專利名稱：2,4’－聯吡啶基衍生物的制備方法和分離方法以及苯并噁氮雜衍生物及其鹽的制備方法
技術領域：
本發明涉及2,4’-聯吡啶基衍生物的制備方法、2,4’-聯吡啶基衍生物的分離方法以及苯并噁氮雜衍生物及其鹽的制備方法。具體而言，本發明涉及通過鹵代吡啶的交叉偶聯反應來制備2,4’-聯吡啶基衍生物的方法、從含有2,4’-聯吡啶基衍生物的聯吡啶基衍生物異構體的混合物中分離出2,4’-聯吡啶基衍生物的方法以及利用上述方法制備苯并噁氮雜衍生物及其鹽的方法。
背景技術：
迄今為止，有多種合成2,4’-聯吡啶基衍生物的方法已見報導，但所有這些合成方法皆存在有缺陷，其中無一令人滿意。
例如，在由美國專利4196287說明書公開的4-氰基吡啶與乙炔的縮合作用中，因采用了高壓乙炔氣而存在爆炸的危險，同時也需使用特殊設備，所以該方法無法被普遍接受。
此外，對于2-鹵代吡啶與4-鹵代吡啶(Khim.Geol.Nauk.，第5卷，第114頁，1970)間的烏爾曼樣反應(Ullmann like reaction)，除生成所需的2,4’-聯吡啶基之外，還同時生成2,2’-聯吡啶基與4,4’-聯吡啶基，因此反應收率很低。
另據報導，鹵代吡啶與不同吡啶金屬試劑之間采用鈀作催化劑的交叉偶聯反應可以在不同條件下進行(參見格利雅試劑合成學，第7卷，第564頁，1986；錫試劑T.L.第33卷，16期，第2199頁，1992；硼烷試劑藥物化學通報，第33卷，第11期，第4755頁，1985)，但除預期的2,4’-聯吡啶基之外，可同時生成大量的異構體，例如2,2’-聯吡啶基與4,4’-聯吡啶基，所以使收率很低且提純極其繁瑣。
另有報導稱，作為另一種方法，可以采用乙酯基吡啶鎓鹽進行反應(參見中國化學學報(J.Chin.Chem.Soc.)(臺北)，第36卷，第6期，第609頁，1990)，但該方法的收率非常低；而其改進方法(參見，雜環(Heterocycle)，第31卷，第4期，第637頁，1990)卻增加了較多的反應步驟，所以這種方法并不實用。
現有文獻中還公開了其他方法，但它們的合成路線長，全部過程的總收率較低(例如，參見T.L.25卷，35期，3887頁，1994；和波蘭化學雜志(Pol.J.Chem.),53卷，4期，893頁，1979)。
如上所說，迄今業已公開的2,4’-聯吡啶基衍生物的方法皆收率較低或不易操作，無法滿足工業化生產的要求。此外，卻沒有研制出任何將常在反應中生成的諸如2,2’-聯吡啶基或4,4’-聯吡啶基的異構體簡便分離方法。
發明公開本發明的目的在于提供一種收率良好、便于操作并適合工業化的2,4’-聯吡啶基衍生物的制備方法以及從聯吡啶基衍生物異構體混合物中分離出2,4’-聯吡啶基衍生物的方法。
本發明的另一目的在于，提供一種利用上述方法制備苯并噁氮雜衍生物及其鹽的工業上可實施的方法。
鑒于上述現狀，本發明人潛心致力于創建一種2,4’-聯吡啶基衍生物的工業化制備方法以及將其異構體簡單易行地分離并提純的方法；結果發現通過式(Ⅰ)所示的2-鹵代吡啶衍生物
其中X表示鹵素原子，并且R3和R4獨立地表示氫原子、鹵素原子或C1-C4低級烷基；與4-鹵代吡啶之間的采用鎳配合物催化劑的偶聯反應，可以很容易地獲得收率良好的2,4’-聯吡啶基衍生物；此外，由于聯吡啶基異構體的螯合能力各不相同，所以通過使用硫酸銅以使副產物成為不溶性銅鹽，進而有效分離并提純出處于副產物2,2’-聯吡啶基衍生物和4,4’-聯吡啶基中的所需2,4’-聯吡啶基衍生物，由此完成本發明。
在本發明中，對于如上所示的通式(Ⅰ)，當其X為Cl時，R3和R4優選以F作為鹵素原子并且優選以甲基和乙基作為低級烷基。R3和R4的最優選組合是R3與R4相同并且為氫原子。根據本發明，同芳基偶聯反應中采用2-鹵代吡啶衍生物與4-鹵代吡啶作為起始原料并以鎳配合物作為催化劑(有機金屬和化學雜志(J.Organomet.,Chem.)1971,28卷，287頁)，同時該偶聯反應在鋅和鹵化四烷基銨鹽的存在下進行，因此，僅通過一步反應即獲得了收率良好的2,4’-聯吡啶基衍生物。
而且，除2,4’-聯吡啶基衍生物外，根據反應條件，還可能生成少量副產物-2,2’-聯吡啶基衍生物和4,4’-聯吡啶基。僅將2,4’-聯吡啶基衍生物從上述聯吡啶基異構體混合物中分離出來的方法如下所述。由于聯吡啶基異構體具有不同的螯合能力，我們發現，首先將聯吡啶基衍生物異構體混合物溶解在有機溶劑中，隨后加入硫酸銅的稀釋溶液，進而攪拌，生成2,2’-聯吡啶基衍生物和4,4’-聯吡啶基的銅鹽并以不溶物被沉淀出來。用硅藻土板等過濾出不溶物，恰好在有機溶劑層中獲得所需的2,4’-聯吡啶基衍生物。將該有機層在減壓條件下濃縮，得到純的2,4’-聯吡啶基衍生物。
上述方法對于苯并噁氮雜衍生物及其鹽的工業化生產極其有利。實施本發明的最佳方式Ⅰ．2,4’-聯吡啶基衍生物的制備方法適用于通過偶聯反應制備2,4’-聯吡啶基衍生物的本發明方法的2-鹵代吡啶衍生物為2-溴吡啶衍生物或2-氯吡啶衍生物。4-鹵代吡啶為4-溴吡啶或4-氯吡啶。這些化合物可以作為游離胺或吡啶鎓鹽加入在反應混合物中或者在用有機溶劑中的胺中和后加入其中。
2-鹵代吡啶衍生物與4-鹵代吡啶的摩爾比優選為4∶1-1∶4，更優選1∶1。即使2-鹵代吡啶過量，但仍然優先形成2,4’-聯吡啶基衍生物(參見實施例1和2)。
適用于偶聯反應的鎳配合物催化劑為，例如二(三苯基膦)鎳二鹵化物(Ⅱ)，如NiCl2(PPh3)2、NiBr2(PPh3)2、NiI2(PPh3)2、NiCl2[Ph2P(CH2)2PPh2]、NiCl2[Ph2P(CH2)3PPh2]或Ni(PPh3)4、Ni(1,5-環辛二烯)(Ph是指苯基)，優選NiCl2(PPh3)2、NiBr2(PPh3)2、NiCl2[Ph2P(CH2)2PPh2]或Ni(PPh3)4，最優選選用10-50摩爾％，更優選30摩爾％的NiCl2(PPh3)2或NiBr2(PPh3)2，基于2-鹵代吡啶衍生物和4-鹵代吡啶。
