專利名稱：7－溴－及7,7－二溴－頭孢烷和頭孢烯衍生物的制作方法
技術領域：
本發明涉及新的7-溴-及7,7-二溴-頭孢烷(cepham)和頭孢烯衍生物，其制備方法以及含有它們的藥用和獸用制劑。本發明的新化合物為強有效的蛋白酶(尤其是人白細胞彈性蛋白酶(HLE))的抑制劑，可用于預防、控制和治療包括蛋白酶自由釋放的疾病，尤其是氣腫、轉移、囊性纖維變性。
在回流的二甲苯中，加入少量對-甲苯磺酸重排6,6-二溴青霉烷酸甲酯-1-β亞砜只得到7,7-二溴-3-甲基頭孢-3-烯-4-羧酸甲酯產物(R.B.Morin,B.G.Jackson,R.A.Mueller,R.R.Lavagnino,W.B.Sconlin,和S.L.Andrews；美國化學會會志(J.Am.Chem.Soc.)1969,91,1401)。
在乙酐中將6,6-二溴青霉烷酸甲酯-1-β亞砜進行Pummer重排，從而得到2-乙酰氧基-甲基青霉烷(penam)、3-乙酰氧基頭孢烷及7,7-二溴-3-甲基頭孢-3-烯-4-羧酸甲酯的混合物(J.Peter Clayton,John H.C.Nayler,Michael J.Person和Robert Soughte,Beacham Research Laboratories；J.Chem.Soc.Perkin.TransⅠ1974,22-25)。
利用碘化鈉，電解Kamiya二硫化物(即3-苯基乙酰氨基-4-(2-苯并噻唑基二硫代)-氮雜環丁酮)，可以得到7-苯基乙酰氨基-3-β-碘代-3-α-甲基頭孢烷，繼而脫鹵化氫形成3-甲基頭孢烯(Torii,Sigeru；Tanaka,Hideo；Siroi,Takashi；Sasaoka,Michio；Saitoh,Norio；Nokami,Junzo；Tada,Nobuhito化學通訊(Chem.Lett),1982(11)1829-32)。
通過在二氯甲烷中反應金屬氟化物與不對稱氮雜環丁烷酮二硫化物，隨后再進行氧化，可以得到3-β-氟-3-α-甲基-頭孢烷及其1-氧化物，但后者在7位上具有苯氧基乙酰氨基。通過2-β-鹵甲基青霉烷與氟化銀反應，也能得到3-β-氟-3-α-甲基7-苯氧基乙酰氨基頭孢烷(Micetich,Roland G.；Betagen,Sucheta；Singh,Rajeshwar；Payne,Pamela；有機化學雜志(J.Org.Chem.),1987,52(5)915-18)。
Fujisawa研究組制備了3-溴-3-甲基7-苯基乙酰氨基和7-苯氧基乙酰氨基頭孢烷的酯(Kamiya T.,Teraji T.Saito Y,Hashimoto M,Nakaguchi O.和Oku.T.四面體通訊(Tetrahedron Lett.)1973,3001；GB 1,453,301)，并且通過將它們環外脫溴化氫，用于制備頭孢氯。
6-苯氧基乙酰氨基-2-β-溴甲基-青霉烷增環成3-甲基頭孢烷的反應采用三苯基錫烷進行(Baldwin,Jack E.；Adlington Robert M；Kang,Tae Won；Lee,Eun；Scofield,Christopher J.四面體(Tetrahedron)1988,44(18)5953-7)。采用三苯基錫烷使3-β-溴-3-α-甲基7-苯氧基乙酰氨基頭孢烷均裂脫溴，可以制得相同產物(Baldwin Jack E.；Adlington,robert M.；Kang,tae Won；Lee,Eun；Scofield,Christopher J.:J.Chem.Soc.Chem.Commun.1987,(2)104-6)。
3-甲基-3-鹵代-7-苯氧基乙酰氨基頭孢烷亞砜與金屬鹽(尤其是汞鹽)反應能夠產生3-亞甲基頭孢烷化合物(Corfield J.R.和Taylor,C.G.,1978,四面體通信《Tetrahedron Lett.》2915)。
