專利名稱：用于治療、特別是治療良性前列腺增生的喹啉和喹唑啉化合物的制作方法
技術領域：
本發明涉及用于治療、特別是治療良性前列腺增生的新的化合物。
國際專利申請WO89/05297公開了一些被指出作為胃酸分泌抑制劑的取代喹唑啉化合物。
國際專利申請WO97/23462(在本申請優先權日之后公開)公開了具有5-苯基取代基的喹啉和喹唑啉化合物。此申請指出這些化合物能治療良性前列腺增生。
本發明提供了式I化合物或其可藥用鹽(下文一起稱為“本發明化合物”)，
其中R1代表任選地被一個或多個氟原子取代的C1-4烷氧基；R2代表H或任選地被一個或多個氟原子取代的C1-6烷氧基；R3代表含有至少一個選自N、O和S的雜原子的5元或6元雜環，其中所述雜環任選地被一個或多個選自鹵素、C1-4烷氧基、C1-4烷基和CF3的基團取代；R4代表含有至少一個選自N、O和S的雜原子的4-、5-、6- 或7-元雜環，該雜環任選地與苯環或含有至少一個選自N、O和S的雜原子的5元或6元雜環稠合，整個環系任選地被一個或多個獨立地選自OH、C1-4烷基、C1-4烷氧基、鹵素、CONR8R9、SO2NR8R9、(CH2)bNR8R9和NHSO2(C1 -4烷基)的基團取代，并且當S是環系中的原子時，其可被一個或兩個氧原子取代；R8和R9獨立地代表氫或C1-4烷基，或可以與它們所連接的N原子一起代表含有至少一個選自N、O和S的雜原子的5元或6元雜環；b代表0、1、2或3；X代表CH或N；以及L不存在，或代表式Ia所示的環狀基團，
其中N連在喹啉環或喹唑啉環的2-位；A不存在或代表CO或SO2；Z代表CH或N；m代表1或2，另外，當Z代表CH時，m可以代表0；且n代表1、2或3，條件是m和n之和為2、3、4或5；或代表式Ib所示的鏈狀基團，
其中N連在喹啉環或喹唑啉環的2-位；A’和Z’各自具有與上述A和Z相同的定義，R6和R7獨立地代表氫或C1-4烷基；且p代表1、2或3，另外，當Z’代表CH時，p可以代表0。
可藥用鹽包括酸加成鹽，例如鹽酸鹽和氫溴酸鹽，和磷酸鹽。
R1-4可代表或包括的烷基或烷氧基可以是直鏈的、支鏈的、環狀的或三者的組合。
R3優選為芳環，例如吡啶基、嘧啶基、噻吩基、呋喃基或噁唑基。
R4包含的雜環基可以是飽和或不飽和的。然而，連在L上或當L不存在時連在喹啉環或喹唑啉環上的環優選是飽和的。
本發明化合物可以是旋光的。特別是，當R3取代基在環的鄰位時，對于連接R3與分子其它部分的鍵，可存在旋轉對映異構現象。本發明包括式I化合物所有的旋光異構體和非對映異構體。
可提及的優選化合物包括其中各基團具有如下定義的化合物(a)R1代表甲氧基；(b)R2代表甲氧基；(c)R3代表2-吡啶基或2-嘧啶基；(d)R4包含與苯環或吡啶環稠合的飽和的6元含氮環；例如，R4可以是被NHSO2(C1-4烷基)取代的與苯環稠合的飽和6元含氮環；(e)X代表N；且(f)L不存在。
本發明也提供了制備本發明化合物的方法，其中包括(a)當X代表CH時，環化式X化合物，
其中R1-4和L的定義同上；(b)當存在A或A’，并且Z或Z’代表N時，視情況而定，將式XIIIa或XIIIb化合物與式XIV化合物反應，
其中R1-3、R6、R7、X、m、n和p的定義同上，
其中R4的定義同上，A”代表CO或SO2，且Lg代表離去基團；(c)在鈀催化劑存在下，將式XVIII化合物與式XIX化合物反應，
其中R1、R2、R4、X和L的定義同上，
R3-M XIX其中R3的定義同上，且M代表取代的硼、鋅或錫；(d)當X代表N時，視情況而定，將式XXII化合物與式XXIIIa或XXIIIb化合物反應，
其中R1-3的定義同上，
其中R4、R6、R7、A、A’、Z、Z’、m、n和p的定義同上；(e)當A或A’代表CO，并且R4在與L連接的雜環中包含親核氮原子時，視情況而定，將式XXVIIIa或XXVIIIb化合物與式XXIX化合物反應，
其中R1-3、R6、R7、X、Z、Z’、m、n和p定義同上，并且Lg是離去基團，HR4aXXIX其中R4a代表用上述R4定義的基團，并且在環中含有親核氮原子，此親核氮原子與氫相連；(f)通過強堿的作用，將其中L代表式Ia環狀基團的式I化合物轉化成相應的其中L代表式Ib鏈狀基團且R6和R7各自代表H的式I化合物；(g)當A或A’不存在且Z或Z’代表N時，將如上所述的式XIIIa或XIIIb化合物與式XXX化合物反應，R4-Hal XXX其中R4的定義同上，并且Hal代表連在環上的鹵素原子；或(h)當X代表N，L不存在并且R4在與喹啉環或喹唑啉環相連的雜環中含有親核氮原子時，將如上所述的式XXII化合物與如上所述的式XXIX化合物反應；并且，需要或必要時，將得到的式I化合物轉化成可藥用鹽，或反之，將式I化合物的鹽轉化成式I化合物。
在方法(a)中，環化反應可在強堿(例如二異丙基氨基化鋰)存在下、在對反應沒有不利影響的溶劑(例如四氫呋喃)中、在大約室溫下進行，并且可用水中止反應。在一種變化中，環化反應可在高溫條件下、使用氫氧化鉀在溶劑如DMSO中進行。另外，可用氯化鋅，在對反應沒有不利影響的溶劑(例如四氫呋喃)中，在溶劑的回流溫度下進行環化反應。
在方法(b)中，合適的離去基團是OH和Cl。當通式XIV化合物是羧酸時，反應可在常規偶聯劑(例如1-羥基苯并三唑一水合物、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽和4-甲基嗎啉)存在下、在對反應沒有不利影響的溶劑(例如CH2Cl2)中、在室溫或大約室溫下進行。當離去基團是Cl時，反應可在約0℃、在對反應沒有不利影響的溶劑(例如CH2Cl2)中進行。
在方法(c)中，鈀催化劑可以是四(三苯基膦)鈀。M可以是B(OH)2、B(CH2CH2)2、Sn(CH2CH2CH2CH3)3或ZnCl.反應可在對反應沒有不利影響的溶劑(例如當M是B(OH)2時，用甲苯、乙醇和1M碳酸鈉水溶液的混合物)中、在高溫(例如溶劑的回流溫度)下反應。任選地，當M是ZnCl或取代Sn時，可使用碘化銅(I)作為助催化劑。
在方法(d)中，反應可在對反應沒有不利影響的溶劑(例如正丁醇)中、在堿(例如三乙胺)存在下、在高溫(例如100℃)下進行。
在方法(e)中，合適的離去基團包括Cl。反應可在對反應沒有不利影響的溶劑(例如THF)中、在堿(例如三乙胺)存在下、在室溫下進行。
反應可在不分離式XXVIIIa或XXVIIIb化合物的情況下，通過將式XIIIa或XIIIb化合物與三光氣以及式XXIX化合物反應來進行。在這種情況下，離去基團是-Cl.反應可在對反應沒有不利影響的溶劑(例如CH2Cl2)中、在堿(例如三乙胺)存在下、在室溫或大約室溫下進行。
在方法(f)中，合適的強堿包括二異丙基氨基鋰。反應可在對反應沒有不利影響的溶劑(例如THF)中進行。
在方法(g)中，反應可在對反應沒有不利影響的溶劑(例如正丁醇和二甲基乙酰胺的混合物)中、在堿(例如三乙胺)存在下、在高溫(例如80℃)下進行。
在方法(h)中，反應可在對反應沒有不利影響的溶劑(例如正丁醇和二甲基乙酰胺的混合物)中、在堿(例如三乙胺)存在下、在高溫(例如100℃)下進行。
式X化合物[見方法(a)]可通過將式XI化合物與式XII化合物和三氯氧磷的混合物在二氯甲烷中、在二氯甲烷的回流溫度下反應來制備，
其中R1-3的定義同上，
其中R4和L的定義同上。
其中X代表CH的式XIIIa或XIIIb化合物[見方法(b)]可通過在式XVa或XVb化合物(視情況而定)的二氯甲烷溶液中通入HCl氣來制備，
其中R1-3、R6、R7、m、n和p的定義同上。
式XVa或XVb化合物可用式XVIa或XVIb化合物(視情況而定)按如下方法制備高溫下(例如90℃)、在DMSO中用氫氧化鉀進行環化反應，或室溫下、在對反應沒有不利影響的溶劑(例如四氫呋喃)中用二異丙基氨基鋰進行環化反應，并且用水中止反應，
其中R1-3、R6、R7、m、n和p的定義同上。
式XVIa或XVIb化合物可按照上述制備式X化合物的方法，通過用上述式XI化合物與式XVIIa或XVIIb化合物(視情況而定)反應來制備，
其中R6、R7、m、n和p的定義同上。
其中X代表N的式XIIIa或XIIIb化合物可在上面方法(d)中所述的反應條件下，通過將式XXII化合物與式XXIIa或XXIIb化合物(視情況而定)反應來制備，
其中R1-3的定義同上，
其中R6、R7、m、n和p的定義同上。
其中X代表CH的式XVIII化合物[見方法(c)]可通過在上面方法(a)中所述的反應條件下，環化式XX化合物來制備，
其中R1、R2、R4和L的定義同上。
式XX化合物可按照上述制備式X化合物的方法，用式XXI化合物與上述的式XII化合物反應來制備，
其中R1和R2的定義同上。
其中X代表N的式XVIII化合物可在方法(d)中所述的反應條件下，通過用式XXVII化合物與上述的式XXIIIa或XXIIIb化合物(視情況而定)反應來制備，
其中R1和R2的定義同上。
式XXII化合物[見方法(d)和(h)]可通過將式XXIV化合物與POCl3及N，N-二甲基苯胺反應，然后用氨處理來制備，
其中R1-3的定義同上。
式XXIV化合物可在方法(c)中所述的反應條件下，通過用式XXV化合物與上述的式XIX化合物反應來制備，
其中R1和R2的定義同上。
式XXV化合物可用常規方法從式XXVI化合物制備，
其中R1和R2的定義同上。
式XXII化合物也可以依據反應路線1來制備
其中Lg代表Cl的式XXVIIIa和XXVIIIb化合物[見方法(e)]可通過將式XIIIa或XIIIb化合物(視情況而定)與三光氣反應來制備。反應可在對反應沒有不利影響的溶劑(例如CH2Cl2)中、在堿(例如三乙胺)存在下、在約-10℃進行。
式X化合物也可以在方法(c)中所述的反應條件下，通過用式XX化合物與式XIX化合物反應來制備。
式XI、XII、XIV、XVIIa、XVIIb、XIX、XXI、XXIIa、XXIIb、XXIIIa、XXIIIb、XXVI、XXIX和XXX是已知的，或可通過用如實施例所示的已知技術制備。
式X、XIIIa、XIIIb、XXII、XXVIIIa和XXVIIIb的中間體化合物構成了本發明的另一方面。
對于本領域技術人員顯而易見的是，在合成本發明化合物過程中，可能需要將敏感的官能團保護和脫保護。這可用常規方法完成，例如在T W Greene和P G M Wuts，John Wiley以及Sons Inc所著的《有機合成中的保護基》(1991)中描述的方法。
本發明化合物是有用的，因為它們在動物中表現出了藥理活性。尤其是，本發明化合物能用于治療多種疾病，包括高血壓、心肌梗塞、男性勃起功能障礙、高脂血癥、心律失常以及良性前列腺增生。本發明化合物治療良性前列腺增生效果最好。因此，根據本發明另一方面，本發明提供了治療良性前列腺增生的方法，包括將治療有效量的本發明化合物對患有所述疾病的病人給藥。本發明還提供了本發明化合物作為藥物的用途，和本發明化合物在制備用于治療良性前列腺增生的藥物中的用途。
本發明化合物可通過任何常規途徑給藥，例如口服給藥、非經胃腸道給藥(例如靜脈注射、透皮給藥)或直腸給藥。需要的日劑量當然根據所用的具體化合物、所治療的具體疾病以及疾病的嚴重程度的不同而不同。然而，通常合適的總的日劑量約為0.01-10mg/kg體重，優選約0.05-1 mg/kg體重，每天給藥1-4次。口服給藥是特別有利的。
本發明化合物通常以合適的藥物劑型給藥。因此，依據本發明的另一方面，本發明提供了藥物制劑，其中含有優選低于50％重量的本發明化合物，并且混和有可藥用輔助劑、稀釋劑或載體。藥物制劑優選制成單位劑型。這些劑型包括固體劑型，例如用于口服、非經胃腸道或直腸給藥的片劑、丸劑、膠囊、粉劑、粒劑、和栓劑；和液體劑型，例如無菌注射液或懸浮液，具有合適味道的糖漿劑，用可食用油例如棉子油、芝麻油、椰子油和花生油制成的有味乳劑，以及酏劑和類似的藥物載體。
固體制劑可這樣制備將活性組分與藥物載體例如常用片劑組分如玉米淀粉、乳糖、蔗糖、山梨醇、滑石粉、硬脂酸、硬脂酸鎂、磷酸二鈣、樹膠，和其它稀釋劑如水混合，以形成活性組分在其中均勻地分散的均勻預制劑，這樣可容易地將預制劑分成一般含有0.1-約500mg活性組分的等效單位劑型。可將固體劑型包衣或配制來延長制劑的活性作用。
本發明的制劑也可以含有人5-α還原酶抑制化合物[參見國際專利申請WO95/28397]，或本發明化合物可存在于也含有人5-α還原酶抑制化合物的藥物包裝中，作為聯合用藥制劑來同時、獨立或順序施用。
可用下述篩選試驗來測試本發明化合物。人前列腺的收縮反應將前列腺組織切成長條(約3×2×10mm)，將其以1g的靜止張力懸掛在盛有具有如下組分(mM)的Krebs Ringer重碳酸鹽液的器官浴中NaCl(119)、KCl(4.7)、CaCl2(2.5)、KH2PO4(1.2)、MgSO4(1.2)、NaHCO3(25)、葡萄糖(11)，向溶液中通以95％O2/5％CO2氣體。此溶液中還含有10mM的可卡因和10mM的皮質甾酮。將組織置于敏感劑量的(-)-去甲腎上腺素(100mM)中，并洗滌45分鐘。獲得對累積加入(-)-去甲腎上腺素起反應的等長收縮以形成在所有組織中的對照曲線。然后在存在或不存在拮抗劑(培養2小時)的條件下產生另一曲線。用競爭性拮抗劑的單一濃度確定拮抗劑親合力估計值(pA2)，pA2＝-log[A]/(DR-1)，其中劑量比(DR)是，相對于相應的對照組，假定競爭性拮抗作用和Schild回歸接近一致，由拮抗劑[A]的單一濃度確定的。前列腺壓和血壓的麻醉狗模型將雄性成年小獵兔犬(12-15kg體重)用戊巴比妥鈉(30-50mg/kg靜脈注射)麻醉，并且插入氣管插管。隨后靜脈輸注戊巴比妥來維持麻醉。用Bird Mk8呼吸器(Bird Corp.，Palm Springs，CA，USA)使動物呼吸空氣，調節呼吸器使血液中的氣體水平維持在pO290-110mmHg，pCO235-45mm Hg，pH7.35-7.45。用熱的手術臺使動物體溫維持在36-37.5℃。把導管插入左股動脈來記錄血壓，把導管插入左股靜脈來將化合物給藥。在心電圖(E.C.G.)第二導聯位記錄心率。作剖腹手術來插入兩個輸尿管以防止膀胱內液體體積發生變化。將7F心導管(頂端有1.5ml容量的氣球)經尿道插入膀胱中。將氣球充滿空氣并且把導管抽出直到氣球定位在前列腺中，通過數子壓力證實。用Druck換能器記錄氣球壓力。前列腺壓和血動力參數在Grass多種波動記錄儀(Grass Instrument，Quincy，Mass，U.S.A.)上測定，并且通過與Motorola 68000型微機系統(Motorola Inc.，Temple，AZ，U.S.A.)聯機測定數據。將化合物在PEG 300中制成制劑，并且通過在股靜脈上的導管來靜脈注射給藥。獲得對脫羥腎上腺素(1-16μg/kg，靜脈注射，溶在生理鹽水中)的反應，以產生對照劑量-反應曲線(每一試驗有2條對照曲線)。在建立脫羥腎上腺素曲線(在測試化合物存在下，建立到128μg/kg的最高劑量)之前5分鐘將化合物以10-300μg/kg的劑量靜脈注射(以化合物為基礎)。
由于脫羥腎上腺素的α1相關的節律障礙特性，沒有獲得絕對最大反應，而是把絕對最大反應視為比用16μg/kg脫羥腎上腺素給藥所獲得的對照反應大10％的反應。以化合物摩爾量/kg體重為基礎計算藥物的濃度，因此可以用得自脫羥腎上腺素劑量-反應曲線中的移位的劑量比通過Schild分析進行“假pA2”的計算。
本發明化合物具有下述優點，即與現有技術化合物相比，它們更有效，作用持續時間更長，具有更廣的活性范圍，更穩定，副作用更小或選擇性更強(尤其是它們對良性前列腺增生具有有益療效，而不會引起不利的心血管副作用，這是因為例如它們能選擇性地拮抗α1-腎上腺素受體的前列腺受體亞型)，或具有更有用的特性。
