作為iv型磷酸二酯酶抑制劑的1－芳基－1,8－二氮雜萘－4－酮衍生物的制作方法
                            
            
                            
            文檔序號(hào)：3525172閱讀：279來源：國知局
            
                            
                        
            
                        
            
                        
            
                            專利名稱：作為iv型磷酸二酯酶抑制劑的1－芳基－1,8－二氮雜萘－4－酮衍生物的制作方法
            
技術(shù)領(lǐng)域：
            本發(fā)明涉及用作選擇性IV型磷酸二酯酶(即“PDE”)抑制劑的1-芳基-1，8-二氮雜萘-4-酮衍生物及其鹽和溶劑化物，含有它們作為有效成分的藥物組合物和IV型磷酸二酯酶抑制劑，以及預(yù)防或治療與細(xì)胞因子有關(guān)疾病的藥劑。
            
背景技術(shù)：
             磷酸二酯酶(PDE)(至少可分為I-VII型七種不同種類)能夠分解并失活胞內(nèi)第二信使cAMP或cGMP。PDE廣泛分布在生物體的組織和器官內(nèi)。其中，IV型磷酸二酯酶能選擇性地分解cAMP，并見于中樞組織和心、肺、腎、以及其它器官內(nèi)，還見于各種不同血細(xì)胞之內(nèi)。另外，眾所周知，它還與IL-1和IL-6，TNF-α，以及其它各種細(xì)胞因子的衍化有關(guān)。
            
兒茶酚類衍生物如環(huán)戊苯吡酮(一種已知的這種酶選擇性抑制劑)，喹唑啉類衍生物如硝喹宗，黃嘌呤類衍生物如茶堿和旦布茶堿等被用作或被研制成抗抑郁藥，鎮(zhèn)咳藥，消炎藥等。然而，至今尚未研制開發(fā)出能解決諸如對(duì)其它同工酶和各種副作用具有選擇性的藥物，也不存在具有這種酶抑制作用作為獲得藥理作用主要機(jī)理的令人滿意藥物。
            
另一方面，作為具有PDE IV抑制作用和1，8-二氮雜萘酮骨架的化合物，例如在1，8-二氮雜萘骨架的2-位上具有羰基的化合物，已知的那些記載于JP-A-55-164682，WO-A-94-12499，WO-A-96-06843等文獻(xiàn)中。
            
另外，作為具有PDE IV抑制作用和1，8-二氮雜萘骨架的4-位上具有羰基的化合物，WO-A-97-04775中記載了一種其1-位取代基為乙基的化合物。進(jìn)一步地，作為這一文獻(xiàn)中所記載的合成方法，應(yīng)用了下列反應(yīng)式中所示方法，這一方法以Kaminsky等人的方法為基礎(chǔ)(藥物化學(xué)雜志(J.Med.Chem.)1968，11，160)。但是，這一方法中所公開的1-位取代基僅為烷基。
            
     
            
在上述反應(yīng)方法中，只有使用高反應(yīng)性烷基鹵(A-CH2-Y)才能進(jìn)行取代反應(yīng)，從而限制了可以導(dǎo)入1-位上的取代基種類。
            
發(fā)明公開本發(fā)明的目的是提供通過選擇性抑制IV型磷酸二酯酶和進(jìn)一步抑制TNF-α的產(chǎn)生可用作預(yù)防或治療下述疾病的藥物的化合物或其鹽或溶劑化物支氣管哮喘，慢性支氣管炎，和其它呼吸器官疾病，與神經(jīng)系統(tǒng)異常有關(guān)的疾病如與早老性癡呆病、帕金森氏病等有關(guān)的學(xué)習(xí)、記憶和認(rèn)知的障礙，與精神異常有關(guān)的疾病如躁狂性抑郁癥和精神分裂癥，特應(yīng)性皮炎，結(jié)膜炎，獲得性免疫缺陷綜合癥和其它炎性疾病，骨關(guān)節(jié)炎，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，和其它全身或局部性關(guān)節(jié)病，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，膿毒癥，克羅恩氏病以及與各種細(xì)胞因子如腫瘤壞死因子(TNF-α)等有關(guān)的疾病。
            
本發(fā)明提供了式(I)1-芳基-1，8-二氮雜萘-4-酮衍生物或其鹽或溶劑化物  
            
     
            
其中R1表示取代或未取代的芳基或取代或未取代的雜芳基，R2，R3，和R4獨(dú)立地表示氫原子，取代或未取代的低級(jí)烷基，或鹵原子，X表示基團(tuán)NR5R6或基團(tuán)OR7，其中R5和R6獨(dú)立地示氫原子，取代或未取代的低級(jí)烷基，取代或未取代的環(huán)烷基，取代或未取代的芳基，或取代或未取代的雜芳基，以及R7表示氫原子，取代或未取代的低級(jí)烷基，或取代或未取代的環(huán)烷基。
            
本發(fā)明還提供了式(I′)1-芳基-1，8-二氮雜萘-4-酮衍生物或其鹽或溶劑化物  
            
     
            
其中R1表示取代或未取代的芳基或取代或未取代的雜芳基，R2′，R3′，和R4′獨(dú)立地表示氫原子，或取代或未取代的低級(jí)烷基，X′表示基團(tuán)NR5R6，R5和R6獨(dú)立地表示氫原子，取代或未取代的低級(jí)烷基，取代或未取代的環(huán)烷基，取代或未取代的芳基，或取代或未取代的雜芳基。
            
本發(fā)明還提供了包含上述式(I)或(I′)1-芳基-1，8-二氮雜萘-4-酮衍生物或其可藥用鹽或溶劑化物作為有效組分的藥物組合物和IV型磷酸二酯酶抑制劑、以及預(yù)防或治療與細(xì)胞因子有關(guān)疾病的藥劑。
            
另外，本發(fā)明還提供了可用于生產(chǎn)上述式(I)或(I′)1-芳基-1，8-二氮雜萘-4-酮衍生物的合成中間體。
            
實(shí)施發(fā)明的最佳方式為研制具有優(yōu)越的IV型磷酸二酯酶抑制作用的化合物和生產(chǎn)它們的方法，本發(fā)明人進(jìn)行了廣泛研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，式(I)或(I′)化合物，即1，8-二氮雜萘骨架的4-位上具有羰基和1-位取代基為芳基或雜芳基的化合物具有優(yōu)越的IV型磷酸二酯酶抑制作用，從而完成了本發(fā)明。
            
在本發(fā)明式(I)和(I′)中，R1所示的取代或未取代芳基基團(tuán)中的芳基實(shí)例優(yōu)選為C6-C14芳基，例如苯基，萘基，茚基，蒽基等。更優(yōu)選的實(shí)例為苯基。芳基上的取代基實(shí)例優(yōu)選為羥基，低級(jí)烷基，鹵原子如氟，氯，溴或碘原子，氧原子，硫原子，烷氧基，氰基，硝基，氨基，烷基氨基，酰氨基，?；?，酰氧基，羧基，低級(jí)烷氧羰基，芳烷氧基羰基，氨基甲酰基，巰基，烷硫基，磺酰基等。
            
在本說明書中，除非另有說明，術(shù)語“低級(jí)”是指1-8個(gè)碳原子，優(yōu)選1-6個(gè)碳原子。
            
在本發(fā)明式(I)或(I′)中，R1所示的取代或未取代雜芳基基團(tuán)中的雜芳基實(shí)例優(yōu)選為包含2-8個(gè)碳原子和1-4個(gè)雜原子的具有5-7元環(huán)的單環(huán)或多環(huán)雜芳基基團(tuán)(其中雜原子選自氧原子，氮原子，或硫原子)，可提及的包括例如吡咯基，呋喃基，噻吩基，咪唑基，噻唑基，吡啶基，吡嗪基，吲哚基，喹啉基，異喹啉基等。更優(yōu)選的實(shí)例為吡啶基。雜芳基上的優(yōu)選取代基實(shí)例包括羥基，低級(jí)烷基，鹵原子如氟、氯、溴或碘原子，氧原子，硫原子，烷氧基，氰基，硝基，氨基，烷基氨基，酰氨基，酰基，酰氧基，羧基，低級(jí)烷氧羰基，芳烷氧基羰基，氨基甲?；瑤€基，烷硫基，磺?；取?br>
式(I)中R2、R3或R4或式(I′)中R2′、R3′或R4′所示的低級(jí)烷基實(shí)例優(yōu)選為C1-C6直鏈或支鏈烷基，如甲基，乙基，正丙基，異丙基，異丁基，叔丁基等。式(I)中R2、R3或R4所示的鹵原子的優(yōu)選實(shí)例為氟、氯、溴、和碘。R2、R3與R4，或R2′、R3′與R4′的組合實(shí)例優(yōu)選均為氫原子。
            
式(I)或(I′)中R5或R6所示的取代或未取代低級(jí)烷基中的烷基實(shí)例優(yōu)選為C1-C6直鏈或支鏈烷基，如甲基，乙基，正丙基，異丙基，異丁基，叔丁基等。低級(jí)烷基上的取代基實(shí)例優(yōu)選為C3-C6環(huán)烷基如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基和環(huán)己基，C6-C14芳基如苯基，低級(jí)鏈烯基如乙烯基等，鹵原子如氟、氯、溴或碘原子，羥基，烷氧基，氰基，硝基，氨基，烷基氨基，酰氨基，酰基，酰氧基，羧基，低級(jí)烷氧羰基，芳烷氧基羰基，氨基甲?；?，巰基，烷硫基，磺?；取?br>
式(I)或(I′)中R5或R6所示的取代或未取代環(huán)烷基中的環(huán)烷基實(shí)例優(yōu)選為C3-C6環(huán)烷基例如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基等。環(huán)烷基基團(tuán)上的取代基實(shí)例優(yōu)選為C6-C14芳基如苯基，低級(jí)鏈烯基如乙烯基等，羥基，鹵原子如氟、氯、溴或碘原子，烷氧基，氰基，硝基，氨基，烷基氨基，酰氨基，?；Ｑ趸然?，低級(jí)烷氧羰基，芳烷氧基羰基，氨基甲?；瑤€基，烷硫基，磺?；?。
            
式(I)或(I′)中R5或R6所示的取代或未取代芳基中的芳基實(shí)例優(yōu)選為C6-C14芳基如苯基，萘基，茚基，蒽基等。更優(yōu)選的實(shí)例為苯基。另外，芳基上的取代基實(shí)例優(yōu)選為C1-C6直鏈或支鏈烷基如甲基、乙基、正丙基、異丙基、異丁基和叔丁基，C6-C14芳基如苯基和萘基，鹵原子如氟、氯、溴或碘原子，羥基，烷氧基，氰基，硝基，氨基，烷基氨基，酰氨基，?；?，酰氧基，羧基，低級(jí)烷氧羰基，芳烷氧基羰基，氨基甲?；瑤€基，烷硫基，磺?；?。
            
進(jìn)一步地，式(I)或(I′)中R5或R6所示的取代或未取代雜芳基中的雜芳基實(shí)例優(yōu)選為包含1-4個(gè)雜原子(包括氧原子，氮原子，或硫原子)的具有5-7元環(huán)的單環(huán)或多環(huán)雜芳基，例如吡咯基，呋喃基，噻吩基，咪唑基，噻唑基，吡啶基，吡嗪基，吲哚基，喹啉基，異喹啉基，苯并咪唑基，苯并噻唑基等。更優(yōu)選的實(shí)例為4-吡啶基，3-吡啶基，2-吡啶基，噻唑基等。雜芳基上的優(yōu)選取代基實(shí)例包括C1-C6直鏈或支鏈烷基，如甲基、乙基、正丙基、異丙基、異丁基、叔丁基，C6-C14芳基如苯基、萘基，鹵原子如氟、氯、溴或碘原子，羥基，烷氧基，氰基，硝基，氨基，烷基氨基，酰氨基，?；Ｑ趸?，羧基，低級(jí)烷氧羰基，芳烷氧基羰基，氨基甲?；?，巰基，烷硫基，磺酰基等。R5或R6所示的取代或未取代雜芳基的優(yōu)選實(shí)例為4-吡啶基，3-吡啶基，3，5-二氯吡啶-4-基等。
            
式(I)中R7所示的取代或未取代低級(jí)烷基中的低級(jí)烷基優(yōu)選實(shí)例為C1-C6直鏈或支鏈烷基，如甲基、乙基、正丙基、異丙基、異丁基、叔丁基等。低級(jí)烷基上取代基的優(yōu)選實(shí)例為C6-C14芳基如苯基，鹵原子如氟、氯、溴或碘原子，低級(jí)鏈烯基如乙烯基等，氰基，硝基，氨基，酰氨基，?；?，酰氧基，羧基，低級(jí)烷氧羰基，芳烷氧基羰基。
            
式(I)中R7所示的取代或未取代環(huán)烷基中的環(huán)烷基優(yōu)選實(shí)例為C3-C6環(huán)烷基如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基等。環(huán)烷基上的取代基實(shí)例優(yōu)選為C6-C14芳基如苯基等，低級(jí)鏈烯基如乙烯基等，鹵原子如氟、氯、溴或碘原子，羥基，烷氧基，氰基，硝基，氨基，烷氨基，酰氨基，酰基，酰氧基，羧基，低級(jí)烷氧羰基，芳烷氧基羰基，氨基甲酰基，巰基，烷硫基，磺?；?。
            
在本發(fā)明的上述式(I)或(I′)中，1-芳基-1，8-二氮雜萘-4-酮衍生物的具體實(shí)例如下(a)其中R2、R3、和R4或R2′、R3′和R4′均為氫原子的1-芳基-1，8-二氮雜萘-4-酮衍生物，(b)其中R1為苯基的1-芳基-1，8-二氮雜萘-4-酮衍生物，(c)其中R1為甲苯基的1-芳基-1，8-二氮雜萘-4-酮衍生物，(d)其中R1為茴香偶?；?anisil group)的1-芳基-1，8-二氮雜萘-4-酮衍生物，(e)其中R1為鹵原子取代苯基的1-芳基-1，8-二氮雜萘-4-酮衍生物，(f)其中R1為吡啶基的1-芳基-1，8-二氮雜萘-4-酮衍生物，(g)其中R1為噻唑基的1-芳基-1，8-二氮雜萘-4-酮衍生物，(h)其中R5或R6之一為氫原子的1-芳基-1，8-二氮雜萘-4-酮衍生物，(i)其中R5或R6之一為4-吡啶基而另一個(gè)為氫原子的1-芳基-1，8-二氮雜萘-4-酮衍生物，(j)其中R5或R6之一為3-吡啶基而另一個(gè)為氫原子的1-芳基-1，8-二氮雜萘-4-酮衍生物，(k)其中R5或R6之一為2-吡啶基而另一個(gè)為氫原子的1-芳基-1，8-二氮雜萘-4-酮衍生物，(l)其中R5或R6之一為2，6-二氯苯基而另一個(gè)為氫原子的1-芳基-1，8-二氮雜萘-4-酮衍生物，  
            
(m)其中R5或R6之一為3，5-二氯吡啶-4-基而另一個(gè)為氫原子的1-芳基-1，8-二氮雜萘-4-酮衍生物，(n)其中X為基團(tuán)NR5R6的1-芳基-1，8-二氮雜萘-4-酮衍生物。
            
本發(fā)明化合物具有一個(gè)或多個(gè)不對(duì)稱碳原子。基于此，從而存在有(R)-異構(gòu)體，(S)-異構(gòu)體，和其它光學(xué)異構(gòu)體，外消旋體，非對(duì)映體等。此外，依據(jù)取代基類型，其中可以存在有雙鍵，因而還存在有(Z)-異構(gòu)體，(E)-異構(gòu)體，以及其它幾何異構(gòu)體。本發(fā)明包括這些彼此分離的異構(gòu)體或其混合物形式。
            
本發(fā)明化合物包括能與酸成鹽的化合物。作為鹽，包括與無機(jī)酸(如鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、硝酸、磷酸)和有機(jī)酸(例如甲酸，乙酸，丙酸，草酸，丙二酸，琥珀酸，富馬酸，馬來酸，乳酸，蘋果酸，檸檬酸，酒石酸，苦味酸，甲磺酸，三氯乙酸，三氟乙酸，天冬氨酸，谷氨酸)所成的酸加成鹽。進(jìn)一步地，本發(fā)明化合物還可以以水合物、乙醇化物、丙醇化物、或其它溶劑化物或各種結(jié)晶物形式分離得到。
            
本發(fā)明式(I)或(I′)化合物可按照例如下述方法合成  
            
     
            
     
            
其中，R1，R2，R3，R4，R5和R6的定義同上，且R7′表示如上定義的R7，但不為氫原子，或表示羧酸的保護(hù)基如芐基，烯丙基等。
            
為實(shí)施本發(fā)明方法，可按照已知方法(例如，藥物化學(xué)雜志1986，29，2363，同上，1985，28，1558)由化合物(VI)制備化合物(V)。這一反應(yīng)是在100-140℃下，在10-20當(dāng)量乙酐中使1-3當(dāng)量，優(yōu)選1.5當(dāng)量(基于化合物(VI))原甲酸三烷基酯與化合物(VI)反應(yīng)來進(jìn)行，在反應(yīng)結(jié)束后蒸除溶劑，得到所需化合物(V)。如果需要的話，所得產(chǎn)物可通過真空蒸餾等方式純化。
            
應(yīng)當(dāng)注意的是，原料即化合物(VI)或者是已知化合物，或者可按照已知方法(例如，藥物化學(xué)雜志，1986，29，2363)由下列化合物制得丙二酸乙酯鎂鹽，2-氯煙酸，2，6-二氯煙酸，2-氯-6-甲基煙酸等?；衔?IV)可以由按照已知方法(例如，藥物化學(xué)雜志1986，29，2363，同上，1985，28，1558)得到的化合物(V)制得。在0℃-室溫下，在鹵代烴如二氯甲烷或芳烴如甲苯，苯，或醚如乙醚，四氫呋喃或其混合物中使用1當(dāng)量(相對(duì)于化合物(V))市售(或已知)伯芳胺或雜芳胺(VII)(例如苯胺，氨基萘，氨基吡啶，氨基氯吡啶，氨基氟吡啶，硝基苯胺，苯二胺等)。反應(yīng)結(jié)束后，將所得產(chǎn)物用與水不混溶的有機(jī)溶劑洗滌，然后依次用水和飽和鹽水洗滌。繼之蒸除溶劑，從而可以得到所需化合物(IV)。如果需要的話，所得產(chǎn)物可通過柱色譜等方式純化。
            
利用已知方法(例如藥物化學(xué)雜志1986，29，2363，同上1985，28，1558)處理所得化合物(IV)，可以得到化合物(III)。在0℃-室溫下，在鹵代烴如二氯甲烷，芳烴如甲苯，苯或醚如乙醚，四氫呋喃，或其混合物中使用1-1.2當(dāng)量(基于化合物(IV))堿金屬氫化物如氫化鈉，氫化鉀，或二異丙基氨化鋰，六甲基二硅烷基氨基鋰，或其它強(qiáng)堿，優(yōu)選氫化鈉。反應(yīng)結(jié)束后，將所得產(chǎn)物用不與水混溶的有機(jī)溶劑稀釋，然后依次用水和飽和鹽水洗滌。隨后蒸除溶劑，從而可以得到所需化合物(III)。如果需要的話，將所得產(chǎn)物通過柱色譜等方式純化。
            
按照已知方法水解如此得到的化合物(III)，得到化合物(II)。該水解方法依據(jù)R7′的性質(zhì)而改變，但通常都可以在堿性條件下進(jìn)行(例如，藥物化學(xué)雜志，1984，27，292)或酸性條件下進(jìn)行(藥物化學(xué)雜志，1986，29，2363)。
            
在堿性條件下，在室溫-60℃下在水或醇如乙醇，甲醇，或醚如乙醚，四氫呋喃，二噁烷，或它們的混合物中使用1-1.2當(dāng)量(基于化合物(III))堿金屬氫氧化物如氫氧化鈉，氫氧化鉀。反應(yīng)結(jié)束后，調(diào)節(jié)反應(yīng)溶液呈弱酸性，然后用不與水混溶的有機(jī)溶劑稀釋，繼之依次用水和飽和鹽水洗滌。隨后蒸除溶劑，得到所需化合物(II)。如果需要的話，可以將所得產(chǎn)物通過重結(jié)晶等方式純化。在酸性條件下，于60℃-100℃溫度下，酸催化劑如硫酸，氯化氫在水或醇如乙醇，甲醇，或醚如乙醚，四氫呋喃，二噁烷，或它們的混合物中引起反應(yīng)。反應(yīng)結(jié)束后，蒸除溶劑，得到所需化合物(II)。如果需要的話，可以將所得產(chǎn)物通過重結(jié)晶等方式純化。
            
當(dāng)采用特殊取代基作為式(VI)中R7′的羧酸保護(hù)基時(shí)，還可以根據(jù)取代基性質(zhì)在中性條件下將所述物質(zhì)轉(zhuǎn)化為化合物(II)。例如，當(dāng)在R7′中采用芐基基團(tuán)時(shí)，可以在中性條件下通過水解將所述物質(zhì)轉(zhuǎn)化為化合物(II)。而當(dāng)在R7′中采用烯丙基基團(tuán)時(shí)，則可以在Pd(0)配合物存在下利用甲酸將其轉(zhuǎn)化為化合物(II)。根據(jù)已知方法(第四屆實(shí)驗(yàn)化學(xué)研討班，vol.22，p.137，MARUZEN出版)，可以將所得化合物(II)轉(zhuǎn)化為化合物(Ia)，即其中X為基團(tuán)NR5R6的式(I)化合物。
            
由羧酸(II)與市售或已知胺組分(VIII)(例如，甲胺，乙胺，異丙胺，芐胺，苯乙胺，苯胺，甲苯胺，氨基苯甲酸，氨基苯乙酮，二氯苯胺，氨基萘，氨基吡啶，氨基二氯吡啶，氨基氟吡啶，苯二胺，二氨基吡啶，硝基苯胺等)反應(yīng)合成酰胺。這一反應(yīng)可按照各種不同方法來進(jìn)行，不過這些方法可大致分為三類。第一類是其中利用縮合劑如二環(huán)己基碳二亞胺，羰基二咪唑使羧酸(II)與胺組分(VIII)反應(yīng)的方法。第二類是其中先將羧酸(II)轉(zhuǎn)化為酰鹵，然后再與胺組分(VIII)反應(yīng)的方法。第三類是其中先將羧酸(II)轉(zhuǎn)化為酸酐，然后再與胺組分(VIII)反應(yīng)的方法。
            
例如，作為通過酰鹵而進(jìn)行的方法，是在室溫-100℃下使用1-5當(dāng)量(基于羧酸(II))酸鹵化劑如亞硫酰氯，草酰氯，五氯化磷，其中使用溶劑鹵代烴如二氯甲烷，氯仿，芳烴如甲苯，苯，醚如四氫呋喃，1，4-二噁烷，或它們的混合物，或者不使用溶劑。反應(yīng)結(jié)束后，蒸除溶劑，得到酰鹵。所得酰鹵可不經(jīng)純化而直接用于下步反應(yīng)。然后在0℃-室溫下，使2-3當(dāng)量胺組分(VIII)與酰鹵在鹵代烴如二氯甲烷，芳烴如甲苯，苯，醚如乙醚，或其混合物中反應(yīng)，或者在有1-3當(dāng)量胺如三乙胺，二異丙基乙胺，吡啶存在下用1-1.5當(dāng)量胺組分(VIII)來進(jìn)行反應(yīng)，或者在胺組分(VIII)與堿金屬氫化物如氫化鈉或氫化鉀反應(yīng)形成相應(yīng)的胺金屬鹽之后再與酰鹵組分反應(yīng)。反應(yīng)結(jié)束后，將所得產(chǎn)物用不與水混溶的有機(jī)溶劑稀釋，繼之依次用水和飽和鹽水洗滌。然后蒸除溶劑，得到所需化合物(Ia)。如果需要的話，可以將所得產(chǎn)物通過柱色譜，重結(jié)晶等方式純化。
            
在本發(fā)明方法中，通過利用胺組分(VII)，可以導(dǎo)入通常難以導(dǎo)入的R1取代基。
            
本發(fā)明化合物的IV型磷酸二酯酶抑制活性可按照下列試驗(yàn)證實(shí)。
            
(1)測量IV型磷酸二酯酶抑制活性的方法按照生化藥理學(xué)雜志(Biochemical.Pharmcol.)48(6)，1219-1223(1994)所述，采用下列試驗(yàn)評(píng)估本發(fā)明化合物抑制IV型磷酸二酯酶的能力。
            
1)IV型磷酸二酯酶活性成分的制備如下將人組織細(xì)胞淋巴瘤細(xì)胞系U937在包含10％胎牛血清的RPMI1640培養(yǎng)基中培養(yǎng)，得到109U937細(xì)胞。通過離心回收細(xì)胞，然后懸浮在40ml緩沖液A(20mM bis-tris，5mM2-巰基乙醇，2mM芐脒，2mM EDTA，0.1 mM4-(2-氨基乙基)苯磺酰鹽酸鹽，50mM乙酸鈉，pH＝6.5)。用超聲波破碎細(xì)胞，離心(4℃，10，000G，10分鐘)得到上清液。然后將上清液通過0.45μm濾器過濾，得到可溶部分。
            
將所得可溶部分施加到1×10cm DEAE Sepharose柱內(nèi)，樣品上柱前先將柱用緩沖液A平衡。使用120ml包含0.05-1M乙酸鈉線性梯度液的緩沖液A分離磷酸二酯酶，并回收24個(gè)5-ml級(jí)分。測定各級(jí)分的cAMP磷酸二酯酶活性。收集具有cAMP磷酸二酯酶活性的級(jí)分(所述活性可被30μM環(huán)戊苯吡酮抑制)，用作測試IV型磷酸二酯酶抑制活性的貯存液。
            
