-β)。
本文所用的術語“趨化因子”指影響細胞功能的任何分泌的多肽，其為調節細胞之間在免疫、炎癥或造血應答方面的相互作用的分子，類似于上述術語“細胞因子”。趨化因子主要是通過細胞跨膜分泌的，并引起特異的白細胞、中性白細胞、單核細胞、巨噬細胞、T-細胞、B-細胞、內皮細胞和平滑肌細胞的趨化性和激活。趨化因子的實例包括(但不限于)IL-8、GRO-α、GRO-β、GRO-γ、NAP-2、ENA-78、IP-10、MIP-1α、MIP-1β、PF4和MCP1、2和3。
為了在治療中使用式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽，通常根據常規制藥實踐配制成藥用組合物。因此，本發明也涉及含有有效、非毒性量的式(I)化合物和其藥學上可接受的載體或稀釋劑的藥用組合物。
式(I)化合物、其藥學上可接受的鹽和包含它們的藥用組合物可以以任何常規使用的給藥途徑例如口服、局部、胃腸外或吸入方便地給予。式(I)化合物可以以常規劑型給予，這些劑型可根據常規方法將式(I)化合物與標準藥用載體混合來制備。式(I)化合物也可以以常規劑型與另一種已知的治療性的活性化合物聯合給藥。這些方法可包括混合、制粒和壓片，或適當地使活性成分溶于所需制劑中。應該理解，藥學上可接受的載體或稀釋劑的形式和特性應根據與之混合的活性成分的量、給藥途徑和其它公知的變量而決定。載體必須是“可接受的”，其意指與制劑中的其它成分相容并對其接受者無害。
使用的藥用載體可以是，例如固體或液體。固體載體的示范性實例為乳糖、石膏粉、蔗糖、滑石粉、明膠、瓊脂、果膠、阿拉伯膠、硬脂酸鎂、硬脂酸等。液體載體的示范性實例為糖漿、花生油、橄欖油、水等。類似地，所述載體或稀釋劑可以包括本領域已知的時間延遲物質，如一硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯，它們可單獨或與蠟一起使用。
可以采用各種藥用劑型。因此，如果使用固體載體，制劑可以制成片劑，以粉末或丸粒形式裝于硬明膠膠囊中或以錠劑或糖錠形式。固體載體的量可以在較寬的范圍內變化，但優選為約25mg-約1g。當使用液體載體時，所述制劑應為糖漿、乳劑、軟明膠膠囊、無菌注射液如安瓿或不含水的液體懸浮液。
式(I)化合物可以局部給予，即通過非全身性給予。這包括將式(I)化合物外施用于表皮或口腔，以及將該化合物滴注于耳、眼和鼻內，以使該混合物不大量進入血流。作為對照，全身給藥指口服、靜脈內、腹膜內和肌內給藥。
適于局部給藥的制劑包括適于透過皮膚進入炎癥部位的液體或半液體制劑，例如搽劑、洗劑、霜劑、軟膏劑或糊劑，以及適用于眼、耳或鼻內給藥的滴劑。對于局部給藥而言，活性成分可以為制劑重量的0.001％-10％(w/w)，例如1％-2％(w/w)。然而，活性成分也可以為制劑重量的高達10％(w/w)，但優選低于5％(w/w)，更優選0.1％-1％(w/w)。
根據本發明的洗劑包括適合用于皮膚或眼睛的洗劑。眼用洗劑可以包括任選含有殺細菌劑的無菌水溶液，并可通過與制備滴劑相似的方法制備。適用于皮膚的洗劑或搽劑也可以包括促進干燥和冷卻皮膚的物質，例如乙醇或丙酮，和/或增濕劑如甘油或油像蓖麻油或花生油。
根據本發明的霜劑、軟膏劑或糊劑為供外用的活性成分的半固體制劑。它們可以通過將粉碎的即粉末形式的活性成分單獨或在溶液或在含水或非含水液體的懸浮液中，借助于適用的機器，與潤滑脂或非潤滑脂的基質混合來制備。所述基質可包括烴如硬、軟或液體石蠟、甘油、蜂蠟、金屬皂、粘質，天然來源的油如杏仁油、玉米油、花生油、蓖麻油或橄欖油，羊毛脂或其衍生物或脂肪酸如steric acid或油酸以及醇如丙二醇或大粒凝膠。所述制劑還可摻入任何適合的表面活性劑如陰離子、陽離子或非離子表面活性劑如脫水山梨醇酯或其聚氧乙烯衍生物。也可以包括懸浮劑如天然樹膠、纖維素衍生物或無機物質如二氧化硅(silicaceous silicas)和其它成分如羊毛脂。
