專利名稱：芳基哌啶子基丙醇和芳基哌嗪子基丙醇衍生物和含有它們的藥物的制作方法
技術領域：
本發明涉及新的芳基哌啶子基丙醇和芳基哌嗪子基丙醇衍生物，其藥用鹽，水合物，水合物鹽和溶劑化物，它們可以有效地減輕和治療由于缺血性疾病產生的癥狀，例如，腦梗塞，腦水腫，腦內出血，瞬時局部缺血發作，蛛網膜下出血，頭創傷，腦手術后遺癥，腦動脈硬化后遺癥，和其他腦血管疾病，或變異性心絞痛，非穩定性心絞痛，心肌梗塞，伴隨通過PTCA(透皮的經體腔冠狀血管成形術)/PTCR(透皮的經體腔冠狀血管再形成)/CABG(冠狀動脈分流移植術)等等再血管化手術的心血管系統疾病，惡性心律失常和心肌局部缺血-再灌注損傷，和在器官移植時移植器官的其他疾病，和在手術時器官中血流的暫時阻斷，由神經變性疾病產生的癥狀，例如，Alzheimer’s，Parkinson’s和Huntington’s病，ALS(肌萎縮性側索硬化)，和其他神經變性疾病或從發作，癲癇，偏頭痛，糖尿病，動脈硬化，和炎性疾病。而且，本發明還涉及生產上述化合物的方法。
背景技術：
在由徙前局部缺血(advanced ischemia)引起的細胞疾病中，ATP的耗竭，細胞內pH降低，和保持細胞內外能量依賴的離子動態平衡機制的破壞，都引起大量細胞內二價Ca離子(Ca2+)的聚集。我們相信，Ca2+超載在線粒體內引起功能性失調并隨機活化各種酶反應，并招致進一步Ca2+超載[F.B.Meyer《腦研究評論》Brain Res.Rev.，14，227(1989)；E.Boddeke等《藥理科學趨勢》Trends Pharmacol.Sci.，10，397(1989)]。另一方面，與體內能量的產生一起產生小量活性氧和自由基如超氧化物陰離子基(O2-·)，過氧化氫(H2O2)，羥基(OH·)和過氧化亞硝酸鹽(ONOO-)的同時，代謝過程通過酶如SOD(超氧化物歧化酶)和催化酶和攝入體內的天然抗氧化劑如α-生育酚有效地清除，已經知道，在缺血性疾病，神經變性疾病，糖尿病，動脈硬化，炎性疾病，或其他疾病中過量產生的活性氧/自由基通過廣泛的脂質氧化或各種自由基反應對細胞膜造成不可彌補的損傷。而且，其時通過細胞膜內磷脂的分解產生的花生四烯酸通過過氧化過程(花生四烯酸級聯)轉化為血栓烷A2，它具有血管收縮和血小板聚集作用，引起血小板的形成，因而加重細胞疾病。上述Ca2+超載的兩種過程和活性氧/自由基的產生，在由局部缺血引起的細胞疾病中，作為相互加重因子，并惡性循環最終導致細胞死亡[J.M.McCall等《藥物化學年報》Ann.Rep.Med.Chem.，27，31(1992)；C.-M.Andersson等《藥物研究進展》Advances in Drug Research，28，65(1996)]。
因此，不僅抑制細胞毒性的Ca2+超載，而且也清除活性氧/自由基或抑制脂質過氧化的藥物被認為是減輕和治療各種局部缺血疾病，例如，腦梗塞，腦水腫，腦內出血，瞬時局部缺血發作，蛛網膜下出血，頭創傷，腦手術后遺癥，腦動脈硬化后遺癥，和其他腦血管疾病，或變異性心絞痛，非穩定性心絞痛，心肌梗塞，伴隨通過PTCA/PTCR/CABG等等再血管化手術的心血管系統疾病，惡性心律失常和心肌局部缺血-再灌注損傷，和在器官移植時移植器官的其他疾病，和在手術時器官中血流的暫時阻斷，各種神經變性疾病，例如，Alzheimer’s，Parkinson’s和Huntington’s病和ALS，和發作，癲癇，偏頭痛，糖尿病，動脈硬化，炎癥，等等的藥物。
作為具有抑制Ca2+超載作用的芳基哌啶和芳基哌嗪衍生物，例如，已知有在國際專利公開WO96/22977和WO96/26924中所述的化合物。但是，沒有具有抑制脂質過氧化以及Ca2+超載的化合物被提到。
因而，本發明的目的是提供具有抑制細胞毒性的Ca2+超載和脂質過氧化，并有效地減輕和治療由于缺血性疾病，神經變性疾病產生的癥狀，和從發作，癲癇，偏頭痛，糖尿病，動脈硬化，炎性疾病和其他疾病衍生的癥狀，具有高度的安全性，并適合于用作諸如注射劑的制劑的化合物。
本發明人合成并通過評價其抑制被認為引起局部缺血性細胞疾病的細胞毒性的Ca2+超載和脂質過氧化而篩選了一系列化合物，結果發現，具有式(I)的芳基哌啶子基丙醇和芳基哌嗪子基丙醇衍生物
其中R1至R4獨立地表示氫原子，鹵素原子，羥基，烷氧基，可選取代的烷基，可選取代的芳基，或可選取代的芳烷基；R5表示氫原子，可選取代的烷基，可選取代的芳基，或可選取代的芳烷基；E1表示氧原子，硫原子，或基團-NR6，其中R6表示氫原子，可選取代的烷基，可選取代的芳基，或可選取代的芳烷基；E2表示氧原子，硫原子，或基團-NR7，其中R7表示氫原子，可選取代的烷基，可選取代的芳基，或可選取代的芳烷基；A表示CH，C(OH)，或氮原子；X表示氫原子，鹵素原子，烷氧基，或可選取代的烷基；Q表示可選取代的苯基，可選取代的苯氧基，可選取代的苯基甲基，或可選取代的環烷氧基；其中當E1表示氧原子或硫原子時，E2不表示氧原子或硫原子，不僅在阻斷被報道包括在Ca2+超載現象中的非-L型Ca2+通道和Na+通道中具有作用[P.J.Pauwels等《生命科學》Life Science，48，1881(1991)]，而且在抑制脂質過氧化中也有強大的作用。而且，我們進一步證實，這些化合物在各種藥理試驗中是有效的，具有高度安全性，并適合于作為藥物制劑，從而完成了本發明。
實施本發明的最佳方式被用作改善腦循環劑的氟苯桂嗪[J.P.Pauwels等《生命科學》Life Science，48，1881(1991)；G.E.Billman《歐洲藥理學雜志》Eur.J.Pharmacol.，212，231(1992)]在使用時具有由于多巴胺D2受體阻斷作用而產生的Parkinson’s病癥狀的副作用，而具有式(I)的本發明化合物被發現對引起氟苯桂嗪副作用的多巴胺D2受體具有極低的親和力。
在本發明中，缺血性疾病，腦缺血，例如，腦梗塞，腦內出血，瞬時局部缺血發作，蛛網膜下出血，頭創傷，腦手術后遺癥，腦動脈硬化后遺癥，和其他腦血管疾病，局部缺血心臟病，例如，變異性心絞痛，非穩定性心絞痛，心肌梗塞，伴隨通過PTCA/PTCR/CABG等等再血管化手術的心血管系統疾病，惡性心律失常和心肌局部缺血-再灌注損傷，和在器官移植時移植器官的其他疾病，和在手術時器官中血流的暫時阻斷，各種神經變性疾病，例如，Alzheimer’s，Parkinson’s和Huntington’s病，ALS可以被提到。
本發明具有式(I)的化合物包括具有式(Ia)，(Ib)，和(Ic)的化合物在式(Ia)中
其中，R1至R5，E1，E2，X，和Q如前定義，作為被R1至R4表示的鹵原子，氟原子，氯原子，或溴原子可被提到；作為烷氧基，C1至C5直鏈或支鏈烷氧基如甲氧基和乙氧基等等可被提到；作為可選取代的烷基，被鹵原子可選取代的C1至C5直鏈或支鏈烷基，如甲基，乙基，丙基，或三氟甲基等等可被提到。作為由R1至R4表示的可選取代的芳基中的芳基，可含有一個或多個雜原子如氮原子或氧原子的C4至C14芳基可被提到，優選苯基，萘基，吡啶基，喹啉基，異喹啉基，吲哚基等等可被提到，可選取代的芳基的優選取代基的例子包括鹵原子如氟原子、氯原子、或溴原子，羥基，C1至C5直鏈或支鏈烷氧基如甲氧基或乙氧基，被鹵原子可選取代的C1至C5直鏈或支鏈烷基，如甲基、乙基、或三氟甲基等等。
作為由R1至R4表示的可選取代的芳烷基中的芳烷基，在其環中可含有一個或多個雜原子如氮原子或氧原子的C5至C12芳烷基可被提到，優選芐基、苯乙基、吡啶甲基、吡啶乙基等等可被提到，作為可選取代的芳烷基的優選取代基的例子，鹵原子如氟原子、氯原子、或溴原子，羥基，C1至C5直鏈或支鏈烷氧基如甲氧基或乙氧基，被鹵原子可選取代的C1至C5直鏈或支鏈烷基，如甲基，乙基，或三氟甲基等等可被提到。
作為由R5表示的可選取代的烷基，被鹵原子可選取代的C1至C5直鏈或支鏈烷基，如甲基，乙基，丙基，或三氟甲基可被提到。作為R5表示的可選取代芳基中的芳基，含有一個或多個雜原子如氮原子或氧原子的C4至C14芳基可被提到，優選苯基、萘基、吡啶基、喹啉基、異喹啉基、吲哚基等等可被提到，作為可選取代的芳基的優選取代基的例子，鹵原子如氟原子、氯原子、或溴原子，羥基，C1至C5直鏈或支鏈烷氧基如甲氧基或乙氧基，被鹵原子可選取代的C1至C5直鏈或支鏈烷基，如甲基，乙基，或三氟甲基可被提到。作為由R5表示的可選取代的芳烷基中的芳烷基，在其環中可含有一個或多個雜原子如氮原子或氧原子的C5至C12芳烷基可被提到，優選芐基、苯乙基、吡啶甲基、吡啶乙基等等可被提到，作為可選取代的芳烷基的優選取代基的例子，鹵原子如氟原子、氯原子、或溴原子，羥基，C1至C5直鏈或支鏈烷氧基如甲氧基或乙氧基，被鹵原子可選取代的C1至C5直鏈或支鏈烷基，如甲基，乙基，或三氟甲基可被提到。