2)使試驗(yàn)化合物在包含20mM tris-HCl(pH 7.5)，1mM MgCl2，100μM EDTA，330μg/ml胎牛血清，10μg/ml5′-核苷酸酶，0.4μCi3H-cAMP(0.28mM cAMP)和IV型磷酸二酯酶貯存液的反應(yīng)混合物中以所需濃度在30℃下反應(yīng)30分鐘。將懸浮在10mM肝素鈉(hepes-Na)(pH-7.0)中的QAE-Sephadex加入到反應(yīng)混合物內(nèi)，然后放置5分鐘，得到上清液，進(jìn)一步向上清液中加入QAE-Sephadex，放置5分鐘，隨后得到上清液，測量放射性。
            
測量每一化合物的IC50值，即抑制50％IV型磷酸二酯酶活性時(shí)的受試化合物濃度。
            
(2)各種不同化合物對(duì)IV型磷酸二酯酶的抑制活性按照上述測量方法得到的磷酸二酯酶抑制活性IC50示于下表I內(nèi)。作為典型的對(duì)照劑，使用環(huán)戊苯吡酮(Tocris)。
            
另外，作為對(duì)比實(shí)施例，合成WO-A-97-04775(1997)，第17頁，實(shí)施例1中所記載的化合物N-(2-(4-吡啶基)乙基)-1-乙基-7-甲基-1，4-二氫[1，8]二氮雜萘-4-酮-3-甲酰胺，并類似地測定其抑制活性。所得磷酸二酯酶抑制活性IC50顯示在表I內(nèi)。
            
表I  
            
     
            
     
            
     
            
     
            
根據(jù)上述磷酸二酯酶試驗(yàn)的結(jié)果，可以確認(rèn)本發(fā)明的1-芳基-1，8-二氮雜萘-4-酮衍生物具有優(yōu)越的抑制效果。
            
利用下述試驗(yàn)證實(shí)本發(fā)明化合物對(duì)LPS刺激巨噬細(xì)胞產(chǎn)生TNF-α的抑制活性。
            
(1)測定LPS刺激巨噬細(xì)胞產(chǎn)生TNF-α的抑制活性的方法按照免疫藥理學(xué)雜志(Immuno.Pharmacol.)29 121-127(1995)所述，采用下述測定評(píng)估本發(fā)明化合物抑制LPS刺激巨噬細(xì)胞產(chǎn)生TNF-α的能力。
            
1)采用6-10周齡雌性BALB/c鼠，腹膜內(nèi)給藥2ml巰乙酸鹽溶液，4天后，用10ml PBS沖洗腹腔，從而得到1至2×107腹膜細(xì)胞/鼠。將這些細(xì)胞懸浮在血細(xì)胞溶液(0.75％氯化銨，17mM tris-鹽酸鹽緩沖液，pH7.2)內(nèi)，離心，然后再懸浮于包含10％胎牛血清的RPMI1640培養(yǎng)基內(nèi)，并接種到96孔培養(yǎng)板內(nèi)，密度為1×105細(xì)胞/50μl/孔。由于這些細(xì)胞強(qiáng)烈粘附于組織培養(yǎng)板上，并且在非特異性酯酶染色中呈陽性，因而它們可作為小鼠腹膜巨噬細(xì)胞用于試驗(yàn)。試驗(yàn)前將小鼠腹膜巨噬細(xì)胞在5％CO2中于37℃下預(yù)培養(yǎng)過夜。
            
2)將大腸桿菌(E.Coli.)(血清類型055B5)衍生LPS溶于PBS，濃度1mg/ml，然后過濾除菌。將受試化合物溶于DMSO，形成1000倍于最終使用濃度的濃溶液。在0.5 ml包含10％胎牛血清的RPMI1640培養(yǎng)基中加入10μl上面的LPS貯存液(最終濃度為10μg/ml)和1μl受試化合物的貯存液并混合。將形成的這一溶液加到上述細(xì)胞內(nèi)，每孔50μl，培養(yǎng)8小時(shí)。從每一孔中回收培養(yǎng)的上清液，利用ELISA法(CytoscreenImmunoasay Kit Mouse TNF-α，BioSource International)測量TNF-α濃度。
            
3)計(jì)算每一化合物的IC50值，即抑制50％LPS刺激所致的TNF-α產(chǎn)生時(shí)的受試化合物濃度。
            
(2)對(duì)LPS刺激巨噬細(xì)胞產(chǎn)生TNF-α的抑制活性按照上述方法得到的表示抑制TNF-α產(chǎn)生的活性的IC50值示于下表II內(nèi)。對(duì)比實(shí)施例為上文所提及的WO-A-97-04775，實(shí)施例1中記載的化合物。
            
表II  
            
     
            
     
            
     
            
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根據(jù)上述結(jié)果，可以確認(rèn)本發(fā)明化合物具有優(yōu)越的抑制TNF-α產(chǎn)生的活性。
            
本發(fā)明化合物通過選擇性抑制IV型磷酸二酯酶和進(jìn)一步抑制TNF-α的產(chǎn)生可用作預(yù)防或治療下述疾病用的藥物組合物支氣管哮喘，慢性支氣管炎，和其它呼吸器官疾病，與神經(jīng)系統(tǒng)異常有關(guān)的疾病如早老性癡呆病、帕金森氏病，與精神異常有關(guān)的疾病如躁狂性抑郁癥，炎性疾病如特應(yīng)性皮炎，獲得性免疫缺陷綜合癥，全身或局部性關(guān)節(jié)病如骨關(guān)節(jié)炎，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，克羅恩氏病，膿毒癥，內(nèi)毒素休克以及其它與腫瘤壞死因子(TNF-α)或其它各種細(xì)胞因子(IL-1，IL-6等)有關(guān)的疾病。
            
本發(fā)明的IV型磷酸二酯酶抑制劑可用作預(yù)防或治療下述疾病用的藥劑特別是呼吸器官疾病(例如支氣管哮喘，慢性支氣管炎，肺炎性疾病，成人呼吸窘迫綜合癥等)，與神經(jīng)系統(tǒng)異常有關(guān)的疾病(例如，與早老性疾呆病，帕金森氏病等神經(jīng)系統(tǒng)疾病有關(guān)的學(xué)習(xí)、記憶和認(rèn)知障礙，多發(fā)性脊髓側(cè)索硬化癥，老年性癡呆癥，肌萎縮性側(cè)索硬化，肌營養(yǎng)不良(muscular distrophy)等)，與精神異常有關(guān)的疾病(例如躁狂性抑郁癥，精神分裂癥，神經(jīng)官能癥等)，炎性疾病(例如特應(yīng)性皮炎，結(jié)膜炎，獲得性免疫缺陷綜合癥，瘢痕瘤等)，全身和局部性關(guān)節(jié)病(例如，骨關(guān)節(jié)炎，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，和其它全身或局部性關(guān)節(jié)病，痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，結(jié)節(jié)性風(fēng)濕病等)，與腫瘤壞死因子(TNF)和其它細(xì)胞因子(IL-1，IL-6等)有關(guān)的疾病(例如，牛皮癬，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，克羅恩氏病，敗血癥，膿毒癥，內(nèi)毒素休克，腎炎，肺炎，細(xì)菌或病毒感染，心機(jī)能不全，動(dòng)脈粥樣硬化，心肌梗塞等)。
            
作為本發(fā)明的藥物或IV型磷酸二酯酶抑制劑的有效成分，可以將一種或多種本發(fā)明化合物配制和形成適合于常規(guī)給藥方法用的制劑。例如，對(duì)于口服給藥，可提及的制劑有膠囊劑，片劑，顆粒劑，粉劑，糖漿，干糖漿，以及其它制劑，而對(duì)于非口服給藥，可提及的制劑有注射劑，還有直腸栓劑，陰道栓劑，以及其它栓劑，噴霧劑和其它鼻用劑，軟骨劑，透皮吸收膏藥，以及其它透皮吸收劑。
            
本發(fā)明化合物的臨床劑量隨疾病癥狀、疾病的嚴(yán)重程度、施用化合物的患者的年齡、和并發(fā)癥而變化，并且依據(jù)制劑種類而變化，但對(duì)成人而言口服施用劑量為通常為每天1-1000mg，優(yōu)選1-500mg，更優(yōu)選5-100mg活性成分，而在非口服施用的情況下，其劑量為口服給藥劑量的1/10-1/2。劑量可根據(jù)患者的年齡、癥狀等因素適當(dāng)調(diào)整。
            
本發(fā)明化合物是選擇性的IV型磷酸二酯酶抑制劑，并且具有十倍于其它磷酸二酯酶同工酶(即PDE I-III，V和VII)的選擇性。因此，可以預(yù)料，本發(fā)明化合物將具有較低的抑制其它磷酸二酯酶同工酶的作用所引起的副作用。本發(fā)明化合物的毒性較低。因而本發(fā)明應(yīng)該具有高安全性。例如，實(shí)施例99，102，103，106，139和141的化合物在以每天10mg/kg劑量對(duì)小鼠施用連續(xù)28天的情況下，沒有發(fā)現(xiàn)小鼠死亡。
            
本發(fā)明的1-芳基-1，8-二氮雜萘-4-酮衍生物或其可藥用鹽或溶劑化物可用作預(yù)防或治療與IV型磷酸二酯酶有關(guān)疾病用的藥物組合物。作為與IV型磷酸二酯酶有關(guān)的疾病的具體實(shí)例，可提及的有，例如，呼吸器官疾病(例如支氣管哮喘，慢性支氣管炎，肺炎性疾病，成人呼吸窘迫綜合癥等)，與神經(jīng)系統(tǒng)異常有關(guān)的疾病(例如，與早老性疾呆病，帕金森氏病等神經(jīng)系統(tǒng)疾病有關(guān)的學(xué)習(xí)、記憶和認(rèn)知障礙，多發(fā)性脊髓側(cè)索硬化癥，老年性癡呆癥，肌萎縮性側(cè)索硬化，肌營養(yǎng)不良(musculardistrophy)等)，與精神異常有關(guān)的疾病(例如躁狂性抑郁癥，精神分裂癥，神經(jīng)官能癥等)，炎性疾病(例如特應(yīng)性皮炎，結(jié)膜炎，獲得性免疫缺陷綜合癥，瘢痕瘤等)，全身和局部性關(guān)節(jié)病(例如，骨關(guān)節(jié)炎，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，和其它全身或局部性關(guān)節(jié)病，痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，結(jié)節(jié)性風(fēng)濕病等)，與腫瘤壞死因子(TNF)和其它細(xì)胞因子(IL-1，IL-6等)有關(guān)的疾病(例如，牛皮癬，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，克羅恩氏病，敗血癥，膿毒癥，內(nèi)毒素休克，腎炎，肺炎，細(xì)菌或病毒感染，心機(jī)能不全，動(dòng)脈粥樣硬化，心肌梗塞等)。
            
實(shí)施例本發(fā)明在此進(jìn)一步用下列實(shí)施例詳細(xì)說明，但它們不以任何方式限制本發(fā)明。在實(shí)施例的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)中“neat”表示“純”，“total”表示“共”，“and”表示“和”。實(shí)施例1合成3-(4-氟苯胺基)-2-(2-氯煙?；?丙烯酸乙酯將2-氯煙?；宜嵋阴?410mg，1.8mmol)在原甲酸三乙酯(449μl，2.7mmol)和乙酐(2.04ml，21.6mmol)中的混合溶液在130℃加熱攪拌1小時(shí)。冷卻溶液，然后真空蒸除溶劑，得到一油狀物。將此油狀物溶于二氯甲烷(7ml)，在室溫下加入4-氟苯胺(188μl， 1.98mmol)，并將此溶液在該溫度下再攪拌1.5小時(shí)。接下來，真空蒸除溶劑，將殘留物通過硅膠柱色譜純化(己烷/乙酸乙酯＝2/1)，得到上述化合物(510mg，81％)，為淺黃色晶體。
            
MS(FAB)348[M＋1]+.1H-NMR(CDCl3)δ 0.97(3H，t，J＝7.1Hz)4.03(2H，q，J＝7.1Hz)7.10-7.18(2H，m)7.23-7.32(3H，m)7.56-7.63(1H，m)8.37-8.42(1H，m)8.59(1H，dJ＝13.6Hz)12.65-12.76(1H，m).實(shí)施例2合成1-(4-氟苯基)-1，4-二氫[1，8]二氮雜萘-4-酮-3-羧酸乙酯0℃下，向3-(4-氟苯胺基)-2-(2-氯煙酰基)丙烯酸乙酯(3.56g，10.2mmol)的四氫呋喃(45ml)溶液內(nèi)加入氫化鈉(大約60％油懸浮物，429mg，10.7mmol)，并在此溫度下攪拌所得溶液5分鐘。然后進(jìn)一步在室溫下攪拌1小時(shí)，隨后加入100ml水，用乙酸乙酯(200ml)提取。接著，將有機(jī)層用飽和鹽水(50ml)洗滌，然后經(jīng)無水硫酸鈉干燥，并真空除去溶劑。將沉淀出的結(jié)晶用乙醚洗滌，過濾得到晶體，從而得到上述化合物(2.84g，89％)，為無色晶體。
            
IR(KBr)cm-12982，1690，1649，1511.MS(FAB)313[M＋1]+.1H-NMR(CDCl3)δ1.41(3H，t，J＝7.1Hz)4.41(2H，q，J＝7.1H z)7.23-7.41(2H，m)7.48-7.56(3H，m)8.63(1H，dd，J＝1.8 and 4.5Hz)8.67(1H，s)8.82(1H，d d，J＝1.8 and7.8Hz).實(shí)施例3合成1-(4-氟苯基)-1，4-二氫[1，8]二氮雜萘-4-酮-3-羧酸室溫下，向1-(4-氟苯基)-1，4-二氫[1，8]二氮雜萘-4-酮-3-羧酸乙酯(1.5g，4.8mmol)在四氫呋喃(40ml)和乙醇(50ml)中的混合溶液內(nèi)加入1N氫氧化鈉溶液(5.3ml，5.3mol)，并在此溫度下攪拌溶液1.5小時(shí)。接著，用乙酸乙酯(200ml)稀釋溶液，再加入1N鹽酸(5.5ml)。將有機(jī)層依次用水(30ml)和飽和鹽水(30ml)洗滌，經(jīng)無水硫酸鈉干燥，再真空蒸除溶劑。將沉淀出的晶體用乙醚洗滌，然后過濾得到晶體，從而得到上述化合物(1.2g，88％)，為無色晶體。
            
IR(KBr)cm-13063，1728，1620，1465.MS(FAB)285[M＋1]+.1H-NMR(CDCl3)δ7.26-7.34(2H，m)7.40-7.47(2H，m)7.57(1H，dd，J＝4.5 and 8.1Hz)8.79(1H，dd，J＝2.0 and 4.5Hz)8.88(1H，dd，J＝1.9 and 8.0Hz)8.99(1H，s).實(shí)施例4合成1-苯基-1，4-二氫[1，8]二氮雜萘-4-酮-3-羧酸乙酯將2-氯煙?；宜嵋阴?455mg，2mmol)在原甲酸三乙酯(500μl，3.0mmol)和乙酐(2.4ml)中的混合溶液在130℃加熱攪拌1.5小時(shí)。冷卻溶液，然后真空蒸除溶劑，得到一油狀物。將此油狀物溶于二氯甲烷(7ml)，在室溫下加入苯胺(200μl，2.2mmol)，并攪拌溶液1.5小時(shí)。經(jīng)冰冷卻后，加入氫化鈉(大約90mg 60％的油懸浮物，2.25mmol)，并在此溫度下攪拌所得溶液5分鐘。然后進(jìn)一步在室溫下攪拌1小時(shí)，隨后加入20ml水，用乙酸乙酯(20ml)提取。接著，將有機(jī)層用飽和鹽水(10ml)洗滌，然后經(jīng)無水硫酸鈉干燥，并真空除去溶劑。將沉淀出的結(jié)晶用乙醚洗滌，過濾所得晶體，從而得到上述化合物(411mg，70％)，為無色晶體。
            
IR(KBr)cm-13053，2984，1732，1693，1639，1597，1433，1247，1131，782，702.MS(FAB)295[M＋1]+.1H-NMR(CDCl3)δ1.41(3H，t，J＝7.1Hz)4.42(2H，q，J＝7.1Hz)7.41(3H，m)7.56(3H，m)8.63(1H，dd，J＝1.8 and 4.5Hz)8.70(1H，s)8.83(1H，dd，J＝1.8 and 7.8Hz).實(shí)施例5合成1-苯基-1，4-二氫[1，8]二氮雜萘-4-酮-3-羧酸進(jìn)行與實(shí)施例3中所述的相同反應(yīng)，但采用1-苯基-1，4-二氫[1，8]二氮雜萘-4-酮-3-羧酸乙酯代替1-(4-氟苯基)-1，4-二氫[1，8]二氮雜萘-4-酮-3-羧酸乙酯，得到上述化合物(348mg，定量)，為無色晶體。
            
MS(FAB)267[M＋1]+.1H-NMR(CDCl3)δ7.44(2H，m)7.55-7.63(4H，m)8.79(1H，dd，J＝1.9 and 4.4Hz)8.88(1H，d d，J＝1.9 and 8.0Hz)9.01(1H，s)14.30(1H，s).實(shí)施例6合成3-(4-甲苯基)-2-(2-氯煙?；?丙烯酸乙酯進(jìn)行與實(shí)施例1中所述相同的反應(yīng)，但采用4-甲基苯胺代替4-氟苯胺，得到上述化合物(1.25g，83％)，為淺黃色晶體。
            
IR(KBr)cm-11687，1620，1602，1550，1395，1302，1255，825.MS(FAB)345[M＋1]+.1H-NMR(CDCl3)δ0.83 and 0.97(total 3H，t，J＝7.1Hz)2.38(3H，s)4.01 and 4.03(total 2H，q，J＝7.1Hz)7.13-7.30(5H，m)7.59 and 7.63(total 1H，dd，J＝1.8 and 7.4Hz)8.40(1H，dd，J＝1.8 and 4.8Hz)8.63-8.74(1H，m)12.70-12.74(1H，m).實(shí)施例7合成1-(4-甲苯基)-1，4-二氫[1，8]二氮雜萘-4-酮-3-羧酸乙酯進(jìn)行與實(shí)施例2中所述相同的反應(yīng)，但采用3-(4-甲苯基)-2-(2-氯煙?；?丙烯酸乙酯代替3-(4-氟苯氨基)-2-(2-氯煙?；?丙烯酸乙酯，得到上述化合物(1.00g，94％)，為淺黃色晶體。
            
IR(KBr)cm-12938，1727，1625，1601，1511，1475，1424，1204，795.MS(FAB)309[M＋1]+.1H-NMR(CDCl3)δ1.40(3H，t，J＝7.1Hz)2.47(3H，s)4.40(2H，q，J＝7.1H z)7 24-7.42(5H，m)8.64(1h，dd，J＝1.9 and 4.5Hz)8.67-8.69(1H，m)8.83(1H，dd，J＝1.9 and 7.9Hz)實(shí)施例8合成1-(4-甲苯基)-1，4-二氫[1，8]二氮雜萘-4-酮-3-羧酸進(jìn)行與實(shí)施例3中所述相同的反應(yīng)，但采用1-(4-甲苯基)-1，4-二氫[1，8]二氮雜萘-4-酮-3-羧酸乙酯代替1-(4-氟苯基)-1，4-二氫[1，8]二氮雜萘-4-酮-3-羧酸乙酯，得到上述化合物(782mg，91％)，為無色晶體。
            
IR(KBr)cm-11720，1619，1560，1544，1451，1332，796.MS(FAB)281[M＋1]+.1H-NMR(CDCl3)δ2.49(3H，s)7.30-7.32(2H，m)7.39-7.41(2H，m)7.53-7.57(1H，m)8.80(1H，dd，J＝1.9 and 4.5Hz)8.88(1H，dd，J＝1.9 and 8.1Hz)9.00(1H，s)14.34(1H，brs).實(shí)施例9合成3-(4-甲氧基苯基)-2-(2-氯煙?；?丙烯酸乙酯進(jìn)行實(shí)施例1中所述的相同反應(yīng)，但采用4-甲氧基苯胺代替4-氟苯胺，得到上述化合物(1.59g，84％)，為淺黃色晶體。
            
IR(KBr)cm-11702，1622，1513，1391，1297，1243，1112.MS(FAB)361 [M＋1]+.1H-NMR(CDCl3)δ0.83 and 0.96(total 3H，t，J＝7.1Hz)3.84(3H，s)4.03(2H，q，J＝7.1Hz)6.95-6.99(2H，m)7.21-7.30(3H，m)7.58(1H，dd，J＝1.9and 7.5Hz)8.40(1H，dd，J＝1.9 a n d 4.8Hz)8.57-8.70(1H，m)12.77-12.80(1H，m).實(shí)施例10合成1-(4-甲氧基苯基)-1，4-二氫[1，8]二氮雜萘-4-酮-3-羧酸乙酯進(jìn)行實(shí)施例2中所述的相同反應(yīng)，但采用3-(4-甲氧基苯基)-2-(2-氯煙?；?丙烯酸乙酯代替3-(4-氟苯氨基)-2-(2-氯煙?；?丙烯酸乙酯，得到上述化合物(1.16g，86％)，為淺黃色晶體。
            
IR(KBr)cm-11725，1627，1627，1604，1514，1428，1357，1248.MS(FAB)325[M＋1]+.1H-NMR(CDCl3)δ1.41(3H，t，J＝7.1Hz)3.90(3H，s)4.42(2H，q，J＝7.1Hz)7.06-7.08(2H，m)7.33-7.41(3H，m)8.65(1H，dd，J＝1.9 and 4.5Hz)8.68(1H，s)8.82(1H，dd，J＝1.9 and 8.0Hz).實(shí)施例11合成1-(4-甲氧基苯基)-1，4-二氫[1，8]二氮雜萘-4-酮-3-羧酸進(jìn)行實(shí)施例3中所述的相同反應(yīng)，但采用1-(4-甲氧基苯基)-1，4-二氫[1，8]二氮雜萘-4-酮-3-羧酸乙酯代替1-(4-氟苯基)-1，4-二氫[1，8]二氮雜萘-4-酮-3-羧酸乙酯，得到上述化合物(835mg，91％)，為無色晶體。
            
IR(KBr)cm-11731，1618，1514，1460，1330，1240，1029，799.MS(FAB)297[M＋1]+.1H-NMR(CDCl3)δ3.91(3H，s)7.07-7.10(2H，m)7.33-7.35(2H，m)7.53-7.57(1H，m)8.80(1H，dd，J＝1.9 and 4.5Hz)8.87(1H，dd，J＝1.9 and8.0Hz)9.00(1H，s)14.33(1H，s).實(shí)施例12合成3-(4-氯苯基)-2-(2-氯煙?；?丙烯酸乙酯進(jìn)行實(shí)施例1中所述相同的反應(yīng)，但采用4-氯苯胺代替4-氟苯胺，得到上述化合物(1.09g，87％)，為無色晶體。
            
IR(KBr)cm-11728，1626，1586，1474，1424，l205，1089.MS(FAB)329[M＋1]+.1H-NMR(CDCl3)δ1.41(3H，t，J＝7.1H z)4.41(2H，q，J＝7.1Hz)7.38-7.44(3H，m)7.55-7.57(2H，m)8.63(1H，d d，J＝1.9 and 4.5H z)8.66(1H，s)8.82(1H，dd，J＝1.9 and 7.9Hz).實(shí)施例13合成1-(4-氯苯基)-1，4-二氫[1，8]二氮雜萘-4-酮-3-酯進(jìn)行實(shí)施例2中所述的相同反應(yīng)，但采用3-(4-氯苯基)-2-(2-氯煙?；?丙烯酸乙酯代替3-(4-氟苯氨基)-2-(2-氯煙?；?丙烯酸乙酯，得到上述化合物(1.09g，87％)，為無色晶體。
            
IR(KBr)cm-11728，1626，1586，1474，1424，1205，1089.MS(FAB)329[M＋1]+.1H-NMR(CDCl3)δ1.41(3H，t，J＝7.1Hz)4.41(2H，q，J＝7.1Hz)7.38-7.44(3H，m)7.55-7.57(2H，m)8.63(1H，dd，J＝1.9 and 4.5Hz)8.66(1H，s)8.82(1H，dd，J＝1.9 and 7.9Hz).實(shí)施例14合成1-(4-氯苯基)-1，4-二氫[1，8]二氮雜萘-4-酮-3-羧酸進(jìn)行實(shí)施例3中所述的相同反應(yīng)，但采用1-(4-氯苯基)-1，4-二氫[1，8]二氮雜萘-4-酮-3-羧酸乙酯代替1-(4-氟苯基)-1，4-二氫[1，8]二氮雜萘-4-酮-3-羧酸乙酯，得到上述化合物(960mg，定量)，為無色晶體。
            
IR(KBr)cm-13062，1737，1619，1469，1408，1328，795.MS(FAB)301[M＋1]+1H-NMR(CDCl3)δ7.37-7.40(2H，m)7.56-7.60(3H，m)8.78(1H，dd，J＝1.9 and 4.5Hz)8.88(1H，dd，J＝1.9 and 8.0Hz)8.98(1H，s)14.20(1H，s).實(shí)施例15合成3-(3-叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基苯基)-2-(2-氯煙?；?丙烯酸乙酯進(jìn)行實(shí)施例1中所述相同的反應(yīng)，但采用3-叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基苯胺代替4-氟苯胺，得到上述化合物(1.47g，88％)，為淺黃色晶體。
            
IR(neat)cm-13208，1704，1621，1574，1397，1255.MS(FAB)475[M＋1]+.1H-NMR(CDCl3)δ0.13(6H，s)0.84 and 0.99(total 3H，t，J＝7.1Hz)0.97(9H，s)4.05 and 4.12(total 2H，q，7.1Hz)4.76-4.78(2H，m)7.12-7.31(4H，m)7.36-7.41(1H，m)7.59 and 7.65(total 1H，dd，J＝1.9 and 7.5Hz)8.40-8.42(1H，m)8.67-8.77(1H，m)11.30-12.73(1H，m).實(shí)施例16合成1-(3-叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基苯基)-1，4-二氫[1.8]二氮雜萘-4-酮-3-羧酸乙酯進(jìn)行實(shí)施例2中所述的相同反應(yīng)，但采用3-(3-叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基苯基)-2-(2-氯煙酰基)丙烯酸乙酯代替3-(4-氟苯氨基)-2-(2-氯煙?；?丙烯酸乙酯，得到上述化合物(1.14mg，88％)，為淺黃色晶體。
            
