作為白介素和腫瘤壞死因子tnf抑制劑的氨基二苯酮的制作方法

專利名稱：作為白介素和腫瘤壞死因子tnf抑制劑的氨基二苯酮的制作方法
技術領域：
本發明涉及至今為止未知的一類化合物，該化合物顯示抗炎效果，涉及含有這些化合物的藥物制劑，這些藥物制劑的劑量單元，以及它們在治療和預防哮喘，變態反應，類風濕性關節炎，脊椎關節炎，痛風，動脈粥樣硬化，慢性炎癥性腸疾病，增生性和炎癥性的皮膚病如牛皮癬和變應性濕疹方面的應用。
本發明化合物用下面通式I表示
其中R1和R2分別代表一個或多個，相同或不同的取代基，選自氫，鹵素，羥基，巰基，三氟甲基，氨基，烷基，烷氧基，烷硫基，烷氨基，和烷氧羰基，其中碳個數可以是1-5，氰基，羧基，氨基甲酰基，苯基，或硝基；R3代表氫，鹵素，羥基，巰基，三氟甲基，氨基，烷基，烷氧基，烷硫基，烷氨基，或烷氧羰基，其中碳個數可以是1-5，苯基，氰基，羧基，或氨基甲酰基；R4，R5和R6分別代表氫，三氟甲基，烷基，氨基甲酰基，烷氧羰基，或烷基氧代，其中碳個數可以是1-5；X代表氧，N-OH，N-O-烷基，二烷氧基，環二烷氧基，二烷硫基，或環二烷硫基，其中烷基的碳個數可以是1-5。
化合物可以它們與藥學上可接受的無機或有機酸，如鹽酸，氫溴酸和氫碘酸，磷酸，硫酸，硝酸，對甲苯磺酸，甲磺酸，甲酸，乙酸，丙酸，檸檬酸，酒石酸，琥珀酸，苯甲酸，馬來酸等形成的鹽的形式使用，但這些酸的例子不用于限制本發明。
在以前，曾有一系列很近似的氨基二苯酮(例如，4-(2-氨基-4-硝基苯基氨基)二苯酮)被描述過(Hussein，F.A.等，Iraqi J.Sci.，22，54-66(1981))。但是沒有描述它們的用途。
現在，我們驚奇地發現通式I的新的氨基二苯酮化合物在體外是白介素1β(IL-1β)和腫瘤壞死因子α(TNF-α)分泌的強有力的抑制劑，因此使得它們可用于治療炎癥疾病，這些疾病在致病機理中涉及細胞質的產生(production of cytokines)，例如，哮喘，類風濕性關節炎，牛皮癬，接觸性皮炎和變應性濕疹。
為了研究本發明化合物的效果，在體外使用下面方法測量了本發明化合物對IL-1β和TNF-α分泌的抑制細胞因子產生在脂多糖(LPS)刺激的外周血單核細胞介質中測量。單核細胞從人外周血用Lymphoprep_(Nycomed，Norway)分離并懸浮于帶有胎牛血清(FCS，2％)的RPMI1640(生長培養基)，濃度為5×105細胞/ml。將細胞在24-孔組織培養板中以1ml等分保溫。將試驗化合物溶于二甲基亞砜(DMSO，10mM)并用培養基稀釋。將化合物加入細胞30分鐘，然后加入LPS(1μg/ml最終濃度)。將板保溫18小時，用酶聯免疫吸附分析(enzymelinked immunosorbent assys)測定IL-1β和TNF-α在培養基中的濃度。計算化合物的半數抑制濃度(IC50)，結果列于表1。
本發明化合物在抑制PMN(多形核的)過氧化物分泌中也顯示出類似的活性，這也是預示可用作抗炎藥的一項指標。化合物的測定按照下面方法進行將人多形核(PMN)粒性白細胞從人血中用右旋糖酐分離，Lymphoprep_分餾并低滲溶解污染的紅血球。
用過氧化物歧化酶抑制性還原鐵細胞色素C測定過氧化物陰離子的產生(Madhu，S.B.等Inflammation，16，241，(1992))。
將細胞懸浮于Hanks’平衡鹽溶液中，并和試驗化合物一起在37℃保溫10分鐘。加入TNF-α(3ng/ml最終濃度)整理細胞10分鐘，然后加入鐵細胞色素C，(最終濃度750μg/ml)，胎牛血清白蛋白(BSA，最終濃度1mg/ml)和甲酰基-甲二磺酰基-亮氨酰-苯丙氨酸(fMLP，最終濃度10-7M)。
3分鐘后，將細胞在冰上冷卻，并離心分離(spun down)。在分光光度計上測量無細胞的上清液的光密度。
計算化合物的半數抑制濃度(IC50)。將結果列于表1。表1本發明下列實施例化合物在體外對細胞因子和PMN-過氧化物產生的抑制
所得結果顯示本發明化合物可抑制IL-1，TNF-α和PMN-過氧化物的產生，因此它們可用于治療炎癥疾病。
為了研究本發明化合物在體內的活性，使用12-O-十四烷酰佛波醇-13-乙酸酯(TPA)誘導的鼠慢性皮膚炎癥模型(De Young，L.M.等，Agents Actions，26，335-341(1989)；Carlson，R.P.等，AgentActions，17，197-204(1985)；Alford，J.G.等，Agents Actions，37，(1992)；Stanley，P.L等，皮膚藥理(Skin Pharmacol)，4，262-271(1991))。化合物使用下面方法進行試驗一組6只雌性老鼠，重量在18-25g，在10天內，隔天多次在局部使用TPA誘導耳部皮膚炎癥。所得皮膚炎癥用化合物在丙酮(20μl/耳)局部處理，在第8，9，10天一天兩次，在第11天一天一次。在處理后約6小時測量增長的耳朵厚度(ET，右耳厚度減左耳厚度)，將鼠處死并在耳部活組織檢查脊椎過氧化物酶(MPO)-活性。結果列于表2。表2本發明下列實施例對TPA誘導的鼠皮膚炎癥模型的作用
>a)脾臟和胸腺重量的減少這些結果顯示，本發明化合物與已知相關化合物相比具有相同的潛在能力，例如，具有已知副作用的氫化可的松，而本發明化合物具有良好的耐受性且是非毒性的。本類化合物中的一些顯示低吸收性，因此使得它們在處理不同的皮膚病時特別有用。通常，可使用口服，靜脈內，骨膜下，鼻內，局部或透皮給藥。
本發明還涉及制備所需通式I化合物的方法。通式I化合物可通過在本領域中詳述的標準方法容易地制備。在下面反應流程中列出了反應路線。
流程1通式I化合物的合成
流程1的注解a)叔丁醇鉀/二甲基亞砜/20℃/24-60小時b)水合肼/10％Pd/C/乙醇/20℃/24小時或氯化亞錫二水合物/乙醇/70℃/1-4小時c)烷基或芳基磺酰氯/吡啶/20℃/60-120分鐘d)烷基鹵化物/碳酸鉀/N，N-二甲基甲酰胺/20℃/96小時e)乙酸酐/20℃/3小時f)烷基或芳基異氰酸酯/甲苯/100℃/20小時g)烷基或芳基氯代甲酸酯/碳酸鉀/N，N-二甲基甲酰胺/20℃/96小時h)羥胺鹽酸鹽/乙醇/乙酸鈉/回流/20℃/30小時i)O-甲基羥胺鹽酸鹽/乙醇/乙酸鈉/回流/20℃/25小時本發明化合物可用于可治療上述疾病的藥物組合物。
用于治療效果的通式I化合物的所需量(以下指活性組分)，當然，可根據所用的具體化合物，給藥途徑和所處理的哺乳動物的狀況而改變。通式I化合物用于全身處理的合適的劑量為0.1-200mg/kg體重，最優選的劑量是0.2-50mg/kg哺乳動物體重，每日一次或多次給藥。
盡管可使用活性組分以粗化學物質形式單獨給藥，但優選以藥物制劑的形式給藥。常規地，活性組分占制劑重量的0.1％-100％。常規地，制劑的劑量單元含有0.07mg-1g的活性組分。用于局部給藥時，活性組分優選占制劑重量的1％-2％，但活性組分最多可含有50％w/w。適于經鼻或頰給藥的制劑可含有0.1％-20％w/w，例如2％w/w的活性組分。
術語“劑量單元”是指單位的，即，可用于對患者給藥的單獨劑量，且容易處理和包裝，以物理和化學穩定的單元劑量保留，既含有活性組分本身也可含有它與固體或液體藥物稀釋劑或載體的混合物。
本發明的制劑，用于獸醫和人醫藥用途，含有活性組分和藥學上可接受的載體和任意其它治療組分。載體在與制劑中其它組分相容的意義上必須是“可接受的”且對其接受者是無害的。
制劑包括那些適于口服，眼用的，直腸的，腸胃外的(包括皮下，肌內和靜脈內)，透皮，關節內，局部，鼻，或頰給藥的制劑。
制劑可方便地以劑量單元的形式存在且可使用制藥領域已知的任何方法制備。所有的方法都包括將活性組分與構成一種或幾種附屬組分的載體結合的步驟。通常，將活性組分均勻且緊密地與液體載體或細分的固體載體或兩者混合制備制劑，然后，如果需要，將產物制成所需的形狀。
適于口服給藥的本發明制劑可制成分散單元的形式如膠囊，香囊，片劑或錠劑，每種制劑都含有預定量的活性組分；也可以制成粉末或顆粒劑；含水液體或非水液體的溶液或懸浮液形式；或水包油乳液或油包水乳液的形式。活性組分也可以大丸劑，干藥糖劑或糊劑的形式給藥。
用于直腸給藥的制劑可制成栓劑，將活性組分摻入載體如可可油，或制成灌腸劑的形式。
適用于非腸道給藥制劑一般包括活性組分的無菌油性或含水制劑，優選與接受治療的患者血液是等滲的。
適用于關節內給藥的制劑可制成活性組分的無菌含水制劑形式，它可以是微晶形式，例如，含水微晶懸浮液的形式。脂質體制劑或生物可降解聚合物系統可用于使活性組分經關節內給藥和經眼給藥。
適用于局部包括對眼睛的處理給藥的制劑，包括液體或半液體制劑如搽劑，洗液，凝膠，涂敷劑，水包油或油包水乳液如乳膏，軟膏或糊劑；或溶液或懸浮液如滴劑。
適用于經鼻或頰面齲洞給藥的制劑包括粉末劑，半推進劑和噴劑，如氣霧劑和噴霧器。
除了上述組分，本發明的制劑還可含有一種或多種添加劑。
組合物還可進一步含有常用于治療上述病理情況的其它治療活性化合物，例如糖皮質素，維生素D，抗組胺劑，血小板活化因子(PAF)拮抗藥，抗膠原劑，甲基黃嘌呤，β-腎上腺素能藥，水楊酸鹽，消炎痛，氟芬那酸鹽(flufenamate)，萘普生，氯金酸鈉，青霉胺，血清膽固醇還原劑，維生素A1類藥(retinoids)，鋅鹽，和水楊酰偶氮磺胺吡啶(Salazopyrin)。
下面將通過非限制性的一般步驟，制備和實施例進一步描述本發明一般步驟，制備和實施例通式I化合物的實例列于表3，而通式II化合物列于表4。
所有熔點是未經校正的。引用了1H和13C核磁共振(NMR)譜(300MHz)化學位移值(δ)，除非另有說明，是使用氘代氯仿和六氘代二甲基亞砜溶液相對于內標四甲基硅烷(δ0.00)或氯仿(1H NMRδ7.25，13C NMRδ76.81)測定的。多重峰(m)的值，既可以定義為(雙峰(d)，三峰(s)，四峰(q))也可以不用大約的中間點而引用一范圍表示(s單峰，b寬峰)。色譜在硅膠上進行。表3化合物實施例通式 NR4R5XR1R2R3R4R5R6號號 的位置101 1I 2 OH HH HHH102 2I 4 OH HH HHH103 3I 2 OH H4-MeHHH104 4I 2 OH H4-CF3HHH105 5I 2 OH H4-COOH HHH106 6I 4 OH H2-CNHHH107 7I 4 OH H2-COOH HHH108 8I 4 OH H2-MeHHH109 9I 2 O2-F HH HHH110 10 I 2 O4-F HH HHH111 11 I 2 O4-t-Bu HH HHH112 12 I 2 O3-F HH HHH113 13 I 2 O2-ClHH HHH114 14 I 2 O3-ClHH HHH表3(續)化合物 實施例 通式 NR4R5X R1R2R3R4R5R6號 號的位置115 15 I 2 O2-OMeH HHHH116 16 I 2 O3-N(Me)2H HHHH117 17 I 2 O4-Cl H HHHH118 18 I 2 O3-Me H HHHH119 19 I 4 OH3-NH2HHHH120 20 I 2 O4-n-苯基 H HHHH121 21 I 2 O4-Cl；2-SCH(Me)2H HHHH122 22 I 2 O4-CF3H HHHH123 23 I 2 OHH HSO2Et HH124 24 I 2 OHH HSO2Ph HH125 25 I 4 OHH HSO2Me HH126 26 I 2 OHH HSO2Me HH127 27 I 2 OHH HSO2Ph-4-Me HH表3(續)化合物 實施例 通式 NR2R5X R1R2R3R4R5R6號 號 的位置12828 I2 O H HHCONHPhHH12929 I2 O H HHAcHH13030 I2 N-OH H HHH HH13131 I2 N-OMe H HHH HH13232 I2 O H HHCOOEt HH13333 I2 O H HHCH2COOEt HH13434 I2 O H HHMeHH13535 I2 O H HHMeMe H13636 I2 O 3，4，5-tri-OMe HHH HH13737 I2 O H HHH HMe13838 I2 O 2-MeHHH HH13939 I2 O 3，4(OCH2)2HHH HH14040 I2 O 4-Cl2-Cl HH HH表3(續)化合物 實施例 通式 NR4R5XR1R2R3R4R5R6號 號 的位置14141 1 2 O2，4-di-ClHHHHH14242 I 2 O4-(1-甲基-HHHHH丁氧基)14343 I 2 O3-CF3HHHHH14444 I 2 O2，3-di-OMe HHHHH14545 I 2 O3-n-BuO HHHHH14646 I 2 O4-OEt HHHHH14747 I 2 