類胡蘿卜素的制備方法

專利名稱：類胡蘿卜素的制備方法
類胡蘿卜素是在自然界分布廣泛的一類物質，具有很有用的性質。因而，人們對工業上能實現的合成方法很有興趣。維悌希反應在生成有關的多烯鏈方面起很重要的作用。這方面已被深入研究過并已在工業上應用。
類胡蘿卜素(中間產物和最終產品)，如胡蘿卜素和葉黃素，是正常所需(全部E)的構型在大多數溶劑中溶解不良。芳烴和特別是鹵代低級脂族烴，如氯仿和二氯甲烷，由于它們對類胡蘿卜素溶解性能好，因而是類胡蘿卜素的特定溶劑，并為此一直被優選地使用。但是，現在使用這類溶劑逐漸減少，就已知的正當理由來說這是不利的。此外，類胡蘿卜素具有典型的以非化學計算的量與溶劑相混合的性質。對于上述溶劑的殘留量有嚴格的規定，而這規定不是處處都相同的。類胡蘿卜素的熱穩定性通常不高，因此難以除去已加入的微量溶劑，為了做到這一點就要遭受開始分解的損失。
已知的工業方法可以分成以下幾種1)均相法，其中離析物和產品在全部反應中都留在溶液里；用沉淀法分離出最終產品，一般與異構化步驟有關。2)兩相法，其中離析物溶解在加堿的有機溶劑中，但堿是在水溶液中。進行后處理時，把兩相分開，有機相按1)法處理。3)多相法，其中所用的離析物是非溶解狀態。但在反應過程中至少暫時形成過透明的溶液。另一方面，也有相反的實施方案，其中反應開始時是溶液而產物則在實際反應過程中或之后沉淀出來。
維悌希反應通常是在堿性條件下或至少在一種與酸結合的物質存在下進行的。維悌希反應常常產生一種當量的氧化三苯膦，它必需要從反應混合物中分出來。溶劑的選擇對后處理有決定性的影響。
維悌希反應最常發生的主要副反應是鏻鹽的水解見以下的反應圖解。
反應圖解
在此圖解中，R1和R2，以及R4和R5分別每一個表示氫或一個任意取代的烷基，鏈烯基或芳基，如苯基，其中R1和R2中最多有一個，相應地R4和R5中也最多有一個代表氫；R3表示芳基，優選苯基，X-表示一個陰離子，如氯，溴，硫酸根或醋酸根。由于優選R3，(R3)3PO優選地表示氧化三苯膦。羰基化合物主要是醛(包括二醛)和酮，優選醛，這是類胡蘿卜素化學領域的技術人員所熟知。2,7-二甲基-2,4,6-辛三烯-1,8-二醛(“C10-二醛”)是有代表性常用二醛的例子。“鏻鹽”也被認為是典型的用于合成類胡蘿卜素的化合物，因而為本領域的技術人員所熟知。教科書“Carotenoids”，編者Otto Isler巴塞爾Birkhauser出版，1971，和“Carotenoids，卷2合成”，編者G.Britton,S.Liaaen-Jensen和H.Pfander,巴塞爾-波士頓-柏林Birkhauser出版，1996，這兩本書中有很多有關維悌希反應的實例。
為了避免上面提到并在圖解中表述的副反應，堿的強度，水量和/或反應溫度可以隨反應基質的不同而有很大的變動范圍。因此，維悌希反應可以在水為溶劑中進行是已知的，而在其它情況下反應卻必須嚴格地在無水條件下進行。水解的速度隨堿強度的增加和/或溫度的提高而加快，因而優選的溫度為-30℃至室溫；但另一方面有些情況下，溫度較高更為有利。此外，取決于所用的基質，類胡蘿卜素的異構化反應一般是在較高溫度下進行的。
維悌希反應實際上可以在所有的非酸性溶劑中進行。甚至本身能和鏻鹽反應的丙酮有時也能成功地應用。
