專利名稱：苯并噻唑酮類化合物的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及苯并噻唑酮類化合物的制備方法，以及本發(fā)明方法中的新型中間體。
苯并噻唑酮類化合物是熟知的化合物。例如，WO 93/24473說(shuō)明了下列通式的7-(2-氨基乙基)-苯并噻唑酮化合物及其藥學(xué)上可接受的衍生物
其中X和Y獨(dú)立代表-S(O)n-或-O-，n代表0、1或2，p、q或r獨(dú)立代表2或3，Z代表任選由鹵素、-OR1、NO2或NR2R3取代的苯基；或5-或6-元含有N、O或S的雜環(huán)，R1、R2和R3獨(dú)立代表氫或烷基C1-6。
WO 93/24473的化合物可通過(guò)數(shù)種方法制備，例如，通過(guò)式I的苯并噻唑酮化合物
與下式的烷基化劑的烷基化作用L-(CH2)p-X-(CH2)q-Y-(CH2)r-Z其中p、q、r、X、Y和Z定義同上，L代表離去基團(tuán)，或者在還原劑存在下，用下式化合物使式I化合物烷基化制備，O＝CH-(CH2)p-1-X-(CH2)q-Y-(CH2)r-Z其中p、q、r、X、Y和Z定義同上。
本發(fā)明特別涉及合成化合物I的新方法。
合成該化合物的路線是熟知的，例如Weinstock等，J.Med.Chem.，1987，30，1166-1176.
根據(jù)本發(fā)明制備式I化合物
的方法包括將式II的氯代苯并噻唑化合物
轉(zhuǎn)化成式I化合物，如使用濃氫溴酸。
式II化合物是新化合物，可通過(guò)使式III的2-氨基苯并噻唑化合物鹵化而制備，例如使用氯化銅(II)和氯化亞銅(I)及任選乙醇在HCl中，如在20％HCl中，并向其中加入亞硝酸鈉制備
式III化合物是新化合物，可用鹵化/氧化劑，如N-溴代琥珀酰亞胺、溴或N-氯代琥珀酰亞胺，在酸性溶劑中，如混合酸性溶劑如MeSO3H/AcOH中由式IV的硫脲制備，
式IV化合物是新化合物，可通過(guò)例如在水中用堿如K2CO3或堿金屬的氫氧化物，如NaOH或KOH水解式V化合物制備
式V化合物是新化合物，可通過(guò)如在丙酮或甲基異丁基酮(MIBK)中使式VI的苯胺鹽酸鹽
與苯甲?；惲虼杷猁}反應(yīng)制備。
式VI化合物是新化合物，可在任何適當(dāng)?shù)娜軇┲?，如在乙醇?-丙醇中，在鈀碳存在下，通過(guò)使式VII的硝基乙酰胺氫化，再用HCl處理制備
式VII化合物是新化合物，可通過(guò)在乙酸中如用HNO3使式VIII的乙酰胺硝基化制備，
式VIII化合物可通過(guò)如用乙酸酐或乙酰氯作為溶劑和試劑，或者在二氯甲烷和三乙胺存在下由式IX化合物制備
另一方面，本發(fā)明提供制備式I化合物的方法，包括(i)例如用乙酸酐或乙酰氯作為溶劑和試劑，或者在二氯甲烷和三乙胺存在下進(jìn)行，使式IX化合物轉(zhuǎn)化成式VIII化合物，(ii)將式VIII化合物轉(zhuǎn)化成式I化合物，例如如上所述通過(guò)逐步制備的化合物VII、VI、V、IV、III和II進(jìn)行。
本發(fā)明的方法提供簡(jiǎn)易制備化合物II的方法，不需使用不理想的原料而得到較好收率的產(chǎn)物化合物。
本發(fā)明還提供新的式II、III、IV、V、VI和VII化合物。
以下實(shí)施例說(shuō)明，但不限制本發(fā)明。
(a)通氮?dú)庀?，?-(4-甲氧基苯基)乙胺(100g)溶于二氯甲烷中。向其中加入三乙胺(92.18ml)，將得到的溶液冷卻至0℃。向該冷溶液中在35分鐘內(nèi)滴加乙酸酐(62.40ml)。觀察到最高外溫升至6℃。將反應(yīng)混合液于室溫下攪拌40分鐘。Tlc表明加入完成后無(wú)痕量的原料。
將反應(yīng)混合液用稀鹽酸(2×1L)和飽和NaHCO3溶液(2×1L)洗滌，再用無(wú)水MgSO4干燥，過(guò)濾，真空濃縮得到灰白色固體。真空干燥(T＝40℃)。