文獻中記載了作為彈性蛋白酶抑制劑的具有類似結構的化合物(Bissolino,P.；Alpegiani,M.；Corigli,R.；Perrone,E.；Pharmacia & Upjohn S.p.A.；WO97/02268,23.01.1997,PCT/.EP96/02883；Grigory Veinberg等；:Bioorganic &Medicinal Chemistry Letters.Vol.7,843-6,1997；Alpegiani M.等Bioorganic &Medicinal Chemistry Letters Vol.2,1127-1132,1992；Paul E.Finke等Journal ofMedicinal Chemistry,1992,Vol.35,3731-3744.)。
根據我們對現有技術的了解，7-溴-和7,7-二溴-頭孢烷和頭孢烯衍生物至今仍為未知的。
本發明的目的是提供通式Ⅰ的7-溴-和7,7-二溴-頭孢烷衍生物
其中R1為氫或溴，R2為氫或溴，R3為溴，羥基，R4為甲基，R5為-OR6或-NR7R8，其中R6，R7和R8為氫，烷基，烷芳基，n=0,1,2,以及通式Ⅱ的7-溴-和7,7-二溴-頭孢烯衍生物
其中R1為氫或溴，R2為氫或溴，R3為甲基R4為氫，-COOR5或-CONR6R7，其中R5,R6和R7為氫，烷基，烷芳基，n=0,1,2。
本發明的另一目的是提供制備通式Ⅰ的7-溴-和7,7-二溴-頭孢烷衍生物，和通式Ⅱ的7-溴-及7,7-二溴頭孢烯衍生物的方法，其中各基團的定義同上，這些化合物可按如下所述由通式Ⅲ6-溴-和6,6-二溴青霉烷酸亞砜的酯或酰胺制備
其中R1為氫或溴，R2為氫或溴，R3為OR4或NR5R6，其中R4,R5和R6為氫，烷基，烷芳基，n=1，在加有或不加溴化四丁基銨的條件下，在一些有機溶劑如乙腈，甲苯或其它溶劑中，于沸騰溫度下加熱上述式Ⅲ化合物，隨后蒸發反應混合物得到一干燥殘留物，進而通過快速色譜或硅膠柱色譜進行純化處理或用適當溶劑或適當溶劑混合物結晶，隨后分離產物，或者在加有或不加冰乙酸或甲酸條件下將所得產物立刻用常用試劑(如過氧化氫或高錳酸鉀)氧化，從而形成通式Ⅰ7-溴-和7,7-二溴-頭孢烷衍生物，其中R1為氫或溴，R2為氫或溴，R3為溴，羥基，R4為甲基，R5為-OR6或-NR7R8，其中R6,R7和R8為氫，烷基，烷芳基，n=0,1,2,及通式Ⅱ7-溴-和7,7-二溴-頭孢烯衍生物，其中R1為氫或溴，R2為氫或溴，R3為甲基R4為氫，-COOR5或-CONR6R7，其中R5,R6和R7為氫，烷基，烷芳基，n=0,1,2。
6,6-二溴青霉烷酸衍生物按照已知方法由6-氨基-青霉烷酸制備(R.A.Volkmann,R.D.Carroll,R.B.Drolet,M.L.Elliott和B.S.Moore.,有機化學雜志(J.Org.Chem.),47,(1982)3344-5；和Wayne E.Barth,US 4,234,579,18 Nov1980)。酰胺按照Mascaretti O.等，化學研究雜志(J.Chem.Research)(14)1988,1501-36所述方法制備。
酰胺的亞砜在一相中通過酰氯或混合酐法，并隨后酰胺化以及用間-氯過苯甲酸或在加入乙酸的條件下用過氧化氫氧化制備(R.Micetich,Heterocycles 22,531,(19844))。
本發明的目的是提供由6-溴-和6,6-二溴-青霉烷酸亞砜的酯或酰胺制得的新合成物質。本發明的另一目的是提供一種新方法，該方法簡單且易于實施。
本發明的再一目的涉及這些化合物在具有抗菌或協同增效作用的藥物制劑中作為活性成分的應用，或作為彈性蛋白酶抑制劑的應用。