根據本發明的滴劑可以包括無菌含水的或含油的溶液或懸浮液并可通過將活性成分溶于殺細菌劑和/或殺真菌劑和/或任何其它適當的防腐劑的適當的水溶液中來制備，并優選包括表面活性劑。然后使生成的溶液經過濾澄清后，轉移到適當的容器中，然后密封并經高壓釜處理或維持于98-100℃半小時滅菌。另外，所述溶液也可通過過濾滅菌并通過無菌技術轉移至容器中。適合用于滴劑中的殺細菌劑和殺真菌劑的實例為硝酸苯基汞或乙酸苯基汞(0.002％)、潔爾滅(0.01％)和醋酸洗必泰(0.01％)。制備油性溶液的適合的溶劑包括甘油、稀釋的乙醇和丙二醇。
可以胃腸外給予式(I)化合物，即通過靜脈內、肌內、皮下、鼻內、直腸內、陰道內或腹膜內給藥。胃腸外給藥通常優選皮下和肌內形式。用于此種給藥的適宜的劑型可以通過常規技術制備。式(I)化合物也可以通過吸入給藥，即通過鼻內和口吸入給藥。此種給藥的適宜的劑型如氣溶膠制劑或計量劑量吸入劑可用常規技術制備。
對于本文公開的式(I)化合物的所有使用方法而言，優選口服日劑量給藥方案為約0.01-約80mg/kg體重。胃腸外的日劑量給藥方案為約0.001-約80mg/kg體重。局部的日劑量給藥方案優選為0.1mg-150mg，每日給藥1-4次，優選2-3次。吸入的日劑量給藥方案優選為每日約0.01mg/kg-約1mg/kg。本領域技術人員也應認識到，式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽的各單次劑量的最佳量和給藥間隔應根據接受治療的疾病性質和嚴重程度、給藥的劑型、途徑和部位、接受治療的具體病人而確定，最佳方案可通過常規技術來確定。本領域技術人員也應認識到最佳療程，即在確定的天數內每日給予式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽的劑量次數可由本領域技術人員采用常規的療程決定試驗予以確定。
通過參考以下生物學實施例來描述本發明，這些實施例僅為說明性的，并不構成對本發明范圍的一種限制。
生物學實施例通過下列體外測定確定本發明化合物的IL-8和GRO-α趨化因子的抑制作用受體結合測定由Amersham Corp.，Arlington Heights，IL，獲得具有2000Ci/mmol特異活性的[125I]IL-8(人重組體)。由NEN-New England Nuclear獲得Gro-α。所有的其它化學品均為分析級的。高水平的重組人IL-8α和β型受體按前述方法(Holmes等，Science，1991，253，1278)單獨表達在中國倉鼠卵巢細胞中。根據前述的方案(Haour等，J.Biol.Chem.，249，2195-2205頁(1974))將中國倉鼠卵巢膜勻化。除了勻化外，勻化緩沖液換成10mM Tris-HCl、1mM硫酸鎂、0.5mM EDTA(乙二胺四乙酸)、1mM PMSF(α-甲苯磺酰氟)、0.5mg/L亮抑蛋白酶肽，pH7.5。膜蛋白濃度使用微量測定試劑盒(Pierce Co.)測定，牛血清清蛋白用作標準品，所有測定均在96孔微量滴定格式板(micro plate format)上進行。每種反應混合物含有在20mM Bis-Trispropane和0.4mM TrisHCl緩沖液(pH 8.0，含有1.2mM硫酸鎂、0.1mM EDTA、25mM氯化鈉和0.03％CHAPS)中的125I IL-8(0.25nM)或125I GROα和0.5μg/ml的IL-8Rα或1.0μg/ml的IL-8Rβ膜。此外，加入預先溶于DMSO中的所研究藥物或化合物以達到0.01nM-100μM的終濃度。加入125I-IL-8開始測定。于室溫下1小時后，用Tomtec 96-孔收獲器將所述板收集到用1％聚乙烯亞胺/0.5％BSA阻斷并用25mM氯化鈉、10mMTrisHCl、1mM硫酸鎂、0.5mM EDTA、0.03％CHAPS，pH7.4洗滌3次的玻璃纖維濾膜(filtermat)中。然后干燥濾膜并在Betaplate液體閃爍計數器上計數。重組IL-8Rα(I型)受體在此也稱作非許可受體(non-permissive receptor)，而重組IL-8Rβ(II型)受體在此也稱作許可受體(permissive receptor)。
