專利名稱：具有光學活性的咪唑化合物的制造方法、其合成中間體及其制造方法
技術領域：
本發明涉及作為血栓烷合成酶抑制劑及糖尿病并發癥的預防及治療有效的具有光學活性的咪唑化合物，即具有光學活性的4-[α-羥基-5-(1-咪唑基)-2-甲基芐基]-3，5-二甲基苯甲酸的制造方法、其合成中間體及其制造方法。
背景技術：
在特公平5-41143號公報中，指出4-[α-羥基-5-(1-咪唑基)-2-甲基芐基]-3，5-二甲基苯甲酸及其可藥用鹽類具有強效的TXA2生物合成抑制作用、抑制血小板凝集作用及血管擴張作用等藥理作用，對血栓、腦溢血、心肌梗塞、急性心臟猝死、心絞痛、高血壓、哮喘、腎炎等的預防及治療是很有效的。另外發現4-[α-羥基-5-(1-咪唑基)-2-甲基芐基]-3，5-二甲基苯甲酸、其光學活性體或其可藥用鹽類對糖尿病并發癥，即糖尿病性神經障礙、腎病、眼障礙及動脈硬化癥的預防·治療也是有效的(特愿平7-340161號)。
作為藥物有效的4-[α-羥基-5-(1-咪唑基)-2-甲基芐基]-3，5-二甲基苯甲酸在其分子結構中有不對稱碳，近年來，將這種有不對稱碳化合物作為藥物開發時，從提供化學純的化合物、增強藥理學活性、除去副作用、降低毒性、使吸收·代謝·分布·排泄簡單化、改善溶解性等觀點考慮，可以使用光學活性體。因此，為了開發具有不對稱碳的化合物作為藥物，光學異構體的分離成為一個重要問題。
關于4-[α-羥基-5-(1-咪唑基)-2-甲基芐基]-3，5-二甲基苯甲酸光學異構體的分離方法，在特開平2-215771號公報中，記載了分離4-[α-羥基-5-(1-咪唑基)-2-甲基芐基]-3，5-二甲基苯甲酸的光學異構體的方法，其特征在于使結合在4-[α-羥基-5-(1-咪唑基)-2-甲基芐基]-3，5-二甲基苯甲酸酯的不對稱碳上的羥基與光學純的手性羧酸化合物進行酯結合，生成兩種非對映異構體，用柱色譜法拆分這兩種非對映異構體，然后進行水解反應。
但是，采用這種柱色譜法的光學拆分，相應于拆分物質的量，需要大量填充劑、大量溶劑以及大型拆分設備。因此，這種方法對于少量拆分是有效的，但考慮到其操作性及成本方面時，對工業上大量制造的目的就不適宜了。
因此，希望有一種實用、有效的拆分4-[α-羥基-5-(1-咪唑基)-2-甲基芐基]-3，5-二甲基苯甲酸光學異構體的方法。
發明描述為了解決上述課題，發明者們以提供一種工業上大量制造具有光學活性的4-[α-羥基-5-(1-咪唑基)-2-甲基芐基]-3，5-二甲基苯甲酸的方法為目的，研究出使結合在不對稱碳上的羥基與光學純的手性羧酸化合物進行酯結合生成兩種非對映異構體，利用這兩種非對映異構體的物理性質差異，通過分級結晶進行光學拆分的方法，從而完成本發明。
也就是說，本發明涉及(1)通式(I)表示的化合物、其光學活性體或其可藥用的鹽。
(式中R1表示低級烷基、苯基烷基或取代的苯基烷基，R2表示低級烷基、苯基烷基或取代的苯基烷基，Ar表示苯基、取代的苯基、萘基、取代的萘基、噻吩基、取代的噻吩基、呋喃基、取代的呋喃基、吡啶基或取代的吡啶基，A表示單鍵或-NHSO2-。另外，帶有*的碳原子表示(S)-或(R)-。)(2)式(II)表示的具有光學活性的4-[α-羥基-5-(1-咪唑基)-2-甲基芐基]-3，5-二甲基苯甲酸或其可藥用鹽類的制造方法
(式中帶有*的碳原子表示(S)-或(R)-。)其特征在于通過將通式(I)表示的化合物分級結晶進行光學拆分，從而得到其光學活性體，再使得到的光學活性體進行水解反應。
(式中R1表示低級烷基、苯基烷基或取代的苯基烷基，R2表示低級烷基、苯基烷基或取代的苯基烷基，Ar表示苯基、取代的苯基、萘基、取代的萘基、噻吩基、取代的噻吩基、呋喃基、取代的呋喃基、吡啶基或取代的吡啶基，A表示單鍵或-NHSO2-。另外，帶有*的碳原子表示(S)-或(R)-。)(3)通式(I)表示的化合物的制造方法
(式中R1表示低級烷基、苯基烷基或取代的苯基烷基，R2表示低級烷基、苯基烷基或取代的苯基烷基，Ar表示苯基、取代的苯基、萘基、取代的萘基、噻吩基、取代的噻吩基、呋喃基、取代的呋喃基、吡啶基或取代的吡啶基，A表示單鍵或-NHSO2-。另外，帶有*的碳原子表示(S)-或(R)-。)其特征在于使通式(III)表示的化合物與通式(IV)表示的化合物或其反應性衍生物發生反應。
(式中R1表示低級烷基、苯基烷基或取代的苯基烷基。)