通過下述實施例來具體說明本發明，其中可能用到下述縮寫詞BuOH＝丁醇DMA＝二甲基乙酰胺DMF＝二甲基甲酰胺DMPU＝1，3-二甲基-3，4，5，6-四氫-2(1H)-嘧啶酮DMSO＝二甲亞砜EDTA＝乙二胺四乙酸EtOAc＝乙酸乙酯EtOH＝乙醇h＝小時MeOH＝甲醇min＝分鐘n-BuOH＝正丁醇p.s.i.＝磅/平方英寸THF＝四氫呋喃tlc＝薄層色譜法中間體11-(叔丁氧基羰基)-1，4-二氮雜在0℃，將二碳酸二叔丁酯(195g，0.89mol)的CH2Cl2(300ml)溶液加到高哌嗪(homopiperazine)(100g，1.0mol)和三乙胺(210ml，152g，1.5mol)的CH2Cl2(500ml)溶液中。將混合物的溫度升至室溫并且攪拌18小時，然后把CH2Cl2減壓蒸發掉。把得到的剩余物在乙醚和2N的檸檬酸水溶液兩相之間分配，用乙醚(4×200ml)萃取水層。用2N的NaOH水溶液將水層堿化，然后用CH2Cl2(4×400ml)萃取。合并CH2Cl2萃取液，依次用水(2×)、飽和鹽水(1×)洗滌，用MgSO4干燥。減壓蒸發，然后用CH2Cl2(4×)共沸，得到了此標題化合物，為黃色蠟狀固體(94.3g，53％)。Rf0.25(CH2Cl2/MeOH/0.88 NH390/10/1，體積比)。MS m/z 201(MH+)。元素分析C10H20N2O20.05.CH2Cl2實測值C，58.86；H，10.03；N，13.58％；計算值C，59.02；H，9.91；N，13.70％。中間體21-(叔丁氧基羰基)-4-(4-嗎啉羰基)-1，4-二氮雜在0℃，通過滴加4-嗎啉酰氯(64.0ml，82.0g，0.55mol)的CH2Cl2(100ml)溶液來處理中間體1(92.0g，0.46mol)和三乙胺(96.0ml，69.7g，0.69mol)的CH2Cl2(500ml)溶液，在室溫、通入N2下將反應混合物攪拌18小時。然后用CH2Cl2(400ml)稀釋反應混合物，依次用2N的檸檬酸水溶液(3×400ml)、飽和鹽水(1×500ml)洗滌，用MgSO4干燥，蒸發，得到了此標題化合物，為黃白色固體(141.7g，98％)。Rf0.80(CH2Cl2/MeOH/0.88 NH390/10/1，體積比)。MS m/z 314(MH+)。元素分析C15H27N3O4實測值C，57.50；H，8.69；N，13.41％；計算值C，57.50；H，8.69；N，13.41％。中間體31-(4-嗎啉羰基)-1，4-二氮雜鹽酸鹽在0℃，將中間體2(140.0g，0.44mol)的CH2Cl2/MeOH(1/1，體積比，600ml)溶液用HCl氣飽和，在室溫、通入N2下將反應混合物攪拌18小時，然后將反應混合物減壓蒸發，用EtOAc研漿，過濾后，得到了白色吸濕性固體。通過在丙酮中研漿、過濾、用乙醚洗滌以及在60℃真空干燥來進一步純化，得到了此標題化合物，為無色固體(99.0g，90％)。Rf0.41(CH2Cl2/MeOH/0.88 NH384/14/2，體積比)。MS m/z 214 (MH+)。元素分析C10H19N3O2HCl 0.2.H2O實測值C，47.50；H，8.10；N，16.55％；計算值C，47.41；H，8.12；N，16.59％。中間體41-乙酰基-(4-嗎啉羰基)-1，4-二氮雜在5℃，用約15分鐘將醋酸酐(23ml，24.9g，0.24mol)滴加到中間體3(50g，0.2mol)和三乙胺(42ml，30.5g，0.3mol)的CH2Cl2(400ml)溶液中，然后在室溫、通入N2下將反應混合物攪拌2小時。用CH2Cl2(600ml)稀釋反應混合物，然后用飽和碳酸氫鈉水溶液(2×200ml)洗滌，用CH2Cl2(1×100ml)萃取合并的水層。合并CH2Cl2層并且用飽和鹽水洗滌，用MgSO4干燥，蒸發得到了淺棕色油狀物。將油狀物溶于CH2Cl2(300ml)，并且用三乙胺(8ml，5.8g，0.06mol)和EtOH(5ml)處理，在室溫下攪拌1小時，然后用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，用CH2Cl2(5×)萃取水層。將合并的CH2Cl2層用MgSO4干燥，減壓蒸發，得到了黃色油狀物，然后用CH2Cl2(4×)共沸，得到了標題化合物，為黃色油狀物(47.1g，92％)。Rf0.45(CH2Cl2/MeOH/0.88 NH390/10/1，體積比)。MS m/z 256(MH+)。元素分析C12H21N3O30.3.CH2Cl2實測值C，52.62；H，8.18；N，15.02％；計算值C，52.61；H，7.75；N，14.96％。實施例14-氨基-6，7-二甲氧基-2-[4-(4-嗎啉羰基)-1，4-二氮雜-1-基]-5-(噻吩-3-基)喹啉(a)2-(3，4-二甲氧基苯基)-4，4-二甲基-Δ2-噁唑啉此副標題化合物是依據Meyers等人的《有機化學雜志》(J.Org.Chem)39，2787(1974)中的方法，用3，4-二甲氧基苯甲酸制備的。(b)2-(3，4-二甲氧基-2-碘苯基)-4，4-二甲基-Δ2-噁唑啉在0℃，將正丁基鋰(溶在己烷中，2.5M，8.9ml，22.3mmol)滴加到步驟(a)產物(4.2g，17.8mmol)的無水乙醚(200ml)溶液中，在通入N2下將反應混合物攪拌2小時。然后滴加碘(5.46g，21.55mmol)的乙醚(100ml)溶液，用約1小時使反應混合物的溫度升至室溫。把反應混合物倒入水中，分離乙醚層，依次用飽和硫代硫酸鈉水溶液(1×)、飽和鹽水(1×)洗滌，然后用MgSO4干燥，減壓蒸發，得到了此副標題化合物，為黃色油狀物(5.2g，80％)。Rf0.60(CH2Cl2/MeOH/0.88 NH390/10/1，體積比)。MS m/z 362(MH+)。(c)3，4-二甲氧基-2-碘苯甲腈將三氯氧化磷(2.7ml，4.4g，28.8mmol)加到步驟(b)產物(5.2g，14.4mmol)的吡啶(30ml)溶液中，將反應混合物在85℃加熱18小時。把反應混合物冷卻，用飽和碳酸鈉水溶液(300ml)分配，然后用乙醚萃取(2×100ml)。依次用2N HCl(2×75ml)、H2O(1×)洗滌乙醚層，然后用MgSO4干燥，減壓蒸發，得到了黃色油狀物。通過用己烷研漿并且過濾來純化后，得到了此副標題化合物，為灰白色固體(2.82g，68％)。Rf0.80(CH2Cl2/MeOH 95/5，體積比)。MS m/z 307(MH+)。元素分析C9H8NO2I 0.05.環己烷實測值C，38.03；H，2.88；N，4.64％；計算值C，38.05；H，2.97；N，4.77％。(d)3，4-二甲氧基-2-碘-6-硝基苯甲腈在0℃，將四氟硼酸硝鎓(1.73g，13.0mmol)分批滴加到步驟(c)產物(2.67g，9.2mmol)的乙腈(40ml)溶液中。在通入N2下將反應混合物攪拌30分鐘，然后倒入飽和碳酸氫鈉水溶液中，用EtOAc(1×)萃取。用飽和鹽水(1×)洗滌有機層，用MgSO4干燥，減壓蒸發，把得到的剩余物在己烷中研漿，并且過濾，得到了此副標題化合物，為灰白色固體(2.51g，82％)。Rf0.46(EtOAc/己烷1/1，體積比)。MS m/z 352(MNH4+)。(e)6-氨基-3，4-二甲氧基-2-碘苯甲腈將連二亞硫酸鈉(20.11g，0.11mol)的水(60ml)溶液加到步驟(d)產物(3.50g，0.01mol)的CH2Cl2(90ml)溶液中。向反應混合物中加入氯化四正丁銨(1.45g，5.24mmol)，劇烈攪拌1.5小時。把混合物在CH2Cl2和H2O兩相之間分配，分離有機層，用MgSO4干燥，減壓蒸發。將剩余物在EtOAc和2N的HCl水溶液兩相之間分配，用2N的NaOH水溶液堿化水層，并用EtOAc(3×)萃取。合并有機層，用MgSO4干燥，減壓蒸發，將獲得的剩余物用硅膠純化，以CH2Cl2作為洗脫液，得到了此副標題化合物，為無色固體(1.69g，53％)。Rf0.55(EtOAc/己烷1/1，體積比)。MS m/z 322(MNH4+)。(f)3，4-二甲氧基-2-碘-6-{1-[4-(4-嗎啉羰基)-1，4-二氮雜-1-基]亞乙基氨基}苯甲腈將三氯氧化磷(0.6ml，6.08mmol)加到中間體4(2.82g，11.0mmol)的CH2Cl2(20ml)溶液中，將反應混合物在室溫下攪拌20分鐘。加入步驟(e)產物(1.68g，5.52mmol)，將反應混合物加熱回流18小時，冷卻后，倒入冰中，用碳酸氫鈉水溶液堿化混合物，用EtOAc(3×)萃取產物。合并有機萃取液，用MgSO4干燥，減壓蒸發。用硅膠純化粗產物，以CH2Cl2/MeOH(97/3，體積比)為洗脫液，得到了此副標題化合物，為無色固體(2.60g，87％)。Rf0.15(CH2Cl2)。MS m/z 542(MH+)。元素分析C21H28N5O4I 0.1.CH2Cl2實測值C，46.00；H，5.17；N，12.44％；計算值C，46.08；H，5.17；N，12.74％。(g)4-氨基-6，7-二甲氧基-5-碘-2-[4-(4-嗎啉羰基)-1，4-二氮雜-1-基]喹啉把步驟(f)產物(2.0g，3.7mmol)在THF(50ml)和DMPU(10ml)混合物中的溶液冷卻至-78℃，在N2下用二異丙基氨基化鋰的環己烷溶液(1.5M，2.7m1)處理。將反應混合物的溫度升至0℃，攪拌30分鐘，然后將反應混合物再一次冷卻至-78℃，并且再加入一部分二異丙基氨基化鋰的THF溶液(1.5M，2.7ml)。將反應混合物的溫度升至室溫，攪拌30分鐘，然后再一次冷卻至-78℃，并且再加入一部分二異丙基氨基化鋰的THF溶液(1.5M，2.0ml)。再將反應混合物的溫度升至室溫，攪拌20分鐘，然后用水中止反應，用EtOAc(3×)萃取。依次用H2O和飽和鹽水洗滌有機層，用MgSO4干燥，減壓蒸發。用硅膠純化粗產物，以CH2Cl2/MeOH(98/2，體積比)為洗脫液。獲得了此副標題化合物，為淺棕色固體(1.30g，65％)。Rf0.50(CH2Cl2/MeOH/0.88 NH390/10/1，體積比)。MS m/z 542(MH+)。元素分析C21H28N5O4I 0.25.CH2Cl2實測值C，45.71；H，5.26；N，12.44％；計算值C，45.37；H，5.07；N，12.46％。(h)4-氨基-6，7-二甲氧基-2-[4-(4-嗎啉羰基)-1，4-二氮雜-1-基]-5-(噻吩-3-基)喹啉將噻吩-3-硼酸(236mg，1.85mmol)、四(三苯基膦)鈀(32mg，0.03mmol)和1M的碳酸鈉水溶液(1ml)加到步驟(g)產物(500mg，0.92mmol)在甲苯(6ml)和EtOH(3ml)混合物的溶液中，通入N2下將反應混合物加熱回流18小時。冷卻后，用H2O稀釋反應混合物，用EtOAc(3×)萃取，合并有機相，用MgSO4干燥，減壓蒸發。用硅膠純化產物，以CH2Cl2/MeOH/0.88 NH3(90/10/1，體積比)作為洗脫液，獲得了標題化合物，為無色泡沫體(230mg，47％)。
Rf0.50(CH2Cl2/MeOH/0.88NH390/10/1，v/v).MS m/z 498(MH+).1H NMR(CDCl3)δ 2.05(2H，m)，3.13(4H，m)，3.35(2H，m)，3.50(3H，s)，3.63(6H，m)，3.71(2H，m)，3.97(5H，m)，4.30(2H，bs)，5.76(1H，s)，7.10(2H，m)，7.45(2H，m).元素分析C25H31N5O4S 0.3.CH2Cl2實測值C，57.90；H，6.19；N，13.04％；計算值C，57.85；H，6.07；N，13.32％。實施例24-氨基-6，7-二甲氧基-2-[4-(4-嗎啉羰基)-1，4-二氮雜-1-基]-5-(噻吩-2-基)喹啉按照實施例1(h)的方法，用實施例1(g)化合物和噻吩-2-硼酸制備此標題化合物。用硅膠純化粗產物，以CH2Cl2/MeOH/0.88 NH3(90/10/1，體積比)作為洗脫液，獲得了標題化合物，為無色泡沫體(26％)。
MS m/z 498(MH+).1H NMR(CDCl3)δ 2.05(2H，m)，3.13(4H，m).3.32(2H，m)，3.61(9H，m)，3.74(2H，m)，3.97(2H，m)，4.00(3H，s)，4.60(2H，bs)，5.77(1H，s)，7.0-7.3(1H，bs)，7.06(1H，d)，7.15(1H，dd)，7.52(1H，d).元素分析C25H31N5O4S 0.7.CH2Cl2實測值C，55.25；H，5.92；N，12.63％；計算值C，55.40；H，5.86；N，12.57％。實施例34-氨基-6，7-二甲氧基-5-(2-呋喃基)-2-[4-(4-嗎啉羰基)-1，4-二氮雜-1-基]喹啉按照實施例1(h)的方法，用實施例1(g)化合物和呋喃-2-硼酸[Florentin等人，《雜環化學雜志》(J.Heterocyclic Chem)13，1265(1976)]制備此標題化合物。用硅膠純化粗產物，以CH2Cl2/MeOH/0.88 NH3(90/10/1，體積比)作為洗脫液，獲得了此標題化合物(62％)，為無色泡沫體。
Rf0.52(CH2Cl2/MeOH/0.88NH390/10/1，v/v). MS m/z 482(MH+).1H NMR(CDCl3)δ2.06(2H，m)，3.16(4H，m)，3.37(2H，m)，3.50(2H，m)，3.60(7H，m)，3.71(2H，m)，3.97(2H，m)，4.00(5H，m)，5.80(1H，s)，6.50(1H，bs)，6.60(1H，bs)，7.0-7.3(1H，bs)，7.62(1H，bs).元素分析C25H31N5O50.25.CH2Cl2實測值C，60.36；H，6.52；N，13.46％；計算值C，60.29；H，6.31；N，13.92％。實施例44-氨基-6，7-二甲氧基-5-(3-呋喃基)-2-[4-(4-嗎啉羰基)-1，4-二氮雜-1-基]喹啉按照實施例1(h)的方法，用實施例1(g)化合物和呋喃-3-硼酸[Florentin等人，《雜環化學雜志》(J.Heterocyclic Chem)13，1265(1976)]制備此標題化合物。用硅膠純化粗產物，以CH2Cl2/MeOH/0.88 NH3(90/10/1，體積比)作為洗脫液，獲得了此標題化合物(60％)，為無色泡沫體。
MS m/z 482(MH+).1H NMR(CDCl3)δ2.05(2H，m)，3.13(4H，m)，3.32(2H，m)，3.55(3H，s)，3.65(6H，m)，3.74(2H，m)，3.99(5H，m)，4.55(2H，bs)，5.77(1H，s)，6.50(1H，s)，7.1-7.4(1H，bs)，7.50(1H，s)，7.60(1H，s).元素分析C25H31N5O50.25.CH2Cl2實測值C，60.22；H，6.38；N，13.76％；計算值C，60.29；H，6.31；N，13.92％。實施例54-氨基-6，7-二甲氧基-2-[4-(4-嗎啉羰基)-1，4-二氮雜-1-基]-5-(2-吡啶基)喹啉將2-(三正丁基甲錫烷基)吡啶(1.42g，3.88mmol)、四(三苯基膦)鈀(150mg，0.13mmol)、碘化銅(I)(37mg，0.19mmol)和氯化鋰(271mg，6.5mmol)加到實施例1(g)化合物(700mg，1.29mmol)的二噁烷(15ml)溶液中，在通入N2下將反應混合物加熱回流18小時。冷卻后，將反應混合物減壓濃縮，把剩余物在2N的HCl水溶液和EtOAc兩相之間分配，再用3份EtOAc洗滌水相，然后用2N的NaOH水溶液堿化。然后用EtOAc(3×)萃取產物，用MgSO4干燥，減壓蒸發。用硅膠純化粗產物，以CH2Cl2/MeOH/0.88 NH3(90/10/1，體積比)作為洗脫液，獲得了標題化合物，為無色固體(210mg，33％)。