當催化劑為二價鎳時，反應是在鋅的共存條件下順利進行。
反應中鋅的用量優選為2-鹵代吡啶衍生物和4-鹵代吡啶的1-4當量，更優選1.5當量。構成鹵化四烷基銨的烷基優選為低級烷基，更優選甲基、乙基、正丙基或正丁基，最優選為乙基或正丁基。鹵素為碘或溴，鹵素的用量優選為2-鹵代吡啶衍生物和4-鹵代吡啶的0.1-3當量，更優選是1當量。
2-鹵代吡啶衍生物與4-鹵代吡啶進行偶聯反應時，鎳配合物、鋅及鹵化四烷基銨在有機溶劑中發生反應，由此得到催化劑溶液，所述有機溶劑例如是四氫呋喃、甲苯、丙酮、乙醚、二甲基甲酰胺或它們的混合物，優選四氫呋喃；隨后，將2-鹵代吡啶衍生物或其鹽以及4-鹵代吡啶或其鹽直接或作為預混物加入到該催化劑溶液中。由此得到在有機溶劑中被中和的2-鹵代吡啶衍生物或其鹽與4-鹵代吡啶或其鹽的混合物。可以采用例如丙酮、四氫呋喃、乙醚或二甲基甲酰胺，優選二甲基甲酰胺作為有機溶劑。優選的胺是三乙胺。
2-鹵代吡啶衍生物與4-鹵代吡啶的反應優選在0℃-70℃，更優選在40℃-60℃下進行，但如果反應溫度在加料時上升得過高，則會使收率降低，因此應在加料時適當冷卻該溶液。
當用二甲基甲酰胺作為反應溶液時，該反應也可以不采用鹵化四烷基銨(參見實施例5和8)。
反應混合物的濃度優選處于中等或較低濃度，這歸因于反應混合物中以固態存在的催化劑會在高濃度下使反應難以進行(參見實施例17和18)。
將反應混合物傾入稀氨水溶液中以終止反應，進而加入有機溶劑，濾出不溶物，分離出有機層并進一步將其濃縮。減壓蒸餾有機層分離出膦或者其他異構體很困難。根據本發明，可以采用下列兩種分離方法。
Ⅱ．2,4’-聯吡啶基衍生物的分離及提純方法1．利用柱層析法(參見實施例1-9)將上述濃縮物溶于有機溶劑中并用硅膠柱層析，借此，用己烷洗脫下三苯基膦，己烷-乙酸乙酯(4∶1)洗脫出2,2’-聯吡啶基衍生物，用乙酸乙酯洗脫出所需的2,4’-聯吡啶基衍生物，4,4’-聯吡啶基是在2,4’-聯吡啶基衍生物之后洗出。
2．銅鹽生成法(參見實施例10-18)當自反應混合物中分離并提純2,4’-聯吡啶基衍生物時，三苯基膦和聯吡啶基衍生物混合物的分離是通過將它們轉移到含酸，優選含鹽酸(氣體或水溶液)的水層中，進而堿化水層并用有機溶劑提取。通過硫酸銅稀釋水溶液使2,2’-聯吡啶基衍生物和4,4’-聯吡啶基不溶，從而分離出提取液所含聯吡啶基異構體混合物中的2,4’-聯吡啶基衍生物。
為選擇性地生成銅鹽沉淀物但不使2,4’-聯吡啶基衍生物發生沉淀，硫酸銅濃度確定則十分重要。0.1M-0.2M的濃度范圍是可取的。
作為提取溶劑，可以采用任何能與水分開并且低毒的有機溶劑，但通常優選甲苯、乙酸乙酯、氯仿、四氫呋喃或乙醚。
雖然上文描述了一種從以2-鹵代吡啶衍生物和4-鹵代吡啶作為起始原料且用鎳配合物作為催化劑的交叉偶聯反應制得的反應混合物中分離出2,4’-聯吡啶基衍生物的方法，但是顯然也可以利用本發明所述2,4’-聯吡啶基衍生物的分離方法來分離通過其他方法合成出的2,2’-聯吡啶基衍生物、2,4’-聯吡啶基衍生物及4,4’-聯吡啶基中的2,4’-聯吡啶基衍生物。
Ⅲ．苯并噁氮雜衍生物的制備方法本發明人還對利用與5-羥色胺能受體的親和性以及和多巴胺D2受體的親和性作為活性指標的合成反應進行了深入的研究，并且發現，具有式(Ⅲ)的特定苯并噁氮雜衍生物及其鹽在暫時性右中腦動脈閉塞(MCAO)模型中顯示出可由抗競爭活性驗證的抗焦慮作用，并且它們也具有抑制腦梗塞形成的功效以及在缺血性腦病中的其他腦保護作用，所以，此類化合物可以作為更有效但副作用較小的藥物來治療焦慮性神經機能癥、恐懼癥、強迫觀念與行為性病癥、精神分裂癥、心臟創傷后緊張癥、抑郁癥、身心障礙癥和其它心理神經病、飲食不調、停經、嬰幼兒孤獨癥以及其它疾病，還可以治療嘔吐或伴隨有腦梗塞及腦出血的腦循環系統疾病(參見國際專利申請WO/96/24594的說明書)。他們還發現了制備上述化合物的有效方法并且完成了本發明。
因此，本發明的另一目的是提供制備所述苯并噁氮雜衍生物的方法。
本發明進一步提供一種制備式(Ⅲ)苯并噁氮雜衍生物及其鹽的方法
其中n代表2-5的整數，R1表示氫原子、鹵素原子、C1-C4低級烷基、C1-C4低級烷氧基烷基、C1-C4鹵代烷基、氰基或酯基，R2表示氫原子、鹵素原子、C1-C4低級烷基、C1-C4低級烷氧基或羥基，R3和R4獨立地表示氫原子、鹵素原子或C1-C4低級烷基，虛線是指存在或不存在的鍵。
本發明還提供一種具有式(Ⅴ)的苯并噁氮雜衍生物及其鹽的制備方法
其中n、R1和R2如上述定義并且Q表示羥基、烷氧基、鹵素或易于與氨基交換并脫除的離去基團。這種方法適合用作式(Ⅲ)苯并噁氮雜衍生物及其鹽合成中所需中間體的制備方法。
本發明又提供了一種具有式(Ⅵ)的苯并噁氮雜衍生物及其鹽的制備方法
其中，n、R1、R2、R3和R4如上述定義并且X代表鹵素原子。這種方法適合用作式(Ⅲ)苯并噁氮雜衍生物及其鹽合成中所需中間體的制備方法。
此外，本發明的實施方式將在本發明實施例的式(Ⅲ)化合物制備方法中作更詳細地說明，但顯然本發明不受這些實施例的限制。
在式(Ⅲ)化合物中，通式中的整數n的優選例可以采用3-5，更優選4。式(Ⅲ)中基團R1的優選例可以采用氫原子、C1-C3低級烷基、C1-C3低級烷氧基烷基、C1-C2鹵代烷基、氯原子或腈原子，但更優選氫原子、甲基、乙基、甲氧基甲基、氯甲基或氯原子。基團R2的優選例可以是氫原子、鹵素原子、C1-C2低級烷基、C1-C2低級烷氧基或羥基，但更優選氫原子、氟原子、氯原子、甲基或甲氧基。