(式中R2表示低級烷基、苯基烷基或取代的苯基烷基，Ar表示苯基、取代的苯基、萘基、取代的萘基、噻吩基、取代的噻吩基、呋喃基、取代的呋喃基、吡啶基或取代的吡啶基，A表示單鍵或-NHSO2-。另外，帶有*的碳原子表示(S)-或(R)-。)本發明中，通式(I)的化合物優選①R1是低級烷基，②Ar是苯基、取代的苯基、萘基或取代的萘基的化合物，特別優選③R1是低級烷基、R2是低級烷基、苯基烷基或取代的苯基烷基、Ar是苯基、取代的苯基、萘基或取代的萘基、A是單鍵或-NHSO2-的化合物。
具體地說，本發明涉及上述(1)記載的化合物、其光學活性體或其可藥用鹽、上述(2)-(3)記載的制造方法，其中通式(I)的化合物是(±)-4-[5-(1-咪唑基)-α-{(S)-2-(6-甲氧基-2-萘基)丙酸基}-2-甲基芐基]-3，5-二甲基苯甲酸甲酯、(S)-4-[5-(1-咪唑基)-α-{(S)-2-(6-甲氧基-2-萘基)丙酸基}-2-甲基芐基]-3，5-二甲基苯甲酸甲酯、(R)-4-[5-(1-咪唑基)-α-{(S)-2-(6-甲氧基-2-萘基)丙酸基}-2-甲基芐基]-3，5-二甲基苯甲酸甲酯(±)-4-[5-(1-咪唑基)-α-{(S)-2-(4-氯代苯磺酰氨基)丙酸基}-2-甲基芐基]-3，5-二甲基苯甲酸甲酯(S)-4-[5-(1-咪唑基)-α-{(S)-2-(4-氯代苯磺酰氨基)丙酸基}-2-甲基芐基]-3，5-二甲基苯甲酸甲酯(±)-4-[5-(1-咪唑基)-2-甲基-α-{(S)-2-(4-甲基苯磺酰氨基)-3-苯基丙酸基}芐基]-3，5-二甲基苯甲酸甲酯(S)-4-[5-(1-咪唑基)-2-甲基-α-{(S)-2-(4-甲基苯磺酰氨基)-3-苯基丙酸基}芐基]-3，5-二甲基苯甲酸甲酯(±)-4-[5-(1-咪唑基)-2-甲基-α-{(S)-2-(4-甲基苯磺酰氨基)丙酸基}芐基]-3，5-二甲基苯甲酸甲酯、或(S)-4-[5-(1-咪唑基)-2-甲基-α-{(S)-2-(4-甲基苯磺酰氨基)丙酸基}芐基]-3，5-二甲基苯甲酸甲酯。
本說明書中，R1的低級烷基表示甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基等碳原子數為1-4個的烷基，優選甲基。
R1的苯基烷基表示芐基、2-苯基乙基、3-苯基丙基、4-苯基丁基等烷基部分碳原子數為1-4個的苯基烷基。
R1的取代苯基烷基表示在苯環上被選自鹵素(氟、氯、溴、碘)、低級烷基(與上述R1的低級烷基相同)、低級烷氧基(甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、叔丁氧基等)、羥基及硝基的相同或不同取代基1-3個取代得到的苯基烷基，優選2-氯芐基。
R2的低級烷基表示甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基等碳原子數為1-4個的烷基，優選甲基。
R2的苯基烷基表示芐基、2-苯基乙基、3-苯基丙基、4-苯基丁基等烷基部分碳原子數為1-4個的苯基烷基，優選芐基。
R2的取代苯基烷基表示在苯環上被選自鹵素(氟、氯、溴、碘)、低級烷基(與上述R1的低級烷基相同)、低級烷氧基(甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、叔丁氧基等)、羥基及硝基的相同或不同取代基1-3個取代得到的苯基烷基，優選4-羥基芐基。
Ar的取代苯基表示在苯環上被選自鹵素(氟、氯、溴、碘)、低級烷基(與上述R1的低級烷基相同)、低級烷氧基(甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、叔丁氧基等)、硝基的相同或不同取代基1-3個取代得到的苯基，例如4-氯苯基、4-甲基苯基、3-硝基苯基等，特別優選4-氯苯基、4-甲基苯基。
Ar的萘基表示1-萘基、2-萘基，優選2-萘基。
Ar的取代萘基表示在萘環上被選自鹵素(氟、氯、溴、碘)、低級烷基(與上述R1的低級烷基相同)、低級烷氧基(甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、叔丁氧基等)、硝基的相同或不同取代基1-3個取代得到的萘基，優選6-甲氧基-2-萘基。
Ar的噻吩基表示2-噻吩基、3-噻吩基。
Ar的取代噻吩基表示在噻吩環上被選自鹵素(氟、氯、溴、碘)、低級烷基(與上述R1的低級烷基相同)、低級烷氧基(甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、叔丁氧基等)、硝基的相同或不同取代基1-3個取代得到的噻吩基，可以舉出5-氯-2-噻吩基等。
Ar的呋喃基表示2-呋喃基、3-呋喃基。