在E1的基團-NR6和E2的基團-NR7中，作為由R6或R7表示的可選取代的烷基，被鹵原子可選取代的C1至C5直鏈或支鏈烷基，如甲基，乙基，丙基，或三氟甲基可被提到。作為R6或R7表示的可選取代芳基中的芳基，含有一個或多個雜原子如氮原子或氧原子的C4至C14芳基可被提到，優選苯基，萘基，吡啶基，喹啉基，異喹啉基，吲哚基等等可被提到，作為可選取代的芳基的優選取代基的例子，鹵原子如氟原子、氯原子、或溴原子，羥基，C1至C5直鏈或支鏈烷氧基如甲氧基或乙氧基，被鹵原子可選取代的C1至C5直鏈或支鏈烷基，如甲基，乙基，或三氟甲基可被提到。作為由R6或R7表示的可選取代的芳烷基中的芳烷基，在其環中可含有一個或多個雜原子如氮原子或氧原子的C5至C12芳烷基可被提到，優選芐基，苯乙基，吡啶甲基，吡啶乙基等等可被提到，作為可選取代的芳烷基的優選取代基的例子，鹵原子如氟原子、氯原子、或溴原子，羥基，C1至C5直鏈或支鏈烷氧基如甲氧基或乙氧基，被鹵原子可選取代的C1至C5直鏈或支鏈烷基，如甲基，乙基，或三氟甲基可被提到。
作為由X表示的鹵原子，氟原子，氯原子，或溴原子可被提到，作為烷氧基，C1至C5直鏈或支鏈烷氧基如甲氧基或乙氧基可被提到，作為可選被取代的烷基，被鹵原子可選取代的C1至C5直鏈或支鏈烷基，如甲基，乙基，丙基，或三氟甲基可被提到。
作為由Q表示的環烷氧基，C4至C8環烷氧基如環丁氧基，環戊氧基，環己氧基，或環庚氧基。
作為由Q表示的可選取代的苯氧基、可選取代的苯甲基或可選取代的環烷氧基的優選取代基，鹵原子如氟原子、氯原子、或溴原子，羥基，C1至C5直鏈或支鏈烷氧基如甲氧基或乙氧基，被鹵原子可選取代的C1至C5直鏈或支鏈烷基，如甲基、乙基、或三氟甲基可被提到。作為被鹵原子可選取代的C1至C5直鏈或支鏈烷基中的鹵原子，氟原子、氯原子、或溴原子可被提到。
其中，R1至R5，E1，E2，X，和Q如前定義，作為被R1至R4表示的鹵原子，氟原子，氯原子，或溴原子可被提到；作為烷氧基，C1至C5直鏈或支鏈烷氧基如甲氧基和乙氧基可被提到；作為可選取代的烷基，被鹵原子可選取代的C1至C5直鏈或支鏈烷基，如甲基，乙基，丙基，或三氟甲基可被提到。作為由R1至R4表示的可選取代的芳基中的芳基，可含有一個或多個雜原子如氮原子或氧原子的C4至C14芳基可被提到，優選苯基，萘基，吡啶基，喹啉基，異喹啉基，吲哚基等等可被提到；作為可選取代的芳基的優選取代基，鹵原子如氟原子、氯原子、或溴原子，羥基，C1至C5直鏈或支鏈烷氧基如甲氧基或乙氧基，被鹵原子可選取代的C1至C5直鏈或支鏈烷基，如甲基、乙基、或三氟甲基可被提到。
作為由R1至R4表示的可選取代的芳烷基中的芳烷基，在其環中可含有一個或多個雜原子如氮原子或氧原子的C5至C12芳烷基可被提到，優選芐基，苯乙基，吡啶甲基，吡啶乙基等等可被提到；作為可選取代的芳烷基的優選取代基的例子，鹵原子如氟原子，氯原子，或溴原子，羥基，C1至C5直鏈或支鏈烷氧基如甲氧基或乙氧基，被鹵原子可選取代的C1至C5直鏈或支鏈烷基，如甲基、乙基、或三氟甲基等等可被提到。
作為由R5表示的可選取代的烷基，被鹵原子可選取代的C1至C5直鏈或支鏈烷基，如甲基，乙基，丙基，或三氟甲基可被提到。作為R5表示的可選取代芳基中的芳基，含有一個或多個雜原子如氮原子或氧原子的C4至C14芳基可被提到，優選苯基，萘基，吡啶基，喹啉基，異喹啉基，吲哚基等等可被提到；作為可選取代的芳基的優選取代基的例子，鹵原子如氟原子、氯原子、或溴原子，羥基，C1至C5直鏈或支鏈烷氧基如甲氧基或乙氧基，被鹵原子可選取代的C1至C5直鏈或支鏈烷基，如甲基、乙基、或三氟甲基可被提到。作為由R5表示的可選取代的芳烷基中的芳烷基，在其環中可含有一個或多個雜原子如氮原子或氧原子的C5至C12芳烷基可被提到，優選芐基，苯乙基，吡啶甲基，吡啶乙基等等可被提到，作為可選取代的芳烷基的優選取代基的例子，鹵原子如氟原子、氯原子、或溴原子，羥基，C1至C5直鏈或支鏈烷氧基如甲氧基或乙氧基，被鹵原子可選取代的C1至C5直鏈或支鏈烷基，如甲基、乙基、或三氟甲基可被提到。
在E1的基團-NR6和E2的基團-NR7中，作為由R6或R7表示的可選取代的烷基，被鹵原子可選取代的C1至C5直鏈或支鏈烷基，如甲基，乙基，丙基，或三氟甲基可被提到。作為R6或R7表示的可選取代芳基中的芳基，含有一個或多個雜原子如氮原子或氧原子的C4至C14芳基可被提到，優選苯基，萘基，吡啶基，喹啉基，異喹啉基，吲哚基等等可被提到，作為可選取代的芳基的優選取代基的例子，鹵原子如氟原子，氯原子，或溴原子，羥基，C1至C5直鏈或支鏈烷氧基如甲氧基或乙氧基，被鹵原子可選取代的C1至C5直鏈或支鏈烷基，如甲基，乙基，或三氟甲基可被提到。作為由R6或R7表示的可選取代的芳烷基中的芳烷基，在其環中可含有一個或多個雜原子如氮原子或氧原子的C5至C12芳烷基可被提到，優選芐基，苯乙基，吡啶甲基，吡啶乙基等等可被提到，作為可選取代的芳烷基的優選取代基的例子，鹵原子如氟原子，氯原子，或溴原子，羥基，C1至C5直鏈或支鏈烷氧基如甲氧基或乙氧基，被鹵原子可選取代的C1至C5直鏈或支鏈烷基，如甲基，乙基，或三氟甲基可被提到。
作為由X表示的鹵原子，氟原子，氯原子，或溴原子可被提到，作為烷氧基，C1至C5直鏈或支鏈烷氧基如甲氧基或乙氧基可被提到，作為可選被取代的烷基，被鹵原子可選取代的C1至C5直鏈或支鏈烷基，如甲基、乙基、丙基或三氟甲基可被提到。
作為由Q表示的環烷氧基，C4至C8環烷氧基如環丁氧基，環戊氧基，環己氧基，或環庚氧基可被提到。
作為由Q表示的可選取代的苯氧基，可選取代的苯甲基或可選取代的環烷氧基的優選取代基，鹵原子如氟原子，氯原子，或溴原子，羥基，C1至C5直鏈或支鏈烷氧基如甲氧基或乙氧基，被鹵原子可選取代的C1至C5直鏈或支鏈烷基，如甲基、乙基、或三氟甲基可被提到。作為被鹵原子可選取代的C1至C5直鏈或支鏈烷基中的鹵原子，氟原子，氯原子，或溴原子可被提到。
其中，R1至R5，E1，E2，X，和Q如前定義，作為被R1至R4表示的鹵原子，氟原子，氯原子，或溴原子可被提到；作為烷氧基，C1至C5直鏈或支鏈烷氧基如甲氧基和乙氧基可被提到；作為可選取代的烷基，被鹵原子可選取代的C1至C5直鏈或支鏈烷基，如甲基，乙基，丙基，或三氟甲基可被提到。作為由R1至R4表示的可選取代的芳基中的芳基，可含有一個或多個雜原子如氮原子或氧原子的C4至C14芳基可被提到，優選苯基，萘基，吡啶基，喹啉基，異喹啉基，吲哚基等等可被提到，作為可選取代的芳基的優選取代基，鹵原子如氟原子、氯原子、或溴原子，羥基，C1至C5直鏈或支鏈烷氧基如甲氧基或乙氧基，被鹵原子可選取代的C1至C5直鏈或支鏈烷基，如甲基、乙基、或三氟甲基可被提到。
作為由R1至R4表示的可選取代的芳烷基中的芳烷基，在其環中可含有一個或多個雜原子如氮原子或氧原子的C5至C12芳烷基可被提到，優選芐基，苯乙基，吡啶甲基，吡啶乙基等等可被提到；作為可選取代的芳烷基的優選取代基的例子，鹵原子如氟原子，氯原子，或溴原子，羥基，C1至C5直鏈或支鏈烷氧基如甲氧基或乙氧基，被鹵原子可選取代的C1至C5直鏈或支鏈烷基，如甲基、乙基、或三氟甲基等等可被提到。
作為由R5表示的可選取代的烷基，被鹵原子可選取代的C1至C5直鏈或支鏈烷基，如甲基，乙基，丙基，或三氟甲基可被提到。作為R5表示的可選取代芳基中的芳基，含有一個或多個雜原子如氮原子或氧原子的C4至C14芳基可被提到，優選苯基，萘基，吡啶基，喹啉基，異喹啉基，吲哚基等等可被提到；作為可選取代的芳基的優選取代基的例子，鹵原子如氟原子、氯原子、或溴原子，羥基，C1至C5直鏈或支鏈烷氧基如甲氧基或乙氧基，被鹵原子可選取代的C1至C5直鏈或支鏈烷基，如甲基、乙基、或三氟甲基可被提到。作為由R5表示的可選取代的芳烷基中的芳烷基，在其環中可含有一個或多個雜原子如氮原子或氧原子的C5至C12芳烷基可被提到，優選芐基，苯乙基，吡啶甲基，吡啶乙基等等可被提到，作為可選取代的芳烷基的優選取代基的例子，鹵原子如氟原子、氯原子、或溴原子，羥基，C1至C5直鏈或支鏈烷氧基如甲氧基或乙氧基，被鹵原子可選取代的C1至C5直鏈或支鏈烷基，如甲基、乙基、或三氟甲基可被提到。
在E1的基團-NR6和E2的基團-NR7中，作為由R6或R7表示的可選取代的烷基，被鹵原子可選取代的C1至C5直鏈或支鏈烷基，如甲基，乙基，丙基，或三氟甲基可被提到。作為R6或R7表示的可選取代芳基中的芳基，含有一個或多個雜原子如氮原子或氧原子的C4至C14芳基可被提到，優選苯基，萘基，吡啶基，喹啉基，異喹啉基，吲哚基等等可被提到，作為可選取代的芳基的優選取代基的例子，鹵原子如氟原子，氯原子，或溴原子，羥基，C1至C5直鏈或支鏈烷氧基如甲氧基或乙氧基，被鹵原子可選取代的C1至C5直鏈或支鏈烷基，如甲基，乙基，或三氟甲基可被提到。作為由R6或R7表示的可選取代的芳烷基中的芳烷基，在其環中可含有一個或多個雜原子如氮原子或氧原子的C5至C12芳烷基可被提到，優選芐基，苯乙基，吡啶甲基，吡啶乙基等等可被提到，作為可選取代的芳烷基的優選取代基的例子，鹵原子如氟原子，氯原子，或溴原子，羥基，C1至C5直鏈或支鏈烷氧基如甲氧基或乙氧基，被鹵原子可選取代的C1至C5直鏈或支鏈烷基，如甲基，乙基，或三氟甲基可被提到。
作為由X表示的鹵原子，氟原子，氯原子，或溴原子可被提到，作為烷氧基，C1至C5直鏈或支鏈烷氧基如甲氧基或乙氧基可被提到，作為可選被取代的烷基，被鹵原子可選取代的C1至C5直鏈或支鏈烷基，如甲基、乙基、丙基或三氟甲基可被提到。
作為由Q表示的環烷氧基，C4至C8環烷氧基如環丁氧基，環戊氧基，環己氧基，或環庚氧基可被提到。