本發明式(Ⅲ)化合物的制備方法是，例如，下列制備方法首先，在本發明式(Ⅴ)所示的中間體化合物中，該式中的整數n的優選例為3-5，更優選4。該式中基團R1的優選例為氫原子、C1-C3低級烷基、C1-C3烷氧基烷基、C1-C2鹵代烷基、氯原子或腈原子，更優選氫原子、甲基、乙基、甲氧基甲基、氯甲基或氯原子。基團R2的優選例是氫原子、鹵素原子、C1-C2低級烷基、C1-C2低級烷氧基及羥基，更優選是氫原子、氟原子、氯原子、甲基或甲氧基。此外，易于和羥基、烷氧基、鹵素或氨基進行交換的離去基團Q的優選例是甲苯磺酰基、甲磺酰基、氯原子、溴原子及碘原子，更優選氯原子、溴原子或碘原子。
式(Ⅴ)所示的有用合成中間體的制備方法可以，例如包括下列方案。例如，制備其R1和R2為氫原子并且Q為氯原子的式(Ⅴ)化合物，即式(Ⅴa)所示化合物的方法包括
其中n如上述定義，按照H.Hofmann等人所著參考文獻(李希必化學紀事(Liebigs Ann.chem.),917頁，1990)中描述或類似的方法，將具有式(Ⅹ)的化合物
與諸如氯溴烷烴反應，可以制得有用的合成中間體，苯并噁氮雜衍生物(Ⅴa)。
同樣是在式(Ⅴ)化合物的制備方法中，一種制備，例如其中R1為甲基、R2為氫原子并且Q為氯原子的式(Ⅴ)化合物，即(Ⅴb)所示化合物
其中n具有上述含義，的方法包括將按照J.Freedmann等人在其所著參考文獻(雜環化學雜志，27卷，343頁，1990)中公開的或類似方法制得的如式(Ⅺ)所示化
與例如溴氯烷烴反應，從而得到有用的合成中間體-苯并噁氮雜衍生物(Ⅴb)。
此外，在式(Ⅴ)化合物的制備方法中，一種制備其中R1為鹵素原子(如氯原子)、R2為氫原子并且Q為氯原子的式(Ⅴ)化合物，即式(Ⅴc)所示化合物
其中n如上述定義，的方法包括將按照A.Cattaneo等人在其參考文獻(化學和藥學通報(Boll.Chim.Farm.)102卷，541頁，1963)中公開的或相似方法制得的如式(Ⅻ)所示化合物
與例如溴氯烷烴反應，可以得到式(ⅩⅢ)化合物
其中n如上述定義，隨后，再與酰氯，例如磷酰氯和亞硫酰氯反應，反應可任選性地加入酸(例如鹽酸)或堿(N,N-二乙基苯胺)，從而得到有用的合成中間體-苯并噁氮雜衍生物(Ⅴc)。
制備苯并噁氮雜衍生物(Ⅴc)的方法中還包括作為另一種方法的下列分離方法。換言之，上式(Ⅻ)的化合物與酰氯，例如磷酰氯和亞硫酰氯在任選加有酸(例如鹽酸)或堿(例如N,N-二乙基苯胺)的條件下進行反應，從而轉化為式(ⅩⅣ)化合物
并與例如溴氯烷烴反應。
在制備式(Ⅴ)化合物的方法中，一種制備，例如其中R1為鹵代甲基(例如氯甲基)、R2為氫原子并且Q為氯原子的式(Ⅴ)化合物，即式(Ⅴd)化合物
其中n具有上述含義，的方法包括將上述式(Ⅴb)中間體化合物與N-氯琥珀酰亞胺反應，得到有用的合成中間體-苯并噁氮雜衍生物(Ⅴd)。
在制備式(Ⅴ)化合物的方法中，一種制備，例如其中R1為C1-C4低級烷氧基甲基(如甲氧基甲基)、R2為氫原子并且Q為溴原子的式(Ⅴ)化合物，即式(Ⅴe)化合物
其中n如上述定義，的方法包括將上述中間體化合物(Ⅺ)與N-氯琥珀酰亞胺反應，同樣轉化為具有下列結構的(ⅩⅤ)化合物
隨后用甲醇鈉將其轉化為結構式(ⅩⅥ)所示的化合物
進而通過與二溴烷反應，得到有用的合成中間體-苯并噁氮雜衍生物(Ⅴe).
在制備式(Ⅴ)化合物的方法中，一種制備，例如式(Ⅴf)化合物
其中n如上述定義，即式(Ⅴ)中R1為氫原子、R2為烷氧基(例如7-甲氧基)并且Q為氯原子的方法包括按照H.Hofmann等人在其上述參考文獻中公開的或類似的方法，得到式(ⅩⅦ)化合物
隨后進行與合成式(Ⅴa)化合物相同的反應。
在制備式(Ⅴ)化合物的方法中，一種制備，例如式(Ⅴg)化合物
其中n具有上述含義，即式(Ⅴ)中R1為烷基(如甲基)、R2為8-羥基并且Q為氯原子的方法包括按照J.Freedmann等人在其上述參考文獻公開的或類似的方法，制得如式(ⅩⅧ)所示化合物
進而，按照與合成式(Ⅴb)化合物相同的方法制成式(ⅩⅨ)化合物
其中n如上述定義，隨后通過催化還原來脫去芐基。在制備式(Ⅴ)化合物的方法中，一種制備，例如式(Ⅴh)化合物
其中n具有上述含義，即，式(Ⅴ)中R1和Q為鹵素(如氯原子)并且R2為8-氯的方法包括按照A.Cattaneo等人在其上述參考文獻中公開的或類似的方法，制得如式(ⅩⅩ)所示化合物
隨后進行與合成式(Ⅴc)化合物相同的反應在制備式(Ⅴ)化合物的方法中，一種制備，例如其中R1為腈基、R2為氫原子并且Q為氯原子的化合物，即式(Ⅴi)化合物
其中n如上述定義，的方法可以包括將三甲基硅腈在隨需要而存在的碘化鋅條件下與上式(ⅩⅢ)化合物進行反應，或者將三甲基硅腈在鈀催化劑的存在下與上式(Ⅴc)化合物反應。
在制備式(Ⅴ)化合物的方法中，一種制備，例如式(Ⅴi)化合物
其中n如上述定義，即，式(Ⅴ)中的R1為酯基(例如乙酯)、R2為氫原子并且Q為氯的方法包括將乙醇在酸催化劑的存在下與上式(Ⅴi)化合物反應。
1)式(Ⅲ)終產化合物的合成式(Ⅲ)化合物的制備方法可以包括將式(Ⅴ)苯并噁氮雜衍生物與式(ⅩⅪ)所示中間體化合物通過普通方式進行縮合
其中R3、R4以及虛線如上述定義。
在此，采用例如與上文所述合成通式(Ⅴa)-(Ⅴj)化合物相同的方法可以制得通式(Ⅴ)中間體。
此外，制備吡啶衍生物(ⅩⅪa)
其中，通式(ⅩⅪ)中R3和R4為氫原子并且虛線代表存在的鍵的方法包括按照H.Fischer等人在其參考文獻(雜環化學雜志，17卷，333頁，1980)中描述的或相似的方法，將已知的2,4’-聯吡啶基化合物轉化為式(ⅩⅫ)化合物
其中R5為C1-C4低級烷基、芐基或甲氧基芐基，同時X為鹵素原子；隨后，用硼氫化鈉將其還原，從而得到式(ⅩⅩⅧa)化合物
其中R5如上述定義，進而將該化合物與氯甲酸乙酯、氯甲酸苯酯、氯甲酸1-氯乙酯或氯甲酸2-三甲基硅乙酯等反應，得到通式(ⅩⅩⅣa)所示化合物
其中，R6為C1-C4低級烷基、1-氯乙基、苯基或2-三甲基硅乙基。