Ar的取代呋喃基表示在呋喃環上被選自鹵素(氟、氯、溴、碘)、低級烷基(與上述R1的低級烷基相同)、低級烷氧基(甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、叔丁氧基等)、硝基的相同或不同取代基1-3個取代得到的呋喃基，可以舉出5-氯-2-呋喃基等。
Ar的吡啶基表示2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基。
Ar的取代吡啶基表示在吡啶環上被選自鹵素(氟、氯、溴、碘)、低級烷基(與上述R1的低級烷基相同)、低級烷氧基(甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、叔丁氧基等)、硝基的相同或不同取代基1-3個取代得到的吡啶基，可以舉出6-氯-3-吡啶基等。
本發明化合物的可藥用鹽，例如與鹽酸、氫溴酸、硫酸等無機酸，富馬酸、馬來酸、杏仁酸、檸檬酸、酒石酸、水楊酸等有機酸形成的酸加成鹽，或與鈉、鉀、鋰、鈣、鎂、鋅、鋁等金屬形成的鹽，與賴氨酸、鳥氨酸等氨基酸形成的鹽，而且它們的水合物(1/2水合物、1水合物、2水合物)也包括在內。
以下詳細說明本發明的方法。
通式(I)的非對映體可以通過使通式(III)表示的化合物(例如可以通過特公平5-41143號公報記載的方法合成)和通式(IV)表示的化合物或其反應性衍生物(酰基鹵、酸酐、混合酸酐、活性酯等)發生反應來合成。
(式中R1和上述相同。)
(式中R2、Ar、A和上述相同。)然后，采用分級結晶的方法將得到的通式(I)的非對映體拆分成通式(I)的各個光學異構體，接著，可以通過水解反應衍生得到其目的產物——式(II)表示的具有光學活性的4-[α-羥基-5-(1-咪唑基)-2-甲基芐基]-3，5-二甲基苯甲酸。
通式(III)化合物和通式(IV)化合物的反應可以通過酯合成中所使用的脫水試劑，例如二環己基碳化二亞胺(必要時可以添加N-羥基丁二酰亞胺、1-羥基苯并三唑、N-羥基-5-降冰片烯-2，3-二甲酰亞胺等)、羰基二咪唑、Vilsmeier試劑、甲苯磺酰基氯化物-吡啶、氯氧化磷、聚磷酸、二甲基甲酰胺二乙基縮醛、向山試劑、光延反應等進行。另外，在工業中，使通式(IV)的化合物和亞硫酰氯發生反應，一旦生成羧酰氯后，就利于其與通式(III)的化合物發生反應。使通式(IV)的化合物在無溶劑或在氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷等鹵代烷、苯、甲苯等溶劑存在的條件下，與亞硫酰氯在室溫或回流下發生反應，可以衍生得到羧酰氯。這樣，通式(IV)的化合物是酰基鹵時，通式(III)的化合物和通式(IV)的化合物的反應是在適當的溶劑(苯、甲苯、二氯甲烷、二氯乙烷、二甲基甲酰胺等，或它們的混合溶劑)中，在堿(碳酸鉀、三乙胺、吡啶等)存在下，在0-40℃的溫度下，反應1-24小時。
采用分級結晶的方法將得到的通式(I)的非對映體拆分成通式(I)的各個光學異構體，相應于目的異構體及其取代基的種類，分級結晶可以使用甲醇、乙醇、異丙醇、甲苯、乙酸乙酯、己烷、異丙醚、乙腈、二噁烷、丙酮等，或它們的混合溶劑等適當的溶劑來進行。而且，上述分級結晶得到的通式(I)的各個光學異構體的水解反應只要是在不產生差向異構化的條件下進行即可，優選在適當的溶劑(水、甲醇、乙醇、二噁烷等，或它們的混合溶劑)中，在堿金屬氫氧化物(氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰)或堿金屬鹽(碳酸納、碳酸鉀)存在下，在室溫到溶劑沸點以下的溫度條件下進行。另外，也可以使用鹽酸、氫溴酸、硫酸等在酸性條件下進行。
這樣，得到的通式(I)的化合物及具有光學活性的4-[α-羥基-5-(1-咪唑基)-2-甲基芐基]-3，5-二甲基苯甲酸可以采用重結晶等簡便的方法進行分離、精制，而且可以采用常規方法用鹽酸、氫溴酸、硫酸等無機酸，富馬酸、馬來酸、杏仁酸、檸檬酸、酒石酸、水楊酸等有機酸，氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰、氫氧化鈣、氫氧化鎂、氫氧化鋅、氫氧化鋁等金屬氫氧化物，賴氨酸、鳥氨酸等氨基酸處理生成與之相對應的鹽。
特別是制造鈣鹽、鎂鹽、鋅鹽及鋁鹽時，一旦采用氫氧化鈉或氫氧化鉀處理生成相應的鹽后，也可以采用與氯化鈣、氯化鎂、氯化鋅及氯化鋁等金屬氯化物進行鹽交換的方法得到相應的鹽類。