本文實施例1，3-10的示范性式(I)化合物和實施例11的示范性式(II)化合物在該試驗中顯示＜30μmg的陽性抑制活性。
趨化性測定這些化合物的體外抑制特性按照Current Protocols in Immunology，I卷，增補1，單元6.12.3.中所述在中性白細胞趨化性測定中確定，其公開的內容全部結合在此作為參考。如Current Protocols inImmunology，卷I，增補1，單元7.23.1.中所述從人血中分離中性白細胞，其公開的內容全部結合在此作為參考。將化學引誘劑IL-8、GRO-α、GRO-β、GRO-γ和NAP-2以0.1-100nM的濃度置于48多孔室(multiwell chamber)(Neuro Probe，Cabin John，MD)的下室中。兩室用一5um聚碳酸酯濾膜隔開。測試本發明化合物時，先將它們與所述細胞(0.001-1000nM)混合，再將所述細胞加入到上室中。允許在潤濕的孵化箱(5％二氧化碳)中于約37℃孵化約45-90分鐘。孵化期結束后，除去聚碳酸酯膜并洗滌頂部，然后采用Diff Quick染色規定的方法(Baxter Products，McGaw Park IL，USA)對膜染色。對趨化因子趨化的細胞用顯微鏡目測計數。一般對每個樣品計數4個視野，將這些數平均以得出遷移的細胞平均數。每個樣品按一式三份進行測試，每種化合物至少重復4次。某些細胞(陽性對照細胞)沒有加入化合物，這些細胞代表該細胞最大的趨化應答。在需要陰性對照(未刺激)的情況下，不向下室加入趨化因子。陽性對照和陰性對照的差別代表所述細胞的趨化活性。
彈性蛋白酶釋放測定對本發明化合物測定其阻止彈性蛋白酶從人中性白細胞內釋放的能力。如Current Protocols in Immunology，卷I，增補1，單元7.23.1.中所述從人血中分離中性白細胞。使PMNs 0.88×106細胞懸浮于Ringer氏溶液(氯化鈉118，氯化鉀4.56，碳酸氫鈉25，磷酸二氫鉀1.03，葡萄糖11.1，HEPES 5 mM，pH 7.4)中并以50μl體積置于96孔板的每一孔中。向該板加入50μl體積的試驗化合物(0.001-1000nM)，50μl體積的細胞松弛素B(20μg/ml)和50μl體積Ringers緩沖液。使這些細胞溫熱(37℃，5％二氧化碳，95％RH)5分鐘，再按終濃度0.01-1000nM加入IL-8、GRO-α、GRO-β、GRO-γ或NAP-2。允許反應進行45分鐘，然后離心(800xg5分鐘)96孔板并移出100μl上清液。將該上清液加入第二塊96孔板中，接著將終濃度為6μg/ml的人工彈性蛋白酶底物(MeOSuc-Ala-Ala-Pro-Val-AMC，Nova Biochem，La Jolla，CA)溶于磷酸緩沖鹽水中。立即將該板置于熒光96孔板讀出器(Cytofluor2350，Millipore，Bedford，MA)中，根據Nakajima等，J.Biol Chem 2544027(1979)的方法每隔3分鐘收集數據。通過測定MeOSuc-Ala-Ala-Pro-Val-AMC降解的速率計算彈性蛋白酶由PMNs釋放的量。