(b)將2-(4-甲氧基苯基)乙基乙酰胺(70g)的冰醋酸(350ml)溶液用25分鐘加入到20℃的濃硝酸(339.6ml)中。冷卻以保持溫度在18-20℃之間。將得到的溶液于室溫下(24℃)攪拌45分鐘。通過(guò)HPLC監(jiān)察反應(yīng)過(guò)程。
將反應(yīng)混合液傾入冰水(2.7L)中形成沉淀/混懸液。產(chǎn)物在室溫?cái)嚢柘掠蜖钗龀?。將混合液用二氯甲?2×1L)提取。將提取的樣本用NaHCO3洗滌、干燥，濃縮用于分析。將提取液用飽和Na2CO3溶液(2×1L)洗滌，以使該提取液用水飽和。將該提取液用少量二氯甲烷(～100ml)稀釋，然后用無(wú)水MgSO4干燥，過(guò)濾，真空濃縮。
(c)將2-(4-甲氧基-3-硝基苯基)乙基乙酰胺(4.82g)溶于熱乙酸乙酯(9.5ml)中，然后放冷至室溫。冷卻至0℃，形成黃色結(jié)晶。過(guò)濾結(jié)晶，用冷乙酸乙酯洗滌，真空干燥(T＝40℃)。
(d)將2-(4-甲氧基-3-硝基苯基)乙基乙酰胺(5.98g)溶于乙醇(150ml)中，加入10％鈀碳(0.18g)，將得到的混合液在3巴下氫化，過(guò)夜。
濾掉催化劑，濃縮濾液至約其體積的三分之一。然后將溶液用氯化氫充氣直至冷卻下沉淀出淡棕色固體。將混合液攪拌過(guò)夜。過(guò)濾灰白色固體，用乙醚洗滌，然后真空干燥(T＝50℃)。
(e)將苯胺鹽酸鹽(40.0g)溶于水(200ml)中，用氫氧化鈉水溶液(25％w/v)堿化至pH≈11，用二氯甲烷(100ml×3)提取，干燥(Na2SO4)，真空蒸發(fā)至干得到淡粉紅色固體。將該固體溶于丙酮(140ml)中。
將硫氰酸銨(12.35g)溶于丙酮(分析純，120ml)中，攪拌下2分鐘并滴加苯甲酰氯(17.3ml)。滴加中，溫度由22℃升至38℃，形成白色沉淀。將反應(yīng)在室溫下再攪拌75分鐘，然后過(guò)濾，用丙酮(20ml)洗滌得到苯甲酰異硫氰酸鹽。用40分鐘將此鹽攪拌下滴加至該胺溶液中。滴加過(guò)程中，溫度由23℃升至36℃。形成濃膏狀沉淀。將反應(yīng)室溫下攪拌16小時(shí)，然后過(guò)濾收集產(chǎn)物，用水(30ml)洗滌，吸干，然后在60℃下真空干燥。
(f)將N-苯甲酰硫脲(45.0g)懸浮于水(330ml)中。加入氫氧化鈉溶液(25％w/v，58ml)，將該攪拌的混合液加熱至75-80℃ 20分鐘。
將混合液在冷水浴中冷卻至室溫，然后用鹽酸(～4N，80ml)酸化至pH7-8。
將混合液再在冰浴中冷卻內(nèi)溫至5℃，將該冷溶液攪拌15分鐘，過(guò)濾收集產(chǎn)物，用水(50ml)洗滌，吸干。50℃下真空干燥。
(g)通氮?dú)庀?，將冰醋?112ml)加入到甲磺酸(823ml)中。需要冷卻以保持溫度在30℃以下。將硫脲(93.5g)加入到28℃下的該溶液中。將得到的溶液冷卻至2℃，用30分鐘加入N-溴代琥珀酰亞胺(59.14g)的甲磺酸(187ml)溶液。保持溫度在2-5℃之間。將得到的溶液在～2℃下攪拌1小時(shí)，然后在室溫(觀測(cè)到最高溫度30℃)下攪拌22小時(shí)。通過(guò)HPLC監(jiān)察反應(yīng)過(guò)程。將反應(yīng)混合液轉(zhuǎn)移至滴液漏斗中，然后用3.5小時(shí)加入到4℃下的25％氫氧化鈉溶液(4.675L)中。整個(gè)滴加過(guò)程中保持溫度低于11℃。灰白色固體從反應(yīng)終止液中沉淀出。將該混合液在7-10℃之間攪拌1.25小時(shí)，然后過(guò)濾。將固體用水(2×200ml)洗滌，吸干，然后真空干燥(T＝50℃)得到灰白色固體。