維悌希反應的上述已知實施方案有不利之處。從毒理學觀點上最優選的溶劑是水、低級鏈烷醇、丙酮以及乙酸和其它有機酸的酯類。這類溶劑中，有機溶劑可以與水混合或不混合，通常溶解類胡蘿卜素的能力很弱。因此常采用多相反應的方法。一個實際的例子是歐洲專利公開(EP)0733619。這份EP中的這種局限性特別明顯。為了在用甲醇或乙醇時使離析物達到實際可行的濃度，兩種組分必須預先加熱溶解，而(作為一種手段)一種離析物必須用作異構物混合物。在此實例中，實際維悌希反應需要較低的溫度，因而反應混合物又必須冷卻下來。
本發明的目的是提供一種在化學和工業上廣泛應用的方法，能夠生產結構差別很大的類胡蘿卡素(不只是中間物，還有最終產品)，同時又避免了上述的問題。本發明的方法包括在一極性的反應介質中進行生產類胡蘿卜素的維悌希反應，同時使所有的反應物和生產出的類胡蘿卜素都不顯著地溶解在反應介質中。
在有關的極性反應介質中特別適用的是極性的毒理學上無害的溶劑或溶劑的混合物，該溶劑或其混合物當水的加入量高達約30％(體積)時仍保持一個相，并且能很好地溶解生成的氧化三芳基膦。為此目的特別適用的是低級鏈烷醇和丙酮。它們可以單獨用做溶劑，或彼此混合物或與水混合。當采用這些特別適用的極性溶劑時，還可以再用其它的極性溶劑。這樣的溶劑可以考慮的是有極性的酯類，特別是甲酸，乙酸或碳酸的甲酯或乙酯、甲基乙基酮、叔丁基甲基醚和二甲基甲酰胺。這類其它的極性溶劑也可以彼此混合使用。在任何情況下，由上述幾種極性溶劑組成的反應介質都必須是單相(均相)的。
進行本發明的方法時，無論是反應物，即有關的羰基化合物和相應的鏻鹽，或生成的類胡蘿卜素都不顯著地溶于反應介質中，而反應生成的氧化三芳膦，特別是氧化三苯膦仍留在溶液中。實施本發明的方法得到了意外的好效率和高質量的最終產品。
在本發明的上述方法的范圍內，“不顯著地溶解”一詞的含義是在反應的任何時間和后處理(包括精制)過程都未出現過透明的溶液。至少一種離析物、可能出現的中間產物、和所要求的最終產品是呈懸浮液或淤漿狀。隨反應物或產品(類胡蘿卜素)而定，其最多10％的重量是在溶液內。有代表性地，溶解的量僅占約0.5至約2％(重量)。在某些情況下，這一量甚至可能遠小于0.5％(重量)。
此外，“鏈烷醇”是指有1至6個碳原子特別是1-4個碳原子的鏈烷醇；例如甲醇、乙醇、正丙醇和異丙醇。在本發明的范圍內，幾種這類醇彼此的混合物，或一種或更多的這種醇與丙酮的混合物，能夠組成所要求的任何極性溶劑和混合物比率。如果水也存在(在一種或多種低級鏈烷醇和/或丙酮的含水混合物中)，所述的極性有機溶劑之間的混合比可根據要求而變動。在后者的情況下，水體積相對于含水有機溶劑的總體積而言一般不超過約30％，優選地不超過20％。碳酸的甲酯或乙酯分別是二甲基或二乙基碳酸酯。在所考慮的極性溶劑中優選甲醇、乙醇、正丙醇和異丙醇。
本發明的方法不僅適用于簡單的(一個步驟)維悌希反應，而且也適用于兩個當量的鏻鹽和一種對稱的二醛進行一步反應而不需要分離出中間產物。這種過程在此稱之為“雙維悌希反應”。
(雙)維悌希的正常反應條件和反應溫度、壓力和時間等有關。此外，反應完成后，反應混合物進行后處理分離出產品，產品的精制可以根據需要進行，這些都不需要特殊的手段。
本發明的方法基本上適用于所有生產類胡蘿卜素的維悌希反應，特別是適用于由[5(4-羥基-2,6,6-三甲基-1-環己烯基)-3-甲基-2,4-戊二烯基]三苯基鏻氯化物和2,7-二甲基-2,4,6-辛三烯-1,8-二醛(C10-二醛)制備的玉米黃質；由[3,7,11-三甲基-十二烷基-2,4,6,10-四烯基]-三苯基鏻氯化物或醋酸化物，特別是(2E/Z,4E,6E,Z)異構物，和C10-二醛制備的番茄紅素；由[3-甲基-5-(2,6,6-三甲基-環己烯基)-2,4-戊二烯基]三苯基鏻氯化物，特別是(2E,4E)異構物，和C10-醛制備的胡蘿卜素；由[5-(2,6,6-三甲基-3-氧代-1-環己烯基)-3-甲基-2,4-戊二烯基]三苯基鏻氯化物和C10-雙醛制備的雞油菌黃質；由[5-(4-羥基-2,6,6-三甲基-3-氧代-1-環己烯基)-3-甲基-2,4-戊二烯基]三苯基鏻溴化物，特別是(2E,4E)異構物，和C10-二醛制備蝦青素。