O3，5-di-ClHHHHH14848 I 2 O4-OCH2Ph HHHHH14949 I 2 O3-OMe，4-Me HHHHH15050 I 4 OH H2-Cl HHH15151 I 2 O4-OMe HHHHH15252 I 2 OH 2-Cl HHHH15353 I 2 OH 3-Me HHHH表3(續)化合物 實施例 通式NR4R5X R1R2R3R4R5R6號 號的位置15454 I 2 O3-Ph HHHHH15555 I 2 O2-Ph HHHHH15656 I 2 O2-Me 2-Cl HHHH15757 I 2 O4-Ph HHHHH15858 I 2 OHH5-OH HHH15959 I 2 O2-OH HHHHH16060 I 4 O2-Me HHHHH16161 I 2 O3-CN HHHHH16262 I 2 O2-CH2OPhHHHHH16363 I 2 O2-Br HHHHH16464 I 2 O2，3，5，6-tetra-Me HHHHH16565 I 2 O2-Et HHHHH16666 I 3 OHHHHHH表3(續)化合物實施例 通式 NRR4R5XR1R2R3R4R5R6號號 的位置167 67 I 4 O2-OH HHH HH168 68 I 2 O2-Me 3-Me HH HH169 69 I 2 O2-Me 3-OMeHH HH170 70 I 2 O2-Me 2-OMeHH HH171 71 I 2 O2-t-BuOH HH HH172 72 I 2 O2-CF32-ClHH HH173 73 I 2 O2-Me 2-ClHCOOEt HH174 74 I 2 O2，6-di-Me，4-OMe 2-ClHH HH175 75 I 4 O2-Me 2-ClHH HH176 76 I 2 O2-O-allyl H HH HH177 77 I 2 O2-Me 2-Cl4-Me H HH178 78 I 2 O2-OMe 2-ClHH HH179 79 I 2 O2-OH，3-烯丙基 H HH HH表3(續)化合物 實施例 通式 NR4R5XR1R2R3R4R5R6號 號 的位置18080 I2 O2，4，5-tri-F 2-ClHH H H18181 I2 O2-Me 2-ClHCOCF3H H18282 I2 O2，6-di-Me 2-ClHH H H18383 I2 O2-Me，4-F 2-ClHH H H18484 I2 O2-Me 2-ClHCONMe2H H18585 I2 OH H Hn-丁基 H H18686 I2 OH H HCOCF3H COCF318787 I2 OH H HCOCF3H H18888 I2 OH H HCONH丙基 H H18989 I2 OH H HCOHH H表4化合物制備號 通式 NO2X R1R2R3R6號的位置201 1 II 2O H HH H202 2 II 4O H HH H203 3 II 2O H H4-Me H204 4 II 2O H H4-CF3H205 5 II 2O H H4-COOH H206 6 II 4O H H2-CN H207 7 II 4O H H2-COOH H208 8 II 4O H H2-Me H209 9 II 2O 2-F HH H210 10 II 2O 4-F HH H211 11 II 2O 4-t-Bu HH H212 12 II 2O 3-F HH H213 13 II 2O 2-ClHH H214 14 II 2O 3-ClHH H表4(續)化合物 制備號 通式 NO2X R1R2R3R6號 的位置215 15 II2 O2-OMeH HH216 16 II2 O3-N(Me)2H HH217 17 II2 O4-Cl H HH218 18 II2 O3-Me H HH219 19 II4 OH3-NO2HH220 20 II2 O4-n-苯基 H HH221 21 II2 O4-Cl；2-SCH(Me)2H HH222 22 II2 O4-CF3H HH223 23 II2 O3，4，5-tri-OMe H HH224 24 II2 OHH HMe225 25 II2 O2-Me H HH226 26 II2 O2，4-di-Cl H HH227 27 II2 O3，4-(OCH2)2H HH表4(續)化合物 制備號 通式NO2X R1R2R3R6號 的位置228 28 II 2 O4-Cl2-Cl HH229 29 II 2 O4-(1-甲基- H HH丁氧基)230 30 II 2 O2，3-di-OMe H HH231 31 II 2 O3-n-BuO H HH232 32 II 2 O3-CF3H HH233 33 II 2 O3，5-di-Cl H HH234 34 II 2 O4-OCH2Ph H HH235 35 II 2 O4-OEt H HH236 36 II 4 OH H 2-Cl H237 37 II 2 O3-OMe，4-Me H HH238 38 II 2 OH 2-Cl HH239 39 II 2 O4-OMe H HH240 40 II 2 OH 3-Me HH241 41 II 2 O2-PhH HH表4(續)化合物 制備號 通式NO2XR1R2R3R6號 的位置242 42 II 2 O3-PhH H H243 43 II 2 O2-Me2-Cl H H244 44 II 2 O3-CNH H H245 45 II 2 O4-PhH H H246 46 II 4 O2-MeH H H247 47 II 2 O2-OHH H H248 48 II 2 O2-EtH H H249 49 II 2 O2-CH2OPh H H H250 50 II 2 O2-BrH H H251 51 II 2 O2，3，5，6-tetra-Me H H H252 52 II 2 O2-Me3-OMe H H253 53 II 2 O2-Me3-Me H H254 54 II 2 O2-O-烯丙基 H H H255 55 II 2 O2-Me2-OMe H H表4(續)化合物制備號 通式 NO2X R1R2R3R6號 的位置256 56 II2 O2-t-BuOH HH257 57 II2 O2-CF32-ClHH258 58 II2 O3-烯丙基，2-OH H HH259 59 II2 O2，6-di-Me，4-OMe 2-ClHH260 60 II2 O2-Me 2-Cl4-Me H261 61 II4 O2-Me 2-ClHH262 62 II2 O2-OMe 2-ClHH263 63 II2 O2，4，5-tri-F 2-ClHH264 64 II2 O2，6-di-Me 2-ClHH265 65 II2 O2-Me，4-F 2-ClHH266 66 II2 OH H 5-OH H一般步驟1偶合通式III化合物和通式IVa或IVb化合物以形成通式II化合物向通式III化合物(50mmol)和通式IVa或IVb化合物(50mmol)在DMSO(250ml)中的溶液中加入叔丁醇鉀(125g，110mmol)。將反應混合物在室溫攪拌24小時，用水(2.5L)稀釋并加入乙酸(100ml，3M)劇烈攪拌酸化至pH5-6。將反應混合物冷卻并攪拌12小時，過濾并用水洗滌。
將沉淀干燥并用合適的溶劑重結晶得到通式II化合物。一般步驟2偶合通式III化合物和通式IVa或IVb化合物以形成通式II化合物向通式III化合物(10mmol)和通式IVa或IVb化合物(10mmol)在DMSO(25ml)中的溶液中加入叔丁醇鉀(2.36g，21mmol)。將反應混合物在室溫攪拌40小時，用水(300ml)稀釋并用乙酸乙酯(3×100ml)萃取。有機層干燥(MgSO4)，過濾并蒸發得到粗產物。將粗產物用結晶或閃式色譜進一步純化得到標題化合物。一般步驟3用水合肼處理還原通式II化合物得到相應的通式I化合物在氬氣氛圍下，向通式II化合物(30mmol)在乙醇(300ml)中的懸浮液中加入水合肼(99％，3.0ml，60mmol)和10％鈀炭(3.0g)。將反應混合物在室溫攪拌24小時。混合物通過硅藻土(Celite_)過濾并用水(1.0L)處理。過濾形成的沉淀，用水洗滌。將沉淀干燥并用合適的溶劑重結晶得到通式I化合物。一般步驟4用氯化亞錫二水合物處理還原通式II化合物得到相應的通式I化合物在氬氣氛圍下，將通式II化合物(5mmol)和氯化亞錫二水合物(5.64g，25mmol)在無水乙醇(50ml)中的混合物加熱至70℃。1小時后起始物消失，允許溶液冷卻至室溫，然后倒入冰中。在用乙酸乙酯萃取(3×100ml)前加入飽和碳酸氫鈉(50ml)使pH變為弱堿性。將有機相干燥(MgSO4)，過濾并蒸發得到粗產物。將粗產物用結晶或閃式色譜進一步純化得到標題化合物。一般步驟5用不同的烷基或芳基磺酰氯處理將通式I化合物(以化合物101為例證)磺化得到相應的通式I化合物(以化合物123為例證)向4-(2-氨基苯基氨基)二苯酮(0.58g，2mmol)在吡啶(10ml)中的冷卻(冰/水)溶液中加入乙烷磺酰氯(0.25ml，2.7mmol)。將反應混合物升溫至室溫。攪拌75分鐘后，將反應混合物倒入冰水中。濾出沉淀，用水和乙醚洗滌得到標題化合物。一般步驟6用烷基鹵化物處理將通式I化合物(以化合物101為例證)烷基化得到相應的通式I化合物(以化合物134為例證)將4-(2-氨基苯基氨基)二苯酮(0.29g，1mmol)，甲基碘(0.1ml，1.7mmol)和碳酸鉀(0.28g，2mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(5ml)中的混合物在室溫攪拌4天。將反應混合物在真空蒸發。剩余物用乙酸乙酯(25ml)萃取，過濾并蒸發得到粗產物。將粗產物用閃式色譜純化，使用乙酸乙酯/戊烷1∶9洗脫得到標題化合物。
制備14-(2-硝基苯基氨基)二苯酮(化合物201)一般步驟1起始化合物III4-氨基二苯酮起始化合物Iva1-氟-2-硝基苯純化用乙醇結晶Mp115-117℃1H NMR(DMSO-d6)δ7.12(m，1H)，7.35(d，2H)，7.50-7.80(m，9H)，8.12(dd，1H)，9.37 (bs，1H)
制備24-(2-硝基苯基氨基)二苯酮(化合物202)一般步驟1起始化合物III4-氨基二苯酮起始化合物Ivb1-氟-4-硝基苯Mp208-210℃1H NMR(DMSO-d6)δ7.31(d，2H)，7.37(d，2H).7.53-7.77(m，7H)，8.18(d，2H)，9.76(s，1H)制備34-(4-甲基-2-硝基苯基氨基)二苯酮(化合物203)一般步驟1起始化合物III4-氨基二苯酮起始化合物Iva4-氟-3-硝基苯純化色譜純化，使用乙酸乙酯/戊烷3∶7為洗脫劑Mp131-133℃1H NMR(DMSO-d6)δ2.34(s，3H)，7.25(d，2H)，7.47-7.75(m，9H)，7.93(bs，1H)，9.21(bs，1H)制備44-(4-三氟甲基-2-硝基苯基氨基)二苯酮(化合物204)一般步驟1起始化合物III4-氨基二苯酮起始化合物Iva2-氟-5-三氟甲基-硝基苯Mp139-141℃1H NMR(DMSO-d6)δ7.50-7.90(m，11H)，8.40(bd，1H)，9.82(bs，1H)制備54-(4-苯甲酰基苯基氨基)-3-硝基苯甲酸(化合物205)一般步驟1起始化合物III4-氨基二苯酮起始化合物Iva4-氟-3-硝基苯甲酸Mp＞250℃(鉀鹽)1H NMR(DMSO-d6)(鉀鹽)δ7.36(d，2H)，7.47(d，1H)，7.52-7.77(m，7H)，8.06(dd，1H)，8.53(d，1H)，9.44(bs，1H)制備62-(4-苯甲酰基苯基氨基)-5-硝基苯甲腈(化合物206)一般步驟1起始化合物III4-氨基二苯酮起始化合物Ivb2-氟-5-硝基苯甲腈純化用正丙醇結晶Mp208-210℃1H NMR(DMSO-d6)δ7.45-7.85(m，10H)，8.31(dd，1H)，8.65(d，1H)，9.67(bs，1H)制備72-(4-苯甲酰苯基氨基)-5-硝基苯甲酸(化合物207)一般步驟1起始化合物III4-氨基二苯酮起始化合物Ivb2-氟-5-硝基苯甲酸Mp216-218℃1H NMR(DMSO-d6)δ7.45-7.90(m，10H)，8.26(dd，1H)，8.74(d，1H)，10.65(bs，1H)，14.0(bs，1H)制備84-(2-甲基-4-硝基苯基氨基)二苯酮(化合物208)一般步驟1起始化合物III4-氨基二苯酮起始化合物Ivb2-氟-5-硝基甲苯Mp207-209℃1H