本發明用下列實施例說明，但它們并不以任何方式限制本發明范圍。實施例16,6-二溴青霉烷酸芐基酰胺0℃下，向用冰冷卻的6,6-二溴青霉烷酸(7.2g,0.02摩爾)的二氯甲烷(100ml，干燥)溶液中加入三乙胺(2.8ml；0.02摩爾)，并在0℃下攪拌半小時。然后加入氯甲酸乙酯(2.1ml；0.02摩爾)，并在冰冷卻下進一步攪拌半小時。爾后逐滴加芐胺(4.8ml；0.044摩爾，溶在二氯甲烷(50ml))溶液至pH7.5(用去3.74ml；0.034摩爾)，并在室溫下進一步攪拌2小時。抽濾出沉淀物，并將濾液用1N HCl、水洗滌，干燥并蒸發至干(9.8g)。所得殘留物通過快速色譜純化，依次使用下列溶劑體系洗脫石油醚-二氯甲烷(7∶3)、石油醚-二氯甲烷(1∶1)以及二氯甲烷，從而分離到1.98g(22.1％)產物。M.p.156-158℃Rf0.3(二氯甲烷)IR(KBr)νmax(CDCl3):1810(β-內酰胺)和1660(酰胺)cm-1.1H NMR(CDCl3,300 MHz):1.48(3H,s,13 Me),1.67(3H,s,14 Me),4.34(1H,s,3-H),4.35和4.57(各1H,ABX體系，Jgem.14.5 Hz,Jvic分別為5.7和6.0 Hz,11H),5.66(1H,s,5-H),6.66(1H,brt,NH),7.31(5H,s,Ph)ppm.13C NMR(CDCl3,300 MHz)δ:26.2(C-10),30.3(C-9),43.4(C-11),55.0(C-6),64.6(C-2),71.3(C-3),78.5(C-5),127.6和128.7(C-2′-C-6′),137.0(C-1′),165.9(C-7),和166.4(C-8)ppm.實測值C40.1；H3.5；N6.3C15H16Br2N2O2S:C 40.2；H 3.6；N 6.2實施例26,6-二溴青霉烷酸亞砜的芐基酰胺將6,6-二溴青霉烷酸芐基酰胺(4.48g,0.01摩爾)溶于二氯甲烷(140ml)，然后加入冰乙酸(22.8ml,0.400摩爾)和過氧化氫(12.5ml,0.120摩爾)，并在室溫下攪拌20小時。當反應完成之后，將反應物用水、NaHCO3、鹽水洗滌，干燥并蒸發至干。得到4.2g產物，進而用甲醇處理，抽濾出沉淀物(2.2g)。然后蒸發濾液，繼而通過快速色譜純化，使用二氯甲烷和二氯甲烷-丙酮(10∶0.3)洗脫，從而得到更多白色結晶(0.39g)。這樣總共得到2.59g(55.75％)產物。M.p.158-160℃(MeOH)Rf0.20二氯甲烷-丙酮體系(10∶0.3)IR(KBr)νmax:3305(s),1810(vs),1670(s),1535(s),1275(vs),1065(vs)cm-1.1H NMR(CDCl3,300 MHz)δ:1.41(3H,s,Me),1.69(3H,s,Me),4.42(1H,s,3-H),4.38和4.61(各1H,ABX體系，Jgem.14.8 Hz,jvic分別為5.9和6.0 Hz,11H),5.04(1H,s,5-H),6.75(1H,br s,NH),7.32(5H,s,Ph)ppm.實測值C 39.2；H 3.5；N 6.1C15H16Br2N2O3S: C 38.9；H 3.5；N 6.0實施例36,6-二溴青霉烷酸亞砜的芐基酰胺0℃下，向冰冷卻的6,6-二溴青霉烷酸(14.4g；0.04摩爾)的二氯甲烷(200ml，漂洗，干燥)溶液中加入三乙胺(5.6ml；0.04摩爾)，并在0℃下攪拌半小時。然后加入氯甲酸乙酯(4.2ml；0.04摩爾)，并在冰中進一步攪拌半小時。然后滴加入67ml芐胺溶液(9.6ml；0.088摩爾芐胺/100ml二氯甲烷)至pH7.5，并在室溫下進一步攪拌兩小時。抽濾出沉淀物，并將濾液用1N HCl、水洗滌，干燥(Na2SO4)，隨后加入冰乙酸(91.2ml)和過氧化氫(50ml)并在室溫下攪拌。當反應完成之后，將反應混合物用水、碳酸氫鈉溶液、鹽水洗滌，然后干燥并蒸發至干。用甲醇重結晶蒸發所得殘留物，得到所要產物(8.2g)。