由[3-乙氧基羰基-J-2-烯基]三苯基鏻氯和/或溴化物，特別是(E)異構物，和C10-二醛制備的藏花酸二乙基酯；由3-羥基-12′-阿樸-β-胡蘿卜-12′醛，特別是(R)-異構物，和[3-乙氧羰基-丁-2-烯基]三苯基鏻氯化物，特別是(E)異構物，制備的3-羥基-8′-阿樸-β-胡蘿卜-8′-酸乙基酯；由[3-甲酰-丁-2-烯基]三苯基鏻氯化物的二甲基乙縮醛，特別是(E)異構物，和β-阿樸-8′-胡蘿卜醛制備的β-阿樸-4′-胡蘿卜醛；由[3-甲酰-2-丁烯基]三苯基鏻氯化物的二甲基乙縮醛，特別是(E)異構物，和β-阿樸-4′-胡蘿卜醛制備的園紅酵母醛；由[7-甲酰基-3,7-二甲基-辛-2,4,6-三烯基]三苯基鏻氯化物的二甲基乙縮醛和C10-二醛制備的二阿樸-4,4′-胡蘿卜二醛；由β-阿樸-10′-胡蘿卜醛和(1-2氧基羰基乙基)三苯基鏻溴化物制備的β-阿樸-8′-胡蘿卜酸乙基酯；由β-阿樸-12′胡蘿卜素醛和[3-2氧基羰基-丁-2-烯基]三苯基鏻氯化物，特別是(E)異構物，制備的β-阿樸-胡蘿卜酸乙基酯；由β-阿樸-8′-胡蘿卜醛和[7-乙氧基羰基-3,7-二甲基-2,4,6-庚三烯基]三苯基鏻氯化物經園紅酵母素乙基酯制備的園紅酵母素；以及由β-阿樸-12′-胡蘿卜醛和[7-乙氧基羰基-3,7-二甲基-2,4,6-庚三烯基]三苯基鏻氯化物制備的鏈孢霉黃質。
本發明的方法具有很多實際的優點-能使用濃度大得多的反應混合物(所用的溶劑比以前少)；對濃度的限制只是能否攪得動。因而，空間/時間產率顯著地提高了。此外，溶劑的回收簡化了，特別是可以省去加入增溶的溶劑，如四氫呋喃和二氯甲烷。
-不管反應是間歇的還是連續的，反應過程均得到了最優的簡化。
-完全避免了含鹵的溶劑，并限制使用毒理學上可接受的極性溶劑，如優選的甲醇，乙醇，正-丙醇和異丙醇。
本發明的反應方法和經典學派的意見是矛盾的，根據經典學的意見是只有在產品開始沉淀出來以前離析物已全部進入溶液中時，才能得到高收率和高質量產品。對類胡蘿卜素來說則更令人驚奇，因為這類物質的含量往往是非-化學計量的，并且類胡蘿卜素的副產物由于共同的結構特點，不能用結晶的方法把它們分離開。
很多商業上重要的類胡蘿卜素的合成路線包含兩種C15-維悌希鹽和C10-二醛的雙維悌希反應。這種路線的不利之處主要是這類化合物在幾乎所有的非-鹵代溶劑中不能充分溶解。C25-中間產物在低級鏈烷醇中的溶解度也低而產品也總是難溶的。因此出乎意料的是間接的多相反應過程，在收率和產品質量方面并未出現不利之處。
關于所述維悌希反應的多樣性，很意外地是一個標準的反應過程竟如此成功地合成了各種結構的類胡蘿卜素(由C20至C50)。