作為由Q表示的可選取代的苯氧基，可選取代的苯甲基或可選取代的環烷氧基的優選取代基，鹵原子如氟原子，氯原子，或溴原子，羥基，C1至C5直鏈或支鏈烷氧基如甲氧基或乙氧基，被鹵原子可選取代的C1至C5直鏈或支鏈烷基，如甲基、乙基、或三氟甲基可被提到。作為被鹵原子可選取代的C1至C5直鏈或支鏈烷基中的鹵原子，氟原子，氯原子，或溴原子可被提到。
在式(I)表示的化合物中，特別優選的例子在下面列出。
其中R1至R7和X如前定義。
本發明具有式(I)的化合物包括其異構體。本發明包括所有單個異構體和其混合物。也就是說，在式(I)中，有由苯環上取代基的定位不同產生的結構異構體，還有連接丙醇部分的羥基的不對稱碳原子的一對光學異構體。本發明化合物包括這些結合產生的所有異構體和其混合物。
本發明具有式(I)的化合物可以，例如，以下列方法合成。這些方法將在下面闡述。
其中在式(Ia)中A是C(OH)的化合物(I)可以以如下方式獲得。也就是說，可以從已知的原料(II)(步驟1)獲得化合物(III)，并將其轉化為化合物(IV)(步驟2)。化合物(V)與化合物(VIa)或(VIb)反應得到化合物(VIIa)，(VIIb)或(VIIc)(步驟3)，然后將其與化合物(IV)反應得到化合物(Ia)(步驟4)。
其中在式(I)中A是CH的化合物(Ib)可以通過將化合物(III)轉化為化合物(X)(步驟5)，接著與化合物(VIIa)或(VIIb)反應(步驟6)而獲得。
其中在式(I)中A是氮原子的化合物(Ic)可以通過將化合物(XI)或(XIII)轉化為化合物(XII)或(XII’)(步驟7，8)，接著與化合物(VIIa)或(VIIb)反應(步驟9)而獲得。
步驟1可以從已知原料(II)通過如下方法合成化合物(III)。
其中X和Q如前定義，D表示芐基，對甲氧基芐基，芐氧羰基，對甲氧基芐氧羰基，對硝基芐氧羰基，叔丁氧羰基，乙氧羰基，或乙酰基。
也就是說，芳基溴衍生物(II)通過常規方法被轉化為相應的格利雅試劑或芳基鋰試劑，然后在四氫呋喃、乙醚、乙二醇二甲醚、甲苯、或其他不參與反應的溶劑中，在-100℃至50℃，優選-78℃至室溫，與1至1.5當量已知原料N-芐基-4-哌啶酮、N-(對甲氧基芐基)-4-哌啶酮、N-芐氧羰基-4-哌啶酮、N-(對甲氧基芐氧羰基)-4-哌啶酮、N-(對硝基芐氧羰基)-4-哌啶酮、N-叔丁氧羰基-4-哌啶酮、N-乙氧羰基-4-哌啶酮、或N-乙酰基-4-哌啶酮反應1至6小時，從而獲得式(III)化合物。
用于本發明反應中的原料(II)是已知的或者可以通過已知方法[L.Martin等《藥物化學雜志》J.Med Chem.，22，1347(1979)；J.-P.Genet等《四面體快報》Tetrahedron Lett.，37，3857(1996)；G.Faye Crr等《藥物化學雜志》J.Med Chem.，40，1179(1997)]合成。例如，可以使用4-溴二苯基醚，4-溴苯基醚，4-溴-4’-氟二苯基醚，4-溴-3’-氟二苯基醚，4-溴-2’-氟二苯基醚，4-溴二苯基甲烷，4-溴-4’-氟二苯基甲烷，4-溴-4’-氯二苯基甲烷，4-溴-4’-甲氧基二苯基甲烷，4-溴-4’-三氟甲基二苯基甲烷，4-溴聯苯，4-溴2-氟聯苯，4-溴-4’-氟聯苯，4-溴-4’-甲氧基聯苯，4-溴-4’-甲基聯苯，4-溴-4’-三氟甲基聯苯，4，4’-二溴聯苯，4-溴苯基環戊基醚，4-溴苯基環己基醚，等等。
作為制備格氏試劑或有機鋰試劑的條件，可以使用在《有機合成概論》“Compendium for Organic Synthesis”(Wiley-InterscienceADivision of John Wiley&Sons)等等中所述的各種方法。
在上述反應中所得的化合物可以直接用于下一步驟，或者，如果需要，可以在通過常規方法如重結晶或柱層析純化之后使用。
步驟2可以從在步驟1中所得的化合物(III)合成化合物(IV)。
其中，X和Q如前定義，D’表示芐基，對甲氧基芐基，芐氧羰基，對甲氧基芐氧羰基，對硝基芐氧羰基。
在步驟1中所得的化合物(III)可以通過在乙酸乙酯，甲醇，乙醇，異丙醇，或其他不參與反應的溶劑中，在催化量的鈀炭，氫氧化鈀，鉑等存在下，在6大氣壓以下的壓力氫化，轉化為式(IV)化合物。而且，在反應中，如果需要，可以加入乙酸、鹽酸，或其他酸。
步驟3化合物(V)可以與化合物(VIa)或(VIb)反應合成化合物(VIIa)、(VIIb)或(VIIc)。
其中，R1至R4，E1和E2如前定義，R8表示可選取代的烷基，可選取代的芳基，可選取代的芳烷基，芐基，對甲氧基芐基，芐氧羰基，對甲氧基芐氧羰基，對硝基芐氧羰基，叔丁氧羰基，乙氧羰基，乙酰基，或甲酰基，L表示可以容易地與氨基交換的基團。
也就是說，化合物(V)在苯，甲苯，四氫呋喃，二噁烷，二甲基甲酰胺，二甲亞砜，乙腈，丙酮，甲醇，乙醇，異丙醇，叔丁醇，乙二醇或其他不參與反應的溶劑中，如果需要，在有機堿如三乙胺，二異丙基乙胺，或吡啶，或無機堿如鈉，氫化鈉，鉀，氫化鉀，甲醇鈉，乙醇鈉，乙醇鉀，叔丁醇鉀，碳酸鈉，碳酸鉀，碳酸銫，氟化銫，碳酸氫鈉，或碳酸氫鉀存在下，在-20℃至150℃，優選0℃至100℃，與1.0至1.5當量化合物(VIa)或(VIb)一起攪拌，從而獲得化合物(VIIa)，(VIIb)或(VIIc)。而且，在此反應中，如果需要，多種有機堿和無機堿可以結合使用，或者加入碘化鈉或碘化四丁基銨等等。L是容易與氨基交換的離去基。鹵素原子，如氯原子，溴原子，或碘原子，烷基磺酰氧基如甲磺酰氧基，芳基磺酰氧基如對甲苯磺酰氧基或3-硝基苯磺酰氧基等等可以作為例子。
作為用于此反應中，可以使用可購買的或已知化合物或可以通過已知方法合成的化合物(V)，(VIa)和(VIb)。作為化合物(V)，4-(叔丁氧羰基氨基)-苯酚，4-(芐氧羰基氨基)-苯酚，4-(對甲氧基芐氧羰基氨基)-苯酚，4-(對硝基芐氧羰基氨基)-三甲基苯酚，4-(叔丁氧羰基氨基)-2，3，5-三甲基苯酚，4-(芐氧羰基氨基)-2，3，5-三甲基苯酚，4-(對甲氧基芐氧羰基氨基)-2，3，5-三甲基苯酚，4-(對硝基芐氧羰基氨基)-2，3，5-三甲基苯酚，4-(叔丁氧羰基氨基)-2-氯-3，5，6-三甲基苯酚，4-(芐氧羰基氨基)-2-氯-3，5，6-三甲基苯酚，4-(對甲氧基芐氧羰基氨基)-2-氯-3，5，6-三甲基苯酚，4-(對硝基芐氧羰基氨基)-2-氯-3，5，6-三甲基苯酚，4-(叔丁氧羰基氨基)-2，3，6-三甲基苯酚，4-(芐氧羰基氨基)-2，3，6-三甲基苯酚，4-(對甲氧基芐氧羰基氨基)-2，3，6-三甲基苯酚，4-(對硝基芐氧羰基氨基)-2，3，6-三甲基苯酚，4-(叔丁氧羰基氨基)-2，3-二甲基苯酚，4-(芐氧羰基氨基)-2，3-二甲基苯酚，4-(對甲氧基芐氧羰基氨基)-2，3-二甲基苯酚，4-(對硝基芐氧羰基氨基)-2，3-二甲基苯酚，4-(叔丁氧羰基氨基)-2，5-二甲基苯酚，4-(芐氧羰基氨基)-2，5-二甲基苯酚，4-(對甲氧基芐氧羰基氨基)-2，5-二甲基苯酚，4-(對硝基芐氧羰基氨基)-2，5-二甲基苯酚，2-(叔丁氧羰基氨基)-4，6-二甲基苯酚，2-(芐氧羰基氨基)-4，6-二甲基苯酚，2-(對甲氧基芐氧羰基氨基)-4，6-二甲基苯酚，2-(對硝基芐氧羰基氨基)-4，6-二甲基苯酚，5-(叔丁氧羰基氨基)-2-甲氧基苯酚，5-(芐氧羰基氨基)-2-甲氧基苯酚，5-(對甲氧基芐氧羰基氨基)-2-甲氧基苯酚，5-(對硝基芐氧羰基氨基)-2-甲氧基苯酚，5-(叔丁氧羰基氨基)-4-氯-2-甲氧基苯酚，5-(芐氧羰基氨基)-4-氯-2-甲氧基苯酚，5-(對甲氧基芐氧羰基氨基)-4-氯-2-甲氧基苯酚，5-(對硝基芐氧羰基氨基)-4-氯-2-甲氧基苯酚，4-(叔丁氧羰基氨基)-2，6-二氯苯酚，4-(芐氧羰基氨基)-2，6-二氯苯酚，4-(對甲氧基芐氧羰基氨基)-2，6-二氯苯酚，4-(對硝基芐氧羰基氨基)-2，6-二氯苯酚，4-(叔丁氧羰基氨基)-2，3，4，6-四甲基苯胺，4-(芐氧羰基氨基)-2，3，4，6-四甲基苯胺，4-(對甲氧基芐氧羰基氨基)-2，3，4，6-四甲基苯胺，4-(對硝基芐氧羰基氨基)-2，3，4，6-四甲基苯胺，4-甲氧基-2-甲基苯胺等可以作為例子。
作為化合物(VIa)，表溴醇，表氯醇，(R)-表氯醇，(S)-表氯醇，縮水甘油基甲苯磺酸酯，(R)-縮水甘油基甲苯磺酸酯，(S)-縮水甘油基甲苯磺酸酯，(R)-縮水甘油基3-硝基苯磺酸酯，(S)-縮水甘油基3-硝基苯磺酸酯，(R)-縮水甘油基4-硝基苯甲酸酯，(S)-縮水甘油基4-硝基苯甲酸酯，氯化縮水甘油基三甲基銨，等等可以作為例子。
作為化合物(VIb)，3-溴-1，2-丙二醇，3-氯-1，2-丙二醇，(R)-3-氯-1，2-丙二醇，(S)-3-氯-1，2-丙二醇等等可以作為例子。
步驟4在步驟2中所得的化合物(IV)和在步驟3中所得的化合物(VIIa)，(VIIb)或(VIIc)可以反應合成其中在式(I)中A為C(OH)的化合物(Ia)。
其中R1至R5，R8，E1，E2，X，Q，和L如前定義。
