專利名稱：制造頭孢菌素的方法
本專利申請是中國專利申請號為94117486.7、申請日為1994年10月21日、發明名稱為《頭孢菌素的制備方法》的中國專利申請的分案申請。
本發明涉及使頭孢菌素3位的羥甲基醚化的方法。
文獻中描述的已知方法有例如在Lewis酸存在下使7-氨基頭孢菌素酸(7-ACA)與醇、硼醇三烷基酯、原甲酸三烷基酯或二甲氧基甲烷反應。然而在這些方法中，式I化合物的收率和純度都很低，而且要使用通常為大量過量的、對生態環境有害的Lewis酸。
在EP 0262744中，7-ACA或其被保護的形式在過量Lewis酸(如SbCl5，BiCl3，FeCl3或ZnCl2)的存在下與醇反應生成7-氨基-3-烷氧基甲基-3-頭孢烯-4-羧酸，但收率很低。用硼酸三烷基酯或原甲酸三烷基酯代替醇并且使用上述催化劑僅使收率稍有提高(EP 0343926)。
AT 384222(EP 0204657)所述的7-ACA與BF3/甲醇在環丁砜中的反應需要大量過量的BF3和高的反應溫度，只能低收率地獲得質量很差的7-氨基-3-甲氧基甲基-3-頭孢烯-4-羧酸(7-AMCA)。日本專利申請63/115887描述了一種變通的方法再加入劇毒的氟磺酸，但對該方法并無決定性改進。
如果使用其它催化劑，如硫酸、甲磺酸(JP59/163387)或三氟甲磺酸(EP0442385)，則式I化合物的收率僅為50％左右。
被護7-ACA衍生物的反應見述于例如專利申請57/192392和DE3244457中。此處，也只能以中等的收率獲得適當被護的式化合物。而且還需要增加步驟來分別對原料化合物和最終產物保護和去保護。根據AT303955(GB1241657)所述，如果用被護4-鹵甲基化合物作原料化合物來生產適當被護的3-烷氧基甲基化合物則收率更低。
AT 306240(GB1241656)所述的方法是從羧基和氨基均被保護起來的7-氨基-3-羥甲基-3-頭孢烯-3-羧酸開始，然后在BF3/乙醚化物存在下用重氮甲烷將羥甲基官能團甲基化，從工業安全的角度來看這是有害的。
我們驚奇地發現，用四氟硼酸二氧碳鎓(dioxycarberium-tetrafluoroborate)來醚化頭孢菌素3位的羥甲基基團能夠克服先有技術方法的缺陷。因此，本發明的一個方面是提供通過使3-羥甲基頭孢菌素與四氟硼酸二氧碳鎓反應而使頭孢菌素3位的羥甲基醚化的方法。
本發明的另一方面是提供式I化合物的生產方法，它包括使式II化合物在溶劑中與式III化合物反應。式I，II和III如下
式中R代表烷基或芳基。
本發明方法制得的頭孢菌素是生產頭孢菌素的有用的中間體。
R例如代表烷基，像C1-8烷基，例如C1-6烷基，尤其是甲基或乙基；帶有芳環的烷基，像芐基或苯乙基；或芳基，例如不超過10個碳原子的芳基，像苯基、甲苯基、二甲苯基。所述基團可以是取代或未取代的，例如被在反應條件下為惰性的基團例如鹵素、硝基、烷氧基(其中烷基部分具有1-6個碳原子)取代。在本發明的一個實例中R代表烷基而在另一實例中R是未取代的。
烷基和芳基是例如那些能對類頭孢菌素如Cefpodoxine proxetil或J.Antib。45(4)(1992)p.535-537所述化合物產生有利作用的烷基和芳基。