(h)通氮?dú)庀?，?-氨基-苯并噻唑(5g)溶于22℃下的濃鹽酸中。向其中加入氯化銅(II)(1.26g)、氯化亞銅(I)(0.93g)和乙醇(0.32g)。觀察到氨基苯并噻唑完全溶解。將該溶液冷卻至15℃，用1.75小時(shí)通過(guò)注射器吸筒將亞硝酸鈉(3.9g)的水溶液逐漸加入到反應(yīng)混合液的液面下。保持溫度在13-18℃之間。觀察到放出N2。通過(guò)HPLC監(jiān)察反應(yīng)過(guò)程。室溫下攪拌1.75小時(shí)后，將反應(yīng)混合液在5分鐘內(nèi)加入到室溫下攪拌的水中。形成奶黃色溶液，其中產(chǎn)物在將加入完畢時(shí)以油狀物析出。將混合液攪拌～60小時(shí)。過(guò)濾固體，用水(250ml)洗滌，空氣干燥，然后真空干燥(T＝55℃)得到橙色固體。
(i)通氮?dú)庀?，將氯代苯并噻?15.0g)混懸于濃氫溴酸(165ml)中，將混合液加熱回流7.5小時(shí)。將該混合液冷卻過(guò)夜，過(guò)濾收集沉淀的產(chǎn)物，用異丙醇(20ml)洗滌，吸干得到黃棕色粉末，45℃下真空干燥。
(j)將該氫溴酸鹽(13.3g)混懸于水(130ml)中，再通氮?dú)庀聹責(zé)嶂?0-90℃。再加入水(20ml)。加入活性炭(1.1g)，在～70℃下攪拌該溶液/混懸液15分鐘，然后熱過(guò)濾得到澄清溶液。
將濃鹽酸(18ml)加入到該濾液中，將該混合液通氮?dú)庀聰嚢柽^(guò)夜。過(guò)濾收集固體，用異丙醇(20ml)洗滌，吸干得到黃色粉末，45℃下真空干燥。
通氮?dú)庀?，將該產(chǎn)物(5.0g)混懸于水(50ml)中，再溫?zé)嶂痢?0℃。加入活性炭(0.3g)，將混合液攪拌10分鐘，然后慢慢過(guò)濾得到淺黃色溶液。通氮?dú)庀录尤霛恹}酸(7ml)，攪拌混合液，并使冷卻。過(guò)濾收集沉淀的產(chǎn)物，用異丙醇(10ml)洗滌，吸干得到淺黃色粉末，45℃下真空干燥。
權(quán)利要求
1.制備式I化合物的方法
包括將式II的氯代苯并噻唑化合物
轉(zhuǎn)化成式I化合物。
2.權(quán)利要求1的方法，其中式II化合物通過(guò)將式III的2-氨基苯并噻唑化合物鹵化而制備。
3.權(quán)利要求2的方法，其中式III化合物用鹵化/氧化劑由式IV的硫脲制備，
4.權(quán)利要求3的方法，其中式IV化合物通過(guò)式V化合物的水解制備。
5.權(quán)利要求4的方法，其中式V化合物通過(guò)使式VI的苯胺鹽酸鹽
與苯甲酰異硫氰酸鹽反應(yīng)制備。
6.權(quán)利要求5的方法，其中式VI化合物通過(guò)將式VII的硝基乙酰胺氫化，再用HCl在任何適當(dāng)?shù)娜軇┲刑幚矶苽洹?br>
7.權(quán)利要求6的方法，其中式VII化合物通過(guò)將式VIII的乙酰胺硝化而制備。
8.權(quán)利要求7的方法，其中式VIII化合物由式IX化合物
例如用乙酸酐或乙酰氯作為溶劑和試劑，或者在二氯甲烷和三乙胺存在下制備。
9.制備式I化合物的方法，它包括(i)將式IX化合物轉(zhuǎn)化成式VIII化合物，及(ii)將式VIII化合物轉(zhuǎn)化成式I化合物。
10.式X化合物
其中Y是H，X選自NO2、NH2-HCl、NH-CS-NHCOPh和NH-CS-NH2，或X和Y一起形成一個(gè)五元環(huán)，如在式II或III中。
11.式II化合物
12.式III化合物
13.式IV化合物
14.式V化合物
15.式VI化合物
16.式VII化合物
全文摘要
本發(fā)明說(shuō)明制備式(Ⅰ)化合物的方法,以及制備過(guò)程中的新中間體。
文檔編號(hào)C07C335/20GK1248252SQ9880276
公開(kāi)日2000年3月22日 申請(qǐng)日期1998年2月17日 優(yōu)先權(quán)日1997年2月27日
發(fā)明者C·古德溫 申請(qǐng)人:英國(guó)阿斯特拉藥品有限公司