在步驟3中所得的化合物(VIIa)或(VIIb)在苯，甲苯，四氫呋喃，乙醚，乙二醇二甲醚，二噁烷，二甲基甲酰胺，二甲亞砜，乙腈，甲醇，乙醇，異丙醇，叔丁醇，乙二醇或其他不參與反應的溶劑中，在室溫至200℃，優選50至150℃，與0.9至1.5當量在步驟2中所得的化合物(IV)反應1-24小時，從而獲得化合物(VIII)。
而且，在步驟3中所得的化合物(VIIc)通過已知方法[例如，K.B.Sharpless等《四面體》Tetrhedron，48，10515(1992)；S.Takano等《合成》Synthesis，503(1985)；A.K.Ghosh等《化學會志，化學通訊》J.Chem.Soc.，Chem.Commun.，273(1992)；M.K.Ellis等《有機合成》Organic Synthesis，Collective Volume 7，356(1990)；S.Takano等《雜環》Heterocycles，16，381(1981)；A.K.M.Anisuzzaman等《化學會志》J.Chem.Soc.，C，1021(1967)]轉化為化合物(VIIa)或(VIIb)，接著與化合物(IV)進行相同的反應給出化合物(VIII)。
而且，在此反應中，如果需要，有機堿如三乙胺，二異丙基乙胺，或吡啶，無機堿如碳酸鈉，碳酸鉀，碳酸銫，氟化銫，碳酸氫鈉，或碳酸氫鉀，或金屬鹽如碘化鈉，碘化四丁基銨，碳酸鋰，氯化鋰，溴化鋅，或溴化鎂可以單獨加入，或混合加入。
而且，通過其中R8為芐基，對甲氧基芐基，芐氧羰基，對甲氧基芐氧羰基，或對硝基芐氧羰基的化合物(VIII)的氫化，或通過用鹽酸，硫酸，硝酸，氫溴酸，三氟乙酸，甲磺酸，三氟甲磺酸等等處理其中R8為叔丁氧羰基，對甲氧基芐氧羰基，乙氧羰基，乙酰基，或甲酰基的化合物(VIII)，可以合成在式(I)中A是C(OH)的化合物(Ia)。
在上述反應中所得的化合物可以直接用于下一步，或者，如果需要，可以通過常規方法如重結晶或柱層析純化之后使用。
而且，在步驟3和步驟4中的反應可以不分離各個反應所得的化合物而一鍋反應。
步驟5化合物(X)可以從在步驟1中所得的化合物(III)合成。
其中，X，Q，和D如前定義，D”表示氫原子，芐基，對甲氧基芐基，芐氧羰基，對甲氧基芐氧羰基，或對硝基芐氧羰基。
在步驟1中所得的化合物(III)在無溶劑條件下或在不參與反應的溶劑，例如，四氫呋喃，乙醚，乙二醇二甲醚，苯，甲苯，二氯甲烷，氯仿，四氯化碳，水，甲醇，或乙醇中，在-20℃至150℃，優選0℃至80℃，用1至20當量的有機酸如乙酸，三氟乙酸，甲磺酸，或三氟甲磺酸或無機酸如鹽酸，硫酸，或硝酸處理1至12小時，或者化合物(III)在不參與反應的溶劑，例如，苯，甲苯，二氯甲烷，氯仿，或四氯化碳中，如果需要，在三乙胺，吡啶，或二異丙基乙胺，或其他堿存在下，在-20℃至150℃，優選0℃至100℃，用1至5當量氯化亞砜，甲磺酰氯，三氟甲磺酰氯，三氟甲磺酸酐，對甲苯磺酰氯，氯化氧磷，或其他酰氯衍生物處理1至6小時，重復與上類似的酸處理，從而得到化合物(IX)。隨后，用類似于步驟2的方法處理化合物(IX)，給出式(X)化合物。
上述反應所得的化合物可以直接用于下一步，但如果需要，可以通過常規方法如重結晶或柱層析純化之后使用。
步驟6從在步驟3中所得的化合物(VIIa)，(VIIb)或(VIIc)和在步驟5中所得的化合物(X)開始，可以通過類似于步驟4的方法，合成在式(I)
其中，R1至R5，E1，E2，X，和Q如前定義。
步驟7可以從化合物(XI)合成化合物(XII)。
其中，X和Q如前定義。
也就是說，通式(XI)的苯胺衍生物在無溶劑條件下或在不參與反應的溶劑，例如，正丁醇，叔丁醇，乙二醇，二甘醇二甲醚，二甲基甲酰胺或二甲亞砜中，在50℃至300℃，優選150℃至250℃，與1至1.5當量已知的雙-2-氯乙胺鹽酸鹽反應1至12小時，從而得到化合物(XII)。
用于此反應的原料(XI)可以購買，或者是已知化合物[K.Suzuki等《有機化學雜志》J.Org.Chem.，26，2239(1961)]，或者可以通過已知方法，例如在日本特許公報平6-25191中公開的方法合成。例如，4-苯氧基苯胺，4-(4-氟苯氧基)苯胺，4-芐基苯胺，4-(4-氟苯基)甲基苯胺，4-(4-甲氧基苯基)甲基苯胺，4-(4-氯苯基)甲基苯胺，4-(4-三氟甲基苯基)甲基苯胺，4-芐基-3-甲氧基苯胺，4-(4-氟苯基)甲基-3-甲氧基苯胺，3-氟-4-(4-氟苯基)甲基苯胺，3-氟-4-(4-甲氧基苯基)甲基苯胺，3-甲氧基-4-(4-甲氧基苯基)甲基苯胺，4-氨基聯苯，等等可被提到。
而且，在反應中，如果需要，可以加入無機堿如碳酸氫鈉，碳酸氫鉀，碳酸鈉，或碳酸鉀。
在上述反應中所得的化合物可以直接用于下一步，但如果需要，也可以通過常規方法，如重結晶或柱層析純化之后使用。
步驟8在由式(XII)表示的化合物中，其中Q是可選取代的苯甲基的化合物(XII’)可以從化合物(XIII)和化合物(XIV)合成。
其中L和X如前定義，Q’表示可選取代的苯基，W表示氫原子，芐基，對甲氧基芐基，芐氧羰基，對甲氧基芐氧羰基，對硝基芐氧羰基，叔丁氧羰基，乙氧羰基或乙酰基。
也就是說，二苯酮衍生物(XIII)與1至20當量哌嗪衍生物(XIV)在50-300℃，在無溶劑條件下，或在不參與反應的溶劑，如甲醇，乙醇，正丁醇，叔丁醇，乙腈，硝基甲烷，二噁烷，四氫呋喃，二甲基乙酰胺，二甲亞砜，N-甲基-2-吡咯烷酮中反應1小時至20天，給出化合物(XV)。在此反應中，如果需要，可以加入有機堿如三乙胺，二異丙基乙胺，吡啶，或無機堿如鈉，氫化鈉，氫化鉀，乙醇鈉，叔丁醇鉀，碳酸鈉，碳酸鉀，碳酸銫，氟化銫，重碳酸氫鈉，或重碳酸氫鉀，或其混合物。
然后，化合物(XV)以與步驟2相同的方式處理，或用1至20當量鈉，三乙基甲硅烷或硼烷在不參與反應的溶劑，如乙醚，四氫呋喃，二噁烷，1，2-二甲氧基乙烷，二氯甲烷，氯仿，苯，甲苯，乙酸，三氟乙酸，甲磺酸，三氟甲磺酸，液氨，甲醇，乙醇，2-丙醇中處理，給出化合物(XII’)。如果需要，在此反應中，可以加入催化量的酸如鹽酸，硫酸，氫溴酸，硝酸，三氟化硼。而且，在通式(XV)中，W表示乙氧羰基或乙酰基的化合物可以通過上述工藝，然后在50-200℃，在酸的水溶液如乙酸，乙酸/鹽酸，氫溴酸，硫酸中攪拌1小時至3天而轉化為化合物(XII’)。
作為可以用于本反應中的化合物(XIII)，例如，2，4-二氟二苯酮，2，4’-二氟二苯酮，3，4-二氟二苯酮，4，4’-二氟二苯酮，4-溴-4’-氟二苯酮，4-氯-4’-氟二苯酮，4-氟-4’-甲氧基二苯酮，4’-溴-4’-甲氧基二苯酮，4-氟-4’-甲基二苯酮，4-溴-4’-甲基二苯酮可被提到。作為化合物(XIV)，例如，哌嗪，1-芐基哌嗪，1-(對甲氧基芐基)哌嗪，1-芐氧羰基哌嗪，1-(對甲氧基芐氧羰基)哌嗪，1-(對硝基芐氧羰基)哌嗪，1-(叔丁氧羰基)哌嗪，1-乙氧羰基哌嗪，1-乙酰基哌嗪可被提到。
在上述各個反應中所得的化合物可以直接用于下一步，或者，如果需要，用常規方法如重結晶或柱層析純化之后使用。
步驟9從在步驟3中所得的化合物(VIIa)，(VIIb)或(VIIc)和在步驟(7)中所得的化合物(XII)或在步驟(8)中所得的化合物(XII’)出發，可以通過與步驟4類似的方法合成通式(I)中A為氮原子的化合物(Ic)。
其中，R1至R5，E1，E2，X，和Q如前定義。
包括在本發明通式(I)化合物中的單個異構體可以通過常規方法，例如，重結晶，柱層析，薄層色譜，高效液相色譜，用光學活性試劑的相似方法分離。
本發明通式(I)化合物可以溶于合適的有機溶劑，例如，甲醇，乙醇，異丙醇，叔丁醇，乙醚，四氫呋喃，二氯甲烷，氯仿，苯，甲苯中，并用無機酸或有機酸處理，給出相應的鹽。作為此處所用的無機酸，鹽酸，氫溴酸，硫酸，硝酸，磷酸，高碘酸，等等可被提到，作為有機酸，甲酸，乙酸，丁酸，草酸，丙二酸，丙酸，戊酸，丁二酸，富馬酸，馬來酸，酒石酸，檸檬酸，蘋果酸，苯甲酸，對甲苯磺酸，甲磺酸，乙磺酸，2-羥基乙磺酸，三氟甲磺酸，苯磺酸等等可被提到。
應該注意到，包含1至3分子酸的鹽可以根據化合物(I)中堿性氮原子的量，通過將所用的上述無機酸或有機酸的量調節至1至3當量而選擇性地制備。
所得鹽的粗晶體可以通過將其從溶劑如水，甲醇，乙醇，異丙醇，叔丁醇，乙醚，二異丙基醚，四氫呋喃，二氯甲烷，氯仿，二氯乙烷，己烷，環己烷，石油醚，乙腈，乙酸，乙酸乙酯或其混合物中重結晶而純化。在此純化步驟中，可以加入少量對應于鹽的無機或有機酸。
本發明式(I)化合物是低毒性的，并可以自己單獨使用，或者如果需要，可以轉化為與其它普通藥用和常用的載體的藥物制劑，這些藥物制劑用于減輕和治療由于缺血性疾病和神經變性疾病產生的癥狀，和從發作，癲癇，和偏頭痛衍生的癥狀，和從糖尿病，動脈硬化，和炎性疾病衍生的癥狀。例如，有效成分可以其本身，或膠囊，片劑，注射劑，或與常用賦形劑一起的合適制劑口服給藥或非口服給藥。例如，膠囊可以通過將原物粉末與賦形劑如乳糖，淀粉或其衍生物，或纖維素衍生物混合，并將產生的混合物填入明膠膠囊內而制備。而且，片劑可以通過捏合到，除上述賦形劑之外，加上羧甲基纖維素鈉，藻酸，阿拉伯膠或其它粘合劑和水中，如果需要，將其造粒，然后再加入滑石，硬脂酸，或其它潤滑劑，用普通壓片機制備最終的形式而制備。在通過注射非口服給藥時，有效成分被溶媒溶于滅菌蒸餾水或滅菌食鹽水中，并密封在安瓿中制造注射劑。如果需要，也可以加入穩定劑，緩沖劑，等等。