作為這樣得到的通式(I)的化合物可以列舉出下面的化合物，本發明包括它們的各個非對映體及其非對映體的混合物。
(1)4-[5-(1-咪唑基)-α-{(S)-2-(6-甲氧基-2-萘基)丙酸基}-2-甲基芐基]-3，5-二甲基苯甲酸甲酯[實施例1、11(S)體及其非對映體混合物，實施例9(R)體]
(2)4-[5-(1-咪唑基)-2-甲基-α-{(S)-2-苯基丙酸基}芐基]-3，5-二甲基苯甲酸甲酯
(3)4-[5-(1-咪唑基)-α-{(S)-2-(6-甲氧基-2-萘基)丙酸基}-2-甲基芐基]-3，5-二甲基苯甲酸·2-氯芐酯
(4)4-[5-(1-咪唑基)-α-{(S)-2-(4-氯代苯磺酰氨基)丙酸基}-2-甲基芐基]-3，5-二甲基苯甲酸甲酯[實施例3(S)體及其非對映體混合物]
(5)4-[5-(1-咪唑基)-2-甲基-α-{(S)-2-(4-甲基苯磺酰氨基)-3-苯基丙酸基}芐基]-3，5-二甲基苯甲酸甲酯[實施例5(S)體及其非對映體混合物]
(6)4-[5-(1-咪唑基)-2-甲基-α-{(S)-2-(4-甲基苯磺酰氨基)丙酸基}芐基]-3，5-二甲基苯甲酸甲酯[實施例7(S)體及其非對映體混合物]
(7)4-[5-(1-咪唑基)-2-甲基-α-{(S)-2-(3-硝基苯磺酰氨基)丙酸基}芐基]-3，5-二甲基苯甲酸甲酯
(8)4-[5-(1-咪唑基)-2-甲基-α-{(S)-2-(4-甲基苯磺酰氨基)-4-甲基戊酸基}芐基]-3，5-二甲基苯甲酸甲酯
(9)4-[5-(1-咪唑基)-2-甲基-α-{(S)-2-(4-甲基苯磺酰氨基)-3-甲基丁酸基}芐基]-3，5-二甲基苯甲酸甲酯
(10)4-[5-(1-咪唑基)-2-甲基-α-{(S)-2-(4-甲基苯磺酰氨基)-3-(4-羥基苯基)丙酸基}芐基]-3，5-二甲基苯甲酸甲酯
作為本發明中光學拆分劑的通式(IV)的化合物可以使用市售的化合物(例如(S)-2-(6-甲氧基-2-萘基)丙酸等)，另外在工業上可以使用容易購入的氨基酸與苯磺酰氯、取代的苯磺酰氯、萘磺酰氯、取代的萘磺酰氯、噻吩磺酰氯、取代的噻吩磺酰氯、呋喃磺酰氯、取代的呋喃磺酰氯、吡啶磺酰氯、取代的吡啶磺酰氯等進行反應合成的物質。
采用上述說明的本發明的方法，不再伴有以前方法中所存在的問題，可以有效且大量地制造作為目的物的具有光學活性的4-[α-羥基-5-(1-咪唑基)-2-甲基芐基]-3，5-二甲基苯甲酸。
以下結合實施例進一步詳細敘述本發明，但是本發明并不僅限于此。
實施例1將(±)-4-[α-羥基-5-(1-咪唑基)-2-甲基芐基]-3，5-二甲基苯甲酸甲酯70g懸濁于二甲基甲酰胺350ml和吡啶23.7ml中，在冰冷卻的條件下邊攪拌，邊在10分鐘內滴加(S)-2-(6-甲氧基-2-萘基)丙酰氯59.7g的甲苯250ml溶液。室溫下攪拌4小時，注入水1400ml中，用甲苯萃取析出的油狀物，然后依次用5％的檸檬酸、5％碳酸鉀及水洗滌。分離取出有機層，用硫酸鎂干燥后，減壓下餾去溶劑，從而得到淡黃色的油狀物(±)-4-[5-(1-咪唑基)-α-{(S)-2-(6-甲氧基-2-萘基)丙酸基}-2-甲基芐基]-3，5-二甲基苯甲酸甲酯113g。然后使其在乙酸乙酯330ml及異丙醚1300ml中結晶，進一步將得到的晶體在異丙醇300ml中重結晶，得到熔點為156-158℃、旋光度[α]D24+87.3°(c＝1、氯仿)的白色晶體(S)-4-[5-(1-咪唑基)-α-{(S)-2-(6-甲氧基-2-萘基)丙酸基}-2-甲基芐基]-3，5-二甲基苯甲酸甲酯47g。
IR(KBr，cm-1)3436，3118，1714，1508，13071H-NMR(CDCl3)δ(ppm)1.59(3H，d)，2.11(6H，s)，2.25(3H，s)，3.90(3H，s)，3.92(3H，s)，3.85-4.00(1H，m)，6.80-7.70(15H，m)實施例2將按照實施例1得到的(S)-4-[5-(1-咪唑基)-α-{(S)-2-(6-甲氧基-2-萘基)丙酸基}-2-甲基芐基]-3，5-二甲基苯甲酸甲酯47g懸濁于甲醇376ml中，加入含有氫氧化鈉8g的水溶液95ml，在60℃下攪拌2小時。濃縮反應液，向殘留物中加入二甲基甲酰胺300ml及水300ml，用冰醋酸23ml中和。過濾析出的晶體，用水及丙酮洗滌后，在二甲基甲酰胺中重結晶，從而得到熔點為286-288℃(分解)、旋光度[α]D21-261.5°(c＝1.0、二甲基甲酰胺)的(S)-4-[α-羥基-5-(1-咪唑基)-2-甲基芐基]-3，5-二甲基苯甲酸25.3g。
