專利名稱：取代的胍衍生物的制備方法
技術領域：
本發明涉及制備取代的鈲化合物的方法，該方法通過氰氨基化鈣與醇反應得到異脲衍生物并將其與伯或仲胺反應得到取代的鈲化合物。
取代的鈲化合物廣泛分布于自然界。此類物質的重要代表的例子為氨基酸如精氨酸或肌酸。此外，取代的胍化合物為已知的空間位阻堿，作為殺生物劑和配合物配體。但是，多數此類化合物的工業實用性由于其制備成本高而受到極大的限制。
生物活性胍衍生物的例子之一是肌酸，它作為“細胞的能量載體”在食物和藥物領域中用作飲食補充。
肌酸的制備描述于，例如，EP-A-0754679及其中引用的其它文獻中，其最大產率僅為70％。
鈲化合物的上述合成的缺點之一是使用純氨基氰的水溶液。這些溶液成本很高并由于氨基氰的不穩定使其一般不能廣泛應用。
鈲鹽的另一種合成方法是從O-烷基異脲衍生物開始，由R.B.Fearing和S.W.Fox描述于J.Am.Chem.Soc.76(1954)4382-4385。
肌氨酸與O-甲基異脲鹽酸鹽的反應由E.Schutte描述于Hoppe-Seylers Z.Physiol.Chemie279(1943)52-59中，得到產率僅21％的肌酸。
JP077364描述了肌氨酸鈉溶液與O-甲基異脲甲基硫酸酯在pH11反應得到肌酸。
上述鈲合成的共同特征是使用純起始物。
通過無水氨基氰與醇的酸催化反應制備O-烷基異脲已有描述(H.Krommer,Chem.Ztg.98(1974)617-618；J.Stieglitz,R.H.McKee,Chem.Ber.33(1900)1517-1519)。
此反應的缺點之一是使用無水氨基氰，它成本高且不易獲得。
制備O-烷基異脲的另一種可能包括脲與二烷基硫酸酯反應。因此，JP78-77365描述了通過用二甲基硫酸酯對脲烷基化合成O-甲基異脲。
脲的烷基化的缺點是反應的選擇性低，即形成副產物如N-烷基衍生物和多烷基化脲化合物。
本發明的目的是提供制備取代的胍的方法，該方法成本低并且簡單，它基于來源充足的起始物并且沒有上述缺點。
我們發現通過制備式Ⅰ的取代的胍衍生物的方法可達到此目的，
其中取代基R1和R2彼此獨立地具有如下含義R1H,C1-C20烷基，C2-C10鏈烯基，C3-C8環烷基；R2C1-C20烷基，C2-C10鏈烯基，C3-C8環烷基，-(C1-C20亞烷基)-COOR3,-(C1-C20亞烷基)-CONR4R5,-(C1-C20亞烷基)-CN,-(C1-C20亞烷基)-SO2R6,-[(CH2)m-X-]p-[(CH2)n-Y-]q-[(CH2)o]r-Z；m,n,o 0至10；p,q,r 0至50000；XO,NH；YN-[(CH2)m-X-]p-[(CH2)n-Y-]q-[(CH2)o]r-ZZOH,NH2；R3H,C1-C20烷基，C2-C10鏈烯基，C3-C8環烷基，C6-C18芳基，Na,K,Li,Ca,Mg,N(R7)4；R4和R5彼此獨立地是H,C1-C20烷基，C2-C10鏈烯基，C3-C8環烷基，C6-C18芳基；R6OR8,N(R9)2；R7H,C1-C20烷基；R8H,C1-C20烷基，C2-C10鏈烯基，C3-C8環烷基，C6-C18芳基，Na,K,Li,Ca,Mg,N(R7)4；R9H,C1-C20烷基，C2-C10鏈烯基，C3-C8環烷基，C6-C18芳基；該方法包括
a)氰氨基化鈣與式R10-OH的醇反應得到式Ⅱ的異脲衍生物，
其中R10可以是C1-C20烷基，b)取代的異脲Ⅱ與式Ⅲ的伯或仲胺反應得到式Ⅰ的取代的胍化合物，