外傷性腦損傷的THF-α測定本測定提供在大鼠中經試驗誘導的側液體叩擊(fluid-percussion)外傷性腦損傷(TBI)后檢查特定腦部位腫瘤壞死因子mRNA的表達。用戊巴比妥鈉(60mg/kg，i.p.)麻醉Sprague-Dawley成鼠(n＝42)，并集中在左顳頂皮質(n＝18)使之經受中等程度(2.4大氣壓)的側液體叩擊腦損傷，或進行“假(sham)”治療(麻醉和無損傷的手術，n＝18)。在損傷1、6和24小時后用斷頭術處死動物，取出腦，制備左壁(受損)皮質(LC)、對側右皮質(RC)對應的區域、受損壁皮質鄰近的皮質(LA)、右側皮質對應的鄰近區域(RA)、左海馬(LH)和右海馬(RH)的組織樣品。分離總RNA，進行Northern印跡雜交并相對于TNF-α陽性對照RNA(巨噬細胞＝100％)進行定量。在受損1小時后，在受傷半球的LH(陽性對照的104±17％，與假手術組比較p＜0.05)、LC(105±21％，p＜0.05)和LA(69±8％，p＜0.01)均觀察到TNF-αmRNA表達的明顯增加。在受損6小時后，在受傷半球的LH(46±8％，p＜0.05)、LC(30±3％，p＜0.01)和LA(32±3％，p＜0.01)也觀察到TNF-αmRNA表達的增加，但在受損24小時，這種增加出現消退。在對側半球，在受損1小時后，在RH(46±2％，p＜0.01)、RC(4±3％)和RA(22±8％)以及在受損6小時后，在RH(28±11％)、RC(7±5％)和RA(26±6％，p＜0.05)有TNF-αmRNA表達的增加，但在受損24小時后未觀察到這種增加。在假手術(無損傷的手術)或幼稚動物中，在任何時候，在兩半球的6個腦部區域中的任何一個均未觀測到TNF-αmRNA表達的一致的改變。這些結果表明下列parasagittal液體叩擊腦損傷中，TNF-αmRNA的短暫表達在特定的腦區域有改變，包括非外傷的半球的那些變化。因為TNF-α能誘導神經生長因子(NGF)并刺激其它的細胞因子從激活的星形膠質細胞中釋放。這種外傷后TNF-α的基因表達的改變在對CNS創傷的急性和再生應答中起重要作用。
對于IL-βmRNA的CNS損傷模型本測定對大鼠經試驗性側壁液體叩擊外傷性腦損傷(TBI)后的特定腦部區域的白介素-1β(IL-1β)mRNA的局部表達進行了鑒定。用戊巴比妥鈉(60mg/kg，i.p.)麻醉Sprague-Dawley成鼠(n＝42)，并集中在左顳頂皮質(n＝18)使之經受中等程度(2.4大氣壓)的側液體叩擊腦損傷，或進行“假”治療(麻醉和無損傷的手術)。在損傷1、6和24小時后處死動物，取出腦，制備左壁(受損)皮質(LC)、對側右皮質(RC)對應的區域、受損壁皮質鄰近的皮質(LA)、右側皮質對應的鄰近區域(RA)、左海馬(LH)和右海馬(RH)的組織樣品。分離總RNA，進行Northem印跡雜交，腦組織IL-1βmRNA的量用IL-1β陽性巨噬細胞RNA(裝載于相同的凝膠上)的相對放射活性(％)來表示。在腦受損1小時后，在受傷半球的LC(陽性對照的20.0±0.7％，n＝6，與假手術動物比較，p＜0.05)、LH(24.5±0.9％，p＜0.05)和LA(21.5±3.1％，p＜0.05)均觀察到IL-1βmRNA表達的明顯增加。在受損6小時后，在LC(4.0±0.4％，n＝6，p＜0.05)，和LH(5.0±1.3％，p＜0.05)也維持IL-1βmRNA表達的升高。在假手術或幼稚動物中，在任何腦部單獨區域均未觀測到IL-1βmRNA的表達。這些結果表明下列TBI中，即在特定的腦部區域內，IL-1βmRNA的短暫表達被局部激發。細胞因子如IL-1β的這些局部改變在創傷后起作用。
本申請引用的所有出版物，包括(但不限于)專利和專利申請均通過引用結合于本文中，如同每一篇單獨的文獻的全部內容通過引用結合于本文中。
以上描述全面公開了本發明，包括其優選的實施方案。對在此特別公開的實施方案的修改和改進都在下面的權利要求書的范圍內。無需過多考慮，相信本領域技術人員使用上面的描述可充分利用本發明。因此，本文的實施例僅僅作為一種說明，并不以任何方式構成對本發明范圍的一種限制。本發明的實施方案定義如下，其中如下所述對獨占性或特權已提出權利要求。
