用于治療神經(jīng)變性疾病及與中樞神經(jīng)系統(tǒng)創(chuàng)傷相關(guān)疾病的3－雜芳基－4(3h)－喹唑啉酮...的制作方法

專利名稱：用于治療神經(jīng)變性疾病及與中樞神經(jīng)系統(tǒng)創(chuàng)傷相關(guān)疾病的3－雜芳基－4(3h)－喹唑啉酮 ...的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及式(Ia)的3-雜芳基-4(3H)-喹唑啉酮的阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體，其可藥用鹽，及藥物組合物和治療神經(jīng)變性疾病及與CNS創(chuàng)傷有關(guān)的疾病的方法。
阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體是一類呈手性的異構(gòu)體化合物，也就是說，該類異構(gòu)體與其鏡像是不重合的，并且，在分離后，該異構(gòu)體會使偏振光以等量旋轉(zhuǎn)，但方向不同。阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體有別于對映異構(gòu)體之處在于，其不具有單個的不對稱原子。阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體為一種構(gòu)象異構(gòu)體，其在分子中圍繞單鍵的旋轉(zhuǎn)受到阻礙或旋轉(zhuǎn)非常緩慢，其原因在于，與分子的其它部分產(chǎn)生空間相互作用，并且在單鍵的兩端的取代基是不對稱的。有關(guān)阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體的詳細(xì)討論可參看下述文獻(xiàn)Jerry March，高等有機(jī)化學(xué)(Advanced Organic Chemistry)，101-102(1992，第4版)和Oki，Top.Stereochem.，14，1-81(1983)。
本發(fā)明的化合物提供了第一手證據(jù)，喹唑啉酮的阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體是可以分離的，并且，分離后的異構(gòu)體具有不同的AMPA受體拮抗劑活性。(AMPA受體為谷氨酸受體的一個亞種，其特點是可與α-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異噁唑丙酸(AMPA)結(jié)合，該受體被認(rèn)為是興奮性氨基酸的突觸后神經(jīng)遞質(zhì)受體)。Colebrook等，Can.J.Chem.，53，3431-4(1975)觀察了在喹唑啉酮中圍繞C-N鍵受阻旋轉(zhuǎn)的情形，但并未能進(jìn)行分離或暗示旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體可被分離。US專利申請60/017,738(申請日1996年5月15日，題為“新型2，3-二取代-4-(3H)-喹唑啉酮)和US專利申請60/017,737(申請日1996年5月15日，題為“新型2，3-二取代-(5，6)-雜芳基稠合-嘧啶-4-酮)提出外消旋的喹唑啉酮和嘧啶酮，這兩篇文獻(xiàn)均引入本文作為參考。本發(fā)明的發(fā)明人令人驚奇地發(fā)現(xiàn)，一種喹唑啉酮異構(gòu)體具有所有的AMPA受體拮抗劑活性，該喹唑啉酮受引起空間相互作用的取代基的空間位置限定。
興奮性氨基酸如谷氨酸和天冬氨酸作為中樞神經(jīng)系統(tǒng)興奮性突觸傳遞的重要遞質(zhì)的作用已得到公認(rèn)。Watkins & Evans，藥理毒理學(xué)年鑒(Ann.Rev.Pharmacol.Toxicol.)，21，165(1981)；Monaghan，Bridges和Cotman，藥理毒理學(xué)年鑒(Ann.Rev.Pharmacol.Toxicol.)，29，365(1989)；Watkins，Krogsgaard-Larsen和Honore，藥物科學(xué)會刊(Trans.Pharm.Sci.)，11，25(1990)。這些氨基酸主要通過興奮性氨基酸受體在突觸傳遞中發(fā)揮作用。這些氨基酸及其受體還參與各種其它生理過程，例如運動控制、呼吸、心血管調(diào)節(jié)、感知和認(rèn)知。
興奮性氨基酸受體分為兩種總的類型。直接與神經(jīng)元細(xì)胞膜上的陽離子通道開放偶聯(lián)的受體被稱為“離子型(ionotropic)”。該類型的受體分為至少三種亞型，這些亞型根據(jù)選擇性激動劑N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)、α-氨基-3-羥基-5-甲基異噁唑-4-丙酸(AMPA)和紅藻氨酸(KA)的去極化作用而定義。第二種總的類型是G-蛋白或第二信使相關(guān)的“代謝型(metabotropic)”興奮性氨基酸受體。當(dāng)?shù)诙N類型的受體被激動劑使君子酸、鵝膏氨酸或反-1-氨基環(huán)戊烷-1，3-二甲酸激活時，可引起突觸后細(xì)胞內(nèi)磷酸肌醇水解的增加。這兩種類型的受體可能不僅介導(dǎo)沿興奮通路的正常突觸傳遞，而且還在突觸傳遞的一生發(fā)育和效率改變的過程中參與突觸聯(lián)系的修飾。Schoepp，Bockaert和Sladeczek.藥理科學(xué)的趨勢(Trends inPharmacol.Sci.)，11，508(1990)；McDonald和Johnson，腦研究綜述(Brain Research Reviews)，15，41(1990)。
興奮性氨基酸受體的過度或不適當(dāng)?shù)拇碳员环Q為興奮毒性的方式導(dǎo)致神經(jīng)元細(xì)胞的的損傷或減少。該過程被認(rèn)為可在多種疾病中介導(dǎo)神經(jīng)元變性。所述神經(jīng)元變性的醫(yī)學(xué)后果使得減緩這種變性神經(jīng)學(xué)過程成了重要的治療目標(biāo)。
興奮性氨基酸興奮毒性與多種神經(jīng)疾病的病理學(xué)有關(guān)。該興奮毒性與急性和慢性神經(jīng)變性疾病的病理學(xué)有關(guān)，所述疾病包括心臟旁路手術(shù)和移植后的大腦缺陷、中風(fēng)、大腦局部缺血、脊髓創(chuàng)傷、頭部創(chuàng)傷、早老性癡呆、杭廷頓氏舞蹈病、肌萎縮性側(cè)索硬化、癲癇、AIDS誘導(dǎo)的癡呆、產(chǎn)期缺氧、缺氧(例如由于勒頸、手術(shù)、吸煙、窒息、溺水、氣阻、觸電死或藥物或酒精過量)、心博停止、低血糖性神經(jīng)元損傷、眼損傷和視網(wǎng)膜病、以及自發(fā)的和藥物誘發(fā)的帕金森氏病。由于谷氨酸功能不足所引起的其它神經(jīng)疾病需要神經(jīng)調(diào)制。所述的其它神經(jīng)疾病包括，肌肉痙攣、偏頭痛、小便失禁、精神病、成癮戒斷(例如酗酒和藥物成癮，包括阿片制劑、可卡因和尼古丁成癮)、阿片耐受、焦慮、嘔吐、腦水腫、慢性疼痛、驚厥、視網(wǎng)膜神經(jīng)病變、耳鳴和遲發(fā)性運動障礙。據(jù)信神經(jīng)保護(hù)劑如AMPA受體拮抗劑可用于治療這些疾病和/或減少與這些疾病有關(guān)的神經(jīng)損傷的量。興奮性氨基酸受體(EAA)拮抗劑還可用作止痛劑。
許多研究表明，AMPA受體拮抗劑在局部和全身缺血模型中均是神經(jīng)保護(hù)劑。已報道競爭性AMPA受體拮抗劑NBQX(2，3-二羥基-6-硝基-7-氨磺?；讲f-]喹喔啉)對于防止全身和局部缺血性損傷有效。Sheardown等，科學(xué)(Science)，247，571(1900)；Buchan等，Neuroreport，2，473(1991)；LePeillet等，大腦研究(BrainResearch)，571，115(1992)。已證實非競爭性AMPA受體拮抗劑GKYI 52466在大鼠全身性缺血模型中是有效的神經(jīng)保護(hù)劑。LePeillet等，大腦研究(Brain Research)，571，115(1992)。這些研究有力地說明了，腦局部缺血中的遲發(fā)性神經(jīng)元變性涉及至少是部分由AMPA受體激活所介導(dǎo)的谷氨酸興奮毒性。因此，AMPA受體拮抗劑可用作神經(jīng)保護(hù)劑并改善人大腦局部缺血的神經(jīng)學(xué)后果。
發(fā)明概述本發(fā)明涉及下式化合物的阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體和該化合物的可藥用鹽
其中，“A、B和D”中的每一個為氮或-CH-，條件是“A”、“B”和“D”中僅有一個為氮；其中，n為1-4整數(shù)，優(yōu)選1或2，其中，每一個R5為“A、B和D”環(huán)中能夠負(fù)載附加鍵的任一個碳原子上的取代基，條件是一個R5必須連接至與環(huán)的星號碳原子相鄰的碳原子上；其中，每個R5可獨立地選自(C1-C6)烷基、鹵素、三氟甲基、氨基-(CH2)m-、(C1-C6)烷基氨基-(CH2)m-、二(C1-C6)烷基氨基-(CH2)m-、(C1-C6)烷氧基、羥基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-O-(C1-C6)烷基、-CN、羥基-(CH2)m-、(C1-C6)烷基-(O＝C)-O-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-O-(C＝O)-O-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-(O＝C)-O-、H-(C＝O)-(CH2)m-、(C1-C6)烷基-(C＝O)-(CH2)m-、HO-(C＝O)-、(C1-C6)烷基-O-(C＝O)-(CH2)m-、NH2-(C＝O)-(CH2)m-、(C1-C6)烷基-NH-(C＝O)-(CH2)m-和二(C1-C6)烷基-N-(C＝O)-(CH2)m-；并且，其中m為0-4的整數(shù)；R2為式Ph2的苯基或五元或六元雜環(huán)；其中，所述的六元雜環(huán)具有下式
其中，“N”為氮；其中，所述的環(huán)位置“K”、“L”和“M”可獨立地選自碳和氮，條件是i)“K”、“L”和“M”中僅有一個為氮和ii)當(dāng)“K”、“L”或“M”為氮時，則R15、R16或R17分別不存在；其中，所述的五元雜環(huán)具有下式
其中，所述的“T”為-CH-、N、NH、O或S；其中，所述的環(huán)位置“P”和“Q”可獨立地選自碳、氮、氧和硫，條件是“P”、“Q”或“T”中僅有一個為氧或硫，并且“P”、“Q”或“T”中至少一個為雜原子；其中，所述Ph2為下式基團(tuán)