結晶之后，蒸發甲醇母液所得物質(4.5g)通過快速色譜純化，使用二氯甲烷和二氯甲烷-丙酮(100∶0.3)洗脫。另外得到1.2g產物。這樣總共得到9.3g(50.2％)產物。M.p.158-160℃(MeOH)Rf0.2二氯甲烷-丙酮(10∶0.3)光譜數據同實施例2。實施例43-溴-7，7-二溴-3-甲基-頭孢烷-4-羧酸芐酯將6,6-二溴青霉烷酸亞砜(13.95g；0.03mol)的芐酯在乙腈(100ml)中在有回流冷凝器存在下于沸騰溫度下攪拌。當反應完成之后(10小時)[通過硅膠板薄層色譜確定(二氯甲烷)]，蒸發反應混合物至干，殘留物通過快速色譜純化，依次使用下列溶劑體系洗脫a)石油醚-二氯甲烷(8∶2),b)石油醚-二氯甲烷(6∶4),c)二氯甲烷，爾后分離到產物。M.p.93-95℃Rf0.60(二氯甲烷)IR(KBr)νmax:1787(vs),1740(s),1333(m),1296(m),1228(m),1188(m),1122(m)cm-1.1H NMR(CDCl3,300 MHz)δ:1.79(3H,s,Me),2.79和3.53(2H,ABq,J=15 Hz,H-C2-H),4.87(1H,s,C4-H),5.15和5.28(各1H d,J=12 Hz,CH2Ph),5.55(1H,s,C6-H),7.32-7.33(5H,2s,Ar)ppm.13C NMR(CDCl3,300 MHz)APTδ:29 80(Me),38.58(C-4),54.63(C-3),56.68(C-7),62.41(C-2),65.92(C-6),68.24(CH2Ph),128.78-129.23(Ph),133.90(C-Ph),158.63(C-8)和165.84(COO)m/e M+525(3 Br),312(2 Br),91.實施例57,7-二溴-3-甲基頭孢-3-烯將6,6-二溴青霉烷酸亞砜的芐酯(13.95g；0.03mol)溶于乙腈(150ml)，加入溴化四丁基銨(19.32g；0.06mol)。在有回流冷凝器存在下于沸騰溫度下攪拌反應混合物，當用硅膠薄層色譜檢測不到有起始物質后(10時)，蒸發反應混合物至干，向此干殘留物中加入二氯甲烷和水，充分搖動各層并分離。二氯甲烷層用水、碳酸氫鈉溶液和水洗滌，干燥并蒸發至干。反應混合物通過快速色譜純化，使用石油醚-二氯甲烷(7∶3)溶劑混合物洗脫，從而得到產物。M.p.101-103℃(乙醚).Rf0.55二氯甲烷.IR(KBr)νmax:1794(vs),1771(vs),1747(s),1390(s),1375(s)1261(w)；1107(w),609(s)cm-1.1H NMR(CDCl3,300 MHz)δ:1.83(3H,s,Me),3.11和3.51(2H,ABq,J=18 Hz,C2-H),5.16(1H,s,C4-H),6.53(1H,s,C6-H)ppm.13C NMR(CDCl3,300 MHz)APTδ:20.95(Me),29.96(C-2),53.51(C-7),67.34(C-6),116.34(C-4),119.93(C-3),200.60(C-8).實施例67,7-二溴-3-甲基頭孢-3-烯將6,6-二溴青霉烷酸亞砜的芐酯(13.95g；0.03mol)溶于甲苯(150ml)，加入四丁基溴化銨(19.32g；0.06mol)。在有回流冷凝器存在下于沸騰溫度下攪拌反應混合物直至起始物質消失為止(2小時)[用硅膠薄層色譜檢測(二氯甲烷)]，然后蒸發反應混合物至干，向此干殘留物中加入二氯甲烷和水，充分搖動各層并分離。二氯甲烷層用水、碳酸氫鈉溶液和水洗滌，然后干燥并蒸發至干。