IR(KBr)cm-12928，1737，1634，1474，1423，1255，1082，786.MS(FAB)439[M＋1]+.1H-NMR(CDCl3)δ0.12(6H，s)0.94(9H，s)1.40(3H，t，J＝7.1Hz)4.40(2H，q，J＝7.1Hz)4.84(2H，s)7.30-7.35(1H，m)7.38-7.42(2H，m)7.50-7.55(2H，m)8.62(1H，dd，J＝1.9 and 4.5Hz)8.70(1H，s)8.83(1H，dd，J＝1.9 and 7.8Hz).實(shí)施例17合成1-(3-叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基苯基)-1，4-二氫[1，8]二氮雜萘-4-酮-3-羧酸進(jìn)行與實(shí)施例3中所述的相同反應(yīng)，但采用1-(3-叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基苯基)-1，4-二氫[1，8]二氮雜萘-4-酮-3-羧酸乙酯代替1-(4-氟苯基)-1，4-二氫[1， 8]二氮雜萘-4-酮-3-羧酸乙酯，得到上述化合物(810mg，79％)，為淺黃色晶體。
            
IR(KBr)cm-13067，2930，1719，1630，1427，1333，786.MS(FAB)411[M＋1]+.1H-NMR(CDCl3)δ0.12(6H，s)0.93(9H，s)4.85(2H，s)7.28-7.60(5H，m)8.77-8.80(1H，m)8.87-8.90(1H，m)9.01(1H，s)14.29-14.33(1H，m).實(shí)施例18合成3-(3-硝基苯氨基)-2-(2-氯煙酰基)丙烯酸乙酯進(jìn)行實(shí)施例1中所述相同的反應(yīng)，但采用3-硝基苯胺代替4-氟苯胺，得到上述化合物(300mg，67％)，為淺黃色晶體。
            
MS(FAB)376 [M＋1]+.1H-NMR(CDCl3)δ0.85 and 1.00(total 3H，t，J＝7.1Hz)4.03 and 4.08(total 2H，q，J＝7.1Hz)7.28-7.33(1H，m)7.54-7.72(3H，m)8.05-8.19(2H，m)8.42-8.47(1H，m)8.66-8.74(1H，m)11.41-11.51(1H，m).實(shí)施例19合成1-(3-硝基苯基)-1，4-二氫[1，8]二氮雜萘-4-酮-3-羧酸乙酯進(jìn)行實(shí)施例2中所述的相同反應(yīng)，但采用3-(3-硝基苯氨基)-2-(2-氯煙?；?丙烯酸乙酯代替3-(4-氟苯氨基)-2-(2-氯煙酰基)丙烯酸乙酯，得到上述化合物(190mg，76％)，為粉紅色晶體。
            
IR(KBr)cm-13067，1727，1625，1607，1531，1479，1424，1251，1268，1211，1124，1094，930，789.MS(FAB)340[M＋1]+.1H-NMR(CDCl3)δ1.42(3H，t，J＝7.1Hz)4.42(2H，q，J＝7.1Hz)7.46(1H，dd，J＝4.6 and 8.0Hz)7.76-7.83(2H，m)8.37-8.39(1H，m)8.40-8.45(1H，m)8.61(1H，dd，J＝1.9 and 4.6Hz)8.69(1H，s)8.84(1H，dd，J＝1.9 and 7.8Hz).實(shí)施例20合成1-(3-硝基苯基)-1，4-二氫[1，8]二氮雜萘-4-酮-3-羧酸進(jìn)行實(shí)施例3中所述的相同反應(yīng)，但采用1-(3-硝基苯基)-1，4-二氫[1，8]二氮雜萘-4-酮-3-羧酸乙酯代替1-(4-氟苯基)-1，4-二氫[1，8]二氮雜萘-4-酮-3-羧酸乙酯，得到上述化合物(98mg，95％)，為淺黃色晶體。
            
MS(FAB)312[M＋1]+.1H-NMR(CDCl3)δ7.61(1H，dd，J＝4.5 and 7.9Hz)7.78-7.86(2H，m)8.37-8.40(1H，m)8.45-8.51(1H，m)8.77(1H，dd，J＝2.0 and 4.5Hz)8.90(1H，dd，J＝2.0 and 8.0Hz)9.01(1H，s)14.04(1H，brs).實(shí)施例21合成3-(N-叔丁氧羰基苯甲脒(benzamidine)-3-基)-2-(2-氯煙?；?丙烯酸乙酯進(jìn)行實(shí)施例1中所述相同的反應(yīng)，但采用N-叔丁氧羰基苯甲脒(N-tert-butyloxycarbonylbenzamidine)代替4-氟苯胺，得到上述化合物(1.51g，99％)，為淺黃色晶體。
            
IR(KBr)cm-13296，1633，1575，1281，1255，1161.MS(FAB)473[M＋1]+.1H-NMR(CDCl3)δ0.83 and 0.98(total 3H，t，J＝7.1Hz)1.56(9H，s)3.98-4.15(2H，m)7.27-7.32(1H，m)7.41-7.68(4H，m)7.84-7.90(1H，m)8.40-8.43(1H，m)8.68-8.77(1H，m)11.38-12.75(1H，m).實(shí)施例22合成1-(N-叔丁氧羰基苯甲脒-3-基)-1，4-二氫[1，8]二氮雜萘-4-酮-3-羧酸乙酯進(jìn)行實(shí)施例2中所述的相同反應(yīng)，但采用3-(N-叔丁氧羰基苯甲脒-3-基)-2-(2-氯煙?；?丙烯酸乙酯代替3-(4-氟苯氨基)-2-(2-氯煙酰基)丙烯酸乙酯，得到上述化合物(950mg，71％)，為淺橙色晶體。
            
IR(KBr)cm-13376，1710，1619，1429，1281，1165，792.MS(FAB)437[M＋1]+.1H-NMR(CDCl3)δ1.40(3H，t，J＝7.1Hz)1.54(9H，s)4.40(2H，q，J＝7.1Hz)7.39-7.42(1H，m)7.61-7.69(2H，m)7.96-8.06(2H，m)8.58-8.60(1H，m)8.66(1H，s)8.81(1H，dd，J＝1.9 and 7.8Hz).實(shí)施例23合成1-(N-叔丁氧羰基苯甲脒-3-基)-1，4-二氫[1，8]二氮雜萘-4-酮-3-羧酸進(jìn)行實(shí)施例4中所述的相同反應(yīng)，但采用1-(N-叔丁氧羰基苯甲脒-3-基)-1，4-二氫[1，8]二氮雜萘-4-酮-3-羧酸乙酯代替1-(4-氟苯基)-1，4-二氫[1，8]二氮雜萘-4-酮-3-羧酸乙酯，得到上述化合物(620mg，95％)，為橙色晶體。
            
IR(KBr)cm-13067，2976，1732，1622，1472，1160，793.MS(FAB)409[M＋1]+.1H-NMR(CDCl3)δ1.54(9H，s)7.55-7.71(3H，m)8.00-8.07(2H，m)8.75(1H，dd，J＝1.9 and 4.5Hz)8.88(1H，dd，J＝1.9 and 8.0Hz)8.98(1H，s)14.22(1H，brs).實(shí)施例24合成1-(3-乙酰苯基)-1，4-二氫[1，8]二氮雜萘-4-酮-3-乙酯進(jìn)行與實(shí)施例4中所述的相同反應(yīng)，但采用3-氨基苯乙酮代替4-氟苯胺，得到上述化合物(670mg，67％)，為無色晶體。
            
IR(KBr)cm-13418，2986，1740，1685，1641，1612，1590，1475，1424，1361，1332，1265，1208，1128，1093，1051，927，790.MS(FAB)337[M＋1]+.1H-NMR(CDCl3)δ1.41(3H，t，J＝7.1Hz)3.02(3H，s)4.42(2H，q，J＝7.1Hz)7.61(1H，dd，J＝4.5 and 7.9Hz)7.43(1H，m)7.65-7.73(2H，m)8.03(1H，d，J＝1.5Hz)8.12(1H，d，J＝7.9Hz)8.61(1H，dd，J＝1.9 and 4.5Hz)8.68(1H，s)8.84(1H，dd，J＝1.9 and 8.0Hz).實(shí)施例25合成1-(3-乙酰苯基)-1，4-二氫[1，8]二氮雜萘-4-酮-3-羧酸進(jìn)行與實(shí)施例3中所述的相同反應(yīng)，但采用1-(3-乙酰苯基)-1，4-二氫[1，8]二氮雜萘-4-酮-3-羧酸乙酯代替1-(4-氟苯基)-1，4-二氫[1，8]二氮雜萘-4-酮-3-羧酸乙酯，得到上述化合物(551mg，90％)，為無色晶體。
            
IR(KBr)cm-11733，1683，1617，1467，1427，1407，1329，1268，918，799.MS(FAB)309 [M＋1]+.1H-NMR(CDCl3)δ2.67(3H，s)7.58(1H，dd，J＝4.5 and7.9Hz)7.65(1H，m)7.73(3H，t，J＝4.8H z)8.04(1H，s)8.16(1H，dd，J＝1.0and 7.6Hz)8.77(1H，dd，J＝1.9 and 3.7Hz)8.89(1H，dd，J＝1.9 and 8.0Hz)9.00(1H，s)14.20(1H，brs).實(shí)施例26合成3-(2-吡啶基氨基)-2-(2-氯煙酰基)丙烯酸乙酯進(jìn)行與實(shí)施例1中所述的相同反應(yīng)，但采用2-氨基吡啶代替4-氟苯胺，得到上述化合物(1.0g，91％)，為淺黃色晶體。
            
IR(KBr)cm-13063，2981，1694，1629，1557.MS(FAB)332[M＋1]+.1H-NMR(CDCl3)δ0.86 and 1.07(total 3H，t，J＝7.1Hz)4.00-4.16(2H，m)6.98 and 7.03(total 1H，d，J＝8.1Hz)7.09-7.21(1H，m)7.26-7.35(1H，m)7.57-7.64(0.8H，m)7.68-7.79(1.2H，m)8.40-8.50(2H，m)9.32(0.2H，d，J＝13.3Hz)9.37(0.8H，d，J＝13.0Hz)11.28-11.39(0.2H，m)12.55-12.67(0.8H，m)實(shí)施例27合成1-(2-吡啶基)-1，4-二氫[1，8]二氮雜萘-4-酮-3-羧酸乙酯進(jìn)行與實(shí)施例2中所述相同的反應(yīng)，但采用3-(2-吡啶基氨基)-2-(2-氯煙酰基)丙烯酸乙酯代替3-(4-氟苯氨基)-2-(2-氯煙?；?丙烯酸乙酯，得到上述化合物(0.67g，82％)，為淺黃色晶體。
            
IR(KBr)cm-13064，2978，1731，1634，1464，1428.MS(FAB)296[M＋1]+.1H-NMR(CDCl3)δ1.41(3H，t，J＝7.1Hz)4.41(2H，q，J＝7.1Hz)7.44-7.51(2H，m)7.71-7.76(1H，m)7.91-7.98(1H，m)8.64(1H，dd，J＝2.0 and 4.6Hz)8.68-8.71(1H，m)8.83(1H，dd，J＝2.0 and 7.9Hz)9.05(1H，s)實(shí)施例28合成1-(2-吡啶基)-1，4-二氫[1，8]二氮雜萘-4-酮-3-羧酸進(jìn)行實(shí)施例3中所述的相同反應(yīng)，但采用1-(2-吡啶基)-1，4-二氫[1，8]二氮雜萘-4-酮-3-羧酸乙酯代替1-(4-氟苯基)-1，4-二氫[1，8]二氮雜萘-4-酮-3-羧酸乙酯，得到上述化合物(345 mg，64％)，為無色晶體。
            
IR(KBr)cm-13082，1740，1629，1 427.MS(FAB)268[M＋1]+.1H-NMR(CDCl3)δ7.54(1H，dd，J＝4.9 and 7.4Hz)7.59(1H，dd，J＝4.5 and 8.1Hz)7.69-7.74(1H，m)7.97-8.02(1H，m)8.68-8.73(1H，m)8.79-8.83(1H，m)8.89-8.93(1H，m)9.31(1H，s)14.17(1H，brs)實(shí)施例29合成3-(3-吡啶基氨基)-2-(2-氯煙酰基)丙烯酸乙酯進(jìn)行實(shí)施例1中所述相同的反應(yīng)，但采用3-氨基吡啶代替4-氟苯胺，得到上述化合物(210mg，18％)，為棕色晶體。
            
IR(KBr)cm-13052，2982，1698，1626，1567，1 394，1265，1134，814.MS(FAB)332[M＋1]+.1H-NMR(CDCl3)δ0.84 and 0.98(total 3H，t，J＝7.1Hz)4.00-4.09(2H，m)7.30-7.43(2H，m)7.60-7.69(2H，m)8.42-8.69(4H，m)11.31-12.69(1H，m)實(shí)施例30合成1-(3-吡啶基)-1，4-二氫[1，8]二氮雜萘-4-酮-3-羧酸乙酯進(jìn)行實(shí)施例2中所述的相同反應(yīng)，但采用3-(3-吡啶基氨基)-2-(2-氯煙酰基)丙烯酸乙酯代替3-(4-氟苯氨基)-2-(2-氯煙酰基)丙烯酸乙酯，得到上述化合物(161mg，99％)，為淺黃色晶體。
            
IR(KBr)cm-13046，2926，1728，1626，1609，1479，1428，1209.MS(FAB)296[M＋1]+.1H-NMR(CDCl3)δ1.41(3H，t，J＝7.1Hz)4.42(2H，q，J＝7.1Hz)7.43-7.46(1H，m)7.43-7.46(1H，m)7.82-7.85(1H，m)8.61-8.62(1H，m)8.67(1H，s)8.75-8.76(1H，m)8.79(1H，dd，J＝1.3 and 4.8Hz)8.83(1H，dd，J＝1.9and 8.0Hz).實(shí)施例31合成1-(3-吡啶基)-1，4-二氫[1，8]二氮雜萘-4-酮-3-羧酸進(jìn)行實(shí)施例3中所述的相同反應(yīng)，但采用1-(3-吡啶基)-1，4-二氫[1，8]二氮雜萘-4-酮-3-羧酸乙酯代替1-(4-氟苯基)-1，4-二氫[1，8]二氮雜萘-4-酮-3-羧酸乙酯，得到上述化合物(110mg，99％)，為無色晶體。
            
IR(KBr)cm-13054，1732，1621，1456，1425，1321，792.MS(FAB)268[M＋1]+.1H-NMR(CDCl3)δ7.57-7.62(2H，m)7.81-7.84(1H，m)8.76-8.78(2H，m)8.83-8.85(1H，m)8.89(1H，dd，J＝1.9 and 8.0Hz)8.99(1H，s)14.12(1H，brs).實(shí)施例32合成3-(4-吡啶基氨基)-2-(2-氯煙?；?丙烯酸乙酯進(jìn)行實(shí)施例1中所述相同的反應(yīng)，但采用4-氨基吡啶代替4-氟苯胺，得到上述化合物(1.09g，94％)，為淺黃色晶體。
            
MS(FAB)307[M＋1]+.1H-NMR(CDCl3)δ0.85 and 0.97(total 3H，t，J＝7.1Hz)4.03 and 4.07(total 2H，q，J＝7.1Hz)7.12 and 7.17(total 2H，d，J＝6.3Hz)7.31(1H，m)7.61 and 7.69(total 1H，dd，J＝1.8 and 7.5Hz)8.44(1H，dd，J＝1.9 and 4.8Hz)8.60 and 8.63(1H，total 1H，d，J＝6.1Hz)8 68 and 8.72(total 1H，d，J＝2.7Hz)124O(1H，m)實(shí)施例33合成1-(4-吡啶基)-1，4-二氫[1，8]二氮雜萘-4-酮-3-羧酸乙酯進(jìn)行實(shí)施例2中所述的相同反應(yīng)，但采用3-(4-吡啶基氨基)-2-(2-氯煙酰基)丙烯酸乙酯代替3-(4-氟苯氨基)-2-(2-氯煙?；?丙烯酸乙酯，得到上述化合物(610mg，63％)，為粉色晶體。
            
IR(KBr)cm-13062，1728，1634，1593，1435，1422，1337，1217，1130，1093，1047，788.MS(FAB)296[M＋1]+.1H-NMR(CDCl3)δ1.41(3H，t，J＝7.1Hz)4.42(2H，q，J＝7.1Hz)7.46(2H，m)7.76-7.83(2H，m)8.63(1H，dd，J＝2.0 and 6.5Hz)8.67(1H，s)8.83(1H，dd，J＝1.9 and 6.1Hz)8.87(2H，d，J＝6.1Hz)實(shí)施例34合成1-(4-吡啶基)-1，4-二氫[1，8]二氮雜萘-4-酮-3-羧酸進(jìn)行實(shí)施例3中所述的相同反應(yīng)，但采用1-(4-吡啶基)-1，4-二氫[1，8]二氮雜萘-4-酮-3-羧酸乙酯代替1-(4-氟苯基)-1，4-二氫[1，8]二氮雜萘-4-酮-3-羧酸乙酯，得到上述化合物(460mg，83％)，為淺黃色晶體。
            
IR(KBr)cm-13045，1740，1630，1582，1548，1473，1416，1358，1310，1250，790.MS(FAB)268[M＋1]+.1H-NMR(CDCl3)δ7.45(2H，dd，J＝1.6 and 4.5Hz)7.62(1H，m)8.78(1H，dd，J＝1.9 and 4.5Hz)8.82(1H，d，J＝7.8Hz)8.90(2H，m)8.90(1H，dd，J＝2.0 and 8.0Hz)8.98(1H，s)14.06(1H，brs).實(shí)施例35合成3-(2-叔丁氧羰基氨基吡啶-5-基)-2-(2-氯煙?；?丙烯酸乙酯進(jìn)行實(shí)施例1中所述相同的反應(yīng)，但采用5-氨基-2-叔丁氧羰基氨基吡啶代替4-氟苯胺，得到上述化合物(1.47g，83％)，為淺黃色晶體。
            
IR(KBr)cm-13201，2979，1732，1536，1387，1293，1155.MS(FAB)447[M＋1]+.1H-NMR(CDCl3)δ0.83 and 0.97(total 3H，t，J＝7.1Hz)1.52(9H，s)4.00 and 4.02(total 2H，q，J＝7.1Hz)7.21-7.31(2H，m)7.58-7.66(2H，m)8.03-8.05(1H，m)8.19-8.20(1H，m)8.41(1H，dd，J＝1.9 and 4.8Hz)8.54-8.63(1H，m)11.30-11.31(1H，m).實(shí)施例36合成1-(2-叔丁氧羰基氨基吡啶-5-基)-1，4-二氫[1，8]二氮雜萘-4-酮-3-羧酸乙酯進(jìn)行實(shí)施例2中所述的相同反應(yīng)，但采用3-(2-叔丁氧羰基氨基吡啶-5-基)-2-(2-氯煙酰基)丙烯酸乙酯代替3-(4-氟苯氨基)-2-(2-氯煙酰基)丙烯酸乙酯，得到上述化合物(1.33g，定量)，為淺黃色晶體。
            
IR(KBr)cm-12980，1732，1648，1530，1427，1255，1156，1056，789.MS(FAB)411[M＋1]+.1H-NMR(CDCl3)δ1.41(3H，t，J＝7.1Hz)1.59(9H，s)4.41(2H，q，J＝7.1Hz)7.41-7.44(1H，m)7.54(1H，brs)7.76(1H，dd，J＝2.6 and 8.9Hz)8.17-8.20(1H，m)8.31-8.33(1H，m)8.62(1H，dd，J＝1.9 and 4.5Hz)8.65(1H，s)8.82(1H，dd，J＝1.9 and 7.9Hz).實(shí)施例37合成1-(2-叔丁氧羰基氨吡啶-5-基)-1，4-二氫[1，8]二氮雜萘-4-酮-3-羧酸進(jìn)行實(shí)施例3中所述的相同反應(yīng)，但采用1-(2-叔丁氧羰基氨基吡啶-5-基)-1，4-二氫[1，8]二氮雜萘-4-酮-3-羧酸乙酯代替1-(4-氟苯基)-1，4-二氫[1，8]二氮雜萘-4-酮-3-羧酸乙酯，得到上述化合物(890mg，87％)，為黃色晶體。
            
IR(KBr)cm-13265，1725，1619，1530，1468，1158，794.MS(FAB)383[M＋1]+.1H-NMR(CDCl3)δ1.52(9H，s)7.57-7.64(2H，m)7.76(1H，dd，J＝2.6 and 9.0Hz)8.20-8.23(1H，m)8.32-8.33(1H，m)8.76-8.78(1H，m)8.88(1H，dd，J＝1.8 and 8.0Hz)8.98(1H，s)14.20(1H，brs).實(shí)施例38合成3-(2-芐氧基吡啶-5-基氨基)-2-(2-氯煙?；?丙烯酸乙酯進(jìn)行實(shí)施例1中所述相同的反應(yīng)，但采用5-氨基-2-芐氧基吡啶代替4-氟苯胺，得到上述化合物(1.81g，94％)，為淺黃色晶體。
            
IR(KBr)cm-13066，1691，1618，1493，1394，1264.MS(FAB)438[M＋1]+.1H-NMR(CDCl3)δ0.97(3H，t，J＝7.1Hz)4.04(2H，q，J＝7.1Hz)5.41(2H，s)6.87-6.91(1H，m)7.27-7.52(6H，m)7.54-7.67(2H，m)8.12-8.18(1H，m)8.41(1H，dd，J＝2.0 and 4.7Hz)8.52-8.60(1H，m)11.27-12.73(1H，m).實(shí)施例39合成1-(2-芐氧基吡啶-5-基氨基)-1，4-二氫[1，8]二氮雜萘-4-酮-3-羧酸乙酯進(jìn)行實(shí)施例2中所述的相同反應(yīng)，但采用3-(2-芐氧基吡啶-5-基氨基)-2-(2-氯煙?；?丙烯酸乙酯代替3-(4-氟苯氨基)-2-(2-氯煙酰基)丙烯酸乙酯，得到上述化合物(1.34g，86％)，為淺黃色晶體。
            
IR(KBr)cm-12982，1695，1646，1428，1251，790.MS(FAB)402[M＋1]+.1H-NMR(CDCl3)δ1.41(3H，t，J＝7.1Hz)4.41(2H，q，J＝7.1Hz)5.47(2H，s)6.98-7.00(1H，m)7.35-7.50(6H，m)7.67-7.70(1H，m)8.25-8.26(1H，m)8.63(1H，dd，J＝1.9 and 4.5Hz)8.66(1H，s)8.83(1H，dd，J＝1.9 and 7.8Hz).實(shí)施例40合成1-(2-芐氧基吡啶-5-基氨基)-1，4-二氫[1，8]二氮雜萘-4-酮-3-羧酸進(jìn)行實(shí)施例3中所述的相同反應(yīng)，但采用1-(2-芐氧基吡啶-5-基氨基)-1，4-二氫[1，8]二氮雜萘-4-酮-3-羧酸乙酯代替1-(4-氟苯基)-1，4-二氫[1，8]二氮雜萘-4-酮-3-羧酸乙酯，得到上述化合物(794mg，95％)，為無色晶體。
            
IR(KBr)cm-13069，1739，1621，1477，1123，790.MS(FAB)374[M＋1]+.1H-NMR(CDCl3)δ5.48(2H，s)6.99-7.02(1H，m)7.33-7.44(3H，m)7.48-7.51(2H，m)7.56-7.60(1H，m)7.66-7.69(1H，m)8.25-8.27(1H，m)8.79(1H，dd，J＝1.9 and 4.5Hz)8.88(1H，dd，J＝1.9 and 8.1Hz)8.98(1H，s)14.20(1H，brs)，實(shí)施例41合成1-(異喹啉-1-基)-1，4-二氫[1，8]二氮雜萘-4-酮-3-羧酸乙酯進(jìn)行實(shí)施例4中所述的相同反應(yīng)，但采用1-氨基異喹啉代替4-氟苯胺，得到上述化合物(660mg，63％)，為黃色晶體。
            
IR(KBr)cm-13461，3060，2976，1690，1648，1608，1552，1498，1478，1429，1383，1351，1324，1275，1245，1221，1148，1098，1049，1021，838，792.MS(FAB)346[M＋1]+.1H-NMR(CDCl3)δ1.22(3H，t，J＝7.0Hz)4.39(2H，q，J＝7.0Hz)7.39(1H，m)7.47(1H，m)7.80(1H，m)7.94(1H，d，J＝8.1Hz)8.03(1H.m)8.44(1H，m)8.59(1H，d，J＝5.6Hz)8.79(1H，s)8.87(1H，dd，J＝1.9 and 8.0Hz).實(shí)施例42合成1-(異喹啉-1-基)-1，4-二[1，8]二氮雜萘-4-酮-3-羧酸進(jìn)行實(shí)施例3中所述的相同反應(yīng)，但采用1-(異喹啉-1-基)-1，4-二氫[1，8]二氮雜萘-4-酮-3-羧酸乙酯代替1-(4-氟苯基)-1，4-二氫[1，8]二氮雜萘-4-酮-3-羧酸乙酯，得到上述化合物(376mg，68％)，為黃色晶體。
            
IR(KBr)cm-13418，2920，1734，1612，1548，1456，1430，1343，1308，1274，788.MS(FAB)318[M＋1]+.1H-NMR(CDCl3)δ7.36(1H，d，J＝8.7Hz)7.52(1H，m)7.58(1H，m)7.82(1H，t，J＝7.2Hz)7.97(1H，d，J＝5.8Hz)8.05(1H，d，J＝8.5Hz)8.61(2H，m)8.90(1H，m)9.08(1H，s)1 4.21(1H，s).實(shí)施例43合成1-(喹啉-8-基)-1，4-二氫[1，8]二氮雜萘-4-酮-3-羧酸乙酯進(jìn)行實(shí)施例4中所述的相同反應(yīng)，但采用8-氨基喹啉代替4-氟苯胺，得到上述化合物(660mg，63％)，為黃色晶體。
            