本發明藥物組合物的劑量根據各種因素，例如，癥狀，病情，年齡，被治療患者的并發癥，等等，并進一步根據給藥途徑，劑型，給藥頻率等等而不同。在口服給藥的情況下，作為有效成分，一般0.1至1000mg/天/人，優選地1至500mg/天/人，而在非口服給藥的情況下，可以施用口服給藥情況下的1/100至1/2的量。劑量可以根據患者的年齡，癥狀等等適當調節。
實施例本發明現在通過下面的參考實施例和實施例闡述，但本發明的范圍并不限于這些實施例。
參考實施例1合成N-叔丁氧羰基-4-[4-(4-氟苯氧基)苯基]-4-哌啶醇(1)(注在表1中化合物編號1(下同))在冰冷卻下，往4.08g N-叔丁氧羰基-4-哌啶酮的10ml四氫呋喃溶液中滴加30ml從4-溴-4’-氟二苯基醚制備的(4-氟苯氧基)苯基溴化鎂(0.6mol/l四氫呋喃溶液)，將產生的混合物攪拌1小時。往反應混合物中加入30ml飽和氯化銨水溶液，產物用乙醚萃取。萃取液用飽和食鹽水洗滌，干燥，過濾，然后減壓濃縮，給出殘余物，然后將其通過硅膠柱層析(己烷∶乙酸乙酯＝5∶1)純化，給出2.45g(收率42％)上述參考化合物(1)。
參考實施例2合成N-芐基-4-(3-氟-4-苯基)苯基-4-哌啶醇(2)用N-芐基-4-哌啶酮和4-溴-2-氟聯苯進行與參考實施例1相同的工藝，產生上述化合物。
參考實施例3合成N-叔丁氧羰基-4-(4-環戊氧基)苯基-4-哌啶醇(3)用4-溴苯氧基環戊烷進行與參考實施例1相同的工藝，產生上述化合物。
參考實施例4合成4-[4-(4-氟苯氧基)苯基]-1，2，3，6-四氫吡啶(4)在冰冷卻下，往2.4g在參考實施例1中合成的化合物(I)的15ml二氯甲烷溶液中滴加5ml三氟乙酸。產生的混合物在室溫下攪拌過夜，然后用10％氫氧化鈉水溶液調節至pH＝9至10，并用乙醚萃取。將萃取液干燥，過濾，然后減壓濃縮給出殘余物，將其通過硅膠柱層析(氯仿∶甲醇＝10∶1)純化，給出1.62g(收率97％)上述參考化合物(4)。
參考實施例5合成4-(4-環戊氧基)苯基-1，2，3，6-四氫吡啶(5)用在參考實施例3中合成的化合物(3)以與參考實施例4相同的方法生產上述化合物。
參考實施例6合成4-(4-環戊氧基)苯基哌啶(7)用在參考實施例5中合成的化合物(5)以與后面實施例1相同的方法生產上述化合物。
參考實施例7合成4-(4-苯氧基苯基)哌啶步驟A在冰冷卻下，往3.5g N-叔丁氧羰基-4-哌啶酮的100ml四氫呋喃溶液中滴加35ml從4-溴二苯基醚制備的4-苯氧基苯基溴化鎂(0.6mol/l四氫呋喃溶液)，將產生的混合物攪拌1小時。往反應混合物中加入30ml飽和氯化銨水溶液，產物用乙醚萃取。萃取液用飽和食鹽水洗滌，干燥，過濾，然后減壓濃縮，給出殘余物，然后將其通過硅膠柱層析(己烷∶乙酸乙酯＝3∶1)純化，給出2.92g(收率45％)N-叔丁氧羰基-4-(4-苯氧苯基)-4-哌啶醇。
步驟B在冰冷卻下，往步驟A所合成的772mg N-叔丁氧羰基-4-(4-苯氧苯基)-4-哌啶醇的3ml二氯甲烷溶液中滴加3ml三氟乙酸。將產生的混合物在室溫下攪拌2小時，然后用10％氫氧化鈉水溶液調節至pH＝9至10，并用乙醚萃取。將萃取液干燥，過濾，然后減壓濃縮，給出殘余物，然后將其用乙醚/二氯甲烷重結晶，給出250mg(收率47％)4-(4-苯氧基苯基)-1，2，3，6-四氫吡啶。
步驟C往步驟B所合成的3.51g 4-(4-苯氧基苯基)-1，2，3，6-四氫吡啶的100ml甲醇溶液中加入200mg鈀炭和1ml乙酸。將產生的混合物在室溫下，大氣壓下氫化。反應完成后，濾出不溶物，減壓濃縮濾液。將所得的殘余物溶于二氯甲烷，用10％氫氧化鈉水溶液調節至pH＝9至10，然后搖動。將有機層干燥，過濾，然后減壓濃縮，給出殘余物，然后將其用硅膠柱層析(二氯甲烷∶甲醇＝20∶1)純化，給出2.32g(收率66％)上述參考化合物，4-(4-苯氧基苯基)哌啶。
參考實施例8合成4-[4-(4-氟苯基)甲基苯基]哌啶在-78℃，往2.5g 4-溴-4’-氟二苯基甲烷的25ml乙醚溶液中逐漸滴加6.5ml正丁基鋰(1.6mol/l己烷溶液)。溫熱至-20℃后，然后攪拌1小時，滴加1.8g N-叔丁氧羰基-4-哌啶酮的8ml四氫呋喃溶液。將混合物在0℃攪拌1小時，然后加入15ml飽和氯化銨溶液，產物用乙醚萃取。萃取液用飽和食鹽水洗滌，干燥，然后減壓濃縮給出殘余物，將其通過硅膠柱層析(己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)純化，給出2.69g(收率77％)N-叔丁氧羰基-4-[4-(4-氟苯基)甲基苯基]-4-哌啶醇。
所得的N-叔丁氧羰基-4-[4-(4-氟苯基)甲基苯基]-4-哌啶醇以與參考實施例7中步驟B相同的方式用于生產4-[4-(4-氟苯基)甲基苯基]-1，2，3，6-四氫吡啶。
所得的4-[4-(4-氟苯基)甲基苯基]-1，2，3，6-四氫吡啶以與參考實施例7中步驟C相同的方式用于生產4-[4-(4-氟苯基)甲基苯基]哌啶。
參考實施例9合成1-[4-(4-氟苯基)甲基苯基]哌嗪往426mg 4，4’-二氟二苯酮和841mg哌嗪的10ml乙腈溶液中加入395mg三乙胺，并在100℃攪拌12小時。冷卻至室溫后，加入飽和重碳酸氫鈉(sodium hydrogenbi carbonate)水溶液，接著用氯仿萃取。將萃取液干燥，過濾并減壓濃縮。所得殘余物溶于5ml三氟乙酸，并用520mg三乙基甲硅烷和60mg濃硫酸處理，在室溫下攪拌1小時。將反應混合物用10％氫氧化鈉水溶液調節至pH＝9至10，接著用乙酸乙酯萃取。將萃取液干燥，過濾并減壓濃縮給出殘余物，通過硅膠柱層析(氯仿∶甲醇∶水(2％乙酸)＝65∶35∶5)純化，給出305mg(收率58％)上述參考化合物，1-[4-(4-氟苯基)甲基苯基]哌嗪。
實施例1合成4-[(4-氟苯氧基)苯基]哌啶(6)往1.25g在參考實施例4中所得的化合物(4)的100ml甲醇溶液中加入200mg鈀炭和1ml乙酸。將產生的混合物在大氣壓下，室溫氫化。反應結束后，濾出不溶物，將濾液減壓濃縮。將所得的殘余物通過硅膠柱層析(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)純化，給出1.17g(收率93％)上述化合物(6)。
實施例2合成4-(3-氟-4-苯基)苯基-4-哌啶醇(8)往1.39g在參考實施例2中合成的化合物(2)的50ml甲醇溶液中加入280mg氫氧化鈀。將產生的混合物在室溫下，5大氣壓下氫化。反應結束后，濾出不溶物，將濾液減壓濃縮。將所得的殘余物通過硅膠柱層析(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)純化，給出710mg(收率68％)上述化合物(8)。
實施例3合成(2S)-1-[4-(叔丁氧羰基氨基)苯氧基]-2，3-環氧丙烷(9)在冰冷卻下，往60mg氫化鈉的8ml二甲基甲酰胺懸浮液中加入300mg 4-(叔丁氧羰基氨基)苯酚。將產生的混合物在室溫下攪拌1小時。在冰冷卻下，逐漸加入372mg 3-硝基苯磺酸(S)-縮水甘油基酯，然后將產生的混合物在室溫下攪拌2小時。反應用5ml飽和氯化銨水溶液淬滅，然后用乙醚萃取。萃取液用飽和食鹽水洗滌，干燥，過濾并減壓濃縮給出殘余物，通過硅膠柱層析(己烷∶乙酸乙酯＝3∶1)純化，給出315mg(收率83％)上述化合物(9)。
實施例4合成(2S)-1-[(4-叔丁氧羰基氨基-2，3，5-三甲基)苯氧基]-2，3-環氧丙烷(10)按照實施例3相同的工藝，用(4-叔丁氧羰基氨基-2，3，5-三甲基)苯酚生產上述化合物。
實施例5合成(2S)-1-[(4-叔丁氧羰基氨基-2，5-二甲基)苯氧基]-2，3-環氧丙烷(11)按照實施例3相同的工藝，用(4-叔丁氧羰基氨基-2，5-二甲基)苯酚生產上述化合物。
實施例6合成(2S)-1-[(4-叔丁氧羰基氨基-2，3-二甲基)苯氧基]-2，3-環氧丙烷(12)按照實施例3相同的工藝，用(4-叔丁氧羰基氨基-2，3-二甲基)苯酚生產上述化合物。
實施例7合成(2S)-1-[(4-叔丁氧羰基氨基-2，3，6-三甲基)苯氧基]-2，3-環氧丙烷(13)按照實施例3相同的工藝，用(4-叔丁氧羰基氨基-2，3，6-三甲基)苯酚生產上述化合物。
實施例8合成(2S)-1-[(5-叔丁氧羰基氨基-2-甲氧基)苯氧基]-2，3-環氧丙烷(14)按照實施例3相同的工藝，用(5-叔丁氧羰基氨基-2-甲氧基)苯酚生產上述化合物。
實施例9合成(2S)-1-[(2-叔丁氧羰基氨基-4，6-二甲基)苯氧基]-2，3-環氧丙烷(15)按照實施例3相同的工藝，用(2-叔丁氧羰基氨基-4，6-二甲基)苯酚生產上述化合物。
實施例10合成(2S)-1-[(5-叔丁氧羰基氨基-4-氯-2-甲氧基)苯氧基]-2，3-環氧丙烷(16)按照實施例3相同的工藝，用(5-叔丁氧羰基氨基-4-氯-2-甲氧基)苯酚生產上述化合物。
