專利名稱：2,3－二氯苯甲醛的制備工藝的制作方法
技術領域：
本發明涉及一步氧化法制備2.3-二氯苯甲醛的工藝。
非洛地平為90年代國外抗高血壓新藥。它長效低毒，不需與其它藥合用，已取得廣泛臨床運用，我國已于人1991年開始仿制，該藥現已由四個科研單位轉讓到四個廠家投產。非洛地平合成的起始原料為2.3-二氯苯甲醛，由于該結構上的三個基團處于相鄰位置，致使位阻較大而難以合成。國內已有科研院校試驗了三條合成路線，終因收率太低(總收率約為10％)而無法用于生產，有的路線又因為其產品質量達不到要求(要求含量為98％)而最終被放棄。
文獻(中國醫藥工業雜志，8:358.1994)工藝的缺陷1、沒有足夠穩定的Cu-，因為亞硫酸鈉必將Cu-大部分還原為Cu+而Cu+不穩定難以存留。
2、重氮鹽做得不好，問題在于A、做重氮鹽時酸度太強，溶液顏色深。
B、溫度0-5℃范圍太低，重氮鹽質量難以保證。
C、亞硝酸鈾滴加速度沒有控制，反應不完全。
3、反應溫度控制過高，冷卻一般指10-15℃，此溫度下副反應較嚴重。
4、水蒸汽蒸餾得到的粗品不用有機溶劑萃取損失較大，因為2.3-二氯甲醛在水中有一定的溶解度。
5、水蒸汽蒸餾得到的粗品帶有一定的2.3-二氯苯酚雜質，使2.3-二氯苯甲醛的純定下降。
本發明的目的在于提出以鄰二氯苯制備3.4-二氯苯胺或氟氯苯胺蒸餾后的殘液為原料精制得2.3-二氯苯胺鹽酸鹽，用一步氧化法制備2.3-二氯苯甲醛的制備工藝，以克服上述之不足。
針對現有技術之不足，提出以下之技術分析方案1、2.3-二氯苯胺鹽酸鹽可從某些化工廠廢料中精制得到。因為2.3-二氯苯胺結構中三個取代基都處于鄰位，受位阻的影響使之胺基的堿性比3.4-二氯苯胺和氟氯苯胺的低，在一定酸性條件下后兩者成鹽，前者呈游離態，易于隨水蒸汽蒸餾出來，使之分離。
2、將2.3-二氯苯胺做成鹽便于水中溶解，另外加水量也應加大一點。
3、在二價銅鹽還原過程中引入銨離子，從而穩定一價銅離子，增加一價銅離子的存留，這會加快主反應速度，提高產品的收率的質量。
4、做重氮鹽時，亞硝酸鈉滴加速度應盡量慢，溫度嚴格控制在2-7℃，反應完后還應攪拌一段時間，保證重氮鹽的質量。
5、在重氮鹽與甲醛肟反應中，溫度應嚴格控制在7-10℃，低于此溫度時主反應速度太慢，副反應多，產品顏色深；高于此溫度時副反應太快，尤其是重氮鹽水解產生大量的2.3-二氯苯酚，給精制帶來困難。這步反應中，重氮鹽的滴加速度應盡量慢，控制在2-4小時加完。
6、水蒸汽蒸餾的2.3-二氯苯甲醛粗品在水中有一定的溶解度并帶有一定的2.3-二氯苯酚雜質，這要求2.3-二氯苯甲醛粗品應用有機溶劑萃取出來并用堿洗掉2.3-二氯苯酚雜質。
7、重結晶用的溶劑極性越小越好，而不是文獻報道的用極性大的溶劑，因為粗品中含的雜質極性較大，用活性碳脫色時，活性碳在極性越小的溶劑中對極性較大的物質吸附力越強，因而可用二氯甲烷，氯仿、汽油、1.2-二氯乙烷等。
根據以上技術分析方案，提出2.3-二氯苯甲醛的制備工藝方案1)、2.3-二氯苯胺鹽酸鹽的制備
以鄰二氯苯制備3.4-二氯苯胺或氟氯苯胺蒸餾后的殘液，加入水，攪拌下滴加濃鹽酸，加熱進行水蒸汽蒸餾，收集蒸出的油狀物，攪拌下加入濃鹽酸，使恰好全部成固體，抽濾，收集固體，對固體做重結晶，收集結晶；2)、甲醛肟的制備3)、重氮鹽的制備溫度嚴格控制在2-7℃，亞硝酸鈉滴加速度盡量慢。
4)、2.3-二氯苯甲醛的制備以含二價銅和或一價銅和水合醋酸鈉，溶于水中，加入二價銅還原劑和一價銅穩定劑銨離子化合物，攪拌溶解，加到制備好的甲醛肟溶液中，維持溫度在5-10℃，快速攪拌，慢慢將重氮鹽滴入，滴完后攪拌半小時，加入濃鹽酸，回流，進行水蒸汽蒸餾，餾出液用有機溶劑萃取，萃取液用堿洗，分出有機相，冷凍析晶；得到粗品。