IR(KBr)cm-13462，2978，1695，1630，1560，1504，1477，1446，1429，1391，1298，1263，1130，1078，985，822，795，752.MS(FAB)346[M＋1]+.1H-NMR(CDCl3)δ0.99(3H，t，J＝7.1Hz)4.08(2H，q，J＝7.1H z)7.31(1H，m)7.53(1H，m)7.63(1H，m)7.70(1H，m)7.75(1H，m)8.21(1H，d，J＝8.2Hz)8.41(1H，dd，J＝1.8 and 4.6Hz)8.94(1H，s)8.98(1H，m)9.02(1H，m)13.92(1H，d，J＝14Hz).實(shí)施例44合成1-(喹啉-8-基)-1，4-二氫[1，8]二氮雜萘-4-酮-3-羧酸進(jìn)行實(shí)施例3中所述的相同反應(yīng)，但采用1-(喹啉-8-基)-1，4-二氫[1，8]二氮雜萘-4-酮-3-羧酸乙酯代替1-(4-氟苯基)-1，4-二氫[1，8]二氮雜萘-4-酮-3-羧酸乙酯，得到上述化合物(381mg，66％)，為黃色晶體。
            
IR(KBr)cm-13418，2924，1716，1619，1570，1504，1471，1430，1392，1302，1263，1077，984，822，790，755.MS(FAB)318[M＋1]+.1H-NMR(CDCl3)δ7.33(1H，m)7.50(1H，m)7.58(1H，m)7.62(1H，m)7.86(1H，m)8.10(1H，dd，J＝1.2 and 8.4Hz)8.25(1H，dd，J＝1.2 and 8.4Hz)8.58(1H，m)8.62(1H，dd，J＝1.8 and 4.2Hz)8.77(1H，dd，J＝1.8 and 4.2Hz)8.90(1H，dd，J＝1.8 and 7.8Hz)8.97(1H，s)14.43(1H，s).實(shí)施例45合成3-(2-叔丁氧羰基氨基嘧啶-5-基)-2-(2-氯煙?；?丙烯酸乙酯進(jìn)行實(shí)施例1中所述的相同反應(yīng)，但采用2-(叔丁氧羰基)-5-氨基嘧啶代替4-氟苯胺，得到上述化合物(850mg，54％)，為淺黃色晶體。
            
IR(KBr)cm-13231，2984，1754，1704，1626，1574，1392，1230，1144.MS(FAB)448[M＋1]+.1H-NMR(CDCl3)δ0.98(3H，t，J＝7.1Hz)1.56(9H，s)4.05(2H，q，J＝7.1Hz)7.29-7.33(1H，m)7.49-7.52(1H，m)7.60(1H，dd，J＝1.8 and7.5Hz)8.42-8.44(1H，m)8.47-8.51(1H，m)8.59(2H，s)12.57-12.60(1H，s)實(shí)施例46合成1-(2-叔丁氧羰基氨基嘧啶-5-基)-1，4-二氫[1，8]二氮雜萘-4-酮-3-羧酸乙酯進(jìn)行實(shí)施例2中所述的相同反應(yīng)，但采用3-(2-叔丁氧羰基氨基嘧啶-5-基)-2-(2-氯煙?；?丙烯酸乙酯代替3-(4-氟苯氨基)-2-(2-氯煙酰基)丙烯酸乙酯，得到上述化合物(830mg，定量)，為淺黃色晶體。
            
IR(KBr)cm-13232，1736，1625，1508，1444，1265，1145，790.MS(FAB)412[M＋1]+.1H-NMR(CDCl3)δ1.41(3H，t，J＝7.1Hz)1.58(9H，s)4.01(2H，q，J＝7.1Hz)7.44-7.47(1H，m)7.65(1H，brs)8.59-8.62(2H，m)8.70(2H，s)8.82(1H，dd，J＝1.9 and 8.0Hz).實(shí)施例47合成1-(2-叔丁氧羰基氨基嘧啶-5-基)-1，4-二氫[1，8]二氮雜萘-4-酮-3-羧酸進(jìn)行實(shí)施例3中所述的相同反應(yīng)，但采用1-(2-叔丁氧羰基氨基嘧啶-5-基)-1，4-二氫[1，8]二氮雜萘-4-酮-3-羧酸乙酯代替1-(4-氟苯基)-1，4-二氫[1，8]二氮雜萘-4-酮-3-羧酸乙酯，得到上述化合物(170mg，91％)，為淺黃色晶體。
            
IR(KBr)cm-13312，1732，1619，1511，1442，1144，794.MS(FAB)384[M＋1]+.1H-NMR(CDCl3)δ1.55(9H，s)7.59-7.63(1H，m)7.71(1H，brs)8.70(2H，s)8.76(1H，dd，J＝2.0 and 4.5Hz)8.88(1H，dd，J＝2.0 and 8.1Hz)8.95(1H，s)14.03(1H，brs).實(shí)施例48合成3-(2-噻唑基)-2-(2-氯煙?；?丙烯酸乙酯進(jìn)行實(shí)施例1中所述相同的反應(yīng)，但采用2-氨基噻唑代替4-氟苯胺，得到上述化合物(1.06g，95％)，為棕色油狀產(chǎn)物。
            
IR(neat)cm-12928，1698，1626，1574，1395，1257.MS(FAB)338[M＋1]+.1H-NMR(CDCl3)δ0.86 and 1.06(total 3H，t，J＝7.1Hz)4.05 and 4.09(total2H，q，J＝7.1Hz)7.01 and 7.06(total 1H，d，J＝3.5Hz)7.29-7.33(1H，m)7.47 and 7.52(total 1H，d，J＝3.5Hz)7.60-7.72(1H，m)8.42-8.44(1H，m)8.78-8.93(1H，m)11.58-12.84(1H，m)實(shí)施例49合成1-(2-噻唑基)-1，4-二氫[1，8]二氮雜萘-4-酮-3-羧酸乙酯進(jìn)行實(shí)施例2中所述的相同反應(yīng)，但采用3-(2-噻唑基)-2-(2-氯煙?；?丙烯酸乙酯代替3-(4-氟苯氨基)-2-(2-氯煙?；?丙烯酸乙酯，得到上述化合物(310mg，37％)，為淺黃色晶體。
            
IR(KBr)cm-13083，1740，1642，1438，1361，1247，1216，789.MS(FAB)302[M＋1]+.1H-NMR(CDCl3)δ1.44(3H，t，J＝7.1Hz)4.45(2H，q，J＝7.1Hz)7.34(1H，d，J＝3.5Hz)7.53-7.56(1H，m)7.74(1H，d，J＝3.5Hz)8.83-8.87(2H，m)10.05(1H，s).實(shí)施例50合成1-(2-噻唑基)-1，4-二氫[1，8]二氮雜萘-4-酮-3-羧酸進(jìn)行實(shí)施例3中所述的相同反應(yīng)，但采用1-(2-噻唑基)-1，4-二氫[1，8]二氮雜萘-4-酮-3-羧酸乙酯代替1-(4-氟苯基)-1，4-二氫[1，8]二氮雜萘-4-酮-3-羧酸乙酯，得到上述化合物(91mg，40％)，為淺黃色晶體。
            
IR(KBr)cm-11736，1611，1460，1326，1234.MS(FAB)274[M＋1]+.1H-NMR(CDCl3)δ7.44(1H，d，J＝3.5Hz)7.67-7.71(1H，m)7.78(1H，d，J＝3.5Hz)8.92(1H，dd，J＝1.9 and 8.0Hz)8.99(1H，dd，J＝1.8 and 4.5Hz)10.35(1H，s)13.84(1H，brs).實(shí)施例51合成1-(4-氟苯基)-1，4-二氫[1，8]二氮雜萘-4-酮-3-甲酰胺室溫下，向1-(4-氟苯基)-1，4-二氫[1，8]二氮雜萘-4-酮-3-羧酸(26mg，0.09mmol)的四氫呋喃(1ml)溶液內(nèi)加入亞硫酰氯(13.3μl，0.18mmol)，并將該溶液在75℃下攪拌1小時(shí)。然后真空蒸除溶劑，從而得到無色酰氯晶體。接著，在室溫下向此酰氯的四氫呋喃(1.5ml)溶液內(nèi)加入氫氧化銨(28％水溶液，27.8μl，0.46mmol)，并在此溫度下攪拌溶液20分鐘。接下來，將反應(yīng)溶液用乙酸乙酯(20ml)稀釋，并依次用水(5ml)和飽和鹽水(5ml)洗滌，然后用無水硫酸鈉干燥，繼之真空蒸除溶劑。將沉淀出的晶體用二異丙醚洗滌，然后過濾所得晶體，從而得到上述化合物(14mg，54％)，為淺棕色晶體。
            
IR(KBr)cm-13337，3074，1676，1508.MS(FAB)284[M＋1]+.1H-NMR(CDCl3)δ5.80(1H，brs)7.23-7.32(2H，m)7.39-7.52(3H，m)8.71(1H，dd，J＝2.0 and 4.6Hz)8.84(1H，dd，J＝20 and 7.9Hz)9.00(1H，s)9.50(1H，brs).實(shí)施例52合成1-(4-氟苯基)-N-甲基-1，4-二氫[1，8]二氮雜萘-4-酮-3-甲酰胺室溫下，向1-(4-氟苯基)-1，4-二氫[1，8]二氮雜萘-4-酮-3-羧酸乙酯(31mg，0.10mmol)中加入40％甲胺乙醇溶液(4ml)，并將此溶液放置過夜。過濾得到沉淀出的晶體，用乙醇洗滌后得到上述化合物(26mg，87％)，為無色晶體。
            
IR(KBr)cm-11708，1671，1601，1578，1508，1485，1429，1247，1084，781.MS(FAB)298[M＋1]+.1H-NMR(CDCl3)δ3.03(3H，d，J＝5.0Hz)7.24-7.31(2H，m)7.39-7.52(3H，m)8.69(1H，dd，J＝2.0 and 4.6Hz)8.83(1H，dd，J＝2.0and 8.0Hz)8.99(1H，s)9.66(1H，brs).實(shí)施例53合成1-(4-氟苯基)-N-異丙基-1，4-二氫[1，8]二氮雜萘-4-酮-3-甲酰胺室溫下，向1-(4-氟苯基)-1，4-二氫[1，8]二氮雜萘-4-酮-3-羧酸(30mg，0.10mmol)的四氫呋喃(1ml)溶液內(nèi)加入亞硫酰氯(14.6μl，0.20mmol)，并將所形成的溶液在75℃攪拌1小時(shí)。然后真空蒸除溶劑，得到無色酰氯晶體。接著，在室溫下在該酰氯的二氯甲烷(2ml)溶液內(nèi)加入異丙胺(19μl，0.22mmol)和三乙胺(55μl，0.40mmol)，并將此溶液在該溫度下攪拌過夜。隨后依次用水(5ml)和飽和鹽水(5ml)洗滌反應(yīng)溶液，繼之經(jīng)無水硫酸鈉干燥，爾后真空蒸除溶劑。將沉淀出的晶體用乙醚洗滌，然后過濾所得晶體，得到上述化合物(29mg，42％)，為無色晶體。
            
IR(KBr)cm-13251，2983，2965，1668，1608，1547，1508，1482，1432，1210，790.MS(FAB)326[M＋1]+.1H-NMR(CDCl3)δ1.30(6H，d，J＝6.6Hz)7.24-7.28(2H，m)7.41-7.52(3H，m)8.69(1H，m)8.82(1H，dd，J＝1.8 and 7.8Hz)8.98(1H，s)9.63(1H，brs).實(shí)施例54合成N-烯丙基-1-(4-氟苯基)-1，4-二[1，8]二氮雜萘-4-酮-3-甲酰胺進(jìn)行與實(shí)施例53中所述相同的反應(yīng)，但采用烯丙胺代替異丙胺，得到上述化合物(36mg，55％)，為無色晶體。
            
IR(KBr)cm-13248，3080，3049，1668，1603，1547，1508，1481，1427，1216，794.MS(FAB)324[M＋1]+.1H-NMR(CDCl3)δ4.13(2H，m)5.17(1H，dd，J＝1.3 and 10.2Hz)5.30(1H，d，J＝17Hz)5.97(1H，m)7.25-7.29(2H，m)7.40-7.49(3H，m)8.70(1H，d，J＝4.5Hz)8.84(1H，dd，J＝1.8 and 7.9Hz)8.99(1H，s)9.87(1H，brs).實(shí)施例55合成1-(4-氟苯基)-N-異丁基-1，4-二氫[1，8]二氮雜萘-4-酮-3-甲酰胺進(jìn)行與實(shí)施例53中所述相同的反應(yīng)，但采用異丁胺代替異丙胺，得到上述化合物(29mg，57％)，為無色晶體。
            
IR(KBr)cm-13234，3043，2959，1664，1603，1551，1508.1480，1426，1347，1321，1250，1214，1156，859，794，731.MS(FAB)340[M＋1]+.1H-NMR(CDCl3)δ1.02(6H，d，J＝6.7Hz)1.94(1H，m)3.33(2H，q，J＝6.7Hz)7.26(2H，m)7.40-7.48(3H，m)8 69(1H，dd，J＝1.8 and 4.4Hz)8.84(1H，dd，J＝1.8 and7.9Hz)8.99(1H，s)9.82(1H，brs)實(shí)施例56合成N-環(huán)丙基甲基-1-(4-氟苯基)-1，4-二氫[1，8]二氮雜萘-4-酮-3-甲酰胺進(jìn)行與實(shí)施例53中所述相同的反應(yīng)，但采用氨基甲基環(huán)丙烷代替異丙胺，得到上述化合物(35mg，69％)，為無色晶體。
            
IR(KBr)cm-13480，3044，1662，1602，1547，1508，1480，1426，1332，1216，1154，854，793.MS(FAB)340[M＋1]+.1H-NMR(CDCl3)δ0.31(2H，dd，J＝4.8 and 10.4Hz)0.56(2H，m)1.12(1H，m)3.36(2H，m)7.24(2H，m)7.40-7.48(3H，m)8.69(1H，dd，J＝2.0 and 4.5Hz)8.84(1H，dd，J＝1.9 and 8.0Hz)8.99(1H，s)9.83(1H，brs).實(shí)施例57合成N-環(huán)己基-1-(4-氟苯基)-1，4-二氫[1，8]二氮雜萘-4-酮-3-甲酰胺進(jìn)行與實(shí)施例53中所述相同的反應(yīng)，但采用氨基環(huán)己烷代替異丙胺，得到上述化合物(33mg，66％)，為無色晶體。
            
IR(KBr)cm-13267，3066，2925，2855，1680，1605，1539，1509，1487，1434，1223，1160，845，786.MS(FAB)366[M＋1]+.1H-NMR(CDCl3)δ1.25-1.63(6H，m)1.77(2H，m)2.02(1H，m)4.03(2H，m)7.39-7.52(3H，m)8.69(1H，dd，J＝1.9 and 4.5Hz)8.82(1H，dd，J＝1.9 and 8.0Hz)8.98(1H，s)9.74(1H，d，J＝7.4Hz).實(shí)施例58合成1-(4-氟苯基)-N-(2-羥基乙基)-1，4-二氫[1，8]二氮雜萘-4-酮-3-甲酰胺進(jìn)行與實(shí)施例53中所述相同的反應(yīng)，但采用氨基乙醇代替異丙胺，得到上述化合物(77mg，67％)，為無色晶體。
            
IR(KBr)cm-13356，3084，1665，1549，1508，1483.MS(FAB)328[M＋1]+.1H-NMR(CDCl3)δ3.11-3.16(1H，m)362-3.68(2H，m)3.81-3.87(2H，m)7.23-7.30(2H，m)7.39-7.52(3H，m)8.70(1H，dd，J＝1.9 and 4.5Hz)8.84(1H，dd，J＝1.9 and 8.0Hz)8.99(1H，s)10.08-10.17(1H，m).實(shí)施例59合成1-(4-氟苯基)-N-(2-甲氧基乙基)-1，4-二氫[1，8]二氮雜萘-4-酮-3-甲酰胺進(jìn)行與實(shí)施例53中所述相同的反應(yīng)，但采用甲氧基乙胺代替異丙胺，得到上述化合物(91mg，76％)，為無色晶體。
            
IR(KBr)cm-13237，3089，1667，1602，1508，1430.MS(FAB)342[M＋1]+.1H-NMR(CDCl3)δ3.43(3H，s)3.60(2H，t，J＝5.3Hz)3.67-3.73(2H，m)7.24-7.29(2H，m)7.39-7.48(3H，m)8.68(1H，dd，J＝1.8 and 4.5Hz)8.84(1H，dd，J＝1.8 and 8.0Hz)8.98(1H，s)9.88-9.96(1H，m).實(shí)施例60合成N-(2，2-二甲氨基乙基)-1-(4-氟苯基)-1，4-二氫[1，8]二氮雜萘-4-酮-3-甲酰胺進(jìn)行與實(shí)施例53中所述相同的反應(yīng)，但采用二甲氨基乙胺代替異丙胺，得到上述化合物(57mg，46％)，為無色晶體。
            
IR(KBr)cm-13226，2768，1660，1602，1508，1426.MS(FAB)355[M＋1]+.1H-NMR(CDCl3)δ2.30-2.33(6H，m)2.56(2H，t，J＝6.5Hz)3.57-3.66(2H，m)7.24-7.29(2H，m)7.39-7.47(3H，m)8.68(1H，dd，J＝1.9 and 4.4Hz)8.84(1H，dd，J＝1.9 and 8.0Hz)8.98(1H，s)9.82-9.89(1H，m).實(shí)施例61合成N-芐基-1-(4-氟苯基)-1，4-二氫[1，8]二氮雜萘-4-酮-3-甲酰胺進(jìn)行與實(shí)施例53中所述相同的反應(yīng)，但采用芐胺代替異丙胺，得到上述化合物(58mg，77％)，為無色晶體。
            
IR(KBr)cm-13246，3084，1602，1535，1508，1218，792，698.MS(FAB)374[M＋1]+.1H-NMR(CDCl3)δ4.70(2H，d，J＝5.8Hz)7.20-7.50(10H，m)8.69(1H，dd，J＝1.9 and 4.5Hz)8.81(1H，dd，J＝1.9 and 8.0Hz)9.02(1H，s)10.14(1H，brs).實(shí)施例62合成1-(4-氟苯基)-N-(2-吡啶基)甲基-1，4-二氫[1，8]二氮雜萘-4-酮-3-甲酰胺進(jìn)行與實(shí)施例53中所述相同的反應(yīng)，但采用2-氨甲基吡啶代替異丙胺，得到上述化合物(44mg，78％)，為無色晶體。
            
IR(KBr)cm-11660，1601，1540，1508，1479，1426，1324，1220，848，790，750.MS(FAB)375[M＋1]+.1H-NMR(CDCl3)δ4.85(2H，d，J＝7.6H z)7.18(1H，m)735(1H，d，J＝7.9Hz)7.40-7.48(3H，m)7.65(1H，dt，J＝1.7 and 7.6Hz)8.63(1H，d，J＝4.3Hz)8.69(1H，dd，J＝1.8 and 4.5Hz)8.86(1H，dd，J＝1.8 and 7.8Hz)9.02(1H，s)10.47(1H，brs).實(shí)施例63合成1-(4-氟苯基)-N-(3-吡啶基)甲基-1，4-二氫[1，8]二氮雜萘-4-酮-3-甲酰胺進(jìn)行與實(shí)施例53中所述相同的反應(yīng)，但采用3-氨基甲基吡啶代替異丙胺，得到上述化合物(46mg，82％)，為無色晶體。
            
IR(KBr)cm-13270，3063，1655，1603，1545，1508，1479，1422，1323，1294，1220，864，852，782，754，732.MS(FAB)375[M＋1]+.1H-NMR(CDCl3)δ4.70(2H，d，J＝6.0Hz)7.41-7.43(2H，m)7.48(1H，m)7.72(1H，d，J＝7.8Hz)8.52(1H，d，J＝3.8Hz)8.65(1H，s)8.70(1H，dd，J＝1.9 and 4.5Hz)8.82(1H，dd，J＝1.9 and 7.8Hz)9.01(1H，s)10.22(1H，brs).實(shí)施例64合成1-(4-氟苯基)-N-(4-吡啶基)甲基-1，4-二氫[1，8]二氮雜萘-4-酮-3-甲酰胺進(jìn)行與實(shí)施例53中所述相同的反應(yīng)，但采用4-氨基吡啶代替異丙胺，得到上述化合物(35mg，62％)，為無色晶體。
            
IR(KBr)cm-13458，3233，1668，1612，1583，1543，1504，1482，1429，1415，1348，1296，1217，1151，1096，843，789，712.MS(FAB)375[M＋1]+.1H-NMR(CDCl3)δ4.71(2H，d，J＝6.0Hz)7.29(2H，m)7.40-7.44(2H，m)7.49(1H，dd，J＝4.5 and 8.0Hz)8.56(2H，d，J＝5.9H z)8.72(1H，dd，J＝1.8 and 4.5Hz)8.84(1H，dd，J＝1.8 and 9.7Hz)9.01(1H，s)10.29(1H，brs).實(shí)施例65合成1-(4-氟苯基)-N-(2-苯乙基)-1，4-二氫[1，8]二氮雜萘-4-酮-3-甲酰胺進(jìn)行與實(shí)施例53中所述相同的反應(yīng)，但采用β-苯乙胺代替異丙胺，得到上述化合物(42mg，72％)，為淺黃色結(jié)晶。
            
IR(KBr)cm-13459，3234，1672，1612，1544，1505，1482，1429，1416，1220，843，787.MS(FAB)388 [M＋1]+.1H-NMR(CDCl3)δ2.97(2H，t，J＝7.3Hz)3.74(2H，q，J＝7.3Hz)7.22-7.32(6H，m)7.40-7.47(3H，m)8.69(1H，dd，J＝1.9 and 4.5Hz)8.82(1H，dd，J＝1.9 and 7.8Hz)8.98(1H，s)9.82(1H，brs).實(shí)施例66合成1-(4-氟苯基)-N-(4-苯基哌嗪基)-1，4-二氫[1，8]二氮雜萘-4-酮-3-甲酰胺室溫下，向1-(4-氟苯基)-1，4-二氫[1，8]二氮雜萘-4-酮-3-羧酸(42mg，0.15mmol)的二氯甲烷(3ml)溶液內(nèi)加入六氟磷酸苯并三唑-1-基氧基-三(二甲氨基)磷鎓鹽(72mg，0.165mmol)、1-羥基苯并三唑(24mg，0.15mmol)。三乙胺(42μl，0.30 mmol)、和4-苯基哌嗪(25μl，0.165mmol)，接著在相同溫度下攪拌過夜。然后將反應(yīng)混合物依次用水(10ml)、碳酸氫鈉飽和水溶液(10ml)、飽和鹽水(10ml)洗滌，爾后用無水硫酸鈉干燥，并真空蒸除溶劑。通過硅膠色譜純化殘留物，得到上述化合物(57mg，89％)，為無色油狀物。
            
IR(KBr)cm-11636，1508，1424，1365，1278，1223，1156，1022，788.MS(FAB)429[M＋1]+.1H-NMR(CDCl3)δ3.29(4H，m)3.64(2H，m)3.96(2H，m)6.89(1H，t，J＝7.3Hz)6.95(2H，d，J＝8.1Hz)7.23-7.31(4H，m)7.41-7.46(3H，m)8.24(1H，s)8.66(1H，dd，J＝1.9 and 45Hz)8.79(1H，dd，J＝1.9 and 8.0Hz).實(shí)施例67合成N-苯基-1-(4-氟苯基)-1，4-二氫[1，8]二氮雜萘-4-酮-3-甲酰胺室溫下，向1-(4-氟苯基)-1，4-二氫[1，8]二氮雜萘-4-酮-3-羧酸(27mg，0.095mmol)的四氫呋喃(2ml)溶液內(nèi)加入亞硫酰氯(13.8μl，0.19mmol)，并回流所得溶液1.5小時(shí)。然后真空蒸除溶劑，從而得到無色酰氯晶體。接著在室溫下向該酰氯的二氯甲烷(2ml)溶液內(nèi)加入三乙胺(40μl，0.285mmol)和苯胺(10.4μl，0.114mmol)，并將溶液在此溫度下攪拌30分鐘，隨后在50℃下進(jìn)一步攪拌2小時(shí)。爾后將反應(yīng)混合物用乙酸乙酯(20ml)稀釋，并依次用水(5ml)和飽和鹽水(5ml)洗滌，繼之用硫酸鈉干燥，并真空蒸除溶劑。用乙醚洗滌沉淀出的結(jié)晶，然后過濾所得結(jié)晶，從而得到上述化合物(34mg，定量)，為淺黃色晶體。
            
IR(KBr)cm-13054，1686，1606，1508.MS(FAB)360 [M＋1]+.1H-NMR(CDCl3)δ7.08-7.16(1H，m)7.22-7.56(7H，m)7.77(2H，d，J＝8.1Hz)8.73(1H，dd，J＝1.9 and 4.5Hz)8.89(1H，dd，J＝1.9 and 8.0Hz)9.08(1H，s)11.94(1H，brs).實(shí)施例68合成N-甲基-N-苯基-1-(4-氟苯基)-1，4-二氫[1，8]二氮雜萘-4-酮-3-甲酰胺進(jìn)行與實(shí)施例67中所述相同的反應(yīng)，但采用N-甲基苯胺代替苯胺，得到上述化合物(40mg，定量)，為無色晶體。
            