Rf0.23(CH2Cl2/MeOH/0.88NH390/10/1，v/v). MS m/z 493(MH+).1H NMR(CDCl3)δ2.05(2H，m)，3.15(4H，m)，3.32(2H，m)，3.50(2H，m)，3.55(3H，s)，3.60(2H，m)，3.68(4H，m)，3.72(2H，m)，3.94(2H，m)，4.00(3H，s)，5.80(1H，s)，7.16(1H，bs)，7.38(1H，m)，7.48(1H，m)，7.60(1H，s)，8.74(1H，bs).元素分析C26H32N6O40.3.CH2Cl2實測值C，60.89；H，6.41；N，16.03％；計算值C，60.71；H，6.32；N，16.14％。實施例64-氨基-6，7-二甲氧基-2-[4-(4-嗎啉羰基)-1，4-二氮雜-1-基]-5-(噻吩-3-基)喹啉(a)3，4-二甲氧基-2-碘苯甲酸將實施例1(b)化合物(115g，0.32mol)在3N的HCl水溶液(530ml)和EtOH(200ml)混合物中的溶液加熱回流36小時。冷卻后，將產物過濾，在空氣中干燥，然后用己烷洗滌。將固體溶于CH2Cl2，用MgSO4干燥，減壓蒸發，獲得了此副標題化合物，為白色固體。Rf0.38(EtOAc)。MS m/z 309(MH+)。(b)3，4-二甲氧基-2-碘苯甲酸乙酯在0℃，將草酰氯(25ml，0.27mol)和DMF(0.9ml，11.3mmol)加到步驟(a)產物(69.3g，0.23mol)的CH2Cl2懸浮液中，在室溫下將反應混合物攪拌18小時。然后向反應物中加入EtOH(20ml，0.34mol)，再攪拌30分鐘，用三乙胺(78ml，0.56mol)處理。將反應混合物在CH2Cl2和H2O兩相之間分配，分離有機相，依次用2N的HCl水溶液(3×)和飽和鹽水洗滌，用MgSO4干燥，減壓蒸發，得到了棕色油狀物。用硅膠純化粗產物，以CH2Cl2作為洗脫液，獲得了此副標題化合物，為棕色油狀物(30g，39％)。Rf0.73(EtOAc)。MS m/z 337(MH+)。(c)3，4-二甲氧基-2-碘-6-硝基苯甲酸乙酯在0℃，將四氟硼酸硝鎓(11g，84mmol)加到步驟(b)產物(30g，64mmol)的乙腈(300ml)溶液中，在通入N2下將反應混合物攪拌1.5小時。然后用乙醚稀釋反應混合物，用2N的NaOH水溶液堿化，用乙醚萃取水層(3×)，合并有機層，用飽和鹽水洗滌，用MgSO4干燥，減壓蒸發。用硅膠純化粗產物，以己烷/EtOAc(85/15，體積比)作為洗脫液，獲得了此副標題化合物，為黃色固體(21.3g，87％)。Rf0.77(EtOAc)。MS m/z 382(MH+)。(d)6-氨基-3，4-二甲氧基-2-碘苯甲酸乙酯按照實施例1(e)的方法，從步驟(c)產物制備此副標題化合物。獲得的此副標題化合物(84％)為無色固體。RfO.67(EtOAc)。MS m/z352(MH+)。(e)2，4-二羥基-6，7-二甲氧基-5-碘喹唑啉在攪拌下將氰酸鈉(9g，0.14mol)和三氟乙酸(11ml，0.14mol)加到步驟(d)產物(12g，34.2mmol)的CH2Cl2溶液中，繼續攪拌18小時。然后將反應混合物減壓蒸發。加入H2O，過濾得到固體，用水洗滌。用NaOH小粒(10g)處理此固體在水(50ml)中的懸浮液，將混合物在60℃加熱30分鐘，冷卻反應混合物，用濃鹽酸中和，過濾分離生成的固體，用水和乙醚洗滌。獲得了此副標題化合物，為無色固體(8.4g，71％)。
Rf0.30(EtOAc).1H NMR(D6-DMSO)δ3.70(3H，s)，3.94(3H，s)，9.13(2H，bs)，12.10(1H，bs).(f)2，4-二羥基-6，7-二甲氧基-5-(噻吩-3-基)喹唑啉按照實施例1(h)的方法，用步驟(e)產物制備此副標題化合物。獲得的此副標題化合物(84％)為淺黃色固體。Rf0.28(EtOAc)。MSm/z 305(MH+)。(g)4-氨基-2-氯-6，7-二甲氧基-5-(噻吩-3-基)喹唑啉將步驟(f)產物加到三氯氧化磷(9ml，96mmol)和N，N-二甲基苯胺(1ml，8mmol)的混合物中，把反應混合物在110℃加熱5小時。冷卻后，將反應混合物倒入冰中，并且在2N的HCl水溶液和乙醚兩相之間分配。分離有機層，用飽和鹽水洗滌，蒸發后得到棕色油狀物。把此油狀物加到CH2Cl2(100ml)和MeOH(100ml)的混合物中，冷卻至0℃，用NH3飽和。將反應混合物攪拌20小時，再一次用NH3飽和，再攪拌5小時。減壓蒸發反應混合物至干，把剩余物在EtOAc和2N的HCl水溶液兩相之間分配。用飽和鹽水洗滌有機層，用MgSO4干燥，減壓蒸發。用甲醇研制，過濾后得到了此副標題化合物，為無色固體(255mg，25％)。Rf0.78(EtOAc)。MS m/z 322(MH+)。(h)4-氨基-6，7-二甲氧基-2-[4-(4-嗎啉羰基)-1，4-二氮雜-1-基]-5-(噻吩-3-基)喹唑啉在通入N2下，將步驟(g)產物(220mg，0.68mmol)、三乙胺(0.24ml，1.7mmol)和中間體3(250mg，1.0mmol)在正丁醇(50m1)中的混合物在100℃加熱5天。冷卻后，將反應混合物在2N的NaOH水溶液和EtOAc之間分配，分離有機層，再用2N的NaOH水溶液(2×)洗滌，然后用飽和鹽水洗滌。用MgSO4干燥并且減壓蒸發后，用EtOAc研制產物，過濾，用甲苯重結晶，得到了此標題化合物，為無色固體(33mg，10％)。
Rf0.08(EtOAc). MS m/z 499(MH+).1H NMR(CDCl3)δ2.03(2H，m)，3.18(4H，m)，3.35(2H，m)，3.50(3H，s)，3.55(2H，m)，3.65(4H，m)，3.84(2H，m).3.99(5H，m)，4.71(2H，bs)，6.90(1H，s)，7.12(1H，d)，7.30(1H，d)，7.50(1H，dd)，元素分析C24H30N6O4S實測值C，57.86；H，6.03；N，16.45％；計算值C，57.82；H，6.07；N，16.85％。實施例74-氨基-6，7-二甲氧基-2-[4-(4-嗎啉羰基)-1，4-二氮雜-1-基]-5-(3-吡啶基)喹唑啉(a)4-氨基-6，7-二甲氧基-2-羥基-5-碘喹唑啉鈉鹽在室溫、通入N2下，通過滴加氰酸鈉(7.9g，120mmol)和三氟乙酸(8.4ml，105mmol)來處理實施例1(e)化合物(9.16g，30mmol)的CH2Cl2(200ml)懸浮液，將反應混合物攪拌60小時。將混合物減壓蒸發，把得到的固體懸浮在NaOH水溶液(20g NaOH溶于150ml水)和MeOH(200ml)的混合物中，將反應混合物在室溫下攪拌1小時。然后將得到的橙色溶液減壓蒸發來除去MeOH，用EtOAc處理形成的水懸浮液，過濾，依次用H2O(3×)、丙酮(3×)和乙醚洗滌固體，得到了此副標題化合物，為淺黃色固體(7.75g，69％)。Rf0.53(CH2Cl2/MeOH/0.88 NH384/14/2，體積比)。MSm/z 322(MH+)。(b)4-氨基-2-氯-6，7-二甲氧基-5-碘喹唑啉將DMF(1.8ml，23.0mmol)滴加到三氯氧化磷(5.4ml，57.6mmol)中，然后加入步驟(a)產物(4.0g，11.5mmol)。把得到的混合物在90℃加熱30分鐘，然后再加入一定量的三氯氧化磷(5ml)，繼續加熱18小時。將反應混合物冷卻，小心地倒入EtOAc(400ml)和H2O(200ml)的混合物中，用碳酸氫鈉水溶液中和混合物，用EtOAc(2×)萃取水層，合并有機層，用飽和鹽水洗滌，用MgSO4干燥，減壓蒸發，得到了棕色固體。將此棕色固體懸浮在2N的NaOH水溶液(300ml)中，加入二噁烷(100ml)，快速攪拌下，將混合物在90℃加熱2分鐘。冷卻后，分離出固體，過濾收集，依次用H2O和丙酮洗滌，在60℃真空干燥，得到了此副標題化合物，為灰白色固體(2.79g，66％)。Rf0.76(EtOAc)。MS m/z 366，368(MH+)。(c)4-氨基-6，7-二甲氧基-5-碘-2-[4-(4-嗎啉羰基)-1，4-二氮雜-1-基]喹唑啉按照實施例6(h)的方法，用步驟(b)產物制備此副標題化合物。以定量產率制得了此副標題化合物，為淺棕色泡沫體。Rf0.41(EtOAc)。MS m/z 543(MH+)。(d)4-氨基-6，7-二甲氧基-2-[4-(4-嗎啉羰基)-1，4-二氮雜-1-基]-5-(3-吡啶基)喹唑啉將3-吡啶基二乙基硼烷(485mg，3.3mmol)、四(三苯基膦)鈀(64mg，0.055mmol)和氫氧化鉀(600mg，10.7mmol)加到步驟(c)產物(300mg，0.55mmol)在THF(25ml)和H2O(5ml)混合物中的溶液，通入N2下把混合物加熱回流18小時。冷卻后，將反應混合物在EtOAc和2N的NaOH水溶液兩相之間分配，分離水層，再用另外的EtOAc萃取兩次。合并有機層，用飽和鹽水洗滌，用MgSO4干燥，減壓蒸發，得到了泡沫體。用硅膠純化產物，以CH2Cl2/MeOH(95/5，體積比)作為洗脫液，獲得了標題化合物，為無色泡沫體(42mg，15％)。
Rf0.10(CH2Cl2/MeOH 95/5，v/v). MS m/z 494(MH+).1H NMR(CDCl3)δ2.00(2H，m)，3.18(4H，m)，3.35(2H，m)，3.50(3H，s)，3.55(2H，m)，3.67(4H，m)，3.84(2H，m)，3.97(2H，m)，4.00(3H，s)，4.48(2H，bs)，6.97(1H，s)，7.45(1H，m)，7.74(1H，m)，8.68(1H，m)，8.74(1H，m).元素分析C24H31N7O40.2.EtOAc 0.5.H2O實測值C，59.85；H，6.42；N，18.54％；計算值C，59.57；H，6.51；N，18.85％。實施例84-氨基-6，7-二甲氧基-2-[4-(4-嗎啉羰基)-1，4-二氮雜-1-基]-5-(2-吡啶基)喹唑啉按照實施例5的方法，用實施例7(c)化合物制備此標題化合物。用硅膠純化產物，以CH2Cl2/MeOH(95/5，體積比)作為洗脫液，然后用己烷/EtOAc研制，用甲苯重結晶，獲得了此標題化合物(19％)，為無色固體。
Rf0.25(CH2Cl2/MeOH 95/5，v/v). MS m/z494(MH+).1H NMR(CDCl3)δ2.00(2H，p)，3.15(4H，t)，3.30(2H，dd)，3.45-3.58(2H，m)，3.50(3H，s)，3.65(4H，t)，3.82(2H，t)，3.94(2H，t)，3.97(3H，s)，4.55(2H，s)，6.94(1H，s)，7.39(1H，m)，7.42(1H，d)，7.82(1H，t)，8.77(1H，d).元素分析C25H31N7O40.5.H2O實測值C，59.91；H，6.27；N，19.23％；計算值C，59.75；H，6.42；N，19.50％。實施例94-氨基-6，7-二甲氧基-5-(2-吡啶基)-2-(5，6，7，8-四氫-1，6-二氮雜萘-6-基)喹唑啉(a)4-氨基-6，7-二甲氧基-5-碘-2-(5，6，7，8-四氫-1，6-二氮雜萘-6-基)喹唑啉按照實施例6(h)的方法，用實施例7(b)化合物和5，6，7，8-四氫-1，6-二氮雜萘[Shiozawa等人，《藥物化學公報》(Chem.Pharm.Bull.，)32，2522(1984)]制備此副標題化合物。以定量產率制得了此副標題化合物，為棕色泡沫體。Rf0.35(CH2Cl2/MeOH/0.88 NH390/10/1，體積比)。MS m/z 464(MH+)。(b)4-氨基-6，7-二甲氧基-5-(2-吡啶基)-2-(5，6，7，8-四氫-1，6-二氮雜萘-6-基)喹唑啉按照實施例5的方法，用步驟(a)產物制備此標題化合物。用硅膠純化產物，以CH2Cl2/MeOH(98/2，體積比)作為洗脫液，獲得了此標題化合物(30％)，為淺黃色固體。
Rf0.13(CH2Cl2/MeOH 95/5，v/v). MS m/z415(MH+).1H NMR(CDCl3)δ3.08(2H，t)，3.52(3H，s)，3.97(3H，s)，4.20(2H，t)，4.67(2H，bs)，5.00(2H，s)，7.03(1H，s)，7.12(1H，m)，7.40(1H，m)，7.48(2H，m)，7.84(1H，dt)，8.40(1H，d)，8.78(1H，d).元素分析C23H22N6O20.5.H2O實測值C，65.17；H，5.27；N，19.64％；計算值C，65.24；H，5.48；N，19.84％。實施例104-氨基-6，7-二甲氧基-5-(2-嘧啶基)-2-(5，6，7，8-四氫-1，6-二氮雜萘-6-基)喹唑啉按照實施例5的方法，用實施例9(a)化合物和2-(三正丁基甲錫烷基)嘧啶[Sandosham等人，《四面體》(Tetrahedron)，50，275(1994)]制備此標題化合物。用硅膠純化產物，以CH2Cl2/MeOH(95/5，體積比)作為洗脫液，然后在2N的HCl水溶液和EtOAc兩相之間分配，用EtOAc(3×)洗滌水層，用2N的NaOH水溶液堿化，用EtOAc(3×)萃取。合并有機層，用MgSO4干燥，減壓蒸發，得到了此標題化合物(21％)，為淺黃色固體。
Rf0.39(CH2Cl2/MeOH 9/1，v/v).MS m/z 416(MH+).1H NMR(CDCl3)δ3.06(2H，t)，3.68(3H，s)，3.98(3H，s)，4.20(2H，t)，4.61(2H，bs)，5.00(2H，s)，7.06(1H，s)，7.13(1H，m)，7.38(1H，m)，7.50(1H，d)，8.43(1H，d)，8.92(2H，d).元素分析C22H21N7O20.15.CH2Cl20.1.EtOAc實測值C，61.99；H，5.08；N，22.11％；計算值C，61.98；H，5.10；N，22.44％。實施例114-氨基-6，7-二甲氧基-5-(2-嘧啶基)-2-(5，6，7，8-四氫-1，3，6-三氮雜萘-6-基)喹唑啉(a)1-(叔丁氧基羰基)-3-(N，N-二甲氨基亞甲基)-4-哌啶酮攪拌下，將DMF二甲基乙縮醛(5.82ml，0.044mol)加到1-(叔丁氧基羰基)-4-哌啶酮[Ashwood等人，《化學會志》(J.Chem.Soc.)，Perkin 1，641(1995)](8.73g，0.044mol)的DMF(80ml)溶液中，通入N2下，將反應混合物在80℃加熱18小時。冷卻后，減壓除去DMF，把剩余物在EtOAc和H2O兩相之間分配，用H2O和飽和鹽水洗滌有機層，然后用MgSO4干燥，蒸發得到了此副標題化合物，為固體(8.44g，76％)。Rf0.33(CH2Cl2/MeOH/0.88 NH390/10/1，體積比)。MS m/z 255(MH+)。(b)6-(叔-丁氧基羰基)-(5，6，7，8-四氫-1，3，6-三氮雜萘)將鈉(762mg，0.033mol)加到EtOH(150ml)中，然后加入乙酸甲脒(3.45g，0.033mol)，在室溫、通入N2下，將反應混合物攪拌30分鐘。然后加入步驟(a)產物(8.43g，0.033mol)的EtOH(50ml)溶液，將反應混合物加熱回流18小時，冷卻后，減壓濃縮。把剩余物在EtOAc和H2O兩相之間分配，用飽和鹽水洗滌有機層，用MgSO4干燥。用硅膠純化，以CH2Cl2/MeOH(96/4，體積比)作為洗脫液，獲得了此副標題化合物，為油狀物(5.09g，65％)。Rf0.57(CH2Cl2/MeOH/0.88 NH390/10/1，體積比)。MS m/z 236 (MH+)。(c)5，6，7，8-四氫-1，3，6-三氮雜萘鹽酸鹽在0℃，將HCl通入步驟(b)產物(4.80g，0.020mol)在MeOH和乙醚混合物(50ml，1/1，體積比)中的溶液直到飽和。然后用約2小時使混合物的溫度升至室溫，生成了沉淀。將上層溶液倒出，分離到了沉淀，用乙醚(2×)洗滌，真空干燥，獲得了此副標題化合物，為無色固體(2.85g，81％)。Rf0.13(CH2Cl2/MeOH/0.88 NH390/10/1，體積比)。MS m/z 136(MH+)。(d)4-氨基-6，7-二甲氧基-5-碘-2-(5，6，7，8-四氫-1，3，6-三氮雜萘-6-基)喹唑啉按照實施例6(h)的方法，用步驟(c)產物和實施例7(b)化合物制備此副標題化合物。獲得的副標題化合物為無色固體(65％)。Rf0.52(CH2Cl2/MeOH/0.88 NH390/10/1，體積比)。MS m/z 465(MH+)。(e)4-氨基-6，7-二甲氧基-5-(2-嘧啶基)-2-(5，6，7，8-四氫-1，3，6-三氮雜萘-6-基)喹唑啉按照實施例5的方法，用步驟(d)產物和2-(三正丁基甲錫烷基)嘧啶制備此標題化合物。用硅膠純化產物，以CH2Cl2/MeOH(95/5，體積比)作為洗脫液，獲得了此標題化合物(15％)，為無色泡沫體。