本發明方法可通過將式II化合物懸浮于溶劑中，然后加入預先分離的或就地生成的式III化合物溶液而實施。添加時的溫度和反應過程中的溫度尤其取決于式III化合物的反應活性。優選-40°到+30℃的溫度范圍。式III化合物的用量例如為當量，但優選過量。例如，對于每摩爾式II原料化合物，使用1.2-5當量的式III化合物。含式III化合物溶液的添加可一次加入、分多次或連續地在數小時內加入。在本發明的另一變通的方法中，也可預先制好含式III化合物的溶液，而式II化合物以固體或懸浮液的形式加入。反應完全后，可以用例如下述方法分離式I化合物將反應混合物引入水或冰水混合物中，然后加入稀釋的無機或有機堿，優選氨、苛性堿溶液或三乙胺，使式I化合物沉淀下來；或者將反應混合物與過量的乙醇混合，然后加入有機堿如三乙胺使式I化合物沉淀下來，再用例如過濾的方法分離出沉淀物。
在式III化合物的生產及其與式II化合物的反應過程中可用的溶劑可以是有機羧酸的酯，例如甲酸甲酯或甲酸乙酯；碳酸的酯，例如碳酸二甲酯或碳酸二丙酯；硝基烷烴，例如硝基甲烷；氯代烴，例如二氯甲烷；和環丁砜；二甲基亞砜或所述稀釋劑的混合物。在本發明的一個實例中，使用了環丁砜與甲酸甲酯或甲酸乙酯的混合物。在向式II化合物中引入烷基的又一實例中，使用了烷基與欲引入的烷基相同的甲酸烷基酯與環丁砜的混合物。
盡管本發明方法至此都是相對于式II和III化合物而言的，但應當理解，該方法也可用任何3-羥基甲基頭孢菌素和四氟硼酸二氧碳鎓來實施。
在本發明方法中，收率比文獻中所述方法的收率高得多。此外，與文獻所述方法相比，本發明的反應可在中溫或低溫下進行。特別是可通過選擇適宜的反應條件來避免生成不期望的副產物，而所述副產物出現在文獻所述方法中，對產物質量產生不利影響或者使隨后的產物純化變得復雜。例如，在所述7-ACA的酸催化反應中都出現這樣一個嚴重的問題，即生成能降低產品質量和收率的內酯。令人驚異的是，本發明方法成功地抑制了內酯的生成。而且，本發明方法具有重要的生態學和經濟學方面的優點，因為式III化合物只需稍許過量，因而只需稍許過量的BF3。
通過乙酰基的化學或酶裂解，可從7-ACA高收率地制得II化合物；或者簡單地從脫乙酰基-頭孢菌素C出發，裂解7位上的側鏈后制得式II化合物。
式III化合物的制備方法文獻已有描述，可通過使BF3與適當取代的原甲酯反應來進行。例如，使BF3/乙醚化物與原甲酸三乙酯反應便可得到四氟硼酸二甲氧基碳鎓。用二氯甲烷將初始生成的油狀四氟硼酸二甲氧基碳翁蒸煮數次，在低溫下最終分離出白色固體狀所需產品。這樣式III化合物可以純物質的形式得到分離。
正如文獻所述的制備四氟硼酸二甲氧基碳翁的方法那樣，BF3是以BF3/乙醚化物溶液的形式使用的，其原因之一是這樣操作起來更簡單。但是，也有可能使用BF3在其它溶劑中的溶液，優選在上述溶劑之一中的溶液，并使其與相應的原甲酸酯反應生成式III化合物。必要時，在反應通過加入適當的溶劑使式III化合物沉淀，按文獻所述方法在適當溶劑中蒸煮進行純化。用來進行沉淀和蒸煮的較好的溶劑是氯代烴、線型烷烴如正己烷或其混合物。
下述實施例用來更充分地說明本發明，其中所有溫度均是攝氏度。
實施例1用分離的四氟硼酸二甲氧基碳鎓制備7-氨基-3-甲氧基甲基-3-頭孢烯-4-羧酸。