實施例11合成(2S)-1-[(4-叔丁氧羰基氨基-2，6-二氯)苯氧基]-2，3-環氧丙烷(17)按照實施例3相同的工藝，用(4-叔丁氧羰基氨基-2，6-二氯)苯酚生產上述化合物。
實施例12合成(2S)-1-[(4-叔丁氧羰基氨基-2-氯-3，5，6-三甲基)苯氧基]-2，3-環氧丙烷(18)按照實施例3相同的工藝，用(4-叔丁氧羰基氨基-2-氯-3，5，6-三甲基)苯酚生產上述化合物。
實施例13合成(2R)-1-[(4-叔丁氧羰基氨基-2，3，5-三甲基)苯氧基]-2，3-環氧丙烷(19)按照實施例3相同的工藝，用(4-叔丁氧羰基氨基-2，3，5-三甲基)苯酚和3-硝基苯磺酸(R)-縮水甘油基酯生產上述化合物。
實施例14合成(2R)-1-[(5-叔丁氧羰基氨基-2-甲氧基)苯氧基]-2，3-環氧丙烷(20)按照實施例3相同的工藝，用(5-叔丁氧羰基氨基-2-甲氧基)苯酚3-硝基苯磺酸(R)-縮水甘油基酯生產上述化合物。
實施例15合成1-氯-3-[(4-甲氧基-2-甲基)苯基]氨基-2-丙醇(21)將300mg 4-甲氧基-2-甲基苯胺和213mg表氯醇的混合物在5ml異丙醇中于80℃攪拌過夜。將反應物減壓濃縮給出殘余物，通過硅膠柱層析(二氯甲烷∶己烷∶乙酸乙酯＝10∶2∶1)純化給出315mg(收率63％)上述化合物(21)。
實施例16合成(2R)-1-氯-3-[(4-甲氧基-2-甲基)苯基]氨基-2-丙醇(22)按照實施例15相同的工藝，用(R)-表氯醇生產上述化合物。
實施例17合成(2S)-1-氯-3-[(4-甲氧基-2-甲基)苯基]氨基-2-丙醇(23)按照實施例15相同的工藝，用(S)-表氯醇生產上述化合物。
實施例18合成1-氯-3-[(4-叔丁氧羰基氨基-2，3，5，6-四甲基)苯基]氨基-2-丙醇(24)按照實施例15相同的工藝，用(4-叔丁氧羰基氨基-2，3，5，6-四甲基)苯胺和表氯醇生產上述化合物。
實施例19合成(2S)-1-(4-氨基苯氧基)-3-[4-(4-苯氧基苯基)哌啶-1-基]-2-丙醇(25)將300mg在實施例3中合成的化合物(9)和287mg在參考實施例7中合成的4-(4-苯氧基苯基)哌啶的混合物在8ml異丙醇中于100℃攪拌2小時。將反應物減壓濃縮給出殘余物。在冰冷卻下，加入5ml用鹽酸飽和的乙醇和2ml三氟乙酸。將產生的混合物在室溫下攪拌1小時，然后減壓除去溶劑，給出粗晶體，將其重結晶給出156mg(收率82％)上述化合物(25)的鹽酸鹽。
實施例20合成(2S)-1-[(4-氨基-2，3，5-三甲基)苯氧基]-3-[4-(4-苯氧基苯基)哌啶-1-基]-2-丙醇(26)
在實施例4中合成的化合物(10)以與實施例19相同的方式用于生產上述化合物。
實施例21合成(2S)-1-[(4-氨基-2，3，5-三甲基)苯氧基]-3-[4-(4-(4-氟苯基)甲基苯基)哌啶-1-基]-2-丙醇(27)在實施例4中合成的化合物(10)和在參考實施例8中合成的4-[4-(4-氟苯基)甲基苯基]哌啶以與實施例19相同的方式用于生產上述化合物。
實施例22合成(2S)-1-[(4-氨基-2，3，5-三甲基)苯氧基]-3-[4-(4-(4-氟苯基)甲基苯基)哌嗪-1-基]-2-丙醇(28)在實施例4中合成的化合物(10)和在參考實施例9中合成的1-[4-(4-氟苯基)甲基苯基]哌嗪以與實施例19相同的方式用于生產上述化合物。
實施例23合成(2S)-1-[(4-氨基-2，3，5-三甲基)苯氧基]-3-[4-(4-(4-氟苯氧基)苯基)哌啶-1-基]-2-丙醇(29)在實施例1中合成的化合物(6)和實施例4中合成的化合物(10)以與實施例19相同的方式用于生產上述化合物。
實施例24合成(2S)-1-[(4-氨基-2，3，5-三甲基)苯氧基]-3-[4-(3-氟-4-苯基苯基)-4-羥基哌啶-1-基]-2-丙醇(30)在實施例2中合成的化合物(8)和實施例4中合成的化合物(10)以與實施例19相同的方式用于生產上述化合物。
實施例25合成(2S)-1-[(4-氨基-2，3，5-三甲基)苯氧基]-3-[4-(4-環戊氧基苯基)哌啶-1-基]-2-丙醇(31)在參考實施例6中合成的化合物(7)和實施例4中合成的化合物(10)以與實施例19相同的方式用于生產上述化合物。
實施例26合成(2S)-1-[(4-氨基-2，5-二甲基)苯氧基]-3-[4-(4-苯氧基苯基)哌啶-1-基]-2-丙醇(32)在實施例5中合成的化合物(11)以與實施例19相同的方式用于生產上述化合物。
實施例27合成(2S)-1-[(4-氨基-2，5-二甲基)苯氧基]-3-[4-(4-(4-氟苯基)甲基苯基)哌啶-1-基]-2-丙醇(33)在實施例5中合成的化合物(11)和在參考實施例8中合成的4-[4-(4-氟苯基)甲基苯基]哌啶以與實施例19相同的方式用于生產上述化合物。
實施例28合成(2S)-1-[(4-氨基-2，5-二甲基)苯氧基]-3-[4-(4-(4-氟苯基)甲基苯基)哌嗪-1-基]-2-丙醇(34)在實施例5中合成的化合物(11)和在參考實施例9中合成的1-[4-(4-氟苯基)甲基苯基]哌嗪以與實施例19相同的方式用于生產上述化合物。
實施例29合成(2S)-1-[(4-氨基-2，3-二甲基)苯氧基]-3-[4-(4-苯氧基苯基)哌啶-1-基]-2-丙醇(35)在實施例6中合成的化合物(12)以與實施例19相同的方式用于生產上述化合物。
實施例30合成(2S)-1-[(4-氨基-2，3-二甲基)苯氧基]-3-[4-(4-(4-氟苯基)甲基苯基)哌啶-1-基]-2-丙醇(36)在實施例6中合成的化合物(12)和在參考實施例8中合成的4-[4-(4-氟苯基)甲基苯基]哌啶以與實施例19相同的方式用于生產上述化合物。
實施例31合成(2S)-1-[(4-氨基-2，3-二甲基)苯氧基]-3-[4-(4-(4-氟苯基)甲基苯基)哌嗪-1-基]-2-丙醇(37)在實施例6中合成的化合物(12)和在參考實施例9中合成的1-[4-(4-氟苯基)甲基苯基]哌嗪以與實施例19相同的方式用于生產上述化合物。
實施例32合成(2S)-1-[(4-氨基-2，3，6-三甲基)苯氧基]-3-[4-(4-苯氧基苯基)哌啶-1-基]-2-丙醇(38)在實施例7中合成的化合物(13)以與實施例19相同的方式用于生產上述化合物。
實施例33合成(2S)-1-[(4-氨基-2，3，6-三甲基)苯氧基]-3-[4-(4-(4-氟苯氧基)苯基)哌啶-1-基]-2-丙醇(39)
在實施例1中合成的化合物(6)和在實施例7中合成的化合物(13)以與實施例19相同的方式用于生產上述化合物。
實施例34合成(2S)-1-[(4-氨基-2，3，6-三甲基)苯氧基]-3-[4-(4-(4-氟苯基)甲基苯基)哌嗪-1-基]-2-丙醇(40)在實施例7中合成的化合物(13)和在參考實施例9中合成的1-[4-(4-氟苯基)甲基苯基]哌嗪以與實施例19相同的方式用于生產上述化合物。
實施例35合成(2S)-1-[(5-氨基-2-甲氧基)苯氧基]-3-[4-(4-苯氧基苯基)哌啶-1-基]-2-丙醇(41)在實施例8中合成的化合物(14)以與實施例19相同的方式用于生產上述化合物。
實施例36合成(2S)-1-[(5-氨基-2-甲氧基)苯氧基]-3-[4-(4-(4-氟苯氧基)苯基)哌啶-1-基]-2-丙醇(42)在實施例1中合成的化合物(6)和在實施例8中合成的化合物(14)以與實施例19相同的方式用于生產上述化合物。
實施例37合成(2S)-1-[(5-氨基-2-甲氧基)苯氧基]-3-[4-(4-(4-氟苯基)甲基苯基)哌啶-1-基]-2-丙醇(43)在實施例8中合成的化合物(14)和在參考實施例8中合成的4-[4-(4-氟苯基)甲基苯基]哌啶以與實施例19相同的方式用于生產上述化合物。
實施例38合成(2S)-1-[(5-氨基-2-甲氧基)苯氧基]-3-[4-(4-(4-氟苯基)甲基苯基)哌嗪-1-基]-2-丙醇(44)在實施例8中合成的化合物(14)和在參考實施例9中合成的1-[4-(4-氟苯基)甲基苯基]哌嗪以與實施例19相同的方式用于生產上述化合物。
實施例39合成(2S)-1-[(5-氨基-2-甲氧基)苯氧基]-3-[4-(4-環戊氧基苯基)哌嗪-1-基]-2-丙醇(45)在參考實施例6中合成的化合物(7)和實施例8中合成的化合物(14)以與實施例19相同的方式用于生產上述化合物。
實施例40合成(2S)-1-[(2-氨基-4，6-二甲基)苯氧基]-3-[4-(4-苯氧基苯基)哌啶-1-基]-2-丙醇(46)在實施例9中合成的化合物(15)以與實施例19相同的方式用于生產上述化合物。
實施例41合成(2S)-1-[(2-氨基-4，6-二甲基)苯氧基]-3-[4-(4-(4-氟苯基)甲基苯基)哌啶-1-基]-2-丙醇(47)在實施例9中合成的化合物(15)和在參考實施例8中合成的4-[4-(4-氟苯基)甲基苯基]哌啶以與實施例19相同的方式用于生產上述化合物。
實施例42合成(2S)-1-[(2-氨基-4，6-二甲基)苯氧基]-3-[4-(4-(4-氟苯基)甲基苯基)哌嗪-1-基]-2-丙醇(48)在實施例9中合成的化合物(15)和在參考實施例9中合成的1-[4-(4-氟苯基)甲基苯基]哌嗪以與實施例19相同的方式用于生產上述化合物。