NMR(DMSO-d6)δ2.38(s，3H)，7.31(d，2H)，7.44(d，1H)，7.52-7.80(m，7H)，8.02(dd，1H)，8.14(d，1H)，8.67(bs，1H)制備92-氟-4’-(2-硝基苯基氨基)二苯酮(化合物209)一般步驟2起始化合物III4-氨基-2’-氟代二苯酮起始化合物Iva1-氟-2-硝基苯純化色譜純化，使用乙醚/戊烷1∶2作洗脫劑Mp131-132℃1H NMR(CDCl3)δ6.94(m，1H)，7.17(dd，1H)，7.25-7.35(m，3H)，7.45-7.60(m，4H)，7.87(m，2H)，8.21(dd，1H)，9.51(bs，1H)制備104-氟-4’-(2-硝基苯基氨基)二苯酮(化合物210)一般步驟2起始化合物III4-氨基-4’-氟代二苯酮起始化合物Iva1-氟-2-硝基苯純化用丙酮/水結晶Mp148-150℃1H NMR(CDCl3)δ6.92(m，1H)，7.18(m，2H)，7.35(d，2H)，7.49(m.2H).7.84(m，4H)，8.23(dd，1H)，9.52(bs，1H)制備114-叔丁基-4’-(2-硝基苯基氨基)二苯酮(化合物211)一般步驟2起始化合物III4-氨基-4’-叔丁基二苯酮起始化合物Iva1-氟-2-硝基苯純化用甲醇結晶Mp189-194℃1H NMR(CDCl3)δ1.38(s，9H)，6.90(m，1H)，7.34(d，2H)，7.50(m，4H)，7.75(d，2H)，7.87(d，2H)，8.22(dd，1H)，9.53(bs，1H)制備123-氟-4’-(2-硝基苯基氨基)二苯酮(化合物212)一般步驟2起始化合物III4-氨基-3’-氟代二苯酮起始化合物Iva1-氟-2-硝基苯純化用甲醇結晶1H NMR(CDCl3)δ6.94(m，1H)，7.25-7.65(m，8H)，7.86(d，2H)，8.23(dd，1H)，9.52(s，1H)制備132-氯-4’-(2-硝基苯基氨基)二苯酮(化合物213)一般步驟2起始化合物III4-氨基-2’-氯代二苯酮起始化合物Iva1-氟-2-硝基苯純化色譜純化，用乙醚/戊烷3∶7作為洗脫劑1H NMR(CDCl3)δ6.95(m，1H)，7.25-7.57(m，8H)，7.83(d，2H)，8.22(dd，1H)，9.49(bs，1H)制備143-氯-4’-(2-硝基苯基氨基)二苯酮(化合物214)一般步驟2起始化合物III4-氨基-3’-氯代二苯酮起始化合物Iva1-氟-2-硝基苯1H NMR(CDCl3)δ6.94(m，1H)，7.32-7.62(m，6H)，7.66(d，1H)，7.76(bs，1H)，7.86(d，2H)，8.23(dd，1H)，9.52(s，1H)制備152-甲氧基-4’-(2-硝基苯基氨基)二苯酮(化合物215)一般步驟2起始化合物III4-氨基-2’-甲氧二苯酮起始化合物Iva1-氟-2-硝基苯純化色譜純化，用乙醚/戊烷1∶2作為洗脫劑1H NMR(CDCl3)δ3.76(s，3H)，6.94(m，1H)，7.05(m，2H)，7.27(d，2H)，7.36(dd，1H)，7.50(m，3H)，7.84(d，2H)，8.21(dd，1H)，9.50(s，1H)制備163-二甲基氨基-4’-(2-硝基苯基氨基)二苯酮(化合物2l6)一般步驟2起始化合物III4-氨基-3’-(二甲基氨基)二苯酮起始化合物Iva1-氟-2-硝基苯純化色譜純化，使用乙酸乙酯/戊烷1∶4作為洗脫劑1H NMR(CDCl3)δ3.00(s，6H)，6.92(m，2H)，7.04(dd，1H)，7.15(m，1H)，7.28(m，3H)，7.50(m，2H)，7.89(d，2H)，8.21(dd，1H)，9.52(bs，1H)制備174-氯-4’-(2-硝基苯基氨基)二苯酮(化合物217)一般步驟2起始化合物III4-氨基-4’-氯代二苯酮起始化合物Iva1-氟-2-硝基苯純化用乙酸乙酯/戊烷1∶2結晶Mp157-158℃1H NMR(CDCl3)δ6.93(m，1H)，7.35(d，2H)，7.50(m，4H)，7.75(d，2H)，7.84(d，2H)，8.23(dd，1H)，9.52(s，1H)制備183-甲基-4’-(2-硝基苯基氨基)二苯酮(化合物218)一般步驟2起始化合物III4-氨基-3’-甲基二苯酮起始化合物Iva1-氟-2-硝基苯純化色譜純化，使用乙酸乙酯/戊烷1∶9作為洗脫劑Mp86-87℃1H NMR(CDCl3)δ2.43(s，3H)，6.92(m，1H)，7.30-7.65(m，8H)，7.87(d，2H)，8.22(dd，1H)，9.52(s，1H)制備193-硝基-4-(4-硝基苯基氨基)二苯酮(化合物219)一般步驟1起始化合物III4-氨基-3-硝基二苯酮起始化合物Iva1-氟-4-硝基苯純化用正丙醇結晶Mp199-201℃1H NMR(DMSO-d6)δ7.50-7.80(m，8H)，7.99(dd，1H)，8.25(d，2H)，8.44(d，1H)，9.98(s，1H)制備204-(2-硝基苯基氨基)-4’-戊基二苯酮(化合物220)一般步驟2起始化合物III4-氨基-4’-戊基二苯酮起始化合物Iva1-氟-2-硝基苯純化用乙酸乙酯結晶Mp93-95℃1H NMR(CDCl3)δ0.92(t，3H)，1.40(m，4H)，1.73(m，2H)，3.01(t，2H)，6.92(m，1H)，7.34(m，4H)，7.47(m，2H)，7.73(d，2H)，7.84(d，2H)，8.23(dd，1H)，9.52(s，1H)制備214-氯-2-異丙基硫代-4’-(2-硝基苯基氨基)二苯酮(化合物221)一般步驟2起始化合物III4’-氨基-4-氯-2-(異丙基硫代)二苯酮起始化合物Iva1-氟-2-硝基苯純化色譜純化，使用乙酸乙酯/戊烷1∶9為洗脫劑1H NMR(CDCl3)δ1.25(d，6H)，3.40(m，1H)，6.94(m，1H)，7.27(m，4H)，7.50(m，3H)，7.79(d，2H)，8.21(dd，1H)，9.49(bs，1H)制備224-三氟甲基-4’-(2-硝基苯基氨基)二苯酮(化合物222)-般步驟2起始化合物III4-氨基-4’-三氟甲基二苯酮起始化合物Iva1-氟-2-硝基苯純化色譜純化，使用乙酸乙酯/戊烷1∶9作為洗脫劑Mp122-123℃1H NMR(CDCl3)δ6.96(m，1H)，7.36(d，2H)，7.50(m，2H)，7.77(d.2H)，7.87(m，4H)，8.23(dd，1H)，9.52(s，1H)制備233，4，5-三甲氧-4’-(2-硝基苯基氨基)二苯酮(化合物223)一般步驟2起始化合物III4’-氨基-3，4，5-三甲氧二苯酮起始化合物Iva1-氟-2-硝基苯純化用乙酸乙酯/戊烷1∶2研制Mp升華180-191℃13C NMR(CDCl3)δ194.4，152.9，143.3，142.0，140.4，135.7，135.0，133.4，132.8，132.0，126.8，120.9，119.5，117.2，107.6，61.0，56.4制備244-(N-甲基-2-硝基苯基氨基)二苯酮(化合物224)一般步驟6，但使用5mmol甲基碘起始化合物201純化色譜純化，使用乙酸乙酯/戊烷1∶9作為洗脫劑1H NMR(DMSO-d6)δ8.09(m，1H)，7.87(m，1H)，7.68-7.57(m，7H)，7.52(m，2H)，6.65(m，2H)，3.34(s，3H)制備252-甲基-4’-(2-硝基苯基氨基)二苯酮(化合物225)一般步驟2起始化合物III4-氨基-2’-甲基二苯酮起始化合物Iva1-氟-2-硝基苯純化色譜純化，使用乙酸乙酯/戊烷1∶4作為洗脫劑Mp87-90℃13C NMR(CDCl3)δ197.0，144.0，140.2，138.7，136.5，135.6，135.2，133.3，132.1，131.0，130.1，128.1，126.8，125.3，120.8，119.6，117.4，19.9制備262，4-二氯-4’-(2-硝基苯基氨基)二苯酮(化合物226)一般步驟2起始化合物III4’-氨基-2，4-二氯二苯酮起始化合物Iva1-氟-2-硝基苯純化色譜純化，使用乙酸乙酯/戊烷1∶4作為洗脫劑13C NMR(CDCl3)δ192.6，144.9，139.6，137.1，136.5，135.6，132.3，132.1，131.6，130.0，127.2，126.8，120.4，120.1，117.7制備273，4-亞乙基二氧-4’-(2-硝基苯基氨基)二苯酮(化合物227)一般步驟2起始化合物III4’-氨基-3，4-亞乙基二氧二苯酮起始化合物Iva1-氟-2-硝基苯純化色譜純化，使用乙酸乙酯/戊烷1∶2作為洗脫劑Mp145-147℃13C NMR(CDCl3)δ193.9，147.6，143.2，142.9，140.8，135.7，134.8，133.9，131.9，131.1，126.8，124.2，121.2，119.6，119.2，117.1，117.0，64.7，64.2制備282，4’-二氯-4-(2-硝基苯基氨基)二苯酮(化合物228)一般步驟2起始化合物III4-氨基-2，4’-二氯二苯酮起始化合物Iva1-氟-2-硝基苯純化色譜純化，使用乙酸乙酯/戊烷1∶4作為洗脫劑Mp140-142℃13C NMR(CDCl3)δ193.3，142.5，140.2，140.2，135.8，135.2，135.1，133.6，133.2，131.4，131.1，129.0，126.9，123.0，120.0，119.7，117.0制備294-(2-硝基苯基氨基)-4’-(1-甲基丁氧)二苯酮(化合物229)一般步驟2起始化合物III4-氨基-4’-(1-1-甲基丁氧)二苯酮起始化合物Iva1-氟-2-硝基苯純化色譜純化，使用乙酸乙酯/戊烷1∶4作為洗脫劑13C NMR(CDCl3)δ194.1，162.1，142.7，140.9，135.7，134.7，134.3，132.4，131.8，129.8，126.8，121.3，119.1，117.0，115.0，73.9，38.5，19.7，18.7，14.0制備302，3-二甲氧-4’-(2-硝基苯基氨基)二苯酮(化合物230)一般步驟2起始化合物III4’-氨基-2，3-二甲氧二苯酮起始化合物Iva1-氟-2-硝基苯純化色譜純化，使用乙醚/戊烷1∶1作為洗脫劑13C NMR(CDCl3)δ194.6，152.8，146.7，144.0，140.2，135.6，135.1，134.2，133.1，132.0，126.8，124.2，120.7，120.3，119.5，117.4，114.2，61.8，56.0制備313-丁氧-4’-(2-硝基苯基氨基)二苯酮(化合物231)一般步驟2起始化合物III4-氨基-3’-丁氧二苯酮起始化合物Iva1-氟-2-硝基苯純化色譜純化，使用乙醚/戊烷1∶4作為洗脫劑13C NMR(CDCl3)δ195.1，159.2，143.4，140.5，139.0，135.7，135.0，133.3，132.1，129.2，126.8，122.3，121.0，119.4，119.0，117.2，115.0，68.0，31.3，19.2，13.9