反應混合物通過快速色譜純化，使用石油醚-二氯甲烷(7∶3)溶劑混合物洗脫，從而得到產物。M.p.101-103℃(乙醚).Rf0.55二氯甲烷.光譜數據同實施例5。實施例77,7-二溴-3-甲基頭孢-3-烯-1-氧化物將7,7-二溴-3-甲基頭孢-3-烯(0.460g；1.48mmol)溶于二氯甲烷(15ml)，加入冰乙酸(6.8ml)。然后再向反應混合物中加入30％過氧化氫(3.5ml)，并在室溫下攪拌，直至硅膠薄層色譜(溶劑體系二氯甲烷-丙酮(9∶1))檢測不到有起始物質為止(6小時)。當反應完成后，將反應混合物用水、碳酸氫鈉溶液、及水洗滌，然后干燥并蒸發至干。所得異構體混合物通過硅膠柱色譜純化，使用二氯甲烷-丙酮(9∶1)溶劑體系洗脫，首先分離到相對于硫的第一異構體。M.p.153-155℃Rf0.40二氯甲烷-丙酮(9∶1)IR(KBr)νmax:3422(m),1788(vs),1382(m),1371(s),1264(s),1064(vs).737(vs)cm-1.1H NMR(CDCl3,300 MHz)δ:1 86(3H,s,Me),3.56和3.91(2H,ABq,J=16 Hz,C2-H),4.89(1H,s,C4-H),6 52(1H,s,C6-H)ppm13C NMR(CDCl3.300 MHz)APTδ:20.11(Me),50.53(C-7)53.80(C-2),81.62(C-4),117.07(C-3),117.27(C-6),154.70(C=O)ppm然后得到相對于硫的第二異構體。M.p.188-190℃Rf0.30二氯甲烷-丙酮(9∶1)IR(KBr)νmax:3422(vs),1773(s),1644(vs),1382(m),1371(s),1033(vs)cm-1.1H NMR(CDCl3,300 MHz)δ:1 88(3H,s,Me),3.27 and 3.60(2H,ABq,J=17.5 Hz,C2-H),4.64(1H,s,C4-H),6.52(1H,s,C6-H)ppm.實施例87,7-二溴-3-甲基頭孢-3-烯-4-羧酸芐酯將6,6-二溴青霉烷酸亞砜的芐酯(13.95g；0.03mol)溶于乙腈(150ml)，加入溴化四丁基銨(19.32g；0.06mol)。在有回流冷凝器存在下于沸騰溫度攪拌反應混合物，當起始物質消失后(10小時)[通過硅膠薄層色譜確定(二氯甲烷)]，蒸發反應混合物至干，向此干殘留物中加入二氯甲烷和水，充分搖動各層并分層。二氯甲烷層用水、碳酸氫鈉溶液和水洗滌，干燥并蒸發至干。將反應混合物通過快速色譜純化，使用下列溶劑混合物洗脫1)石油醚-二氯甲烷(1∶1)和2)二氯甲烷，從而分離到產物。M.p.111-113℃(醚)Rf0.50(二氯甲烷)IR(KBr)νmax:3070-2920(vs),1790(vs),1740(vs),1375(m),1365(m),1215(m),740(s)cm-1.1H NMR(CDCl3,300 MHz)δ:2.24(3H,s,Me),3.20和3.29(各1H,d,J=16.6Hz,C2-H),5.25(1H,s,C6-H),5.27和5.31(各1H,d,J=12Hz,CH2Ph),7.30-7.43(5H,m,Ar)ppm.13C NMR(CDCl3,300 MHz)APTδ:19.77(Me),31.62(C-2),56.42(C-7),67.33(CH2Ph),70.52(C-6),123.06；128.23-128.55(Ph),135.10(C-Ph),141.04；157.72(C=O),161.55(COO)m/e M+445(79Br2),356(79Br2),270(79Br2).