專利名稱：新型z－伐昔洛韋結晶的制作方法
技術領域：
本發明涉及Z-伐昔洛韋(Z-valacyclovir)的新型結晶，它是世界廣泛用作抗病毒藥的阿昔洛韋的前藥，現被認可作為皰疹、帶狀皰疹治療藥的伐昔洛韋的合成前體。
作為阿昔洛韋已知的9-[(2-羥基乙氧基)甲基]-鳥嘌呤尤其對皰疹類病毒具有很強的抗病毒活性，現在作為皰疹、帶狀皰疹等的治療藥在世界廣泛使用。但是，阿昔洛韋的水溶性和口服吸收性差，因而存在著為了維持血漿中有效的抗病毒濃度必須大量給藥的問題。
為改善這些性質進行研究的結果發現了氨基酸的酯，特別是L-纈氨酸的酯在口服吸收性等方面最好(特開昭64-68373號公報(歐洲專利公開596542A)、Antiviral Chemistry & Chemotherapy(1992 3(3)p157-164)。這個阿昔洛韋的L-纈氨酸酯(伐昔洛韋)作為阿昔洛韋的前藥已經被美、英認可，希望成為可以替換阿昔洛韋的抗皰疹藥。
作為伐昔洛韋的制造方法，已知通過還原反應除去Z-L-纈氨酸與阿昔洛韋進行反應得到的2-[(2-氨基-1，6-二氫-6-氧-9H-嘌呤-9-基)甲氧基]乙基N-[(苯甲氧基)羰基]-L-纈氨酸酯(Z-伐昔洛韋)的保護基團的方法(特開昭64-68373號公報)。但是，可以用作藥品的伐昔洛韋要求雜質較少，作為前體的Z-伐昔洛韋也要求是高純度、高品質的物質。
目前已知的Z-伐昔洛韋只是白色固體(特開昭64-68373號公報)，該白色固體存在質量、處理等方面的問題。因此本發明者們進行研究時，以Z-L-纈氨酸和阿昔洛韋為原料進行縮合，然后采用通常的方法析出結晶，將其過濾后干燥得到干燥的晶體，該結晶存在晶體純度低、有吸濕性，產品質量方面存在很大的問題。
發明公開本發明的目的在于提供一種作為抗皰疹藥有效的伐昔洛韋的合成前體--Z-伐昔洛韋的高純度、吸濕性小的新型結晶。
本發明的目的在于提供Z-伐昔洛韋的上述新型結晶形態的制造方法。
這些以及其他目的將由本說明書的記載及實施例闡明。
本發明者們為實現上述目的進行了各種研究，結果發現通過加熱將不良溶劑添加到縮合后的反應液中得到的懸濁液使之再溶解，將該溶液冷卻析出晶體，然后在固液分離及干燥時通過控制晶體析出條件及干燥條件得到結晶純度高、吸濕性小的新型Z-伐昔洛韋的結晶，從而完成了本發明。
也就是說，本發明提供一種2-[(2-氨基-1，6-二氫-6-氧-9H-嘌呤-9-基)甲氧基]乙基N-[(苯甲氧基)羰基]-L-纈氨酸酯的結晶，其特征在于用CuKα線使用粉末X射線衍射法進行測定時，至少在15.3°、21.3°、23.8°及27.2°的衍射角處具有衍射X射線的峰。
本發明提供一種上述結晶的制造方法，其特征在于在良溶劑中，在偶合劑及堿性催化劑的存在下，使阿昔洛韋與N-[(苯甲氧基)羰基]-L-纈氨酸酯化，去除副反應產物及未反應物質，得到溶解有Z-伐昔洛韋的溶液，接著向每100重量份該溶液中添加50-4000重量份的不良溶劑，從而析出Z-伐昔洛韋的結晶，使之懸濁，加熱該懸濁液，使析出的結晶完全再溶解，然后冷卻，析出Z-伐昔洛韋的結晶，用上述不良溶劑洗凈后，在55-80℃下干燥。
圖面說明
圖1是依照實施例1得到的本發明Z-伐昔洛韋結晶(A型結晶)的粉末X射線衍射圖。
圖2是依照比較例1得到的Z-伐昔洛韋結晶(B型結晶)的粉末X射線衍射圖。
圖3是在恒溫恒濕室內條件下，將本發明的Z-伐昔洛韋結晶(A型結晶)和比較例Z-伐昔洛韋結晶(B型結晶)放置在室內時水分的經時變化圖。