其中取代基R1和R2定義同上。
該新的方法特別滿足經濟上有限的條件，例如其起始物的成本低，易于工業實施，產率得以改善并且其產物的純度適宜。
該新方法顯著特點是在第一階段，即制備O-烷基異脲，能用成本非常低且來源充足的氰氨基化鈣代替成本高的純氰氨基化鈣，此純氰氨基化鈣一般以結晶純產物或在pH3-6穩定的溶液形式商購。
氰氨基化鈣指，例如，碳化鈣與氮氣在800至1100℃反應產生的產物。一般來說，它們含5至98％(重量)，優選20至95％(重量)，特別優選30至90％(重量)的氰氨基化鈣。根據純度，工業來源的灰色至黑色氰氨基化鈣除含氰氨基化鈣，還含有雜質如碳、碳化鈣、CaO和痕量的金屬，一般含量小于1％。當然，也可使用純氰氨基化鈣。但是，使用不很純的工業氰氨基化鈣具有特別的優點，因為這樣更經濟。特別優選使用粒度分布為1至100μm粉末形式。但是，也可能使用經制粒，擠出或其它方式壓制的物質，以及適當的在水、醇或其它與水混溶溶劑中的懸浮液。
此合成的第一階段的取代的異脲衍生物可通過將氰氨基化鈣加入到1至10當量，優選2至8當量，特別優選3至5當量的無機酸(優選鹽酸、硫酸和磷酸)與1至10當量，優選1.5至5當量的式R10-OH的醇的混合物中來制備。
對于無機酸，特別是也可使用混合物，如鹽酸/硫酸或鹽酸/磷酸，其比例為20/1至5/1，特別是15/1至8/1.這些混合物的優點是使存在于反應混合物中的重金屬同時沉淀。
式R10-OH的適宜的醇為R10如下的那些醇支鏈或直鏈C1-C20烷基鏈，優選甲基、乙基、正丙基、1-甲基乙基、正丁基、1-甲基丙基、2-甲基丙基、1,1-二甲基乙基、正戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、正己基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、3,3-二甲基丁基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、1,1,2-三甲基丙基、1,2,2-三甲基丙基、1-乙基-1-甲基丙基、1-乙基-2-甲基丙基、正庚基、正辛基、正壬基、正癸基、正十一烷基、正十二烷基、正十三烷基、正十四烷基、正十五烷基、正十六烷基、正十七烷基、正十八烷基、正十九烷基或正二十烷基。
特別優選的醇是含1至4個碳原子的脂族醇，如甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、1-丁醇、2-丁醇、異丁醇。
為了除去溶解了的重金屬離子，使用螯合劑如磷酸鹽、硫酸鹽、氨基多羧酸鹽，例如EDTA，或氨基多磷酸鹽可能是有利的，其用量基于所用氰氨基化鈣為0.1至5摩爾％。
為了除去臭的副產物，還可以加入氧化劑如過氧化氫。
這樣可改善形成的異脲衍生物的純度，而不降低產率。
氰氨基化鈣是在0.5至10小時，優選1至6小時，特別優選2至5小時內以若干等份的形式加入的。
可以以固體形式或醇懸浮液的形式計量加入。
這時，此反應在-20至60℃，優選-10至40℃，特別優選0至25℃下進行。
一般，加入后，接著攪拌0.5至10小時，優選1至5小時。
此階段沉淀的任何無機副產物可在20至100℃，優選50至90℃，通過本身已知的方法如過濾或離心除去。
形成的異脲衍生物可不用進一步純化直接與伯或仲胺在該方法的第二階段反應得到取代的胍化合物。