IR(KBr，cm-1)3530，2400，1700，15051H-NMR(D2O+NaOH)δ(ppm)1.73(3H，s)，2.12(6H，s)，6.10(1H，s)，6.90-7.80(8H，m)將這樣得到的化合物懸濁于水150ml中，加入氫氧化鈉3g，攪拌。濾除不溶物，再向其中加入含有無水氯化鈣4.2g的水溶液40ml，過濾析出的沉淀物并干燥，得到白色粉末狀相應的鈣鹽。旋光度[α]D24-136.7°(c＝0.3、H2O)IR(KBr，cm-1)3394，1594，1544，15081H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)1.89(3H，s)，2.18(6H，s)，5.94(1H，s)，6.09(1H，s)，7.08-8.09(8H，m)實施例3將(±)-4-[α-羥基-5-(1-咪唑基)-2-甲基芐基]-3，5-二甲基苯甲酸甲酯9.2g懸濁于二氯乙烷110ml和吡啶3.15ml中，在冰冷卻的條件下邊攪拌，邊在5分鐘內滴加(S)-2-(4-氯苯磺酰氨基)丙酰氯8.9g的二氯乙烷25ml溶液。室溫下攪拌3小時，將反應液依次用水、5％的檸檬酸、5％碳酸鉀及水洗滌。分離取出有機層，用硫酸鎂干燥后，減壓下餾去溶劑，從而得到淡黃色的油狀物(±)-4-[5-(1-咪唑基)-α-{(S)-2-(4-氯苯磺酰氨基)丙酸基}-2-甲基芐基]-3，5-二甲基苯甲酸甲酯15.7g。然后使其在乙酸乙酯27ml及異丙醚108ml中結晶，進一步將得到的晶體在乙酸乙酯15ml及異丙醚30ml中重結晶，得到熔點為126-128℃的白色晶體(S)-4-[5-(1-咪唑基)-α-{(S)-2-(4-氯苯磺酰氨基)丙酸基}-2-甲基芐基]-3，5-二甲基苯甲酸甲酯5.2g。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)1.32(3H，d)，2.07(3H，s)，2.34(6H，s)，3.91(3H，s)，4.10-4.16(1H，m)，6.29(1H，d)，6.95-7.81(13H，m)實施例4將實施例3得到的化合物采用與實施例2相同的方法處理，得到熔點為286-288℃(分解)、旋光度[α]D21-261.5°(c＝1.0、二甲基甲酰胺)的(S)-4-[α-羥基-5-(1-咪唑基)-2-甲基芐基]-3，5-二甲基苯甲酸2.4g。
IR(KBr，cm-1)3530，2400，1700，15051H-NMR(D2O+NaOH)δ(ppm)1.73(3H，s)，2.12(6H，s)，6.10(1H，s)，6.90-7.80(8H，m)
實施例5將(±)-4-[α-羥基-5-(1咪唑基)-2-甲基芐基]-3，5-二甲基苯甲酸甲酯46g懸濁于二氯乙烷550ml和吡啶15.8ml中，在冰冷卻的條件下邊攪拌，邊在10分鐘內滴加(S)-2-(4-甲基苯磺酰氨基)-3-苯基丙酰氯53.2g的二氯乙烷125ml溶液。室溫下攪拌4小時，將反應液依次用水、5％的檸檬酸、5％碳酸鉀及水洗滌。分離取出有機層，用硫酸鎂干燥后，減壓下餾去溶劑，從而得到淡黃色的油狀物(±)-4-[5-(1-咪唑基)-2-甲基-α-{(S)-2-(4-甲基苯磺酰氨基)-3-苯基丙酸基}芐基]-3，5-二甲基苯甲酸甲酯86g。然后使其在乙酸乙酯150ml及異丙醚600ml中結晶，進一步將得到的晶體在乙酸乙酯75ml及異丙醚150ml中重結晶，得到熔點為111-112℃的白色晶體(S)-4-[5-(1-咪唑基)-2-甲基-α-{(S)-2-(4-甲基苯磺酰氨基)-3-苯基丙酸基}芐基]-3，5-二甲基苯甲酸甲酯29.8g。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)2.03(3H，s)，2.30(6H，s)，2.37(3H，s)，2.76-3.00(2H，m)，3.92(3H，s)，4.25-4.34(1H，m)，5.47(1H，d)，6.67-7.74(18H，m)實施例6將實施例5得到的化合物采用與實施例2相同的方法處理，得到熔點為286-288℃(分解)、旋光度[α]D21-261.5°(c＝1.0、二甲基甲酰胺)的(S)-4-[α-羥基-5-(1-咪唑基)-2-甲基芐基]-3，5-二甲基苯甲酸13.8g。