進而將由此制得的化合物用醇分解，所述醇例如是甲醇、乙醇；或用酸水解，所述酸例如是鹽酸、乙酸、硫酸、氫溴酸；或用氟化物分解，例如四丁基氟化銨(TBAF)；從而制得有用的合成中間體-式(ⅩⅪa)所示的吡啶衍生物。
另外還例如，吡啶衍生物(ⅩⅪb)
作為通式(ⅩⅪ)的例子，其中的R3和R4為氫原子并且虛線代表鍵不存在，可以通過鈀/碳催化劑存在下式(ⅩⅩⅢa)化合物的水解來制得，并且再通過任選性地加入酸(例如鹽酸)，以便制得式(ⅩⅩⅢb)化合物
其中R5具有上述含義，隨后，將該化合物與氯甲酸乙酯、氯甲酸苯酯、氯甲酸1-氯乙酯或氯甲酸2-三甲基硅乙酯等反應，得到通式(ⅩⅩⅣb)所示化合物
其中，R6為C1-C4低級烷基、1-氯乙基、苯基或2-三甲基硅乙基。
隨后，將所得(ⅩⅩⅣb)化合物用醇，例如甲醇、乙醇水解；或用酸，例如鹽酸、乙酸、硫酸或氫溴酸水解；或用氟化物，例如四丁基銨氟化物(TBAF)水解，以便制得有用的合成中間體-吡啶衍生物(ⅩⅪb)。
可以通過式(ⅩⅪa)1,2,3,6-四氫吡啶基吡啶的直接催化還原反應來制備哌啶基吡啶(ⅩⅪb)。
制備終產物(Ⅲ)的方法包括式(ⅩⅪ)合成中間體與式(Ⅴ)合成中間體在任選性使用催化劑的條件下進行置換縮合反應，所述式(ⅩⅪ)合成中間體可例如是上文(ⅩⅪa-ⅩⅪb)所示的吡啶衍生物合成中間體，所示式(Ⅴ)合成中間體例如是上文所說的式(Ⅴa-Ⅴj)化合物，并且所用催化劑例如堿(如三乙胺或碳酸鉀)或碘化鈉。
2)通過分離法合成終產化合物(Ⅲ)終產物(Ⅲ)的制備方法可以包括通過式(Ⅵ)合成中間體進行合成
其中R1、R2、R3、R4、X及n皆如上述定義。
在此，式(Ⅵ)合成中間體的制備方法可以按照下列方式進行換言之，有用的式(Ⅵ)合成中間體是通過式(Ⅱ)2,4’-聯吡啶基衍生物與式(Ⅴk)化合物在碘化鈉存在下進行反應來制備的，式(Ⅴk)化合物例如是Q為氯
其中，R1、R2和n具有上述含義。
終產物(Ⅲ)的另一種制備方法包括將硼氫化鈉與合成中間體(Ⅵ)反應，從而制得式(Ⅲ)化合物。
實施例19-27列舉了上述苯并噁氮雜衍生物及其鹽的制備方法。
本發明現將以實施例為參照進行詳細說明，但顯然本發明不局限在實施例的范疇內。實施例實施例1用二(三苯基膦)二溴化鎳(Ⅱ)作為鎳配合物(2-氯吡啶∶4-氯吡啶=4∶1)的2,4’-聯吡啶基的制備方法下列反應是在氫氣流下進行。
將1.11g(1.5mmol)二(三苯基膦)二溴化鎳(Ⅱ)(Aldrich制造)、490mg(7.5mmol)鋅粉以及1.28g(5mmol)碘化四乙基銨(Et4NI)懸浮在10ml無水四氫呋喃(THF)中，所得混合物在室溫下攪拌30分鐘。另外，在5ml二甲基甲酰胺(DMF)中通過攪拌制得380μl(4mmol)2-氯吡啶、150mg(1mmol)鹽酸4-氯吡啶與140μl(1mmol)三乙胺的混合物，并將此混合物以注射方式在1小時內加至上述反應混合物中。
該反應溶液在50℃下攪拌16小時后傾入50ml2N氨水溶液中，加入20ml乙酸乙酯及20ml甲苯，濾出不溶物。實施分離操作，得到有機層和水層，該水層用20ml甲苯提取，與有機層合并，用飽和鹽水洗滌。減壓濃縮所得有機層。
殘余物用硅膠色譜純化(10g Wakogel C-200(商標名)，2cm直徑×7cm)。
用己烷洗脫出三苯基膦，2,2’-聯吡啶基由己烷-乙酸乙酯(4∶1)洗出。乙酸乙酯洗脫出所需的2,4’-聯吡啶基。
濃縮洗脫餾分，得到73mg 2,2’-聯吡啶基(收率23％，以2-氯吡啶計)和99mg2,4’-聯吡啶基(收率63％，以4-氯吡啶計)。
實施例2用二(三苯基膦)二溴化鎳(Ⅱ)作為鎳配合物(2-氯吡啶∶4-氯吡啶=3∶2)的2,4’-聯吡啶基的制備方法重復實施例1中的方法但將2-氯吡啶、鹽酸4-氯吡啶以及三乙胺的用量分別改為285μl(3mmol)、300mg(2mmol)和280μl(2mmol)，用乙酸乙酯在2,4’-聯吡啶基之后洗脫出4,4’-聯吡啶基，由此得到45mg2,2’-聯吡啶基(收率19％，以2-氯吡啶計)、193mg2,4’-聯吡啶基(收率61％，以4-氯吡啶計)和57mg4,4’-聯吡啶基(收率36％，以2-氯吡啶計)。
實施例3用二(三苯基膦)二氯化鎳(Ⅱ)作為鎳配合物(2-氯吡啶∶4-氯吡啶=4∶1)的2,4’-聯吡啶基的制備方法下列反應是在氬氣流下進行。
將981mg(1.5mmol)二(三苯基膦)二氯化鎳(Ⅱ)(Tokyo Kasei制)、490mg(7.5mmol)鋅粉以及1.28g(5mmol)碘化四乙基銨懸浮在10ml無水四氫呋喃中，所得混合物在室溫下攪拌30分鐘。另外，在5ml二甲基甲酰胺中通過攪拌制得379.2μl(4mmol)2-氯吡啶、150mg(1mmol)鹽酸4-氯吡啶與139.2μl(1mmol)三乙胺的混合物，并用注射器將此混合物在1小時內加至上述反應混合物中。
該反應溶液在50℃下攪拌16小時后傾入50ml2N氨水溶液中，加入20ml乙酸乙酯及20ml甲苯，并且濾出不溶物。實施分離操作，得到有機層和水層，該水層用20ml甲苯提取，有機層合并，用飽和鹽水洗滌。減壓濃縮所得有機層。
殘余物用硅膠色譜純化(10g Wakogel C-200(商標名)，直徑2cm×7cm)。
用己烷洗脫出三苯基膦，2,2’-聯吡啶基由己烷-乙酸乙酯(4∶1)洗出。乙酸乙酯洗脫出所需的2,4’-聯吡啶基。
濃縮洗脫餾分，得到88mg2,2’-聯吡啶基(收率28％，以2-氯吡啶計)和132mg2,4’-聯吡啶基(收率84％，以4-氯吡啶計)。實施例4用二(三苯基膦)二氯化鎳(Ⅱ)作為鎳配合物(2-氯吡啶∶4-氯吡啶=1∶1)的2,4’-聯吡啶基的制備方法重復實施例3的方法，但將2-氯吡啶、鹽酸4-氯吡啶以及三乙胺的用量分別改為237μl(2.5mmol)、375mg(2.5mmol)和348μl(2.5mmol)，在2,4’-聯吡啶基之后洗脫出4,4’-聯吡啶基，由此得到72mg2,2’-聯吡啶基(收率18％，以2.5mmol=100％計)、198mg2,4’-聯吡啶基(收率51％)和57mg4,4’-聯吡啶基(收率15％，以2.5mmol=100％計)。