一般來說，所有要求保護的式Ⅲ的胺都適于與式Ⅱ的異脲衍生物反應。它們可以是脂族或環脂族伯或仲胺，以及氨基羧酸或氨基磺酸及其衍生物。在此新方法中，含附加的氨基或亞氨基的伯或仲胺，和含氨基的低聚物和聚合物，也可反應。
對R1至R5及R7至R9可提及的烷基為支鏈或直鏈C1-C20烷基鏈，優選甲基、乙基、正丙基、1-甲基乙基、正丁基、1-甲基丙基、2-甲基丙基、1,1-二甲基乙基、正戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、正己基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、3,3-二甲基丁基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、1,1,2-三甲基丙基、1,2,2-三甲基丙基、1-乙基-1-甲基丙基、1-乙基-2-甲基丙基、正庚基、正辛基、正壬基、正癸基、正十一烷基、正十二烷基、正十三烷基、正十四烷基、正十五烷基、正十六烷基、正十七烷基、正十八烷基、正十九烷基或正二十烷基。
對R1至R5及R8和R9可提及的鏈烯基為支鏈或直鏈C2-C10鏈烯基鏈，優選乙烯基、丙烯基、異丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、2-甲基-1-丁烯基、2-甲基-2-丁烯基、3-甲基-1-丁烯基、1-己烯基、2-己烯基、1-庚烯基、2-庚烯基、1-辛烯基或2-辛烯基。
對R2可提及的亞烷基為支鏈或直鏈C1-C20亞烷基鏈，優選亞甲基、亞乙基、正亞丙基、1-甲基亞乙基、正亞丁基、1-甲基亞丙基、2-甲基亞丙基、1,1-二甲基亞乙基、正亞戊基、1-甲基亞丁基、2-甲基亞丁基、3-甲基亞丁基、2,2-二甲基亞丙基、1-乙基亞丙基、正亞己基、1,1-二甲基亞丙基、1,2-二甲基亞丙基、1-甲基亞戊基、2-甲基亞戊基、3-甲基亞戊基、4-甲基亞戊基、1,1-二甲基亞丁基、1,2-二甲基亞丁基、1,3-二甲基亞丁基、2,2-二甲基亞丁基、2,3-二甲基亞丁基、3,3-二甲基亞丁基、1-乙基亞丁基、2-乙基亞丁基、1,1,2-三甲基亞丙基、1,2,2-三甲基亞丙基、1-乙基-1-甲基亞丙基、1-乙基-2-甲基亞丙基、正亞庚基、正亞辛基、正亞壬基、正亞癸基、正亞十一烷基、正亞十二烷基、正亞十三烷基、正亞十四烷基、正亞十五烷基、正亞十六烷基、正亞十七烷基、正亞十八烷基、正亞十九烷基或正亞二十烷基。
該1-20元的亞烷基可被下列基團取代C1-C6烷基，例如，甲基、乙基、正丙基、1-甲基乙基、正丁基、1-甲基丙基、2-甲基丙基、1,1-二甲基乙基、正戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、正己基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、3,3-二甲基丁基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、1,1,2-三甲基丙基、1,2,2-三甲基丙基、1-乙基-1-甲基丙基、1-乙基-2-甲基丙基；巰基甲基、1-氨基丁基、1-羧基乙基；芳烷基、例如，芐基、對羥基芐基、吲哚基甲基。
對R1至R5及R3和R9可提及的環烷基為帶側鏈或或不帶側鏈的C3-C8環烷基基團，例如環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、1-甲基環丙基、1-乙基環丙基、1-丙基環丙基、1-丁基環丙基、1-戊基環丙基、1-甲基-1-丁基環丙基、1,2-二甲基環丙基、1-甲基-2-乙基環丙基或環辛基。