Rf0.30(CH2Cl2/MeOH9/1，v/v). MS m/z 417(MH+).1H NMR(CDCl3)δ3.03(2H，t)，3.68(3H，s)，4.00(2H，m)，4.22(2H，t)，4.47(2H，bs)，5.00(2H，s)，6.94(1H，s)，7.07(1H，s)，7.38(1H，t)，8.55(1H，s)，8.95(2H，d)，9.00(1H，s).元素分析C21H20N8O20.5.CH2Cl2實測值C，56.61；H，4.73；N，28.84％；計算值C，56.26；H，4.61；N，24.42％。實施例124-氨基-2-(7-氨基磺酰基-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)-6，7-二甲氧基-5-(2-吡啶基)喹唑啉(a)4-氨基-2-氯-6，7-二甲氧基-5-(2-吡啶基)喹唑啉將2-(三正丁基甲錫烷基)吡啶(1.1g，3.0mmol)、氯化鋰(1.5g，35mmol)、四(三苯基膦)鈀(320mg，0.27mmol)和碘化銅(I)(78mg，0.41mmol)加到實施例7(b)化合物(1.0g，2.7mmol)的二噁烷(20ml)溶液中，將反應混合物在100℃加熱2小時。冷卻后，把反應混合物在2N的HCl水溶液和EtOAc兩相之間分配，再用EtOAc(3×)萃取水層，然后用2N的NaOH水溶液堿化，用EtOAc(3×)萃取。合并有機層，用MgSO4干燥，減壓蒸發，得到了淺黃色固體。將固體懸浮在乙醚中，過濾，得到了此副標題化合物，為無色固體(660mg，76％)。Rf0.53(EtOAc)。MS m/z 317，319(MH+)。(b)4-氨基-2-(7-氨基磺酰基-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)-6，7-二甲氧基-5-(2-吡啶基)喹唑啉將1，2，3，4-四氫異喹啉-7-磺酰胺鹽酸鹽(300mg，1.2mmol)和三乙胺(0.33ml，2.4mmol)加到步驟(a)產物(250mg，0.8mmol)的正丁醇/DMA(3∶1，體積比，8ml)的溶液中，通入N2下，將反應混合物在100℃加熱18小時。冷卻后，把反應混合物在EtOAc和2N的氫氧化鈉水溶液兩相之間分配，分離水層，用EtOAc萃取，合并有機層，用H2O洗滌，用MgSO4干燥，減壓蒸發。用硅膠純化，以CH2Cl2/MeOH/0.88 NH3(95/5/0.5，體積比)作為洗脫液，獲得了油狀物，將其溶于CH2Cl2/MeOH，用己烷將產物再沉淀，過濾，真空干燥，得到了此標題化合物，為無色固體(198mg，50％)。
Rf0.50(CH2Cl2/MeOH/0.88NH384/14/2，v/v). MS m/z 493(MH+).1H NMR(D6-DMSO)δ0.90(2H，m)，3.42(3H，s)，3.94(3H，s)，4.00(2H，m)，4.94(2H，s)，5.50(2H，bs)，6.94(1H，s)，7.26(2H，s)，7.32(1H，d)，7.40-7.55(2H，m)，7.55-7.68(2H，m)，7.94(1H，t)，8.71(1H，d).元素分析C24H24N6O4S 0.4.己烷0.9.H2O實測值C，58.57；H，5.35；N，15.75％；計算值C，58.97；H，5.73；N，15.64％。實施例134-氨基-6，7-二甲氧基-2-(2-異二氫吲哚基)-5-(2-吡啶基)喹唑啉按照實施例12(b)的方法，用實施例12(a)化合物和異二氫吲哚鹽酸鹽制備此標題化合物。用硅膠純化產物，以EtOAc作為洗脫液，然后用CH2C12和乙醚研制，獲得了此標題化合物(51％)，為無色泡沫體。
Rf0.42(EtOAc). MS m/z 400(MH+).1H NMR(CDCl3)δ3.55(3H，s)，4.03(3H，s)，4.70(2H，s)，4.97(4H，s)，7.08(1H，s)，7.21-7.50(6H，m)，7.84(1H，t)，8.88(1H，d).元素分析C23H21N5O20.4.CH2Cl20.25.乙醚實測值C，65.15；H，5.21；N，15.54％；計算值C，64.83；H，5.42；N，15.50％。實施例144-氨基-6，7-二甲氧基-5-(2-吡啶基)-2-(5，6，7，8-四氫-1，3，6-三氮雜萘-6-基)喹唑啉按照實施例12(b)的方法，用實施例12(a)化合物和實施例11(c)化合物制備此標題化合物。用硅膠純化產物，用EtOAc/MeOH(95/5，體積比)洗脫，然后用乙醚研制，獲得了此標題化合物(35％)，為無色固體。
Rf0.18(CH2Cl2/MeOH/0.88NH390/10/1，v/v).MS m/z 416(MH+).1H NMR(CDCl3)δ3.03(2H，t)，3.52(3H，s)，4.00(3H，s)，4.20(2H，t)，4.74(2H，s)，5.00(2H，s)，7.03(1H，s)，7.40(1H，m)，7.45(1H，d)，7.84(1H，t)，8.55(1H，s)，8.78(1H，d)，9.00(1H，s).元素分析C22H21N7O20.3.CH2Cl2實測值C，60.94；H，5.13；N，21.93％；計算值C，60.74；H，4.94；N，22.24％。實施例154-氨基-6，7-二甲氧基-2-(7-甲磺酰氨基-2，3，4，5-四氫-1H.3-苯并氮雜-3-基)-5-(2-吡啶基)喹唑啉(a)3-叔丁氧基羰基-7-硝基-2，3，4，5-四氫-1H.3-苯并氮雜在0℃，將二碳酸二叔丁酯的CH2Cl2溶液滴加到7-硝基-2，3，4，5-四氫-1H.3-苯并氮雜[Pecherer等人，《雜環化學雜志》(J.Heterocyclic Chem.)8，779(1971)](1.92g，0.01mol)的CH2Cl2(40ml)溶液中，在室溫下將反應混合物攪拌18小時。把反應混合物減壓蒸發，得到了油狀物，將其加到CH2Cl2中，依次用碳酸鈉水溶液(3×)、1N的HCl水溶液(3×)和飽和鹽水(2×)洗滌。分離有機層，用MgSO4干燥，蒸發，得到了油狀物。用己烷研制，得到了此副標題化合物，為無色固體(2.33g，80％)。Rf0.8(CH2Cl2/MeOH95/5，體積比)。熔點106-108℃。(b)7-氨基-3-叔丁氧基羰基-2，3，4，5-四氫-1H.3-苯并氮雜在室溫，將步驟(a)產物(2.1g，7.2mmol)在EtOAc(20ml)和MeOH(20ml)混合物中的溶液用鈀/炭(5％重量比，100mg)、在345kPa(50 p.s.i.)壓力下氫化3小時。過濾后，將濾液減壓蒸發，得到了此副標題化合物，為油狀物(2.0g，定量)。Rf0.7(CH2Cl2/MeOH9/1，體積比)。元素分析C15H22N2O2實測值C，68.96；H，8.63；N，10.33％；計算值C，68.67；H，8.45；N，10.68％。(c)3-叔丁氧基羰基-7-甲磺酰氨基-2，3，4，5-四氫-1H.3-苯并氮雜在0℃，將甲磺酰氯(0.56ml，7.3mmol)滴加到步驟(b)產物(1.9g，7.2mmol)的吡啶(40ml)溶液中，把得到的橙色溶液攪拌18小時。將反應混合物減壓蒸發，得到了油狀物，將其溶于CH2Cl2，依次用碳酸氫鈉水溶液(3×)和飽和鹽水(3×)萃取。分離有機層，用MgSO4干燥，減壓蒸發，得到了油狀物。用硅膠純化產物，以CH2Cl2/MeOH(95/5，體積比)作為洗脫液，然后用乙醚研制，得到了此副標題化合物，為白色固體(1.2g，49％)。Rf0.5(CH2Cl2/MeOH95/5，體積比)。熔點153-154℃。(d)7-甲磺酰氨基-2，3，4，5-四氫-1H.3-苯并氮雜鹽酸鹽按照實施例11(c)的方法，用步驟(d)產物制備此副標題化合物。獲得了此副標題化合物(71％)，為無色固體。Rf0.25(CH2Cl2/MeOH/0.88 NH384/14/2，體積比)。(e)4-氨基-6，7-二甲氧基-2-(7-甲磺酰氨基-2，3，4，5-四氫-1H.3-苯并氮雜-3-基)-5-(2-吡啶基)喹唑啉按照實施例12(b)的方法，用步驟(d)產物和實施例12(a)化合物制備此標題化合物。用硅膠純化產物，以CH2Cl2/MeOH/0.88 NH3(97/3/0.5，體積比)作為洗脫液，獲得了此標題化合物(40％)，為無色固體。
Rf0.31(EtOAc/MeOH 95/5，v/v). MS m/z 521(MH+).1H NMR(CDCl3)δ2.90(4H，bm)，3.00(3H，s)，3.53(3H，s)，4.00(7H，bm)，4.65(2H，bs)，6.68(1H，bs)，6.96(2H，s)，7.03(1H，s)，7.10(1H，m)，7.42(1H，m)，7.48(1H，m)，7.95(1H，t)，8.80(1H，d).元素分析C26H28N6O4S 0.5.CH2Cl2實測值C，56.65；H，5.26；N，14.66％；計算值C，56.53；H，5.19；N，14.93％。實施例164-氨基-6，7-二甲氧基-2-[7-(4-嗎啉磺酰氨基)-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基]-5-(2-吡啶基)喹唑啉(a)7-(4-嗎啉磺酰氨基)-1，2，3，4-四氫異喹啉將嗎啉(0.74ml，8.5mmol)加到2-三氟乙酰基-1，2，3，4-四氫異喹啉-7-磺酰氯[B1ank等人，《藥物化學雜志》(J.Med.Chem.)23，837(1980)](1.0g，3.3mmol)的THF(40ml)溶液中，立即生成了稠的白色沉淀。5分鐘后，加入碳酸鈉(1.7g，16.5mmol)的水(20ml)溶液，然后加入MeOH和H2O的混合物(20ml，1/1，體積比)。將得到的澄清溶液在室溫下攪拌18小時，然后把反應混合物在EtOAc和2N的NaOH水溶液兩相之間分配，分離水層，用EtOAc(8×)萃取。合并有機層，用飽和鹽水洗滌，用MgSO4干燥，蒸發，得到了此副標題化合物，為無色固體(650mg，70％)。Rf0.50(CH2Cl2/MeOH/0.88 NH390/10/1，體積比)。MS m/z 283(MH+)。(b)4-氨基-6，7-二甲氧基-2-[7-(4-嗎啉磺酰氨基)-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基]-5-(2-吡啶基)喹唑啉按照實施例12(b)的方法，用步驟(a)產物和實施例12(a)化合物制備此標題化合物。
MS m/z 563(MH+).1H NMR(CDCl3)δ3.00(6H，m)，3.53(3H，s)，3.73(4H，m)，3.98(3H，s)，4.12(2H，t)，4.70(2H，bs)，5.07(2H，s)，7.05(1H，s)，7.32(1H，d)，7.40(1H，m)，7.48(1H，d)，7.53(1H，d)，7.60(1H，s)，7.84(1H，t)，8.78(1H，d).實施例174-氨基-6，7-二甲氧基-2-(2-甲基-5，6，7，8-四氫-1，3，6-三氮雜萘-6-基)-5-(2-吡啶基)喹唑啉(a)6-(叔丁氧基羰基)-2-甲基-5，6，7，8-四氫-1，3，6-三氮雜萘把鈉(690mg，30.0mmol)加到EtOH(75ml)中來制備乙醇鈉的EtOH溶液，將其用實施例11(a)化合物(7.62g，30.0mmol)和乙酰胺鹽酸鹽(3.12g，33.0mmol)處理。把反應混合物加熱回流18小時，然后在EtOAc和碳酸氫鈉水溶液兩相之間分配，分離有機層，用MgSO4干燥，減壓蒸發，得到了油狀物。用硅膠純化產物，以EtOAc/MeOH(98/2，體積比)作為洗脫液，得到了此副標題化合物，為固體結晶(6.47g，87％)。
Rf0.31(EtOAc/MeOH 95/5，v/v).1H NMR(CDCl3)δ1.48(9H，s)，2.68(3H，s)，2.92(2H，m)，3.73(2H，m)，4.57(2H，s)，8.38(1H，s)(b)2-甲基-5，6，7，8-四氫-1，3，6-三氮雜萘鹽酸鹽按照實施例11(c)的方法，用步驟(a)產物制備此副標題化合物。把產物在EtOAc和2N的NaOH水溶液兩相之間分配，用EtOAc反復萃取水層。合并有機層，用MgSO4干燥，減壓蒸發，得到了此副標題化合物(7％)，為黃色油狀物，放置后會結晶。1H NMR(CDCl3)δ2.70(3H，s)，2.90(2H，t)，3.25(2H，t)，4.00(2H，s)，8.38(1H，s).(c)4-氨基-6，7-二甲氧基-2-(2-甲基-5，6，7，8-四氫-1，3，6-三氮雜萘-6-基)-5-(2-吡啶基)喹唑啉按照實施例12(b)的方法，用步驟(b)產物和實施例12(a)化合物制備此標題化合物。用硅膠純化產物，以EtOAc/MeOH(94/6，體積比)作為洗脫液，得到了此標題化合物(32％)，為無色泡沫體。
Rf0.33(CH2Cl2/MeOH/0.88NH390/10/1，v/v). MS m/z 430(MH+).1H NMR(CDCl3)δ2.65(3H，s)，2.97(2H，m)，3.50(3H，s)，3.98(3H，s)，4.15(2H，t)，4.73(2H，bs)，4.93(2H，bs).7.00(1H，s)，7.40(2H，m)，7.82(1H，t)，8.42(1H，s)，8.75(1H，d).元素分析C23H23N7O20.3.CH2Cl2實測值C，56.65；H，5.26；N，14.66％；計算值C，56.53；H，5.19；N，14.93％。實施例184-氨基-6，7-二甲氧基-5-(2-吡啶基)-2-(5，6，7，8-四氫-1，3，7-三氮雜萘-7-基)喹唑啉(a)1-三苯甲基-3-哌啶酮攪拌下，將三苯甲基氯(13.1g，47.0mmol)加到3-哌啶酮鹽酸鹽(5.79g，42.7mmol)和三乙胺(14.9ml，107mmol)的CH2Cl2(100ml)懸浮液中，在室溫、通入N2下，將反應混合物攪拌16小時。過濾得到的混合物，依次用H2O和5％的檸檬酸水溶液洗滌濾液，用MgSO4干燥，減壓蒸發。用戊烷研制，得到了此副標題化合物，為無色固體(4.8g，33％)。Rf0.23(CH2Cl2/戊烷2/3，體積比)。