IR(KBr)cm-13052，1664，1630，1505.MS(FAB)374[M＋1]+.1H-NMR(CDCl3)δ3.49(3H，s)7.12-7.32(10H，m)7.85-7.96(1H，m)8.52-8.63(2H，m).實(shí)施例69合成1-(4-氟苯基)-N-(2-甲苯基)-1，4-二氫[1，8]二氮雜萘-4-酮-3-甲酰胺進(jìn)行與實(shí)施例53中所述相同的反應(yīng)，但采用鄰-氨基甲苯代替異丙胺，得到上述化合物(61mg，81％)，為無色晶體。
            
IR(KBr)cm-13062，1680，1610，1579，1557，1508，1487，1418，1301，1222，786，754.MS(FAB)374[M＋1]+.1H-NMR(CDCl3)δ2.52(3H，s)7.03(1H，t，J＝7.3Hz)7.23-7.31(4H，m)7.45(2H，m)7.50(1H，dd，J＝4.5 and 8.0Hz)8.31(1H，d，J＝8.0Hz)8.73(1H，dd，J＝1.8 and 4.5Hz)8.91(1H，dd， J＝1.8 and8.0Hz)9.11(1H，s)11.80(1H，brs).實(shí)施例70合成1-(4-氟苯基)-N-(3-甲苯基)-1，4-二氫[1，8]二氮雜萘-4-酮-3-甲酰胺進(jìn)行與實(shí)施例53中所述相同的反應(yīng)，但采用間-氨基甲苯代替異丙胺，得到上述化合物(35mg，63％)，為無色晶體。
            
IR(KBr)cm-13478，1680，1610，1560，1508，1482，1431，1418，1294，1223，840，788.MS(FAB)374[M＋1]+.1H-NMR(CDCl3)δ2.38(3H，s)6.95(2H，d，J＝7.6Hz)7.20-7.30(3H，m)7.44(2H，dd，J＝4.7 and 8.9Hz)7.51(1H，dd，J＝4.4 and 8.0H z)7.60(2H，brs)8.72(1H，dd，J＝1.7 and 4.5Hz)8.88(1H，dd，J＝2.0 and 7.9Hz)9.07(1H，s)11.87(1H，brs).實(shí)施例71合成1-(4-氟苯基)-N-(4-甲苯基)-1，4-二氫[1，8]二氮雜萘-4-酮-3-甲酰胺進(jìn)行與實(shí)施例53中所述相同的反應(yīng)，但采用對(duì)-氨基甲苯代替異丙胺，得到上述化合物(57mg，76％)，為無色晶體。
            
IR(KBr)cm-13068，1683，1608，1547，1507，1482，1428，1416，1310，1222，784.MS(FAB)374 [M＋1]+.1H-NMR(CDCl3)δ2.34(3H，s)7.17(2H，d，J＝8.3Hz)7.30(2H，d，J＝1.8Hz)7.45(2H，m)7.51(1H，dd，J＝4.5 and 8.0Hz)7.66(2H，d，J＝8.4Hz)8.73(1H，dd，J＝1.9 and 45Hz)8.88(1H，dd，J＝1.8 and8.0Hz)9.08(1H，s)11.86(1H，brs).實(shí)施例72合成1-(4-氟苯基)-N-(2，6-二甲苯胺基(xylidyl))-1，4-二氫[1，8]二氮雜萘-4-酮-3-甲酰胺0℃下，向1-(4-氟苯基)-1，4-二氫[1，8]二氮雜萘-4-酮-3-羧酸(28mg，0.10mmol)的四氫呋喃(1ml)溶液內(nèi)加入草酰氯(10μl，0.114mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(10μl)，接著在此溫度下攪拌1小時(shí)。減壓蒸除溶劑后，得到無色酰氯晶體。將2，6-二甲基苯胺(14μ1，0.12mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(2ml)和氫化鈉(大約5.0mg 60％油懸浮物，0.125mmol)之中，并在70℃攪拌3小時(shí)。然后冷卻到室溫，加入上述酰氯，在同樣溫度下攪拌19小時(shí)。將反應(yīng)混合物用乙酸乙酯(20ml)稀釋，并依次用水(5ml)、碳酸氫鈉飽和水溶液(5ml)、和飽和鹽水(5ml)洗滌，接著用無水硫酸鈉干燥。真空蒸除溶劑。用乙醚懸浮所得殘留物，過濾所析出的沉淀物，得到上述化合物(17mg，44％)，為無色晶體。
            
IR(KBr)cm-13418，1680，1605，1527，1508，1475，1426，1326，1299，1223，1158，853，787，773 MS(FAB)388[M＋1]+1H-NMR(CDCl3)δ2.32(6H，s)7.44-7.52(3H，m)8.73(2H，dd，J＝1.9 and 4.4Hz)8.90(1H，dd，J＝1.9 and 8.0Hz) 9.08(1H，s) 11.20(1H，brs)實(shí)施例73合成1-(4-氟苯基)-N-(2-羥基苯基)-1，4-二氫[1，8]二氮雜萘-4-酮-3-甲酰胺進(jìn)行與實(shí)施例53中所述相同的反應(yīng)，但采用鄰-氨基苯酚代替異丙胺，得到上述化合物(21mg，28％)，為無色晶體。
            
IR(KBr)cm-13284，1668，1605，1556，1512，1485，1458，1430，1316，1223，862.776.MS(FAB)376[M＋1]+.1H-NMR(CDCl3)δ6.91(1H，m)7.06(1H，d，J＝8.5Hz)7.17(2H，m)7.30(2H，t，J＝8.5Hz)7.46(2H，m)7.54(1H，m)8.76(1H，dd，J＝2.0 and 4.5Hz)8.90(1H，dd，J＝2.0 and 8.1Hz)9.09(1H，s)9.78(1H，s)12.38(1H，brs).實(shí)施例74合成1-(4-氟苯基)-N-(3-羥基苯基)-1，4-二氫[1，8]二氮雜萘-4-酮-3-甲酰胺進(jìn)行與實(shí)施例53中所述相同的反應(yīng)，但采用間-氨基苯酚代替異丙胺，得到上述化合物(47mg，84％)，為無色晶體。
            
IR(KBr)cm-11668，1607，1567，1545，1508，1481，1428，1418，1351，1224，1160，789.MS(FAB)376[M＋1]+.1H-NMR(DMSO-d6)δ6.52(1H，dd，J＝1.8，and 8.0Hz)7.00(1H，d，J＝8.8Hz)7.15(1H，t，J＝8.1Hz)7.36(1H，s)7.46(2H，m)7.66-7.74(2H，m)8.82(1H，dd，J＝2.0 and 2.9Hz)8.86(1H，s)9.47(1H，s)11.97(1H，brs).實(shí)施例75合成1-(4-氟苯基)-N-(4-羥基苯基)-1，4-二氫[1，8]二氮雜萘-4-酮-3-酰胺進(jìn)行與實(shí)施例53中所述相同的反應(yīng)，但采用對(duì)-氨基苯酚代替異丙胺，得到上述化合物(50mg，89％)，為無色晶體。
            
IR(KBr)cm-13418，1672，1608，1572，1540，1511，1486，1431，1419，1337，1223，856，820，788.MS(FAB)376[M＋1]+.1H-NMR(DMS0-d6)δ6.76(1H，d，J＝8.8Hz)7.45(1H，t，J＝8.8Hz)7.52(3H，d，J＝8.8Hz)7.66-7.73(3H，m)8.81(1H，d，J＝3.7Hz)8.85(1H，s)9.26(1H，s)11.79(1H，brs)實(shí)施例76合成1-(4-氟苯基)-N-(2-甲氧基苯基)-1，4-二氫[1，8]二氮雜萘-4-酮-3-甲酰胺進(jìn)行與實(shí)施例53中所述相同的反應(yīng)，但采用鄰-甲氧基苯胺代替異丙胺，得到上述化合物(67mg，86％)，為無色晶體。
            
IR(KBr)cm-13068，1676，1608，1575，1540，1508，1484，1429，1417，1221，854，796，755，702.MS(FAB)390[M＋1]+.1H-NMR(CDCl3)δ4.05(3H，s)6.95-7.02(2H，m)7.07(1H，dd，J＝1.6 and 7.8Hz)7.29(2H，m)7.43-7.52(3H，m)8.57(1H，dd，J＝1.5 and 8.0Hz)8.71(1H，dd，J＝1.9 and 4.5Hz)8.93(1H，dd，J＝1.9 and 8.0Hz)9.08(1H，s)12.15(1H，brs).實(shí)施例77合成1-(4-氟苯基)-N-(3-甲氧基苯基)-1，4-二氫[1，8]二氮雜萘-4-酮-3-甲酰胺進(jìn)行與實(shí)施例53中所述相同的反應(yīng)，但采用間-甲氧基苯胺代替異丙胺，得到上述化合物(51mg，91％)，為無色晶體。
            
IR(KBr)cm-11679，1599，1560，1508，1482，1426，1334，1297，1223，1156，1034，959，856，786.MS(FAB)390[M＋1]+.1H-NMR(CDCl3)δ3.84(3H，s)7.29(4H，m)7.45(2H，dd，J＝4.7 and 89Hz)7.51(1H，dd，J＝4.6 and 8.0Hz)8.73(1H，dd，J＝1.9 and 4.5Hz)8.88(1H，dd，J＝1.9 and 8.0Hz)9.08(1H，s)11.93(1H，brs).實(shí)施例78合成N-(3-叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基苯基)-1-(4-氟苯基)-1，4-二氫[1，8]二氮雜萘-4-酮-3-甲酰胺進(jìn)行與實(shí)施例53中所述相同的反應(yīng)，但采用3-氨基芐基-叔丁基二甲基甲硅烷基醚代替異丙胺，得到上述化合物(157mg，89％)，為淺黃色晶體。
            
IR(KBr)cm-13078，2927，1682，1616，1507，1417，1222，835.MS(FAB)504[M＋1]+.1H-NMR(CDCl3)δ0.12(6H，s)0.96(9H，s)4.76(2H，s)7.12-7.15(1H，m)7.25-7.36(3H，m)7.43-7.52(3H，m)7.66-7.68(1H，m)7.71(1H，brs)8.73(1H，dd，J＝1.9 and 4.4Hz)8.89(1H，dd，J＝1.9 and 8.0Hz)9.08(1H，s)11.92(1H，brs).實(shí)施例79合成1-(4-氟苯基)-N-(3-羥甲基苯基)-1，4-二氫[1，8]二氮雜萘-4-酮-3-甲酰胺室溫下，向N-(3-叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基苯基)-1-(4-氟苯基)-1，4-二氫[1，8]二氮雜萘-4-酮-3-甲酰胺(140mg，0.28mmol)的四氫呋喃(2ml)溶液內(nèi)加入乙酸(19μl，0.33mmol)和1.0M氟化四丁銨的四氫呋喃溶液(495μl，0.50mmol)，接著在相同溫度下攪拌過夜。加乙酸乙酯(30ml)稀釋反應(yīng)混合物，隨后依次用氯化銨水溶液(10ml)和飽和鹽水(10ml)洗滌，繼之經(jīng)無水硫酸鈉干燥。真空蒸除溶劑。將沉淀出的結(jié)晶用乙醚洗滌，過濾得到晶體。將該晶體進(jìn)-步用少量二氯甲烷洗滌，過濾后得到上述化合物(59mg，55％)，為無色晶體。
            
IR(KBr)cm-13408，1680，1610，1568，1508，1223，784.MS(FAB)390[M＋1]+.1H-NMR(DMSO-d6)δ4.51-4.53(2H，m)7.06-7.09(1H，m)7.31-7.34(1H，m)7.45-7.50(2H，m)7.66-7.76(5H，m)8.82-8.84(2H，m)8.89(1H，s)12.08(1H，brs).實(shí)施例80合成N-(2-乙酰苯基)-1-(4-氟苯基)-1，4-二氫[1，8]二氮雜萘-4-酮-3-甲酰胺進(jìn)行與實(shí)施例53中所述相同的反應(yīng)，但采用2-氨基苯乙酮代替異丙胺，得到上述化合物(54mg，68％)，為無色晶體。
            
IR(KBr)cm-11672，1604，1574，1507，1482，1448，1429，1247，1220，1160，859，783，762.MS(FAB)402[M＋1]+.1H-NMR(CDCl3)δ2.71(3H，s)7.18(2H，t，J＝7.0Hz)7.29(2H，m)7.43-7.49(3H，m)7.56(1H，m)7.89(1H，dd，J＝1.5 and 8.0Hz)8.71(1H，dd，J＝1.9 and 4.5Hz)9.01(1H，m)9.03(1H，s)13.33(1H，brs).實(shí)施例81合成N-(3-乙酰苯基)-1-(4-氟苯基)-1，4-二氫[1，8]二氮雜萘-4-酮-3-甲酰胺進(jìn)行與實(shí)施例53中所述相同的反應(yīng)，但采用3-氨基苯乙酮代替異丙胺，得到上述化合物(50mg，83％)，為無色晶體。
            
IR(KBr)cm-11684，1610，1560，1540，1508，1482，1416，1299，1220，789.MS(FAB)402[M＋1]+.1H-NMR(CDCl3)δ2.59(3H，s)7.28(2H，t，J＝8.4Hz)7.46(3H，m)7.53(1H，dd，J＝4.5 and 8.0Hz)7.73(1H，d，J＝7.7Hz)8.02(1H，d，J＝8.1Hz)8.36(1H，s)8.74(1H，d，J＝8.1Hz)8.89(1H，d，J＝8.1Hz)9.09(1H，s)12.12(1H，brs).實(shí)施例82合成2-[{[1-(4-氟苯基)-1，4-二氫[1，8]二氮雜萘-4-酮-3-基]甲酰基}氨基]苯甲酸乙酯進(jìn)行與實(shí)施例53中所述相同的反應(yīng)，但采用2-氨基苯甲酸乙酯代替異丙胺，得到上述化合物(118mg，91％)，為無色晶體。
            
IR(KBr)cm-11709，1671，1621，1601，1578，1508，1485，1429，1247，1084，781，753.MS(FAB)432[M＋1]+.1H-NMR(CDCl3)δ1.43(3H，t，J＝7.1Hz)4.53(3H，q，J＝7.1Hz)7.15(1H，t，J＝7.5Hz)7.30(2H，m)7.44-7.49(3H，m)7.55(1H，m)8.08(1H，dd，J＝1.5 and 8.0Hz)8.69(1H，dd，J＝2.4 and 4.3Hz)9.00(1H，dd，J＝1.9 and 8.0Hz)9.05(1H，s)13.05(1H，brs).實(shí)施例83合成2-[{[1-(4-氟苯基)-1，4-二氫[1，8]二氮雜萘-4-酮-3-基]羰基}氨基]苯甲酸將2-[{[1-(4-氟苯基)-1，4-二氫[1，8]二氮雜萘-4-酮-3-基]羰基}氨基]苯甲酸乙酯(39mg，0.09mmol)溶于2ml乙醇內(nèi)，向其中加入1N氫氧化鈉溶液(110μl，0.11mmol)，接著加熱回流8小時(shí)。冷卻后，加入1N鹽酸(120μl，0.12mmol)和水(10ml)，過濾得到沉淀物。如此得到上述化合物(37mg，定量)，為無色晶體。
            
IR(KBr)cm-13450，1669，1582，1508，1482，1430，1285，1219，1078，789，752.MS(FAB)404[M＋1]+.1H-NMR(DMSO-d6)δ7.20(1H，t，J＝7.2Hz)7.46(2H，t，J＝8.8Hz)7.58(1H，m)7.66(1H，m)7.72(2H，m)7.94(1H，dd，J＝1.6and 7.9Hz)8.55(1H，d，J＝8.4Hz)8 78(1H，m)8.84(1H，s)12.83(1H，s)13.33(1H，brs).實(shí)施例84合成N-[2-(氨基羰基)苯基]-1-(4-氟苯基)-1，4-二氫[1，8]二氮雜萘-4-酮-3-基}-3-甲酰胺進(jìn)行與實(shí)施例53中所述相同的反應(yīng)，但采用2-氨基苯甲酰胺代替異丙胺，得到上述化合物(65mg，定量)，為無色晶體。
            
IR(KBr)cm-13392，1672，1608，1509，1482，1430，1291，1222，792，753.MS(FAB)403[M＋1]+.1H-NMR(DMSO-d6)δ7.15(1H，t，J＝7.5Hz)7.45(3H，m)7.58(1H，d，J＝7.1Hz)7.65(1H，dd，J＝4.6 and 7.9Hz)7.71(2H，dd，J＝4.8and 8.7Hz)7.97(1H，brs)8.39(1H，d，J＝8.3Hz)8.76(1H，dd，J＝6.8 and 7.9Hz)8.78(1H，s)8.86(1H，s)12.44(1H，brs).實(shí)施例85合成3-[{[1-(4-氟苯基)-1，4-二氫[1，8]二氮雜萘-4-酮-3-基]羰基}氨基]苯甲酸乙酯進(jìn)行與實(shí)施例53中所述相同的反應(yīng)，但采用3-氨基苯甲酸乙酯代替異丙胺，得到上述化合物(118mg，91％)，為無色晶體。
            
IR(KBr)cm-11715，1684，1614，1575，1507，1479，1428，1299，1222，793，762.MS(FAB)432[M＋1]+.1H-NMR(CDCl3)δ1.41(3H，t，J＝7.1Hz)4.41(3H，q，J＝7.1Hz)7.29(2H，m)7.42-7.47(3H，m)7.53(1H，dd，J＝4.5 and 8.0Hz)7.82(1H，dd，J＝1.1 and 7.7Hz)8.11(1H，dd，J＝1.0 and 8.0Hz)8.33(1H，s)8.74(1H，dd，J＝1.8 and 4.5Hz)8.89(1H，dd，J＝1.8 and 8.0Hz)9.09(1H，s)12.08(1H，brs).實(shí)施例86合成3-[{[1-(4-氟苯基)-1，4-二氫[1，8]二氮雜萘-4-酮-3-基]羰基}氨基]苯甲酸將3-[{[1-(4-氟苯基)-1，4-二氫[1，8]二氮雜萘-4-酮-3-基]羰基}氨基]苯甲酸乙酯(39mg，0.09mmol)溶于1ml N，N-二甲基甲酰胺內(nèi)，向其中加入1N氫氧化鈉溶液(110μl，0.11mmol)，接著在室溫下攪拌19小時(shí)。加入1N鹽酸(120μl，0.12mmol)和水(10ml)，過濾得到分離的沉淀物。如此得到上述化合物(38mg，定量)，為無色晶體。
            
IR(KBr)cm-13438，3152，1686，1611，1546，1512，1482，1416，1397，1301，1224，854，792.MS(FAB)404[M＋1]+.1H-NMR(DMSO-d6)δ7.45-7.53(3H，m)7.68-7.75(4H，m)7.91(1H，d，J＝7.8Hz)8.38(1H，s)8.86(1H，d，J＝5.8Hz)8.90(1H，s)12.21(1H，s)12.99(1H，brs).實(shí)施例87合成N-[3-(氨基羰基)苯基]-1-(4-氟苯基)-1，4-二氫[1，8]二氮雜萘-4-酮-3-甲酰胺進(jìn)行與實(shí)施例53中所述相同的反應(yīng)，但采用3-氨基苯甲酰胺代替異丙胺，得到上述化合物(52mg，87％)，為無色晶體。
            
IR(KBr)cm-13365，3486，1684，1612，1568，1508，1479，1425，1348，1222，1154，1098，844，822，792，687.MS(FAB)403[M＋1]+.1H-NMR(DMSO-d6)δ7.35(1H，brs)7.45(3H，m)7.61(1H，d，J＝7.7Hz)7.70(3H，m)8.02(2H，d，J＝7.8Hz)8.11(1H，s)8.82(1H，d，J＝6.0Hz)8.89(1H，s)12.17(1H，brs).實(shí)施例88合成4-[{[1-(4-氟苯基)-1，4-二氫[1，8]二氮雜萘-4-酮-3-基]羰基}氨基]苯甲酸甲酯進(jìn)行與實(shí)施例53中所述相同的反應(yīng)，但采用4-氨基苯甲酸甲酯代替鄰-氨基苯酚，得到上述化合物(105mg，84％)，為無色晶體。
            
IR(KBr)cm-11705，1683，1602，1558，1506，1480，1418，1281，1224，1176，1113，772.MS(FAB)418[M＋1]+.1H-NMR(DMSO-d6)δ3.85(3H，s)7.47(2H，t，J＝8.8Hz)7.72(3H，m)7.89(2H，d，J＝8.6Hz)8.02(2H，d，J＝8.6Hz)8.82(2H，m)8.83(1H，s)8.90(1H，s)12.39(1H，s).實(shí)施例89合成N-[4-(氨基羰基)苯基]-1-(4-氟苯基)-1，4-二氫[1，8]二氮雜萘-4-酮-3-甲酰胺進(jìn)行與實(shí)施例53中所述相同的反應(yīng)，但采用4-氨基苯甲酰胺代替異丙胺，得到上述化合物(33mg，55％)，為無色晶體。
            
IR(KBr)cm-13438，3152，1686，1612，1515，1482，1416，1397，1300，1224，854，791.MS(FAB)403[M＋1]+.1H-NMR(DMSO-d6)δ7.44(2H，t，J＝8.7Hz)7.70(3H，m)7.80(2H，d，J＝8.6Hz)7.90(2H，d，J＝8.6Hz)8.26(3H，s)8.82(2H，m)8.91(1H，s)12.24(1H，brs).實(shí)施例90合成N-(2-氨基苯基)-1-(4-氟苯基)-1，4-二氫[1，8]二氮雜萘-4-酮-3-甲酰胺進(jìn)行與實(shí)施例53中所述相同的反應(yīng)，但采用鄰-苯二胺代替異丙胺，得到上述化合物(53mg，94％)，為黃色晶體。
            
IR(KBr)cm-13417，3054，1676，1602，1540，1505，1482，1426，1326，1221，1154，856，784，745.MS(FAB)375[M＋1]+.1H-NMR(CDCl3)δ4.01(2H，s)6.86(2H，m)7.05(1H，t，J＝7.3 and 8.7Hz)7.28(2H，m)7.40(2H，m)7.50(1H，m)7.60(2H，dd，J＝1.5 and 8.5Hz)8.73(1H，dd，J＝2.0 and 4.5Hz)8.90(1H，dd，J＝2.0 and 8.0Hz)9.08(1H，d，J＝7.4Hz)11.64(1H，brs).實(shí)施例91合成N-(3-氨基苯基)-1-(4-氟苯基)-1，4-二氫[1，8]二氮雜萘-4-酮-3-甲酰胺進(jìn)行與實(shí)施例53中所述相同的反應(yīng)，但采用間-苯二胺代替異丙胺，得到上述化合物(18mg，32％)，為淺棕色結(jié)晶。
            
IR(KBr)cm-13416，3344，1680，1610，1576，1504，1479，1430，1327，1312，1292，1249，1218，1158，1096，1018，842，792.MS(FAB)375[M＋1]+.1H-NMR(CDCl3)δ3.71(2H，brs)6.46(2H，dd，J＝1.7 and 8.9Hz)7.03(1H，d，J＝8.5Hz)7.14(1H，t，J＝7.9Hz)7.30(2H，m)7.35(1H，t，J＝2.0Hz)7.45(2H，m)7.50(2H，dd，J＝4.5 and 7.9Hz)8.72(1H，dd，J＝1.8 and 4.4Hz)8.88(1H，dd.J＝1.9 and 8.0Hz)9.06(1H，d，J＝7.4Hz)11.84(1H，brs).實(shí)施例92合成N-(4-氨基苯基)-1-(4-氟苯基)-1，4-二氫[1，8]二氮雜萘-4-酮-3-甲酰胺進(jìn)行與實(shí)施例53中所述相同的反應(yīng)，但采用對(duì)-苯二胺代替異丙胺，得到上述化合物(33mg，59％)，為黃色晶體。
            
IR(KBr)cm-13346，1672，1608，1508，1483，1429，1222，855，832，789.MS(FAB)375[M＋1]+.1H-NMR(CDCl3)δ3.61(2H，brs)6.70(2H，d，J＝8.7Hz)7.30(2H，m)7.44(2H，m)7.50(2H，dd，J＝4.5 and 8.0Hz)7.56(2H，d，J＝8.6Hz)8.72(1H，dd，J＝1.9 and 4.4Hz)8.87(1H，dd，J＝1.9 and 8.0Hz)9.06(1H，d，J＝7.4Hz)11.70(1H，s).實(shí)施例93合成1-(4-氟苯基)-N-(2-硝基苯基)-1，4-二氫[1，8]二氮雜萘-4-酮-3-甲酰胺進(jìn)行與實(shí)施例53中所述相同的反應(yīng)，但采用鄰-硝基苯胺代替異丙胺，得到上述化合物(32mg，52％)，為黃色晶體。
            
IR(KBr)cm-13430，1677，1608，1578，1508，1346，1270，1217，790，742.MS(FAB)405[M＋1]+.1H-NMR(CDCl3)δ7.21-7.32(3H，m)7.46(2H，m)7.51(2H，dd，J＝4.5 and 8.0Hz)7.64(1H，dt，J＝1.3 and 8.4Hz)8.17(1H，dd，J＝1.5 and 8.3Hz)8.72(1H，m)8.74(1H，m)8.98(1H，dd，J＝2.0 and 8.0Hz)9.04(1H，s)13.23(1H，s).實(shí)施例94合成1-(4-氟苯基)-N-(3-硝基苯基)-1，4-二氫[1，8]二氮雜萘-4-酮-3-甲酰胺進(jìn)行與實(shí)施例53中所述相同的反應(yīng)，但采用間-硝基苯胺代替異丙胺，得到上述化合物(43mg，70％)，為無色晶體。
            
IR(KBr)cm-11684，1609，1534，1507，1482，1417，1349，1220，789，736.MS(FAB)405[M＋1]+.1H-NMR(CDCl3)δ7.30(2H，m)7.45(2H，m)7.54(2H，m)7.98(1H，m)8.08(1H，m)8.73(1H，m)8.75(1H，dd，J＝1.8 and 4.4Hz)8.89(1H，dd，J＝2.0 and 8.0Hz)9.08(1H，s)13.32(1H，s).實(shí)施例95合成1-(4-氟苯基)-N-(4-硝基苯基)-1，4-二氫[1，8]二氮雜萘-4-酮-3-甲酰胺進(jìn)行與實(shí)施例53中所述相同的反應(yīng)，但采用對(duì)-硝基苯胺代替異丙胺，得到上述化合物(50mg，82％)，為無色晶體。
            