5)2.3-二氯苯甲醛的精制以有機溶劑加熱溶解2.3-二氯苯甲醛，加活性碳脫色，回流，趁熱過濾，濾液冷卻析晶，抽濾，收集結晶，干燥。
以上反應的機理是自由基型反應，反應過程如下
此機理表明；1、Cu+起引發作用，因此保證反應溶液中有足夠穩定的Cu+至關重要。
2、重氮鹽(ArN2+)的質量很重要，這將影響產品的收率和質量。
3、自由基型反應是需要一定溫度的，在低溫條件下反應進行得很慢，這要求滴加速度應盡量慢，另外，反應溫度控制至關重要，過低時反應太慢，過高時副反應太快。
4、反應的PH值很重要，酸度不能太強。反應式
本工藝具有以下特點1、先進性據文獻報道，國處生產2.3-二氯苯甲醛是用四步法合成，路線長而收率低(約10％)。我們是用一步氧化法，路線短而收率高(51％)，且原料易得，便宜、其雜質含量低于國外產品。我們的技術處于國內國際領先水平。
2、成熟性我們的工藝經四年的研究，小試共做過五十批樣品，大生產做過二十批樣品，各個步驟各個環節都經過反復實驗，選擇出最佳方案，收率及質量穩定，數據齊備，原始記錄完整，并進行工業大生產，其產品收率及質量都能達到小試水平。
3、工業化程度性能開始實驗采用進口度劑，后用國產試劑，最后用工業原料做實驗，產品的質量和收率都相同。該工藝反應條件無特殊要求，常溫、常壓反應，一般化工廠都能達到，廢氣、廢料可吸收或回加收再用，整個反應無毒、無易燃易爆物，工人操作簡便，質量控制采用與標準品對照的方法，簡單易行，設備都是常用設備，投資不大。
實施例
一、2.3-二氯苯胺鹽酸鹽的制備根據技術方案中提供的方法，取各物質體積為以鄰二氯苯制備3.4-二氯苯胺或氟氯苯胺蒸餾后的殘液100ml加入水20～60ml，攪拌滴加20～60ml濃鹽酸蒸餾后的油狀物，攪拌加入10～40ml的濃鹽酸；抽濾收集固體以80～95％乙醇80～120ml重結晶；收得30克2.3-二氯苯胺鹽酸鹽。純度為99％。
二、甲醛肟的制備取7克多聚甲醛，16克鹽酸羥胺，31克水合醋酸鈉，加到104毫升水中，加熱使固體溶解，回流半分鐘，得10％甲醛肟溶液。
三、重氮鹽的制備取30克2.3-二氯苯胺鹽酸鹽，加水20-60毫升，攪拌下加入20-40毫升濃鹽酸及60克碎冰，冰鹽浴上維持溫度在2-7℃，攪拌下慢慢滴加70％NaNO2溶液15毫升(10.5克NaNO2溶于15毫升水中)，加完后攪拌30分鐘，以40％NaOAc溶液調PH至剛果紅度紙變紅(40克NaOAc溶于100毫升水中，大約用去90毫升)，低溫下過濾。
四、2.3-二氯苯甲醛的制備取用二價銅離子化物水合硫酸銅4.0g，水合醋酸鈉NaOAc9.8克，溶于110ml水中，加還原劑亞硫酸鈉Na2SO30.3-0.6g及穩定劑氯化胺0.3g；攪拌溶解，加到10％甲醛肟溶液中，冰浴溫度5-10℃，快速攪拌，慢慢將重氮鹽滴入。滴完后攪拌半小時，加入120ml濃鹽酸，回流半小時，蒸餾。餾出液用二氯甲烷5～15ml萃取二次，萃取液以5ml10～30％氫氧化鈾洗二次，分出有機相，冷凍折晶，分離出淡黃色結晶粗品17克。
此過程中，加入NH4Cl穩定劑較未加穩定劑的收率提高34.7％。用NaOH洗前2.3-二氯苯酚的含量為6.6％，洗后，為0.2％。用CH2Cl2萃取后，精制收率為85％，含量為95.3％。
五、2.3-二氯苯甲醛精制，依技術方案之方法，2.3-二氯苯甲醛粗品17克，以CH2Cl28-17ml加熱溶解，加1-2g活性碳脫色，回流半小時，過濾冷卻析晶。抽濾，收集結晶，干燥得13.5g2.3-二氯苯醛白精品，收率51％，含量大于98％。
本發明與現有技術比較如下