實施例1-4的反應條件和結果列于表1。表1中，Ph代表苯基，hr為小時，min為分鐘。
表1
百分比收率是以2-氯吡啶或4-氯吡啶計。括號中表示的百分比得自2-氯吡啶。在實施例4中，起始原料的配比為1∶1，因此收率以100％=2.5mmol計。
下列實施例5-7對反應催化劑及起始原料加入的方法進行詮釋。
實施例5采用實施例4的方法，但將催化劑的制備中的反應溶劑由四氫呋喃改換為二甲基甲酰胺并且不再加入碘化四乙基銨，由此得到43mg2,2’-聯吡啶基(收率11％),161mg2,4’-聯吡啶基(收率41％)和81mg4,4’-聯吡啶基(收率21％)。
實施例6重復采用實施例4的方法，但用10ml四氫呋喃和5ml二甲基甲酰胺代替10ml四氫呋喃作為催化劑的制備中的反應溶劑，并且鹽酸4-氯吡啶的加料由原來的加入用三乙胺中和在二甲基甲酰胺中的鹽酸4-氯吡啶改為，通過直接將處于二甲基甲酰胺中的鹽酸4-氯吡啶加入到催化劑反應溶液中，再隨后加入三乙胺，從而來完成鹽酸4-氯吡啶的加料過程，由此得到28mg2,2’-聯吡啶基(收率7％),163mg2,4’-聯吡啶基(收率42％)和103mg4,4’-聯吡啶基(收率26％)。
實施例7重復采用實施例4的方法，但用丙酮作為催化劑反應的溶劑，由此得到65mg2,2’-聯吡啶基(收率17％),113mg2,4’-聯吡啶基(收率29％)和24mg4,4’-聯吡啶基(收率6％)。
實施例5-7的反應條件及結果如表2所示。
表2
下列實施例8和9對催化劑的當量用量進行說明。
實施例8
重復采用實施例4的方法，但將催化劑的制備中的反應溶劑改用二甲基甲酰胺，鎳配合物催化劑的用量變為10mol％,327mg(0.5mmol)，鋅的用量改為1.2當量，即196mg(3mmol)。并且不再使用碘化四乙基銨，由此得到50mg2,2’-聯吡啶基(收率13％),94mg2,4’-聯吡啶基(收率24％)和70mg4,4’-聯吡啶基(收率18％)。
實施例9重復實施例4的方法，但鎳配合物催化劑的用量改為10mol％，即327mg(0.5mmol)，同時碘化四乙基銨的用量為427mg(0.33mol)，由此得到79mg2,2’-聯吡啶基(收率20％),129mg2,4’-聯吡啶基(收率33％)和103mg4,4’-聯吡啶基(收率26％)。
實施例8和9的反應條件及結果列于表3中。
表3
*含有雜質實施例102,4’-聯吡啶基的成銅鹽分離法下列反應是在氬氣流下完成。
將19.6g(30mmol)二(三苯基膦)二氯化鎳(Ⅱ)(Tokyo Kasei制)、9.8g(150mmol)鋅粉以及25.7g(100mmol)碘化四乙基銨懸浮在200ml無水四氫呋喃中，所得混合物在室溫下攪拌30分鐘。另外，在100ml二甲基甲酰胺中通過攪拌制得含有4.73ml(50mmol)2-氯吡啶、7.5g(50mmol)鹽酸4-氯吡啶與7.0ml(50mmol)三乙胺的混合物，并用套管將此混合物在1小時內加至上述反應混合物中。
將該反應溶液傾入1升2N氨水溶液中，加入200ml甲苯，用硅藻土板濾出不溶物。實施分離操作，得到有機層和水層，該水層用200ml甲苯提取，與有機層合并，用飽和鹽水洗滌。減壓濃縮所得有機層。
將濃縮物溶解在100ml甲苯中并通入鹽酸氣體以使聯吡啶基生成不溶性鹽酸鹽。通過過濾，分離出三苯基膦并得到聯吡啶基異構體的鹽酸鹽混合物。
將上述鹽溶解在100ml甲苯和100ml水的混合物中。用氨水將該混合物調至堿性狀態，進而用100ml甲苯提取2次。減壓濃縮合并的有機層，得到聯吡啶基異構體的混合物。
將上述聯吡啶基異構體混合物溶解在100ml甲苯中，隨后加入200ml0.25M硫酸銅水溶液，攪拌該混合物以生成不溶物。用硅藻土濾出不溶物，用飽和鹽水洗滌該甲苯層，將所得有機層在減壓條件下濃縮，由此得到656mg(收率8.4％)基本上純的2,4’-聯吡啶基。
用濃氨水將水層的pH調至9，進而用100ml甲苯提取2次。有機層以飽和鹽水洗滌并減壓濃縮，由此得到1.77g(收率22.6％)的2,4’-聯吡啶基，該產物中含有微量4,4’-聯吡啶基。50mmol規模的2,4’-聯吡啶基的總收率為31％。
實施例112,4’-聯吡啶基的分離方法下列反應是在氬氣流下進行。
將981mg(1.5mmol)二(三苯基膦)二氯化鎳(Ⅱ)(Tokyo Kasei制)、490mg(7.5mmol)鋅粉以及1.28g(5mmol)碘化四乙基銨懸浮在10ml無水THF中，所得混合物在室溫下攪拌30分鐘。另外，在5mlDMF中通過攪拌制得含有237μl(2.5mmol)2-氯吡啶、375mg(2.5mmol)鹽酸4-氯吡啶與348μl(2.5mmol)三乙胺的混合物，并用注射器將此混合物在1小時內加至上述反應混合物中。
該反應溶液在50℃下攪拌16小時后傾入50ml2N氨水溶液中，加入20ml甲苯并且濾出不溶物。實施分離操作，得到有機層和水層，該水層用20ml甲苯提取，與有機層合并，用飽和鹽水洗滌。有機層用20ml1N鹽酸提取。將20ml2N氨水溶液加至上述酸性鹽酸水溶液中，用20ml甲苯提取兩次，用飽和鹽水洗滌有機層并減壓下濃縮，由此得到311mg聯吡啶基異構體的混合物。
將上述聯吡啶基異構體混合物溶解在10ml甲苯中，隨后加入20ml0.1M硫酸銅水溶液，攪拌該混合物以生成不溶物。用硅藻土板濾出不溶物，用飽和鹽水洗滌該甲苯層，所得有機層在減壓下濃縮，由此得到96.6mg(收率24.7％)基本上純的2,4’-聯吡啶基。
用氨水將水層的pH調至9，進而用10ml甲苯提取2次。有機層以飽和鹽水洗滌并減壓濃縮，由此得到60.3mg(收率15.4％)的2,4’-聯吡啶基。觀察到該產物中含有微量4,4’-聯吡啶基。2,4’-聯吡啶基的總反應收率為40％。