制備324-(2-硝基苯基氨基)-3-(三氟甲基)二苯酮(化合物232)一般步驟2起始化合物III4-氨基-3’-(三氟甲基)二苯酮起始化合物Iva1-氟-2-硝基苯純化色譜純化，使用乙酸乙酯/戊烷1∶2作為洗脫劑，然后用乙醚研制13C NMR(CDCl3)δ193.7，144.1，140.0，138.6，135.7，135.4，132.9，132.2，132.1，131.0，129.0，128.7，126.9，126.5，123.7，120.8，119.8，117.4制備333，5-二氯-4’-(2-硝基苯基氨基)二苯酮(化合物233)一般步驟2起始化合物III4’-氨基-3，5-二氯二苯酮起始化合物Iva1-氟-2-硝基苯純化色譜純化，使用乙醚/戊烷1∶2作為洗脫劑13C NMR(CDCl3)δ192.2，144.4，140.5，139.8，135.6，135.5，135.3，132.2，131.9，131.6，127.9，126.9，120.6，119.9，117.5制備344-芐氧基-4’-(2-硝基苯基氨基)二苯酮(化合物234)一般步驟2起始化合物III4-氨基-4’-芐氧二苯酮起始化合物Iva1-氟-2-硝基苯純化色譜純化，使用乙酸乙酯/戊烷1∶2作為洗脫劑13C NMR(CDCl3)δ193.9，162.1，142.6，140.6，136.0，135.4，134.6，133.8，132.1，131.6，130.3，128.5，128.0，127.3，126.6，121.0，119.0，116.8，114.3，70.0制備354-乙氧-4’-(2-硝基苯基氨基)二苯酮(化合物235)一般步驟2起始化合物III4-氨基-4’-乙氧二苯酮起始化合物Iva1-氟-2-硝基苯純化使用乙醚/戊烷1∶2研制13C NMR(CDCl3)δ194.1，162.6，142.8，140.8，135.7，134.8，134.2，132.4，131.8，130.0，126.8，121.3，119.1，117.0，114.1，63.8，14.7制備364-(2-氯-4-硝基苯基氨基)二苯酮(化合物236)一般步驟1起始化合物III4-氨基二苯酮起始化合物Ivb1-氯-2-氟-5-硝基苯純化用乙醇研制Mp214-218℃1H NMR(DMSO-d6)δ9.08(bs，1H)，8.33(d，1H)，8.11(dd，1H)，7.83-7.63(m，5H)，7.57(m，2H)，7.50(d，1H)，7.43(d，2H)制備373-甲氧-4-甲基-4’-(2-硝基苯基氨基)二苯酮(化合物237)一般步驟2起始化合物III4’-氨基-3-甲氧-4-甲基二苯酮起始化合物Iva1-氟-2-硝基苯純化用甲醇研制13C NMR(CDCl3)δ195.2，157.9，143.2，140.6，136.5，135.7，134.9，133.7，132.3，132.0，130.0，126.8，123.0，121.1，119.3，117.1，110.5，55.5，16.5制備382-氯-4-(2-硝基苯基氨基)二苯酮(化合物238)一般步驟2起始化合物III4-氨基-3-氯二苯酮起始化合物Iva1-氟-2-硝基苯純化色譜純化，使用乙酸乙酯/戊烷1∶4作為洗脫劑，然后用甲醇結晶13C NMR(CDCl3)δ194.5，142.2，140.5，136.8，135.8，134.9，134.2，133.6，133.2，131.1，130.1，128.6，126.9，123.2，120.1，119.5，116.9制備394-甲氧-4’-(2-硝基苯基氨基)二苯酮(化合物239)一般步驟2起始化合物III4-氨基-4’-甲氧二苯酮起始化合物Iva1-氟-2-硝基苯純化用乙酸乙酯結晶13C NMR(CDCl3)δ194.1，163.2，142.8，140.8，135.7，134.8，134.1，132.4，131.8，130.3，126.8，121.3，119.2，117.0，113.6，55.5制備403-甲基-4-(2-硝基苯基氨基)二苯酮(化合物240)一般步驟2起始化合物III4-氨基-3-甲基二苯酮起始化合物Iva1-氟-2-硝基苯純化用乙醇結晶13C NMR(CDCl3)δ5.6，141.7，141.4，137.8，135.7，134.3，134.1，133.4，132.3，131.7，129.9，129.4，128.3，126.8，121.9，118.7，116.8，18.1制備414-(2-硝基苯基氨基)-2’-苯基二苯酮(化合物241)一般步驟2起始化合物III4-氨基-2’-苯基二苯酮起始化合物Iva1-氟-2-硝基苯純化色譜純化，使用乙酸乙酯/戊烷1∶4作為洗脫劑13C NMR(CDCl3)δ197.2，143.4，141.0，140.4，140.2，138.9，135.5，135.0，133.3，131.8，130.4，130.0，129.1，128.7，128.3，127.4，127.2，126.8，120.7，119.4，117.2制備424-(2-硝基苯基氨基)-3’-苯基二苯酮(化合物242)一般步驟2起始化合物III4-氨基-3’-苯基二苯酮起始化合物Iva1-氟-2-硝基苯純化用氯仿/甲醇的混合物結晶Mp142-145℃13C NMR(CDCl3)δ195.2，143.5，141.4，140.4，140.2，138.4，135.6，135.0，133.1，132.2，130.9，128.9，128.8，128.6，128.4，127.8，127.2，126.8，120.9，119.5，117.2制備432-氯-2’-甲基-4-(2-硝基苯基氨基)二苯酮(化合物243)一般步驟2起始化合物III4-氨基-2-氯-2’-甲基二苯酮起始化合物Iva1-氟-2-硝基苯純化色譜純化，使用乙酸乙酯/戊烷1∶9，然后用二氯甲烷/戊烷2∶1作為洗脫劑13C NMR(CDCl3)δ196.4，142.7，140.1，139.0，137.6，135.8，135.1，134.7，134.0，132.2，131.8，131.7，130.6，126.9，125.6，123.0，119.8，119.7，117.1，20.9制備443-氰基-4’-(2-硝基苯基氨基)二苯酮(化合物244)一般步驟2起始化合物III4-氨基-3’-氰基二苯酮起始化合物Iva1-氟-2-硝基苯純化色譜純化，使用乙酸乙酯/戊烷1∶3作為洗脫劑13C NMR(CDCl3)δ192.8，144.4，139.8，138.9，135.7，135.5，135.2，133.6，133.2，132.2，131.6，129.5，126.9，120.7，120.0，118.0，117.5，112.8制備454-(2-硝基苯基氨基)-4’-苯基二苯酮(化合物245)一般步驟2起始化合物III4-氨基-4’-苯基二苯酮起始化合物Iva1-氟-2-硝基苯純化用乙醚研制，然后色譜純化，使用乙酸乙酯/戊烷1∶8作為洗脫劑13C NMR(DMSO-d6)δ193.7，145.4，143.6，139.0，138.0，137.6，136.4，135.4，131.7，130.5，130.0，129.0，128.2，126.9，126.6，126.1，121.2，120.4，118.6制備462-甲基-4’-(4-硝基苯基氨基)二苯酮(化合物246)一般步驟2起始化合物III4-氨基-2’-甲基二苯酮起始化合物Ivb1-氟-4-硝基苯純化色譜純化，使用乙酸乙酯/戊烷1∶4然后1∶2作為洗脫劑13C NMR(CDCl3)δ197.3，147.8，145.2，141.2，138.9，136.3，132.4，132.0，131.0，130.1，128.0，126.0，125.3，11 8.0，116.2，19.8制備472-羥基-4’-(2-硝基苯基氨基)二苯酮(化合物247)在氬氣氛圍下，攪拌下向冷卻的(-78℃)2-甲氧-4’-(2-硝基苯基氨基)二苯酮(化合物215，0.35g，1mmol)在二氯甲烷(10ml)中的溶液中，加入三溴化硼(0.1ml，1mmol)。反應混合物升溫至室溫。攪拌3小時后，在用乙酸乙酯萃取(2×50ml)之前將反應混合物倒入飽和的碳酸氫鈉(50ml)中。有機相干燥(MgSO4)，過濾蒸發得到標題化合物。Mp189-193℃13C NMR(CDCl3)δ199.8，163.1，143.1，140.5，136.2，135.7，135.0，133.6，133.2，131.4，126.9，121.2，119.4，119.2，118.7，118.5，117.1制備482-乙基-4’-(2-硝基苯基氨基)二苯酮(化合物248)一般步驟2起始化合物III4-氨基-2’-乙基二苯酮起始化合物Iva1-氟-2-硝基苯純化色譜純化，使用乙醚/戊烷1∶4作為洗脫劑13C NMR(CDCl3)δ197.1，144.1，142.8，140.1，138.5，135.6，135.2，133.4，132.2，130.2，129.4，128.0，126.8，125.2，120.7，119.6，117.4，26.4，15.9制備494-(2-硝基苯基氨基)-2’-(苯氧甲基)二苯酮(化合物249)一般步驟2起始化合物III4-氨基-2’-(苯氧甲基)二苯酮起始化合物Iva1-氟-2-硝基苯純化色譜純化，使用乙酸乙酯/戊烷1∶4作為洗脫劑13C NMR(CDCl3)δ196.1，158.4，144.0，140.2，137.7，136.7，135.6，135.2，133.1，132.2，130.6，129.4，128.7，128.6，127.3，126.8，121.0，120.7，119.6，117.4，114.7，67.5制備502-溴-4’-(2-硝基苯基氨基)二苯酮(化合物250)一般步驟2起始化合物III4-氨基-2’-溴二苯酮起始化合物Iva1-氟-2-硝基苯純化色譜純化，使用乙酸乙酯/戊烷1∶4作為洗脫劑13C NMR(CDCl3)δ194.2，144.6，140.8，139.8，135.6，135.5，133.2，132.3，131.6，131.1，128.9，127.3，126.8，120.5，119.9，119.5，117.6制備512，3，5，6-四甲基-4’-(2-硝基苯基氨基)二苯酮(化合物251)一般步驟2起始化合物III4’-氨基-2，3，5，6-四甲基二苯酮起始化合物Iva1-氟-2-硝基苯純化色譜純化，使用二氯甲烷/戊烷1∶2，然后1∶1作為洗脫劑Mp211-213℃13C NMR(CDCl3)δ200.0，144.3，140.0，139.9，135.6，135.3，134.2，133.2，131.8，131.5，129.7，126.8，120.8，119.7，117.5，19.5，16.3制備523-甲氧基-2’-甲基-4-(2-硝基苯基氨基)二苯酮(化合物252)一般步驟2起始化合物III4-氨基-3-甲氧-2’-甲基二苯酮起始化合物Iva1-氟-2-硝基苯純化色譜純化，使用二氯甲烷/戊烷2∶3作為洗脫劑13C NMR(CDCl3)δ197.1，150.2，139.2，138.9，136.3，136.1，135.3，134.3，132.5，130.9，130.0，128.0，126.8，125.2，119.7，117.8，116.6，111.2，56.1，19.8制備532’，3-二甲基-4-(2-硝基苯基氨基)二苯酮(化合物253)一般步驟2起始化合物III4-氨基-2’，3-二甲基二苯酮起始化合物Iva1-氟-2-硝基苯純化色譜純化，使用乙酸乙酯/戊烷1∶9作為洗脫劑13C NMR(CDCl3)δ197.5，142.4，141.0，138.8，136.5，135.7，134.6，134.0，133.3，131.3，131.0，130.1，129.5，128.2，126.8，125.2，121.3，119.0，117.0，19.9，18.0制備542-烯丙氧-4’-(2-硝基苯基氨基)二苯酮(化合物254)一般步驟2起始化合物III2-烯丙氧-4’-氨基二苯酮起始化合物Iva1-氟-2-硝基苯純化色譜純化，使用乙酸乙酯/戊烷1∶9作為洗脫劑13C NMR(CDCl3)δ195.0，156.2，143.5，140.6，135.6，135.0，134.0，132.5，131.9，131.7，129.7，129.3，126.8，120.9，119.3，117.2，116.9，112.8，69.0制備552-甲氧基-2’-甲基-4-(2-硝基苯基氨基)二苯酮(化合物255)一般步驟2起始化合物III4-氨基-2-甲氧基-2’-甲基二苯酮起始化合物Iva1-氟-2-硝基苯純化色譜純化，使用乙酸乙酯/戊烷1∶4作為洗脫劑13C NMR(CDCl3)δ196.9，160.2，144.0，140.8，139.9，137.4，135.6，134.8，132.9，131.1，130.5，129.3，126.8，125.4，125.2，119.2，117.3，113.5，105.6，55.9，20.5制備562-叔丁氧-4’-(2-硝基苯基氨基)二苯酮(化合物256)一般步驟2起始化合物III4-氨基-2’-叔丁氧二苯酮起始化合物Iva1-氟-2-硝基苯純化色譜純化，使用乙酸乙酯/戊烷1∶10作為洗脫劑13C NMR (CDCl3)δ196.1，153.6，143.4，140.6，135.6，134.9，134.8，134.2，131.8，131.3，129.7，126.8，123.0，122.8，120.9，119.2，117.2，80.3，28.8制備572-氯-4-(2-硝基苯基氨基)-2’-(三氟甲基)二苯酮(化合物257)一般步驟2起始化合物III4-氨基-2-氯-2’-(三氟甲基)二苯酮起始化合物Iva1-氟-2-硝基苯純化色譜純化，使用乙酸乙酯/戊烷1∶4作為洗脫劑Mp125-127℃13C NMR(CDCl3)δ193.0，144.4，139.2，135.8，135.7，134.3，131.6，131.1，130.6，128.8，128.3，127.0，126.9，123.6，122.5，120.5，118.5，117.8制備583-烯丙基-2-羥基-4’-(2-硝基苯基氨基)二苯酮(化合物258)在氬氣氛圍下，將2-烯丙氧-4’-(2-硝基苯基氨基)二苯酮(化合物254，1.57g，4.2mmol)加熱至220℃。4小時后將反應混合物冷卻至室溫。粗產物進一步用色譜純化，用乙酸乙酯/戊烷1∶8作為洗脫劑得到標題化合物。13C NMR(CDCl3)δ200.1，161.1，143.0，140.6，136.3，136.1，135.7，135.0，133.8，131.4，129.5，126.9，121.2，1 19.4，118.7，118.2，117.1，116.1，33.6