IR(KBr，cm-1)3530，2400，1700，15051H-NMR(D2O+NaOH)δ(ppm)1.73(3H，s)，2.12(6H，s)，6.10(1H，s)，6.90-7.80(8H，m)實施例7將(±)-4-[α-羥基-5-(1-咪唑基)-2-甲基芐基]-3，5-二甲基苯甲酸甲酯35g懸濁于二氯乙烷350ml和吡啶12ml中，在冰冷卻的條件下邊攪拌，邊在10分鐘內滴加(S)-2-(4-甲基苯磺酰氨基)丙酰氯31.4g的二氯乙烷70ml溶液。室溫下攪拌4小時，將反應液依次用水、5％的檸檬酸、5％碳酸鉀及水洗滌。分離取出有機層，用硫酸鎂干燥后，減壓下餾去溶劑，從而得到淡黃色的油狀物(±)-4-[5-(1-咪唑基)-2-甲基-α-{(S)-2-(4-甲基苯磺酰氨基)丙酸基}芐基]-3，5-二甲基苯甲酸甲酯58g。然后使其在乙酸乙酯120ml及異丙醚480ml中結晶，進一步將得到的晶體在乙酸乙酯50ml及異丙醚100ml中重結晶，得到熔點為103-105℃的白色晶體(S)-4-[5-(1-咪唑基)-2-甲基-α-{(S)-2-(4-甲基苯磺酰氨基)丙酸基}芐基]-3，5-二甲基苯甲酸甲酯20g。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)1.13(3H，d)，2.08(3H，s)，2.31(6H，s)，2.32(3H，s)，3.84(3H，s)，4.07-4.18(1H，m)，7.10-7.66(12H，m)，8.12(1H，s)，8.39(1H，d)實施例8將實施例7得到的化合物采用與實施例2相同的方法處理，得到熔點為286-288℃(分解)、旋光度[α]D21-261.5°(c＝1.0、二甲基甲酰胺)的(S)-4-[α-羥基-5-(1-咪唑基)-2-甲基芐基]-3，5-二甲基苯甲酸10.5g。
IR(KBr，cm-1)3530，2400，1700，15051H-NMR(D2O+NaOH)δ(ppm)1.73(3H，s)，2.12(6H，s)，6.10(1H，s)，6.90-7.80(8H，m)實施例9按照實施例1記載的方法，從(±)-4-[5-(1-咪唑基)-α{(S)-2-(6-甲氧基-2-萘基)丙酸基}-2-甲基芐基]-3，5-二甲基苯甲酸甲酯中使(S)-4-[5-(1-咪唑基)-α-{(S)-2-(6-甲氧基-2-萘基)丙酸基}-2-甲基芐基]-3，5-二甲基苯甲酸甲酯結晶化。將得到的母液在冰箱中放置2天，過濾析出的結晶，再在200ml異丙醇中重結晶，得到熔點為115-117℃、旋光度[α]D25-57.7°(c＝1、氯仿)的白色晶體(R)-4-[5-(1-咪唑基)-α-{(S)-2-(6-甲氧基-2-萘基)丙酸基}-2-甲基芐基]-3，5-二甲基苯甲酸甲酯35g。
IR(KBr，cm-1)2966，1720，1606，1506，13071H-NMR(CDCl3)δ(ppm)1.57(3H，d)，1.85(3H，s)，2.35(6H，s)，3.92(3H，s)，3.94(3H，s)，3.89-3.97(1H，m)，6.66-7.73(15H，m)實施例10
將實施例9得到的(R)-4-[5-(1-咪唑基)-α-{(S)-2-(6-甲氧基-2-萘基)丙酸基}-2-甲基芐基]-3，5-二甲基苯甲酸甲酯35g懸濁于甲醇280ml中，加入含有氫氧化鈉6.2g的水溶液70ml，在60℃條件下攪拌2小時。濃縮反應液，在殘留物中加入二甲基甲酰胺210ml和水210ml，用冰醋酸17.5ml中和。過濾析出的晶體，用水和丙酮洗滌后，在二甲基甲酰胺中重結晶，得到熔點為286-288℃(分解)、旋光度[α]D21+260.5°(c＝1.0、二甲基甲酰胺)的(R)-4-[α-羥基-5-(1-咪唑基)-2-甲基芐基]-3，5-二甲基苯甲酸17.8g。
IR(KBr，cm-1)3530，2400，1700，15051H-NMR(D2O+NaOH)δ(ppm)1.73(3H，s)，2.12(6H，s)，6.10(1H，s)，6.90-7.80(8H，m)實施例11將(±)-4-[α-羥基-5-(1-咪唑基)-2-甲基芐基]-3，5-二甲基苯甲酸甲酯70g懸濁于二甲基甲酰胺350ml和吡啶23.7ml中，在冰冷卻的條件下邊攪拌，邊在10分鐘內滴加(S)-2-(6-甲氧基-2-萘基)丙酰氯59.7g的甲苯250ml溶液。室溫下攪拌4小時，加入在1400ml水中，用甲苯萃取析出的油狀物，并依次用5％的檸檬酸、5％碳酸鉀及水洗滌。分離取出有機層，用硫酸鎂干燥后，減壓下餾去溶劑，從而得到淡黃色的油狀物(±)-4-[5-(1-咪唑基)-α-{(S)-2-(6-甲氧基-2-萘基)丙酸基}-2-甲基芐基]-3，5-二甲基苯甲酸甲酯113g。然后使其在異丙醇560ml中結晶，進一步將得到的晶體在異丙醇300ml中重結晶，得到熔點為156-158℃、旋光度[α]D24+87.3°(c＝1，氯仿)的白色晶體(S)-4-[5-(1-咪唑基)-α-{(S)-2-(6-甲氧基-2-萘基)丙酸基}-2-甲基芐基]-3，5-二甲基苯甲酸甲酯42g。