1H NMR(CDCl3)δ2.05(2H，m)，2.35(2H，m)，2.45(2H，m)，2.85(2H，s)，7.06-7.55(15H，m).(b)4-(N，N-二甲基氨基亞甲基)-1-三苯甲基-3-哌啶酮按照實施例11(a)的方法，用步驟(a)產物制備此副標題化合物。用乙醚結晶，得到了此副標題化合物(52％)，為無色固體。Rf0.23(CH2Cl2/戊烷2/3，體積比)。
1H NMR(CDCl3)δ2.35(2H，t)，2.87(2H，t)，2.97(2H，s)，3.13(6H，s)，7.13(3H，m)，7.24(7H，m)，7.50(6H，m).(c)7-三苯甲基-5，6，7，8-四氫-1，3，7-三氮雜萘按照實施例11(b)的方法，用步驟(b)產物制備此副標題化合物。通過硅膠色譜法純化產物，以CH2C12/乙醚(9/1，體積比)作為洗脫液，得到了此副標題化合物(51％)。Rf0.33(CH2Cl2/乙醚85/15，體積比)。
1H NMR(CDCl3)δ2.60(2H，t)，2.97(2H，t)，3.58(2H，s)，7.06-7.37(8H，m)，7.52(7H，m)，8.45(1H，s)，8.90(1H，s).(d)5，6，7，8-四氫-1，3，7-三氮雜萘鹽酸鹽按照實施例11(c)的方法，用步驟(c)產物制備此副標題化合物。用MeOH/乙醚結晶產物，得到了此副標題化合物(65％)，為橙色吸濕性固體。
1H NMR(d6-DMSO)δ3.06(2H，m)，3.40(2H，m)，4.26(2H，s)，8.68(1H，s)，9.00(1H，s)，9.96(2H，bs).(e)4-氨基-6，7-二甲氧基-5-(2-吡啶基)-2-(5，6，7，8-四氫-1，3，7-三氮雜萘-7-基)喹唑啉按照實施例12(b)的方法，用步驟(d)產物和實施例12(a)化合物制備此標題化合物。用硅膠對產物進行純化，以CH2Cl2/MeOH(95/5，體積比)作為洗脫液，得到了此標題化合物(66％)，為淺棕色固體。0.20(CH2Cl2/MeOH 95/5，v/v). MS m/z 416(MH+).1H NMR(CDCl3)δ2.92(2H，t)，3.52(3H，s)，4.00(3H，s)，4.18(2H，t)，4.70(2H，bs)，5.18(2H，bs)，7.05(1H，s)，7.41(1H，m)，7.43(1H，m)，7.83(1H，t)，8.50(1H，s)，8.79(1H，d)，9.02(1H，s).元素分析C22H21N7O20.25.CH2Cl2實測值C，61.24；H，4.91；N，22.35％；計算值C，61.20；H，4.96；N，22.46％。實施例194-氨基-6，7-二甲氧基-2-(5-甲基磺酰氨基-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)-5-(2-吡啶基)喹唑啉(a)5-甲基磺酰氨基異喹啉將甲磺酰氯(3.2ml，42mmol)加到5-氨基異喹啉(5.0g，35mmol)的吡啶(40ml)溶液中，將混合物放置72小時。然后將反應混合物倒入檸檬酸水溶液(10％，400ml)中，用EtOAc(2×230ml)萃取。蒸發有機層，用硅膠純化得到的剩余物，以CH2Cl2/MeOH作為洗脫液，獲得了此副標題化合物，為固體(3.55g，46％)。Rf0.03(CH2Cl2/乙醚4/1，體積比)。
1H NMR(D6-DMSO)δ3.07(3H，s)，7.68(1H，t)，7.75(1H，d)，8.03(1H，d)，8.10(1H，d)，8.54(1H，d)，9.32(1H，s)，9.79(1H，bs).(b)5-甲基磺酰氨基-1，2，3，4-四氫異喹啉鹽酸鹽用二氧化鉑(1.5g)和1N的HCl水溶液(15.7ml)處理步驟(a)產物(3.50g，15.7mmol)的EtOH(205ml)溶液。在414kPa(60p.s.i.)的壓力下將混合物氫化16小時，然后過濾反應混合物。減壓蒸發濾液，用CH2Cl2研制，獲得了此副標題化合物，為無色固體。把過濾得到的固體剩余物置于MeOH/H2O(1/2，體積比)中，過濾此懸浮液，用CH2Cl2(3×)洗滌，蒸發濾液，又得到了一部分此副標題化合物(總共得到了3.45g，84％)。Rf0.21(CH2Cl2/MeOH/0.88 NH390/10/1，體積比)。
1H NMR(d6-DMSO)δ2.96-3.10(2H，m)，3.31(3H，m)，4.21(2H，s)，7.12(1H，m)，7.26(2H，m)，9.24(1H，s)，9.61(2H，bs).(c)4-氨基-6，7-二甲氧基-2-(5-甲基磺酰氨基-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)-5-(2-吡啶基)喹唑啉按照實施例12(b)的方法，用步驟(b)產物和實施例12(a)化合物制備此標題化合物。用硅膠純化產物，以CH2Cl2/MeOH(95/5，體積比)作為洗脫液，得到了此標題化合物(80％)，為淺棕色固體。
Rf0.21(CH2Cl2/MeOH 95/5，v/v). MS m/z 507(MH+).1H NMR(CDCl3)δ2.80(2H，t)，3.02(3H，s)，3.53(3H，s)，4.00(3H，s)，4.12(2H，t)，4.67(2H，bs)，4.97(2H，s)，6.15(1H，s)，7.03(1H，s)，7.10(1H，d)，7.21(1H，d)，7.32(1H，d)，7.42(1H，m)，7.46(1H，d)，7.84(1H，t)，8.79(1H，d).元素分析C25H26N6O4S 0.56.CH2Cl2實測值C，55.09；H，4.90；N，14.94％；計算值C，55.38；H，4.93；N，15.16％。實施例204-氨基-6，7-二甲氧基-2-[7-(1-哌嗪磺酰基)-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基]-5-(2-吡啶基)喹唑啉(a)7-(4-叔丁氧基羰基-1-哌嗪磺酰基)-1，2，3，4-四氫異喹啉按照實施例16(a)方法，用1-叔丁氧基羰基哌嗪和2-三氟乙酰基-1，2，3，4-四氫異喹啉-7-磺酰氯制備此副標題化合物。用硅膠純化產物，以CH2Cl2/MeOH(93/7，體積比)作為洗脫液，得到了此標題化合物(35％)，為無色固體。Rf0.56(CH2Cl2/MeOH，9/1，體積比)。MS m/z 382(MH+)。(b)4-氨基-6，7-二甲氧基-2-[7-(4-叔丁氧基羰基-1-哌嗪磺酰基)-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基]-5-(2-吡啶基)喹唑啉按照實施例12(b)的方法，用步驟(a)產物和實施例12(a)化合物制備此副標題化合物。用硅膠純化產物，以CH2Cl2/MeOH(96/4，體積比)作為洗脫液，得到了此副標題化合物(69％)，為無色固體。Rf0.25(CH2Cl2/MeOH 96/4，體積比)。(c)4-氨基-6，7-二甲氧基-2-[7-(1-哌嗪磺酰基)-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基]-5-(2-吡啶基)喹唑啉三鹽酸鹽按照實施例11(c)的方法制備此標題化合物。用CH2Cl2研制產物，得到了此標題化合物(58％)，為無色固體。
MS m/z 562(MH+).1H NMR(d6-DMSO)δ3.03-3.25(11H，m)，3.50(3H，s)，4.00(3H，s)，4.12(2H，t)，5.17(2H，bs)，5.58(1H，bs)，7.52-7.68(5H，m)，7.94(1H，s)，8.07(1H，t)，8.62(1H，bs)，8.80(1H，d)，9.20(2H，bs)，12.72(1H，bs).元素分析C28H31N7O4S 3.HCl 2.5.H2O實測值C，46.88；H，5.61；N，13.68％；計算值C，46.96；H，5.48；N，13.69％。實施例214-氨基-2-[5-(N，N-二乙基氨基甲基)-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基]-6，7-二甲氧基-5-(2-吡啶基)喹唑啉(a)5-(三氟甲磺酸根合)異喹啉將吡啶(8.35ml，0.10mol)加到5-羥基異喹啉(5.0g，0.034mol)的CH2Cl2溶液中，把溶液冷卻到-40℃，然后滴加三氟甲磺酸酐(8.47ml，0.052mol)。將反應混合物的溫度升至室溫并且攪拌18小時，然后加入H2O，分離有機層，用飽和鹽水洗滌，用MgSO4干燥，減壓蒸發。用硅膠純化產物，以CH2Cl2/MeOH(98/2，體積比)作為洗脫液，得到了此副標題化合物，為固體(6.93g，73％)。Rf0.70(CH2Cl2/MeOH 9/1，體積比)。(b)5-(N，N-二乙基甲酰氨基)異喹啉將乙酸鈀(12mg，0.054mmol)、三苯基膦(28mg，0.11mmol)和二乙胺(3.7ml，36mmol)加到步驟(a)產物(500mg，1.8mmol)的DMF(4ml)溶液中，在通入CO下，將反應混合物在60℃加熱20小時。冷卻后，用飽和鹽水稀釋反應混合物，用EtOAc(3×)萃取，合并有機萃取液，用MgSO4干燥，減壓蒸發。用硅膠純化產物，以CH2Cl2/MeOH(97/3，體積比)作為洗脫液，得到了此副標題化合物，為固體(220mg，53％)。Rf0.45(CH2Cl2/MeOH 9/1，體積比)。MS m/z229(MH+)。(c)5-(N，N-二乙基甲酰氨基)-1，2，3，4-四氫異喹啉按照實施例19(b)的方法，用步驟(b)產物制備此副標題化合物。把粗產物在CH2Cl2和碳酸氫鈉水溶液兩相之間分配，再用CH2Cl2萃取水層。合并有機萃取液，用MgSO4干燥，減壓蒸發。用硅膠純化產物，以CH2Cl2/MeOH/0.88 NH3(90/10/1，體積比)作為洗脫液，得到了此副標題化合物(66％)，為油狀物。Rf0.09(CH2Cl2/MeOH/0.88NH390/10/1，體積比)。MS m/z 233(MH+)。(d)5-(N，N-二乙基氨基甲基)-1，2，3，4-四氫異喹啉將硼烷的THF溶液(1M，18ml，18.0mmol)滴加到步驟(c)產物(1.39g，6.0mmol)的THF(20ml)溶液中。在通入N2下，將反應混合物加熱回流18小時，然后把反應混合物冷卻，加到2N的HCl水溶液/MeOH(1/1，體積比，100ml)混合物中，攪拌2小時。減壓蒸發除去MeOH，把反應混合物堿化至pH為10，用CH2Cl2(3×)萃取。合并有機層，用MgSO4干燥，減壓蒸發，得到了此副標題化合物，為油狀物(840mg，64％)。
MS m/z 219(MH+).1H NMR(CDCl3)δ1.05(6H，t)，2.40(1H，bs)，2.52(4H，q)，2.89(2H，t)，3.20(2H，t)，3.47(2H，s)，4.06(2H，s)，6.90(1H，d)，7.09(1H，t)，7.20(1H，d).(e)4-氨基-2-[5-(N，N-二乙基氨基甲基)-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基]-6，7-二甲氧基-5-(2-吡啶基)喹唑啉按照實施例12(b)的方法，用步驟(d)產物和實施例12(a)化合物制備此標題化合物。用硅膠純化產物，以CH2Cl2/MeOH/0.88 NH3(90/10/1，體積比)作為洗脫液，得到了此標題化合物(30％)，為無色泡沫體。
1H NMR(CDCl3)δ1.05(6H，t)，2.53(4H，q)，3.00(2H，t)，3.50(3H，s)，3.53(2H，s)，4.00(3H，s)，4.08(2H，t)，4.73(2H，bs)，4.98(2H.s)，7.0-7.3(4H，m)，7.40(2H，m)，7.82(1H，t)，8.77(1H，d).元素分析C29H34N6O20.2 CH2Cl2實測值C，68.36；H，6.71；N，15.96％；計算值C，68.01；H，6.72；N，16.30％。實施例224-氨基-6，7-二甲氧基-2-(5-甲磺酰氨基-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)-5-(2-嘧啶基)喹啉(a)2-乙酰基-(5-甲磺酰氨基)-1，2，3，4-四氫異喹啉在0℃，將乙酸酐(1.2ml，13.1mmol)和三乙胺(3.4ml，24.0mmol)加到實施例19(b)化合物(2.87g，10.9mmol)的CH2Cl2溶液中，在室溫下將反應攪拌16小時，然后把反應混合物在EtOAc和碳酸氫鈉水溶液兩相之間分配，再用另一部分EtOAc萃取水相。合并有機萃取液，用MgSO4干燥，蒸發，得到了油狀物。將油狀物溶于MeOH(15ml)，用碳酸鈉水溶液(7％，重量比，15ml)處理，在室溫下將此混合物攪拌16小時，減壓蒸發除去MeOH，用2N的HCl水溶液將pH調至8，用EtOAc(2×)萃取產物。合并有機萃取液，用MgSO4干燥，蒸發得到了油狀物，用硅膠純化產物，以CH2Cl2/MeOH(95/5，體積比)作為洗脫液，得到了油狀產物(2.0g，68％)。Rf0.20(CH2Cl2/MeOH 9/5，體積比)。MS m/z 269(MH+)。(b)3，4-二甲氧基-2-碘-6-[1-(5-甲磺酰氨基-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)亞乙基氨基]苯甲腈按照實施例1(f)的方法，用步驟(a)產物和實施例1(e)化合物制備此副標題化合物。用硅膠純化產物，以CH2Cl2/MeOH(98/2，體積比)作為洗脫液，得到了此副標題化合物(93％)，為無色泡沫體。Rf0.30(CH2Cl2/MeOH 95/5，體積比)。MS m/z 555(MH+)。(c)3，4-二甲氧基-6-[1-(5-甲磺酰氨基-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)亞乙基氨基]-2-(2-嘧啶基)苯甲腈按照實施例5的方法，用步驟(b)產物和2-(三正丁基甲錫烷基)嘧啶制備此副標題化合物。用硅膠純化產物，以CH2Cl2/MeOH(96/4，體積比)作為洗脫液，得到了此副標題化合物(32％)，為泡沫體。Rf0.11 (CH2Cl2/MeOH 95/5，體積比)。MS m/z 507(MH+)。(d)4-氨基-6，7-二甲氧基-2-(5-甲磺酰氨基-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)-5-(2-嘧啶基)喹啉將氯化鋅的THF溶液(0.5M，10.6ml，5.3mmol)加到步驟(c)產物(180mg，0.36mmol)的THF(5ml)溶液中，把反應混合物加熱回流70小時，再加入一部分氯化鋅的THF溶液(0.5M，3.5ml)，繼續加熱回流7小時。冷卻后，將反應混合物在CH2Cl2與EDTA的2NNaOH水溶液兩相之間分配，用飽和鹽水洗滌有機層，用MgSO4干燥。用硅膠純化產物，以CH2Cl2/MeOH/0.88 NH3(90/10/1，體積比)作為洗脫液，得到了此標題化合物，為無色固體(38mg，66％)。