本發明由以下的實施例說明實施例1(全-E)-玉米黃素的制備32.88克(95.8％；2.03當量)[5-(4-羥基-2,6,6-三甲基-1-環己烯基)-3-甲基-2,4-戊二烯基]三苯基鏻氯化物和4.92克(1當量)2,7-二甲基-2,4,6-辛三烯-1,8-二醛(C10-二醛)和490毫升乙醇加至裝有內部溫度計，攪拌器和回流冷凝器的500毫升四頸磺化燒瓶中。在攪拌下冷卻至-10℃。將3.60克氫氧化鈉在50毫升乙醇中的溶液在-10℃和攪拌下滴加至生成的黃色懸浮液中，反應混合物在-10℃下繼續攪拌1小時。在30分鐘內加熱至內溫約80℃，產品懸浮液在回流溫度下再加熱17小時。然后冷卻至0℃，再攪拌1小時，所得到的玉米黃素用吸濾分離。濾餅首先用乙醇洗滌，再用水洗除去中性鹽。
結晶物在100℃/40mbar(4KPa)下減壓干燥約16小時。
這樣做后獲得了16.0克結晶(全-E)-玉米黃素。根據高壓液體色譜(HPLC)的分析，玉米黃素的含量超過99％。收率為93.9％(以C10-雙醛計)。
實施例2-12按和實施例1相似的方法進行了各種不同的維悌希反應，結果匯總在下表中。C10-雙醛用于每個實例的批量是30毫摩爾。表中包含了各種簡寫詞，其含義附在表后的說明中(常用的化學名詞和其它詞不需要仔細說明)。
表
說明Zeanyl:[5-(-羥基-2,6,6-三甲基-1環己烯基-3-甲基-2,4-戊二烯基]三苯基鏻Lycopyl:[(2E/Z,4E,6E,Z)-3,7,11-三甲基-十二2,4,6,10-四烯基]三苯基鏻Carotengl:[(2E,4E)-3-甲基-5-(2,6,6-三甲基-1-環己烯基)-2,4-戊二烯基]三苯基鏻Canthenyl:[5-(2,6,6-三甲基-3-氧代-1-環己烯基)-3-甲基-2,4-戊二烯基]三苯基鏻Astenyl:[(2E,4E)-5-(4-羥基-2,6,6-三甲基-3-氧代-環己烯基)-3-甲基-2,4-戊二烯基]三苯基鏻C5-維悌希酯[(E)-3-2氧基羰基-丁-2-烯基]三苯基鏻MeOH,EtOH,iPrOH甲醇，乙醇(無水)，異丙醇NaOMe,NaOEt甲醇鈉，乙醇鈉實施例13(R)-3-羥基-8′-阿樸-β-胡蘿卜-8′-酸乙酯的制備濕的(R)-3-羥基-12′-阿樸-β-胡蘿卜-12′-醛(計算成干重32.86克；0.0896摩爾)在一裝有溫度計，攪拌器和氬氣化器的1升彎頸吸濾瓶中懸浮在200毫升的異丙醇中。在攪拌和通入氬氣下經漏斗(通過玻璃料)加入57.13克(0.1345摩爾)[(E)-3-乙氧基羰基-丁-2-烯基]-三苯基鏻氯化物和7.26克(0.1345摩爾)甲醇鈉，用220毫升異丙醇沖洗，給出暗紅色的懸浮狀物。然后，反應混合物用55℃的油浴加熱至內部溫度為50℃，攪拌2+3/4小時，同時用薄層色譜(TLC)監控反應。后處理是用411毫升水和384毫升醋酸，然后將形成的暗紅色懸浮液用100℃的油浴加熱至回流溫度。懸浮液在此溫度下再加熱約80分鐘，然后冷卻至室溫，再攪拌1小時。
為了分離粗產品，將懸浮液在彎頸吸濾瓶中吸濾，濾餅用含水異丙醇(1∶1混合物)洗滌。
為了使產物異構化，將濾餅在彎頸吸濾瓶中在弱氮氣流下(通過玻璃料)懸浮在500毫升水中。用熱至125℃的油浴使混合物加熱到回流溫度。內部溫度由85℃升至98℃，在30分鐘內經分級冷凝器蒸出50毫升溶劑。然后，將冷凝器再安裝成回流冷凝器，混合物在內部溫度為98℃下劇烈攪拌抑制強泡沫的生成。在回流溫度下保持16小時后，混合物冷卻至室溫，在彎頸吸濾瓶中吸濾，用水洗滌。然后將得到的晶體在-20℃下用丙酮洗滌。