實施例97,7-二溴-3-β-羥基-3-α-甲基頭孢烷-4-羧酸芐酯將6,6-二溴青霉烷酸亞砜的芐酯(13.95g；0.03mol)溶于乙腈(150ml)，并在有回流冷凝器存在下于沸騰溫度下攪拌反應混合物，直至起始物質消失(10小時)[通過硅膠薄層色譜確定(二氯甲烷)]，然后蒸發反應混合物至干，向此干殘留物中加入二氯甲烷和水，充分搖動各層并分離。二氯甲烷層用水、碳酸氫鈉溶液和水洗滌，干燥并蒸發至干。將反應混合物通過快速色譜純化，依次使用下列溶劑體系洗脫1)石油醚-二氯甲烷(8∶2),2)石油醚-二氯甲烷(6∶4)，和3)二氯甲烷，從而分離到產物，收率50％。M.p.138-139℃(i-PrOH)Rf0.40(CH2Cl2)IR(KBr)νmax:3446(m),1784(vs),1736(vs),1394(m),1375(m),1333(s),1282(m),1149(m),1138(m),945(m)cm-1.1H NMR(CDCl3,300NHz)δ:1.23(3H,s,Me),2.57和3.50(2H,ABq,J=14Hz,CH2),3.76(1H,s,OH,用D2O為溶劑時消失),4.46(1H,s,C4-H),5.13和5.25(各1H,d,J=12Hz,CH2Ph),7.37(5H,s,Ar)ppm.13C NMR(CDCl3,300 MHz)APTδ:24.14(Me),36.53(C-2),53.82(C-7),61.38(C-4),62 89(C-3),66.33(C-6),67.82(CH2Ph),128.57-128.94(Ph),134.12(C-Ph),158.74(C-8),167.4(COO).m/e M+463(2Br),3 84(Br),91(CH2Ph).實施例103-β-溴-7,7-二溴-3-α-甲基頭孢烷-4-羧酸芐基酰胺向6,6-二溴青霉烷酸亞砜的芐基酰胺(4.60g；0.01mol)溶在乙腈(100ml)的溶液內加入溴化四丁基銨(6.4g；0.04mol)，并回流反應混合物12小時。當反應完成之后[通過硅膠薄層色譜確定(二氯甲烷)]，蒸發反應混合物至干，并將所得的干殘留物通過硅膠柱層析，使用二氯甲烷-丙酮(10∶0.3)溶劑混合物洗脫，從而分離到產物。M.p.58-60℃(正己烷)Rf0.7二氯甲烷-丙酮(10∶0.3)IR(KBr)νmax:3336(m),1785(vs),1677(s),1655(s),1540(m),1452(m),1399(m),1340(m),1222(m),1050(m),648(m)cm-1.1HNMR(CDCl3,300 MHz)δ:1.89(3H,s,Me),2.77和4.06(2H,ABq,J=14.5 Hz,H-C2-H),4.28和4.56(2H，各1HABX體系，Jgem.14.6Hz,Jvic5.0和6.2Hz，NCH2Ph),4.83(1H,s,C4-H),5.61(1H,s,C6-H),7.30-7.36(5H,m,Ar),7.43(1H,m,NH)ppm.13C NMR(CDCl3,300 MHz)APTδ:29.69(Me),38.91(C-2),43.64(N-CH2Ph),54.34(C-7),59.23(C-3),62.66(C-4),66.15(C-6),127.77-128.84(Ph),159.52(C=O),164.92(CO-N)m/e M+524(79Br3),445(79Br2)實施例113-β-溴-7,7-二溴-3-α-甲基頭孢烷-4-羧酸芐基酰胺向6,6-二溴青霉烷酸亞砜的芐基酰胺(4.60g；0.01mol)溶在甲苯(100ml)的溶液內加入溴化四丁基銨(6.4g；0.04mol)，并在有回流冷凝器條件下于沸騰溫度下攪拌反應混合物。當反應完成之后(2小時)[通過硅膠薄層色譜確定(二氯甲烷)]，蒸發反應混合物至干，并將所得的干殘留物通過硅膠柱層析，使用二氯甲烷-丙酮(10∶0.3)溶劑混合物洗脫，從而分離到產物。