R3為氫、鹵素、-CN、-NO2、-CF3、(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基；R9為氫、鹵素、-CF3、被1-3個鹵原子取代或未取代的(C1-C6)烷基、被1-3個鹵原子取代或未取代的(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷硫基、氨基-(CH2)s-、(C1-C6)烷基-NH-(CH2)s-、二(C1-C6)烷基-N-(CH2)s-、(C3-C7)環(huán)烷基-NH-(CH2)s-、H2N-(C＝O)-(CH2)s-、(C1-C6)烷基-NH-(C＝O)-(CH2)s-、二(C1-C6)烷基-N-(C＝O)-(CH2)s-、(C3-C7)環(huán)烷基-NH-(C＝O)-(CH2)s-、R13O-(CH2)s-、R13O-(C＝O)-(CH2)s-、H-(O＝C)-NH-(CH2)s-、(C1-C6)烷基-(O＝C)-NH-(CH2)s-、(C1-C6)烷基-(O＝C)-N((C1-C6)烷基)(-(CH2)s-)、H-(O＝C)-N((C1-C6)烷基)(-(CH2)s-)、H-(C＝O)-(CH2)s-、(C1-C6)烷基-(C＝O)-、羥基、羥基-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-O-(C1-C6)烷基或-CN；R10為氫或鹵素；R11和R14獨立地選自氫、鹵素、-CF3、被1-3個鹵原子取代或未取代的(C1-C6)烷基、被1-3個鹵原子取代或未取代的(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷硫基、氨基-(CH2)p-、(C1-C6)烷基-NH-(CH2)p-、二(C1-C6)烷基-N-(CH2)p-、(C3-C7)環(huán)烷基-NH-(CH2)p-、氨基-(C1-C6)烷基-NH-(CH2)p-、(C1-C6)烷基-NH-(C1-C6)烷基-NH-(CH2)p-、二(C1-C6)烷基-N-(C1-C6)烷基-NH-(CH2)p-、二(C1-C6)烷基-N-(C1-C6)烷基-N((C1-C6)烷基)(-(CH2)p-)、H2N-(C＝O)-(CH2)p-、(C1-C6)烷基-NH-(C＝O)-(CH2)p-、二(C1-C6)烷基-N-(C＝O)-(CH2)p-、(C3-C7)環(huán)烷基-NH-(C＝O)-(CH2)p-、R13O-(CH2)p-、R13O-(C＝O)-(CH2)p-、H-(O＝C)-、H- (O＝C)-(C1-C6)烷基、H-(O＝C)-NH-(CH2)p-、(C1-C6)烷基-(O＝C)-NH-(CH2)p-、-CHO、H-(O＝C)-(CH2)p-、(C1-C6)烷基-(C＝O)-(CH2)p-、(C1-C6)烷基-(O＝C)-N((C1-C6)烷基)(-(CH2)p-)、H-(O＝C)-N((C1-C6)烷基)(-(CH2)p-)、HO-(C1-C6)烷基-N((C1-C6)烷基)(-(CH2)p-)、(C1-C6)烷基-(C＝O)-O-(CH2)p-、氨基-(C1-C6)烷基-(C＝O)-O-(CH2)p-、(C1-C6)烷基-NH-(C1-C6)烷基-(C＝O)-O-(CH2)p-、二(C1-C6)烷基-N-(C1-C6)烷基-(C＝O)-O-(CH2)p-、氨基-(C1-C6)烷基-O-(C＝O)-(CH2)p-、(C1-C6)烷基-NH-(C1-C6)烷基-O-(C＝O)-(CH2)p-、二(C1-C6)烷基-N-(C1-C6)烷基-O-(C＝O)-(CH2)p-、羥基、羥基-(C1-C6)烷基、羥基-(C1-C6)烷基-NH-(CH2)p-、(C1-C6)烷基-O-(C1-C6)烷基、-CN、哌啶基-(CH2)p-、吡咯烷基-(CH2)p-和3-吡咯啉基-(CH2)p-，其中，所述哌啶基-(CH2)p-、吡咯烷基-(CH2)p-和3-吡咯啉基-(CH2)p-的哌啶、吡咯烷和3-吡咯啉部分可在能夠負(fù)載附加鍵的任一環(huán)碳原子上被取代或未取代，優(yōu)選具有0-2個取代基，取代基獨立地選自鹵素、-CF3、被1-3個鹵原子取代或未取代的(C1-C6)烷基、被1-3個鹵原子取代或未取代的(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷硫基、氨基-(CH2)p-、(C1-C6)烷基-NH-(CH2)p-、二(C1-C6)烷基-N-(CH2)p-、(C3-C7)環(huán)烷基-NH-(CH2)p-、氨基-(C1-C6)烷基-NH-(CH2)p-、(C1-C6)烷基-NH-(C1-C6)烷基-NH-(CH2)p-、二(C1-C6)烷基-N-(C1-C6)烷基-NH-(CH2)p-、(C1-C6)烷基-O-(C1-C6)烷基-、二(C1-C6)烷基-N-(C1-C6)烷基-N((C1-C6)烷基)(-(CH2)p-)、H2N-(C＝O)-(CH2)p-、(C1-C6)烷基-NH-(C＝O)-(CH2)p-、二(C1-C6)烷基-N-(C＝O)-(CH2)p-、(C3-C7)環(huán)烷基-NH-(C＝O)-(CH2)p-、R13O-(CH2)p-、R13O-(C＝O)-(CH2)p-、H-(O＝C)-O-、H-(O＝C)-O-(C1-C6)烷基、H-(O＝C)-NH-(CH2)p-、(C1-C6)烷基-(O＝C)-NH-(CH2)p-、-CHO、H-(O＝C)-(CH2)p-、(C1-C6)烷基-(C＝O)-、(C1-C6)烷基-(O＝C)-N((C1-C6)烷基)(-(CH2)p-)、H-(O＝C)-N((C1-C6)烷基)(-(CH2)p-)、HO-(C1-C6)烷基-N((C1-C6)烷基)(-(CH2)p-)、(C1-C6)烷基-(C＝O)-O-NH-(CH2)p-、氨基-(C1-C6)烷基-(C＝O)-O-(CH2)p-、(C1-C6)烷基-NH-(C1-C6)烷基-(C＝O)-O-(CH2)p-、二(C1-C6)烷基-N-(C1-C6)烷基-(C＝O)-O-(CH2)p-、羥基、羥基-(C1-C6)烷基、羥基-(C1-C6)烷基-NH-(CH2)p-和-CN；R12為氫、-CN或鹵素；R13為氫、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-(C＝O)-、(C1-C6)烷基-O-(C＝O)-、(C1-C6)烷基-NH-(C1-C6)烷基、二(C1-C6)烷基-N-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-NH-(C＝O)-或二(C1-C6)烷基-N-(C＝O)-；R15為氫、-CN、(C1-C6)烷基、鹵素、CF3、-CHO或(C1-C6)烷氧基；R16為氫、-CN、(C1-C6)烷基、鹵素、CF3、-CHO或(C1-C6)烷氧基；R17為氫、-CN、(C1-C6)烷基、氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-NH-(C1-C6)烷基、二(C1-C6)烷基-N-(C1-C6)烷基、鹵素、CF3、-CHO或(C1-C6)烷氧基；每個p獨立地為0-4整數(shù)；s為0-4整數(shù)；其中，虛線鍵表示可為雙鍵。
本發(fā)明也涉及式I化合物可藥用的酸加成鹽。用于制備上述本發(fā)明堿性化合物的可藥用酸加成鹽的酸為形成無毒酸加成鹽的那些，即，所述鹽包含藥學(xué)上可接受的陰離子，所述鹽例如為鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硝酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸鹽、酸式磷酸鹽、乙酸鹽、乳酸鹽、酸式乳酸鹽、酒石酸鹽、酒石酸氫鹽、琥珀酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、葡萄糖酸鹽、蔗糖鹽、苯甲酸鹽、甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、苯磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽和撲酸鹽(即，1，1′-亞甲基-雙-(2-羥基-3-萘甲酸鹽))。
本發(fā)明也涉及式I的堿加成鹽?？捎米髦苽渌嵝允絀化合物的可藥用堿加成鹽的試劑的化學(xué)堿，是與所述化合物形成無毒堿鹽的那些。這種無毒堿鹽包括但不限于由藥學(xué)上可接受的陽離子所得到的那些，所述陽離子例如為堿金屬陽離子(如鉀和鈉)和堿土金屬陽離子(如鈣和鎂)，銨或水溶性胺加成鹽，如N-甲基葡糖胺(葡甲胺)，以及低級鏈烷醇銨和其它可藥用的有機(jī)胺的堿鹽。
優(yōu)選的式I化合物為其中R3是氫、鹵素或(C1-C6)烷基的那些。
其它優(yōu)選的式Ia化合物為滿足下述要求的那些其中，“B”為氮，“A”和“D”為碳，R5為氫、鹵素、-CN、CF3或(C1-C6)烷基，優(yōu)選R5為氯或甲基，更優(yōu)選R5為與星號碳原子鄰位上的取代基。
優(yōu)選的式Ia化合物為滿足下述要求的那些其中，R2為Ph2，R9為氟、氯、-CN或羥基；或R11為-CHO、氯、氟、甲基、(C1-C6)烷基-NH-(CH2)p-、二(C1-C6)烷基-N-(CH2)p-、吡咯烷基-(CH2)p-或氰基。更優(yōu)選的式Ia化合物為滿足下述要求的那些其中，R2為Ph2，R9為氟或-CNo；或R11為甲基、(C1-C6)烷基-NH-(CH2)p-、二(C1-C6)烷基-N-(CH2)p-或氰基。
優(yōu)選的式Ia化合物為滿足下述要求的那些其中，R2為雜芳基，所述的雜芳基或者為取代或未取代的的六元雜環(huán)，其中，“K”、“L”和“M”為碳(即，吡啶-2-基)，或者“K”和“L”為碳，“M”為氮(即，嘧啶-2-基)，或者所述的雜芳基為取代或未取代的五元雜環(huán)，其中，“T”為氮，“P”為硫，“Q”為碳(即，1，3-噻唑-4-基)；或者“T”為氮或硫，“Q”為氮或硫，“P”為碳(即，1，3-噻唑-2-基)；或者“T”為氧和“P”和“Q”均為碳(即，呋喃基-2-基)。
優(yōu)選的R2為取代或未取代的的六元雜環(huán)，且其中“K”、“L”和“M”為碳(即，吡啶-2-基)的式Ia化合物為滿足下述要求的那些R14為氫、-CNO、氯、氟、甲基、(C1-C6)烷基-NH-(CH2)p-、二(C1-C6)烷基-N-(CH2)p-、吡咯烷-(CH2)p-或氰基；R17為氫、-CHO、氯、氟、甲基、(C1-C6)烷基-NH-(C1-C6)烷基、二(C1-C6)烷基-N-(C1-C6)烷基或氰基；或者R15或R16獨立地為氫、-CNO、氯、氟、甲基或氰基。更優(yōu)選的R2為取代或未取代的的六元雜環(huán)，且其中“K”、“L”和“M”為碳(即，吡啶-2-基)的式Ia化合物為滿足下述要求的那些R14為氫、-CNO、甲基、(C1-C6)烷基-NH-(CH2)p-、二(C1-C6)烷基-N-(CH2)p-或氰基。
優(yōu)選的其中R2為取代或未取代的的五元雜環(huán)，且其中“T”為氮，“P”為硫，“Q”為碳(即，1，3-噻唑-4-基)的式Ia化合物為滿足下述要求的那些R14、R15或R16獨立地為氫、氯、氟、甲基或氰基。
優(yōu)選的其中R2為取代或未取代的的五元雜環(huán)，且其中“T”為氮或硫，“P”為碳，“Q”為硫或氮(即，1，3-噻唑-2-基)的式Ia化合物為滿足下述要求的那些R14或R15獨立地為氫、氯、氟、甲基或氰基。
特別優(yōu)選的式Ia化合物的實例包括(S)-6-氟-2-[2-(2-氟苯基)-乙烯基]-3-(2-甲基吡啶-3-基)-3H-喹唑啉-4-酮；(S)-2-{2-[6-氟-3-(2-甲基吡啶-3-基)-4-氧代-3，4-二氫喹唑啉-2-基]-乙烯基}-芐腈；(S)-2-{2-[6-氟-3-(2-甲基吡啶-3-基)-4-氧代-3，4-二氫喹唑啉-2-基]-乙烯基｝-芐腈；(S)-2-{2-[3-(2-氯吡啶-3-基)-6-氟-4-氧代-3，4-二氫喹唑啉-2-基]-乙烯基｝-芐腈；(S)-2-{2-[6-氟-3-(2-甲基吡啶-3-基)-4-氧代-3，4-二氫喹唑啉-2-基]-乙烯基}-4-甲基-芐腈；(S)-2-{2-[3-(2-甲基吡啶-3-基)-4-氧代-3，4-二氫喹唑啉-2-基]-乙烯基｝-芐腈；(S)-6-氟-3-(2-甲基吡啶-3-基)-2-[2-(2-噻唑-4-基)-乙烯基]-3H-喹唑啉-4-酮；(S)-6-氟-3-(2-甲基吡啶-3-基)-2-[2-(2-甲基-噻唑-4-基)-乙烯基]-3H-喹唑啉-4-酮；(S)-6-氟-3-(2-甲基吡啶-3-基)-2-[2-(4-甲基-噻唑-4-基)-乙烯基]-3H-喹唑啉-4-酮；
(S)-[2-(5-二乙氨基甲基-2-氟苯基)-乙烯基]-6-氟-3-(2-甲基吡啶-3-基)-3H-喹唑啉-4-酮；和(S)-6-氟-2-[2-(2-氟-5-吡咯烷-1-基甲基苯基)-乙烯基]-3-(2-甲基吡啶-3-基)-3H-喹唑啉-4-酮。