IR(KBr)cm-13480，1695，1613，1567，1508，1482，1418，1344，1219，853，786.MS(FAB)405[M＋1]+.1H-NMR(CDCl3)δ7.30(2H，m)7.45(2H，dd，J＝4.6 and 8.9Hz)7.55(1H，m)7.94(2H，d，J＝9.1Hz)8.26(1H，d，J＝9.1Hz)8.75(1H，m)8.88(1H，d，J＝8.1Hz)9.07(1H，s)12.46(1H，s).實(shí)施例96合成N-(叔丁氧羰基苯甲脒(tert-butyloxycarbonylbenzamidin)-3-基)-1-(4-氟苯基)-1，4-二氫[1，8]二氮雜萘-4-酮-3-甲酰胺進(jìn)行與實(shí)施例53中所述相同的反應(yīng)，但采用3-(叔丁氧羰基)氨基苯甲酰胺代替異丙胺，得到上述化合物(163mg，93％)，為淺黃色晶體。
            
IR(KBr)cm-13232，1754，1704，1626，1574，1230，1144.MS(FAB)502[M＋1]+.1H-NMR(CDCl3)δ1.53(9H，s)7.27-7.31(2H，m)7.42-7.47(3H，m)7.51-7.54(1H，m)7.67-7.69(1H，m)7.93-7.95(1H，m)8.26(1H，brs)8.73(1H，dd，J＝1.9 and 4.5Hz)8.89(1H，dd，J＝1.9 and 8.0Hz)9.06(1H，s)12.11(1H，brs).實(shí)施例97合成N-(苯甲脒(benzamidin)-3-基)-1-(4-氟苯基)-1，4-二氫[1，8]二氮雜萘-4-酮-3-甲酰胺室溫下，向N-(叔丁氧羰基苯甲脒-3-基)-1-(4-氟苯基)-1，4-二氫[1，8]二氮雜萘-4-酮-3-甲酰胺(20mg，0.04mmol)的二氯甲烷(0.5ml)溶液內(nèi)加入4N氫氯酸-二噁烷(2ml，8mmol)，接著攪拌48小時(shí)。真空蒸除溶劑，將沉淀出的晶體用乙醚洗滌，過濾后得到上述化合物(16mg，94％)，為淺黃色晶體。
            
IR(KBr)cm-13048，1699，1614，1563，1510，1472，820.MS(FAB)402[M＋1]+.1H-NMR(MeOH)δ7.35-7.39(2H，m)7.51-7.66(5H，m)7.97-8.00(1H，m)8.29(1H，brs)8.74-8.77(1H，m)8.88-8.92(1H，m)9.05-10.07(1H，m)實(shí)施例98合成1，N-雙-(4-氟苯基)-1，4-二氫[1，8]二氮雜萘-4-酮-3-甲酰胺進(jìn)行與實(shí)施例53中所述相同的反應(yīng)，但采用4-氟苯胺代替異丙胺，得到上述化合物(61mg，92％)，為無色晶體。
            
IR(KBr)cm-13084，1684，1611，1567，1508，1484，1418，1296，1222，1155，1101，827，785.MS(FAB)378[M＋1]+.1H-NMR(CDCl3)δ7.06(2H，t，J＝7.0Hz)7.29(2H，m)7.43-7.47(2H，m)7.52(1H，dd，J＝4.5 and 7.9Hz)7.73(2H，m)8.74(1H，dd，J＝1.9 and 4.5Hz)8.88(1H，dd，J＝2.0 and 8.0Hz)9.07(1H，s)11.94(1H，brs).實(shí)施例99合成N-(2，6-二氯苯基)-1-(4-氟苯基)-1，4-二氫[1，8]二氮雜萘-4-酮-3-甲酰胺進(jìn)行與實(shí)施例67相同的反應(yīng)，但采用2，6-二氯苯胺代替苯胺，得到上述化合物(17mg，56％)，為無色晶體。
            
IR(KBr)cm-13076，1686，1615，1508.MS(FAB)430[M＋1]+.1H-NMR(CDCl3)δ7.18-7.23(1H，m)7.28-7.33(2H，m)7.40-7.50(4H，m)7.51(1H，dd，J＝4.4 and 8.0Hz)8.73(1H，dd，J＝1.9 and 4.4Hz)8.91(1H，dd，J＝1.9 and 8.0Hz)9.07(1H，s)11.60(1H，brs).實(shí)施例100合成N-(2-聯(lián)苯基)-1-(4-氟苯基)-1，4-二氫[1，8]二氮雜萘-4-酮-3-甲酰胺進(jìn)行與實(shí)施例53中所述相同的反應(yīng)，但采用2-氨基聯(lián)苯代替異丙胺，得到上述化合物(41mg，39％)，為無色晶體。
            
IR(KBr)cm-13068，1676，1608，1575，1540，1508，1484，1429，1417，1350，1331，1300，1221，1156，854，796，755，702.MS(FAB)436[M＋1]+.1H-NMR(CDCl3)δ7.19-7.29(4H，m)7.32(1H，dd，J＝1.6 and 7.6Hz)7.37-7.45(4H，m)7.49(4H，d，J＝4.4Hz)8.36(1H，d，J＝7.8Hz)8.65(1H，dd，J＝1.9 and 4.5Hz)8.70(1H，dd，J＝1.9 and 8.0Hz)9.00(1H，s)11.57(1H，brs).實(shí)施例101合成1-(4-氟苯基)-N-(2-吡啶基)-1，4-二氫[1，8]二氮雜萘-4-酮-3-甲酰胺進(jìn)行與實(shí)施例67相同的反應(yīng)，但采用2-氨基吡啶代替苯胺，得到上述化合物(32mg，32％)，為無色晶體。
            
IR(KBr)cm-11686，1607，1530，1508，1490，1338，1228，1213，1110，970，882，829，786.MS(FAB)361[M＋1]+.1H-NMR(CDCl3)δ6.70(1H，dd，J＝4.7and 7.9Hz)7.03-7.10(2H，m)7.32-7.38(1H，m)7.64-7.71(2H，m)7.83(1H，d，J＝8.9Hz)7.90-8.00(2H，m)8.39(1H，dd，J＝1.9 and 4.7Hz)8.64(1H，s)9.24(1H，d，J＝7.1Hz)10.87(1H，brs).實(shí)施例102合成1-(4-氟苯基)-N-(3-吡啶基)-1，4-二氫[1，8]二氮雜萘-4-酮-3-甲酰胺進(jìn)行與實(shí)施例67相同的反應(yīng)，但采用3-氨基吡啶代替苯胺，得到上述化合物(70mg，69％)，為無色晶體。
            
IR(KBr)cm-13045，1680，1608，1556，1508，1480，1224，1020，790.MS(FAB)361[M＋1]+.1H-NMR(CDCl3)δ7.25-7.32(2H，m)7.42-7.47(2H，m)7.53(1H，dd，J＝4.5 and 8.0Hz)8.27-8.32(1H，m)8.37(1H，dd，J＝1.4 and 4.8Hz)8.74(1H，dd，J＝1.9 and 4.5Hz)8.88-8.91(2H，m)9.07(1H，s)12.1(1H，brs).實(shí)施例103合成1-(4-氟苯基)-N-(4-吡啶基)-1，4-二氫[1，8]二氮雜萘-4-酮-3-甲酰胺進(jìn)行與實(shí)施例67相同的反應(yīng)，但采用4-氨基吡啶代替苯胺，得到上述化合物(17mg，67％)，為無色晶體。
            
IR(KBr)cm-13019，1690，1613，1534，1508.MS(FAB)361[M＋1]+.1H-NMR(CDCl3)δ7.25-7.32(2H，m)7.45(2H，dd，J＝4.6 and 8.8Hz)7.54(1H，dd，J＝4.5 and 8.0Hz)7.66-7.72(2H，m)8.52-8.57(2H，m)8.74(1H，dd，J＝1.8 and4.5Hz)8.88(1H，dd，J＝1.8 and 8.0Hz)9.06(1H，s).實(shí)施例104合成1-(4-氟苯基)-N-(3-甲基吡啶-4-基)-1，4-二氫[1，8]二氮雜萘-4-酮-3-甲酰胺進(jìn)行與實(shí)施例53中所述相同的反應(yīng)，但采用4-氨基-3-甲基吡啶代替異丙胺，得到上述化合物(32mg，86％)，為無色晶體。
            
IR(KBr)cm-13424，1691，1611，1572，1534，1508，1482，1426，1296，1223，788.MS(FAB)375[M＋1]+.1H-NMR(CDCl3)δ2.50(3H，s)7.30(1H，m)7.46(2H，m)7.53(1H，dd，J＝4.4 and 8.1Hz)8.42(3H，m)8.75(1H，dd，J＝1.9and 4.5Hz)8.91(1H，dd，J＝1.9 and 8.0Hz)9.09(1H，s)12.14(1H，brs).實(shí)施例105合成N-(2-氯吡啶-3-基)-1-(4-氟苯基)-1，4-二氫[1，8]二氮雜萘-4-酮-3-甲酰胺進(jìn)行與實(shí)施例53中所述相同的反應(yīng)，但采用3-氨基-2-氯吡啶代替異丙胺，得到上述化合物(49mg，83％)，為無色晶體。
            
IR(KBr)cm-13450，1684，1615，1540，1508，1482，1428，1396，1332，1221，788.MS(FAB)395[M＋1]+.1H-NMR(CDCl3)δ7.28-7.32(3H，m)7.46(2H，m)7.53(1H，dd，J＝4.5 and 8.0Hz)8.14(1H，dd，J＝1.5 and 4.5Hz)8.74(1H，dd，J＝1.8 and 4.5Hz)8.94(1H，m)9.05(1H，s)12.47(1H，brs).實(shí)施例106合成N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-1-(4-氟苯基)-1，4-二氫[1，8]二氮雜萘-4-酮-3-甲酰胺室溫下，在1-(4-氟苯基)-1，4-二氫[1，8]二氮雜萘-4-酮-3-羧酸(70mg，0.25mmol)的四氫呋喃(2ml)溶液內(nèi)加入亞硫酰氯(54μl，0.74mmol)，并回流所得溶液1小時(shí)。真空蒸除溶劑，得到無色酰氯結(jié)晶。接著在室溫下，向此酰氯的二氯甲烷(2ml)溶液內(nèi)加入三乙胺(103μl，0.74mmol)，4-氨基-3，5-二氯吡啶(44mg，0.271mmol)和N，N-二甲氨基吡啶(2mg)，然后在此溫度下攪拌19小時(shí)。加乙酸乙酯(20ml)稀釋反應(yīng)溶液，并依次用水(5ml)和飽和鹽水(5ml)洗滌，然后用無水硫酸鈉干燥，并真空蒸除溶劑。殘留物通過硅膠柱色譜純化(洗脫劑為己烷/乙酸乙酯＝1.5/1)，得到上述化合物(52mg，49％)，為無水結(jié)晶。
            
IR(KBr)cm-13068，1692，1619，1546，1506，1482，1417，1327，1222，790.MS(FAB)428[M＋1]+1H-NMR(CDCl3)δ7.26-7.31(2H.m)7.44-7.47(2H，m)7.53(1H，dd，J＝4.5 and 8.1Hz)8.57(2H，s)8.74(1H，dd，J＝2.0 and 4.5Hz)8.92(1H，dd，J＝2.0 and 7.9Hz)9.07(1H，s)12.0(1H，brs).實(shí)施例107合成1-(4-氟苯基)-N-(4-嘧啶基)-1，4-二氫[1，8]二氮雜萘-4-酮-3-甲酰胺進(jìn)行與實(shí)施例53中所述相同的反應(yīng)，但采用4-氨基嘧啶代替異丙胺，得到上述化合物(38mg，70％)，為淺黃色晶體。
            
IR(KBr)cm-13468，1691，1618，1568，1508，1481，1418，1310，1223，934，890.MS(FAB)362[M＋1]+.1H-NMR(CDCl3)δ7.30(2H，m)7.45(2H，dd，J＝4.5 and 8.7Hz)7.53(2H，dd，J＝4.5 and 8.0Hz)8.27(1H，d，J＝5.7Hz)8.64(1H，d，J＝5.9Hz)8.74(1H，m)8.91(1H，m)8.97(1H，s)9.02(1H，s)12.57(1H，brs).實(shí)施例108合成1-(4-氟苯基)-N-(4，6-二氯嘧啶-5-基)-1，4-二氫[1，8]二氮雜萘-4-酮-3-甲酰胺進(jìn)行與實(shí)施例106相同的反應(yīng)，但采用5-氨基-4，6-二氯嘧啶代替4-氨基-3，5-二氯吡啶，得到上述化合物(14mg，16％)，為無色晶體。
            
IR(KBr)cm-13480，1692，1621，1505，1482，1428，1411，1348，1327，1222，858，792.MS(FAB)430[M＋1]+.1H-NMR(CDCl3)δ7.30(2H，m)7.45(1H，d，J＝4.5Hz)7.47(1H，m)7.54(1H，m)8.71(1H，s)8.76(1H，dd，J＝1.7 and4.5Hz)8.91(1H，dd，J＝1.8 and 7.8Hz)9.06(1H，s)11.97(1H，s)實(shí)施例109合成1-(4-氟苯基)-N-吡嗪基-1，4-二氫[1，8]二氮雜萘-4-酮-3-甲酰胺室溫下，在1-(4-氟苯基)-1，4-二氫[1，8]二氮雜萘-4-酮-3-羧酸(80mg，0.28mmol)的甲苯(2ml)溶液內(nèi)加入亞硫酰氯(51μl，0.70mmol)，并在95℃下加熱溶液1.5小時(shí)。真空蒸除溶劑，得到無色酰氯結(jié)晶。接著在室溫下，向此酰氯的吡啶(2ml)溶液內(nèi)加入N，N-二甲氨基吡啶(2mg)和氨基吡嗪(29.4mg，0.31mmol)，然后在60℃下攪拌所得溶液3小時(shí)，從而有晶體沉淀析出。過濾得到沉淀出的晶體，用乙醚洗滌該結(jié)晶后得到上述化合物(70mg，69％)，為無色晶體。
            
IR(KBr)cm-13078，1688，1619，1540，1508，1482，1413，1296，1209，1009，834，787.MS(FAB)362[M＋1]+1H-NMR(CDCl3)δ7.26-7.32(1H，m)7.42-7.48(2H，m)7.50-7.56(1H，m)8.35(2H，d，J＝1.4Hz)8.73(1H，dd，J＝1.9 and4.5Hz)8.91(1H，dd，J＝1.9 and 8.0Hz)9.08(1H，s)9.65(1H d，J＝1.9Hz)12.49(1H，brs).實(shí)施例110合成1-(4-氟苯基)-N-(1-異喹啉基)-1，4-二氫[1，8]二氮雜萘-4-酮-3-甲酰胺進(jìn)行與實(shí)施例53中所述相同的反應(yīng)，但采用1-氨基異喹啉代替異丙胺，得到上述化合物(43mg，69％)，為黃色晶體。
            
IR(KBr)cm-13476，1672，1611，1503，1413，1260，1218，1118，822，792，762.MS(FAB)411[M＋1]+.1H-NMR(CDCl3)δ6.72(1H，dd，J＝4.7 and 7.8Hz)7.06(1H，t，J＝8.7Hz)7.47(1H，d，J＝7.7Hz)7.69(2H，dd，J＝4.8 and 8.9Hz)7.84(2H，m)7.94(2H，m)8.40(1H，dd，J＝1.8 and 4.8Hz)8.64(1H，s)8.93(1H，d，J＝7.65Hz)9.13(1H，d，J＝8.2Hz)10.92(1H，brs).實(shí)施例111合成1-(4-氟苯基)-N-(2-喹啉基)-1，4-二氫[1，8]二氮雜萘-4-酮-3-甲酰胺進(jìn)行與實(shí)施例53中所述相同的反應(yīng)，但采用2-氨基喹啉代替異丙胺，得到上述化合物(58mg，71％)，為無色晶體。
            
IR(KBr)cm-11686，1602，1574，1508，1500，1428，1324，1224，1158，786.MS(FAB)411[M＋1]+.1H-NMR(CDCl3)δ7.27-7.33(2H，m)7.43-7.48(3H，m)7.52(1H，m)7.67(1H，dt，J＝1.4 and 7.0Hz)7.78(1H，d，J＝8.0Hz)7.98(1H，d，J＝8.5Hz)8.18(1H，d，J＝8.9Hz)8.53(1H，d，J＝8.9Hz)8.73(1H，dd，J＝1.8 and 4.5Hz)8.95(1H，dd，J＝2.0 and 8.1Hz)9.09(1H，s)12.61(1H，brs).實(shí)施例112合成1-(4-氟苯基)-N-(3-喹啉基)-1，4-二氫[1，8]二氮雜萘-4-酮-3-甲酰胺進(jìn)行與實(shí)施例53中所述相同的反應(yīng)，但采用3-氨基喹啉代替異丙胺，得到上述化合物(60mg，73％)，為無色晶體。
            
IR(KBr)cm-11677，1604，1557，1508，1480，1430，1342，1228，1158，900，858，820，788，748.MS(FAB)411[M＋1]+.1H-NMR(CDCl3)δ7.30(1H，m)7.47(2H，m)7.54(2H，m)7.63(1H，m)7.83(1H，d，J＝8.2Hz)8.07(1H，d，J＝8.3Hz)8.75(1H，dd，J＝1.8 and 4.4Hz)8.90(1H，d，J＝1.8Hz)8.92(1H，dd，J＝1.9 and 7.8Hz)9.05(1H，d，J＝2.5Hz)9.12(1H，s)12.35(1H，brs).實(shí)施例113合成1-(4-氟苯基)-N-(5-喹啉基)-1，4-二氫[1，8]二氮雜萘-4-酮-3-甲酰胺進(jìn)行與實(shí)施例53中所述相同的反應(yīng)，但采用5-氨基喹啉代替異丙胺，得到上述化合物(57mg，92％)，為黃色晶體。
            
IR(KBr)cm-13458，3062，1684，1608，1566，1508，1485，1418，1319，1226，803，783.MS(FAB)411[M＋1]+.1H-NMR(CDCl3)δ7.31(2H，t，J＝8.5Hz)7.47-7.52(2H，m)7.56(1H，dd，J＝4.5 and 8.0Hz)7.65(1H，t，J＝7.9Hz)7.78(1H，d，J＝8.1Hz)8.19(1H，d，J＝6.1Hz)8.69(1H，d，J＝6.1Hz)8.75-8.78(3H，m)8.99(1H，dd，J＝2.0 and 7.9Hz)9.15(1H，s)9.28(1H，s)12.73(1H，brs).實(shí)施例114合成1-(4-氟苯基)-N-(5-異喹啉基)-1，4-二氫[1，8]二氮雜萘-4-酮-3-甲酰胺進(jìn)行與實(shí)施例53中所述相同的反應(yīng)，但采用5-氨基異喹啉代替異丙胺，得到上述化合物(49mg，79％)，為無色晶體。
            
IR(1Br)cm-13457，1684，1615，1568，1508，1418，1326，1224，790.MS(FAB)411[M＋1]+.1H-NMR(CDCl3)δ7.31(2H，m)7.48(2H，dd，J＝4.6 and 8.8Hz)7.55(2H，dd，J＝4.5 and 8.2Hz)7.76(1H，t，J＝8.2Hz)7.94(1H，d，J＝8.4Hz)8.52(1H，d，J＝7.8Hz)8.75(1H，d，J＝8.6Hz)8.77(1H，dd，J＝1.5 and 4.2Hz)8.96(1H，m)8.98(1H，s)9.16(1H，s)12.67(1H，brs).實(shí)施例115合成1-(4-氟苯基)-N-(5-喹啉基)-1，4-二氫[1，8]二氮雜萘-4-酮-3-甲酰胺進(jìn)行與實(shí)施例53中所述相同的反應(yīng)，但采用8-氨基喹啉代替異丙胺，得到上述化合物(54mg，87％)，為無色晶體。
            
IR(KBr)cm-11673，1596，1543，1509，1481，1418，1323，1221，1156，820，785.MS(FAB)411[M＋1]+.1H-NMR(CDCl3)δ7.28-7.33(2H，m)7.47-7.52(4H，m)7.57(2H，m)8.19(1H，dd，J＝1.7 and 8.3Hz)8.72(1H，dd，J＝1.9 and 5.5Hz)9.00-9.06(2H，m)9.12(1H，dd，J＝1.7 and 4.2Hz)9.14(1H，s)13.54(1H，brs).實(shí)施例116合成1-(4-氟苯基)-N-(2-噻唑基)-1，4-二氫[1，8]二氮雜萘-4-酮-3-甲酰胺進(jìn)行與實(shí)施例53中所述相同的反應(yīng)，但采用2-氨基噻唑代替異丙胺，得到上述化合物(45mg，82％)，為黃色晶體。
            
IR(KBr)cm-13080，1672，1616，1544，1508，1480，1428，1317，1219，1165，858，842，792.MS(FAB)367[M＋1]+.1H-NMR(CDCl3)δ7.01(1H，d，J＝3.4Hz)7.28(2H，m)7.44(2H，m)7.52(1H，m)7.54(1H，d，J＝2.6Hz)8.73(1H，m)8.91(1H，d，J＝8.0Hz)9.06(1H，s)13.10(1H，brs).實(shí)施例117合成1-(4-氟苯基)-N-(2-苯并咪唑基)-1，4-二氫[1，8]二氮雜萘-4-酮-3-甲酰胺進(jìn)行與實(shí)施例53中所述相同的反應(yīng)，但采用2-氨基苯并咪唑代替異丙胺，得到上述化合物(32mg，52％)，為黃色晶體。
            
IR(KBr)cm-13068，1676，1602，1540，1508，1475，1429，1329，1263，1221，1196，883，794，751.MS(FAB)417[M＋1]+.1H-NMR(CDCl3)δ7.28-7.33(3H，m)7.43-7.47(3H，m)7.52(1H，m)7.54(1H，dd，J＝4.4 and 7.9Hz)7.83(1H，d，J＝7.7Hz)7.87(1H d，J＝8.2H z)8.73(H，dd，J＝1.8 and 4.4Hz)8.92(1H，dd，J＝1.8 and 8.0Hz)9.08(1H，s)13.27(1H，brs).實(shí)施例118合成N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-1-苯基-1，4-二氫[1，8]二氮雜萘-4-酮-3-甲酰胺向1-苯基-1，4-二氫[1，8]二氮雜萘-4-酮-3-羧酸(27mg，0.10mmol)的四氫呋喃(1ml)溶液內(nèi)加入亞硫酰氯(15μl，0.20mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(10μl)，接著加熱回流攪拌1小時(shí)。然后蒸除溶劑，得到無色晶體酰氯。將4-氨基-3，5-二氯吡啶(18mg，0.11mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(2ml)，向其中加入氫化鈉(大約60％油懸浮物，5.0mg，0.125mmol)，接著在室溫下攪拌30分鐘。然后向其中加入上述酰氯，接著在相同溫度下攪拌19小時(shí)。將反應(yīng)混合物用乙酸乙酯(20ml)稀釋，連續(xù)用水(5ml)、碳酸氫鈉飽和水溶液(5ml)和飽和鹽水(5ml)洗滌，并用無水硫酸鈉干燥，隨后真空蒸除溶劑。將殘留物懸浮到乙醚中，過濾后得到上述化合物(30mg，73％)，為無色晶體。
            
IR(KBr)cm-11699，1617，1544，1512，1486，1424，1326，1237，1196，1096，1056，950，877，786，700.MS(FAB)411[M＋1]+.1H-NMR(CDCl3)δ7.47(2H，m)7.53(1H，dd，J＝4.5 and 8.0Hz)7.58-7.64(3H，m)8.57(2H，s)8.76(1H，dd，J＝1.9 and 4.4Hz)8.92(1H，dd，J＝1.9 and 8.0Hz)9.10(1H，s)2.08(1H，s).實(shí)施例119合成1-苯基-N-[2-(4-吡啶基)乙基]-1，4-二氫[1，8]二氮雜萘-4-酮-3-甲酰胺進(jìn)行與實(shí)施例53中所述相同的反應(yīng)，但采用1-苯基-1，4-二氫[1，8]二氮雜萘-4-酮-3-羧酸代替1-(4-氟苯基)-1，4-二氫[1，8]二氮雜萘-4-酮-3-羧酸，并還采用4-氨基乙基吡啶代替異丙胺，得到上述化合物(9mg，28％)，為無色晶體。
            
IR(KBr)cm-13182，3046，1661，1608，1540，1500，1447，1365，1259，1130，993，805.MS(FAB)337[M＋1]+MS(FAB)417[M＋1]+.1H-NMR(CDCl3)δ1.50(3H，t，J＝7.2Hz)2.69(2H，t，J＝7.2Hz)3.78(2H，q，J＝7.2Hz)7.21(2H，m)7.29(1H，d，J＝8.2Hz)8.52(2H，d，J＝1.5Hz)8.62(1H，d，J＝8.2Hz)8.89(1H，s)10.04(1H，brs)實(shí)施例120合成N-(4-吡啶基)-1-(4-甲苯基)-1，4-二氫[1，8]二氮雜萘-4-酮-3-甲酰胺進(jìn)行與實(shí)施例53中所述相同的反應(yīng)，但采用1-(4-甲苯基)-1，4-二氫[1，8]二氮雜萘-4-酮-3-羧酸代替1-(4-氟苯基)-1，4-二氫[1，8]二氮雜萘-4-酮-3-羧酸，并且還采用4-氨基吡啶代替異丙胺，得到上述化合物(162mg，85％)，為無色晶體。
            