該環烷基可被一個或多個，例如1至3個，下列基團取代例如，鹵原子，如氟原子、氯原子或溴原子，氰基，硝基，氨基，C1-C4烷基氨基，C1-C4二烷基氨基，羥基，C1-C4烷基，C1-C4烷氧基或其它基團，或者環中含1至3個雜原子，例如硫原子、氮原子，其自由的價鍵可被氫原子或C1-C4烷基飽和，或氧原子。
R6的適宜的烷氧基是含1至20個碳原子，優選含1至12個碳原子，特別優選含1至8個碳原子的那些。
可提及的例子為甲氧基乙氧基異丙氧基 正丙氧基1-甲基丙氧基 正丁氧基正戊氧基 2-甲基丙氧基3-甲基丁氧基 1,1-二甲基丙氧基2,2-二甲基丙氧基 己氧基1-甲基-1-乙基丙氧基 庚氧基辛氧基 2-乙基己氧基R6的適宜的并優選的單或二取代的氨基是含有含1至20個，優選1至12個碳原子的烷基，例如，甲基、正丙基、正丁基、2-甲基丙基、1,1-二甲基丙基、己基、庚基、2-乙基己基、異丙基、1-甲基丙基、正戊基、3-甲基丁基、2,2-二甲基丙基、1-甲基-1-乙基丙基和辛基的那些。
R3和R8的適宜的四烷基銨離子基團是含有含1至20個，優選1至12個，特別優選1至6個碳原子的烷基，例如，甲基、正丙基、異丙基、2-甲基丙基、1,1-二甲基丙基、1-甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-甲基-1-乙基丙基、正丁基、3-甲基丁基、正戊基和己基的那些。
芳基指環系統中含6至18個碳原子的芳環或環系，例如苯基或萘基，其中每個都可被一個或多個取代基取代，取代基是如鹵原子，如氟原子、氯原子或溴原子，氰基、硝基、氨基、C1-C4烷基氨基，C1-C4二烷基氨基，羥基，C1-C4烷基，C1-C4烷氧基或其它基團。未取代或取代的苯基，甲氧基苯基及萘基是優選的。
優選使用的胺為可溶于水或與水混溶的溶劑中的所有伯或仲胺。在這些簡單的胺中優選的代表為，特別是，甲胺、乙胺、正丙胺、2-丙胺、丁胺、異丁胺、苯胺、芐胺和鄰氨基苯甲酸。其他優選使用的含氨基化合物為，特別是，牛磺酸和氨基羧酸如甘氨酸、丙氨酸、纈氨酸、脯氨酸、亮氨酸、苯丙氨酸、賴氨酸、甲硫氨酸、半胱氨酸、天冬氨酸、亞氨基二乙酸和肌氨酸及其酯、酰胺和腈及其鹽。
非常特別優選的式Ⅲ化合物是肌氨酸，它可以是游離的酸和特別是其鈉或鉀鹽的5至60％(重量)，優選35至45％(重量)的水溶液。
在該新方法中還可使用可溶于水的、含氨基的低聚物和聚合物，例如亞烷基二胺、二亞烷基三胺等等至多亞烷基多胺或聚醚二胺。其中優選的代表為乙二胺、丙二胺、丁二胺、六亞甲基二胺、二亞乙基二胺、三亞乙基四胺、四亞乙基五胺、五亞乙基六胺、六亞乙基七胺和支鏈或直鏈的多亞烷基多胺。
適宜的并優選的多亞烷基多胺為多亞乙基亞胺，例如，它們的分子量為200至1千萬，優選1000至3百萬。分子量為2000至1300000的聚亞乙基亞胺是特別優選使用的。
聚醚二胺通過例如聚亞烷基二醇與氨反應制備。該聚亞烷基二醇可含有2至50個，優選2至40個氧化烯單元。它們可為例如聚乙二醇類、聚丙二醇類、聚丁二醇類或乙二醇和丙二醇的嵌段共聚物、乙二醇和丁二醇的嵌段共聚物或者乙二醇、丙二醇和丁二醇的嵌段共聚物。除嵌段共聚物外，適于制備聚醚二胺的還有環氧乙烷和環氧丙烷的、含或不合環氧丁烷的無規共聚物。聚醚二胺還得自含2至75個四氫呋喃單元的聚四氫呋喃類。該聚四氫呋喃類同樣通過與氨反應轉化為相應的α,ω-聚醚二胺。聚乙二醇類或乙二醇和丙二醇的嵌段共聚物優選用于制備聚醚二胺。