本發明制備2.3-二氯苯甲醛通過多家質檢機構檢測，結果如下湖北省藥品檢定所共檢測十五批樣品，檢測項目有高效液相色譜測定含量，卡氏法測水份，灰份。高效液相色譜測定含量平均結果為99.5％卡氏法測水份含量為0.073％灰份為0.05％。
湖北省農科院測試中心共檢測五批樣品，主要是高效液相色譜測定含量，平均結果為98.5％。
武漢葛化集團質量保證處共檢測二十批樣品，主要是氣相色譜測定含量，平均結果為98.3％。
權利要求
1.2、3-二氯苯甲醛的制備工藝，它是以2.3-二氯苯胺鹽酸鹽制備的重氮鹽與甲醛肟反應，其特征在于(1)2.3-二氯苯胺鹽酸鹽是以鄰二氯苯制備3.4-二氯苯胺的殘液或氟氯苯胺蒸餾后的殘液在酸性條件下蒸餾精制而成；(2)做重氮鹽時，溫度嚴格控制在2-7℃亞硝酸鈉滴加速度盡量慢，反應完后還需攪拌(3)重氯鹽與甲醛肟反應中的催化劑二價銅鹽還原過程中加入銨離子化合物；(4)重氮鹽與甲醛肟反應中，溫度應嚴格控制在5-10℃；(5)所得2.3-二氯苯甲醛粗品用有機溶劑萃取，并用堿洗；(6)堿洗后的2.3-二氯苯甲醛粗品再用有機溶劑溶解，且脫色過濾析晶抽濾干燥。
2.根據權利要求1所述2.3-二氯苯甲醛的制備工藝，其特征在于2.3-二氯苯胺鹽酸鹽的制備過程以鄰二氯苯制備3.4-二氯苯胺或氯苯胺蒸餾后的殘液，加入水，攪拌下滴加濃鹽酸，加熱進行水蒸汽蒸餾，收集蒸出的油狀物，攪拌下加入濃鹽酸，使恰好全部成固體，抽濾，收集固體，對固體做重結晶，收集結晶。
3.根據權利要求1所述2.3-二氯苯甲醛的制備工藝，其特征在于2.3-二氯苯甲醛的制備過程為為催化劑為水合硫酸銅和水合醋酸鈾，溶于水，加還原劑亞硫酸鈉及穩定劑氯化銨，攪拌溶解，加到10％甲醛肟溶液中，保持溫度5-10℃，快速攪拌，慢慢將重氮鹽滴入，滴完后攪拌半小時，加入濃鹽酸，回流，進行水蒸氣蒸餾，餾出液用有機溶劑萃取，萃取液用堿洗，分出有機相，冷凍析晶得到粗品。
4.根據權利要求3所述2.3-二氯苯甲醛的制備工藝，其特征是有機溶劑為二氯甲烷或氯仿或汽油或1.2-二氧乙烷，堿洗采用10～30％的氫氧化鈾。
5.根據權利要求1、2、3、4所述2.3-二氯苯甲醛的制備工藝，其特征是1)、2.3-二氯苯胺鹽酸鹽的制備各物質體積比為以鄰二氯苯制備3.4-二氯苯胺或氟氯苯胺蒸餾后的殘液100份加入水20～60份滴加濃鹽酸20～60份蒸餾后油狀物加入濃鹽酸10～40份乙醇 80～120份2)、甲醛肟制備各物質重最比多聚甲醛 7鹽酸羥胺 16水合醋酸鈉31水1043)、重氮鹽的制備各物質關系2.3-二氯苯胺鹽酸鹽30(克重量份)加水 20～60(毫升體積份)濃鹽酸20～40(毫升體積份)70％亞銷酸鈉溶液 15(毫升體積份)4)、2.3-二氯苯甲醛的制備各物質關系水合硫酸銅4.0(克重量份)水合醋酸鈉9.8(克重量份)溶解水110(毫升體積份)亞硫酸鈉 0.3-0.6(克重量份)氯化胺0.3(克重量份)濃鹽酸120～160(毫升體積份)二氯甲烷 5～15(毫升體積份)10％-30％氫氧化鈉溶液 5(毫升體積份)
全文摘要
本發明公開了一種2.3－二氯苯甲醛的制備方法。它是以2.3－二氯苯胺鹽酸鹽為原料制備的重氮鹽與甲醛肟反應制備而成。2.3－二氯苯胺鹽酸鹽是以鄰二氯苯制備3.4－二氯苯胺或氟氯苯胺蒸餾后的殘液在酸性條件下蒸餾精制而成。重氮鹽與甲醛肟反應過程中二價銅離還原為一價銅離子為催化劑時引入銨離子為穩定劑,制成的2.3－二氯苯甲醛粗品用有機溶劑萃取并用堿液后,脫色精制而成。該工藝路結短,收率高,產品質量穩定,原料易得,生產成本低。
文檔編號C07C45/00GK1223249SQ9812170
公開日1999年7月21日 申請日期1998年12月14日 優先權日1998年12月14日
發明者桂華慶 申請人:桂華慶