IR(KBr)cm-12976，1690，1604，1532，1482，1426，1326.MS(FAB)357[M＋1]+.1H-NMR(CDCl3)δ2.49(3H，s)7.32-7.42(4H，m)7.50-7.54(1H，m)7.69-7.70(2H，m)8.53-8.55(2H，m)8.76(1H，dd，J＝1.9 and 4.5Hz)8.88(1H，dd，J＝1.9 and 7.9Hz)9.08(1H，s)12.26(1H，brs).實(shí)施例121合成N-3，5-二氯吡啶-4-基)-1-(4-甲苯基)-1，4-二氫[1，8]二氮雜萘-4-酮-3-甲酰胺進(jìn)行與實(shí)施例118相同的反應(yīng)，但采用1-(4-甲苯基)-1，4-二氫[1，8]二氮雜萘-4-酮-3-羧酸代替1-苯基-1，4-二氫[1，8]二氮雜萘-4-酮-3-羧酸，得到上述化合物(186mg，82％)，為無色晶體。
            
IR(KBr)cm-13034，1691，1618，1560，1508，1425，791.MS(FAB)425[M＋1]+.1H-NMR(CDCl3)δ2.49(3H，s)7.33-7.41(4H，m)7.50-7.53(1H，m)8.57(2H，s)8.76(1H，dd，J＝1.7 and 4.4Hz)8.91(1H，dd，J＝1.7 and 8.0Hz)9.08(1H，s)12.09(1H，brs)實(shí)施例122合成1-(4-甲氧基苯基)-N-(4-吡啶基)-1，4-二氫[1，8]二氮雜萘-4-酮-3-甲酰胺進(jìn)行與實(shí)施例53中所述相同的反應(yīng)，但采用1-(4-甲氧基苯基)-1，4-二氫[1，8]二氮雜萘-4-酮-3-羧酸代替1-(4-氟苯基)-1，4-二氫[1，8]二氮雜萘-4-酮-3-羧酸，并且還采用4-氨基吡啶代替異丙胺，得到上述化合物(163mg，86％)，為無色晶體。
            
IR(KBr)cm-12990，1688，1594，1511，1418，1238，784.MS(FAB)373[M＋1]+.1H-NMR(CDCl3)δ3.91(3H，s)7.08-7.10(2H，m)7.35-7.38(2H，m)7.50-7.54(1H，m)7.68-7.70(2H，m)8.53-8.55(2H，m)8.77(1H，dd，J＝1.9 and 4.5Hz)8.88(1H，dd，J＝1.9 and 7.9Hz)9.08(1H，s)12.26(1H，brs).實(shí)施例123合成N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-1-(4-甲氧基苯基)-1，4-二氫[1，8]二氮雜萘-4-酮-3-甲酰胺進(jìn)行與實(shí)施例118相同的反應(yīng)，但采用1-(4-甲氧基苯基)-1，4-二氫[1，8]二氮雜萘-4-酮-3-羧酸代替1-苯基-1，4-二氫[1，8]二氮雜萘-4-酮-3-羧酸，得到上述化合物(120mg，54％)，為淺黃色晶體。
            
IR(KBr)cm-12936，1686，1618，1546，1479，1421，791.MS(FAB)441[M＋1]+.1H-NMR(CDCl3)δ3.91(3H，s)7.07-7.10(2H，m)7.36-7.39(2H，m)7.50-7.54(1H，m)8.57(2H，s)8.77(1H，dd，J＝1.9 and 4.5Hz)8.91(1H，dd，J＝1.9 and 7.9Hz)9.08(1H，s)12.10(1H，brs).實(shí)施例124合成1-(4-氯苯基)-N-(4-吡啶基)-1，4-二氫[1，8]二氮雜萘-4-酮-3-甲酰胺進(jìn)行與實(shí)施例53中所述相同的反應(yīng)，但采用1-(4-氯苯基)-1，4-二氫[1，8]二氮雜萘-4-酮-3-羧酸代替1-(4-氟苯基)-1，4-二氫[1，8]二氮雜萘-4-酮-3-羧酸，并且還采用4-氨基吡啶代替異丙胺，得到上述化合物(230mg，92％)，為淺黃色晶體。
            
IR(KBr)cm-12980，1686，1611，1530，1492，1426，784.MS(FAB)377[M＋1]+.1H-NMR(CDCl3)δ7.40-7.43(2H，m)7.52-7.60(3H，m)7.68-7.70(2H，m)8.53-8.55(2H，m)8.75(1H，dd，J＝1.9 and 4.5Hz)8.88(1H，dd，J＝1.9 and 8.0Hz)9.05(1H，s)12.18(1H，brs).實(shí)施例125合成1-(4-氯苯基)-N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-1，4-二氫[1，8]二氮雜萘-4-酮-3-甲酰胺進(jìn)行與實(shí)施例118中所述相同的反應(yīng)，但采用1-(4-氯苯基)-1，4-二氫[1，8]二氮雜萘-4-酮-3-羧酸代替1-苯基-1，4-二氫[1，8]二氮雜萘-4-酮-3-羧酸，得到上述化合物(230mg，78％)，為無色晶體。
            
IR(KBr)cm-13045，1684，1618，1546，1482，1425，788.MS(FAB)445[M＋1]+.1H-NMR(CDC13)δ7.41-7.43(2H，m)7.52-7.60(3H，m)8.57(2H，s)8.74-8.76(1H，m)8.92(1H，dd，J＝1.9 and 7.9Hz)9.06(1H，s)12.01(1H，brs).實(shí)施例126合成1-(3-叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基苯基)-N-(4-吡啶基)-1，4-二氫[1，8]二氮雜萘-4-酮-3-甲酰胺室溫下，向1-(3-叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基苯基)-1，4-二氫[1，8]二氮雜萘-4-酮-3-羧酸(250mg，0.61mmol)的二氯甲烷(12ml)溶液內(nèi)加入4-氨基吡啶(69mg，0.73mmol)，三乙胺(212μl，1.52mmol)和氯化2-氯-1，3-二甲基咪唑鎓鹽(134mg，0.79mmol)，繼之在相同溫度下攪拌1小時(shí)。將反應(yīng)混合物用二氯甲烷(40ml)稀釋，并依次用硫酸氫鈉飽和水溶液(10ml)和水(10ml)洗滌，然后用無水硫酸鈉干燥，繼之減壓蒸除溶劑。用乙醚洗滌沉淀出的結(jié)晶，過濾該結(jié)晶，得到上述化合物(138mg，47％)，為無色晶體。
            
IR(KBr)cm-12930，1686，1586，1534，1421，790.MS(FAB)487[M＋1]+.1H-NMR(CDCl3)δ0.13(6H，s)0.94(9H，s)4.85(2H，s)7.42-7.59(5H，m)7.69-7.71(2H，m)8.53-8.55(2H，m)8.73-8.75(1H，m)8.87-8.89(1H，m)9.09(1H，s)12.27(1H，brs).實(shí)施例127合成1-(3-羥甲基苯基)-N-(4-吡啶基)-1，4-二氫[1，8]二氮雜萘-4-酮-3-甲酰胺室溫下，向1-(3-叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基苯基)-N-(4-吡啶基)-1，4-二氫[1，8]二氮雜萘-4-酮-3-甲酰胺(120mg，0.25mmol)的四氫呋喃(2ml)溶液內(nèi)加入乙酸(17μl，0.30mmol)和1.0M氟化四丁銨的四氫呋喃溶液(370μ1，0.37mmol)，并在相同溫度下攪拌5小時(shí)。進(jìn)一步地，在相同溫度下向其中再加入N，N-二甲基甲酰胺(2ml)和1.0M氟化四丁銨的四氫呋喃溶液(185μl，0.19mmol)，隨后再攪拌過夜。減壓蒸除溶劑，將所得晶體用乙醚洗滌，爾后過濾回收該晶體。進(jìn)一步用乙酸乙酯洗滌所得晶體，然后過濾，得到上述化合物(76mg，83％)，為無色晶體。
            
IR(KBr)cm-12925，1688，1601，1538，1478，1422，790 MS(FAB)373[M＋1]+.1H-NMR(DMSO-d6)δ4.50-4.52(2H，m)7.39-7.50(4H，m)7.58-7.63(3H，m)8.38-8.40(2H，m)8.70-8.77(3H，m)12.20(1H，brs).實(shí)施例128合成N-(2，6-二氯苯基)-1-(3-硝基苯基)-1，4-二氫[1，8]二氮雜萘-4-酮-3-甲酰胺進(jìn)行與實(shí)施例67中所述相同的反應(yīng)，但采用1-(3-硝基苯基)-1，4-二氫[1，8]二氮雜萘-4-酮-3-羧酸代替1-(4-氟苯基)-1，4-二氫[1，8]二氮雜萘-4-酮-3-羧酸，并采用2，6-二氯苯胺代替苯胺，得到上述化合物(11mg，24％)，為無色晶體。
            
IR(KBr)cm-13064，1690，1622，1582，1531，1414，1315，1246，820，788.MS(FAB)344[M＋1]+1H-NMR(CDCl3)δ7.49(2H，dd，J＝1.5 and 4.6Hz)7.59(1H，dd，J＝3.5 and 7.9Hz)7.69(2H，dd，J＝1.5 and 4.8Hz)8.55(2H，dd，J＝1.5and 4.8Hz)8.75(1H，dd，J＝2.0 and 4.5Hz)8.88-8.92(3H，m)9.07(1H，s)12.14(1H，brs).實(shí)施例129合成1-(叔丁氧羰基苯甲脒-3-基)-N-(4-吡啶基)-1，4-二氫[1，8]二氮雜萘-4-酮-3-甲酰胺進(jìn)行與實(shí)施例126中所述相同的反應(yīng)，但采用1-(叔丁氧羰基苯甲脒-3-基)-1，4-二氫[1，8]二氮雜萘-4-酮-3-羧酸代替1-(3-叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基苯基)-1，4-二氫[1，8]二氮雜萘-4-酮-3-羧酸，得到上述化合物(69mg，58％)，為無色晶體。
            
IR(KBr)cm-11689，1600，1534，1290，1166，790.MS(FAB)485[M＋1]+.1H-NMR(DMSO-d6)δ1.43(9H，s)7.69-7.75(4H，m)7.82-7.77(1H，m)8.13-8.19(2H，m)8.49-8 51(2H，m)8.82-8.84(2H，m)8.96(1H，s)12.30(1H，brs)實(shí)施例130合成1-(苯甲脒-3-基)-N-(4-吡啶基)-1，4-二氫[1，8]二氮雜萘-4-酮-3-甲酰胺進(jìn)行與實(shí)施例97中所述相同的反應(yīng)，但采用1-(叔丁氧羰基苯甲脒-3-基)-N-(4-吡啶基)-1，4-二氫[1， 8]二氮雜萘-4-酮-3-羧酸代替N-(3-叔丁氧羰基苯甲脒-3-基)-1-(4-氟苯基)-1，4-二氫[1，8]二氮雜萘-4-酮-3-甲酰胺，得到上述化合物(44mg，94％)，為無色晶體。
            
IR(KBr)cm-13055，1700，1614，1563，1511，1473.MS(FAB)385[M＋1]+.1H-NMR(DMSO-d6)δ7.75-7.89(2H，m)8.02-8.14(3H，m)8.30-8.33(2H，m)8.78-8.86(4H，m)9.11(1H，s)9.30(2H，brs)9.55(2H，brs)12.99(1H，brs).實(shí)施例131合成1-(2-吡啶基)-N-(3-吡啶基)-1，4-二氫[1，8]二氮雜萘-4-酮-3-甲酰胺進(jìn)行與實(shí)施例66中所述相同的反應(yīng)，但采用1-(2-吡啶基)-1，4-二氫[1，8]二氮雜萘-4-酮-3-羧酸代替1-(4-氟苯基)-1，4-二氫[1，8]二氮雜萘-4-酮-3-羧酸，并且還采用3-氨基吡啶代替4-苯基哌嗪，得到上述化合物(20mg，29％)，為無色晶體。
            
IR(KBr)cm-11697，1606，1544，1483，1466，1426，1324，1240，790，704.MS(FAB)344[M＋1]+1H-NMR(DMSO-d6)δ7.43(1H，dd，J＝4.5 and 8.1Hz)7.66(1H，dd，J＝5.0 and 7.5Hz)7.74(1H，dd，J＝4.7 and 7.9Hz)7.88(1H，d，J＝8.0Hz)8，13(1H，m)8.22(1H，m)8.34(1H，m)8.72(1H，d，J＝3.7Hz)8.84(2H，m)8.91(1H，d，J＝2.4Hz)9.20(1H，s)12.04(1H，brs).實(shí)施例132合成N-(4-吡啶基)-1-(2-吡啶基)-1，4-二氫[1，8]二氮雜萘-4-酮-3-甲酰胺進(jìn)行與實(shí)施例53中所述相同的反應(yīng)，但采用1-(2-吡啶基)-1，4-二氫[1，8]二氮雜萘-4-酮-3-羧酸代替1-(4-氟苯基)-1，4-二氫[1，8]二氮雜萘-4-酮-3-羧酸，并且還采用4-氨基吡啶代替異丙胺，得到上述化合物(54mg，65％)，為無色晶體。
            
IR(KBr)cm-13074，1702，1619，1599，1578，1535，1426.MS(FAB)344[M＋1]+.1H-NMR(CDCl3)δ7.49-7.58(2H，m)7.68-7.73(3H，m)7.96-8.02(1H，m)8.52-8.56(2H，m)8.68-8.72(1H，m)8.75-8.78(1H，m)8.88-8.92(1H，m)9.39(1H，s)12.17(1H，brs)實(shí)施例133合成N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-1-(2-吡啶基)-1，4-二氫[1，8]二氮雜萘-4-酮-3-甲酰胺進(jìn)行與實(shí)施例118中所述相同的反應(yīng)，但采用1-(2-吡啶基)-1，4-二氫[1，8]二氮雜萘-4-酮-3-羧酸代替1-苯基-1，4-二氫[1，8]二氮雜萘-4-酮-3-羧酸，得到上述化合物(19mg，19％)，為無色晶體。
            
IR(KBr)cm-13034，1687，1606，1579，1530，1418.MS(FAB)358[M＋1]+.1H-NMR(CDCl3)δ7.48-7.57(2H，m)7.68-7.72(1H，m)7.92-8.01(1H，m)8.56(2H，s)8.66-8.71(1H，m)8.72-8.76(1H，m)8.88-8.94(1H，m)9.38(1H，s)11.98(1H，brs)實(shí)施例134合成1，N-雙-(3-吡啶基)-1，4-二氫[1，8]二氮雜萘-4-酮-3-甲酰胺進(jìn)行與實(shí)施例66中所述相同的反應(yīng)，但采用1-(3-吡啶基)-1，4-二氫[1，8]二氮雜萘-4-酮-3-羧酸代替1-(4-氟苯基)-1，4-二氫[1，8]二氮雜萘-4-酮-3-羧酸，并且還采用3-氨基吡啶代替4-苯基哌嗪，得到上述化合物(9mg，13％)，為無色晶體。
            
IR(KBr)cm-13055，1687，1606，1574，1542，1484，1423，1326，1298，1252，1193，1030，852，796，718，705.MS(FAB)344[M＋1]+1H-NMR(DMSO-d6)δ7.43(1H，dd，J＝5.5 and 8.2Hz)7.67-7.74(3H，m)8.14(1H，m)8.23(1H，m)8.33(1H，m)8.77(1H，d，J＝5.1Hz)8.82-8.87(2H，m)8.92(1H，d，J＝2.6Hz)9.00(1H，s)12.11(1H，brs).實(shí)施例135合成1-(3-吡啶基)-N-(4-吡啶基)-1，4-二氫[1，8]二氮雜萘-4-酮-3-甲酰胺進(jìn)行與實(shí)施例66中所述相同的反應(yīng)，但采用1-(3-吡啶基)-1，4-二氫[1，8]二氮雜萘-4-酮-3-羧酸代替1-(4-氟苯基)-1，4-二氫[1，8]二氮雜萘-4-酮-3-羧酸，并且還采用4-氨基吡啶代替苯基哌嗪，得到上述化合物(20mg，29％)，為無色晶體。
            
IR(KBr)cm-13030，1697，1596，1574，1536，1478，1422，1352，1322，1296，1250，1205，1030，795，714.MS(FAB)344[M＋1]+1H-NMR(CDCl3)δ7.70(2H，m)7.74(2H，d，J＝7.6Hz)8.14(1H，d，J＝8.1Hz)8.50(2H，d，J＝5.2Hz)8.77(1H，d，J＝4.4Hz)8.82-8.86(3H，m)9.00(1H，s)12.27(1H，brs).實(shí)施例136合成N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-1-(3-吡啶基)-1，4-二氫[1，8]二氮雜萘-4-酮-3-甲酰胺進(jìn)行與實(shí)施例118中所述相同的反應(yīng)，但采用1-(4-吡啶基)-1，4-二氫[1，8]二氮雜萘-4-酮-3-羧酸代替1-苯基-1，4-二氫[1，8]二氮雜萘-4-酮-3-羧酸，得到上述化合物(30mg，24％)，為無色晶體。
            
IR(KBr)cm-13021，1706，1626，1548，1478，1422，1326，788.MS(FAB)412[M＋1]+.1H-NMR(CDCl3)δ7.52-7.59(2H，m)7.83-7.86(2H，m)8.57(1H，s)8.74(1H，dd，J＝1.9 and 4.5Hz)8.78-8.79(1H，m)8.82(1H，dd，J＝1.3 and4.7Hz)8.93(1H，dd，J＝1.9 and 8.0Hz)9.07(1H，s)11.96(1H，brs).實(shí)施例137合成N-(2，6-二氯苯基)-1-(4-吡啶基)-1，4-二氫[1，8]二氮雜萘-4-酮-3-甲酰胺進(jìn)行與實(shí)施例118中所述相同的反應(yīng)，但采用1-(4-吡啶基)-1，4-二氫[1，8]二氮雜萘-4-酮-3-羧酸代替1-苯基-1，4-二氫[1，8]二氮雜萘-4-酮-3-羧酸，并且還采用2，6-二氯苯胺代替4-氨基-3，5-二氯吡啶，得到上述化合物(12mg，10％)，為無色晶體。
            
IR(KBr)cm-13060，1684，1586，1480，1428，1320，790.MS(FAB)411[M＋1]+.1H-NMR(CDCl3)δ7.19-7.23(1H，m)7.41-7.43(2H，m)7.49-7.50(2H，m)7.55-7.58(1H，m)8.73-8.75(1H，m)8.88-8.90(2H，m)8.93(1H，dd，J＝2.0 and 8.0Hz)9.09(1H，s)11.52(1H，brs).實(shí)施例138合成N-(3-吡啶基)-1-(4-吡啶基)-1，4-二氫[1，8]二氮雜萘-4-酮-3-甲酰胺進(jìn)行與實(shí)施例66相同的反應(yīng)，但采用1-(4-吡啶基)-1，4-二氫[1，8]二氮雜萘-4-酮-3-羧酸代替1-(4-氟苯基)-1，4-二氫[1，8]二氮雜萘-4-酮-3-羧酸，并且還采用3-氨基吡啶代替4-苯基哌嗪，得到上述化合物(137mg，40％)，為無色晶體。
            
IR(KBr)cm-13055，1684，1605，1582，1556，1501，1479，1414，1354，1320，1294，1244，1220，1019，850，790，702.MS(FAB)344[M＋1]+1H-NMR(CDCl3)δ7.31(1H，m)7.49(2H，dd，J＝1.5 and 4.6Hz)7.57(1H，dd，J＝4.5 and 8.0Hz)8.30(1H，m)8.38(1H，dd，J＝1.2 and 4.7Hz)8.74(1H，dd，J＝1.9 and 4.4Hz)8.88-8.91(3H，m)9.08(1H，s)11.99(1H，brs).安施例139合成1，N-雙-(4-吡啶基)-1，4-二氫[1，8]二氮雜萘-4-酮-3-甲酰胺進(jìn)行與實(shí)施例67中所述相同的反應(yīng)，但采用1-(4-吡啶基)-1，4-二氫[1，8]二氮雜萘-4-酮-3-羧酸代替1-(4-氟苯基)-1，4-二氫[1，8]二氮雜萘-4-酮-3-羧酸，并且還采用4-氨基吡啶代替苯胺，得到上述化合物(55mg，53％)，為無色晶體。
            
IR(KBr)cm-13078，1702，1603，1570，1533.MS(FAB)344[M＋1]+1H-NMR(CDCl3)δ7.10-7.17(2H，m)7.44(2H，d，J＝8.1Hz)7.76-7.82(3H，m)8.35-8.46(2H，m)8.53-8.56(1H，m)8.91(1H，s)16.1(1H，brs).實(shí)施例140合成N-(3-甲基吡啶-4-基)-1-(4-吡啶基)-1，4-二氫[1，8]二氮雜萘-4-酮-3-甲酰胺進(jìn)行與實(shí)施例53中所述相同的反應(yīng)，但采用1-(4-吡啶基)-1，4-二氫[1，8]二氮雜萘-4-酮-3-羧酸代替1-(4-氟苯基)-1，4-二氫[1，8]二氮雜萘-4-酮-3-羧酸，并且還采用4-氨基-3-甲基吡啶代替異丙胺，得到上述化合物(64mg，60％)，為淺回收結(jié)晶。
            
IR(KBr)cm-13080，1706，1630，1609，1545，1427.MS(FAB)412[M＋1]+.1H-NMR(CDCl3)δ2.50(3H，s)7.49(2H，dd，J＝1.6 and 4.6Hz)7.57(1H，dd，J＝4.5 and 8.1Hz)8.37-8.44(3H，m)8.73-8.76(1H，m)8.87-8.92(3H，m)9.09(1H，s)12.05(1H，brs)實(shí)施例141合成N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-1-(4-吡啶基)-1，4-二氫[1，8]二氮雜萘-4-酮-3-甲酰胺進(jìn)行與實(shí)施例118中所述相同的反應(yīng)，但采用1-(4-吡啶基)-1，4-二氫[1，8]二氮雜萘-4-酮-3-羧酸代替1-苯基-1，4-二氫[1，8]二氮雜萘-4-酮-3-羧酸，得到上述化合物(83mg，59％)，為無色晶體。
            
IR(KBr)cm-12924，1704，1628，1548，1480，1413，788.MS(FAB)412[M＋1]+.1H-NMR(CDCl3)δ7.48-7.72(3H，m)8.58(2H，s)8.75(1H，dd，J＝2.0 and 4.5Hz)8.89-8.94(3H，m)9.07(1H，s)11.91(1H，brs).實(shí)施例142合成1-(2-叔丁氧羰基氨基吡啶-5-基)-N-(4-吡啶基)-1，4-二氫[1，8]二氮雜萘-4-酮-3-甲酰胺進(jìn)行與實(shí)施例126中所述相同的反應(yīng)，但采用1-(2-叔丁氧羰基氨基吡啶-5-基)-1，4-二氫[1，8]二氮雜萘-4-酮-3-羧酸代替1-(3-叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基苯基)-1，4-二氫[1，8]二氮雜萘-4-酮-3-羧酸，得到上述化合物(20mg，23％)，為無色晶體。
            
IR(KBr)cm-12973，1726，1687，1593，1534，1480，1427，1162.MS(FAB)459[M＋1]+.1H-NMR(CDCl3)δ1.55(9H，s)7.48(1H，brs)7.52-7.56(1H，m)7.69(1H，dd，J＝1.5 and 4.8Hz)7.76-7.79(1H，m)8.57(1H，s)8.20-8.23(1H，m)8.34-8.35(1H，m)8.53-8.55(1H，m)8.72-8.74(1H，m)8.87(1H，dd，J＝1.9 and 7.9Hz)9.05(1H，s)12.17(1H，brs).實(shí)施例143合成1-(2-氨基吡啶-5-基)-N-(4-吡啶基)-1，4-二氫[1，8]二氮雜萘-4-酮-3-甲酰胺進(jìn)行與實(shí)施例97中所述相同的反應(yīng)，但采用1-(2-叔丁氧羰基氨基吡啶-5-基)-N-(4-吡啶基)-1，4-二氫[1，8]二氮雜萘-4-酮-3-甲酰胺代替N-(叔丁氧羰基苯甲脒-3-基)-1-(4-氟苯基)-1，4-二氫[1，8]二氮雜萘-4-酮-3-甲酰胺，得到上述化合物(8mg，53％)，為無色晶體。
            
IR(KBr)cm-13318，1683，1610，1540，1507，1425，794.MS(FAB)359[M＋1]+.1H-NMR(MeOH)δ7.05-7.16(1H，m)7.68-7.70(1H，m)8.28-8.37(3H，m)8.65-8.68(3H，m)8.81-8.83(1H，m)8.90-8.93(1H，m)9.19(1H，s).實(shí)施例144合成1-(2-芐氧基吡啶-5-基)-N-(4-吡啶基)-1，4-二氫[1，8]二氮雜萘-4-酮-3-甲酰胺進(jìn)行與實(shí)施例53中所述相同的反應(yīng)，但采用1-(2-芐氧基吡啶-5-基)-1，4-二氫[1，8]二氮雜萘-4-酮-3-羧酸代替1-(4-氟苯基)-1，4-二氫[1，8]二氮雜萘-4-酮-3-羧酸，并且還采用4-氨基吡啶代替異丙胺，得到上述化合物(193mg，80％)，為淺橙色結(jié)晶。
            
IR(KBr)cm-13031，1690，1610，1487，785.MS(FAB)450[M＋1]+.1H-NMR(CDCl3)δ5.49(2H，s)7.00-7.02(1H，m)7.35-7.56(6H，m)7.68-7.71(3H，m)8.28-8.29(1H，m)8.53-8.55(2H，m)8.75(1H，dd，J＝1.8 and 4.4Hz)8.88(1H，dd，J＝1.8 and 8.0Hz)9.05(1H，s)12.17(1H，brs).實(shí)施例145合成1-(2-羥基吡啶-5-基)-N-(4-吡啶基)-1，4-二氫[1，8]二氮雜萘-4-酮-3-甲酰胺向1-(2-芐氧基吡啶-5-基)-N-(4-吡啶基)-1，4-二氫[1，8]二氮雜萘-4-酮-3-甲酰胺(120mg，0.27mmol)、乙醇(13ml)和四氫呋喃(7ml)的混合溶液內(nèi)加入10％Pd-C(50mg)，在氫氣氛下室溫?cái)嚢?4小時(shí)。過濾反應(yīng)混合物，減壓蒸除濾液中的溶劑。隨后將沉淀出的晶體用乙醚洗滌，過濾該結(jié)晶，得到上述化合物(75mg，78％)，為淺綠色結(jié)晶。
            