IR(KBr，cm-1)3436，3118，1714，1508，13071H-NMR(CDCl3)δ(ppm)1.59(3H，d)，2.11(6H，s)，2.25(3H，s)，3.90(3H，s)，3.92(3H，s)，3.85-4.00(1H，m)，6.80-7.70(15H，m)本申請以在日本申請的平成9年專利申請第10114號為基礎，其內容也全部包括在本說明書中。
權利要求
1.通式(I)表示的化合物、其光學活性體或其可藥用的鹽
(式中R1表示低級烷基、苯基烷基或取代的苯基烷基，R2表示低級烷基、苯基烷基或取代的苯基烷基，Ar表示苯基、取代的苯基、萘基、取代的萘基、噻吩基、取代的噻吩基、呋喃基、取代的呋喃基、吡啶基或取代的吡啶基，A表示單鍵或-NHSO2-；另外，帶有*的碳原子表示(S)-或(R)-)。
2.如權利要求1所述的化合物、其光學活性體或其可藥用鹽，通式(I)中R1為低級烷基。
3.如權利要求1所述的化合物、其光學活性體或其可藥用鹽，通式(I)中Ar為苯基、取代的苯基、萘基或取代的萘基。
4.如權利要求1所述的化合物、其光學活性體或其可藥用鹽，通式(I)中R1表示低級烷基，R2表示低級烷基、苯基烷基或取代的苯基烷基，Ar表示苯基、取代的苯基、萘基或取代的萘基，A表示單鍵或-NHSO2-。
5.如權利要求1所述的化合物、其光學活性體或其可藥用鹽，通式(I)的化合物選自(±)-4-[5-(1-咪唑基)-α-{(S)-2-(6-甲氧基-2-萘基)丙酸基}-2-甲基芐基]-3，5-二甲基苯甲酸甲酯，(S)-4-[5-(1-咪唑基)-α-{(S)-2-(6-甲氧基-2-萘基)丙酸基}-2-甲基芐基]-3，5-二甲基苯甲酸甲酯，(R)-4-[5-(1-咪唑基)-α-{(S)-2-(6-甲氧基-2-萘基)丙酸基}-2-甲基芐基]-3，5-二甲基苯甲酸甲酯，(±)-4-[5-(1-咪唑基)-α-{(S)-2-(4-氯代苯磺酰氨基)丙酸基}-2-甲基芐基]-3，5-二甲基苯甲酸甲酯，(S)-4-[5-(1-咪唑基)-α-{(S)-2-(4-氯代苯磺酰氨基)丙酸基}-2-甲基芐基]-3，5-二甲基苯甲酸甲酯，(±)-4-[5-(1-咪唑基)-2-甲基-α-{(S)-2-(4-甲基苯磺酰氨基)-3-苯基丙酸基}芐基]-3，5-二甲基苯甲酸甲酯，(S)-4-[5-(1-咪唑基)-2-甲基-α-{(S)-2-(4-甲基苯磺酰氨基)-3-苯基丙酸基}芐基]-3，5-二甲基苯甲酸甲酯，(±)-4-[5-(1-咪唑基)-2-甲基-α-{(S)-2-(4-甲基苯磺酰氨基)丙酸基}芐基]-3，5-二甲基苯甲酸甲酯，和(S)-4-[5-(1-咪唑基)-2-甲基-α-{(S)-2-(4-甲基苯磺酰氨基)丙酸基}芐基]-3，5-二甲基苯甲酸甲酯。
6.式(II)表示的具有光學活性的4-[α-羥基-5-(1-咪唑基)-2-甲基芐基]-3，5-二甲基苯甲酸或其可藥用鹽類的制造方法
(式中帶有*的碳原子表示(S)-或(R)-)其特征在于通過將通式(I)表示的化合物分級結晶進行光學拆分，從而得到其光學活性體，再使得到的光學活性體進行水解反應
(式中R1表示低級烷基、苯基烷基或取代的苯基烷基，R2表示低級烷基、苯基烷基或取代的苯基烷基，Ar表示苯基、取代的苯基、萘基、取代的萘基、噻吩基、取代的噻吩基、呋喃基、取代的呋喃基、吡啶基或取代的吡啶基，A表示單鍵或-NHSO2-；另外，帶有*的碳原子表示(S)-或(R)-)。
7.如權利要求6所述的制造方法，通式(I)中R1為低級烷基。
8.如權利要求6所述的制造方法，通式(I)中Ar為苯基、取代的苯基、萘基或取代的萘基。
9.如權利要求6所述的制造方法，通式(I)中R1表示低級烷基，R2表示低級烷基、苯基烷基或取代的苯基烷基，Ar表示苯基、取代的苯基、萘基、取代的萘基，A表示單鍵或-NHSO2-。