將20g 7-氨基-3-羥甲基-3-頭孢烯-4-羧酸懸浮于甲酸甲酯和環丁砜中，使濃度為10％(W/V)。冷卻至-20℃后，加入46ml5mol/ml的四氟硼酸二甲氧基碳鎓的甲酸甲酯溶液。然后于-25℃攪拌1小時。隨后升溫至-15℃，將反應液攪拌12小時。反應完成后，用300ml冷甲醇稀釋反應混合物，加入三乙胺將溶液的pH值調至3.5。過濾分離沉淀產物，用甲醇洗滌并真空干燥。
產量16.5g(理論值的77.8％)產物中7-ACA-內酯含量為0.2％。
實施例2用就地生成的四氟硼酸二甲氧基碳鎓制備7-氨基-3-甲氧基甲基-3-頭孢烯-4-羧酸將30g BF3/甲酸甲酯配合物冷卻至-20℃，與10.5ml原甲酸三甲酯混合。然后加入冷的10g 7-氨基-3-羥甲基-3-頭孢烯-4-羧酸在甲酸甲酯和環丁砜中的懸浮液。將反應液加熱至-3℃，在該溫度下攪拌12小時，直至反應完成。然后，將反應液倒入冰水混合物中，加入氨水使pH為3.5。過濾分離沉淀產物，用冷水和甲醇洗滌，真空干燥。
產量6.5g(理論值的61.3％)產物中7-ACA-內酯的含量為0.4％實施例3用分離的四氟硼酸二乙氧基碳鎓制備7-氨基-3-乙氧基甲基-3-頭孢烯-4-羧酸。
將20g 7-氨基-3-羥甲基-3-頭孢烯-4-羧酸懸浮于甲酸甲酯和環丁砜中，使濃度為11％(W/V)。冷卻至-20℃后，加入53ml4.8mol/ml的四氟硼酸二乙氧基碳鎓的甲酸乙酯溶液。然后于-25℃攪拌1小時。隨后升溫至+11℃，反應完成后，將反應混合物倒入冷水中，加入氨水將反應液的pH值調至3.5。過濾分離沉淀產物，用冷水和甲醇洗滌并真空干燥。
產量17.7g(理論值的79.0％)產物中7-ACA-內酯含量為0.5％。
權利要求
1.制造一種所需的頭孢菌素的方法，該方法包括下述步驟(i)制造如下所示的式(I)化合物
式中R表示C1-8烷基、芐基、苯乙基、苯基、甲苯基或二甲苯基，該步驟包括在一種溶劑中將如下所示的式(II)化合物
與如下所示的式(III)化合物反應
式中R的定義如上所述。(ii)將步驟(i)中所得到的化合物進一步進行反應，以得到所需的頭孢菌素
2.根據權利要求1的方法，其中步驟(i)是在如下所述的一種溶劑中進行，該溶劑是有機酸酯、硝基烷、氯化烴、四氫噻吩砜成二甲基亞砜。
3.根據權利要求2的方法，其中步驟(i)是在四氫噻吩砜和甲酸甲酯或甲酸乙酯的混合物中進行。
4.根據權利要求1至3的任一項權利要求的方法，其中步驟(i)是在-40℃至+30℃的溫度范圍進行。
5.根據權利要求1至3的任一項權利要求的方法，其中在步驟(i)中R是C1-6烷基。
6.根據權利要求4的方法，其中在步驟(i)中R是C1-6烷基。
7.根據權利要求5的方法，其中在步驟(i)中R是甲基或乙基。
8.根據權利要求6的方法，其中在步驟(i)中R是甲基或乙基。
全文摘要
通過3－羥甲基頭孢菌素與四氟硼酸二氧碳鎓的反應,而使頭孢菌素3位上的羥甲基醚化來制造所需的頭孢菌素的方法。
文檔編號C07D501/04GK1245172SQ9812658
公開日2000年2月23日 申請日期1998年12月29日 優先權日1993年10月22日
發明者J·丹克邁耶 申請人:生化企業