權利要求
1.下式化合物或其藥學上可接受的鹽
其中R為-NH-C(X2)-NH-(CR13R14)V-Z；Z為W、HET、
、任選取代的C1-10烷基、任選取代的C2-10鏈烯基或任選取代的C2-10鏈炔基；X為C(X1)2、O、N-R18、C＝O或S(O)m’；X1為氫、鹵素、C1-10烷基、NR4R5、C(O)NR4R5、任選取代的C1-10烷基、C1-10烷氧基、鹵代C1-10烷氧基、羥基、芳基、芳基C1-4烷基、芳氧基、芳基C1-4烷氧基、雜芳基、雜芳基C1-4烷基、雜環基、雜環C1-4烷基或雜芳基C1-4烷氧基；X2為＝O或＝S；A為CH2、C(O)或C(S)；R1獨立選自氫、鹵素、硝基、氰基、鹵代C1-10烷基、C1-10烷基、C2-10鏈烯基、C1-10烷氧基、鹵代C1-10烷氧基、疊氮基、(CR8R8)qS(O)tR4、羥基、羥基C1-10烷基、芳基、芳基C1-4烷基、芳氧基、芳基C1-4烷氧基、雜芳基、雜芳基C1-4烷基、雜環基、雜環C1-4烷基、雜芳基C1-4烷氧基、芳基C2-10鏈烯基、雜芳基C2-10鏈烯基、雜環C2-10鏈烯基、(CR8R8)qNR4R5、C2-10鏈烯基C(O)NR4R5、(CR8R8)qC(O)NR4R5、(CR8R8)qC(O)NR4R10、S(O)3R8、(CR8R8)qC(O)R11、C2-10鏈烯基C(O)R11、C2-10鏈烯基C(O)OR11、C(O)R11、(CR8R8)qC(O)OR12、(CR8R8)qOC(O)R11、(CR8R8)qNR4C(O)R11、(CR8R8)qC(NR4)NR4R5、(CR8R8)qNR4C(NR5)R11、(CR8R8)qNHS(O)2R17或(CR8R8)qS(O)2NR4R5，或兩個R1部分一起可形成O-(CH2)sO-或5至6元飽和或不飽和環；其中，所述芳基、雜芳基和含雜環的環均可任選被取代；n是1-3的整數；m是1-3的整數；m’是1或2的整數；q是0或1-10的整數；s是1-3的整數；t是0或1或2的整數；v是0或1-4的整數；p是1-3的整數；HET為任選取代的雜芳基；R4和R5獨立為氫、任選取代的C1-4烷基、任選取代的芳基、任選取代的芳基C1-4烷基、任選取代的雜芳基、任選取代的雜芳基C1-4烷基、雜環基或雜環C1-4烷基，或R4和R5與它們所連接的氮原子一起形成5-7元環，該環可任選含有選自O/N/S的另外的雜原子；Y獨立選自氫、鹵素、硝基、氰基、鹵代C1-10烷基、C1-10烷基、C2-10鏈烯基、C1-10烷氧基、鹵代C1-10烷氧基、疊氮基、(CR8R8)qS(O)tR4、羥基、羥基C1-10烷基、芳基、芳基C1-4烷基、芳氧基、芳基C1-4烷氧基、雜芳基、雜芳基C1-4烷基、雜芳基C1-4烷氧基、雜環基、雜環C1-4烷基、芳基C2-10鏈烯基、雜芳基C2-10鏈烯基、雜環C2-10鏈烯基、(CR8R8)qNR4R5、C2-10鏈烯基C(O)NR4R5、(CR8R8)qC(O)NR4R5、(CR8R8)qC(O)NR4R10、S(O)3R8、(CR8R8)qC(O)R11、C2-10鏈烯基C(O)R11、C2-10鏈烯基C(O)OR11、(CR8R8)qC(O)OR12、(CR8R8)qOC(O)R11、(CR8R8)qNR4C(O)R11、(CR8R8)qC(NR4)NR4R5、(CR8R8)qNR4C(NR5)R11、(CR8R8)qNHS(O)2Ra或(CR8R8)qS(O)2NR4R5，或兩個Y部分一起可形成O-(CH2)s-O或5至6元飽和或不飽和環，其中所述芳基、雜芳基和含有雜環的環均可以任選被取代；R6和R7獨立為氫或C1-4烷基，或R6和