實施例12下列反應是在氬氣流下進行。
將981mg(1.5mmol)二(三苯基膦)二氯化鎳(Ⅱ)(Tokyo Kasei制)、490mg(7.5mmol)鋅粉以及1.28g(5mmol)碘化四乙基銨懸浮在10ml無水THF中，所得混合物在室溫下攪拌30分鐘。另外，在5ml DMF中通過攪拌制得含有237μl(2.5mmol)2-氯吡啶、375mg(2.5mmol)鹽酸4-氯吡啶與348μl(2.5mmol)三乙胺的混合物，并用注射器將此混合物在1小時內加至上述反應混合物中。
此時可觀察到反應溶液放熱并使溫度升至近50℃。將反應溶液在50℃下攪拌16小時，隨后將反應混合物傾入50ml 2N氨水中，加入20ml甲苯，濾出不溶物。進行分離操作，得到有機層和水層，該水層用20ml甲苯提取，與有機層合并，用飽和鹽水洗滌。有機層用20ml 1N鹽酸提取。將20ml 2N氨水溶液加至酸性溶液中，用20ml甲苯提取2次，以飽和鹽水洗滌有機層并減壓濃縮，由此得到376mg聯吡啶基異構體的混合物。
將上述聯吡啶基異構體混合物溶解在10ml甲苯中，隨后加入20ml0.1M硫酸銅水溶液，攪拌該混合物以生成不溶物。用硅藻土板濾出不溶物，用飽和鹽水洗滌甲苯層，所得有機層在減壓下濃縮，由此得到41.5mg(收率10.6％)基本上純的2,4’-聯吡啶基。
用氨水將水層的pH調至9，進而用10ml甲苯提取2次。有機層以飽和鹽水洗滌并減壓濃縮，由此得到48.5mg(收率12.4％)的2,4’-聯吡啶基。該產物中含有微量4,4’-聯吡啶基。2,4’-聯吡啶基的總反應收率為23％。
實施例13采用實施例12的方法，但當加入2-氯吡啶和4-氯吡啶時將該反應溶液冰浴冷卻，并且反應是在室溫下而不是加熱條件下進行。
利用硫酸銅的2,4’-聯吡啶基分離方法簡化為下列方法。
將聯吡啶基異構體的混合物溶解在10ml甲苯中，進而加入20ml0.1M硫酸銅水溶液，攪拌所得混合物以生成不溶物。用硅藻土板濾出不溶物。用氨水將甲苯-硫酸銅水溶液調至pH為9，隨后用10ml甲苯提取2次。有機層以飽和鹽水洗滌并減壓濃縮，由此得到122mg(收率31％)的2,4’-聯吡啶基。該產物中含有微量4,4’-聯吡啶基。
實施例11-13的反應條件和分離結果列于表4。
表4
下列實施例14-16對季銨鹽的類型及當量數以及催化劑的當量數進行說明。
實施例14重復采用實施例11的方法，但是將鎳配合物催化劑的用量改為10mol％，即327mg(0.5mmol)。2,4’-聯吡啶基的總產量為98mg(總收率25％)。
實施例15重復采用實施例11的方法，但是將碘化四乙基銨的用量改為30mol％，即384mg。2,4’-聯吡啶基的總產量為121mg(總收率31％)。
實施例16重復采用實施例11的方法，但是用1.05g(100mol％)溴化四乙基銨(Et4NBr)代替碘化四乙基銨。2,4’-聯吡啶基的總產量為135mg(總收率35％)。
實施例14-16的反應條件和分離結果如表5所示。
表5
下列實施例17-18對反應及提取濃度進行說明。
實施例17(反應溶液的濃度2倍，提取濃度1/2)
下列反應是在氬氣流下進行。
將1.96g(3mmol)二(三苯基膦)二氯化鎳(Ⅱ)(Tokyo Kasei制)、940mg(15mmol)鋅粉以及2.1g(10mmol)溴化四乙基銨懸浮在10ml無水THF中，所得混合物在室溫下攪拌30分鐘。另外，在5ml DMF中通過攪拌制得含有474μl(5mmol)2-氯吡啶、750mg(5mmol)鹽酸4-氯吡啶與696μl(5mmol)三乙胺的混合物，并用注射器將此混合物在1小時內加至上述反應混合物中。
該反應溶液在50℃下攪拌16小時后傾入50ml4N氨水溶液中，加入20ml甲苯并且濾出不溶物。實施分離操作，得到有機層和水層，該水層用20ml甲苯提取，與有機層合并，用飽和鹽水洗滌。有機層用20ml2N鹽酸提取。將20ml4N氨水溶液加至上述酸性的鹽酸水溶液中，用20ml甲苯提取兩次，用飽和鹽水洗滌有機層并減壓濃縮，由此得到500mg聯吡啶基異構體的混合物。
將上述聯吡啶基異構體的混合物溶解在10ml甲苯中，隨后加入20ml0.2M硫酸銅水溶液，攪拌該混合物以生成不溶物。用硅藻土板濾出不溶物。用氨水將甲苯-硫酸銅水溶液的pH調至9，進而用10ml甲苯提取2次。有機層以飽和鹽水洗滌并減壓濃縮，由此得到231mg(收率30％)的2,4’-聯吡啶基。該產物中含有微量4,4’-聯吡啶基。
實施例18(反應溶液的濃度2倍，提取濃度1/2)下列反應是在氬氣流下進行。
將4.9g(7.5mmol)二(三苯基膦)二氯化鎳(Ⅱ)(Tokyo Kasei制)、2.35mg(37.5mmol)鋅粉以及5.2g(25mmol)溴化四乙基銨懸浮在25ml無水THF中，所得混合物在室溫下攪拌30分鐘。另外，在12.5ml DMF中通過攪拌制得含有1.19ml(12.Smmol)2-氯吡啶、1.88g(12.5mmol)鹽酸4-氯吡啶與1.74ml(12.5mmol)三乙胺的混合物，并用注射器將此混合物在1小時內加至上述反應混合物中。
該反應溶液在50℃下攪拌16小時后傾入50ml10N氨水溶液中，加入30ml甲苯并且濾出不溶物。實施分離操作，得到有機層和水層，該水層用20ml甲苯提取，與有機層合并，用飽和鹽水洗滌。有機層用20ml2N鹽酸提取。將20ml4N氨水溶液加至上述酸性溶液中，用20ml甲苯提取兩次，用飽和鹽水洗滌有機層并減壓濃縮，由此得到1.47g聯吡啶基異構體的混合物。