制備592’-氯-4-甲氧-2，6-二甲基-4’-(2-硝基苯基氨基)二苯酮(化合物259)一般步驟2起始化合物III4’-氨基-2’-氯-4-甲氧基-2，6-二甲基二苯酮起始化合物Iva1-氟-2-硝基苯純化色譜純化，使用乙酸乙酯/戊烷1∶9然后1∶4作為洗脫劑13C NMR(CDCl3)δ197.2，160.1，143.7，139.5，137.2，135.7，135.6，135.2，133.6，133.0，126.9，123.0，120.2，118.9，117.6，113.4，55.2，20.2制備602-氯-2’-甲基-4-(2-硝基-4-甲基苯基氨基)二苯酮(化合物260)一般步驟2起始化合物III4-氨基-2-氯-2’-甲基二苯酮起始化合物Iva1-氟-4-甲基-2-硝基苯純化色譜純化，使用乙酸乙酯/戊烷1∶9然后1∶4作為洗脫劑13C NMR(CDCl3)δ196.4，143.3，138.8，137.8，137.5，136.9，135.4，134.1，134.0，132.3，131.7，131.6，130.5，130.1，126.3，125.5，122.2，118.8，117.6，20.8，20.3制備612-氯-2’-甲基-4-(4-硝基苯基氨基)二苯酮(化合物261)一般步驟2起始化合物III4-氨基-2-氯-2’-甲基二苯酮起始化合物Ivb1-氟-4-硝基苯純化色譜純化，使用乙酸乙酯/戊烷1∶4作為洗脫劑13C NMR(DMSO-d6)δ148.4，144.7，144.7，139.9，138.0，137.4，132.7，132.7，131.6，131.5，131.2，129.8，126.0，125.9，119.3，116.5，116.0，20.2制備622-氯-2’-甲氧基-4-(2-硝基苯基氨基)二苯酮(化合物262)一般步驟2起始化合物III4-氨基-2-氯-2’-甲氧二苯酮起始化合物Iva1-氟-2-硝基苯純化色譜純化，使用二氯甲烷/戊烷3∶1作為洗脫劑Mp111-114℃13C NMR(CDCl3)δEO 193.6，158.8，142.1，140.5，135.9，135.8，134.9，133.9，133.5，131.7，131.1，128.3，126.8，123.0，120.8，119.9，119.5，117.0，111.8，55.8制備632’-氯-2，4，5-三氟-4’-(2-硝基苯基氨基)二苯(化合物263)一般步驟2起始化合物III4’-氨基-2-氯-2，4，5-三氟二苯酮起始化合物Iva1-氟-2-硝基苯純化色譜純化，使用乙酸乙酯/戊烷1∶8作為洗脫劑13C NMR(CDCl3)δ185.1，155.2，147.9，147.1，144.8，138.9，136.1，135.7，135.4，133.6，131.4，126.9，122.1，120.7，119.9，119.4，118.6，118.0，111.6制備642-氯-2’，6’-二甲基-4-(2-硝基苯基氨基)二苯酮(化合物264)一般步驟2起始化合物III4-氨基-2-氯-2’，6’-二甲基二苯酮起始化合物Iva1-氟-2-硝基苯純化色譜純化，使用乙酸乙酯/戊烷1∶9作為洗脫劑13C NMR(CDCl3)δ197.3，144.1，140.3，139.2，135.8，135.7，135.6，134.6，134.0，131.6，129.2，127.9，126.9，123.0，120.4，118.6，117.8，19.6制備652-氯-4’-氟-2’-甲基-4-(2-硝基苯基氨基)二苯酮(化合物265)一般步驟2起始化合物III4-氨基-2-氯-4’-氟-2’-甲基二苯酮起始化合物Iva1-氟-2-硝基苯純化色譜純化，使用乙酸乙酯/戊烷1∶10作為洗脫劑13C NMR(CDCl3)δ195.0，1624.4，142.9，142.8，140.1，135.8，135.2，134.7，133.8，133.8，133.4，131.9，126.9，123.0，119.8，119.7，118.7，117.1，112.6，21.2
制備664-(5-羥基-2-硝基苯基氨基)二苯酮(化合物266)一般步驟1起始化合物III4-氨基二苯酮起始化合物Iva3-氟-4-硝基苯純化用乙醇研制Mp235-238℃1H NMR(DMSO-d6)δ10.94(bs，1H)，9.64(s，1H)，8.10(d，1H)，7.84-7.63(m，5H)，7.57(m，2H)，7.47(m，2H)，6.82(d，1H)，6.47(dd，1H)實施例14-(2-氨基苯基氨基)二苯(化合物101)一般步驟3起始化合物II201Mp115-116℃1H NMR(CDCl3)δ3.67(bs，2H)，5.74(bs，1H)，6.69(d，2H)，6.75-6.85(m，2H)，7.05-7.16(m，2H)，7.40-7.60(m，3H)，7.70-7.80(m，4H)實施例24-(4-氨基苯基氨基)二苯酮(化合物102)一般步驟3起始化合物II202Mp152-154℃1H NMR(DMSO-d6)δ4.98(bs，2H)，6.58(d，2H)，6.79(d，2H)，6.90(d，2H)，7.50-7.65(m，7H)，8.41(bs，1H)實施例34-(2-氨基-4-甲基苯基氨基)二苯酮(化合物103)一般步驟3起始化合物II203Mp153-155℃1H NMR(DMSO-d6)δ2.19(s，3H)，4.78(bs，2H)，6.40(dd，1H)，6.60(bs，1H)，6.67(d，2H)，6.90(d，1H)，7.45-7.65(m，7H)，7.98(bs，1H)實施例44-(2-氨基-4-三氟甲基苯基氨基)二苯酮(化合物104)一般步驟3起始化合物II204Mp184-186℃1H NMR(DMSO-d6)δ5.37(bs，2H)，6.88(m，3H)，7.09(bd，1H)，7.27(d，1H)，7.50-7.70(m，7H)，8.20(bs，1H)實施例53-氨基-4-(4-苯甲酰苯基氨基)苯甲酸(化合物105)一般步驟3起始化合物II205純化用水和乙酸的混合物結晶Mp205-207℃1H NMR(DMSO-d6)δ5.17(b，2H)，6.92(d，2H)，7.19(m，2H)，7.43(bs，1H)，7.50-7.65(m，8H)，8.23(bs，1H)實施例65-氨基-2-(4-苯甲酰苯基氨基)苯甲腈(化合物106)一般步驟3起始化合物II206Mp168-170℃1H NMR(DMSO-d6)δ5.56 (bs，2H)，6.75(d，2H)，6.91(m，2H)，7.14(m，1H)，7.50-7.70(m，7H)，8.63(bs，1H)實施例75-氨基-2-(4-苯甲酰苯基氨基)苯甲酸(化合物107)一般步驟3起始化合物II207純化用乙醇結晶Mp222-223℃1H NMR(DMSO-d6)δ6.81(dd，1H)，6.97(d，2H)，7.18(m，2H)，7.50-7.70(m，7H)，7.60(b，3H)，8.86(bs，1H)實施例84-(4-氨基-2-甲基苯基氨基)二苯酮(化合物108)一般步驟3起始化合物II208Mp140-142℃1H NMR(DMSO-d6)δ2.03(s，3H)，4.99(bs，2H)，6.43(dd，1H)，6.50(m，1H)，6.56(d，2H)，6.84(d，1H)，7.45-7.65(m，7H)，8.07(s，1H)實施例94-(2-氨基苯基氨基)-2’-氟代二苯酮(化合物109)一般步驟4起始化合物II209Mp153-154℃1H NMR(CDCl3)δ3.83(bs，2H)，5.74(bs，1H)，6.68(d，2H)，6.78(m，2H)，7.05-7.25(m，4H)，7.45(m，2H)，7.72(d，2H)實施例104-(2-氨基苯基氨基)-4’-氟代二苯酮(化合物110)一般步驟4起始化合物II210純化；用乙醚研制Mp135-136℃1H NMR(CDCl3)δ3.79(bs，2H)，5.73(bs，1H)，6.69(d，2H)，6.75-6.85(m，2H)，7.07-7.17(m，4H)，7.65-7.80(m，4H)實施例114-(2-氨基苯基氨基)-4’-叔丁基二苯酮(化合物111)一般步驟4起始化合物II211純化色譜純化，使用乙酸乙酯/戊烷1∶2作為洗脫劑Mp183-185℃1H NMR(CDCl3)δ1.34(s，9H)，3.81(s，2H)，5.80(bs，1H)，6.68(d，2H)，6.77(m，2H)，7.05-7.15(m，2H)，7.45(d，2H)，7.66(d，2H)，7.74(d，2H)實施例124-(2-氨基苯基氨基)-3’-氟代二苯酮(化合物112)一般步驟4起始化合物II212純化用乙醚研制Mp115-116℃1H NMR(CDCl3)δ3.80(bs，2H)，5.73(bs，1H)，6.70(d，2H)，6.75-6.85(m，2H)，7.07-7.27(m，3H)，7.35-7.52(m，3H)，7.70(d，2H)實施例134-(2-氨基苯基氨基)-2’-氯代二苯酮(化合物113)一般步驟4起始化合物II213Mp182-183℃1H NMR(CDCl3)δ3.77(bs，2H)，5.75(bs，1H)，6.66(d，2H)，6.72-6.85(m，2H)，7.07-7.15(m，2H)，7.30-7.45(m，4H)，7.66(d，2H)實施例144-(2-氨基苯基氨基)-3’-氯代二苯酮(化合物114)一般步驟4起始化合物II214純化；用乙醚研制Mp107-108℃(升華)1H NMR(CDCl3)δ3.00(bs，2H)，5.73(bs，1H)，6.70(d，2H)，6.75-6.85(m，2H)，7.07-7.17(m，2H)，7.37(t，1H)，7.50(m，1H)，7.58(m，1H)，7.70(m，3H)實施例154-(2-氨基苯基氨基)-2’-甲氧基二苯酮(化合物115)一般步驟4起始化合物II2151H NMR(CDCl3)δ3.72(s，3H)，3.77(bs，2H)，5.57(bs，1H)，6.63(d，2H)，6.77(m，2H)，6.95-7.15(m，4H)，7.26(m，1H)，7.40(m，1H)，7.68(d，2H)實施例164-(2-氨基苯基氨基)-3’-(二甲基氨基)二苯酮(化合物116)一般步驟4起始化合物II2161H NMR(CDCl3)δ2.96(s，6H)，3.79(bs，2H)，5.69(bs，1H)，6.68(d，2H)，6.75-6.90(m，3H)，7.00(bd，1H)，7.05-7.16(m，3H)，7.26(d，1H)，7.76(d，2H)實施例174-(2-氨基苯基氨基)-4’-氯代二苯酮(化合物117)一般步驟4起始化合物II217純化用乙醚研制Mp164-167℃1H NMR(CDCl3)δ3.80(bs，2H)，5.60(bs，1H)，6.70(d，2H)，6.75-6.85(m，2H)，7.07-7.17(m，2H)，7.41(d，2H)，7.65-7.75(m，4H)實施例184-(2-氨基苯基氨基)-3’-甲基二苯酮(化合物118)一般步驟4起始化合物II218純化用乙醚研制Mp119-120℃1H NMR(CDCl3)δ2.39(s，3H)，3.80(bs，1H)，5.75(bs，1H)，6.70(d，2H)，6.75-6.85(m，2H)，7.05-7.17(m，2H)，7.31(m，2H)，7.47-7.55(m，2H)，7.72(d，2H)實施例193-氨基-4-(4-氨基苯基氨基)二苯酮(化合物119)一般步驟3起始化合物II219Mp151-153℃1H NMR(DMSO-d6)δ4.92(s，2H)，4.96(bs，2H)，6.58(d，2H)，6.67(d，1H)，6.89(m，3H)，7.06(s，1H)，7.16(d，1H)，7.45-7.65(m，5H)實施例204-(2-氨基苯基氨基)-4’-正戊基二苯酮(化合物120)一般步驟4起始化合物II220純化色譜純化，用乙酸乙酯/戊烷1∶2作為洗脫劑1H NMR(CDCl3)δ0.91(t，3H)，1.30-1.50(m，4H)，1.70(m，2H)，2.99(t，2H)，3.80(bs，2H)，5.70(bs，1H)，6.70(d，2H)，6.75-6.85(m，2H)，7.05-7.20(m，2H)，7.30(d，2H)，7.66(d，2H)，7.71(d，2H)實施例214’-(2-氨基苯基氨基)-4-氯代-2-(異丙基硫代)二苯酮(化合物121)一般步驟4起始化合物II221純化色譜純化，用乙酸乙酯/戊烷1∶3作為洗脫劑1H NMR(CDCl3)δ1.21(d，6H)，3.38(m，1H)，3.77(bs，2H)，5.80(bs，1H)，6.65(d，2H)，6.72-6.85(m，2H)，7.05-7.15(m，2H)，7.20(m，2H)，7.45(bs，1H)，7.63(d，2H)實施例224-(2-氨基苯基氨基)-4’-(三氟甲基)二苯酮(化合物122)一般步驟4起始化合物II222純化色譜純化，使用乙酸乙酯/戊烷1∶4作為洗脫劑Mp83-85℃1H NMR(CDCl3)δ3.80(bs，2H)，5.76(bs，1H)，6.65-6.85(m，4H)，7.12(m，2H)，7.65-7.85(m，6H)