本發(fā)明的其它化合物包括(S)-3-(2-氯吡啶-3-基)-2-[2-(2-氟苯基)-乙烯基]-3H-喹唑啉-4-酮；(S)-3-(2-氯吡啶-3-基)-6-氟-2-[2-(6-甲基苯基-2-基)-乙烯基]-3H-喹唑啉-4-酮；(S)-3-(2-氯吡啶-3-基)-6-氟-2-[(2-氟苯基)-乙烯基]-3H-喹唑啉-4-酮；(S)-6-氯-2-[2-(2-氟苯基)-乙烯基]-3-(2-甲基吡啶-3-基)-3H-喹唑啉-4-酮；(S)-6-氯-2-[2-(2-氟苯基)-乙烯基]-3-(3-甲基-1-氧基吡啶-4-基)-3H-喹唑啉-4-酮；(S)-3-{2-[3-(2-氯吡啶-3-基)-6-氟-4-氧代-3，4-二氫喹唑啉-2-基]-乙烯基}-苯甲醛；(S)-3-{2-[3-(2-氯吡啶-3-基)-4-氧代-3，4-二氫喹唑啉-2-基]-乙烯基}-苯甲醛；(S)-3-(2-氯吡啶-3-基)-6-氟-2-[2-(3-羥甲基苯基)-乙烯基]-3H-喹唑啉-4-酮；(S)-3-(2-氯吡啶-3-基)-2-{2-[3-(1，4-二氧雜-8-氮雜-螺環(huán)[4.5]癸-8-基甲基)苯基]-乙烯基}-6-氟-3H-喹唑啉-4-酮；(S)-3-(2-氯吡啶-3-基)-6-氟-2-{2-[3-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基甲基)-苯基]-乙烯基｝-3H-喹唑啉-4-酮；(S)-2-{2-[3-(2-氯吡啶-3-基)-6-氟-4-氧代-3，4-二氫喹唑啉-2-基]-乙烯基｝-芐腈；(S)-2-{2-[3-(2-氯吡啶-3-基)-4-氧代-3，4-二氫喹唑啉-2-基]-乙烯基}-芐腈；(S)-2-[2-(2-氟苯基)-乙烯基]-3-(2-甲基吡啶-3-基)-3H-喹唑啉-4-酮；(S)-3-(2-氯吡啶-3-基)-6-氟2-[2-羥基苯基)-乙烯基]-3H-喹唑啉-4-酮；(S)-6-氟-3-(2-甲基吡啶-3-基)-2-[2-(2-甲基噻唑-4-基)-乙基]-3H-喹唑啉-4-酮；(S)-6-氟-3-(2-氯吡啶-3-基)-2-[2-(2-二甲基氨基甲基噻唑-4-基)-乙烯基]-3H-喹唑啉-4-酮；(S)-2-[2-(5-二乙氨基甲基-2-氟苯基)-乙烯基]-6-氟-3-(4-甲基吡啶-3-基)-3H-喹唑啉-4-酮；(S)-4-二乙氨基甲基-2-{2-[6-氟-3-(4-甲基吡啶-3-基)-4-氧代-3，4-二氫喹唑啉-2-基]-乙烯基}-芐腈；(S)-2-[2-(5-二乙氨基甲基-2-氟苯基)-乙烯基]-6-氟-3-(3-甲基吡嗪-2-基)-3H-喹唑啉-4-酮；(S)-6-氟-3-(2-甲基吡啶-3-基)-2-[2-(2-二甲氨基甲基噻唑-4-基)-乙烯基]-3H-喹唑啉-4-酮；(S)-6-氟-3-(2-甲基吡啶-3-基)-2-[2-(2-甲基噁唑-4-基)-乙烯基]-3H-喹唑啉-4-酮；(S)-6-氟-3-(2-氯吡啶-3-基)-2-[2-(2-噻唑-4-基)-乙烯基]-3H-喹唑啉-4-酮；(S)-6-氟-3-(4-甲基吡啶-3-基)-2-[2-(4-甲基噻唑-2-基)-乙烯基]-3H-喹唑啉-4-酮；(S)-3-(2-氯吡啶-3-基)-6-氟-2-[2-(2-羥基苯基)-乙烯基]-3H-喹唑啉-4-酮；和(S)-6-氟-2-[2-(2-氟-5-吡咯烷-1-基甲基苯基)-乙基]-3-(2-甲基吡啶-3-基)-3H-喹唑啉-4-酮。
本發(fā)明也涉及一種用于治療下述疾病的藥物組合物，該組合物包含有效地治療或預(yù)防下述疾病的式Ia化合物和可藥用載體，所述疾病選自心臟旁路手術(shù)和移植后的大腦缺陷、中風(fēng)、大腦局部缺血、脊髓創(chuàng)傷、頭部創(chuàng)傷、早老性癡呆、杭廷頓氏舞蹈病、肌萎縮性側(cè)索硬化、癲癇、AIDS誘導(dǎo)的癡呆、肌肉痙攣、偏頭痛、小便失禁、精神病、驚厥、產(chǎn)期缺氧、缺氧(例如由于勒頸、手術(shù)、吸煙、窒息、溺水、氣阻、觸電死或藥物或酒精過量)、心博停止、低血糖性神經(jīng)元損傷、阿片耐受、成癮戒斷(例如酗酒和藥物成癮，包括阿片制劑、可卡因和尼古丁成癮)、眼損傷、視網(wǎng)膜病、視網(wǎng)膜神經(jīng)病變、耳鳴、自發(fā)的和藥物誘發(fā)的帕金森氏病、焦慮、嘔吐、腦水腫、慢性或急性疼痛或遲發(fā)性運動障礙。
本發(fā)明也涉及一種治療或預(yù)防哺乳動物下述疾病的方法，包括向需要進(jìn)行治療或預(yù)防的哺乳動物給予治療或預(yù)防下述疾病有效量的式Ia化合物，所述疾病選自心臟旁路手術(shù)和移植后的大腦缺陷、中風(fēng)、大腦局部缺血、脊髓創(chuàng)傷、頭部創(chuàng)傷、早老性癡呆、杭廷頓氏舞蹈病、肌萎縮性側(cè)索硬化、癲癇、AIDS誘導(dǎo)的癡呆、肌肉痙攣、偏頭痛、小便失禁、精神病、驚厥、產(chǎn)期缺氧、缺氧(例如由于勒頸、手術(shù)、吸煙、窒息、溺水、氣阻、觸電死或藥物或酒精過量)、心博停止、低血糖性神經(jīng)元損傷、阿片耐受、成癮戒斷(例如酗酒和藥物成癮，包括阿片制劑、可卡因和尼古丁成癮)、眼損傷、視網(wǎng)膜病、視網(wǎng)膜神經(jīng)病變、耳鳴、自發(fā)的和藥物誘發(fā)的帕金森氏病、焦慮、嘔吐、腦水腫、慢性或急性疼痛或遲發(fā)性運動障礙。
本發(fā)明也涉及一種用于治療下述疾病的藥物組合物，該組合物包含AMPA受體拮抗有效量的式Ia化合物和可藥用載體，所述疾病選自心臟旁路手術(shù)和移植后的大腦缺陷、中風(fēng)、大腦局部缺血、脊髓創(chuàng)傷、頭部創(chuàng)傷、早老性癡呆、杭廷頓氏舞蹈病、肌萎縮性側(cè)索硬化、癲癇、AIDS誘導(dǎo)的癡呆、肌肉痙攣、偏頭痛、小便失禁、精神病、驚厥、產(chǎn)期缺氧、缺氧(例如由于勒頸、手術(shù)、吸煙、窒息、溺水、氣阻、觸電死或藥物或酒精過量)、心博停止、低血糖性神經(jīng)元損傷、阿片耐受、成癮戒斷(例如酗酒和藥物成癮，包括阿片制劑、可卡因和尼古丁成癮)、眼損傷、視網(wǎng)膜病、視網(wǎng)膜神經(jīng)病變、耳鳴、自發(fā)的和藥物誘發(fā)的帕金森氏病、焦慮、嘔吐、腦水腫、慢性或急性疼痛或遲發(fā)性運動障礙。
本發(fā)明也涉及一種治療或預(yù)防哺乳動物下述疾病的方法，包括向需要進(jìn)行治療或預(yù)防的哺乳動物給予AMPA受體拮抗有效量的式Ia化合物，所述疾病選自心臟旁路手術(shù)和移植后的大腦缺陷、中風(fēng)、大腦局部缺血、脊髓創(chuàng)傷、頭部創(chuàng)傷、早老性癡呆、杭廷頓氏舞蹈病、肌萎縮性側(cè)索硬化、癲癇、AIDS誘導(dǎo)的癡呆、肌肉痙攣、偏頭痛、小便失禁、精神病、驚厥、產(chǎn)期缺氧、缺氧(例如由于勒頸、手術(shù)、吸煙、窒息、溺水、氣阻、觸電死或藥物或酒精過量)、心博停止、低血糖性神經(jīng)元損傷、阿片耐受、成癮戒斷(例如酗酒和藥物成癮，包括阿片制劑、可卡因和尼古丁成癮)、眼損傷、視網(wǎng)膜病、視網(wǎng)膜神經(jīng)病變、耳鳴、自發(fā)的和藥物誘發(fā)的帕金森氏病、焦慮、嘔吐、腦水腫、慢性或急性疼痛或遲發(fā)性運動障礙。
本發(fā)明的化合物包括式Ia化合物所有的立體異構(gòu)體和所有的旋光異構(gòu)體(例如，R和S對映體)，以及這些異構(gòu)體的外消旋混合物、非對映異構(gòu)體混合物和其它混合物。
本發(fā)明的化合物可包含烯烴樣雙鍵。當(dāng)存在該雙鍵時，本發(fā)明的化合物將存在順和反構(gòu)型及其混合物。
除非另有說明，本文中所述烷基，以及本文中所述其它基團(tuán)(如烷氧基)的烷基部分可為直鏈或支鏈基團(tuán)，也可以為環(huán)狀基團(tuán)(如，環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基)，或為直鏈或支鏈且含有環(huán)部分。
除非另有說明，鹵素是指氟、溴、氯或碘。
在如下顯示的式Ia和Ib中的粗線是指粗體原子和與其相連的基團(tuán)受位阻限制，從而以喹唑啉酮環(huán)平面上方正交存在，或者在喹唑啉酮環(huán)平面下方正交存在。這種空間位阻限制的原因在于，旋轉(zhuǎn)能量勢壘會阻止連接喹唑啉酮與含“A、B和D”的環(huán)的單鍵進(jìn)行自由旋轉(zhuǎn)。這種旋轉(zhuǎn)能量勢壘是處于星位碳原子鄰位的R5取代基不能圍繞喹唑啉核旋轉(zhuǎn)的結(jié)果。
在式Ia的化合物中，原子“A和B”及其取代基均受到位阻限制，從而當(dāng)該環(huán)隨乙烯基放置在喹唑啉酮環(huán)的右邊時，將以在喹唑啉酮環(huán)上方正交存在。式Ia化合物用(S)立體化學(xué)表示。在式Ib化合物中，下面繪出式Ia化合物的鏡面影像，原子“A、B和D”受到位阻限制，從而當(dāng)將乙烯基置于喹唑啉酮環(huán)的左邊時，將以在喹唑啉酮環(huán)上方正交存在。式Ib化合物用(R)立體化學(xué)表示。式Ia化合物具有基本上所有AMPA受體拮抗劑活性，而式Ib化合物則基本上不具有AMPA受體拮抗劑活性。發(fā)明詳述式I化合物可按照反應(yīng)路線1的方法制備。除非另有說明，在反應(yīng)路線和討論過程中，A、B、D、K、L、M、P、Q、T、R2、R3、R5、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、Ph2、n、m、p和s具有上述對式Ia的定義。
反應(yīng)路線1
反應(yīng)路線2
反應(yīng)路線3
反應(yīng)路線1涉及從式V化合物制備式Ia或Ib化合物。式V化合物可商購或按照本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的方法制備。
在堿存在下，在反應(yīng)惰性溶劑中，使式V化合物與乙酰氯或乙酸酐反應(yīng)而轉(zhuǎn)化成式IV的乙酰胺。適宜的溶劑包括二氯甲烷、二氯乙烷、四氫呋喃和二噁烷，優(yōu)選二氯甲烷。適宜的堿包括三烷基胺，如三乙胺和三丁基胺，二甲氨基吡啶和碳酸鉀，優(yōu)選三乙胺。上述反應(yīng)的溫度范圍為約0℃至約35℃，反應(yīng)時間為約1小時至約10小時，優(yōu)選在25℃下反應(yīng)約3小時。
在催化劑存在下，在無水的反應(yīng)惰性溶劑存在下，用脫水試劑使式IV的乙酰胺環(huán)化，形成式III的化合物。適宜的脫水試劑包括乙酸酐、五氧化磷、二環(huán)己基碳化二亞胺和乙酰氯，優(yōu)選乙酸酐。適宜的催化劑包括乙酸鈉或鉀、乙酸、對甲苯磺酸或三氟化硼醚合物，優(yōu)選乙酸鈉。適宜的溶劑包括二噁烷、甲苯、二甘醇二甲醚或二氯乙烷，優(yōu)選二噁烷。上述反應(yīng)的溫度范圍為約80℃至約110℃，反應(yīng)時間為約1小時至約24小時，優(yōu)選在約100℃下反應(yīng)約3至10小時。
或者，在酸催化劑存在下，在一種溶劑中使式V化合物與乙酸酐反應(yīng)而直接轉(zhuǎn)化成式III化合物。適宜的酸催化劑包括乙酸、硫酸或?qū)妆交撬幔瑑?yōu)選乙酸。適合的溶劑包括乙酸、甲苯或二甲苯，優(yōu)選乙酸。上述反應(yīng)的溫度范圍為約20℃至約150℃，反應(yīng)時間為約10分鐘至約10小時，優(yōu)選在約120℃下反應(yīng)約2至5小時。
在極性質(zhì)子溶劑中，在酸催化劑存在下，由上述方法形成的式III化合物再與下式的胺反應(yīng)
形成式II化合物。適宜的酸催化劑包括乙酸、對甲苯磺酸或硫酸，優(yōu)選乙酸。適宜的極性質(zhì)子溶劑包括乙酸、甲醇、乙醇或異丙醇，優(yōu)選乙酸。上述反應(yīng)的溫度范圍為約20℃至約117℃，反應(yīng)時間為約1小時至約24小時，優(yōu)選在約117℃下反應(yīng)約6小時。
或者，在反應(yīng)惰性溶劑中，使式IV化合物與脫水試劑、式VIII的胺和一種堿反應(yīng)，直接轉(zhuǎn)化成式II化合物。適宜的脫水試劑包括三氯化磷、氧氯化磷、五氯化磷或亞硫酰氯，優(yōu)選三氯化磷。適宜的堿包括吡啶、甲基吡啶、二甲氨基吡啶、三乙胺或N-甲基嗎啉，優(yōu)選吡啶。適宜的溶劑包括甲苯、環(huán)己烷、苯或二甲苯，優(yōu)選甲苯。有時當(dāng)混合反應(yīng)物為液體時，該反應(yīng)可以凈相進(jìn)行。上述反應(yīng)的溫度范圍為約50℃至約150℃，反應(yīng)時間為約1小時至約24小時，優(yōu)選在約110℃下反應(yīng)約4小時。