將上述聯吡啶基異構體的混合物溶解在10ml甲苯中，隨后加入20ml0.5M硫酸銅水溶液，攪拌該混合物以生成不溶物。用硅藻土板濾出不溶物。用氨水將甲苯-硫酸銅水溶液的pH調至9，進而用10ml甲苯提取2次。有機層以飽和鹽水洗滌并減壓濃縮，由此得到224mg(收率11％)的2,4’-聯吡啶基。該產物中含有微量4,4’-聯吡啶基。用氨水將過濾得到的不溶性銅鹽調至pH為9，然后以飽和鹽水洗滌，進而減壓濃縮，由此得到439mg聯吡啶基異構體的混合物(包括約三分之一的2,4’-聯吡啶基)。
實施例17和18的反應條件和分離結果列于表6中。
表6
實施例19:3-氯-4-(4-氯丁基)-4,5-二氫-1,4-苯并噁氮雜-5-酮的合成將5.0g2,3,4,5-四氫-1,4-苯并噁氮雜-3,5-二酮溶解在100ml丙酮中。加入7.8g(2當量)碳酸鉀和6.5ml(2當量)1-溴-4-氯丁烷，加熱該混合物并回流8小時。將得到的混合物冷卻，過濾。濃縮濾液，將所得殘余物溶解在50ml磷酰氯中。進而，加入20ml4N鹽酸二噁烷溶液并將混合物在100℃下攪拌25小時。蒸除磷酰氯，在冰浴冷卻下加入10％氫氧化鈉水溶液。用二氯甲烷提取該混合物，隨后用飽和碳酸氫鉀水溶液和飽和鹽水洗滌，無水硫酸鎂干燥。蒸除溶劑得到粗產物，采用硅膠柱色譜純化(己烷∶乙酸乙酯=6∶1)，得到4.4g上述已知化合物(收率45％)。
實施例20:3-氯-4,5-二氫-4-(4-(4-(2-吡啶基)吡啶子-1-基)丁基)-1,4-苯并噁氮雜-5-酮的氯化物的合成將200mg實施例19所得的化合物溶解在2ml丙酮中，加入21mg(2當量)碘化鈉和120mg(1.1當量)2,4’-聯吡啶基，加熱該混合物并回流30分鐘。將得到的混合物冷卻，隨后過濾出沉淀的結晶，用甲醇、丙酮和乙醚的混合液進行重結晶，得到298mg(收率96％)的上述已知化合物。
實施例21:3-氯-4,5-二氫-4-(4-(4-(2-吡啶基)哌啶-1-基)丁基)-1,4-苯并噁氮雜-5-酮的合成將550mg實施例19所得的化合物溶解在10ml DMF中，加入210mg(1.2當量)4-(2-吡啶基)哌啶、390mg(2當量)碘化鈉和0.36ml(2當量)三乙胺，在90℃下攪拌該混合物達17小時。冷卻得到的混合物，隨后加入水并用乙酸乙酯提取兩次。合并的有機層用飽和碳酸氫鉀水溶液和飽和鹽水洗滌，無水硫酸鎂干燥。蒸除溶劑，所得粗產物用硅膠柱色譜純化(二氯甲烷∶甲醇=30∶1)，得到450mg(收率85％)的上述已知化合物。顯然，可以通過常規方法轉化得到富馬酸鹽，進而用丙酮重結晶。
實施例22:3-氯-4,5-二氫-4-(4-(4-(2-吡啶基)-1,2,3,6-四氫吡啶-1-基)丁基)-1,4-苯并噁氮雜-5-酮的合成將487mg實施例19所得的化合物溶解在10ml DMF中，加入180mg(1.2當量)4-(2-吡啶基)-1,2,3,6-四氫吡啶、336mg(2當量)碘化鈉和0.31ml(2當量)三乙胺，在90℃下攪拌該混合物達20小時。按照實施例21的方法進行處理和純化，得到290mg(收率63％)的上述已知化合物。顯然，可以通過常規方法轉化得到其鹽酸鹽，進而用甲醇和丙酮的混合液重結晶。
實施例23:4-(4-溴丁基)-4,5-二氫-3-甲基-1,4-苯并噁氮雜-5-酮的合成將2.0g3-甲基-4,5-二氫-1,4-苯并噁氮雜-5-酮溶于120ml二甲基甲酰胺中，隨后在冰浴冷卻的條件下加入548mg(1.2當量)60％氫氧化鈉。在室溫下攪拌1小時，加入4.1ml(3當量)1,4-二溴丁烷并將混合物攪拌3小時。向反應溶液中加入冰水且用乙酸乙酯提取。鹽水洗滌該乙酸乙酯提取液、進而無水硫酸鎂干燥。蒸除溶劑，所得粗產物經硅膠柱色譜純化(己烷∶乙酸乙酯=4∶1)，得到3.0g上述已知的化合物(收率84％)。
實施例24:4,5-二氫-3-甲基-4-(4-(4-(2-吡啶基)-1,2,3,6-四氫吡啶-1-基)丁基)-1,4-苯并噁氮雜-5-酮的合成將230mg實施例23所得的化合物溶于8ml二噁烷中。加入100mg(1.2當量)4-(2-吡啶基)-1,2,3,6-四氫吡啶和0.13ml(1.5當量)三乙胺。所得混合物在80℃下攪拌10小時。按照實施例21的方法進行相同的純化處理，得到210mg上述已知化合物(收率88％)。顯然，可以通過常規方法轉化得到其富馬酸鹽，進而用乙醚和丙酮的混合液重結晶。
實施例25P:4-(4-氯丁基)-3,8-二氯-4,5-二氫-1,4-苯并噁氮雜-5-酮的合成將918mg8-氯-2,3,4,5-四氫-1,4-苯并噁氮雜-3,5-二酮溶解在20ml丙酮中。加入1.2g(2當量)碳酸鉀和819mg(1.1當量)1-溴-4-氯丁烷，加熱該混合物并回流7小時。將得到的混合物冷卻，過濾。濃縮濾液，將所得殘余物溶解在2ml磷酰氯中。進而，加入1.4ml(2當量)N,N-二乙基苯胺并將混合物在90℃下攪拌12小時。蒸除磷酰氯，在冰浴冷卻下加入10％氫氧化鈉水溶液。用二氯甲烷提取該混合物，隨后用飽和碳酸氫鉀水溶液和飽和鹽水洗滌，無水硫酸鎂干燥。蒸除溶劑得到粗產物，采用硅膠柱色譜純化(己烷∶乙酸乙酯=6∶1)，得到598mg上述已知化合物(收率43％)。
實施例26:3,8-二氯-4,5-二氫-4-(4-(4-(2-吡啶基)-1,2,3,6-四氫吡啶-1-基)丁基)-1,4-苯并噁氮雜-5-酮的合成將200mg實施例25所得的化合物溶解在5ml DMF中，加入120mg(1.2當量)4-(2-吡啶基)-1,2,3,6-四氫吡啶、187mg(2當量)碘化鈉和0.17ml(2當量)三乙胺，在90℃下攪拌該混合物達18小時。按照實施例21的方法進行同樣的處理和純化，得到117mg(收率43％)的上述已知化合物。顯然，可以通過常規方法轉化得到其富馬酸鹽，進而用甲醇和乙醚的混合液重結晶。