實施例23N-(2-(4-苯甲酰苯基氨基)苯基)乙磺酰胺(化合物123)一般步驟5起始化合物I101Mp174-175℃1H NMR(DMSO-d6)δ1.12(t，3H)，3.01(q，2H)，6.96(d，2H)，7.15(dt，1H)，7.24(dt，1H)，7.42(dt，2H)，7.50-7.70(m，7H)，8.17(s，1H)，9.03(bs，1H)實施例24N-(2-(4-苯甲酰苯基氨基)苯基)苯磺酰胺(化合物124)一般步驟5起始化合物I101Mp175-177℃1H NMR(DMSO-d6)δ6.69(d，2H)，7.03(t，1H)，7.15-7.45(m，6H)，7.53-7.70(m，9H)，7.99(s，1H)，9.59(s，1H)實施例25N-(4-(4-苯甲酰苯基氨基)苯基)甲磺酰胺(化合物125)一般步驟5起始化合物I101Mp179-180℃1H NMR(DMSO-d6)δ2.96(s，3H)，7.05(d，2H)，7.20(s，4H)，7.50-7.70(m，7H)，8.86(s，1H)，9.54(bs，1H)實施例26N-(2-(4-苯甲酰苯基氨基)苯基)甲磺酰胺(化合物126)一般步驟5起始化合物I101Mp146-148℃1H NMR(DMSO-d6)δ2.92(s，3H)，6.99(d，2H)，7.17(dt，1H)，7.25(dt，1H)，7.43(m，2H)，7.50-7.70(m，7H)，8.17(s，1H)，9.03(bs，1H)實施例27N-(2-(4-苯甲酰苯基氨基)苯基)-4-甲苯磺酰胺(化合物127)一般步驟5起始化合物I101Mp194-195℃1H NMR(DMSO-d6)δ2.10(s，3H)，6.62(d，2H)，7.00-7.70(m，15H)，7.95(s，1H)，9.47(bs，1H)實施例281-(2-(4-苯甲酰苯基氨基)苯基)-3-苯基脲(化合物128)向4-(2-氨基苯基氨基)二苯酮(化合物101，0.58g，2mmol)在甲苯(10ml)中的溶液中加入異氰酸苯基酯(0.22ml，2mmol)。將反應混合物在蒸氣浴上加熱20小時。將反應混合物冷卻至室溫后過濾收集所得沉淀并用甲苯洗滌。將粗產物溶于熱異丙醇中并加入水進行結晶得到標題化合物。Mp154-156℃1H NMR(DMSO-d6)δ6.79(d，2H)，6.95(t，1H)，7.06(dt，1H)，7.20(dt，1H)，7.24(m，3H)，7.43(d，2H)，7.47(m，2H)，7.66(m，5H)，8.09(dd，1H)，8.18(s，1H)，8.35(s，1H)，9.21(s，1H)實施例29N-(2-(4-苯甲酰苯基氨基)苯基)乙酰胺(化合物129)將4-(2-氨基苯基氨基)二苯酮(化合物101，0.58g，2mmol)溶于乙酸酐(10ml)中并將溶液在室溫攪拌3小時。75分鐘后將形成的沉淀濾出并用水洗滌得到標題化合物。Mp155-157℃1H NMR(DMSO-d6)δ2.03(s，3H)，6.90(d，2H)，7.07-7.20(m，2H)，7.36(dd，1H)，7.50-7.70(m，8H)，8.17(s，1H)，9.45(bs，1H)實施例304-(2-氨基苯基氨基)苯基)二苯酮肟(化合物130)向4-(2-氨基苯基氨基)二苯酮(化合物101，0.58g，2mmol)和羥胺鹽酸鹽在乙醇(30ml)中的溶液中加入乙酸鈉(0.49g，6mmol)。將反應混合物回流30小時，冷卻至室溫，過濾，真空蒸發。剩余物用水(10ml)處理并用氫氧化銨(5ml)稀釋。濾出形成的沉淀，用水洗滌并干燥得到標題化合物。Mp89-91℃1H NMR(DMSO-d6)δ4.75(bs，1H)，4.79(bs，1H)，6.50-7.50(m，14H)，10.8(s，0.5H)，11.10(bs，0.5H)實施例314-(2-氨基苯基氨基)二苯酮O-甲基肟(化合物131)向4-(2-氨基苯基氨基)二苯酮(化合物101，0.29g，1mmol)和O-甲基羥胺鹽酸鹽(0.30g，3.5mmol)在乙醇(10ml)中的溶液中加入乙酸鈉(0.30g，4mmol)。將反應混合物回流25小時，冷卻至室溫，過濾，真空蒸發。剩余物用氫氧化銨(10ml)稀釋并用乙酸乙酯(2×25ml)萃取。干燥有機相(MgSO4)，過濾并真空蒸發。將剩余物溶于乙醚并用鹽酸在乙醚中酸化。標題化合物的鹽酸鹽立即沉淀。將沉淀用乙酸乙酯研制并用乙醚洗滌，得到標題化合物的鹽酸鹽。Mp186-187℃(鹽酸鹽)1H NMR(DMSO-d6)(鹽酸鹽)δ3.88+3.82(2s，3H)，6.90-7.50(m，13H)，8.61(bs，3H)，9.75(vbs，1H)實施例32N-(2-(4-苯甲酰苯基氨基)苯基)氨基甲酸乙酯(化合物132)一般步驟6，用氯代甲酸乙酯代替甲基碘起始化合物I101純化色譜純化，使用乙酸乙酯/戊烷1∶4作為洗脫劑Mp112-114℃1H NMR(DMSO-d6)δ1.20(t，3H)，4.09(q，2H)，6.87(d，2H)，7.13(m，2H)，7.32(m，1H)，7.50-7.70(m，8H)，8.20(s，1H)，8.75(s，1H)實施例332-(2-(4-苯甲酰苯基氨基)苯基氨基)乙酸乙酯(化合物133)一般步驟6，只是用溴代乙酸乙酯代替甲基碘起始化合物I101純化色譜純化，用乙酸乙酯/戊烷3∶7作為洗脫劑Mp152-156℃(鹽酸鹽)1H NMR(DMSO-d6)(鹽酸鹽)δ1.18(t，3H)，3.96(s，2H)，4.10(q，2H)，6.58(d，1H)，6.65-6.80(m，3H)，7.07(m，2H)，7.45-7.65(m，7H)，7.70(vbs，3H)實施例344-(2-(甲基氨基)苯基氨基)二苯酮(化合物134)一般步驟6起始化合物I101Mp131-133℃1H NMR(DMSO-d6)δ2.72(d，3H)，5.06(q，1H)，6.55-6.72(m，4H)，7.08(m，2H)，7.45-7.65(m，7H)，8.02(s，1H)實施例354-(2-(二甲基氨基)苯基氨基)二苯酮(化合物135)一般步驟6，但使用5mmol甲基碘起始化合物I101Mp99-1011H NMR(DMSO-d6)δ2.63(s，6H)，6.95-7.12(m，5H)，7.27(dd，1H)，7.50-7.67(m，7H)，8.18(s，1H)實施例364’-(2-氨基苯基氨基)-3，4，5-三甲氧二苯酮(化合物136)一般步驟4起始化合物II223純化色譜純化，使用乙酸乙酯/戊烷1∶4然后1∶1作為洗脫劑Mp在60℃升華13C NMR(CDCl3)δ194.3，152.8，150.0，142.8，141.2，134.0，132.7，127.8，127.4，126.8，125.9，119.1，116.4，113.2，107.3，61.0，56.3實施例37N-(2-氨基苯基)-N-甲基-4-氨基二苯酮(化合物137)一般步驟3起始化合物II224純化用乙醚結晶得到鹽酸鹽Mp169-172℃1H NMR(DMSO-d6)δ8.5-5.5(bs，3H)，7.63(m，4H)，7.52(m，2H)，7.36(bd，2H)，7.23(m，3H)，6.64(d，2H)，3.26(s，3H)實施例384-(2-氨基苯基氨基)-2’-甲基二苯酮(化合物138)一般步驟4起始化合物II225純化用乙醚研制Mp168-170℃13C NMR(CDCl3)δ197.0，150.5，142.8，139.7，135.8，132.7，130.6，129.4，128.1，127.6，127.4，126.8，125.6，125.1，119.1，116.3，113.2，19.7實施例394’-(2-氨基苯基氨基)-3，4-亞乙基二氧二苯酮(化合物139)一般步驟4起始化合物II227純化用色譜純化，乙酸乙酯/戊烷1∶2作為洗脫劑Mp168-170℃13C NMR(DMSO-d6)δ192.0，150.7，146.4，143.6，142.8，131.9，131.6，125.9，125.6，124.9，123.0，118.1，116.6，116.3，115.4，112.4，64.3，63.9實施例404-(2-氨基苯基氨基)-2，4’-二氯二苯酮(化合物140)一般步驟4起始化合物II228純化用乙醚研制13C NMR(CDCl3)δ193.7，149.2，142.9，139.3，136.3，134.1，132.3，131.4，128.7，127.7，127.4，126.9，125.4，119.2，116.4，115.1，112.0
實施例414’-(2-氨基苯基氨基)-2，4-二氯二苯酮(化合物141)一般步驟4起始化合物II226純化用乙醚研制13C NMR(CDCl3)δ192.3，151.1，142.8，137.8，135.8，132.7，132.1，129.8，129.8，127.7，127.0，126.9，126.7，125.3，119.1，116.4，113.3實施例424-(2-氨基苯基氨基)-4’-(1-甲基丁氧)二苯酮(化合物142)一般步驟4起始化合物II229純化色譜純化，用乙酸乙酯/戊烷1∶2作為洗脫劑13C NMR(CDCl3)δ194.2，161.4，149.5，142.8，132.5，132.1，130.7，128.5，127.2，126.6，126.2，119.1，116.3，114.8，113.2，73.7，38.5，19.7，18.7，14.0實施例434-(2-氨基苯基氨基)-3’-(三氟甲基)二苯酮(化合物143)一般步驟4起始化合物II232純化色譜純化，用乙酸乙酯/戊烷1∶2作為洗脫劑13C NMR(CDCl3)δ193.6，150.5，142.9，139.6，132.9，132.6.130.7，128.7，127.9，127.6，127.0，126.9，126.2，125.6，123.8，119.2，116.4，113.3實施例444’-(2-氨基苯基)-2，3-二甲氧二苯酮(化合物144)一般步驟4起始化合物II230純化用甲醇結晶13C NMR(CDCl3)δ194.3，152.7，150.4，146.5，142.8，135.1，132.6，128.1，127.3，126.8，125.7，123.9，120.3，119.1，116.3，113.6，113.1，61.8，55.9
實施例454-(2-氨基苯基氨基)-3’-丁氧二苯酮(化合物145)一般步驟4起始化合物II231純化色譜純化，用乙酸乙酯/戊烷1∶2作為洗脫劑13C NMR(CDCl3)δ195.1，159.0，150.0，142.8，140.1，132.8，129.0，127.9，127.3，126.8，125.9，122.0，119.1，118.3，116.4，114.8，113.2，67.9，31.3，19.2，13.8實施例464-(2-氨基苯基氨基)-4’-乙氧二苯酮(化合物146)一般步驟4起始化合物II235純化色譜純化，用乙酸乙酯/戊烷1∶2作為洗脫劑13C NMR(CDCl3)δ194.2，162.0，149.5，142.8，132.5，132.0，131.0，128.5，127.2，126.6，126.2，119.1，116.3，113.8，113.2，63.7，14.7實施例474’-(2-氨基苯基氨基)-3，5-二氯二苯酮(化合物147)一般步驟4起始化合物II233純化用乙醇結晶13C NMR(DMSO-d6)δ190 4，151.7，143.7，142.2，134.1，132.4，130.3，127.1，126.3，125.9，124.4，124.0，116.3，115.5，112.6實施例484-(2-氨基苯基氨基)-4’-芐氧二苯酮(化合物148)一般步驟4起始化合物II234純化用乙醇結晶13C NMR(CDCl3)δ194.1，161.7，149.6，142.8，136.4，132.5，132.0，131.4，128.7，128.4，128.2，127.5，127.2，126.6，126.1，119.1，116.3，114.2，113.2，70.1