在催化劑和脫水試劑存在下，在適宜的溶劑中，式II化合物與式R2CHO的醛反應(yīng)形成式I化合物，其中虛線為雙鍵。適宜的催化劑包括氯化鋅、乙酸鈉、氯化鋁、氯化錫或三氟化硼醚合物，優(yōu)選氯化鋅或乙酸鈉。適宜的脫水試劑包括乙酸酐、甲磺酸酐、三氟乙酸酐或丙酸酐，優(yōu)選乙酸酐。適宜的極性溶劑包括乙酸、二噁烷、二甲氧基乙烷或丙酸。上述反應(yīng)的溫度范圍為約60℃至約100℃，反應(yīng)時間為約30分鐘至約24小時，優(yōu)選在約100℃下反應(yīng)約3小時。
采用本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的技術(shù)，可通過氫化虛線代表碳-碳雙鍵的相應(yīng)式I合物來制備虛線代表碳-碳單鍵的式I化合物。例如，可在催化劑存在下于適宜的溶劑中用氫氣進(jìn)行雙鍵的還原催化劑例如為鈀-炭(Pd/C)、鈀-硫酸鋇(Pd/BaSO4)、鉑-炭(Pt/C)或三(三苯膦)氯化銠(Wilkinson’s催化劑)，溶劑例如為甲醇、乙醇、THF、二噁烷或乙酸乙酯，反應(yīng)壓力為約1至約5個大氣壓，溫度為約10℃至約60℃，如下述文獻(xiàn)所述有機(jī)合成中的催化氫化(CatalyticHydrogenation in Organic Synthesis)，Paul Rylander，AcademicPress Inc.，San Diego，1979，pp.31-63。優(yōu)選下述條件鈀-炭，乙酸乙酯，25℃，15-20psi氫氣壓。該方法也支持引入氫同位素(即氘、氚)，在上述過程中用2H2或3H2替換1H2。
通過高壓液相色譜(HPLC)可將式I化合物分離成式Ia和Ib的化合物，采用手性HPLC柱，用適宜的溶劑洗脫。本領(lǐng)域的技術(shù)人員將會理解，各種類型的儀器、柱子和洗脫液可用于分離單個的阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體。適宜的HPLC儀器包括LC SpiderLing、Waters 4000、HewlettPackard 1050和分析級Thermo Separation Products HPLC。適宜的HPLC可按照本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的方法配置。這種構(gòu)造必然包括泵、注射入口和檢測器。適宜的手性柱可以是購買時預(yù)裝的，或者是可由本領(lǐng)域普通技術(shù)人員裝填。適宜的手性柱包括手性O(shè)A、OD、OG、AD和AS柱，其可從Chiral Technologies Inc.，730 SpringdaleDrive，PO Box 564，Exton，PA 19341購買。本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員將會理解，從其它銷售商購買的其它各種手性柱均適宜于分離本發(fā)明的異構(gòu)體。填充材料也可以換不同珠粒尺寸購得。適宜于制備性分離的珠粒直徑為約20微米。適宜用于分析性分離的珠粒直徑為約10微米。
存在堿性基團(tuán)的式Ia化合物也可以在適宜的溶劑中通過用對映體純酸進(jìn)行處理形成可分離的非對映體鹽從而得以拆分。適宜的對映體純酸包括樟腦磺酸、酒石酸(和其衍生物)、扁桃酸和乳酸。適宜的溶劑包括醇如乙醇、甲醇和丁醇，甲苯，環(huán)己烷，乙醚和丙酮。
或者，式V化合物可按照反應(yīng)路線2的方法轉(zhuǎn)化成式II化合物。所形成的式II化合物可按照反應(yīng)路線1轉(zhuǎn)化成式I化合物。參看反應(yīng)路線2，式V化合物與一種偶聯(lián)劑、式VIII的胺和一種堿在反應(yīng)惰性溶劑中反應(yīng)，形成式VI化合物。適宜的活化羧基官能團(tuán)的偶聯(lián)劑的實例為二環(huán)己基碳化二亞胺、N-3-二甲氨基丙基-N′-乙基碳化二亞胺、2-乙氧基-1-乙氧羰基-1，2-二氫喹啉(EEDQ)、羰基二咪唑(CDI)和二乙基膦?；杌?。適宜的堿包括二甲氨基吡啶(DMAP)、羥基苯并三唑(HBT)或三乙胺，優(yōu)選二甲氨基吡啶。偶聯(lián)反應(yīng)在惰性溶劑中進(jìn)行，優(yōu)選非質(zhì)子惰性溶劑。適宜的溶劑包括乙腈、二氯甲烷、二氯乙烷和二甲基甲酰胺。優(yōu)選的溶劑為二氯甲烷。上述反應(yīng)的溫度范圍通常為約-30℃至約80℃，優(yōu)選約0至約25℃。
在一種堿存在下，在反應(yīng)惰性溶劑中，式VI化合物與乙酰氯或乙酸酐反應(yīng)而轉(zhuǎn)化成式VII化合物。適宜的溶劑包括二氯甲烷、四氫呋喃和氯仿，優(yōu)選二氯甲烷。適宜的堿包括三烷基胺如三乙胺和三丁基胺，二甲氨基吡啶和碳酸鉀，優(yōu)選三乙胺。上述反應(yīng)的溫度范圍為約0℃至約35℃，反應(yīng)時間為約1小時至約10小時，優(yōu)選在約30℃下反應(yīng)約3小時。
在反應(yīng)惰性溶劑中，式VII化合物通過與三苯膦、一種堿和一種偶氮二甲酸二烷基酯反應(yīng)而被環(huán)化成式II化合物。適宜的堿包括吡啶、三乙胺和4-二甲氨基吡啶，優(yōu)選4-二甲氨基吡啶。適宜的溶劑包括二甲基甲酰胺、四氫呋喃和二噁烷，優(yōu)選二噁烷。上述反應(yīng)的溫度范圍為約25℃我125℃，反應(yīng)時間為約l小時至約24小時，優(yōu)選在約100℃下反應(yīng)約8-15小時。式II化合物可按照反應(yīng)路線1的方法轉(zhuǎn)化成式I化合物。
式II化合物也可按照下述文獻(xiàn)所述方法制備Miyashita等，雜環(huán)(Heterocycles)，42，2，691-699(1966)。
在反應(yīng)路線3中，在極性非質(zhì)子惰性溶劑如四氫呋喃中，式II化合物與一種堿如二異丙基氨基鋰反應(yīng)而轉(zhuǎn)化成相應(yīng)式VIII化合物。溶液在約-100℃至約0℃，優(yōu)選約-78℃下攪拌約15分鐘至約1小時，優(yōu)選約30分鐘。所形成的陰離子產(chǎn)物再與式R2CHO醛的四氫呋喃溶液反應(yīng)。醛溶液可加至陰離子溶液(正向加入方式)中或者將陰離子溶液加至醛溶液中(反向加入方式)。兩種方法均可用于生產(chǎn)式VIII化合物，優(yōu)選采用反向加入方式。形成的反應(yīng)混合物在約-100℃，優(yōu)選約-78℃下攪拌約15分鐘至約1小時，優(yōu)選約30分鐘，然后升溫至室溫。在反應(yīng)路線3的反應(yīng)2中，式VIII化合物經(jīng)與脫水試劑(如三氟乙酸酐)在無水反應(yīng)惰性溶劑(如二噁烷、甲苯、二甘醇二甲醚或二氯乙烷，優(yōu)選二噁烷)中反應(yīng)轉(zhuǎn)化成式I化合物。反應(yīng)混合物在約0℃至約50℃，優(yōu)選室溫下攪拌約1小時至約14小時，優(yōu)選約12小時。
采用本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的技術(shù)，可通過氫化虛線代表碳-碳雙鍵的相應(yīng)式I合物來制備虛線代表碳-碳單鍵的式I化合物。例如，可在催化劑存在下于適宜的溶劑中用氫氣進(jìn)行雙鍵的還原催化劑例如為鈀-炭(Pd/C)、鈀-硫酸鋇(Pd/BaS04)、鉑-炭(Pt/C)或三(三苯膦)氯化銠(Wilkinson’s催化劑)，溶劑例如為甲醇、乙醇、THF、二噁烷或乙酸乙酯，反應(yīng)壓力為約1至約5個大氣壓，溫度為約10℃至約60℃，如下述文獻(xiàn)所述有機(jī)合成中的催化氫化(CatalyticHydrogenation in Organic Synthesis)，Paul Rylander，AcademicPress Inc.，San Diego，1979，pp.31-63。優(yōu)選下述條件鈀-炭，乙酸乙酯，25℃，15-20psi氫氣壓。該方法也支持引入氫同位素(即氘、氚)，在上述過程中用2H2或3H2替換1H2。
當(dāng)R2為雜芳基時，本領(lǐng)域的技術(shù)人員將會理解，雜芳基可選自吡啶-2-基、1，3-吡嗪-4-基、1，4-吡嗪-3-基、1，3-吡嗪-2-基、吡咯-2-基、1，3-咪唑-4-基、1，3-咪唑-2-基、1，3，4-三唑-2-基、1，3-噁唑-4-基、1，3-噁唑-2-基、1，3-噻唑-4-基、1，3-噻唑-2-基、1，2，4-噁二唑-3-基、1，2，4-噁二唑-5-基、呋喃-2-基、1，3-噁唑-5-基、和1，3，4-噁二唑-2-基，其中，所述的雜芳基可在能形成附加鍵的任一原子上選擇性地被取代，最多可有三個取代基。
除非另有說明，上述各反應(yīng)的壓力并不關(guān)鍵。通常，反應(yīng)在約1至約3個大氣壓下進(jìn)行，優(yōu)選在常壓下進(jìn)行(約1個大氣壓)。
堿性的式Ia化合物可與各種無機(jī)酸和有機(jī)酸形成各種不同的鹽。雖然這種鹽給予于動物時必須是藥學(xué)上可接受的，但實際上通常希望開始時從反應(yīng)混合物中作為不可藥用鹽分離出式I化合物，然后，再通過用堿性試劑進(jìn)行處理而將所述不可藥用鹽轉(zhuǎn)化成游離堿，隨后，再將游離堿轉(zhuǎn)化成可藥用酸加成鹽。本發(fā)明堿性化合物的酸加成鹽易于這樣進(jìn)行制備在水性溶劑介質(zhì)或適宜的有機(jī)溶劑如甲醇或乙醇中，用基本上等當(dāng)量的選定的無機(jī)酸或有機(jī)酸處理所述游離堿。經(jīng)小心蒸發(fā)溶劑，獲得所需固體鹽。
用于制備本發(fā)明堿性化合物的可藥用酸加成鹽的酸為形成無毒酸加成鹽的那些，即，所述鹽包含藥學(xué)上可接受的陰離子，所述鹽例如為鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硝酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸鹽、酸式磷酸鹽、乙酸鹽、乳酸鹽、酸式乳酸鹽、酒石酸鹽、酒石酸氫鹽、琥珀酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、葡萄糖酸鹽、蔗糖鹽、苯甲酸鹽、甲磺酸鹽和撲酸鹽(即，1，1′-亞甲基-雙-(2-羥基-3-萘甲酸鹽))。
酸性的式Ia化合物可與各種藥學(xué)上可接受的陽離子形成堿鹽。這種堿鹽包括堿金屬或堿土金屬鹽，特別是鈉鹽和鉀鹽。這些鹽均可采用常規(guī)技術(shù)制備。可用作制備本發(fā)明可藥用堿鹽的試劑的化學(xué)堿為與本發(fā)明所述式Ia酸性化合物形成無毒堿鹽的那些。這種無毒堿式鹽包括由藥學(xué)上可接受的陽離子如鈉、鉀、鈣和鎂等得到的那些鹽。這些鹽易于這樣備用包含所需藥學(xué)上可接受陽離子的水溶液處理相應(yīng)的酸性化合物，然后蒸發(fā)形成的溶液至干，優(yōu)選減壓蒸發(fā)?；蛘?，它們也可這樣制備將酸性化合物的低級鏈烷醇溶液與所需堿金屬醇鹽一起混合，然后以與前述相同的方式將形成的溶液蒸發(fā)至干。在兩種情形下，優(yōu)選采用化學(xué)計量量的試劑，以確保所需終產(chǎn)物以最大產(chǎn)物收率完成反應(yīng)。
式Ia化合物和其可藥用鹽(以下，也稱之為“本發(fā)明的活性化合物”)可用于治療神經(jīng)變性疾病及與CNS創(chuàng)傷有關(guān)的疾病，是有效的AMPA受體激動劑和拮抗劑。因而，本發(fā)明的活性化合物可用于治療或預(yù)防下述疾病心臟旁路手術(shù)和移植后的大腦缺陷、中風(fēng)、大腦局部缺血、脊髓創(chuàng)傷、頭部創(chuàng)傷、早老性癡呆、杭廷頓氏舞蹈病、肌萎縮性側(cè)索硬化、癲癇、AIDS誘導(dǎo)的癡呆、肌肉痙攣、偏頭痛、小便失禁、精神病、驚厥、產(chǎn)期缺氧、缺氧(例如由于勒頸、手術(shù)、吸煙、窒息、溺水、氣阻、觸電死或藥物或酒精過量)、心博停止、低血糖性神經(jīng)元損傷、阿片耐受、成癮戒斷(例如酗酒和藥物成癮，包括阿片制劑、可卡因和尼古丁成癮)、眼損傷、視網(wǎng)膜病、視網(wǎng)膜神經(jīng)病變、耳鳴、自發(fā)的和藥物誘發(fā)的帕金森氏病、焦慮、嘔吐、腦水腫、慢性或急性疼痛或遲發(fā)性運動障礙。