發明最佳實施方式為了取得本發明的結晶優選按照以下順序進行操作。將依照特開昭64-68373號公報(歐洲專利公開596542A)中記載的方法得到的反應液中的二環己脲過濾除去后，向濾液中加入適當的不良溶劑。加熱得到的懸濁液使之溶解后，將冷卻得到的晶體分離，將其干燥，從而能夠得到目的晶體。特開昭64-68373號公報(歐洲專利公開596542A)的記載內容也包含在本說明書的記載中。
另外，如果此時加入的不良溶劑的量少、或干燥溫度過低，就不能得到目的晶體，得到沒有工業實用性的結晶。因此，優選不良溶劑的量相對于每100重量份溶解有Z-伐昔洛韋溶液為50-4000重量份。另外，干燥溫度優選55℃-80℃，更優選約58-65℃，最優選約60℃。
另外，如果必要，也可以在過濾二環已脲以前，通過向反應系統中添加醋酸分解未反應的二環己基碳化二亞胺，然后過濾、析出結晶并分離晶體。
作為添加的不良溶劑，可以使用水、醇類(例如甲醇、乙醇、變性乙醇、異丙醇等)、或水和低級醇以任意比例混合得到的溶劑。其中，優選甲醇、乙醇、異丙醇或其和水的混合物，更優選水和異丙醇的混合物，最優選水和異丙醇約1∶1(體積比)的混合物。
干燥方法沒有特別規定，可以使用通氣干燥機、流動干燥機、真空干燥機、噴霧干燥機、微粉干燥機等。
本發明的結晶的制備方法，具體的說例如可以采用以下的方法進行。
例如，可以在吡啶或二甲基甲酰胺(優選二甲基甲酰胺)等良性溶劑中，在N，N′-二環己基碳化二亞胺類偶合劑存在的條件下，使用二甲氨基吡啶類堿性催化劑，使用下述通式(I)表示的阿昔洛韋(式中的羥基及氨基也可以用適當的保護基團保護起來)和N-[(苯甲氧基)羰基]-L-纈氨酸酯化。
具體的說，上述反應優選將N-[(苯甲氧基)羰基]-L-纈氨酸和二甲氨基吡啶類堿性催化劑溶解于吡啶或二甲基甲酰胺等溶劑中，在其中加入通式(I)所表示的阿昔洛韋使之懸濁，然后向其中滴加溶解于與上述相同溶劑中的N，N′-二環己基碳化二亞胺類偶合劑，進行酯化反應。反應溫度優選0℃-30℃。
接著，過濾除去反應液中的二環己脲，得到溶解有Z-伐昔洛韋的溶液。另外，也可以在過濾二環己脲以前，通過向反應系統中添加醋酸使未反應的二環己基碳化二亞胺分解。
在本發明中，在依照上述方法得到的Z-伐昔洛韋溶液每100重量份中添加不良溶劑50-4000重量份，析出Z-伐昔洛韋的結晶，使之懸濁，接著加熱該懸濁液(約65℃)使析出的結晶完全再溶解。然后，優選從65℃經20-60分鐘(優選約30分鐘)冷卻到60℃，再從60℃經40-120分鐘(優選約60分鐘)冷卻到53℃，從而使Z-伐昔洛韋的晶體析出。接著，在53℃下用30-120分鐘(優選約60分鐘)使晶體成熟，然后，冷卻至室溫或室溫以下，過濾得到結晶，用上述不良溶解洗凈，得到濕晶體，將其在55℃-80℃下干燥，從而得到本發明的結晶。
以下結合參考例及實施例詳細說明本發明。參考例 2-[(2-氨基-1，6-二氫-6-氧-9H-嘌呤-9-基)甲氧基]乙基N-[(苯甲氧基)羰基]-L-纈氨酸酯(Z-伐昔洛韋)的晶體析出前DMF溶液的制備用冷卻到5℃的二甲基甲酰胺(DMF)溶解N-[(苯甲氧基)羰基]-L-纈氨酸(Z-L-纈氨酸41.1kg，163.6mol)和二甲氨基吡啶(DMAP1.67kg，13.6mol)。再向此溶液中加入阿昔洛韋(相當于2/3的水合物32.34kg，136.3mol)使之懸濁，再添加含有60％二環己基碳化二亞胺(DCC)的DMF溶液(4.7kg，13.6mol)。