實施例273,8-5氯-4,5-二氫-4-(4-(4-(2-吡啶基)哌啶-1-基)丁基)-1,4-苯并噁氮雜-5-酮的合成將200mg實施例25所得的化合物溶解在5ml DMF中，加入149mg(1.2當量)鹽酸4-(2-吡啶基)哌啶、187mg(2當量)碘化鈉和0.30ml(3.5當量)三乙胺，在90℃下攪拌該混合物達20小時。按照實施例21的方法進行同樣的處理和純化，得到158mg(收率59％)的上述已知化合物。顯然，可以通過常規方法轉化得到其富馬酸鹽，進而用甲醇和乙醚的混合液重結晶。
實施例283-氯-4,5-二氫-4-(4-(4-(2-吡啶基)-1,2,3,6-四氫吡啶-1-基)丁基)-1,4-苯并噁氮雜-5-酮的合成(通過不同的方法合成與實施例22相同的化合物)將800mg實施例19所得的化合物溶解在20ml乙醇中，在冰浴冷卻的條件下加入140mg(2當量)硼氫化鈉，隨后室溫下將該混合物攪拌10分鐘。加入水并用乙酸乙酯提取。有機層用水和飽和鹽水洗滌，進而無水硫酸鎂干燥。蒸除溶劑，所得粗產物經硅膠柱色譜(二氯甲烷∶甲醇=30∶1)純化，得到600mg(收率81％)的上述已知化合物。
表7
(2)鹽酸鹽表示為(2)。
表8
(1)富馬酸鹽表示為(1)。
由于本發明開發的合成方法是僅有一步的反應過程，所以與現有的常規方法比，2,4’-聯吡啶基衍生物收率更好。此外，本發明能夠將2,4’-聯吡啶基衍生物簡便地從聯吡啶基異構體混合物中分離并純化。這是一種新的2,4’-聯吡啶基衍生物制備方法。并且，利用這種新方法可以簡便地制得苯并噁氮雜衍生物及其鹽。
權利要求
1．一種式(Ⅱ)所示2,4’-聯吡啶基衍生物的制備方法
其中R3和R4獨立地表示氫原子、鹵素原子或C1-C4烷基，該方法包括將式(Ⅰ)2-鹵代吡啶衍生物
其中X表示鹵素原子并且R3和R4如上述定義，與4-鹵代吡啶進行偶聯反應，該反應采用鎳配合物催化劑并在可有可無的鹵化四烷基銨條件下進行。
2．根據權利要求1所述的2,4’-聯吡啶基衍生物制備方法，其中的鎳配合物催化劑為含二價鎳的二鹵化物，它們選自NiCl2(PPh3)2、NiBr2(PPh3)2、NiI2(PPh3)2、NiCl2[Ph2P(CH2)2PPh2]和NiCl2[Ph2P(CH2)3PPh2]。
3．根據權利要求2所述的2,4’-聯吡啶基衍生物制備方法，其中將鋅與鎳配合物催化劑共用。
4．根據權利要求1、2或3所述的2,4’-聯吡啶基衍生物制備方法，其中，所述2-鹵代吡啶衍生物和4-鹵代吡啶衍生物分別為2-氯吡啶衍生物和4-氯吡啶衍生物。
5．一種2,4’-聯吡啶基衍生物的分離方法，該方法的步驟包括將包含式(Ⅱ)2,4’-聯吡啶基衍生物的聯吡啶基衍生物異構體的混合物
其中R3和R4獨立地表示氫原子、鹵素原子或C1-C4烷基，溶解在有機溶劑中；和，隨后將上述溶液進行硅膠柱層析。
6．根據權利要求1-4任一項所述的2,4’-聯吡啶基衍生物的制備方法，其中利用權利要求5所述方法分離2,4’-聯吡啶基衍生物。
7．一種2,4’-聯吡啶基衍生物的分離方法，該方法的步驟包括將包含式(Ⅱ)2,4’-聯吡啶基衍生物的聯吡啶基衍生物異構體的混合物
其中R3和R4獨立地表示氫原子、鹵素原子或C1-C4烷基，溶解在有機溶劑中；并且，進而使2,2’-聯吡啶基衍生物和4,4’-聯吡啶基成為不溶性硫酸銅鹽并除去。
8．根據權利要求1-4任一項所述的2,4’-聯吡啶基衍生物制備方法，其中，利用權利要求7所述方法分離2,4’-聯吡啶基衍生物。
9．一種式(Ⅲ)所示苯并噁氮雜衍生物及其鹽的制備方法，
其中n代表2-5的整數，R1表示氫原子、鹵素原子、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基烷基、C1-C4鹵代烷基、氰基或酯基；R2表示氫原子、鹵素原子、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或羥基；R3和R4獨立地表示氫原子、鹵素原子或C1-C4烷基，同時虛線是指可有可無的鍵；這種制備苯并噁氮雜衍生物及其鹽的方法包括采用權利要求1-8任一項所述的方法制備2,4’-聯吡啶基衍生物，進而通過還原反應制成如式(ⅩⅪ)所示的化合物
其中R3和R4以及虛線皆如上述定義；此后，與下式(Ⅴ)的化合物反應
其中n、R1和R2如上述定義，并且Q表示羥基、烷氧基、鹵素或易于與氨基交換的離去基團。
10．一種式(Ⅲ)所示苯并噁氮雜衍生物及其鹽的制備方法，
其中n代表2-5的整數，R1表示氫原子、鹵素原子、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基烷基、C1-C4鹵代烷基、氰基或酯基；R2表示氫原子、鹵素原子、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或羥基；R3和R4獨立地表示氫原子、鹵素原子或C1-C4烷基，同時虛線是指可有可無的鍵；該苯并噁氮雜衍生物及其鹽的制備方法是采用權利要求1-8任一項所述的方法制備2,4’-聯吡啶基衍生物，隨后與式(Ⅴ)化合物反應
其中n、R1和R2如上述定義，并且Q表示羥基、烷氧基、鹵素或易于與氨基交換的離去基團，從而制得式(Ⅵ)化合物
其中n、R1、R2、R3，R4皆如上述定義并且X表示鹵素原子，該反應是在碘化鈉存在或不存在的條件下進行，進而將其還原為式(Ⅲ)化合物。
全文摘要
本發明涉及通過2－鹵代吡啶與4－鹵代吡啶間的用鎳配合物作為催化劑的交叉偶聯反應來制備2,4’－聯吡啶基衍生物的方法,同時涉及利用硫酸銅稀釋水溶液以使2,2’－聯吡啶基衍生物和4,4’－聯吡啶基不溶并被除去的從含有2,2’－聯吡啶基衍生物、2,4’－聯吡啶基衍生物和4,4’－聯吡啶基的聯吡啶基衍生物異構體混合物中分離出2,4’－聯吡啶基衍生物的方法。
文檔編號C07D413/14GK1230950SQ98800941
公開日1999年10月6日 申請日期1998年5月22日 優先權日1997年5月22日
發明者立岡敏雄, 龜位勝秀 申請人:三得利株式會社