可通過本領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知的方法測定本發(fā)明化合物的體外和體內(nèi)AMPA受體拮抗活性。一種測定本發(fā)明化合物活性的方法是測定對戊四唑(PTZ)誘導(dǎo)的癲癇發(fā)作的抑制作用。另一種測定本發(fā)明化合物活性的方法是測定對AMPA受體活化誘導(dǎo)的45Ca2+攝取的阻斷作用。
可根據(jù)如下方法測定本發(fā)明化合物抑制戊四氮(PTA)誘導(dǎo)的小鼠癲癇發(fā)作的活性。該試驗檢測化合物阻斷PTZ引起的癲癇發(fā)作和死亡的能力。對陣攣性和強(qiáng)直性癲癇發(fā)作以及死亡的潛伏時間進(jìn)行測定。在保護(hù)百分比的基礎(chǔ)上測定ID50。
使用來自Charles River的雄性CD-1小鼠作為這些試驗的對象，購得時小鼠的體重為14-16g，試驗時為25-25g。將小鼠每籠13只關(guān)在籠內(nèi)，實驗前在常規(guī)實驗條件下以光照黑暗/早7點晚7點的光照周期飼養(yǎng)至少7天。實驗前，動物可自由地獲得食物和水。
將所有化合物以10ml/kg的體積進(jìn)行給藥。藥物載體取決于化合物的溶解度，但進(jìn)行篩選時一般使用鹽水、蒸餾水或E∶D∶S/5∶5∶90(5％emulphor，5％DMSO和90％鹽水)作為注射液的載體。
向小鼠施用實驗化合物或載體(腹膜內(nèi)、皮下或口服)，然后將其每組5只置于塑膠玻璃籠內(nèi)。在預(yù)先確定的注射后時間向小鼠注射PTZ(腹膜內(nèi)，120mg/kg)并將其置于單個的塑膠玻璃籠內(nèi)。在5分鐘的試驗期內(nèi)測定如下內(nèi)容(1)陣攣性癲癇發(fā)作的潛伏時間，(2)強(qiáng)直性癲癇發(fā)作的潛伏時間和(3)死亡的潛伏時間。通過Kruskal-Wallis Anova和Mann-Whitney U檢驗(Statview)對治療組和用載體處理的組進(jìn)行比較。計算各次測量時各組的保護(hù)百分比(用300secs表示的未表現(xiàn)癲癇發(fā)作或死亡的動物個數(shù))。通過概率分析(Biostat)確定ID50。
測定所述化合物活性的另一種方法是確定化合物對小鼠運動協(xié)調(diào)的影響。該活性可按照如下方法測定。
使用來自Charles River的雄性CD-1小鼠作為這些試驗的對象，購得時小鼠的體重為14-16g，試驗時為23-35g。將小鼠每籠13只關(guān)在籠內(nèi)，實驗前在常規(guī)實驗條件下以光照黑暗/早7點晚7點的光照周期飼養(yǎng)至少7天。實驗前，動物可自由地獲得食物和水。
將所有化合物以10ml/kg的體積進(jìn)行給藥。藥物載體取決于化合物的溶解度，但進(jìn)行篩選時一般使用鹽水、蒸餾水或E∶D∶S/5∶5∶90(5％emulphor，5％DMSO和90％鹽水)作為注射液的載體。
這些研究中所用的裝置由一組懸掛在多個11.43cm鋼柱上的5個13.34×13.34cm方形線網(wǎng)組成，所述鋼柱與一個在試驗臺上方38.1cm的165.1cm的柱相連。這些方形線網(wǎng)可倒置。
向小鼠施用實驗化合物或載體(腹膜內(nèi)、皮下或口服)，然后將其每組5只置于塑膠玻璃籠內(nèi)。在預(yù)先確定的注射后時間，將小鼠放置在方形線網(wǎng)的頂端并猛然推動使其倒掛。在1分鐘的試驗期內(nèi)，如果小鼠從篩網(wǎng)上掉下，將其定級為0，如果小鼠倒掛，將其定級為1，如果小鼠爬到頂端，將其定級為2。通過Kruskal-Wallis和Mann-Whitney U試驗(Statview)對治療組和用載體處理的組進(jìn)行比較。
以下將描述用于測定對AMPA受體活化誘導(dǎo)的45Ca2+攝取的阻斷作用的具體方法。
神經(jīng)元初級培養(yǎng)物根據(jù)Parks，T.N.Artman，L.D.，Alasti，N.，和Nemeth，E.F.，“N-甲基-D-天冬氨酸受體介導(dǎo)的培養(yǎng)大鼠小腦顆粒細(xì)胞胞漿鈣增加的調(diào)節(jié)”，大腦研究(Brain Res)，552，13-22(1991)中描述的方法制備大鼠小腦顆粒神經(jīng)元的初級培養(yǎng)物。根據(jù)該方法，從8日齡的CD大鼠中取出小腦，切碎成1mm的碎塊并于37℃下在含有0.1％胰蛋白酶、不含鈣和鎂的Tyrode’s溶液中保溫15分鐘。然后將該組織用細(xì)孔徑Pasteur移液管研制。將細(xì)胞懸浮液以105個細(xì)胞/孔鋪在用聚-D-賴氨酸包被的96孔組織培養(yǎng)板上。培養(yǎng)液由最低基礎(chǔ)培養(yǎng)基(MEM)、Earle’s鹽、10％熱滅活的胎牛血清、2mM L-谷氨酰胺、21mM葡萄糖、青霉素-鏈霉素(100單位/毫升)和25mM KCl組成。24小時后，將該培養(yǎng)液用含有10μM阿糖胞苷的新鮮培養(yǎng)液代替以抑制細(xì)胞分裂。培養(yǎng)物應(yīng)在6-8 DIV使用。
AMPA受體活化誘導(dǎo)的45Ca2+攝取可在大鼠小腦顆粒細(xì)胞培養(yǎng)物中檢測藥物對于AMPA受體活化誘導(dǎo)的45Ca2+攝取的影響。將96孔板中的培養(yǎng)物在不含血清的培養(yǎng)液中預(yù)保溫約3小時，然后在不含Mg2+、但含有0.5mM DTT、10μM甘氨酸和2倍于最終濃度的藥物的平衡鹽溶液(以mM計120NaCl，5KCl，0.33NaH2PO4，1.8CaCl2，22.0葡萄糖和10.0HEPES，pH7.4)中保溫10分鐘。迅速加入等體積的含有100μM AMPA受體激動劑紅藻氨酸和45Ca2+(最終的比活性為250Ci/mmol)的平衡鹽溶液使反應(yīng)開始。25℃下10分鐘后，吸走含45Ca2+的溶液并將細(xì)胞在冰冷的平衡鹽溶液中洗滌5次以停止反應(yīng)，所述平衡鹽溶液含0.5mM EDTA，不含添加的鈣。然后將細(xì)胞在0.1％Triton-X100中保溫過夜使其溶解，然后測定溶解產(chǎn)物的放射活性。所有測試的本發(fā)明化合物的IC50均小于500nM。
本發(fā)明的化合物可按照常規(guī)方式采用一種或多種可藥用載體進(jìn)行配制。因此，本發(fā)明的活性化合物可配制成以下給藥形式口服給藥、頰給藥、透皮給藥、鼻內(nèi)給藥、非腸道給藥(如靜脈內(nèi)給藥、肌肉內(nèi)給藥或皮下給藥)或直腸給藥，或適用于通過吸入法或吹入法給藥的形式。
對于口服給藥而言，藥物組合物例如可采用片劑或膠囊的劑型，可按照常規(guī)方式用可藥用賦形劑制得，所述賦形劑例如粘合劑(如預(yù)膠凝化玉米淀粉、聚乙烯吡咯烷酮或羥丙基甲基纖維素)；填充劑(如，乳糖、微晶纖維素或磷酸鈣)；潤滑劑(如硬脂酸鎂、滑石或二氧化硅)；崩解劑(如馬鈴著淀粉或羥乙酸淀粉鈉)；或潤濕劑(如月桂基硫酸鈉)。片劑可采用公知方法進(jìn)行包衣。口服給藥的液體制劑例如可為溶液、糖漿或懸浮液，或者，它們也可以干產(chǎn)品提供，在使用前與水或其它適宜的載體進(jìn)行配制。這種液體制劑可按照常規(guī)方式用可藥用添加劑制得，所述添加劑例如為懸浮劑(如山梨醇糖漿、甲基纖維素或氫化食用脂肪)；乳化劑(如卵磷脂或阿拉伯膠)；非水載體(如杏仁油、油酯或乙醇)；防腐劑(如對羥基苯甲酸甲基或丙基酯或山梨酸)。
對于頰給藥而言，組合物可采用以常規(guī)方式配制的片劑或錠劑。
對于透皮給藥而言，組合物可采用以常規(guī)方式配制的貼劑、霜劑、軟膏劑或離子電滲療法制劑，如下述文獻(xiàn)所述美國專利5,004,610或5,364,630，分別于1991年4月2日和1994年11月15日授權(quán)。
本發(fā)明的活性化合物可配制成用于非腸道給藥的形式，通過注射給藥，包括用常規(guī)導(dǎo)管插入技術(shù)或輸注。用于注射的制劑可以單位劑量形式提供，如添加防腐劑配制在安瓿中或以多次劑量形式提供。組合物可采取以下形式在油或水載體中的懸浮液、溶液或乳液，可包含配制劑如懸浮劑、穩(wěn)定劑和/或分散劑。或者，活性成分可為在使用前與適宜的載體如無菌無熱原水復(fù)配的粉末形式。
本發(fā)明的活性化合物也可配制成直腸組合物，如栓劑或保留性灌腸劑，例如，包含常規(guī)栓劑基料如椰子油或其它甘油酯。
對于鼻內(nèi)給藥或吸入法給藥而言，本發(fā)明的活性化合物常規(guī)以溶液或懸浮液形式通過泵送噴射容器傳送，由患者擠壓或泵送，或者由加壓容器或噴霧器以氣溶膠噴射形式傳送，所述容器采用適宜的推進(jìn)劑，如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其它適宜的氣體。在加壓氣溶膠情形中，劑量單位可通過設(shè)置一個閥裝置確定以傳送計量量。加壓容器或霧化器可包含活性化合物的溶液或懸浮液。用于吸入器或吹入器的膠囊和藥筒(例如，由明膠制得)可配制成包含本發(fā)明化合物的粉末及適宜的粉末基料如乳糖或淀粉。
對于成人患者來說，用于治療上述疾病(如中風(fēng))的本發(fā)明活性化合物的口服給藥、非腸道給藥或頰給藥的劑量為0.01-20mg/kg活性成分/單位劑量，其例如可每天給藥1-4次。
對于成人患者來說，用于治療上述疾病(如中風(fēng))的氣溶膠制劑給藥劑量優(yōu)選設(shè)置為每次計量的氣溶膠劑量或“一噴”包含20-1000μg的本發(fā)明化合物。氣溶膠的每日總劑量為100μg-10mg。每天可分幾次給藥，例如，2、3、4或8次，每次采用1、2或3單位劑量。
下述實施例用于說明本發(fā)明化合物的制備過程。商購的試劑不經(jīng)純化直接使用。熔點未校正。除非另有說明，所有NMR數(shù)據(jù)均在250、300或400MHz下在氘代氯仿中記錄，以ppm(δ)報告，并參考來自樣品溶劑的氘鎖峰信號。所有非水反應(yīng)均在干燥玻璃儀器中，在惰性氣氛下用無水溶劑進(jìn)行，以便于操作及得到最大收率。除非另有說明，所有的反應(yīng)均用磁性攪拌子攪拌。除非另有說明，所有的質(zhì)譜均在化學(xué)沖擊條件下進(jìn)行。室溫是指20-25℃。
實施例1(S)-6-氟-3-(2-甲基吡啶-3-基)-2-[2-(2-甲基-噻唑-4-基)-乙烯基]-3H-喹唑啉-4-酮甲磺酸鹽和(R)-6-氟-3-(2-甲基吡啶-3-基)-2-[2-(2-甲基-噻唑-4-基)-乙烯基]-3H-喹唑啉-4-酮甲磺酸鹽外消旋的6-氟-3-(2-甲基吡啶-3-基)-2-[2-(2-甲基-噻唑-4-基)-乙烯基]-3H-喹唑啉-4-酮(0.090g)溶解于0.1％二乙胺/異丙醇(60mL)中(最終濃度1.5mg/mL)，將其加至制備性HPLC柱上(5×50cm，Chiralcel AD)，用85/15/0.1庚烷/異丙醇/二乙胺洗脫，流速為100mL/min。洗脫液用紫外檢測法于265nM下檢測。收集兩種餾分，第一種集中在洗脫時間約60分鐘處，而第二種在洗脫時間約75分鐘處。總的操作周期時間為90分鐘。合并洗脫時間60分鐘的4次循環(huán)的洗脫液，濃縮得到一種油性黃褐色固體。用乙醚/己烷對該固體進(jìn)行研制，得到0.175g的黃褐色粉末。將這種粉末溶解于磁攪拌下的乙酸乙酯(15mL)中，并用1N甲磺酸的乙酸乙酯溶液(0.462mL，0.462mmol)處理。立即開始沉淀出鹽。將混合物攪拌6小時后，收集產(chǎn)物，用乙酸乙酯洗滌，干燥，得到0.144g的(+)-6-氟-3-(2-甲基吡啶-3-基)-2-[2-(2-甲基-噻唑-4-基)-乙烯基]-3H-喹唑啉-4-酮甲磺酸鹽，為一種淺黃色固體。
熔點145-146℃(將熔化后的材料平衡并再固化，繼續(xù)加熱導(dǎo)致第二熔化范圍為210-225℃)。產(chǎn)物分析NMR(甲醇d4)δ9.02(dd，J＝1.5，6Hz，1H)，8.69(dd，J＝1.5，8.3Hz，1H)，8.17(dd，J＝6，8.2Hz，1H)，8.01(d，J＝15Hz，1H)，7.92-7.85(m，2H)，7.76(s，1H)，7.72(dt，J＝3，8.7Hz，1H)，6.58(d，J＝15Hz，1H)，2.68(s，3H)，2.67(s，3H)，2.63(s，3H)；[α]D＝+18.9°(c＝0.18甲醇).