然后，一邊攪拌一邊用約30小時的時間緩慢滴加60％DCC的DMF溶液(70.3kg，204.5mol)。滴加結束后，用高效液相色譜法分析反應液，原料中阿昔洛韋的殘存量已經達到3％。為了使反應完全，進一步在5℃下攪拌10小時后，用高效液相色譜法分析，反應大體上是定量進行的。向反應液中加入醋酸(4.1kg，68.2mol)，分解未反應的DCC。過濾除去析出的白色固體后，用DMF(12L)洗滌濾餅，得到溶解有目的物的濃度為24wt％的DMF溶液200L。實施例1 干燥結晶A的制造過濾除去依照參考例制得的反應液中的二環己脲，向溶解有Z-伐昔洛韋24wt％的溶液50g中加入異丙醇與水的混合液(混合比1∶1 v/v)351ml(Z-伐昔洛韋的濃度為3.3wt％)，使溶液懸濁。加熱到65℃，使結晶漿液完全溶解后，從65℃經30分鐘冷卻到60℃，再從60℃經1小時冷卻到53℃。此時，在53℃下出現白色結晶。在這個溫度下使之成熟1小時后，用15小時冷卻到36℃，再冷卻到10℃。過濾得到結晶，用異丙醇與水的混合液(混合比1∶1v/v)55ml洗滌，得到濕結晶。將該濕結晶在60℃、真空條件下干燥，得到干燥的結晶A。
用CuKα射線使用粉末X射線衍射法測定上述得到的干燥晶體A。得到的粉末X射線衍射圖如圖1所示。
從圖中可以看出，干燥晶體A在15.3°、27.2°、23.8°及21.3°處具有特征衍射峰。
以后將該晶體作為A型結晶。比較例1 干燥結晶B的制造過濾除去依照參考例制得的反應液中的二環己脲，向溶解有Z-伐昔洛韋24wt％的溶液50g中加入異丙醇與水的混合液(混合比1∶1 v/v)351ml(Z-伐昔洛韋的濃度為3.3wt％)，使溶液懸濁。加熱到65℃，使結晶漿液完全溶解后，從65℃經30分鐘冷卻到60℃，再從60℃經1小時冷卻到53℃。此時，在53℃下出現白色結晶。在這個溫度下使其成熟1小時后，用15小時冷卻到36℃，進一步冷卻到10℃。過濾得到結晶，用異丙醇與水的混合液(混合比1∶1 v/v)55ml洗滌，得到濕結晶。將此濕結晶在50℃、真空條件下干燥，得到干燥的結晶B。
用CuKα射線使用粉末X射線衍射法測定上述得到的干燥晶體B。得到的粉末X射線衍射圖如圖2所示。
從圖中可以看出，干燥晶體B沒有A型結晶在15.3°、27.2°及21.3°的衍射角處出現的峰，顯然可以與A型結晶進行區別。以后將該晶體作為B型結晶。比較例2 干燥結晶C的制造過濾除去依照參考例制得的反應液中的二環己脲，向溶解有Z-伐昔洛韋24wt％的溶液104g中加入異丙醇與水的混合液(混合比1∶1v/v)255ml(Z-伐昔洛韋的濃度為7.5wt％)，使溶液懸濁。加熱到65℃，使結晶漿液完全溶解后，從65℃經13分鐘冷卻到60℃，在這個溫度下成熟1小時后，用10小時冷卻到10℃。此時，在59.6℃下出現白色結晶。過濾得到結晶，用異丙醇與水的混合液(混合比1∶1 v/v)112ml洗滌，得到濕結晶。將該濕結晶在50℃、真空條件下干燥，得到干燥的結晶C。
用粉末X射線解析法分析該干燥結晶C，發現其與B型結晶的結晶點陣相同。比較例3 干燥結晶D的制造過濾除去依照參考例制得的反應液中的二環己脲，向溶解有Z-伐昔洛韋24wt％的溶液104g中加入異丙醇與水的混合液(混合比1∶1v/v)255ml(Z-伐昔洛韋的濃度為7.5wt％)，使溶液懸濁。加熱到65℃，使結晶漿液完全溶解后，從65℃經13分鐘冷卻到60℃，在這個溫度下成熟1小時后，用10小時冷卻到10℃。此時，在59.6℃下出現白色結晶。過濾取出結晶，用異丙醇與水的混合液(混合比1∶1 v/v)112ml洗滌，得到濕結晶。將該濕結晶在60℃、真空條件下干燥得到干燥的結晶D。