Mp.58-60℃(正己烷)Rf0.7二氯甲烷-丙酮(10∶0.3)光譜數據同實施例10。實施例127,7-二溴-3-甲基-頭孢-3-烯-4-羧酸芐基酰胺在配置有回流冷凝器條件下，將6,6-二溴青霉烷酸亞砜的芐基酰胺(4.60g；0.01mol)在乙腈(100ml)中于沸騰溫度下攪拌。當反應完成之后[通過硅膠薄層色譜確定(二氯甲烷)]，蒸發反應混合物得到一干燥殘留物進而通過硅膠柱層析，使用二氯甲烷-丙酮(10∶3)溶劑混合物洗脫，從而分離到產物。M.p.57-59℃(正己烷)Rf0.60二氯甲烷-丙酮(10∶0.3)IR(KBr)νmax；3330(m),1785(vs),1660(s),1535(m),700(m)cm-1.1H NMR(DMSO-d6,300 MHz)δ:1.88(3H,s,Me),3.35和3.57(2H,ABq,J=17 Hz,H-C2-H),4.32和4.48(2H，各1H ABX體系，Jgem.13.7 Hz,Jvic4.9和5.9 Hz,NCH2Ph),5.56(1H,s,C6-H),7.20-7.40(5H,m,Ar),9.07(1H,m,NH)ppm.1H NMR(DMSO-d6+D2O,300 MHz)δ:1.85(3H,s,Me),3.32和3.55(2H,各1H d,J=17.4 Hz,H-C2-H),4.32和4.43(2H,各1H d,J=15 Hz,NCH2Ph),5.52(1H,s,C6-H),7.20-7.33(5H,m,Ar)ppm.13C NMR(DMSO-d6,300 MHz)APTδ:18.80(Me),29.88(C-2),57.01,67.64,116.62,127.14-128.71(Ph),139.25(C-Ph),156.48,161.50m/e M+444(2Br),365(Br),106,91.實施例133-β-溴-7,7-二溴-3-α-甲基頭孢烷-1,1-二氧-4-羧酸芐基酰胺在配置有回流冷凝器條件下，將6,6-二溴青霉烷酸亞砜(4.6g；0.01mol)和溴化四丁基銨(6.4g；0.02mol)的混合物在乙腈(100ml)中于沸騰溫度下攪拌至起始物質消失為止。當反應完成后(12小時)[通過硅膠薄層色譜確定，所用溶劑體系為二氯甲烷-丙酮(10∶0.3)]，蒸發反應混合物至干。然后將蒸發后的殘留物在甲酸(28ml)中用過氧化氫(11.2ml)氧化，回流反應混合物半小時。向混合物中加入二氯甲烷，分離各層，并將二氯甲烷層用水、碳酸氫鈉、水洗滌，爾后干燥并蒸發至干。蒸發后的殘留物通過柱色譜純化，使用二氯甲烷-丙酮(9∶1)體系洗脫，從而分離到1.75g產物(淺黃色泡沫物，31％)。M.p.163-165℃Rf0.45二氯甲烷-丙酮(9∶1)IR(KBr)νmax: 3260-90(vs),1797(vs),1670(vs),1560(s),1425(m),1394(m),1332(m),1051(vs),752(s),702(s)cm-1.1H NMR(CDCl3,300MHz)δ:1.90(3H,s,Me),3.69和4.25(2H,ABq,J=13 Hz,H-C2-H),4.37和4.56(2H，各1H ABX體系，Jgem.14.6Hz,Jvic5.0和6.0Hz,NCH2Ph),4.56(1H,s,C4-H),5.35(1H,s,C6-H),7.14(m,1H,NH),7.28-7.38(5H,m,Ar)ppm.13C NMR(CDCl3,300MHz)APTδ:30.1(Me),43.90(C-2),50.74(C-3),59.17(CH2N),59.48(C-7),61.62(C-6),84.16(C-4),127.91-129.03(Ph),136.41(C-Ph),158.48(C=O)和164.21(CONH).m/eM+540(3Br),461(2Br),91.