其它適宜的含氨基的水溶性聚合物為聚乙烯基胺，它們可通過N-乙烯基甲酰胺的均和/或共聚作用并隨后進行聚合物的水解制得，以及含有乙烯基胺單元的聚合物。此類物質是已知的，參見EP-B-0071050和EP-B-0216387。優選的適宜的聚合物為N-乙烯基甲酰胺的水解均聚物，其水解度為1至100％，優選80至100％，以及N-乙烯基甲酰胺和甲酸乙烯基酯或乙酸乙烯基酯的部分或完全水解的共聚物。共聚物中此N-乙烯基甲酰胺單元優選80至100％水解。根據水解條件，單體如甲酸乙烯基酯或乙酸乙烯基酯單元可部分或完全水解為乙烯基醇單元。其它適宜制備N-乙烯基甲酰胺的水解共聚物的單體為單乙烯類不飽和羧酸如丙烯酸、甲基丙烯酸或馬來酸、N-乙烯基吡咯烷酮和丙烯腈。
其它含氨基的水溶性聚合物為聚烯丙基胺。這些聚合物至少含有3個烯丙基胺單元并且分子量可達到1千萬。
當混合物中不存在其它不需要的反應性胺時，特別建議使用工業級產物，這樣由于經濟原因所以特別有利，例如胺的純化成本高而且復雜。
取代的異脲衍生物可在水中或與水混溶的溶劑中或其混合物中與上述胺反應。此時，pH一般在胺的pK范圍內，即pH為6至14，優選8至12，特別優選9至11。
取代的異脲衍生物與伯或仲胺的摩爾比為0.9至5.0，優選1.0至2.0。
在第二階段中的反應在-20至100℃，優選0至60℃，特別優選10至40℃下進行。
在本方法的第二階段中，用于反應的反應物的加入順序并不特別重要。一般來說，將取代的異脲加入到伯或仲胺中，它們可優選以水或醇溶液的形式存在。
此加入持續0.5至10小時，優選1至3小時。
根據堿的起始pH，通過使用酸如二氧化碳、二氧化硫、氯化氫、硝酸、硫酸、亞硫酸、H3PO3、H3PO2和H3PO4和/或堿如氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰、氫氧化鈣、氫氧化鋇、氫氧化鎂維持pH。如果胺應該只以堿性形式而不是以中和的或部分中和的形式存在時，只需要酸。
優選的酸為工業上易得的并與痕量的重金屬一起產生溶解度低的復合物的那些，例如二氧化碳、硫酸、磷酸。然而，也可以并優選使用這些酸和其它酸的混合物。
適當的話通過熱過濾或離心將已沉淀的復合副產物除去后，以本身已知的方式將所需的鈲衍生物分離。因此，例如通過將過濾后的反應溶液冷卻至-20至60℃，特別是0至40℃，可得到所需產物的結晶。過濾后，適當的話通過重結晶可改善純度。但是，也可通過萃取將產物由反應混合物中移出，然后通過蒸餾或結晶分離其純體。
特別令人驚奇的是，基于氨基氰(第一階段)和O-烷基異脲(第二階段)的含量，使用工業起始物的新反應的產率可與純氨基氰和O-烷基異脲反應時的產率媲美。當考慮到制備純氨基氰和O-烷基異脲的純化步驟時，此產率要高得多，因為該方法中步驟較少。
此外，在該方法的第二步中使用低成本的相對于胺過量的異脲化合物可得到更高的轉化率，而這樣做在使用純氨基氰或純O-烷基異脲時常常是不經濟的。分離的鈲鹽的純度可與由純的氨基氰制得的媲美。這特別歸功于本發明得到的異脲衍生物的高純度。