IR(KBr)cm-11686，1609，1535，1481，1422，788.MS(FAB)360[M＋1]+.1H-NMR(DMSO-d6)δ6.45-6.48(1H，m)7.63-7.74(4H，m)7.89(1H，brs)8.49-8.51(2H，m)8.80(1H，dd，J＝1.8 and 7.9Hz)8.88(1H，dd，J＝1.8 and 4.5Hz)8.96(1H，s)12.27(1H，brs).實(shí)施例146合成1-(2-芐氧基吡啶-5-基)-N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-1，4-二氫[1，8]二氮雜萘-4-酮-3-甲酰胺進(jìn)行與實(shí)施例118中所述相同的反應(yīng)，但采用1-(2-芐氧基吡啶-5-基)-1，4-二氫[1，8]二氮雜萘-4-酮-3-羧酸代替1-(4-氟苯基)-1，4-二氫[1，8]二氮雜萘-4-酮-3-羧酸，得到上述化合物(339mg，81％)，為淺黃色晶體。
            
IR(KBr)cm-11706，1629，1550，1491，1425，788.MS(FAB)518[M＋1]+.1H-NMR(CDCl3)δ5.48(2H，s)7.00(1H，m)7.35-7.43(3H，m)7.48-7.56(3H，m)7.68-7.17(1H，m)8.29-8.30(1H，m)8.57(2H，s)8.75(1H，dd，J＝1.9 and4.5Hz)8.92(1H，dd，J＝1.9 and 8.0Hz)9.06(1H，s)11.20(1H，brs).實(shí)施例147合成N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-1-(2-羥基吡啶-5-基)-1，4-二氫[1，8]二氮雜萘-4-酮-3-甲酰胺進(jìn)行與實(shí)施例145中所述相同的反應(yīng)，但采用N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-1-(2-芐氧基吡啶-5-基)-1，4-二氫[1，8]二氮雜萘-4-酮-3-甲酰胺代替1-(2-芐氧基吡啶-5-基)-N-(4-吡啶基)-1，4-二氫[1，8]二氮雜萘-4-酮-3-甲酰胺，得到上述化合物(170mg，89％)，為無色晶體。
            
IR(KBr)cm-13039，1669，1608，1542，1482，1428，783.MS(FAB)428[M＋1]+.1H-NMR(DMSO-d6)δ6.44-6.59(1H，m)7.67-7.69(1H，m)7.70(1H，dd，J＝4.5 and 8.0Hz)7.90(1H，brs)8.72(2H，s)8.80(1H，dd，J＝1.8 and 8.0Hz)8.89(1H，dd，J＝1.8 and 4.5Hz)8.94(1H，s)12.02(1H，brs).實(shí)施例148合成1-(1-異喹啉基)-N-(4-吡啶基)-1，4-二氫[1，8]二氮雜萘-4-酮-3-甲酰胺進(jìn)行與實(shí)施例53中所述相同的反應(yīng)，但采用1-(1-異喹啉基)-1，4-二氫[1，8]二氮雜萘-4-酮-3-羧酸代替1-(4-氟苯基)-1，4-二氫[1，8]二氮雜萘-4-酮-3-羧酸，并且還采用4-氨基吡啶代替異丙胺，得到上述化合物(21mg，54％)，為淺黃色晶體。
            
IR(KBr)cm-13568，3026，1688，1593，1534，1481，1427，1386，1344，1297，1270，1242，1204，1054，991，820，789.MS(FAB)394 [M＋1]+.1H-NMR(CDCl3)δ7.40(1H，d，J＝8.5Hz)7.51(1H，dd，J＝3.3 and 7.9Hz)7.57(1H，t，J＝7.2Hz)7.70(2H，d，J＝5.0Hz)7.81(1H，t，J＝7.6Hz)7.97(1H，d，J＝5.6Hz)8.04(1H，d，J＝8.6Hz)8.54(1H，brs)8.57(1H，d，J＝1.7Hz)8.58(1H，d，J＝1.9Hz)8.60(1H，d，J＝5.7Hz)8.91(1H，dd，J＝1.9 and 8.1Hz)9.17(1H，s)12.22(1H，brs).實(shí)施例149合成1-(8-喹啉基)-N-(4-吡啶基)-1，4-二氫[1，8]二氮雜萘-4-酮-3-甲酰胺進(jìn)行與實(shí)施例53中所述相同的反應(yīng)，但采用1-(8-喹啉基)-1，4-二氫[1，8]二氮雜萘-4-酮-3-羧酸代替1-(4-氟苯基)-1，4-二氫[1，8]二氮雜萘-4-酮-3-羧酸，并且還采用4-氨基吡啶代替異丙胺，得到上述化合物(20mg，51％)，為橙色結(jié)晶。
            
IR(KBr)cm-13500，1681，1612，1537，1500，1480，1425，1329，1254，1196，787.MS(FAB)394[M＋1]+.1H-NMR(CDCl3)δ7.46-7.52(2H，m)7.71(2H，m)7.77(1H，m)7.88(1H，d，J＝7.1Hz)8.10(1H，d，J＝8.2Hz)8.31(1H，dd，J＝1.6 and 8.4Hz)8.52(2H，d，J＝8.2Hz)8.58(1H，m)8.78(1H，m)8.90(1H，dd，J＝1.9 and 7.9Hz)9.08(1H，s)12.37(1H，brs).實(shí)施例150合成1-(2-叔丁氧羰基氨基嘧啶-5-基)-N-(4-吡啶基)-1，4-二氫[1，8]二氮雜萘-4-酮-3-甲酰胺進(jìn)行與實(shí)施例126中所述相同的反應(yīng)，但采用1-(2-叔丁氧羰基氨基嘧啶-5-基)-1，4-二氫[1，8]二氮雜萘-4-酮-3-羧酸代替1-(3-叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基苯基)-1，4-二氫[1，8]二氮雜萘-4-酮-3-羧酸，得到上述化合物(42mg，29％)，為淺黃色晶體。
            
IR(KBr)cm-13068，1748，1687，1604，1517，1480，1161.MS(FAB)460[M＋1]+.1H-NMR(DMSO-d6)δ1.51(9H，s)7.72-7.76(3H，m)8.50-8.52(2H，m)8.82-8.86(2H，m)8.88(2H，s)9.13(1H，s)10.45(1H，brs)12.25(1H，s).實(shí)施例151合成N-(4-吡啶基)-1-(2-氨基嘧啶-5-基)-1，4-二氫[1，8]二氮雜萘-4-酮-3-甲酰胺進(jìn)行與實(shí)施例97中所述相同的反應(yīng)，但采用1-(2-叔丁氧羰基氨基嘧啶-5-基)-N-(4-吡啶基)-1，4-二氫[1，8]二氮雜萘-4-酮-3-甲酰胺代替N-(叔丁氧羰基苯甲脒-3-基)-1-(4-氟苯基)-1，4-二氫[1，8]二氮雜萘-4-酮-3-甲酰胺，得到上述化合物(16mg，88％)，為無色晶體。
            
IR(KBr)cm-13062，1686，1608，1342，1475，1191，794.MS(FAB)360[M＋1]+.1H-NMR(DMSO-d6)δ7.73-7.77(1H，m)8.30-8.33(2H，m)8.47(2H，s)8.76-8.79(2H，m)8.82(1H，dd，J＝1.8 and 8.0Hz)8.90(1H，dd，J＝1.8 and 4.4Hz)9.08(1H，s)13.03(1H，brs).實(shí)施例152合成N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-1-(2-噻唑基)-1，4-二氫[1，8]二氮雜萘-4-酮-3-甲酰胺進(jìn)行與實(shí)施例118中所述相同的反應(yīng)，但采用1-(2-噻唑基)-1，4-二氫[1，8]二氮雜萘-4-酮-3-羧酸代替1-(4-氟苯基)-1，4-二氫[1，8]二氮雜萘-4-酮-3-羧酸，得到上述化合物(37mg，34％)，為淺黃色晶體。
            
IR(KBr)cm-13072，1697，1633，1558，1506，1430，1238.MS(FAB)418[M＋1]+.1H-NMR(CDCl3)δ7.41(1H，d，J＝3.5Hz)7.64-7.67(1H，m)7.78(1H，d，J＝3.5Hz)8.58(2H，s)8.94-8.97(2H，m)10.41(1H，s)11.78(1H，brs).實(shí)施例153合成1-(4-氟苯基)-N-(3-羥基丙基)-1，4-二氫[1，8]二氮雜萘-4-酮-3-甲酰胺進(jìn)行與實(shí)施例53中所述相同的反應(yīng)，但采用3-氨基-1-丙醇代替異丙胺，得到上述化合物(190mg，79％)，為無色晶體。
            
IR(KBr)cm-13340，1669，1540，1511，1430，1216，797.MS(FAB)342[M＋1]+.1H-NMR(CDCl3)δ1.79-1.83(2H，m)3.60-3.68(5H，m)7.25-7.29(2H，m)7.40-7.44(2H，m)7.48(1H，dd，J＝4.5 and 8.0Hz)8.71(1H，dd，J＝1.9 and 4.5Hz)8.83(1H，dd，J＝1.9 and 8.0Hz)8.90(1H，s)9.94(1H，brs).實(shí)施例154合成1-(4-氟苯基)-N-[(R)-2-羥基丙基]-1，4-二氫[1，8]二氮雜萘-4-酮-3-甲酰胺進(jìn)行與實(shí)施例53中所述相同的反應(yīng)，但采用(R)-(-)-1-氨基-2-丙醇代替異丙胺，得到上述化合物(166mg，86％)，為無色晶體。
            
IR(KBr)cm-13422，1657，1509，1482，1429，783.MS(FAB)342[M＋1]+.1H-NMR(CDCl3)δ1.26(3H，d，J＝6.3Hz)3.24-3.25(1H，m)3.43-3.64(2H，m)4.05-4.08(1H，m)7.25-7.29(2H，m)7.40-7.44(2H，m)7.48(1H，dd，J＝4.5 and8.0Hz)8.70(1H，dd，J＝1.8 and 4.5Hz)8.84(1H，dd，J＝1 8 and 8.0Hz)8.99(1H，s)10.10(1H，brs).實(shí)施例155合成1-(4-氟苯基)-N-[(S)-2-羥基丙基]-1，4-二氫[1，8]二氮雜萘-4-酮-3-甲酰胺進(jìn)行與實(shí)施例53中所述相同的反應(yīng)，但采用(S)-(+)-1-氨基-2-丙醇代替異丙胺，得到上述化合物(153mg，80％)，為淺黃色晶體。
            
IR(KBr)cm-13422，1658，1538，1482，1428，783.MS(FAB)342[M＋1]+.1H-NMR(CDCl3)δ1.26(3H，d，J＝6.3Hz)3.21-3.23(1H，m)3.42-3.64(2H，m)4.05-4.08(1H，m)7.25-7.29(2H，m)7.40-7.44(2H，m)7.48(1H，dd，J＝4.5 and8.0Hz)8.70(1H，dd，J＝1.9 and 4.5Hz)8.84(1H，dd，J＝1.9 and 8.0Hz)8.99(1H，s)10.10(1H，brs).  
            
實(shí)施例156合成1-(4-氟苯基)-N-(4-羥基丁基)-1，4-二氫[1，8]二氮雜萘-4-酮-3-甲酰胺進(jìn)行與實(shí)施例53中所述相同的反應(yīng)，但采用4-氨基-1-丁醇代替異丙胺，得到上述化合物(189mg，95％)，為無色晶體。
            
IR(KBr)cm-13246，3058，1664，1613，1546，1508，1223.MS(FAB)356[M＋1]+.1H-NMR(CDCl3)δ1.67-1.76(4H，m)3.52-3.57(2H，m)3.70-3.75(2H，m)7.24-7.29(2H，m)7.39-7.43(2H，m)7.46(1H，dd，J＝4.5 and 8.0Hz)8.70(1H，dd，J＝1.9 and 4.5Hz)8.83(1H，dd，J＝1.9 and 8.0Hz)8.98(1H，s)9.81(1H，brs).實(shí)施例157合成1-(4-氟苯基)-N-(3-甲氧基丙基)-1，4-二氫[1，8]二氮雜萘-4-酮-3-甲酰胺進(jìn)行與實(shí)施例53中所述相同的反應(yīng)，但采用3-甲氧基丙胺代替異丙胺，得到上述化合物(189mg，95％)，為無色晶體。
            
IR(KBr)cm-13384，1668，1558，1506，1428，1221，796.MS(FAB)356[M＋1]+.1H-NMR(CDCl3)δ1.91-1.96(2H，m)3.39(3H，s)3.52(2H，t，J＝6.3Hz)3.55-3.61(2H，m)7.24-7.29(2H，m)7.39-7.44(2H，m)7.47(1H，dd，J＝4.5 and 7.9Hz)8.69(1H，dd，J＝1.9 and 4.5Hz)8.83(1H，dd，J＝1.9 and 7.9Hz)8.98(1H，s)9.83(1H，brs).實(shí)施例158合成N-(3-氯吡啶-4-基)-1-(4-氟苯基)-1，4-二氫[1，8]二氮雜萘-4-酮-3-甲酰胺進(jìn)行與實(shí)施例53中所述相同的反應(yīng)，但采用4-氨基3-氯吡啶代替異丙胺，得到上述化合物(235mg，85％)，為無色晶體。
            
IR(KBr)cm-11684，1616，1564，1506，1424，789.MS(FAB)395[M＋1]+.1H-NMR(CDCl3)δ7.25-7.33(2H，m)7.44-7.48(2H，m)7.53(1H，dd，J＝4.5 and8.0Hz)8.43-8.44(1H，m)8.58-8.59(1H，m)8.60(1H，s)8.74(1H，dd，J＝1.9and 4.5Hz)8.94(1H，dd，J＝1.9 and 8.0Hz)9.06(1H，s)12.64(1H，brs).實(shí)施例159合成N-(3-氯吡啶-4-基)-1-(4-甲氧基苯基)-1，4-二氫[1，8]二氮雜萘-4-酮-3-甲酰胺進(jìn)行與實(shí)施例53中所述相同的反應(yīng)，但采用4-氨基-3-氯吡啶代替異丙胺，得到上述化合物(207mg，75％)，為無色晶體。
            
IR(KBr)cm-12954，1688，1576，1508，1421，1241，787.MS(FAB)407[M＋1]+.1H-NMR(CDCl3)δ3.91(3H，s)7.09-7.11(2H，m)7.36-7.39(2H，m)7.52(1H，dd，J＝4.5 and 8.0Hz)8.42-8.44(1H，m)8.58-8.59(1H，m)8.60(1H，s)8.76(1H，dd，J＝1.9 and 4.5Hz)8.94(1H，dd，J＝1.9 and 8.0Hz)9.08(1H，s)12.71(1H，brs).  
            
工業(yè)實(shí)用性如上所述，本發(fā)明的1-芳基-1，8-二氮雜萘-4-酮衍生物及其鹽和溶劑化物具有IV型磷酸二酯酶抑制作用，因而能有效地用作預(yù)防或治療下述疾病的藥物組合物呼吸器官疾病，與神經(jīng)系統(tǒng)異常有關(guān)的疾病，與精神異常有關(guān)的疾病，炎性疾病，關(guān)節(jié)病，各種細(xì)胞因子相關(guān)疾病等。
            
權(quán)利要求
            
1.一種IV型磷酸二酯酶抑制劑，其中包括作為有效成分的式(I)1-芳基-1，8-二氮雜萘-4-酮衍生物或其鹽或溶劑化物
            
其中R1表示取代或未取代的芳基或取代或未取代的雜芳基，R2，R3，和R4獨(dú)立地表示氫原子，取代或未取代的低級(jí)烷基，或鹵原子，X表示基團(tuán)NR5R5或基團(tuán)OR7，其中R5和R6獨(dú)立地表示氫原子，取代或未取代的低級(jí)烷基，取代或未取代的環(huán)烷基，取代或未取代的芳基，或取代或未取代的雜芳基，以及R7表示氫原子，取代或未取代的低級(jí)烷基，或取代或未取代的環(huán)烷基。
            
2.權(quán)利要求1所述的包含1-芳基-1，8-二氮雜萘-4-酮衍生物或其鹽或溶劑化物作為有效成分的IV型磷酸二酯酶抑制劑，其中式(I)中的R2，R3，和R4均為氫原子。
            
3.權(quán)利要求1或2所述的包含1-芳基-1，8-二氮雜萘-4-酮衍生物或其鹽或溶劑化物作為有效成分的IV型磷酸二酯酶抑制劑，其中式(I)中的R1為苯基。
            
4.權(quán)利要求1或2所述的包含1-芳基-1，8-二氮雜萘-4-酮衍生物或其鹽或溶劑化物作為有效成分的IV型磷酸二酯酶抑制劑，其中式(I)中的R1為被至少一個(gè)選自低級(jí)烷基，低級(jí)烷氧基，鹵原子和硝基的取代基所取代的苯基。
            
5.權(quán)利要求1或2所述的包含1-芳基-1，8-二氮雜萘-4-酮衍生物或其鹽或溶劑化物作為有效成分的IV型磷酸二酯酶抑制劑，其中式(I)中的R1為取代或未取代的吡啶基。
            
6.權(quán)利要求1或2所述的包含1-芳基-1，8-二氮雜萘-4-酮衍生物或其鹽或溶劑化物作為有效成分的IV型磷酸二酯酶抑制劑，其中式(I)中的R1為取代或未取代的吡嗪基。
            
7.權(quán)利要求1或2所述的包含1-芳基-1，8-二氮雜萘-4-酮衍生物或其鹽或溶劑化物作為有效成分的IV型磷酸二酯酶抑制劑，其中式(I)中的R1為取代或未取代的噻唑基。
            
8.權(quán)利要求1-7中任一項(xiàng)所述的包含1-芳基-1，8-二氮雜萘-4-酮衍生物或其鹽或溶劑化物作為有效成分的IV型磷酸二酯酶抑制劑，其中式(I)中的R6或R6之一為氫原子。
            
9.權(quán)利要求1-7中任一項(xiàng)所述的包含1-芳基-1，8-二氮雜萘-4-酮衍生物或其鹽或溶劑化物作為有效成分的IV型磷酸二酯酶抑制劑，其中式(I)中的R6或R6之一為取代或未取代的苯基，而另一個(gè)為氫原子。
            
10.權(quán)利要求1-7中任一項(xiàng)所述的包含1-芳基-1，8-二氮雜萘-4-酮衍生物或其鹽或溶劑化物作為有效成分的IV型磷酸二酯酶抑制劑，其中式(I)中的R6或R6之一為取代或未取代的吡啶基，而另一個(gè)為氫原子。
            
11.權(quán)利要求1-7中任一項(xiàng)所述的包含1-芳基-1，8-二氮雜萘-4-酮衍生物或其鹽或溶劑化物作為有效成分的IV型磷酸二酯酶抑制劑，其中式(I)中的R5或R6之一為2，6-二氯苯基，而另一個(gè)為氫原子。
            
12.權(quán)利要求1-7中任一項(xiàng)所述的包含1-芳基-1，8-二氮雜萘-4-酮衍生物或其鹽或溶劑化物作為有效成分的IV型磷酸二酯酶抑制劑，其中式(I)中的R5或R6之一為3，5-二氯吡啶-4-基，而另一個(gè)為氫原子。
            
13.權(quán)利要求1-7中任一項(xiàng)所述的包含1-芳基-1，8-二氮雜萘-4-酮衍生物或其鹽或溶劑化物作為有效成分的IV型磷酸二酯酶抑制劑，其中式(I)中的R5或R6之一為4-吡啶基，而另一個(gè)為氫原子。
            
14.式(I′)1-芳基-1，8-二氮雜萘-4-酮衍生物或其鹽或溶劑化物
            
其中R1表示取代或未取代的芳基或者是取代或未取代的雜芳基，R2，R3′，和R4′獨(dú)立地表示氫原子，或者是取代或未取代的低級(jí)烷基，X′表示基團(tuán)NR5R6，R5和R6獨(dú)立地表示氫原子，取代或未取代的低級(jí)烷基，取代或未取代的環(huán)烷基，取代或未取代的芳基，或取代或未取代的雜芳基。
            
15.權(quán)利要求14所述的1-芳基-1，8-二氮雜萘-4-酮衍生物或其鹽或溶劑化物，其中式(I′)中的R2′，R3′，和R4′均為氫原子。
            
16.權(quán)利要求14或15所述的1-芳基-1，8-二氮雜萘-4-酮衍生物或其鹽或溶劑化物，其中式(I′)中的R1為苯基。
            
17.權(quán)利要求14或15所述的1-芳基-1，8-二氮雜萘-4-酮衍生物或其鹽或溶劑化物，其中式(I′)中的R1為被低級(jí)烷基取代的苯基。
            
18.權(quán)利要求14或15所述的1-芳基-1，8-二氮雜萘-4-酮衍生物或其鹽或溶劑化物，其中式(I′)中的R1為被低級(jí)烷氧基取代的苯基。
            
19.權(quán)利要求14或15所述的1-芳基-1，8-二氮雜萘-4-酮衍生物或其鹽或溶劑化物，其中式(I′)中的R1為被鹵原子取代的苯基。
            
20.權(quán)利要求14或15所述的1-芳基-1，8-二氮雜萘-4-酮衍生物或其鹽或溶劑化物，其中式(I′)中的R1為被硝基取代的苯基。
            
21.權(quán)利要求14或15所述的1-芳基-1，8-二氮雜萘-4-酮衍生物或其鹽或溶劑化物，其中式(I′)中的R1為取代或未取代的吡啶基。
            
22.權(quán)利要求14或15所述的1-芳基-1，8-二氮雜萘-4-酮衍生物或其鹽或溶劑化物，其中式(I′)中的R1為取代或未取代的吡嗪基。
            
23.權(quán)利要求14或15所述的1-芳基-1，8-二氮雜萘-4-酮衍生物或其鹽或溶劑化物，其中式(I′)中的R1為取代或未取代的噻唑基。
            
24.權(quán)利要求14-23中任一項(xiàng)所述的1-芳基-1，8-二氮雜萘-4-酮衍生物或其鹽或溶劑化物，其中式(I′)中的R5或R6之一為氫原子。
            
25.權(quán)利要求14-23中任一項(xiàng)所述的1-芳基-1，8-二氮雜萘-4-酮衍生物或其鹽或溶劑化物，其中式(I′)中的R5或R6之一為取代或未取代的苯基，而另一個(gè)為氫原子。
            
26.權(quán)利要求14-23中任一項(xiàng)所述的1-芳基-1，8-二氮雜萘-4-酮衍生物或其鹽或溶劑化物，其中式(I′)中的R5或R6之一為取代或未取代的吡啶基，而另一個(gè)為氫原子。
            
27.權(quán)利要求14-23中任一項(xiàng)所述的1-芳基-1，8-二氮雜萘-4-酮衍生物或其鹽或溶劑化物，其中式(I′)中的R5或R6之一為2，6-二氯苯基，而另一個(gè)為氫原子。
            
28.權(quán)利要求14-23中任一項(xiàng)所述的1-芳基-1，8-二氮雜萘-4-酮衍生物或其鹽或溶劑化物，其中式(I′)中的R5或R6之一為3，5-二氯吡啶-4-基，而另一個(gè)為氫原子。
            
29.權(quán)利要求14-23中任一項(xiàng)所述的1-芳基-1，8-二氮雜萘-4-酮衍生物或其鹽或溶劑化物，其中式(I′)中的R5或R6之一為4-吡啶基，而另一個(gè)為氫原子。
            
30.一種IV型磷酸二酯酶抑制劑，其中包括作為有效成分的式(I′)1-芳基-1，8-二氮雜萘-4-酮衍生物或其鹽或溶劑化物
            
其中R1表示取代或未取代的芳基或取代或未取代的雜芳基，R2′，R3′，和R4′獨(dú)立地表示氫原子，或取代或未取代的低級(jí)烷基，X′表示基團(tuán)NR5R6，其中R5和R6獨(dú)立地表示氫原子，取代或未取代的低級(jí)烷基，取代或未取代的環(huán)烷基，取代或未取代的芳基，或取代或未取代的雜芳基。
            
31.一種用于預(yù)防或治療與細(xì)胞因子有關(guān)疾病的藥物組合物，其中包括作為有效成分的式(I)1-芳基-1，8-二氮雜萘-4-酮衍生物或其鹽或溶劑化物
            
其中R1表示取代或未取代的芳基或者是取代或未取代的雜芳基，R2，R3，和R4獨(dú)立地表示氫原子，取代或未取代的低級(jí)烷基，或鹵原子，X表示基團(tuán)NR5R6或基團(tuán)OR7，其中R5和R6獨(dú)立地表示氫原子，取代或未取代的低級(jí)烷基，取代或未取代的環(huán)烷基，取代或未取代的芳基，或取代或未取代的雜芳基，以及R7表示氫原子，取代或未取代的低級(jí)烷基，或取代或未取代的環(huán)烷基。
            
全文摘要
            
本發(fā)明提供了式(Ⅰ)1－芳基－1，8－二氮雜萘－4－酮衍生物或其鹽或溶劑化物，其中R
            
文檔編號(hào)C07D471/04GK1239478SQ98801295 
            
公開日1999年12月22日 申請(qǐng)日期1998年8月6日 優(yōu)先權(quán)日1997年8月6日
            
發(fā)明者島本哲男, 井上英和, 林靖浩 申請(qǐng)人:三得利株式會(huì)社
            
                        
            
                        
            
                        
            
                            
                        
            

                        
                            
                    
            
                    
                    


                     
                        
                        
                    

                
            

                
                
            
                    
            
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