權利要求
1．通式Ⅰ的7-溴-及7,7-二溴-頭孢烷衍生物
其中各基團的定義如下R1為氫或溴，R2為氫或溴，R3為溴，羥基，R4為甲基，R5為-OR6或-NR7R8，其中R5,R7和R8為氫，烷基，烷芳基，n=0,1,2,。
2．通式Ⅱ的7-溴-和7,7-二溴-頭孢烯衍生物
其中各基團的定義如下R1為氫或溴，R2為氫或溴，R3為甲基R4為氫，-COOR5或-CONR6R7，其中R5,R6和R7為氫，烷基，烷芳基，n=0,1,2。
3．根據權利要求1的化合物，其特征在于R1為溴，R2為溴，R3為溴，R4為甲基，R5為-OR6，其中R6為芐基，n=0。
4．根據權利要求1的化合物，其特征在于R1為溴，R2為溴，R3為羥基，R4為甲基，R5為-OR6，其中R6為芐基，n=0。
5．根據權利要求1的化合物，其特征在于R1為溴，R2為溴，R3為溴，R4為甲基，R5為-NHCH2Ph,n=0。
6．根據權利要求1的化合物，其特征在于R1為溴，R2為溴，R3為溴，R4為甲基，R5為-NHCH2Ph,n=2。
7．根據權利要求2的化合物，其特征在于R1為溴，R2為溴，R3為甲基，R4為氫，n=0。
8．根據權利要求2的化合物，其特征在于R1為溴，R2為溴，R3為甲基，R4為氫，n=1。
9．根據權利要求2的化合物，其特征在于R1為溴，R2為溴，R3為甲基，R4為COOR5,R5為芐基，n=0。
10．根據權利要求2的化合物，其特征在于R1為溴，R2為溴，R3為甲基，R4為CONR6R7，其中R6為氫，R7為CH2Ph,n=0。
11．通式Ⅰ的新型7-溴-和7,7-二溴-頭孢烷衍生物及通式Ⅱ7-溴-及7,7-二溴頭孢烯衍生物的制備方法
其中各基團的定義如下R1為氫或溴，R2為氫或溴，R3為溴，羥基，R4為甲基，R5為-OR6或-NRR7R8，其中R6,R7和R8為氫，烷基，烷芳基，n=0,1,2,以及
其中各基團的定義如下R1為氫或溴，R2為氫或溴，R3為甲基R4為氫，-COOR5或-CONR6R7，其中R5,R6和R7為氫，烷基，烷芳基，n=0,1,2,其特征在于以通式Ⅲ6-溴-及6,6-二溴青霉烷酸亞砜的酯或酰胺為原料
其中R1為氫或溴，R2為氫或溴，R3為OR4或NR5R6，其中R4,R5和R6為氫，烷基，烷芳基，n=1，在加有或不加溴化四丁基銨的條件下，在一些有機溶劑如乙腈，甲苯中，于沸騰溫度下加熱上述式Ⅲ化合物，隨后蒸發反應混合物得到一干燥殘留物，在處理之后進而通過快速色譜或硅膠柱色譜純化或用適當溶劑或適當溶劑混合物結晶，分離出產物，或者將所得產物立刻用常用試劑氧化，例如在加有或不加冰乙酸或甲酸條件下用過氧化氫氧化，或在加有或不加冰乙酸條件下用高錳酸鉀氧化。
12．在抗菌治療中具有活性的藥用或獸用混合物，其特征是其中包含作為活性物質的權利要求1-10的化合物，適宜載體和助劑。
13．用于治療包括人在內的哺乳動物的由體內蛋白分解酶引起的炎癥或變性疾病的權利要求1-10的化合物。
全文摘要
本發明涉及新的7－溴—及7,7－二溴—頭孢烷和7－溴－及7,7－二溴—頭孢烯衍生物,其制備方法以及含有它們的藥用和獸用制劑。這些化合物通過在加有或不加溴化四丁基銨的條件下在有機溶劑中高溫反應6,6－二溴青霉烷酸亞砜的酯或酰胺,隨后將它們中的一些氧化來制備。本發明的新化合物為強有效的蛋白酶(尤其是人白細胞彈性蛋白酶(HLE))的抑制劑。
文檔編號C07D501/04GK1224722SQ9812696
公開日1999年8月4日 申請日期1998年12月30日 優先權日1998年12月30日
發明者I·盧基克 申請人:普利瓦藥物，化學，食品，化妝品工業公司