制備取代的鈲衍生物的方法在下列實施例中詳加闡述。實施例1肌酸的制備階段1:O-甲基異脲鹽酸鹽的合成在0至5℃，將存在于裝備有攪拌器、氣體導入管、回流冷凝器和干燥管的500m1圓底燒瓶中的400ml無水甲醇和1ml85％磷酸用干燥氯化氫氣體飽和。然后，冰浴冷卻的同時，加入CaCN2含量為43％(重量)的氰氨基化鈣120g，加入方式應保持溫度不超過20℃。加畢，在20℃攪拌2小時。然后將反應混合物回流，過濾形成的懸浮液，并每次用50ml甲醇將濾餅洗滌三次。合并的母液減壓濃縮至200m1。HPLC分析表明濃縮物中含61.2g O-甲基異脲鹽酸鹽，相應于產率為88％。階段2:O-甲基異脲鹽酸鹽與肌氨酸反應在pH11和20℃下，將第一階段制備的O-甲基異脲鹽酸鹽的甲醇溶液在2小時內加入到138g 40.1％(重量)肌氨酸鈉水溶液、16.2g50％(重量)硫酸和53g水的混合物中。通過同時加入20％(重量)氫氧化鈉將加入時的pH保持在11。加畢，將此混合物在20℃攪拌6小時，然后通過在60℃減壓蒸餾除去溶劑至剩下約150ml。將此殘余物結晶，得到62.5g肌酸，純度為88％，其中殘留水含量為12％。分析母液表明在此反應中肌酸的總產率為87％。
權利要求
1．制備式Ⅰ的取代的胍衍生物的方法，
其中取代基R1和R2彼此獨立地具有如下含義R1H，C1-C20烷基，C2-C10鏈烯基，C3-C8環烷基；R2C1-C20烷基，C2-C10鏈烯基，C3-C8環烷基，-(C1-C20亞烷基)-COOR3,-(C1-C20亞烷基)-CONR4R5,-(C1-C20亞烷基)-CN,-(C1-C20亞烷基)-SO2R6,-[(CH2)m-X-]p-[(CH2)n-Y-]q-[(CH2)o]r-Z；m,n,o 0至10；p,q,r 0至50000；XO,NH；YN-[(CH2)m-X-]p-[(CH2)n-Y-]q-[(CH2)o]r-ZZOH,NH2；R3H,C1-C20烷基，C2-C10鏈烯基，C3-C8環烷基，C6-C18芳基，Na,K,Li,Ca,Mg,N(R7)4；R4和R5彼此獨立地是H,C1-C20烷基，C2-C10鏈烯基，C3-C8環烷基，C6-C18芳基；R6OR8,N(R9)2；R7H,C1-C20烷基；R8H,C1-C20烷基，C2-C10鏈烯基，C3-C8環烷基，C6-C18芳基，Na,K,Li,Ca,Mg,N(R7)4；R9H,C1-C20烷基，C2-C10鏈烯基，C3-C8環烷基，C6-C18芳基；該方法包括a)氰氨基化鈣與式R10-OH的醇反應得到式Ⅱ的異脲衍生物，
其中R10可以是C1-C20烷基，b)取代的異脲Ⅱ與式Ⅲ的伯或仲胺反應得到式Ⅰ的取代的胍化合物，
其中取代基R1和R2定義同上。
2．權利要求1所述的方法，其中在步驟a)中氰氨基化鈣與式R10-OH的醇在-20至60℃在無機酸的存在下反應。
3．權利要求1和2所述的方法，其中用于步驟a)中的氰氨基化鈣是工業氰氨基化鈣形式，其中氰氨基化鈣的含量為30至95％(重量)。
4．權利要求1至3任一項所述的方法，其中步驟b)在-20至100℃并在pH6至14下進行。
5．權利要求1至4任一項所述的方法，其中由步驟a)中得到的取代的異脲衍生物不用分離接著用于步驟b)。
6．權利要求1至5任一項所述的方法，其中在步驟b)中可溶于水或與水混溶溶劑的胺用作式Ⅲ的伯或仲胺。
7．權利要求6所述的方法，其中使用了選自氨基羧酸、其酯、酰胺和腈，及氨基磺酸及其酯和酰胺的伯或仲胺。
8．權利要求6所述的方法，其中使用了選自亞烷基二胺、二亞烷基三胺、三亞烷基四胺和多亞烷基多胺的伯或仲胺。
全文摘要
式Ⅰ的取代的胍衍生物,是通過如下步驟制備的:a)氰氨基化鈣與式R
文檔編號C07C303/22GK1218036SQ98123748
公開日1999年6月2日 申請日期1998年11月4日 優先權日1997年11月4日
發明者T·格雷恩德爾, G·舍爾, R·施奈德爾, K·蒙丁格 申請人:Basf公司