Rf0.28(CH2Cl2/MeOH/0.88NH390/10/1，v/v). MS m/z 507(MH+).1H NMR(CDCl3)δ2.83(2H，m)，3.00(3H，s)，3.64(3H，s)，3.96(5H，m)，4.46(2H，bs)，4.77(2H，s)，6.07(1H，s)，7.0-7.2(1H，bs)，7.06(1H，s)，7.15(1H，t)，7.22(1H，d)，7.43(1H，t)，7.50(1H，bs)，8.96(2H，d).實施例234-氨基-6-乙氧基-2-(5-甲磺酰氨基-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)-7-甲氧基-5-(2-吡啶基)喹啉(a)3-羥基-2-碘-4-甲氧基-6-硝基苯甲腈將碘化鋰(4.0g，30mmol)加到實施例1(d)化合物(10.0g，30mmol)的可力丁(100ml)溶液中，將反應混合物在室溫下攪拌18小時，然后在100℃加熱1.5小時。冷卻后，將反應混合物在2N的NaOH水溶液和EtOAc兩相之間分配，分離水層和有機層，再用3份EtOAc萃取產物。合并有機層，用2N的HCl水溶液(2×)洗滌，用MgSO4干燥，減壓蒸發。用硅膠純化粗產物，以CH2Cl2/MeOH(97/3，體積比)作為洗脫液，得到了此副標題化合物，為無色固體(6.96g，73％)。Rf0.16(CH2Cl2/MeOH 95/5，體積比)。MS m/z 338(MNH4+)。(b)3-乙氧基-2-碘-4-甲氧基-6-硝基苯甲腈將碳酸鉀(4.49g，32.5mmol)加到步驟(a)產物(6.95g，21.7mmol)和溴乙烷(1.78ml，23.8mmol)的DMF(70ml)溶液中，將反應在60℃加熱18小時。冷卻后，將反應混合物在2N的HCl水溶液和EtOAc兩相之間分配，分離有機層，用H2O洗滌，用MgSO4干燥，蒸發。用硅膠純化粗產物，以CH2Cl2/MeOH(97/3，體積比)作為洗脫液，得到了此副標題化合物，為無色固體(2.94g，39％)。Rf0.68(CH2Cl2/MeOH 95/5，體積比)。MS m/z 366(MNH4+)。(c)6-氨基-3-乙氧基-2-碘-4-甲氧基苯甲腈按照實施例1(e)的方法，用步驟(b)產物制備此副標題化合物。用硅膠純化產物，以CH2Cl2/MeOH(98/2，體積比)作為洗脫液，得到了此副標題化合物(72％)，為無色固體。Rf0.11(CH2Cl2/MeOH 95/5，體積比)。MS m/z 336(MNH4+)。(d)3-乙氧基-2-碘-6-[1-(5-甲磺酰氨基-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)亞乙基氨基]-4-甲氧基苯甲腈按照實施例1(f)的方法，用步驟(c)產物和實施例22(a)化合物制備此副標題化合物。用硅膠純化產物，以CH2Cl2/MeOH(98/2，體積比)作為洗脫液，得到了此副標題化合物(53％)，為無色泡沫體。Rf0.14(CH2Cl2/MeOH 95/5，體積比)。MS m/z 569(MH+)。(e)3-乙氧基-6-[1-(5-甲磺酰氨基-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)亞乙基氨基]-4-甲氧基-2-(2-吡啶基)苯甲腈按照實施例5的方法，用步驟(d)產物和2-(三正丁基甲錫烷基)吡啶制備此副標題化合物。用硅膠純化產物，以CH2Cl2/MeOH(94/6，體積比)作為洗脫液，得到了此副標題化合物(54％)，為泡沫體。Rf0.14(CH2Cl2/MeOH 95/5，體積比)。MS m/z 520(MH+)。(f)4-氨基-6-乙氧基-2-(5-甲磺酰氨基-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)-7-甲氧基-5-(2-吡啶基)喹啉將步驟(e)產物(1.14g，2.19mmol)的THF(10ml)溶液冷卻至-78℃，用二異丙基氨基化鋰的環己烷溶液(1.5M，4.4ml，6.6mmol)處理。然后用約1小時使反應溫度升至室溫，將反應混合物在EtOAc和H2O兩相之間分配，再用另外3份EtOAc萃取水層。合并有機層，用鹽水洗滌，用MgSO4干燥，減壓蒸發。用硅膠純化產物，以CH2Cl2/MeOH/0.88 NH3(93/7/1，體積比)作為洗脫液，然后用乙醚研制，得到了此標題化合物，為無色泡沫體(510mg，45％)。
Rf0.23(CH2Cl2/MeOH/0.88NH390/10/1，v/v). MS m/z 520(MH+).1H NMR(CDCl3)δ0.92(3H，t)，2.84(2H，m)，3.00(3H，s)，3.82(4H，m)，3.98(3H，s)，4.22(2H，q)，4.77(2H，s)，5.93(1H，s)，7.07(1H，m)，7.17(1H，t)，7.20-7.35(2H，m)，7.40(1H，t)，7.50(1H，d)，7.81(1H，t)，7.46(1H，d)，8.77(1H，d).元素分析C27H29N5O4S 0.25.CH2Cl2實測值C，60.32；H，5.66；N，12.60％；計算值C，60.51；H，5.50；N，12.95％。實施例244-氨基-6，7-二甲氧基-5-(2-吡啶基)-2-(5，6，7，8-四氫-1，6-二氮雜萘-6-基)喹啉(a)6-乙酰基-5，6，7，8-四氫-1，6-二氮雜萘在0℃，將三乙胺(6.1ml，43.8mmol)和乙酰氯(3.11ml，43.8mmol)滴加到5，6，7，8-四氫-1，6-二氮雜萘(4.9g，36.5mmol)的CH2Cl2溶液中，將反應溫度升至室溫，并且再攪拌18小時。把反應混合物在H2O和CH2Cl2兩相之間分配，分離水層和有機層，再用CH2Cl2萃取水層2次。合并有機層，用MgSO4干燥，減壓蒸發，用硅膠純化得到的剩余物，以EtOAc/MeOH/0.88 NH3(95/5/1，體積比)作為洗脫液。得到了此副標題化合物(58％)，為油狀物。
Rf0.60(CH2Cl2/MeOH/0.88NH384/14/2，v/v).1H NMR(CDCl3)δ2.15(3H，s)，3.04(2H，m)，3.75 and 3.90(2H，2xm)，4.60 and 4.70(2H，2xs)，7.10(1H，m)，7.42(1H，m)，8.42(1H，m).(b)3，4-二甲氧基-2-碘-6-[1-(5，6，7，8-四氫-1，6-二氮雜萘-6-基)亞乙基氨基]苯甲腈按照實施例1(f)的方法，用步驟(a)產物和實施例1(e)化合物制備此副標題化合物。用硅膠純化產物，以EtOAc/MeOH(95/5，體積比)作為洗脫液，得到了此副標題化合物(80％)，為淺黃色固體。Rf0.58(CH2Cl2/MeOH/0.88NH392/7/1，體積比)。MS m/z 463(MH+)。(c)3，4-二甲氧基-2-(2-吡啶基)-6-[1-(5，6，7，8-四氫-1，6-二氮雜萘-6-基)亞乙基氨基]苯甲腈按照實施例5的方法，用步驟(b)產物和2-(三正丁基甲錫烷基)吡啶制備此副標題化合物。用硅膠純化產物，以EtOAc/MeOH/0.88NH3(95/5/1，體積比)作為洗脫液，得到了此副標題化合物(51％)，為泡沫體。Rf0.26(EtOAc/MeOH/0.88NH390/10/1，體積比)。MS m/z 414(MH+)。(d)4-氨基-6，7-二甲氧基-5-(2-吡啶基)-2-(5，6，7，8-四氫-1，6-二氮雜萘-6-基)喹啉按照實施例23(f)的方法，用步驟(c)產物制備此標題化合物。用硅膠純化產物，以EtOAc/MeOH/0.88NH3(96/3.5/0.5，體積比)作為洗脫液，然后用乙醚研制，得到了此標題化合物(22％)，為淺棕色固體。Rf0.31(CH2Cl2/MeOH/0.88NH392/7/1，體積比)。MS m/z 414(MH+)。
1HNMR(CDCl3)δ3.13(2H，m)，3.52(3H，s)，3.82(2H，bs)，3.98(5H，m)，4.83(2H，s)，5.98(1H，s)，7.13(1H，m)，7.22(1H，bs)，7.38(1H，m)，7.48(1H，d)，7.53(1H，m)，7.80(1H，m)，8.43(1H，d)，8.76(1H，d).元素分析C24H23N5O2S 0.4.乙醚0.6H2O實測值C，67.74；H，6.26；N，15.43％；計算值C，67.86；H，6.07；N，15.33％。實施例254-氨基-6，7-二甲氧基-5-(2-嘧啶基)-2-(5，6，7，8-四氫-1，6-二氮雜萘-6-基)喹啉(a)3，4-二甲氧基-2-嘧啶基-6-[1-(5，6，7，8-四氫-1，6-二氮雜萘-6-基)亞乙基氨基]苯甲腈按照實施例5的方法，用實施例24(b)產物和2-(三正丁基甲錫烷基)嘧啶制備此副標題化合物。用硅膠純化產物，以CH2Cl2/MeOH(98/2，體積比)作為洗脫液，得到了此副標題化合物(75％)，為泡沫體。Rf0.21(乙醚)。MS m/z 415(MH+)。(b)4-氨基-6，7-二甲氧基-5-(2-嘧啶基)-2-(5，6，7，8-四氫-1，6-二氮雜萘-6-基)喹啉將氫氧化鉀粉末(72mg，1.29mmol)加到步驟(a)產物(530mg，1.28mmol)的DMSO(5ml)溶液中。將反應混合物在95℃加熱45分鐘。冷卻后，把反應混合物倒入檸檬酸中，用2N的NaOH水溶液堿化。然后用EtOAc(4×)萃取產物。合并有機層，依次用H2O、飽和鹽水洗滌，用MgSO4干燥。用硅膠純化產物，以CH2Cl2/MeOH/0.88NH3(96/3.5/0.5，體積比)作為洗脫液。用乙醚研制產物，得到了此標題化合物，為橙色固體(91mg，17％)。
Rf0.11 CH2Cl2/MeOH(95/5，v/v). MS m/z 415(MH+).1H NMR(CDCl3)，δ3.10(2H，t)，3.69(3H，s)，3.79(2H，s)，4.00(2H，m)，4.05(3H，s)，4.82(2H，s)，6.01(1H，s)，7.05(1H，m)，7.40(1H，t)，7.50(1H，m)，8.40(1H，m)，8.90(2H，m).實施例264-氨基-7-甲氧基-2-[4-(4-嗎啉羰基)-1，4-二氮雜-1-基]-5-(2-吡啶基)-6-(2，2，2-三氟乙氧基)喹啉(a)3-羥基-4-甲氧基苯甲酸甲酯將濃硫酸(25ml)加到3-羥基-4-甲氧基苯甲酸(33.63g，0.2mol)的MeOH(500ml)懸浮液中，把反應混合物加熱回流2小時。冷卻后，將反應混合物減壓濃縮至100ml，用EtOAc萃取剩余物。依次用H2O(2×)、飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和鹽水洗滌，用MgSO4干燥，減壓蒸發，獲得了此副標題化合物，為無色晶體(33.0g，91％)。Rf0.59(EtOAc)。MS m/z 183 (MH+)。(b)三氟甲磺酸2，2，2-三氟乙酯在-40℃，用約45分鐘將2，2，2-三氟乙醇(28.0g，0.28mol)和三乙胺(29.3g，0.29mol)的混合物滴加到三氟甲磺酸酐(80.4g，0.3mol)的CH2Cl2(50ml)溶液中。滴加完后，將反應混合物的溫度升至室溫，依次用H2O和飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，然后用MgSO4干燥。獲得了此副標題化合物的CH2Cl2溶液，將其直接用于下一步驟。(c)4-甲氧基-3-(2，2，2-三氟乙氧基)苯甲酸甲酯把步驟(b)產物(65.0g，0.28mol)的溶液加到步驟(a)產物(33.0g，0.181mol)在碳酸鉀(41.4g，0.3mol)和DMF(100m1)混合物中的溶液。將反應混合物在室溫下攪拌18小時，然后減壓蒸發反應混合物。把剩余物在乙醚和H2O兩相之間分配，用飽和鹽水洗滌有機層，用MgSO4干燥，減壓蒸發。用己烷研制粗產物，獲得了此副標題化合物，為無色固體(42.55g，2步反應的產率為93％)。Rf0.47(CH2Cl2)。MS m/z 265 (MH+)。(d)4-甲氧基-3-(2，2，2-三氟乙氧基)苯甲酸將2N的NaOH水溶液(160ml，0.32mol)加到步驟(c)產物(42.25g，0.16mol)的MeOH溶液中。把反應混合物在室溫下攪拌3小時，然后在50℃攪拌1小時。冷卻后，減壓蒸發反應混合物。把剩余物在EtOAc和2N的HCl水溶液兩相之間分配，用MgSO4干燥有機層，減壓蒸發，獲得了此副標題化合物，為無色固體(40.4g，100％)。Rf0.13(己烷/EtOAc 1/1，體積比)。MS m/z 251(MH+)。(e)4，4-二甲基-2-[4-甲氧基-3-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基]-Δ2-噁唑啉在0℃，用15分鐘將草酰氯(40.6g，0.32mol)加到步驟(d)產物(40.0g，0.16mol)在CH2Cl2(200ml)和DMF(0.5ml)的懸浮液中。在0℃將反應混合物攪拌30分鐘，用約1.5小時使反應混合物的溫度升至室溫，減壓蒸發。將剩余物再溶于CH2Cl2(300ml)中，在0℃，用15分鐘將其加到2-氨基-2-甲基丙醇(17.8g，0.2mol)和三乙胺(20.2g，0.2mol)的CH2Cl2(100ml)溶液中。然后將此反應混合物在室溫下攪拌30分鐘，依次用5％的檸檬酸水溶液和稀碳酸氫鈉水溶液洗滌，用MgSO4干燥，減壓蒸發至200ml。向溶液中滴加亞磺酰氯(21.4g，0.18mol)，將得到的混合物攪拌1小時。然后依次用H2O和0.5N的NaOH水溶液萃取產物。合并水相，用2N的NaOH水溶液堿化，用CH2Cl2(2×)萃取產物。合并有機相，用MgSO4干燥，減壓蒸發，獲得了一批粗產物。將2N的NaOH水溶液加到最初的有機提取液中，一起振搖，用CH2Cl2(3×)萃取產物，合并有機萃取液，用MgSO4干燥，減壓蒸發。把剩余物再溶于HCl的乙醚溶液(150ml)中，濾除生成的白色固體，再用2N的NaOH水溶液堿化，用CH2Cl2(3×)萃取。合并有機萃取液，用MgSO4干燥，減壓蒸發，獲得了另一批粗產物。合并粗產物，用硅膠純化，以CH2Cl2/MeOH(95/5，體積比)作為洗脫液，得到了此副標題化合物，為無色固體(38.8g，80％)。Rf0.54(EtOAc)。MS m/z 304(MH+)。(f)4，4-二甲基-2-[2-碘-4-甲氧基-3-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基]-Δ2-噁唑啉按照實施例1(b)的方法，用步驟(e)產物制備此副標題化合物。用硅膠純化粗產物，以EtOAc/己烷(60/40，體積比)作為洗脫液。然后用乙醚研制產物，得到了此副標題化合物，為橙色固體(53％)。Rf0.27(乙醚/己烷1/3，體積比)。MS m/z 430(MH+)。(g)2-碘-4-甲氧基-3-(2，2，2-三氟乙氧基)苯甲腈按照實施例1(c)的方法，用步驟(f)產物制備此副標題化合物。用己烷/乙醚(60/40，體積比)研制粗產物，得到了此副標題化合物，為無色固體(96％)。Rf0.5(EtOAc/己烷1/1，體積比)。MS m/z 358(MH+)。(h)2-碘-4-甲氧基-6-硝基-3-(2，2，2-三氟乙氧基)苯甲腈按照實施例1(d)的方法，用步驟(g)產物制備此副標題化合物。用乙醚研制粗產物(棕色固體)，得到了此副標題化合物(72％)。Rf0.25(己烷/EtOAc 2/1，體積比)。MS m/z 403(MH+)。(i)6-氨基-2-碘-4-甲氧基-3-(2，2，2-三氟乙氧基)苯甲腈按照實施例1(e)的方法，用步驟(h)產物制備此副標題化合物。通過硅膠洗滌粗產物，得到了此副標題化合物，為橙色固體(70％)。Rf0.74(CH2Cl2/MeOH/0.88 NH393/7/1，體積比)。MS m/z 373(MH+)。(j)2-碘-4-甲氧基-6-{1-[4-(4-嗎啉羰基)-1，4-二氮雜-1-基]亞乙基氨基}-3-(2，2，2-三氟乙氧基)苯甲腈按照實施例1(f)的方法，用步驟(i)產物和中間體4制備此副標題化合物。用硅膠純化粗產物，以CH2C12/MeOH(90/10，體積比)作為洗脫液，得到了此副標題化合物，為橙色油狀物，用EtOAc重結晶，生成了無色固體(64％)。Rf0.12(EtOAc)。MS m/z 610(MH+)。(k)4-甲氧基-6-{1-[4-(4-嗎啉羰基)-1，4-二氮雜-1-基]亞乙基氨基}-2-(2-吡啶基)-3-(2，2，2-三氟乙氧基)苯甲腈按照實施例5的方法，用步驟(j)產物和2-(三正丁基甲錫烷基)吡啶制備此副標題化合物。用硅膠純化粗產物，以CH2Cl2/MeOH(96/4，體積比)作為洗脫液，得到了此副標題化合物，為黃色泡沫體(91％)。Rf0.43(CH2Cl2/MeOH/0.88 NH393/7/1，體積比)。MS m/z 561(MH+)。(1)4-氨基-7-甲氧基-2-[4-(4-嗎啉羰基)-1，4-二氮雜-1-基]-5-(2-吡啶基)-6-(2，2，2-三氟乙氧基)喹啉在-20℃，將新制備的二異丙基氨基化鋰(4ml，2mmol)加到步驟(k)產物(0.56g，1mmol)的THF(10ml)溶液中。然后將反應混合物的溫度緩慢地升至室溫，攪拌20分鐘，然后用H2O中止反應，倒入EtOAc中。依次用2N的NaOH水溶液和飽和鹽水洗滌有機層，用MgSO4干燥，減壓蒸發。用硅膠純化粗產物，以CH2Cl2/MeOH/0.88 NH3(90/10/1，體積比)作為洗脫液，獲得了此標題化合物，為棕色泡沫體(0.39g，70％)。