R7與它們所連接的氮原子一起形成5-7元環，該環可任選含有選自氧、氮或硫的另外的雜原子；R8獨立為氫或C1-4烷基；R10為C1-10烷基C(O)2R8；R11為氫、C1-4烷基、任選取代的芳基、任選取代的芳基C1-4烷基、任選取代的雜芳基、任選取代的雜芳基C1-4烷基、任選取代的雜環基或任選取代的雜環C1-4烷基；R12為氫、C1-10烷基、任選取代的芳基或任選取代的芳基烷基；R13和R14獨立為氫、任選取代的C1-4烷基或R13和R14中的一個為任選取代的芳基；R15和R16獨立為氫或任選取代的C1-4烷基；R17為C1-4烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳基C1-4烷基、雜環基或雜環C1-4烷基，其中所述芳基、雜芳基和雜環的環均可任選被取代；R18為氫、C1-4烷基、芳基、芳基C1-4烷基、雜芳基、雜芳基C1-4烷基、雜環基或雜環C1-4烷基，所有這些基團均可任選被取代；Ra為NR6R7、烷基、芳基C1-4烷基、芳基C2-4鏈烯基、雜芳基、雜芳基C1-4烷基、雜芳基C2-4鏈烯基、雜環基、雜環C1-4烷基，其中所述芳基、雜芳基和雜環的環均可任選被取代；
W為含有E的環任選選自
星號*表示該環的連接點。
2.權利要求1的化合物，其中R1為鹵素、氰基、硝基、CF3、(CR8R8)qC(O)NR4R5、C2-10鏈烯基C(O)NR4R5、(CR8R8)qC(O)R4R10、C2-10鏈烯基C(O)OR12、雜芳基、雜芳基C1-4烷基、雜芳基C2-10鏈烯基或S(O)2NR4R5。
3.權利要求1的化合物，其中X為S(O)m’。
4.權利要求1的化合物，其中X為N-R18。
5.權利要求1的化合物，其中X為O。
6.權利要求1的化合物，其中X為C＝O。
7.權利要求1-6中任一項的化合物，其中A為CH2。
8.權利要求1的化合物，其中Z為W。
9.權利要求8的化合物，其中Y為鹵素、C1-10烷氧基、任選取代的芳基、任選取代的芳基C1-4烷氧基、亞甲二氧基、NR4R5、硫代C1-4烷基、硫代芳基、鹵代C1-10烷氧基、C1-10烷基或羥基C1-10烷基。
10.權利要求1的化合物為N-(1，3-二氫-1，2-苯并異噻唑-3，3-二氧化物)N’-(2-溴代苯基)脲；N-[(1，3-二氫-2，2-二氧代-4-氟代-2，1-苯并異噻唑)-7-基]-N’-(2-溴代苯基)脲；N-[(1，3-二氫-2，2-二氧代-4-氯代-2，1-苯并異噻唑)-7-基]-N’-(2，3-二氯代苯基)脲；N-[(1，3-二氫-2，2-二氧代-4-氯代-2，1-苯并異噻唑)-7-基]-N’-(2-氯代苯基)脲；N-[(1，3-二氫-2，2-二氧代-4-氯代-2，1-苯并異噻唑)-7-基]-N’-(2-甲氧基苯基)脲；N-[(1，3-二氫-2，2-二氧代-4-氯代-2，1-苯并異噻唑)-7-基]-N’-異丙基脲；N-[(1，3-二氫-2，2-二氧代-4-氯代-2，1-苯并異噻唑)-7-基]-N’-(2-溴代苯基)脲；N-[(1，3-二氫-2，2-二氧代-4-氰基-2，1-苯并異噻唑)-7-基]-N’-(2-溴代苯基)脲；N-[(1，3-二氫-2，2-二氧代-4-溴代-2，1-苯并異噻唑)-7-基]-N’-(2-溴代苯基)脲；或其藥學上可接受的鹽。
11.含有權利要求1-10中任一項的化合物和藥學上可接受的載體或稀釋劑的藥用組合物。
12.治療趨化因子介導的疾病狀態的方法，其中所述趨化因子與哺乳動物中的IL-8α或β受體結合，該方法包括給予所述哺乳動物有效量的權利要求1的化合物。
13.權利要求12的方法，其中所述哺乳動物患有選自下列的趨化因子介導的疾病牛皮癬、特應性皮炎、哮喘、慢性阻塞性肺炎、成人呼吸窘迫綜合征、關節炎、炎性腸道疾病、Crohn氏病、潰瘍性結腸炎、敗血癥性休克、內毒素性休克、革蘭氏陰性敗血癥、中毒性休克綜合征、中風、心和腎再灌注損傷、腎小球腎炎、血栓形成、Alzheimer氏病、移植物對宿主反應或同種移植排斥反應。