將洗脫時間75分鐘的相同四次循環(huán)的洗脫液濃縮，并以相同的方式轉(zhuǎn)化成甲磺酸鹽，得到0.144g的(-)-6-氟-3-(2-甲基吡啶-3-基)-2-[2-(2-甲基-噻唑-4-基)-乙烯基]-3H-喹唑啉-4-酮甲磺酸鹽，為一種淺黃色固體，[α]D＝-18.3°(c＝0.175，甲醇)。所有其它物理性質(zhì)與另一阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體相同。
實施例2-7按照與實施例1相同的方法制備實施例2-7的產(chǎn)物。
表1
<p>買施例8-9所有如下所述的HPCL分析性分離實驗條件采用Hewlett Packard型1050 HPLC進(jìn)行。分析柱的尺寸為4.6mm×25cm，固定相顆粒尺寸為10μm。所有樣品溶解于甲醇中。
(S)-3-(2-氯吡啶-3-基)-6-氟-2-[2-(6-甲基苯基-2-基)-乙烯基]-3H-喹唑啉-4-酮
(S)-6-氟-3-(2-甲基吡啶-3-基)-2-[2-(2-甲基噻唑-4-基)-乙烯基]-3H-喹唑啉-4-酮
制備例13-(2-氯苯基)-2-[2-(6-二乙氨基甲基吡啶-2-基)-乙烯基]-6-氟-3H-喹唑啉-4-酮方法A6-氟-2-甲基喹喔啉-4-酮將2-硝基-5-氟苯甲酸(12.95g，70.0mmol)在冰醋酸(200mL)與乙酸酐(20mL)中的溶液用0.625g的10％鈀-炭處理，在初始壓力54.5psi下進(jìn)行還原。在2小時后，完成氫吸收。過濾除去催化劑，將濾液在回流下加熱2小時，此時，TLC(1∶1己烷/乙酸乙酯)分析表明反應(yīng)完成。將反應(yīng)混合物蒸發(fā)至半結(jié)晶物質(zhì)，將其于少量2-丙醇中打碎并在冰浴中攪拌1小時。過濾分離出結(jié)晶固體，用少量冷的2-丙醇洗滌，風(fēng)干，得到5.79g(46％)的目的產(chǎn)物，為褐色固體，m.p.127.5-128.5℃。
5-氟-2-硝基苯甲酸的合成方法參見下述文獻(xiàn)Slothouwer，J.H.，Recl.Tray.Chim.Pays-Bas 33，336(1914)。
方法B3-(2-氯苯基)-6-氟-2-甲基-4-(3H)-喹唑啉酮將6-氟-2-甲基喹喔啉-4-酮(2.50g，14.0mmol)和2-氯苯胺(1.96g，15.4mmol)的冰醋酸(約20mL)溶液在回流及氮氣氛下加熱6小時。從冷卻的反應(yīng)混合物中蒸發(fā)出大多數(shù)溶劑，將殘余物吸收入乙醇中，冷凍。在冷凍室中6天后，濾出形成的結(jié)晶，用少量冷乙醇洗滌，風(fēng)干，得到1.79g(44％)的產(chǎn)物，m.p.137-138℃。
方法C6-(2-[3-(2-氯苯基)-6-氟-4-氧代-3，4-二氫喹唑啉-2-基-乙烯基)吡啶-2-基-甲醛將催化量(約100mg)的無水氯化鋅加至3-(2-氯苯基)-6-氟-2-甲基-4-(3H)-喹唑啉酮(576mg，2.0mmol)和2，6-吡啶二甲醛(270mg，2.0mmol)在20-25mL二噁烷與1.0mL乙酸酐的溶液中。將反應(yīng)混合物在回流及氮氣氛下加熱3小時，直至TLC表明原料已消耗盡。將冷卻后的反應(yīng)混合物倒入水中，將混合物用乙酸乙酯進(jìn)行萃取。合并后的萃取液用鹽水和硫酸鎂干燥，用脫色炭處理，過濾，除去溶劑，得到目的產(chǎn)物。將該產(chǎn)物吸收入2∶1乙醚/戊烷中，濾出結(jié)晶，得到266mg的產(chǎn)物，33％，m.p.247-248℃。
吡啶-2，6-二甲醛的合成方法在下述文獻(xiàn)中有述Papadopoulos等，有機(jī)化學(xué)雜志(J.Org.Chem.)31，615(1066)。
方法D3-(2-氯苯基)-2-[2-(6-二乙氨基甲基吡啶-2-基)-乙烯基]-6-氟-3H-喹唑啉-4-酮將65mg(0.16mmol)6-(2-[3-(2-氯苯基)-6-氟-4-氧代-3，4-二氫喹唑啉-2-基-乙烯基)吡啶-2-基-甲醛在10mL二氯甲烷中的溶液在室溫及氮氣氛下用3滴二乙胺和73mg(0.34mmol)三乙酰氧基硼氫化鈉處理。在室溫下攪拌2.5小時后，蒸出溶劑，將殘余物在稀鹽酸與乙醚間分配，并攪拌30分鐘。分離出乙醚層，水層再用乙醚萃取一次，將乙醚萃取液棄掉。含水酸性溶液的pH值用10％氫氧化鈉(冰浴冷卻)調(diào)節(jié)至約14，然后再用乙醚萃取兩次。合并后的乙醚萃取液用鹽水洗滌和用硫酸鎂干燥，蒸出溶劑。在試圖形成甲磺酸鹽后，將乙酸乙酯中的再加工的游離堿用溶解于少量乙酸乙酯中的6.5mg(0.06mmol)馬來酸處理。從所得溶液中形成的結(jié)晶通過過濾和用乙酸乙酯洗滌，得到22mg的單馬來酸鹽(24％)，m.p.170.5-171.5℃。
制備例2-19按照與制備例1類似的方法進(jìn)行制備例2-19。
表1
>
制備例18
NMR(CDCl3)δ2.44(3H，s)，6.83(1H，D，J＝13)，7.04(1H，d，J＝10)，7.13(1H，d，J＝10)，7.50-7.58(3H，m)，7.78-7.84(2H，m)，7.92(1H，m)，7.96(1H，d，J＝10)，8.61(1H，m).
制備例19
NMR(CDCl3)δ2.09(3H，s)，6.45(1H，d，J＝15)，7.03-7.18(3H，m)，7.31-7.40(2H，m)，7.75(2H，s)，8.14(1H，d，J＝15)，8.22-8.71(3H，m).
制備例206-氟-3-(2-甲基吡啶-3-基)-2-[2-(2-甲基噻唑-4-基)-乙烯基]-3H-喹唑啉-4-酮和其甲磺酸鹽在圓底燒瓶中氮氣吹掃下，用明火使無水氯化鋅(2.7g，20mmol)熔化。使反應(yīng)容器返回室溫，然后加入二噁烷(150mL)。向混合物中加入6-氟-2-甲基-3-(2-甲基-吡啶-3-基)-3H-喹唑啉-4-酮(2.6g，10mmol)，乙酸酐(2.8mL，30mmol)和2-甲基噻唑-4-甲醛(3.7g，30mmol)。將反應(yīng)混合物回流2小時，然后冷卻至室溫，用水稀釋。加入碳酸鈉直至混合物呈堿性。在混合物呈堿性后，將其重復(fù)用氯仿進(jìn)行萃取。合并后的氯仿萃取層用水和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，濃縮至得到暗黑色殘余物。將這種殘余物用甲醇處理，濃縮(從殘余物中有效地共沸殘存的氯仿)。重復(fù)該過程直至形成棕色固體。將該固體用乙醚研制兩次，過濾，干燥，得到3.1g(82％)的6-氟-3-(2-甲基吡啶-3-基)-2-[2-(2-甲基噻唑-4-基)-乙烯基]-3H-喹唑啉-4-酮，它是黃褐色固體。
熔點223-224℃ NMRδ8.70(dd，J＝15.5Hz，1H)，7.90(dd部分模糊 J＝3Hz，1H)7.89(d，J＝15Hz，1H)，7.78(dd，J＝5，9Hz，1H)，7.54(m，2H)，7.39(dd，J＝5.8Hz 1H)7.23(s，1H)，6.57(d，J＝15Hz，1H)，2.61(s，3H)，2.36(s，3H).元素分析計算值C20H15FN4OS0.5H2OC，62.06；H，4.13；N，14.58.實測值C，62.39；H，3.96；N，14.33.
將樣品溶解于乙酸乙酯中，用1N甲磺酸的乙酸乙酯溶液處理，形成甲磺酸鹽。收集沉淀，用乙酸乙酯洗滌，干燥，得到6-氟-3-(2-甲基吡啶-3-基)-2-[2-(2-甲基噻唑-4-基)-乙烯基]-3H-喹唑啉-4-酮甲磺酸鹽，為淺黃色固體。
熔點230-231℃.NMR(甲醇d4)δ9.01(dd，J＝1.2，5.8Hz，1H)，8.65(dd，J＝1.3，8.2Hz，1H)，8.15(dd，J＝5.9，8.2Hz，1H)，8.00(d，J＝15Hz，1H)，7.88(sym m，2H)，7.71(m，2H)，6.56(d，J＝15Hz，1H)，2.68(s，3H)，2.65(s，3H)，2.62(s，3H).元素分析計算值-C20H15FN4OS CH3SO3H 0.75H2OC，51.69；H，4.20；N，11.48.實測值C，51.80；H，4.18；N，11.35.