實施例494’-(2-氨基苯基氨基)-3-甲氧-4-甲基二苯酮(化合物149)一般步驟4起始化合物II237純化色譜純化，用乙酸乙酯/戊烷1∶2作為洗脫劑13C NMR(CDCl3)δ195.0，157.7，149.8，142.8，137.5，132.7，131.1，129.8，128.2，127.3，126.7，126.0，122.6，119.1，116.3，113.2，110.6，55.4，16.4實施例504-(4-氨基-2-氯苯基氨基)二苯酮(化合物150)一般步驟3起始化合物II236純化色譜純化，用乙酸乙酯/戊烷3∶7作為洗脫劑Mp133-134℃1H NMR(DMSO-d6)δ8.25(bs，1H)，7.69-7.55(m，5H)，7.51(m，2H)，7.04(d，1H)，6.74(d，1H)，6.63(m，2H)，6.57(dd，1H)，5.40(bs，2H)實施例514-(2-氨基苯基氨基)-4’-甲氧二苯酮(化合物151)一般步驟4起始化合物II239純化用乙醚研制13C NMR(CDCl3)δ194.2，162.5，149.6，142.8，132.5，132.0，131.2，128.4，127.2，126.6，126.1，119.1，116.3，113.4，113.2，55.4實施例524-(2-氨基苯基氨基)-2-氯二苯酮(化合物152)一般步驟4起始化合物II238純化用乙醚研制13C NMR(CDCl3)δ194.9，148.9，142.9，137.9，134.1，132.9，132.3，130.0，128.3，127.9，127.5，126.8，125.6，119.2，116.4，115.1，111.9
實施例534-(2-氨基苯基氨基)-3-甲基二苯酮(化合物153)一般步驟4起始化合物II24013C NMR(CDCl3)δ195.4，148.2，142.9，138.9，133.1，131.4，131.1，129.6，128.0，127.6，127.4，127.2，126.0，121.9，119.2，116.3，111.2，17.5實施例544-(2-氨基苯基氨基)-3’-苯基二苯酮(化合物154)一般步驟4起始化合物II242純化色譜純化，用二氯甲烷作為洗脫劑13C NMR(CDCl3)δ195.1，150.0，142.8，141.1，140.4，139.4，132.9，130.1，128.9，128.6，128.4，128.2，127.9，127.7，127.4，127.2，126.8，125.8，119.2，116.4，113.2實施例554-(2-氨基苯基氨基)-2’-苯基二苯酮(化合物155)一般步驟4起始化合物II241純化用二氯甲烷結晶Mp195-196℃13C NMR(DMSO-d6)δ194.9，151.1，143.5，140.1，139.5，139.5，131.8129.8，129.4，128.4，128.2，127.7，127.0，126.9，126.0，125.8，125.6，124.6，116.3，115.4，112.3實施例564-(2-氨基苯基氨基)-2-氯-2’-甲基二苯酮(化合物156)一般步驟4起始化合物II243純化色譜純化，用乙酸乙酯/戊烷1∶4作為洗脫劑，然后用乙醚研制Mp113-116℃13C NMR(CDCl3)δ196.5，149.5，142.9，139.3，137.7，135.2，133.7，131.2，130.7，129.5，128.2，127.7，126.9，125.3，119.2，116.4，115.3，111.8，20.4實施例574-(2-氨基苯基氨基)-4’-苯基二苯酮(化合物157)一般步驟4起始化合物II245純化用二氯甲烷研制Mp179-182℃13C NMR(DMSO-d6)δ193.0，151.0，143.6，142.8，139.1，137.4，132.1，129.7，129.0，128.0，126.8，126.4，126.0，125.7，125.3，124.8，116.3，115.4，112.5實施例584-(2-氨基-5-羥基苯基氨基)二苯酮(化合物158)一般步驟3起始化合物II266純化用乙醚結晶得到鹽酸鹽Mp＞240℃(鹽酸鹽)1H NMR(DMSO-d6)(鹽酸鹽)δ9.98(bs，2H)，9.87(bs，2H)，9.01(s，1H)，7.75-7.59(m，5H)，7.54(m，2H)，7.28(d，1H)，7.05(m，2H)，6.91(d，1H)，6.61(dd，1H)實施例594-(2-氨基苯基氨基)-2’-羥基二苯酮(化合物159)一般步驟4起始化合物II247純化用乙醚結晶13C NMR(CDCl3)δ199.3，162.7，149.8，142.9，135.4，133.1，132.3，128.0，127.4，126.8，125.8，119.7，119.2，1 18.4，118.2，116.4，113.3實施例604-(4-氨基苯基氨基)-2’-甲基二苯酮(化合物160)一般步驟4起始化合物II246純化色譜純化，用乙酸乙酯/戊烷1∶1作為洗脫劑，然后用乙醚研制Mp143-144℃13C NMR(CDCl3)δ196.9，151.1，143.9，139.9，135.8，132.7，130.9，130.6，129.3，127.6，125.4，125.1，115.9，112.8，19.7實施例614-(2-氨基苯基氨基)-3’-氰基二苯酮(化合物161)一般步驟4起始化合物II244純化色譜純化，用乙酸乙酯/戊烷1∶1作為洗脫劑，然后用二氯甲烷研制Mp146-149℃13C NMR(CDCl3)δ192.6，150.8，142.9，140.0，134.5，133.4，133.0，132.9，129.2，127.7，127.0，126.5，125.4，119.2，118.2，116.4，113.4，112.5實施例624-(2-氨基苯基氨基)-2’-苯氧甲基二苯酮(化合物162)一般步驟4起始化合物II249純化用乙醚研制Mp156-159℃13C NMR(CDCl3)δ195.9，158.5，150.5，142.8，138.4，136.3，132.9，130.0，129.3，128.4，128.2，128.1，127.5，127.0，126.8，125.7，120.9，119.2，116.4，114.9，113.2，67.4實施例634-(2-氨基苯基氨基)-2’-溴代二苯酮(化合物163)一般步驟4起始化合物II250Mp156-161℃13C NMR(CDCl3)δ194.0，150.9，142.8，141.5，133.0，132.9，130.5，128.6，127.5，127.0，127.0，126.7，125.4，119.4，119.1，116.4，113.3實施例644’-(2-氨基苯基氨基)-2，3，5，6-四甲基二苯酮(化合物164)一般步驟4起始化合物II25113C NMR(CDCl3)δ199.7，150.6，142.8，140.5，134.0，132.0，131.4，129.6，128.6，127.4，126.9，125.7，119.1，116.3，113.4，19.5，16.3實施例654-(2-氨基苯基氨基)-2’-乙基二苯酮(化合物165)一般步驟4起始化合物II248純化色譜純化，用乙酸乙酯/戊烷1∶2作為洗脫劑13C NMR(CDCl3)δ197.1，150.5，142.8，142.2，139.4，132.7，129.5，129.1，128.4，127.6，127.4，126.9，125.7，125.1，119.1，116.4，113.2，26.3，15.8實施例664-(3-氨基苯基氨基)二苯酮(化合物166)一般步驟4起始化合物IImangler純化色譜純化，用乙酸乙酯/戊烷1∶2作為洗脫劑13C NMR(CDCl3)δ195.2，148.2，147.7，141.7，138.7，132.7，131.5，130.3，129.6，128.5，128.1，114.6，110.8，110.3，106.9實施例674-(4-氨基苯基氨基)-2’-羥基二苯酮(化合物167)一般步驟4起始化合物IImangler純化色譜純化，用乙酸乙酯/戊烷1∶4作為洗脫劑13C NMR(CDCl3)δ199.1，162.6，150.5，143.8，135.2，133.1，132.4，131.1，127.3，125.3，119.8，118.3，118.1，116.0，112.8
實施例684-(2-氨基苯基氨基)-2’，3-二甲基二苯酮(化合物168)一般步驟4起始化合物II253純化色譜純化，用乙酸乙酯/戊烷1∶4作為洗脫劑13C NMR(CDCl3)δ197.3，148.7，142.9，139.8，135.9，132.7，131.1，130.6，129.3，128.0，127.7，127.5，127.3，125.8，125.1，121.9，119.2，116.4，111.3，19.7，17.5實施例694-(2-氨基苯基氨基)-3-甲氧-2’-甲基二苯酮(化合物169)一般步驟4起始化合物II252純化色譜純化，用乙酸乙酯/戊烷1∶2作為洗脫劑13C NMR(CDCl3)δ197.1，146.6，142.9，140.8，139.8，135.8，130.6，129.3，127.6，127.5，127.4，127.2，126.9，125.4，125.0，119.0，116.2，109.9，109.6，55.8，19.7實施例704-(2-氨基苯基氨基)-2-甲氧-2’-甲基二苯酮(化合物170)在氬氣氛圍下，向2-甲氧-2’-甲基-4-(2-硝基苯基氨基)二苯酮(化合物255，1.02g，2.8mmol)在甲醇(10ml)的溶液中，加入甲酸銨(0.80g，13mmol)和10％鈀炭(0.16g)。將反應混合物在室溫攪拌16小時。將混合物通過硅藻土過濾并真空蒸發。剩余物用水(50ml)處理并用二氯甲烷(2×50ml)萃取。將有機相干燥(MgSO4)，過濾并真空蒸發得到粗產物，進一步用色譜純化，乙酸乙酯/戊烷1∶1作為洗脫劑。Mp122-125℃13C NMR(CDCl3)δ196.5，161.8，151.4，142.8，141.8，135.9，134.9，130.5，129.2，127.9，127.3，126.7，125.8，125.0，119.1，119.0，116.4，105.9，97.0，55.5，19.9實施例714-(2-氨基苯基氨基)-2’-叔丁氧二苯酮(化合物171)按照實施例70的方法，但使用2-叔丁氧-4’-(2-硝基苯基氨基)二苯酮(化合物256)代替2-甲氧-2’-甲基-4-(2-硝基苯基氨基)二苯酮(化合物255)，得到所需化合物。