Rf0.37(CH3Cl3/MeOH/0.88NH393/7/1，v/v). MS m/z 561(MH+).1HNMR(CDCl3)δ2.00(2H，m)，3.10(5H，m)，3.30(2H，m)，3.50-3.90(10H，m)，3.95(3H，s)，4.00(3H，s)，5.80(1H，s)，7.10(1H，bs)，7.39(1H，m)，7.45(1H，d)，7.80(1H，m)，8.70(1H，d).元素分析C27H31F3N6O40.33.EtOAc實測值C，51.49；H，5.72；N，14.35％；計算值C，51.69；H，5.71；N，14.35％。實施例274-氨基-7-甲氧基-5-(2-嘧啶基)-2-(5，6，7，8-四氫-1，6二氮雜萘-6-基)-6-(2，2，2-三氟乙氧基)喹啉(a)2-碘-4-甲氧基-6-[1-(5，6，7，8-四氫-1，6-二氮雜萘-6-基)亞乙基氨基]-3-(2，2，2-三氟乙氧基)苯甲腈按照實施例1(f)的方法，用實施例26(i)產物和實施例24(a)化合物制備此副標題化合物。用硅膠純化粗產物，以EtOAc/MeOH(80/20，體積比)作為洗脫液，得到了此副標題化合物，為無色泡沫體(70％)。Rf0.63(CH2Cl2/MeOH/0.88 NH390/10/1，體積比)。MSm/z 531(MH+)。(b)4-甲氧基-2-(2-嘧啶基)-6-[1-(5，6，7，8-四氫-1，6-二氮雜萘-6-基)亞乙基氨基]-3-(2，2-，三氟乙氧基)苯甲腈按照實施例5的方法，用步驟(a)產物和2-(三正丁基甲錫烷基)嘧啶制備此副標題化合物。用硅膠純化粗產物，以CH2Cl2/MeOH/0.88NH3(94/6/1，體積比)作為洗脫液，得到了此副標題化合物，為無色固體(49％)。Rf0.29(CH2Cl2/MeOH/0.88 NH393/7/1，體積比)。MSm/z 483(MH+)。(c)4-氨基-7-甲氧基-5-(2-嘧啶基)-2-(5，6，7，8-四氫-1，6二氮雜萘-6-基)-6-(2，2，2-三氟乙氧基)喹啉按照實施例25(b)的方法，用步驟(b)產物制備此標題化合物。用硅膠純化粗產物，以CH2Cl2/MeOH(95/5，體積比)作為洗脫液，得到了此標題化合物，為泡沫體(8％)。
Rf0.07(CH2Cl2/MeOH 95/5，v/v). MS m/z 483(MH+).1H NMR(CDCl3)δ3.18(2H，m)，3.80(2H，bs)，4.00(5H，m)，4.30(2H，m)，4.90(2H，s)，6.00(1H，s)，7.10(1H，m)，7.30(1H，s)，7.40(1H，m)，7.50(1H，d)，8.40(1H，d)，8.90(2H，d).實施例284-氨基-6，7-二甲氧基-2-[4-(4-嗎啉羰基)-1，4-二氮雜-1-基]-5-(噁唑-2-基)喹啉在-78℃、通入氮氣下，將正丁基鋰(溶于己烷，1.6M，2.75ml，4.4mmol)滴加到噁唑(276mg，4mmol)的THF(15ml)溶液中。將反應混合物在-78℃攪拌20分鐘，然后加入氯化鋅溶液(溶于乙醚，1.0M，12ml，12mmol)，把所得溶液的溫度升至室溫。加入實施例1(f)化合物(1.05g，1.94mmol)，然后加入四(三苯基膦)鈀(200mg)。將反應混合物加熱回流3小時。再加入一定量的噁唑鋅酸鹽，其中所述量的噁唑鋅酸鹽是按照上述方法用噁唑(552mg，8mmol)、正丁基鋰(溶于己烷，1.6M，5.5ml，8.8mmol)和氯化鋅溶液(溶于乙醚，1.0M，24ml，24mmol)以及四(三苯基膦)鈀(100mg)制備的。把反應混合物加熱回流4小時，然后加入碘化銅(I)(100mg)。把反應混合物加熱回流24小時。將反應混合物冷卻，然后倒入EtOAc中，用EDTA水溶液洗滌，用2N的NaOH水溶液堿化，分離有機層，用飽和鹽水洗滌，用MgSO4干燥，減壓蒸發。用硅膠純化粗產物，以CH2Cl2/MeOH/0.88 NH3(92/8/1，體積比)作為洗脫液，得到了此標題化合物(87mg，9％)。
Rf0.46(CH2Cl2/MeOH/0.88NH3，93/7/1，v/v). MSm/z 483(MH+).1H NMR(CDCl3)δ2.10(2H，m)，3.10(4H，m)，3.35(2H，m)，3.50-3.90(12H，多重峰)，3.95(2H，m)，4.00(3H，s)，4.20(1H，bs)，5.85(1H，s)，7.35(1H，s)，7.70(1H，m)，7.90(1H，s).實施例294-氨基-6，7-二甲氧基-2-(2-甲基-5，6，7，8-四氫-1，6-二氮雜萘-6-基)-5-(2-吡啶基)喹啉(a)6-乙酰基-2-甲基-5，6，7，8-四氫-1，6-二氮雜萘在0℃，將乙酰氯(1.57ml，0.0221mol)加到2-甲基-5，6，7，8-四氫-1，6-二氮雜萘[Shiozawa等人，《藥物化學公報》(Chem.Pharm.Bull.)32，2522，(1984)](2.73g，0.0184mol)在CH2Cl2(30ml)和三乙胺(5.1ml，0.0368mol)中的溶液。將反應混合物在室溫下攪拌24小時，然后依次用飽和碳酸氫鈉水溶液、H2O、飽和鹽水洗滌，用MgSO4干燥，減壓蒸發，獲得了此副標題化合物(3.27g，93％)。Rf0.5(CH2Cl2/MeOH/0.88 NH390/10/1，體積比)。MS m/z 191(MH+)。(b)3，4-二甲氧基-2-碘-6-[1-(2-甲基-5，6，7，8-四氫-1，6-二氮雜萘-6-基)亞乙基氨基]苯甲腈按照實施例1(f)的方法，用步驟(a)產物和實施例1(e)化合物制備此副標題化合物。用硅膠純化粗產物，以EtOAc/己烷(96/4，體積比)作為洗脫液，得到了此副標題化合物，為泡沫體(87％)。Rf0.42(EtOAc)。MS m/z 477(MH+)。(c)3，4-二甲氧基-6-[1-(2-甲基-5，6，7，8-四氫-1，6-二氮雜萘-6-基)亞乙基氨基]-2-(2-吡啶基)苯甲腈按照實施例5的方法，用步驟(b)化合物和2-(三正丁基甲錫烷基)吡啶制備此副標題化合物。用硅膠純化粗產物，以EtOAc/MeOH(97/3，體積比)作為洗脫液，得到了此副標題化合物，為泡沫體(25％)。Rf0.29(EtOAc)。MS m/z 428 (MH+)。(d)4-氨基-6，7-二甲氧基-2-(2-甲基-5，6，7，8-四氫-1，6-二氮雜萘-6-基)-5-(2-吡啶基)喹啉按照實施例26(1)的方法，用步驟(c)產物制備此標題化合物。用硅膠純化粗產物，以CH2Cl2/MeOH/0.88 NH3(93/7/1，體積比)作為洗脫液，得到了此標題化合物，為泡沫體(10％)。
Rf0.25(CH2Cl2/MeOH/0.88NH3，90/10/1，v/v). MS m/z 233(MH+).1H NMR(CDCl3)δ1.30(2H，bs)，2.50(3H，s)，3.10(2H，m)3.59(3H，s)，3.85(2H，m)，3.95-4.00(6H，m)，4.80(2H，s)，6.00(1H，s)，7.00(1H，d)，7.20(1H，s)，7.40(1H，m)，7.45(1H，m)，7.80(1H，m)，8.75(1H，m).實施例304-氨基-6，7-二甲氧基-2-(5-甲氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)-5-(2-吡啶基)喹啉(a)5-甲氧基異喹啉將甲醇鈉的甲醇溶液(30％重量比，13.8ml，72.4mmol)加到5-羥基異喹啉(10g，69mmol)的MeOH(100ml)溶液中，然后加入氯化苯基三甲基銨(12.4g，72.4mmol)。在室溫下將反應混合物攪拌2小時，然后過濾，將濾液減壓蒸發，獲得了油狀物，將其溶于DMF(50ml)。把此反應混合物加熱回流2小時，然后將反應混合物減壓蒸發。把得到的油狀物在CH2Cl2和1N的NaOH水溶液兩相之間分配，用1N的NaOH水溶液將有機層洗滌2次，用MgSO4干燥，減壓蒸發。用硅膠純化粗產物，以EtOAc/己烷(1/1，體積比)作為洗脫液，得到了此副標題化合物，為黃色油狀物(6.11g，56％)。
1H NMR(CDCl3)δ4.05(3H，s)，7.00(1H，d)，7.55(2H，m)，8.02(1H，d)，8.55(1H，d)，9.22(1H，s).(b)5-甲氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉將氧化鉑(0.611g)加到步驟(a)產物(6.11g，384mmol)的EtOH(200ml)溶液中，然后加入濃鹽酸(3.2ml，38.4mmol)。在室溫、345kPa(50 p.s.i.)壓力下，將反應混合物氫化4小時，然后過濾除去催化劑，用EtOH洗滌。將濾液減壓蒸發，獲得了此副標題化合物，為無色固體(7.27g，95％)。
1HNMR(D6-DMSO)δ2.80(2H，m)，3.35(2H，m)，3.80(3H，s)，4.20(2H，s)，6.80(1H，d)，6.90(1H，d)，7.20(1H，t)，9.45(2H，bs).(c)2-乙酰基-5-甲氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉在0℃，用15分鐘將乙酰氯(2.7ml，37.7mmol)加到步驟(b)產物(6.26g，31.4mmol)和三乙胺(9.6ml，69.0mmol)的CH2Cl2(150ml)溶液中。在室溫下將反應混合物攪拌18小時，然后依次用H2O和飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，用MgSO4干燥，減壓蒸發。用硅膠純化粗產物，以EtOAc作為洗脫液，得到了此副標題化合物，為橙色油狀物(6.07g，94％)。Rf0.65(CH2Cl2/MeOH/0.88 NH390/10/1，體積比)。MS m/z 206(MH+)。(d)3，4-二甲氧基-2-碘-6-[1-(5-甲氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)亞乙基氨基]苯甲腈按照實施例1(f)的方法，用步驟(c)產物和實施例1(e)化合物制備此副標題化合物。用硅膠純化粗產物，用CH2Cl2洗脫，得到了此副標題化合物，為橙色晶體(69％)。Rf0.77(CH2Cl2/MeOH 95/5，體積比)。MS m/z 492(MH+)。(e)3，4-二甲氧基-6-[1-(5-甲氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)亞乙基氨基]-2-(2-吡啶基)苯甲腈按照實施例5的方法，用步驟(d)產物和2-(三正丁基甲錫烷基)吡啶制備此副標題化合物。用硅膠純化粗產物，用乙醚洗脫，得到了此副標題化合物，為無色固體(62％)。Rf0.73(CH2Cl2/MeOH 90/10，體積比)。MS m/z 443(MH+)。(f)4-氨基-6，7-二甲氧基-2-(5-甲氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)-5-(2-吡啶基)喹啉按照實施例25(b)的方法，用步驟(e)產物制備此標題化合物。用硅膠純化粗產物，以CH2Cl2/MeOH(95/5，體積比)作為洗脫液，得到了此標題化合物，為無色固體(10％)Rf0.5(CH2Cl2/MeOH 90/10，v/v).MS m/z 443(MH+).1H NMR(CDCl3)δ2.90(2H，t)，3.55(3H，s)，3.75-3.90(7H，m)，4.00(3H，s)，4.79(2H，s)，5.95(1H，bs)，6.70(1H，d)，6.85(1H，d)，7.19(1H，t)，7.25(1H，s)，7.39(1H，t)，7.45(1H，d)，7.80(1H，t)，8.75(1H，d).元素分析C26H26N4O30.2.乙醚0.6.H2O實測值C，68.58；H，5.93；N，12.66％；計算值C，68.76；H，6.29；N，11.97％。實施例314-氨基-6，7-二甲氧基-2-(6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)-5-(2-嘧啶基)喹啉(a)2-乙酰基-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉按照實施例30(c)的方法，用6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉制備此副標題化合物。用硅膠純化粗產物，用EtOAc洗脫，得到了此副標題化合物，為無色固體(99％)。
Rf0.15(EtOAc).1HNMR(d6-DMSO)δ2.05(3H，s)，2.60-2.80(2H，d)，3.55(2H，m)，3.65(6H，s)，4.25(2H，d)，6.70(2h，d).(b)3，4-二甲氧基-6-[1-(6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)亞乙基氨基]-2-碘苯甲腈按照實施例1(f)的方法，用步驟(a)產物和實施例1(e)化合物制備此副標題化合物。用硅膠純化粗產物，用CH2Cl2洗脫，得到了此副標題化合物(71％)。Rf0.74(EtOAc)。MS m/z 522(MH+)。(c)3，4-二甲氧基-6-[1-(6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)亞乙基氨基]-2-(2-嘧啶基)苯甲腈按照實施例5的方法，用步驟(b)產物和2-(三正丁基甲錫烷基)嘧啶制備此副標題化合物。用硅膠純化，得到了此副標題化合物(33％)。Rf0.38(EtOAc)。MS m/z 474(MH+)。(d)4-氨基-6，7-二甲氧基-2-(6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)-5-(2-嘧啶基)喹啉按照實施例26(1)的方法，用步驟(c)產物制備此標題化合物。用硅膠純化粗產物，以CH2Cl2/MeOH/0.88 NH3(95/5/0.5，體積比)作為洗脫液，得到了此標題化合物，為泡沫體(29％)。