用粉末X射線解析法分析此干燥結晶D，發現其與B型結晶的結晶點陣相同。實施例2 干燥結晶物理性質的測定按照如下所示的方法測定得到的干燥結晶(A型結晶和B型結晶)的吸濕性、結晶純度、雜質含量。
(1)吸濕性將A型結晶和B型結晶各1g放入玻璃陪替氏培養皿中，放置在保持溫度為25℃、相對濕度為35％的恒溫恒濕的室內，測定水分的經時變化，其結果如圖3所示。圖中，●表示在測定開始時使用A型結晶的場合，□表示使用B型結晶的場合。從圖中可以看出，A型結晶經過長時間不發生變化，B型結晶吸收水分因而不穩定。
另外，用粉末法測定該吸收性試驗中26天后各結晶的X射線衍射，未發現晶型發生變化。
(2)結晶純度(Z-伐昔洛韋的含量)采用高效液相色譜分析法測定純度，其結果是A型結晶為99.1wt％，B型結晶為94.9wt％。
(3)雜質采用高效液相色譜分析法分析雜質中的一種--N，N-二甲基甲酰胺，其結果是A型結晶為0.05wt％，B型結晶為0.18wt％。
以上物理性質測定的結果表明，本發明的A型結晶與B型結晶相比，是幾乎沒有吸濕性、而且結晶純度高、雜質含量少的有用結晶。
作為伐昔洛韋中間體非常重要的Z-伐昔洛韋的制造中，由于發現了新型Z-伐昔洛韋結晶，使產品質量顯著提高。
權利要求
1. 2-[(2-氨基-1，6-二氫-6-氧-9H-嘌呤-9-基)甲氧基]乙基N-[(苯甲氧基)羰基]-L-纈氨酸酯的結晶，用粉末X射線衍射法測定時，至少在15.3°、21.3°、23.8°及27.2°的衍射角(2θ、CuKα射線)具有衍射X射線峰。
2.權利要求1所述的結晶的制造方法，其特征在于在良溶劑中，在偶合劑及堿性催化劑的存在下，使阿昔洛韋與N-[(苯甲氧基)羰基]-L-纈氨酸酯化，去除反應副產物及未反應物質，得到溶解有Z-伐昔洛韋的溶液，接著向每100重量份該溶液中添加50-4000重量份的不良溶劑，從而析出Z-伐昔洛韋的結晶，使之懸濁，加熱該懸濁液，使析出的結晶完全再溶解，然后冷卻，析出Z-伐昔洛韋的結晶，用上述不良溶劑洗滌后，在55-80℃下干燥。
3.如權利要求2所述的方法，其中偶合劑是N，N’-二環己基碳化二亞胺。
4.如權利要求2所述的方法，其中不良溶劑選自水、低級醇及其混合物。
5.如權利要求4所述的方法，其中不良溶劑為水和異丙醇的混合物。
6.如權利要求5所述的方法，其中不良溶劑為水和異丙醇約1∶1(體積比)的混合物。
7.如權利要求2所述的方法，其中在約65℃加熱該懸濁液，使析出的晶體完全再溶解。
全文摘要
提供一種2－[(2－氨基－1,6－二氫－6－氧－9H－嘌呤－9－基)甲氧基]乙基N－[(苯甲氧基)羰基]－L－纈氨酸鹽的結晶,用粉末X射線衍射法測定時,至少在15.3°、21.3°、23.8°及27.2°的衍射角(2θ、CuKα射線)具有衍射X射線峰。該結晶幾乎沒有吸濕性、結晶純度高、雜質含量少,作為用作抗病毒藥的伐昔洛韋的中間體是有用的。
文檔編號C07D473/00GK1250449SQ98803410
公開日2000年4月12日 申請日期1998年1月16日 優先權日1997年1月17日
發明者武田英雄, 片山智, 岸下明弘, 長嶋一孝, 稻山隆 申請人:味之素株式會社