14.具有下式的化合物或其藥學上可接受的鹽
其中R為-NH-C(X2)-NH-(CR13R14)V-Z；Z為W、HET、
、任選取代的C1-10烷基、任選取代的C2-10鏈烯基或任選取代的C2-10鏈炔基；X為C(X1)；X1為氫、鹵素、C1-10烷基、NR4R5、C(O)NR4R5、任選取代的C1-10烷基、C1-10烷氧基、鹵代C1-10烷氧基、羥基、芳基、芳基C1-4烷基、芳氧基、芳基C1-4烷氧基、雜芳基、雜芳基C1-4烷基、雜環基、雜環C1-4烷基或雜芳基C1-4烷氧基；X2為＝O或＝S；A為CR18；R1獨立選自氫、鹵素、硝基、氰基、鹵代C1-10烷基、C1-10烷基、C2-10鏈烯基、C1-10烷氧基、鹵代C1-10烷氧基、疊氮基、(CR8R8)qS(O)tR4、羥基、羥基C1-10烷基、芳基、芳基C1-4烷基、芳氧基、芳基C1-4烷氧基、雜芳基、雜芳基C1-4烷基、雜環基、雜環C1-4烷基、雜芳基C1-4烷氧基、芳基C2-10鏈烯基、雜芳基C2-10鏈烯基、雜環C2-10鏈烯基、(CR8R8)qNR4R5、C2-10鏈烯基C(O)NR4R5、(CR8R8)qC(O)NR4R5、(CR8R8)qC(O)NR4R10、S(O)3R8、(CR8R8)qC(O)R11、C2-10鏈烯基C(O)R11、C2-10鏈烯基C(O)OR11、C(O)R11、(CR8R8)qC(O)OR12、(CR8R8)qOC(O)R11、(CR8R8)qNR4C(O)R11、(CR8R8)qC(NR4)NR4R5、(CR8R8)qNR4C(NR5)R11、(CR8R8)qNHS(O)2R17或(CR8R8)qS(O)2NR4R5，或兩個R1部分一起可形成O-(CH2)s-O或5至6元飽和或不飽和環；其中，所述芳基、雜芳基和含雜環的環均可任選被取代；m是1-3的整數；n是1-3的整數；p是1-3的整數；q是0或1-10的整數；s是1-3的整數；t是0或1或2的整數；v是0或1-4的整數；HET為任選取代的雜芳基；R4和R5獨立為氫、任選取代的C1-4烷基、任選取代的芳基、任選取代的芳基C1-4烷基、任選取代的雜芳基、任選取代的雜芳基C1-4烷基、雜環基或雜環C1-4烷基，或R4和R5與它們所連接的氮原子一起形成5-7元環，該環可任選含有選自O/N/S的另外的雜原子；Y獨立選自氫、鹵素、硝基、氰基、鹵代C1-10烷基、C1-10烷基、C2-10鏈烯基、C1-10烷氧基、鹵代C1-10烷氧基、疊氮基、(CR8R8)qS(O)tR4、羥基、羥基C1-10烷基、芳基、芳基C1-4烷基、芳氧基、芳基C1-4烷氧基、雜芳基、雜芳基C1-4烷基、雜芳基C1-4烷氧基、雜環基、雜環C1-4烷基、芳基C2-10鏈烯基、雜芳基C2-10鏈烯基、雜環C2-10鏈烯基、(CR8R8)qNR4R5、C2-10鏈烯基C(O)NR4R5、(CR8R8)qC(O)NR4R5、(CR8R8)qC(O)NR4R10、S(O)3R8、(CR8R8)qC(O)R11、C2-10鏈烯基C(O)R11、C2-10鏈烯基C(O)OR11、(CR8R8)qC(O)OR12、(CR8R8)qOC(O)R11、(CR8R8)qNR4C(O)R11、(CR8R8)qC(NR4)NR4R5、(CR8R8)qNR4C(NR5)R11、(CR8R8)qNHS(O)2Ra或(CR8R8)qS(O)2NR4R5，或兩個Y部分一起可形成O-(CH2)sO或5至6元飽和或不飽和環；其中，所述芳基、雜芳基和含雜環的環均可任選被取代；R6和R7獨立為氫或C1-4烷基，或R6和R7與它們所連接的氮原子一起形成5-7元環，該環可任選含有選自氧、氮或硫的另外的雜原子；R8獨立