純化色譜純化，用乙酸乙酯/戊烷1∶2作為洗脫劑13C NMR(CDCl3)δ195.7，153.3，149.9，142.6，135.7，132.5，130.4，129.4，128.9，127.1，126.5，126.1，123.0，122.8，119.1，116.4，113.1，80.1，28.9實施例724-(2-氨基苯基氨基)-2-氯-2’-(三氟甲基)二苯酮(化合物172)一般步驟4起始化合物II257純化色譜純化，用乙酸乙酯/戊烷1∶2作為洗脫劑Mp128-129℃13C NMR(CDCl3)δ192.8，150.6，143.0，140.2，136.7，135.3，131.4，129.8，128.4，128.0，128.0，127.2，126.8，125.6，124.7，123.7，119.2，116.5，115.5，111.6實施例73N-(2-(4-(2-甲基苯甲酰基)-3-氯苯基氨基)苯基)氨基甲酸乙酯(化合物173)一般步驟6，但用氯代甲酸乙酯代替甲基碘起始化合物I156純化色譜純化，用乙酸乙酯/戊烷1∶4作為洗脫劑13C NMR(CDCl3)δ196.6，154.1，149.1，139.1，138.0，135.0，133.5，133.4，131.3，130.9，130.5，129.7，129.2，126.9，126.0，125.4，124.9，121.7，116.1，112.5，61.7，20.5，14.5實施例744’-(2-氨基苯基氨基)-3’-氯-4-甲氧-2，6-二甲基二苯酮(化合物174)一般步驟4起始化合物II259純化用乙醚結晶Mp158-159℃13C NMR(CDCl3)δ197.1，159.6，150.1，142.9，136.6，136.0，134.6，134.0，127.8，127.2，127.0，125.0，119.2，116.4，115.9，113.1，111.8，55.1，20.0實施例754-(4-氨基苯基氨基)-2-氯-2’-甲基二苯酮(化合物175)一般步驟4起始化合物II261純化色譜純化，用乙酸乙酯/戊烷1∶4作為洗脫劑13CNMR(DMSO-d6)δ194.8，151.2，145.9，139.8，135.9，134.0，134.0，130.8，130.2，128.3，128.1，125.5，124.6，124.4，114.5，113.5，110.5，19.5實施例764-(2-氨基苯基氨基)-2’-烯丙氧基二苯酮(化合物176)一般步驟4起始化合物II254純化色譜純化，用乙酸乙酯/戊烷1∶4，然后用1∶2作為洗脫劑13C NMR(CDCl3)δ194.6，155.9，150.1，142.7，132.9，132.5，130.9，130.2，129.2，128.7，127.2，126.6，126.0，120.7，119.1，116.9，116.3，113.1，112.9，69.1實施例774-(2-氨基-4-甲基苯基氨基)-2-氯-2’-甲基二苯酮(化合物177)一般步驟4起始化合物II26013C NMR(CDCl3)δ195.7，150.0，142.9，139.5，137.9，137.7，135.3，133.8，131.2，130.6，129.5，128.0，127.3，125.3，122.5，120.0，116.9，115.1，111.5，21.2，20.4實施例784-(2-氨基苯基氨基)-2-氯-2’-甲氧二苯酮(化合物178)一般步驟4起始化合物II262純化色譜純化，用乙酸乙酯/戊烷1∶2作為洗脫劑Mp67-69℃13C NMR(CDCl3)δ193.7，158.1，149.2，142.8，135.0，133.6，132.5，130.4，129.9，128.7，127.5，126.7，125.5，120.5，119.1，116.4，115.2，111.8，111.6，55.9實施例793-烯丙基-4’-(2-氨基苯基氨基)-2-羥基二苯酮(化合物179)一般步驟4起始化合物II258純化色譜純化，用乙酸乙酯/戊烷1∶9作為洗脫劑13C NMR(DMSO-d6)δ197.5，158.1，151.2，143.8，136.4，134.6，132.2，130.2，128.3，126.2，125.9，125.5，124.8，120.7，118.5，116.5，116.0，115.5，112.5，33.2實施例804’-(2-氨基苯基氨基)-2’-氯-2，4，5-三氟二苯酮(化合物180)一般步驟4起始化合物II263純化色譜純化，用乙酸乙酯/戊烷1∶3作為洗脫劑13C NMR(CDCl3)δ184.3，154.9，151.1，147.5，147.0，143.0，136.5，134.8，128.1，127.3，125.7，124.4，120.7，119.2，118.4，116.5，115.5，112.0，111.4實施例812，2，2-三氟-N-(2-(4-(2-甲基苯甲酰基)-3-氯苯基氨基)苯基)乙酰胺(化合物181)向冷的(冰/水)4-(2-氨基苯基氨基)-2-氯-2’-甲基二苯酮(化合物156，1.0g，3.0mmol)和吡啶(0.4ml，4.5mmol)在二氯甲烷(10ml)中的溶液中加入三氟乙酸酐(0.46ml，1.1mmol)。攪拌30分鐘后，將反應混合物倒入水中，并用乙酸乙酯(2×50ml)萃取。將有機相干燥(MgSO4)，過濾并蒸發得到幾乎純的產物。純化色譜純化，用乙酸乙酯/戊烷1∶2作為洗脫劑13C NMR(CDCl3)δ196.8，155.2，148.5，138.6，138.2，134.9，133.3，131.8，131.4，131.2，130.9，130.2，129.9，127.6，127.3，126.4，125.4，122.9，116.5，15.6，112.9，20.5實施例824-(2-氨基苯基氨基)-2-氯-2’，6’-二甲基二苯酮(化合物182)一般步驟4起始化合物II264純化色譜純化，用乙酸乙酯/戊烷1∶4作為洗脫劑Mp139-140℃13C NMR(CDCl3)δ197.2，150.4，142.9，141.1，136.3，135.0，134.2，128.6，127.9，127.6，127.1，126.0，124.8，119.1，116.4，116.1，111.7，19.5實施例834-(2-氨基苯基氨基)-2-氯-4’-氟-2’-甲基二苯酮(化合物183)一般步驟4起始化合物II265純化色譜純化，用乙酸乙酯/戊烷1∶3作為洗脫劑Mp152-154℃13C NMR(CDCl3)δ195.3，163.9，149.5，142.9，141.5，135.4，135.0，133.4，132.3，128.4，127.7，126.9，125.3，119.2，118.1，116.4，115.3，112.3，111.9，20.7實施例843-(2-(4-(2-甲基苯甲酰基)-3-氯苯基氨基)苯基)-1，1-二甲基脲(化合物184)將4-(2-氨基苯基氨基)-2-氯-2’-甲基二苯酮(化合物156，1.2g，3.5mmol)，二甲基氨基甲酰氯(0.32ml，3.5mmol)和碳酸鉀(1.0g，7mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(20ml)中的混合物在室溫攪拌16小時。將反應混合物倒入水(100ml)中并用乙酸乙酯萃取(3×75ml)。將有機相干燥(MgSO4)，過濾并真空蒸發得到粗產物。將粗產物用閃式色譜純化，使用乙酸乙酯/戊烷1∶9到1∶1的混合物洗脫，并用乙醚/戊烷1∶1的混合物研制，得到純的標題化合物。13C NMR(CDCl3)δ196.3，150.9，149.9，139.8，138.8，136.6，136.4，133.1，132.3，132.0，131.6，131.0，129.1，127.6，127.3，125.7，123.8，123.4，112.7，109.0，38.8，37.1，21.3實施例854-(2-(正丁基氨基)苯基氨基)二苯酮(化合物185)一般步驟6，但使用正丁基溴在異丙醇中回流起始化合物I101純化色譜純化，用乙酸乙酯/戊烷3∶7作為洗脫劑Mp88-93℃1H NMR(DMSO-d6)δ8.03(bs，1H)，7.69-7.55(m，5H)，7.51(m，2H)，7.07(m，2H)，6.76-6.66(m，3H)，6.60(m，1H)，4.75(t，1H)，3.07(q，2H)，1.51(m，2H)，1.33(m，2H)，0.88(t，3H)實施例86N-(4-苯甲酰基苯基)-N，N’-1，2-亞苯基-二(2，2，2-三氟乙酰胺)(化合物186)向4-(2-氨基苯基氨基)二苯酮(化合物101，0.29g，1.0mmol)和吡啶(0.25ml，3.0mmol)在二氯甲烷(10ml)中的溶液中加入三氟乙酸酐(0.30ml，2.2mmol)。在室溫攪拌45分鐘后，將反應混合物真空蒸發。將剩余物用水(10ml)研制結晶，過濾后得到標題化合物。1H NMR(DMSO-d6)δ11.5-11.1(bs，1H)，7.95-7.37(m，13H)實施例872，2，2-三氟-N-(2-(4-苯甲酰基苯基氨基)苯基)乙酰胺(化合物187)按照實施例81的方法，但使用4-(2-氨基苯基氨基)二苯酮(化合物101)代替4-(2-氨基苯基氨基)-2-氯-2’-甲基二苯酮(化合物156)，得到所需化合物。純化用乙醚研制Mp187-191℃1H NMR(DMSO-d6)δ10.80(bs，1H)，8.47(s，1H)，7.71-7.58(m，5H)，53(m，2H)，7.43(m，2H)，7.33(m，1H)，7.17(m，1H)，6.93(m，2H)實施例881-(2-(4-苯甲酰基苯基氨基)苯基)-3-正丙基脲(化合物188)向4-(2-氨基苯基氨基)二苯酮(化合物101，0.58g，2mmol)在甲苯(10ml)中的溶液中加入異氰酸正丙基酯(0.23ml，2.4mmol)。將反應混合物在蒸汽浴上加熱4小時。將反應混合物冷卻至室溫后過濾收集沉淀并用甲苯洗滌。將粗產物溶于熱的異丙醇中并冷卻結晶得到標題化合物。Mp167-169℃1H NMR(DMSO-d6)δ8.25(s，1H)，8.03(m，1H)，7.86(s，1H)，7.70-7.56(m，5H)，7.51(m，2H)，7.81(m，1H)，7.12(m，1H)，6.97(m，1H)，6.75(m.3H)，3.02(q，2H)，1.41(m，2H)，0.85(t，3H)實施例89N-(2-(4-苯甲酰基苯基氨基)苯基)甲酰胺(化合物189)向4-(2-氨基苯基氨基)二苯酮(化合物101，0.29g，1.0mmol)在甲酸乙酯(5.0ml，63mmol)中的溶液中回流16小時。將反應混合物在真空蒸發并溶于乙酸乙酯中。將溶液過濾并真空蒸發。向剩余物中加入乙醚結晶得到純的標題化合物。Mp122-124℃13C NMR(DMSO-d6)δ194.6，144.0，143.1，139.3，136.8，135.6，132.8，132.5，131.5，129.6，128.6，123.7，123.0，122.8，120.1，110.9實施例90乳膏制劑將4-(2-氨基苯基氨基)二苯酮(化合物101，10g)溶于二甘醇一乙醚(350g)中并加入蒸餾水(350g)。將對羥基苯甲酸甲酯(1g)和對羥基苯甲酸丙酯(0.2g)溶于苯氧基乙醇(6g)。將此溶液與前述化合物101的溶液混合。在一容器中將石蠟油(183g)，鯨蠟硬醋醇(cetostearylic alcohol)(50g)和ARLACEL_(50g)于70-80℃熔解。將混合的溶液也加熱到60-70℃并在高速攪拌下慢慢加入熔解的油相中。將勻化的組分冷卻至室溫。
權利要求
1.通式I的化合物，或其藥學上可接受的鹽，非毒性酸
其中R1和R2分別代表一個或多個，相同或不同的取代基，選自氫，鹵素，羥基，巰基，三氟甲基，氨基，烷基，烷氧基，烷硫基，烷氨基，或烷氧羰基，其中碳個數可以是1-5，氰基，羧基，氨基甲酰基，苯基，或硝基；R3代表氫，鹵素，羥基，巰基，三氟甲基，氨基，烷基，烷氧基，烷硫基，烷氨基，或烷氧羰基，其中碳個數可以是1-5，苯基，氰基，羧基，或氨基甲酰基；R4，R5和R6分別代表氫，三氟甲基，烷基，氨基甲酰基，烷氧羰基，或烷基氧代，其中碳個數可以是1-5；X代表氧，N-OH，N-O-烷基，二烷氧基，環二烷氧基，二烷硫基，或環二烷硫基，其中碳個數可以是1-5。
2.按照權利要求1的通式I化合物或其與藥用非毒性酸的鹽，其中R1，R2，R3，R4，R5和R6與權利要求1中定義相同；X代表氧，N-OH，或N-O-烷基，其中碳個數可以是1-5。
3.按照權利要求1的鹽，其中鹽選自與鹽酸，氫溴酸和氫碘酸，磷酸，硫酸，硝酸，對甲苯磺酸，甲磺酸，甲酸，乙酸，丙酸，檸檬酸，酒石酸和馬來酸形成的鹽。
4.權利要求1的化合物選自4-(2-氨基苯基氨基)-2-氯-2’-甲基二苯酮；4-(2-氨基苯基氨基)-2-甲氧-2’-甲基二苯酮；4-(2-氨基苯基氨基)-2-氯-2’-(三氟甲基)二苯酮；N-(2-(4-(2-甲基苯甲酰基)-3-氯代苯基氨基)苯基)氨基甲酸乙酯；4’-(2-氨基苯基氨基)-3’-氯代-4-甲氧-2，6-二甲基二苯酮；2，2，2-三氟-N-(2-(4-(2-甲基苯甲酰基)-3-氯代苯基氨基)苯基)乙酰胺；4-(2-氨基苯基氨基)-2-氯代-2’，6’-二甲基二苯酮；和4-(2-氨基苯基氨基)-2-氯-4’-氟-2’-甲基二苯酮；和它們的鹽。
5.藥物制劑，其含有權利要求1-4之一的化合物或所需助劑。
6.治療和預防哮喘，變態反應，類風濕性關節炎，脊椎關節炎，痛風，動脈粥樣硬化，慢性炎癥性腸疾病，增生性和炎癥性的皮膚病如牛皮癬和變應性濕疹的方法，其特征在于，是由權利要求1-4之一的一種或幾種化合物對所述患者給藥，如果需要，與一種或幾種其它治療活性組分一起給藥。
7.制備權利要求1的通式I化合物的方法，其中a)通式III的化合物與通式IVa或IVb的化合物在溶劑(例如，二甲基甲酰胺)中在堿(例如，叔丁醇鉀)存在下偶合得到通式II化合物
其中X，R1，R2，R3和R6定義如權利要求1；b)通式II的化合物用合適的還原劑(例如，氯化亞錫)還原形成所需的權利要求1的通式I化合物。
8.使用權利要求1的化合物制備治療和預防哮喘，變態反應，類風濕性關節炎，脊椎關節炎，痛風，動脈粥樣硬化，慢性炎癥性腸疾病，增生性和炎癥性的皮膚病如牛皮癬和變應性濕疹的藥物。
全文摘要
本發明的化合物用通式(Ⅰ)表示,其中R
文檔編號C07C229/18GK1248966SQ98802830
公開日2000年3月29日 申請日期1998年1月8日 優先權日1997年1月24日
發明者E·R·奧托森, S·拉克林 申請人:里奧藥物制品有限公司