制備例21通過與制備例64所述基本相同的過程制備了表1的化合物。
<
<p>制備例272-二甲氨基甲基噻唑-4-甲醛向2-二甲氨基硫代乙酰胺鹽酸鹽(7.7g，50mmol)在乙醇(100mL)的漿液中加入溴丙酮酸乙酯(6.3mL)。將混合物回流6小時，然后冷卻至室溫。再加入溴丙酮酸乙酯(3.2mL，總共75mmol)，將反應(yīng)混合物回流2.5小時。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，在減壓下蒸發(fā)。使殘余物在水與乙酸乙酯間分配，加入碳酸鉀固體使pH值至10。將兩相分開，水層用乙酸乙酯萃取。合并后的有機(jī)相用水和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，濃縮，得到琥珀色油。對得到的油進(jìn)行快速硅膠(120g)層析處理。洗脫過程為2％甲醇/氯仿，200mL，預(yù)洗脫；10％甲醇/氯仿，75mL，無產(chǎn)物；750mL，得到10.7g(100％)的2-二甲氨基甲基噻唑-4-甲酸乙酯，為澄清的黃色油，NMRδ8.07(d，J＝1.4Hz，1H)，4.32(q，J＝7Hz，2H)，3.73(s，2H)，2.28(s，6H)，1.31(t，J＝7Hz，3H)。該產(chǎn)物不經(jīng)進(jìn)一步純化即可使用。
在40分鐘內(nèi)，向氫化鋰鋁(4.5g，119mmol)在冰冷卻的四氫呋喃(100mL)中的混合物中滴加入2-二甲氨基甲基噻唑-4-甲酸乙酯(8.5g，39.7mmol，于40mL四氫呋喃中)，保持內(nèi)部溫度為5-10℃。將混合物在該溫度范圍內(nèi)攪拌90分鐘。用飽和氯化銨水溶液(30mL)小心地使反應(yīng)停止。將形成的灰色漿液攪拌15分鐘，用硅藻土過濾。濾餅墊用乙酸乙酯洗滌。濾液用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥。將該有機(jī)溶液濃縮得到4.2g(62％)的2-二甲氨基甲基-4-羥基甲基噻唑，為琥珀色油，NMRδ7.12(s，1H)，4.71(s，2H)，3.73(s，2H)，2.50(brs，1H)，2.32(s，6H)。該產(chǎn)物不經(jīng)進(jìn)一步純化即可使用。
將2-二甲氨基甲基-4-羥基甲基噻唑(4.2g，27.3mmol)的二氯甲烷(200mL)溶液用Dess-Martin試劑(14.5g，34.1mmol)處理。將混合物在室溫下攪拌24小時。再加入Dess-Martin試劑(2.9g)，將混合物再攪拌4小時。加入飽和硫代硫酸鈉水溶液(100mL)使反應(yīng)停止，用碳酸鉀固體調(diào)節(jié)反應(yīng)混合物的pH值至10。對兩相混合物進(jìn)行過濾。從濾液中分離兩相，水層用二氯甲烷萃取。合并后的有機(jī)層用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，濃縮，得到一種黃色固體。將該固體用快速硅膠(50×130mm)層析純化，首先用氯仿(200mL)洗脫，再用2％甲醇/氯仿洗脫，收集25mL的餾分。合并餾分51-80，濃縮，得到2.9g的乳黃色油。將該油用50％氯仿的乙醚溶液研制，通過過濾收集固體。將濾液濃縮，得到2.6g(62％)的2-二甲氨基甲基噻唑-4-甲醛，為黃色油，NMRδ9.95(s，1H)，8.14(s，1H)，3.81(s，2H)，2.36(s，6H)。該產(chǎn)物不經(jīng)進(jìn)一步純化即可使用。
制備例282-甲基噁唑-4-甲醛按照下述文獻(xiàn)所述方法制備2-甲基噁唑啉-4-甲酸乙酯雜環(huán)(Heterocycles)，1976，4，1968。
向室溫下的2-甲基噁唑啉-4-甲酸乙酯(6.28g，40mmol)的苯(300mL)溶液中加入溴化銅(I)(6.31g，44mmol)，然后，加入乙酸銅(II)(7.99g，44mmol)。在15分鐘內(nèi)向混合物中滴加入過苯甲酸叔丁酯(11.4mL，60mmol)，將反應(yīng)混合物輕微升溫。將黑色混合物回流24小時，冷卻至室溫，通過硅藻土墊過濾(用乙醚漂洗)。濾液用氯化銨水溶液、水和鹽水洗滌，然后用硫酸鈉干燥，濃縮。黃褐色殘余物用快速硅膠(80g)層析純化，用40％乙酸乙酯/己烷洗脫。在100mL預(yù)洗脫后，收集20mL的餾分。合并餾分11-22，濃縮，得到4.27g(69％)的2-甲基噁唑-4-甲酸乙酯，為黃色油，NMRδ8.04(s，1H)，4.32(q，J＝7Hz，2H)，2.46(s，3H)，1.33(t，J＝7Hz，3H)。該產(chǎn)物不經(jīng)進(jìn)一步純化即可使用。
將2-甲基噁唑-4-甲酸乙酯(0.31g，2.0mmol)的四氫呋喃(5mL)溶液冷卻至-65℃，在15分鐘內(nèi)滴加入二異丁基氫化鋁(4.1mL，1N甲苯溶液，4.1mmol)。將溶液升溫至室溫，攪拌15分鐘。再將反應(yīng)混合物冷卻至5℃，小心地加入甲醇(2mL)使反應(yīng)停止。將反應(yīng)混合物再升溫至室溫，加入水(0.18mL)，再加入氟化鈉(1.68g)。將混合物攪拌30分鐘，用硫酸鎂干燥，過濾。將濾液濃縮，用氯仿進(jìn)行恒沸蒸餾，得到0.215g(96％)的4-羥基甲基-2-甲基噁唑，為灰白色油，NMRδ7.45(s，1H)，4.52(d，J＝6Hz，2H)，3.41(br s，1H)，2.42(s，3H)。
將4-羥基甲基-2-甲基噁唑(0.79g，6.99mmol)的二氯甲烷(25mL)溶液用Dess-Martin試劑(8.9g，20.97mmol)處理24小時。加入飽和硫代硫酸鈉水溶液使反應(yīng)停止，并攪拌30分鐘。將混合物過濾。濾液用二氯甲烷萃取。合并后的有機(jī)層用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌兩次，用水和鹽水洗滌。有機(jī)相用硫酸鈉干燥，濃縮，得到一種油性白色固體。將殘余物用乙醚研制，過濾。將濾液濃縮，得到0.541g(69％)的2-甲基噁唑-4-甲醛，為淺黃色固體，NMRδ9.88(s，1H)，8.15(s，1H)，2.52(s，3H)。
制備例29以與制備例28基本相同的方法制備表1的化合物。
<p>
制備例346-氟-3-(2-甲基吡啶-3-基)-2-[2-(2-甲基噻唑-4-基)-乙基]-3H-喹唑啉-4-酮向10％鈀-炭(0.15g)在甲醇(12mL)中的漿液中加入6-氟-3-(2-甲基吡啶-3-基)-2-[2-(2-甲基噻唑-4-基)-乙烯基]-3H-喹唑啉-4-酮(0.075g，0.198mmol)和甲酸銨(1.2g，19mmol)。將混合物回流過夜，冷卻，用硅藻土過濾。用甲醇洗滌硅藻土墊。濃縮濾液。殘余物在氯仿和水間分配。使兩相分離，水層用氯仿萃取。合并后的有機(jī)相用水和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，濃縮，得到0.035g(47％)的6-氟-3-(2-甲基吡啶-3-基)-2-[2-(2-甲基噻唑-4-基)-乙基]-3H-喹唑啉-4-酮，為白色固體。
熔點151-153℃；NMRδ8.62(dd，J＝1.5，5Hz，1h)，7.86(dd，J＝3，8.5Hz，1H)，7.73(dd，J＝5，9Hz，1H)，7.49(dt，J＝3，8Hz，1h)，7.41(dd，J＝1.5，8Hz，1H)，7.30(dd，J＝5，8Hz，1H)，6.70(s，1H)，3.19(sym m，2H)，2.67(m，2H)，2.59(s，3H)，2.28(s，3H).
權(quán)利要求
1.一種下式的阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體和其可藥用鹽
其中，“A、B和D”中的每一個為氮或-CH-，條件是“A”、“B”和“D”中僅有一個為氮；其中，n為1-4整數(shù)，優(yōu)選1或2，其中，每一個R5為“A、B和D”環(huán)中能夠負(fù)載附加鍵的任一個碳原子上的取代基，條件是一個R5必須連接至與環(huán)的星號碳原子相鄰的碳原子上；其中，每個R5可獨立地選自(C1-C6)烷基、鹵素、三氟甲基、氨基-(CH2)m-、(C1-C6)烷基氨基-(CH2)m-、二(C1-C6)烷基氨基-(CH2)m-、(C1-C6)烷氧基、羥基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-O-(C1-C6)烷基、-CN、羥基-(CH2)m-、(C1-C6)烷基-(O＝C)-O-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-O-(C＝O)-O-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-(O＝C)-O-、H-(C＝O)-(CH2)m-、(C1-C6)烷基-(C＝O)-(CH2)m-、HO-(C＝O)-、(C1-C6)烷基-O-(C＝O)-(CH2)m-、NH2-(C＝O)-(CH2)m-、(C1-C6)烷基-NH-(C＝O)-(CH2)m-和二(C1-C6)烷基-N-(C＝O)-(CH2)m-；并且，其中m為0-4的整數(shù)；R2為式Ph2的苯基或五元或六元雜環(huán)；其中，所述的六元雜環(huán)具有下式
其中，“N”為氮；其中，所述的環(huán)位置“K”、“L”和“M”可獨立地選自碳和氮，條件是i)“K”、“L”和“M”中僅有一個為氮和ii)當(dāng)“K”、“L”或“M”為氮時，則R15、R16或R17分別不存在；其中，所述的五元雜環(huán)具有下式
其中，所述的“T”為-CH-、N、NH、O或S；其中，所述的環(huán)位置“P”和“Q”可獨立地選自碳、氮、氧和硫，條件是“P”、“Q”或“T”中僅有一個為氧或硫，并且“P”、“Q”或“T”中至少一個為雜原子；其中，所述Ph2為下式基團(tuán)
R3為氫、鹵素、-CN、-NO2、-CF3、(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基；R9為氫、鹵素、-CF3、被1-3個鹵原子取代或未取代的(C1-C6)烷基、被1-3個鹵原子取代或未取代的(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷硫基、氨基-(CH2)s-、(C1-C6)烷基-NH-(CH2)s-、二(C1-C6)烷基-N-(CH2)s-、(C3-C7)環(huán)烷基-NH-(CH2)s-、H2N-(C＝O)-(CH2)s-、(C1-C6)烷基-NH-(C＝O)-(CH2)s-、二(C1-C6)烷基-N-(C＝O)-(CH2)s-、(C3-C7)環(huán)烷基-NH-(C＝O)-(CH2)s-、R13O-(CH2)s-、R13O-(C＝O)-(CH2)s-、H-(O＝C)-NH-(CH2)s-、(C1-C6)烷基-(O＝C)-NH-(CH2)s-、(C1-C6)烷基-(O＝C)-N((C1-C6)烷基)(-(CH2)s-)、H-(O＝C)-N((C1-C6)烷基)(-(CH2)s-)、H-(C＝O)-(CH2)s-、(C1-C6)烷基-(C＝O)-、羥基、羥基-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-O-(C1-C6)烷基或-CN；R10為氫或鹵素；R11和R14獨立地選自氫、鹵素、-CF3、被1-3個鹵原子取代或未取代的(C1-C6)烷基、被1-3個鹵原子取代或未取代的(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷硫基、氨基-(CH2)p-、(C1-C6)烷基-NH-(CH2)p-、二(C1-C6)烷基-N-(CH2)p-、(C3-C7)環(huán)烷基-NH-(CH2)p-、氨基-(C1-C6)烷基-NH-(CH2)p-、(C1-C6)烷基-NH-(C1-C6)烷基-NH-(CH2)p-、二(C1-C6)烷基-N-(C1-C6)烷基-NH-(CH2)p-、二(C1-C6)烷基-N-(C1-C6)烷基-N((C1-C6)烷基)(-(CH2)p-)、H2N-(C＝O)-(CH2)p-、(C1-C6)烷基-NH-(C＝O)-(CH2)p-、二(C1-C6)烷基-N-(C＝O)-(CH2)p-、(C3-C7)環(huán)烷基-NH-(C＝O)-(CH2)p-、R13O-(CH2)p-、R13O-(C＝O)-(CH2)p-、H-(O＝C)-、H-(O＝C)-(C1-C6)烷基、H-(O＝C)-NH-(CH2)p-、(C1-C6)烷基-(O＝C)-NH-(CH2)p-、-CHO、H-(O＝C)-(CH2)p-、(C1-C6)烷基-(C＝O)-(CH2)p-、(C1-C6)烷基-(O＝C)-N((C1-C6)烷基)(-(CH2)p-)、H-(O＝C)-N((C1-C6)烷基)(-(CH2)p-)、HO-(C1-C6)烷基-N((C1-C6)烷基)(-(CH2)p-)、(C1-C6)烷基-(C＝O)-O-(CH2)p-、氨基-(C1-C6)烷基-(C＝O)-O-(CH2)p-、(C1-C6)烷基-NH-(C1-C6)烷基-(C＝O)-O-(CH2)p-、二(C1-C6)烷基-N-(C1-C6)烷基-(C＝O)-O-(CH2)p-、氨基-(C1-C6)烷基-O-(C＝O)-(CH2)p-、(C1-C6)烷基-NH-(C1-C6)烷基-O-