為氫或C1-4烷基；R10為C1-10烷基C(O)2R8；R11為氫、C1-4烷基、任選取代的芳基、任選取代的芳基C1-4烷基、任選取代的雜芳基、任選取代的雜芳基C1-4烷基、任選取代的雜環基或任選取代的雜環C1-4烷基；R12為氫、C1-10烷基、任選取代的芳基或任選取代的芳基C1-4烷基；R13和R14獨立為氫、任選取代的C1-4烷基或R13和R14中的一個為任選取代的芳基；R15和R16獨立為氫或任選取代的C1-4烷基；R17為C1-4烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳基C1-4烷基、雜環基或雜環C1-4烷基，其中所述芳基、雜芳基和含有雜環的環均可任選被取代；R18為氫、C1-4烷基、芳基、芳基C1-4烷基、雜芳基、雜芳基C1-4烷基、雜環基或雜環C1-4烷基，所有這些基團均可任選被取代；Ra為NR6R7、烷基、芳基C1-4烷基、芳基C2-4鏈烯基、雜芳基、雜芳基C1-4烷基、雜芳基C2-4鏈烯基、雜環基或雜環C1-4烷基，其中所述芳基、雜芳基和含有雜環的環均可任選被取代；
W為含有E的環任選選自
星號*表示該環的連接點。
15.權利要求14的化合物，其中R1為鹵素、氰基、硝基、CF3、C(O)NR4R5、C2-10鏈烯基C(O)NR4R5、C(O)R4R10、C2-10鏈烯基C(O)OR12、雜芳基、雜芳基C1-4烷基、雜芳基C2-10鏈烯基或S(O)2NR4R5。
16.權利要求14的化合物，其中X1為氫。
17.權利要求14的化合物，其中R18為氫。
18.權利要求14-17中任一項的化合物，其中Z為W。
19.權利要求18的化合物，其中Y為鹵素、C1-10烷氧基、任選取代的芳基、任選取代的芳基C1-4烷氧基、亞甲二氧基、NR4R5、硫代C1-4烷基、硫代芳基、鹵代C1-10烷氧基、C1-10烷基或羥基C1-10烷基。
20.權利要求14的化合物為N-(2-吲唑)-N’-(2-溴代苯基)脲；或其藥學上可接受的鹽。
21.含有權利要求14-20中任一項的化合物和藥學上可接受的載體或稀釋劑的藥用組合物。
22.治療趨化因子介導的疾病狀態的方法，其中所述趨化因子與哺乳動物中的IL-8α或β受體結合，該方法包括給予所述哺乳動物有效量的權利要求14的化合物。
23.權利要求22的方法，其中所述哺乳動物患有選自下列的趨化因子介導的疾病牛皮癬、特應性皮炎、哮喘、慢性阻塞性肺炎、成人呼吸窘迫綜合征、關節炎、炎性腸道疾病、Crohn氏病、潰瘍性結腸炎、敗血癥性休克、內毒素性休克、革蘭氏陰性敗血癥、中毒性休克綜合征、中風、心和腎再灌注損傷、腎小球腎炎、血栓形成、Alzheimer氏病、移植物對宿主反應或同種移植排斥反應。
24.制備如上定義的式(I)化合物的方法，其中A為CH2和X為S(O)m’，該方法包括a)使下式化合物
與下式化合物C(X2)-N-(CR13R14)V-Z反應，其中X2、R13、R14、V和Z如式(I)所定義，得到式(I)化合物。
25.權利要求24的方法，其中式(A)化合物通過在還原條件下使相應的硝基化合物反應產生相應的苯胺衍生物而制備。
26.權利要求25的制備下式化合物的方法
該方法包括在硝化條件下使下式化合物反應
得到式(B)化合物。
27.權利要求26的制備如上定義的式(C)化合物的方法，該方法包括在還原條件下使下式化合物反應
產生相應的還原部分，然后在環化條件下得到式(C)化合物。
全文摘要
本發明涉及新的式(Ⅰ)化合物及其藥用組合物,用于治療由趨化因子白介素－8(IL－8)介導的疾病狀態。
文檔編號C07D275/06GK1253501SQ98803564
公開日2000年5月17日 申請日期1998年1月23日 優先權日1997年1月23日
發明者K·L·威多森, H·聶, 小M·C·拉特利奇 申請人:史密絲克萊恩比徹姆公司