實施例43合成(2S)-1-[(5-氨基-4-氯-2-甲氧基)苯氧基]-3-[4-(4-苯氧基苯基)哌啶-1-基]-2-丙醇(49)在實施例10中合成的化合物(16)以與實施例19相同的方式用于生產上述化合物。
實施例44合成(2S)-1-[(5-氨基-4-氯-2-甲氧基)苯氧基]-3-[4-(4-(4-氟苯基)甲基苯基)哌嗪-1-基]-2-丙醇(50)在實施例10中合成的化合物(16)和在參考實施例9中合成的1-[4-(4-氟苯基)甲基苯基]哌嗪以與實施例19相同的方式用于生產上述化合物。
實施例45合成(2S)-1-[(4-氨基-2，6-二氯)苯氧基]-3-[4-(4-苯氧基苯基)哌啶-1-基]-2-丙醇(51)在實施例11中合成的化合物(17)以與實施例19相同的方式用于生產上述化合物。
實施例46合成(2S)-1-[(4-氨基-2，6-二氯)苯氧基]-3-[4-(4-(4-氟苯基)甲基苯基)哌嗪-1-基]-2-丙醇(52)
在實施例11中合成的化合物(17)和在參考實施例9中合成的1-[4-(4-氟苯基)甲基苯基]哌嗪以與實施例19相同的方式用于生產上述化合物。
實施例47合成1-[4-(4-苯氧基苯基)哌啶-1-基]-3-[(4-甲氧基-2-甲基)苯基氨基]-2-丙醇(53)將91g在實施例15中合成的化合物(21)，100mg在參考實施例7中合成的4-(4-苯氧基苯基)哌啶，和109mg碳酸鉀的混合物在4ml異丙醇中，于80℃攪拌3小時。濾出不溶物，然后將濾液減壓濃縮給出殘余物。然后通過硅膠柱層析(二氯甲烷∶甲醇＝30∶1)純化，給出146mg(收率84％)上述化合物(53)。
實施例48合成1-[4-(4-(4-氟苯基)甲基苯基)哌啶-1-基]-3-[(4-甲氧基-2-甲基)苯基氨基]-2-丙醇(54)按照實施例47相同的工藝，用在參考實施例8中合成的4-[4-(4-氟苯基)甲基苯基]哌啶生產上述化合物。
實施例49合成1-[4-(4-(4-氟苯基)甲基苯基)哌嗪-1-基]-3-[(4-甲氧基-2-甲基)苯基氨基]-2-丙醇(55)按照實施例47相同的工藝，用在參考實施例9中合成的1-[4-(4-氟苯基)甲基苯基]哌嗪生產上述化合物。
實施例50合成(2R)-1-[4-(4-苯氧基苯基)哌啶-1-基]-3-[(4-甲氧基-2-甲基)苯基氨基]-2-丙醇(56)按照實施例47相同的工藝，用在實施例16中合成的化合物(22)生產上述化合物。
實施例51合成(2S)-1-[4-(4-苯氧基苯基)哌啶-1-基]-3-[(4-甲氧基-2-甲基)苯基氨基]-2-丙醇(57)按照實施例47相同的工藝，用在實施例17中合成的化合物(23)生產上述化合物。
實施例52合成3-[(4-氨基-2，3，5，6-四甲基)苯基氨基)-1-[4-(4-苯氧基苯基)哌啶-1-基]-2-丙醇(58)在實施例18中合成的化合物(24)以與實施例19相同的方式用于生產上述化合物。
實施例53合成(2S)-1-[(4-氨基-2-氯-3，5，6-三甲基)苯氧基]-3-[4-(4-苯氧基苯基)哌啶-1-基]-2-丙醇(59)在實施例12中合成的化合物(18)以與實施例19相同的方式用于生產上述化合物。
實施例54合成(2R)-1-[(4-氨基-2，3，5-三甲基)苯氧基]-3-[4-(4-(4-氟苯基)甲基苯基)哌嗪-1-基]-2-丙醇(60)在實施例13中合成的化合物(19)和參考實施例9中合成的1-[4-(4-氟苯基)甲基苯基]哌嗪以與實施例19相同的方式用于生產上述化合物。
實施例55合成(2R)-1-[(5-氨基-2-甲氧基)苯氧基]-3-[4-(4-苯氧基苯基)哌啶-1-基]-2-丙醇(61)在實施例14中合成的化合物(20)以與實施例19相同的方式用于生產上述化合物。
實施例56合成(2S)-1-[(4-氨基-2，3，5-三甲基)苯氧基]-3-[4-(4-(4-氟苯基)甲基苯基)哌嗪-1-基]-2-丙醇二甲磺酸鹽(62)將480mg在實施例3中合成的化合物(10)和432mg 1-[4-(4-氟苯基)甲基苯基]哌嗪的10ml異丙醇溶液在100℃攪拌2小時。往反應混合物中加入0.65ml濃鹽酸，并在加熱回流1小時后，用10％氫氧化鈉水溶液將混合物調節至pH＝8至10，用乙酸乙酯萃取相應的游離堿。減壓除去溶劑給出殘余物，然后以常規方式用306mg(即，2當量)甲磺酸處理。產生的粗晶體通過重結晶純化，給出940mg(收率88％)上述化合物(62)。
實施例57合成(2S)-1-[(5-氨基-2-甲氧基)苯氧基]-3-[4-(4-苯氧基苯基)哌啶-1-基]-2-丙醇對甲苯磺酸鹽(63)按照實施例56相同的工藝，用實施例8中合成的化合物(14)和參考實施例7中合成的4-(4-苯氧基苯基)哌啶，給出相應的游離堿，接著用當量的對甲苯磺酸處理，產生上述化合物。
實施例58合成(2S)-1-[(4-氨基-2，3，5-三甲基)苯氧基]-3-[4-(4-(4-氟苯基)甲基苯基)哌嗪-1-基]-2-丙醇二鹽酸鹽(64)按照實施例56相同的工藝，給出相應的游離堿，接著用2當量的鹽酸處理，產生上述化合物。
實施例59合成(2S)-1-[(4-氨基-2，3，5-三甲基)苯氧基]-3-[4-(4-(4-氟苯基)甲基苯基)哌嗪-1-基]-2-丙醇1/2硫酸鹽(65)上述化合物通過用1/2當量硫酸，以與實施例56相同的工藝處理相應的游離堿而合成。
實施例60合成(2S)-1-[(4-氨基-2，3，5-三甲基)苯氧基]-3-[4-(4-(4-氟苯基)甲基苯基)哌嗪-1-基]-2-丙醇硫酸鹽(66)上述化合物通過用當量硫酸，以與實施例56相同的工藝處理相應的游離堿而合成。
在參考實施例和實施例中所得的化合物的物理數據示于表1中。
表1
表1(續)
表1(續)
表1(續)
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Veratrizine-誘導的鈉通道活性抑制作用從Wistar大鼠(雄性，10至12周齡)的腦膜制備的突觸小體(synaptozome)的膜電位通過Aiuchi等人的方法[T.Aiuchi等；《生物化學與生物物理學報》Biochimi.Biophys.Acta.771，228(1984)]，用膜敏感的熒光染料若丹明6G測量，評價化合物對Veratrizine-誘導的肌松弛反應的抑制作用。結果示于表II中。
表II化合物編號抗Veratrizine作用(抑制率％)(化合物0.1μM)25 2126 42.227 32.128 27.930 23.531 2032 14.533 19.534 17.235 23.236 23.337 24.338 43.940 33.941 22.142 10.343 2144 12.246 29.447 30.548 17.549 15.151 39.853 23.854 24.255 21.356 28.557 25.858 25.8
T-型鈣通道抑制作用根據Takahashi等人報道的方法[K.Takahashi等；《藥理學與實驗治療學雜志》J.Pharmacol.Exp.Ther.，256，169(1991)]從Wistar大鼠(雌性，1周)分離海馬CA1錐體細胞，T-型鈣電流在固定膜電位的條件下，用膜片鉗技術的整-細胞構型測量。應用1分鐘后，用濃度夾方法從峰電流的抑制率評價化合物的作用。結果示于表III中。
表III化合物編號 T-型Ca2+通道抑制作用IC50(μM)26 3.428 3.041 4.053 2.2脂質過氧化抑制作用將Wistar大鼠全腦分離，并在10倍體積的50mM磷酸緩沖溶液(pH＝7.4)(以后稱為PBS)中勻漿。將離心過的上層清液再稀釋四倍，結果用作腦膜制劑。將膜制劑在載體(0.5％DMSO)或化合物存在下，在37℃溫育30分鐘，促進自氧化反應。用35％高氯酸終止反應，然后用BIOXYTECH/LPO-586TM過氧化的脂質比色鑒定試劑盒(OXISInternational，Inc.)測量存在于離心過的上層清液中的過氧化的脂質的主要分解產物，即，丙二醛和4-羥基烯醛類的總量，并用作為脂質過氧化的指示劑。從在化合物存在下抑制這些醛類產生的濃度曲線找出IC50值。
結果示于表IV。
表IV化合物編號 脂質過氧化抑制作用IC50(μM)26 0.2527 0.4628 0.2229 0.3834 0.8037 0.8638 3.639 0.7240 3.641 0.8746 8.653 0.2758 0.37氟苯桂嗪42多巴胺D2受體阻斷作用將57μl從Wistar雄性大鼠(6周齡)紋狀體制備的膜組分與化合物和1.0nM[3H]雷氯必利(raclopride)一起在緩沖液中，于25℃溫育1小時。將GF/C玻璃濾器(0.1％聚乙烯亞胺處理)用于B/F分離。β板被用于測量放射活性以評價化合物的效果。
結果示于表V中。