10.如權利要求6所述的制造方法，通式(I)的化合物選自(±)-4-[5-(1-咪唑基)-α-{(S)-2-(6-甲氧基-2-萘基)丙酸基}-2-甲基芐基]-3，5-二甲基苯甲酸甲酯，(S)-4-[5-(1-咪唑基)-α-{(S)-2-(6-甲氧基-2-萘基)丙酸基}-2-甲基芐基]-3，5-二甲基苯甲酸甲酯，(R)-4-[5-(1-咪唑基)-α-{(S)-2-(6-甲氧基-2-萘基)丙酸基}-2-甲基芐基]-3，5-二甲基苯甲酸甲酯，(±)-4-[5-(1-咪唑基)-α-{(S)-2-(4-氯代苯磺酰氨基)丙酸基}-2-甲基芐基]-3，5-二甲基苯甲酸甲酯，(S)-4-[5-(1-咪唑基)-α-{(S)-2-(4-氯代苯磺酰氨基)丙酸基}-2-甲基芐基]-3，5-二甲基苯甲酸甲酯，(±)-4-[5-(1-咪唑基)-2-甲基-α-{(S)-2-(4-甲基苯磺酰氨基)-3-苯基丙酸基}芐基]-3，5-二甲基苯甲酸甲酯，(S)-4-[5-(1-咪唑基)-2-甲基-α-{(S)-2-(4-甲基苯磺酰氨基)-3-苯基丙酸基}芐基]-3，5-二甲基苯甲酸甲酯，(±)-4-[5-(1-咪唑基)-2-甲基-α-{(S)-2-(4-甲基苯磺酰氨基)丙酸基}芐基]-3，5-二甲基苯甲酸甲酯，和(S)-4-[5-(1-咪唑基)-2-甲基-α-{(S)-2-(4-甲基苯磺酰氨基)丙酸基}芐基]-3，5-二甲基苯甲酸甲酯。
11.通式(I)表示的化合物的制造方法；
(式中R1表示低級烷基、苯基烷基或取代的苯基烷基，R2表示低級烷基、苯基烷基或取代的苯基烷基，Ar表示苯基、取代的苯基、萘基、取代的萘基、噻吩基、取代的噻吩基、呋喃基、取代的呋喃基、吡啶基或取代的吡啶基，A表示單鍵或-NHSO2-；另外，帶有*的碳原子表示(S)-或(R)-)其特征在于使通式(III)表示的化合物與通式(IV)表示的化合物或其反應性衍生物發生反應
(式中R1表示低級烷基、苯基烷基或取代的苯基烷基)
(R2表示低級烷基、苯基烷基或取代的苯基烷基，Ar表示苯基、取代的苯基、萘基、取代的萘基、噻吩基、取代的噻吩基、呋喃基、取代的呋喃基、吡啶基或取代的吡啶基，A表示單鍵或-NHSO2-；另外，帶有*的碳原子表示(S)-或(R)-)。
12.如權利要求11所述的制造方法，通式(I)中R1為低級烷基。
13.如權利要求11所述的制造方法，通式(I)中Ar為苯基、取代的苯基、萘基或取代的萘基。
14.如權利要求11所述的制造方法，通式(I)中R1表示低級烷基，R2表示低級烷基、苯基烷基或取代的苯基烷基，Ar表示苯基、取代的苯基、萘基或取代的萘基，A表示單鍵或-NHSO2-。
15.如權利要求11所述的制造方法，通式(I)的化合物選自(±)-4-[5-(1-咪唑基)-α-{(S)-2-(6-甲氧基-2-萘基)丙酸基}-2-甲基芐基]-3，5-二甲基苯甲酸甲酯，(S)-4-[5-(1-咪唑基)-α-{(S)-2-(6-甲氧基-2-萘基)丙酸基}-2-甲基芐基]-3，5-二甲基苯甲酸甲酯，(R)-4-[5-(1-咪唑基)-α-{(S)-2-(6-甲氧基-2-萘基)丙酸基}-2-甲基芐基]-3，5-二甲基苯甲酸甲酯，(±)-4-[5-(1-咪唑基)-α-{(S)-2-(4-氯代苯磺酰氨基)丙酸基}-2-甲基芐基]-3，5-二甲基苯甲酸甲酯，(S)-4-[5-(1-咪唑基)-α-{(S)-2-(4-氯代苯磺酰氨基)丙酸基}-2-甲基芐基]-3，5-二甲基苯甲酸甲酯，(±)-4-[5-(1-咪唑基)-2-甲基-α-{(S)-2-(4-甲基苯磺酰氨基)-3-苯基丙酸基}芐基]-3，5-二甲基苯甲酸甲酯，(S)-4-[5-(1-咪唑基)-2-甲基-α-{(S)-2-(4-甲基苯磺酰氨基)-3-苯基丙酸基}芐基]-3，5-二甲基苯甲酸甲酯，(±)-4-[5-(1-咪唑基)-2-甲基-α-{(S)-2-(4-甲基苯磺酰氨基)丙酸基}芐基]-3，5-二甲基苯甲酸甲酯，和(S)-4-[5-(1-咪唑基)-2-甲基-α-{(S)-2-(4-甲基苯磺酰氨基)丙酸基}芐基]-3，5-二甲基苯甲酸甲酯。
全文摘要
本發明是通過將通式(Ⅰ)所表示的化合物分級結晶進行光學拆分得到其光學活性體,并使其進行水解反應來制造具有光學活性的4－[α－羥基－5－(1－咪唑基)－2－甲基芐基]－3,5－二甲基苯甲酸或其可藥用鹽的方法。按照該方法可以提供一種對于工業上大量制造4－[α－羥基－5－(1－咪唑基)－2－甲基芐基]－3,5－二甲基苯甲酸的光學活性體有用的拆分方法,該4－[α－羥基－ 5－(1－咪唑基)－ 2－甲基芐基]－3,5－二甲基苯甲酸的光學活性體作為血栓烷合成抑制劑和糖尿病性并發癥的預防·治療劑是有效的。
文檔編號C07D233/60GK1251093SQ98803523
公開日2000年4月19日 申請日期1998年1月14日 優先權日1997年1月23日
發明者川崎和幸, 小林治仁, 江原秀二, 佐藤英昭 申請人:吉富制藥株式會社