Rf0.16(CH2Cl2/MeOH 95/5，v/v). MS m/z 474(MH+).1H NMR(CDCl3)δ2.90(2H，m)，3.70(5H，s)，3.90(9H，m)，4.00(3H，s)，4.75(2H，s)，6.65(1H，s)，6.75(1H，s)，7.20(1H，s)，7.40(1H，t)，8.95(2H，m).實施例324-氨基-6，7-二甲氧基-2-(6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)-5-(2-吡啶基)喹啉(a)4-氨基-6，7-二甲氧基-2-(6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)-5-碘喹啉按照實施例1(g)的方法，用實施例31(b)化合物制備此副標題化合物。用硅膠純化粗產物，以EtOAc/己烷(1/1，體積比)、然后EtOAc作為洗脫液，得到了此副標題化合物，為黃白色固體(67％)。Rf0.5(EtOAc)。MS m/z 522(MH+)。(b)4-氨基-6，7-二甲氧基-2-(6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)-5-(2-吡啶基)喹啉按照實施例5的方法，用步驟(a)產物和2-(三正丁基甲錫烷基)吡啶制備此標題化合物。用硅膠純化粗產物，以CH2Cl2/MeOH/0.88 NH3(95/5/0.5，體積比)作為洗脫液，得到了此標題化合物(20％)。
Rf0.28(CH2Cl2/MeOH 95/5，v/v). MS m/z 473(MH+).1H NMR(CDCl3)δ2.85(2H，t)，3.50(3H，s)，3.70-3.90(10H，m)，4.00(3H，s)，4.70(2H，s)，5.95(1H，s)，6.65(1H，s)，6.70(1H，s)，7.20(1H，s)，7.35(1H，t)，7.45(1H，d)，7.80(1H，d)，8.75(1H，d).實施例334-氨基-6，7-二甲氧基-2-[2-(4-嗎啉代)-5，6，7，8-四氫-1，6-二氮雜萘-6-基]-5-(2-吡啶基)喹唑啉(a)6-芐基-3，4，5，6，7，8-六氫-1，6-二氮雜萘-2-酮將吡咯烷(190ml，2.25mol)加到1-芐基-4-哌啶酮(213g，1.13mol)的甲苯(700ml)溶液中，把反應混合物放在安裝有Dean-Stark頭的容器中，在150℃加熱18小時。將反應混合物冷卻，減壓蒸發，然后向剩余物中加入對甲苯磺酸(4.0g，0.022mol)，再加入丙烯酰胺(160g，2.25mol)。快速攪拌下，將反應混合物在90℃加熱1.5小時，然后在120℃再加熱2小時。將混合物冷卻，然后過濾，依次用丙酮和乙醚洗滌獲得的固體。合并母液，減壓蒸發，把剩余物在EtOAc和H2O兩相之間分配。分離有機層，用MgSO4干燥，減壓蒸發，獲得了另一部分固體。合并固體，與4-甲苯磺酸(10g，0.056mol)在二噁烷(400ml)中加熱回流18小時。冷卻后，生成了無色晶體產物，過濾，用EtOAc洗滌，獲得了此副標題化合物，為無色晶體(176g，65％)。
Rf0.1(EtOAc).1H NMR(CDCl3)δ2.20(4H，d)，2.50(2H，t)，2.70(2H，s)，3.00(2H，s)，3.65(2H，s). 7.20-7.45(5H，m).(b)6-芐基-2-氯-5，6，7，8-四氫-1，6-二氮雜萘攪拌下，依次將三氯氧化磷(57.7ml，0.619mol)、四氯-1，4-苯醌(31.98g，0.13mol)加到步驟(a)產物(30g，0.124mol)的甲苯(400ml)懸浮液中。通入氮氣下，將反應混合物加熱回流18小時，減壓蒸發掉甲苯，然后用4N的NaOH水溶液堿化剩余物，用乙醚(3×)萃取產物。合并有機層，用MgSO4干燥，減壓蒸發。用硅膠純化粗產物，用EtOAc洗脫，得到了此副標題化合物，為固體(13.29g，41％)。Rf0.8(EtOAc)。MS m/z 259(MH+)。(c)2-氯-5，6，7，8-四氫-1，6-二氮雜萘在0℃、攪拌下，將氯甲酸1-氯乙酯(5.54ml，0.0513mol)滴加到步驟(b)產物(13.28g，0.0513mol)的甲苯(150ml)溶液中。把反應混合物加熱回流2小時。冷卻后，減壓蒸發掉甲苯，把剩余物在EtOAc/H2O兩相之間分配，依次用1N的HCl水溶液和飽和鹽水洗滌有機層，用MgSO4干燥，減壓蒸發。把得到的剩余物溶于MeOH(150ml)，加熱回流3小時，然后將反應混合物減壓蒸發，把剩余物在CH2Cl2和2N的NaOH水溶液兩相之間分配，用CH2Cl2(5×)萃取產物。合并有機層，用MgSO4干燥，減壓蒸發。用硅膠純化粗產物，以CH2Cl2/MeOH/0.88 NH3(90/10/1，體積比)作為洗脫液，得到了此副標題化合物(3.57g，41％)。Rf0.25(CH2Cl2/MeOH/0.88 NH390/10/1，體積比)。MS m/z 169(MH+)。(d)2-氯-6-二苯基甲基-5，6，7，8-四氫-1，6-二氮雜萘將二苯基氯甲烷(2.13ml，0.012mol)加到步驟(c)產物(1.78g，0.01mol)和三乙胺(2.21ml，0.016mol)的CH2Cl2(20ml)溶液中。把反應混合物在室溫下攪拌20小時，減壓蒸發。將剩余物溶于DMA(20ml)，在100℃加熱18小時，一旦冷卻后，用CH2Cl2稀釋，依次用飽和碳酸氫鈉水溶液、H2O和飽和鹽水洗滌，然后用MgSO4干燥。減壓蒸發，得到了此副標題化合物，為固體(1.01g，30％)。Rf0.7(CH2Cl2/MeOH/0.88 NH390/10/1，體積比)。MS m/z 335(MH+)。(e)6-二苯基甲基-(4-嗎啉代)-5，6，7，8-四氫-1，6-二氮雜萘在0℃，將溴化乙基鎂(2.4ml，7.17mmol)加到嗎啉(0.62ml，7.17mmol)的THF(15ml)溶液中，在室溫下將反應混合物攪拌1小時，然后加入步驟(d)產物(0.8g，2.389mmol)的THF(15ml)溶液，再加入乙酰丙酮化鈀(II)(0.073g，0.239mmol)和三苯基膦(0.125g，0.478mmol)，將反應混合物在60℃加熱18小時。冷卻后，將此溶液在EtOAc和飽和氯化銨水溶液兩相之間分配，分離有機層，依次用H2O、飽和鹽水洗滌，用MgSO4干燥，減壓蒸發。用硅膠純化粗產物，以CH2Cl2/MeOH(97/3，體積比)作為洗脫液，得到了此副標題化合物(0.81g，88％)。Rf0.63(CH2Cl2/MeOH 95/5，體積比)。MS m/z 386(MH+)。(f)2-(4-嗎啉代)-5，6，7，8-四氫-1，6-二氮雜萘將20％的氫氧化鈀/碳(0.2g)加到步驟(e)產物(0.8，2.08mmol)的MeOH/1N HCl(10/1，體積比，33ml)溶液中。在50℃、345kPa(50p.s.i.)壓力下，將反應混合物氫化56小時，過濾除去催化劑，用MeOH洗滌。將得到的溶液減壓蒸發，把剩余物在CH2Cl2和飽和碳酸氫鈉水溶液兩相之間分配。用CH2Cl2(8×)萃取產物，合并有機層，用MgSO4干燥，減壓蒸發。用硅膠純化粗產物，以CH2Cl2/MeOH/0.88NH3(90/10/1，體積比)作為洗脫液，得到了此副標題化合物(0.13g，28％)。Rf0.4(CH2Cl2/MeOH/0.88 NH390/10/1，體積比)。MS m/z 220(MH+)。(g)4-氨基-6，7-二甲氧基-2-[2-(4-嗎啉代)-5，6，7，8-四氫-1，6-二氮雜萘-6-基]-5-(2-吡啶基)喹唑啉按照實施例12(b)的方法，用實施例12(a)化合物和步驟(f)產物制備此標題化合物。用硅膠純化粗產物，以CH2Cl2/MeOH(95/5，體積比)作為洗脫液，得到了此標題化合物，為無色泡沫體(29％)。
Rf0.37(CH2Cl2/MeOH/0.88NH390/10/1，v/v). MS m/z 450(MH+).1H NMR(CDCl3)δ1.30(2H，s)，2.50(3H，s)，3.10(2H，m)，3.90-4.1(8H，多重峰)，4.80(2H，s)，6.00(1H，s)，7.00(1H，d)，7.24(1H，s)，7.40(2H，m)，7.45(1H，d)，7.80(1H，t)，8.75(1H，m).實施例344-氨基-6，7-二甲氧基-2-(5-甲磺酰氨基-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)-5-(2-吡啶基)喹啉(a)3，4-二甲氧基-6-[1-(5-甲磺酰氨基-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)亞乙基氨基]-2-(2-吡啶基)苯甲腈按照實施例5的方法，用實施例22(b)化合物和2-(三正丁基甲錫烷基)吡啶制備此副標題化合物。用硅膠純化產物，以CH2Cl2/MeOH(95/5，體積比)作為洗脫液，得到了此副標題化合物(45％)，為泡沫體。Rf0.11(CH2Cl2/MeOH 95/5，體積比)。(b)4-氨基-6，7-二甲氧基-2-(5-甲磺酰氨基-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)-5-(2-吡啶基)喹啉鹽酸鹽按照實施例23(f)的方法，用步驟(a)產物制備此標題化合物。用硅膠純化產物，以CH2Cl2/MeOH/0.88 NH3(90/10/1，體積比)作為洗脫液，然后用過量的HCl的乙醚溶液處理，得到了此標題化合物(10％)，為無色固體。
Rf0.21(CH2Cl2/MeOH/0.88NH393/7/1，v/v). MS m/z 506(MH+).1HNMR(d6-DMSO)δ3.08(2H，m)，3.48(3H，s)，3.5-3.7(5H，m)，3.80(2H，m)，4.00(3H，m)，4.78(2H，s)，6.00(1H，bs)，6.19(1H，s)，7.20(1H，t)，7.28(2H，m)，7.60(2H，m)，7.90(1H，s)，8.01(1H，t)，8.77(1H，d)，12.04(1H，s).元素分析C26H28ClN5O4S 0.8.CH2Cl2H2O實測值C，50.91；H，5.46；N，10.89％；計算值C，51.26；H，5.07；N，11.15％。實施例35將實施例28的化合物在上述第一個篩選試驗(“人前列腺的收縮反應”)中測試，結果pA2值為9.2。
權利要求
1.式I化合物或其可藥用鹽，
其中R1代表任選地被一個或多個氟原子取代的C1-4烷氧基；R2代表氫或任選地被一個或多個氟原子取代的C1-6烷氧基；R3代表含有至少一個選自N、O和S的雜原子的5元或6元雜環，該雜環任選地被一個或多個選自鹵素、C1-4烷氧基、C1-4烷基和CF3的基團取代；R4代表含有至少一個選自N、O和S的雜原子的4-、5-、6- 或7-元雜環，該雜環任選地與苯環或含有至少一個選自N、O和S的雜原子的5元或6元雜環稠合，整個環系任選地被一個或多個獨立地選自OH、C1-4烷基、C1-4烷氧基、鹵素、CONR8R9、SO2NR8R9、(CH2)bNR8R9和NHSO2(C1 -4烷基)的基團取代，并且當S是環系中的原子時，其可被一個或兩個氧原子取代；R8和R9獨立地代表氫或C1-4烷基，或可以與它們所連接的N原子一起代表含有至少一個選自N、O和S的雜原子的5元或6元雜環；b代表O、1、2或3；X代表CH或N；以及L不存在，或代表式Ia所示的環狀基團，
其中N連在喹啉環或喹唑啉環的2-位；A不存在或代表CO或SO2；Z代表CH或N；m代表1或2，并且另外，當Z代表CH時，m可以代表0；且n代表1、2或3，條件是m和n之和為2、3、4或5；或代表式Ib所示的鏈狀基團，
其中N連在喹啉環或喹唑啉環的2-位；A’和Z’各自具有與上述A和Z相同的定義，R6和R7獨立地代表氫或C1-4烷基；且p代表1、2或3，并且另外，當Z’代表CH時，p可以代表0。
2.根據權利要求1的化合物，其中R1和R2各自代表甲氧基。
3.根據權利要求1或2的化合物，其中R3代表2-吡啶基或2-嘧啶基。
4.根據任一在前權利要求的化合物，其中X代表N。
5.根據任一在前權利要求的化合物，其中L不存在。
6.根據任一在前權利要求的化合物，其中R4包含與苯環或吡啶環稠合的飽和的6元含氮雜環。
7.根據權利要求6的化合物，其中苯環被NHSO2(C1-4烷基)取代。
8.藥物制劑，其中含有如權利要求1所述的式I化合物或其可藥用鹽和可藥用輔助劑、稀釋劑或載體。
9.用作藥物的如權利要求1所述的式I化合物或其可藥用鹽。
10.權利要求1所述的式I化合物或其可藥用鹽在制備用于治療良性前列腺增生的藥物中的用途。
11.治療良性前列腺增生的方法，包括將如權利要求1所述的式I化合物或其可藥用鹽對需要這種治療的病人給藥。
12.制備如權利要求1所述的式I化合物或其可藥用鹽的方法，其中包括(a)當X代表CH時，環化式X化合物，
其中R1-4和L的定義同權利要求1中；(b)當存在A和A’，并且Z或Z’代表N時，視情況而定，將式XIIIa或XIIIb化合物與式XIV化合物反應，
其中R1-3、R6、R7、X、m、n和p的定義同權利要求1中，
其中R4的定義同權利要求1中，A”代表CO或SO2，且Lg代表離去基團；(c)在鈀催化劑存在下，將式XVIII化合物與式XIX化合物反應，
其中R1、R2、R4、X和L的定義同權利要求1中，R3-M XIX其中R3的定義同權利要求1中，且M代表取代的硼、鋅或錫；(d)當X代表N時，視情況而定，將式XXII化合物與式XXIIIa或XXIIIb化合物反應，
其中R1-3的定義同權利要求1中，
其中R4、R6、R7、A、A’、Z、Z’、m、n和p的定義同權利要求1中；(e)當A或A’代表CO，并且R4在與L連接的雜環中包含親核氮原子時，視情況而定，將式XXVIIIa或XXVIIIb化合物與式XXIX化合物反應，
其中R1-3、R6、R7、X、Z、Z’、m、n和p定義同權利要求1中，并且Lg是離去基團，HR4aXXIX其中R4a代表在權利要求1中用R4定義的基團，并且在環中含有親核氮原子，此親核氮原子與氫相連；(f)通過強堿的作用，將其中L代表式Ia環狀基團的式I化合物轉化成相應的其中L代表式Ib鏈狀基團且R6和R7各自代表H的式I化合物；(g)當A或A’不存在且Z或Z’代表N時，將如上所述的式XIIIa或XIIIb化合物與式XXX化合物反應，R4-Hal XXX其中R4的定義同權利要求1中，并且Hal代表連在環上的鹵素原子；或(h)當X代表N，L不存在并且R4在與喹啉環或喹唑啉環相連的雜環中含有親核氮原子時，將如上所述的式XXII化合物與如上所述的式XXIX化合物反應；并且，需要或必要時，將得到的式I化合物轉化成可藥用鹽，或反之，將式I化合物的鹽轉化成式I化合物。
13.如權利要求12中所述的式X、XIIIa、XIIIb、XXII、XXVIIIa和XXVIIIb化合物。
全文摘要
式(Ⅰ)化合物和其可藥用鹽,其中R
文檔編號C07D409/04GK1243513SQ98801748
公開日2000年2月2日 申請日期1998年1月6日 優先權日1997年1月11日
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