表V化合物編號多巴胺D2受體阻斷作用IC50(nM)26 560027 630028 1200040 1200041 1100053 11000氟苯桂嗪228聽原性發作抑制作用通過Sarro等人的方法[G.B.De Sarro等，《英國藥理學雜志》Br.J.Pharmacol.，93，247(1988)]評價化合物的聽原性發作抑制作用。即，溶于10％2-羥基丙基-β-環糊精中的化合物對DBA/2N系小鼠(雄性，3周齡)腹膜內給藥。20分鐘后，將超聲洗滌器用于在至少90dB施加聲刺激1分鐘。觀察瘋跑(WR)，陣攣性發作(陣攣)，緊張，和呼吸停止(RA)。從0＝無反應，1＝WR，2＝陣攣，3＝緊張，和4＝RA的發作記分的平均值評價發作抑制作用。結果示于表VI中。
表VI化合物編號 抗發作作用(抑制率％)(化合物10mg/kg，i.p.)2558267427552876304431743270
表VI(續)化合物編號 抗發作作用(抑制率％)(化合物10mg/kg，i.p.)33 7834 7435 7436 6837 7638 9240 8041 6042 5043 3044 8045 4446 8847 5648 7049 4251 7453 4654 5855 7056 6457 6858 68急性毒性試驗將藥物制劑對ddY小鼠(雄性，6周)靜脈內給藥。急性毒性的50％致死劑量LD50在給藥后至多24小時的死亡率通過常規方法計算。結果示于表VII中。
表VII化合物編號 LD50(mg/kg，iv)26 412847.34049.14136.7工業實用性如上所述，具有抑制細胞毒性Ca2+超載和脂質過氧化作用的本發明式(I)的芳基哌啶子基丙醇和芳基哌嗪子基丙醇衍生物是高度安全的，并可用作減輕或治療局部缺血疾病的藥物。
權利要求
1.具有式(I)的化合物或其鹽，水合物，水合物鹽或溶劑化物
其中R1至R4獨立地表示氫原子，鹵素原子，羥基，烷氧基，可選取代的烷基，可選取代的芳基，或可選取代的芳烷基；R5表示氫原子，可選取代的烷基，可選取代的芳基，或可選取代的芳烷基；E1表示氧原子，硫原子，或基團-NR6，其中R6表示氫原子，可選取代的烷基，可選取代的芳基，或可選取代的芳烷基；E2表示氧原子，硫原子，或基團-NR7，其中R7表示氫原子，可選取代的烷基，可選取代的芳基，或可選取代的芳烷基；A表示CH，C(OH)，或氮原子；X表示氫原子，鹵素原子，烷氧基，或可選取代的烷基，Q表示可選取代的苯基，可選取代的苯氧基，可選取代的苯基甲基，或可選取代的環烷氧基；其中當E1表示氧原子或硫原子時，E2不表示氧原子或硫原子。
2.如權利要求1的化合物或其鹽，水合物，水合物鹽或溶劑化物，其中，在式(I)中，R1至R4各自獨立地表示氫原子，鹵素原子，烷氧基，或可選取代的烷基；R5表示氫原子，或可選取代的烷基；E1表示NH；E2表示氧原子。
3.如權利要求1的化合物或其鹽，水合物，水合物鹽或溶劑化物，其中，在式(I)中，R1至R4各自獨立地表示氫原子，鹵素原子，烷氧基，或可選取代的烷基；R5表示氫原子或可選取代的烷基；E1表示氧原子；E2表示NH。
4.如權利要求1的化合物或其鹽，水合物，水合物鹽或溶劑化物，其中，在式(I)中，R1至R4之一是氫原子，而其他各自獨立地表示鹵素原子，烷氧基，或可選取代的烷基。
5.如權利要求1至4任意一項所要求的化合物或其鹽，水合物，水合物鹽或溶劑化物，其中，在式(I)中，Q表示可選取代的苯氧基或可選取代的苯甲基。
6.一種用于減輕和治療由于局部缺血性疾病，神經變性疾病產生的癥狀，和從發作，癲癇，偏頭痛衍生的癥狀的藥物組合物，含有作為有效成分的，具有式(I)的化合物或其藥用鹽，水合物，水合物鹽或溶劑化物及其載體
其中R1至R4獨立地表示氫原子，鹵素原子，羥基，烷氧基，可選取代的烷基，可選取代的芳基，或可選取代的芳烷基；R5表示氫原子，可選取代的烷基，可選取代的芳基，或可選取代的芳烷基；E1表示氧原子，硫原子，或基團-NR6，其中R6表示氫原子，可選取代的烷基，可選取代的芳基，或可選取代的芳烷基；E2表示氧原子，硫原子，或基團-NR7，其中R7表示氫原子，可選取代的烷基，可選取代的芳基，或可選取代的芳烷基；A表示CH，C(OH)，或氮原子；X表示氫原子，鹵素原子，烷氧基，或可選取代的烷基，Q表示可選取代的苯基，可選取代的苯氧基，可選取代的苯基甲基，或可選取代的環烷氧基；其中當E1表示氧原子或硫原子時，E2不表示氧原子或硫原子。
7.如權利要求6的藥物組合物，其中，在式(I)中，R1至R4各自獨立地表示氫原子，鹵素原子，烷氧基，或可選取代的烷基；R5表示氫原子，或可選取代的烷基；E1表示NH；E2表示氧原子。
8.如權利要求6的藥物組合物，其中，在式(I)中，R1至R4各自獨立地表示氫原子，鹵素原子，烷氧基，或可選取代的烷基；R5表示氫原子或可選取代的烷基；E1表示氧原子；E2表示NH。
9.如權利要求6的藥物組合物，其中，在式(I)中，R1至R4之一是氫原子，而其他各自獨立地表示鹵素原子，烷氧基，或可選取代的烷基。
10.如權利要求6至9任意一項所要求的藥物組合物，其中，在式(I)中，Q表示可選取代的苯氧基或可選取代的苯甲基。
11.一種用于減輕和治療由于神經變性疾病產生的癥狀，和從糖尿病，動脈硬化，和炎性疾病衍生的癥狀的藥物組合物，含有作為有效成分的，具有式(I)的化合物或其藥用鹽，水合物，水合物鹽或溶劑化物及其載體
其中R1至R4獨立地表示氫原子，鹵素原子，羥基，烷氧基，可選取代的烷基，可選取代的芳基，或可選取代的芳烷基；R5表示氫原子，可選取代的烷基，可選取代的芳基，或可選取代的芳烷基；E1表示氧原子，硫原子，或基團-NR6，其中R6表示氫原子，可選取代的烷基，可選取代的芳基，或可選取代的芳烷基；E2表示氧原子，硫原子，或基團-NR7，其中R7表示氫原子，可選取代的烷基，可選取代的芳基，或可選取代的芳烷基；A表示CH，C(OH)，或氮原子；X表示氫原子，鹵素原子，烷氧基，或可選取代的烷基，Q表示可選取代的苯基，可選取代的苯氧基，可選取代的苯基甲基，或可選取代的環烷氧基；其中當E1表示氧原子或硫原子時，E2不表示氧原子或硫原子。
12. Ca2+超載抑制組合物，含有作為有效成分的，具有式(I)的化合物或其藥用鹽，水合物，水合物鹽或溶劑化物及其載體
其中R1至R4獨立地表示氫原子，鹵素原子，羥基，烷氧基，可選取代的烷基，可選取代的芳基，或可選取代的芳烷基；R5表示氫原子，可選取代的烷基，可選取代的芳基，或可選取代的芳烷基；E1表示氧原子，硫原子，或基團-NR6，其中R6表示氫原子，可選取代的烷基，可選取代的芳基，或可選取代的芳烷基；E2表示氧原子，硫原子，或基團-NR7，其中R7表示氫原子，可選取代的烷基，可選取代的芳基，或可選取代的芳烷基；A表示CH，C(OH)，或氮原子；X表示氫原子，鹵素原子，烷氧基，或可選取代的烷基，Q表示可選取代的苯基，可選取代的苯氧基，可選取代的苯基甲基，或可選取代的環烷氧基；其中當E1表示氧原子或硫原子時，E2不表示氧原子或硫原子。
13.式(XII’)化合物的生產方法
其中Q’表示可選取代的苯基，X表示氫原子，鹵素原子，烷氧基，或可選取代的烷基，該方法包括，使式(XIII)的二苯酮衍生物
其中Q’和X如前定義，而L表示可以容易地與氨基交換的基團，與式(XIV)哌嗪衍生物反應
其中W表示氫原子，芐基，對甲氧基芐基，芐氧羰基，對甲氧基芐氧羰基，對硝基芐氧羰基，叔丁氧羰基，乙氧羰基或乙酰基，給出式(XV)化合物
其中Q’，W和X如前定義，并隨后將式(XV)化合物還原并脫保護。
14.生產式(I)化合物的方法
其中R1至R4獨立地表示氫原子，鹵素原子，羥基，烷氧基，可選取代的烷基，可選取代的芳基，或可選取代的芳烷基；R5表示氫原子，可選取代的烷基，可選取代的芳基，或可選取代的芳烷基；E1表示氧原子，硫原子，或基團-NR6，其中R6表示氫原子，可選取代的烷基，可選取代的芳基，或可選取代的芳烷基；E2表示氧原子，硫原子，或基團-NR7，其中R7表示氫原子，可選取代的烷基，可選取代的芳基，或可選取代的芳烷基；A表示CH，C(OH)，或氮原子；X表示氫原子，鹵素原子，烷氧基，或可選取代的烷基，Q表示可選取代的苯基，可選取代的苯氧基，可選取代的苯基甲基，或可選取代的環烷氧基；其中當E1表示氧原子或硫原子時，E2不表示氧原子或硫原子，該方法包括使式(IV)化合物
其中，X和Q如前定義，或式(X)化合物
其中X和Q如前定義，或式(XII)化合物
(XII)其中X和Q如前定義，與式(VIIa)的化合物
其中，R1至R4，E1和E2如前定義，而R8表示可選取代的烷基，可選取代的芳基，可選取代的芳烷基，芐基，對甲氧基芐基，芐氧羰基，對甲氧基芐氧羰基，對硝基芐氧羰基，叔丁氧羰基，乙氧羰基，乙酰基，或甲酰基，或式(VIIb)的化合物
其中，R1至R4，R8，E1和E2如前定義，L表示可以容易地與氨基交換的基團，或式(VIIc)化合物反應
其中，R1至R4，R8，E1和E2如前定義，并將上述反應中所得的式(VIII’)化合物脫保護
其中，R1至R4，R8，E1，E2，A，X和Q如前定義。
全文摘要
具有式(Ⅰ)的化合物或其鹽,水合物,水合物鹽或溶劑化物,其中R
文檔編號C07D295/08GK1246110SQ98802185
公開日2000年3月1日 申請日期1998年10月30日 優先權日1997年10月31日
發明者案浦洋一, 中西恭子, 田村滋規 申請人:三得利株式會社