(C＝O)-(CH2)p-、二(C1-C6)烷基-N-(C1-C6)烷基-O-(C＝O)-(CH2)p-、羥基、羥基-(C1-C6)烷基、羥基-(C1-C6)烷基-NH-(CH2)p-、(C1-C6)烷基-O-(C1-C6)烷基、-CN、哌啶基-(CH2)p-、吡咯烷基-(CH2)p-和3-吡咯啉基-(CH2)p-，其中，所述哌啶基-(CH2)p-、吡咯烷基-(CH2)p-和3-吡咯啉基-(CH2)p-的哌啶、吡咯烷和3-吡咯啉部分可在能夠負(fù)載附加鍵的任一環(huán)碳原子上被取代或未取代，優(yōu)選具有0-2個取代基，取代基獨立地選自鹵素、-CF3、被1-3個鹵原子取代或未取代的(C1-C6)烷基、被1-3個鹵原子取代或未取代的(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷硫基、氨基-(CH2)p-、(C1-C6)烷基-NH-(CH2)p-、二(C1-C6)烷基-N-(CH2)p-、(C3-C7)環(huán)烷基-NH-(CH2)p-、氨基-(C1-C6)烷基-NH-(CH2)p-、(C1-C6)烷基-NH-(C1-C6)烷基-NH-(CH2)p-、二(C1-C6)烷基-N-(C1-C6)烷基-NH-(CH2)p-、(C1-C6)烷基-O-(C1-C6)烷基-、二(C1-C6)烷基-N-(C1-C6)烷基-N((C1-C6)烷基)(-(CH2)p-)、H2N-(C＝O)-(CH2)p-、(C1-C6)烷基-NH-(C＝O)-(CH2)p-、二(C1-C6)烷基-N-(C＝O)-(CH2)p-、(C3-C7)環(huán)烷基-NH-(C＝O)-(CH2)p-、R13O-(CH2)p-、R13O-(C＝O)-(CH2)p-、H-(O＝C)-O-、H-(O＝C)-O-(C1-C6)烷基、H-(O＝C)-NH-(CH2)p-、(C1-C6)烷基-(O＝C)-NH-(CH2)p-、-CHO、H-(O＝C)-(CH2)p-、(C1-C6)烷基-(C＝O)-、(C1-C6)烷基-(O＝C)-N((C1-C6)烷基)(-(CH2)p-)、H-(O＝C)-N((C1-C6)烷基)(-(CH2)p-)、HO-(C1-C6)烷基-N((C1-C6)烷基)(-(CH2)p-)、(C1-C6)烷基-(C＝O)-O-NH-(CH2)p-、氨基-(C1-C6)烷基-(C＝O)-O-(CH2)p-、(C1-C6)烷基-NH-(C1-C6)烷基-(C＝O)-O-(CH2)p-、二(C1-C6)烷基-N-(C1-C6)烷基-(C＝O)-O-(CH2)p-、羥基、羥基-(C1-C6)烷基、羥基-(C1-C6)烷基-NH-(CH2)p-和-CN；R12為氫、-CN或鹵素；R13為氫、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-(C＝O)-、(C1-C6)烷基-O-(C＝O)-、(C1-C6)烷基-NH-(C1-C6)烷基、二(C1-C6)烷基-N-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-NH-(C＝O)-或二(C1-C6)烷基-N-(C＝O)-；R15為氫、-CN、(C1-C6)烷基、鹵素、CF3、-CHO或(C1-C6)烷氧基；R16為氫、-CN、(C1-C6)烷基、鹵素、CF3、-CHO或(C1-C6)烷氧基；R17為氫、-CN、(C1-C6)烷基、氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-NH-(C1-C6)烷基、二(C1-C6)烷基-N-(C1-C6)烷基、鹵素、CF3、-CHO或(C1-C6)烷氧基；每個p獨立地為0-4整數(shù)；s為0-4整數(shù)；其中，虛線鍵表示可為雙鍵。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中，R3為氫、鹵素或(C1-C6)烷基。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中，“B”為氮，“A”和“D”為碳，且R5為氫、鹵素、-CN、CF3或(C1-C6)烷基。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中，R5為氯或甲基。
5.根據(jù)權(quán)利要求3的化合物，其中，n為1，R5為在與星號碳原子鄰位的取代基。
6.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中，R2為Ph2，R9為氟、氯、-CN或羥基；或R10為-CHO、氯、氟、甲基、(C1-C6)烷基-NH-(CH2)p-、二(C1-C6)烷基-N-(CH2)p-或氰基。
7.根據(jù)權(quán)利要求2的化合物，其中，R2為Ph2，R9為氟、氯、-CN或羥基；或R10為-CHO、氯、氟、甲基、(C1-C6)烷基-NH-(CH2)p-、二(C1-C6)烷基-N-(CH2)p-或氰基。
8.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，R2為雜芳基，所述的雜芳基為取代或未取代的六元雜環(huán)，且其中“K”、“L”和“M”為碳，或者“K”和“L”為碳，“M”為氮，或者所述的雜芳基為取代或未取代的五元雜環(huán)，且其中“T”為氮，“P”為硫，“Q”為碳；或者“T”為氮或硫，“Q”為氮或硫，“P”為碳；或者“T”為氧和“P”和“Q”均為碳。
9.根據(jù)權(quán)利要求2的化合物，R2為雜芳基，所述的雜芳基為取代或未取代的六元雜環(huán)，且其中“K”、“L”和“M”為碳，或者“K”和“L”為碳，“M”為氮，或者所述的雜芳基為取代或未取代的五元雜環(huán)，且其中“T”為氮，“P”為硫，“Q”為碳；或者“T”為氮或硫，“Q”為氮或硫，“P”為碳；或者“T”為氧和“P”和“Q”均為碳。
10.根據(jù)權(quán)利要求3的化合物，R2為雜芳基，所述的雜芳基為取代或未取代的六元雜環(huán)，且其中“K”、“L”和“M”為碳，或者“K”和“L”為碳，“M”為氮，或者所述的雜芳基為取代或未取代的五元雜環(huán)，且其中“T”為氮，“P”為硫，“Q”為碳；或者“T”為氮或硫，“Q”為氮或硫，“P”為碳；或者“T”為氧和“P”和“Q”均為碳。
11.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中，R2為取代或未取代的六元雜環(huán)，且其中“K”、“L”和“M”為碳；R14為氫、-CHO、氯、氟、甲基、(C1-C6)烷基-NH-(CH2)p-、二(C1-C6)烷基-N-(CH2)p-或氰基；R17為氫、-CNO、氯、氟、甲基、(C1-C6)烷基-NH-(C1-C6)烷基、二(C1-C6)烷基-N-(C1-C6)烷基或氰基；或者R15或R16獨立地為氫、-CHO、氯、氟、甲基、吡咯烷-(CH2)p-或氰基。
12.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中，R2為取代或未取代的六元雜環(huán)，且其中“K”、“L”和“M”為碳；R14為氫、-CHO、甲基、(C1-C6)烷基-NH-(CH2)p-、二(C1-C6)烷基-N-(CH2)p-、吡咯烷-(CH2)p-或氰基。
13.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中，R2為取代或未取代的五元雜環(huán)，且其中“T”為氮，“P”為硫，“Q”為碳，R14、R15或R16獨立地為氫、氯、氟、甲基或氰基。
14.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中，R2為取代或未取代的五元雜環(huán)，且其中“T”為氮或硫，“P”為碳，“Q”為硫或氮，R14或R15獨立地為氫、氯、氟、甲基或氰基。
15.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中，所述的化合物選自(S)-6-氟-2-[2-(2-氟苯基)-乙烯基]-3-(2-甲基吡啶-3-基)-3H-喹唑啉-4-酮；(S)-2-{2-[6-氟-3-(2-甲基吡啶-3-基)-4-氧代-3，4-二氫喹唑啉-2-基]-乙烯基｝-芐腈；(S)-2-{2-[6-氟-3-(2-甲基吡啶-3-基)-4-氧代-3，4-二氫喹唑啉-2-基]-乙烯基｝-芐腈；(S)-2-{2-[3-(2-氯吡啶-3-基)-6-氟-4-氧代-3，4-二氫喹唑啉-2-基]-乙烯基}-芐腈；(S)-2-{2-[6-氟-3-(2-甲基吡啶-3-基)-4-氧代-3，4-二氫喹唑啉-2-基]-乙烯基}-4-甲基-芐腈；(S)-[2-(5-二乙氨基甲基-2-氟苯基)-乙烯基]-6-氟-3-(2-甲基吡啶-3-基)-3H-喹唑啉-4-酮；(S)-6-氟-2-[2-(2-氟-5-吡咯烷-1-基甲基苯基)-乙烯基]-3-(2-甲基吡啶-3-基)-3H-喹唑啉-4-酮。
16.一種用于治療下述疾病的藥物組合物，該組合物包含治療或預(yù)防這種疾病有效量的權(quán)利要求1的化合物和可藥用載體，所述疾病選自心臟旁路手術(shù)和移植后的大腦缺陷、中風(fēng)、大腦局部缺血、脊髓創(chuàng)傷、頭部創(chuàng)傷、早老性癡呆、杭廷頓氏舞蹈病、肌萎縮性側(cè)索硬化、癲癇、AIDS誘導(dǎo)的癡呆、肌肉痙攣、偏頭痛、小便失禁、精神病、驚厥、產(chǎn)期缺氧、缺氧(例如由于勒頸、手術(shù)、吸煙、窒息、溺水、氣阻、觸電死或藥物或酒精過量)、心博停止、低血糖性神經(jīng)元損傷、阿片耐受、成癮戒斷(例如酗酒和藥物成癮，包括阿片制劑、可卡因和尼古丁成癮)、眼損傷、視網(wǎng)膜病、視網(wǎng)膜神經(jīng)病變、耳鳴、自發(fā)的和藥物誘發(fā)的帕金森氏病、焦慮、嘔吐、腦水腫、慢性或急性疼痛或遲發(fā)性運動障礙。
17.一種治療或預(yù)防哺乳動物下述疾病的方法，包括向需要進(jìn)行治療或預(yù)防的哺乳動物給予治療或預(yù)防下述疾病有效量的權(quán)利要求1的化合物，所述疾病選自心臟旁路手術(shù)和移植后的大腦缺陷、中風(fēng)、大腦局部缺血、脊髓創(chuàng)傷、頭部創(chuàng)傷、早老性癡呆、杭廷頓氏舞蹈病、肌萎縮性側(cè)索硬化、癲癇、AIDS誘導(dǎo)的癡呆、肌肉痙攣、偏頭痛、小便失禁、精神病、驚厥、產(chǎn)期缺氧、缺氧(例如由于勒頸、手術(shù)、吸煙、窒息、溺水、氣阻、觸電死或藥物或酒精過量)、心博停止、低血糖性神經(jīng)元損傷、阿片耐受、成癮戒斷(例如酗酒和藥物成癮，包括阿片制劑、可卡因和尼古丁成癮)、眼損傷、視網(wǎng)膜病、視網(wǎng)膜神經(jīng)病變、耳鳴、自發(fā)的和藥物誘發(fā)的帕金森氏病、焦慮、嘔吐、腦水腫、慢性或急性疼痛或遲發(fā)性運動障礙。
18.一種用于治療下述疾病的藥物組合物，該組合物包含AMPA受體拮抗有效量的權(quán)利要求1的化合物和可藥用載體，所述疾病選自心臟旁路手術(shù)和移植后的大腦缺陷、中風(fēng)、大腦局部缺血、脊髓創(chuàng)傷、頭部創(chuàng)傷、早老性癡呆、杭廷頓氏舞蹈病、肌萎縮收側(cè)索硬化、癲癇、AIDS誘導(dǎo)的癡呆、肌肉痙攣、偏頭痛、小便失禁、精神病、驚厥、產(chǎn)期缺氧、缺氧(例如由于勒頸、手術(shù)、吸煙、窒息、溺水、氣阻、觸電死或藥物或酒精過量)、心博停止、低血糖性神經(jīng)元損傷、阿片耐受、成癮戒斷(例如酗酒和藥物成癮，包括阿片制劑、可卡因和尼古丁成癮)、眼損傷、視網(wǎng)膜病、視網(wǎng)膜神經(jīng)病變、耳鳴、自發(fā)的和藥物誘發(fā)的帕金森氏病、焦慮、嘔吐、腦水腫、慢性或急性疼痛或遲發(fā)性運動障礙。
19.一種治療或預(yù)防哺乳動物下述疾病的方法，包括向需要進(jìn)行治療或預(yù)防的哺乳動物給予AMPA受體拮抗有效量的權(quán)利要求1的化合物，所述疾病選自心臟旁路手術(shù)和移植后的大腦缺陷、中風(fēng)、大腦局部缺血、脊髓創(chuàng)傷、頭部創(chuàng)傷、早老性癡呆、杭廷頓氏舞蹈病、肌萎縮性側(cè)索硬化、癲癇、AIDS誘導(dǎo)的癡呆、肌肉痙攣、偏頭痛、小便失禁、精神病、驚厥、產(chǎn)期缺氧、缺氧(例如由于勒頸、手術(shù)、吸煙、窒息、溺水、氣阻、觸電死或藥物或酒精過量)、心博停止、低血糖性神經(jīng)元損傷、阿片耐受、成癮戒斷(例如酗酒和藥物成癮，包括阿片制劑、可卡因和尼古丁成癮)、眼損傷、視網(wǎng)膜病、視網(wǎng)膜神經(jīng)病變、耳鳴、自發(fā)的和藥物誘發(fā)的帕金森氏病、焦慮、嘔吐、腦水腫、慢性或急性疼痛或遲發(fā)性運動障礙。
全文摘要
本發(fā)明涉及式(Ⅰa)的3－雜芳基－4(3H)－喹唑啉酮新阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體,其可藥用鹽,及藥物組合物和治療神經(jīng)變性疾病及與CNS創(chuàng)傷有關(guān)的疾病的方法。
文檔編號C07D491/113GK1248254SQ98802796
公開日2000年3月22日 申請日期1998年2月6日 優(yōu)先權(quán)日1997年2月28日
發(fā)明者B·L·車納爾德, K·M·得夫里斯, W·M·小威爾赫 申請人:輝瑞產(chǎn)品公司