為了精制，濾餅在彎頸吸濾瓶中懸浮在850毫升丙酮中，在回流溫度下溶解得到幾乎透明的溶液。取走油浴后，混合物在攪拌下自然降溫。在約45℃時，閃光的晶體結晶出來。冷卻混合物，在0℃下攪拌3小時，吸濾，用50毫升丙酮在20℃下洗滌兩次。晶體在真空干燥器中在50℃下干燥約6小時。獲得了26.91克酒-紅色，閃光晶體的目的產品。以(R)-3-羥基-12′-阿樸-β-胡蘿卜-12′-醛計收率為63％。根據高壓液體色譜(HPLC)的分析，純度為98.2％。
實施例14β-阿樸-4′-胡蘿卜醛的制備為了制備[(E)-3-甲酰-丁-2-烯基]三苯基鏻氯化物的二甲基乙縮醛，將72.73克(0.1891摩爾)的鏻鹽加至500毫升裝有磁攪拌器和氬氣化器的圓底燒瓶中，用100毫升甲醇處理。22.7毫升(0.2080摩爾)的原甲酸甲酯和3.55毫升的對-甲苯磺酸在甲醇中的4.59％溶液(0.0009摩爾酸)在攪拌和約25℃下加至混合物中。混合物在25℃下攪拌，晶體迅速地進入溶液。暗棕色的反應溶液再攪拌1小時，用0.41毫升28.82％的甲醇鈉溶液(含0.0022摩爾堿)使其呈堿性。
為了進行維悌希反應，將75克(0.18摩爾)的β-阿樸-8′-胡蘿卜醛加至裝有攪拌器，冷凝器，溫度計，自動劑量器(Dosimat)和氬氣化器的2.5升磺化燒瓶中。然后將β-阿樸-8′-胡蘿卜醛懸浮在900毫升干燥的異丙醇中，得到的紅色不很稠的懸浮液加熱至70℃。加入由上述步驟制得的新鮮堿性乙縮醛溶液并用100毫升干燥的異丙酮沖洗。38.99毫升的甲醇鈉溶液(含0.2080摩爾堿)用劑量計(Dosimat)在30分鐘內加入。接著混合物在70℃下繼續攪拌1小時，然后用劑量計在70℃下和1小時內加入342.3毫升的0.5N硫酸(0.0858摩爾酸)。油浴用水浴置換，用劑量計在15分鐘內加入342.3毫升的0.5N氫氧化鈉溶液(0.1711摩爾堿)，使反應混合物冷卻至25℃。將紅-棕色晶體淤漿再攪拌60分鐘，然后在置有濾紙的開槽玻璃吸濾漏斗上過濾，濾餅每次用340毫升異丙醇洗兩次，每次用340毫升去離子水洗滌三次。得到的酒-紅色晶體物在真空干燥中在50℃和20-30mbar(2-3KPa)下干燥2天。得到82.7克晶體狀的目的產物，β-阿樸-4′-胡蘿卜醛。以所用的β-阿樸-8′-胡蘿卜醛計，重量收率為95.2％。產物的組成分別根據高壓液體色譜或費歇爾滴定法得到(全-E)異構體94.7％(Z)異構體 1.5％殘余β-阿樸-8′-胡蘿卜醛0.2％水 0.2％實施例15園紅酵醛的制備為了制備[(E)-3-甲酰-2-丁烯基]三苯基鱗氯化物的二四基乙縮醛，將43.93克(0.1151摩爾)的錛鹽加入250毫升裝有磁攪拌器和氬氣化器的園底燒瓶中并用66毫升的甲醇處理。在攪拌和約25℃下加入13.8毫升(0.1266摩爾)原甲酸甲酯以及4.59％的2.39毫升的對-甲苯磺酸在甲醇中的溶液(0.0006摩爾酸)。混合物在25℃攪拌下，晶體很快進入溶液。暗棕色的反應溶液再攪拌1小時，用0.32毫升29.37％甲醇鈉溶液(0.0017摩爾堿)使其成堿性。
為了進行維悌希反應，將50.00克(0.1036摩爾)的β-阿樸-4′-胡蘿卜醛加入2.5升裝有攪拌器，冷凝器，溫度計，自動計量器和氬氣化器的磺化燒瓶中。然后β-阿樸-4′-胡蘿卜醛懸浮在650毫升干燥的異丙醇中，加熱至65℃，生成閃光的紅-棕色晶體。加入上一步新制成的堿性乙縮醛的溶液，用100毫升干燥的異丙醇沖洗。用劑量計在30分鐘內加入23.29毫升甲醇鈉溶液(0.1266摩爾堿)。然后，有些粘稠的反應混合物在65℃下再攪拌2小時，用劑量計在65℃下加入250毫升0.5N硫酸(0.0625摩爾酸)。結晶的淤漿變得粘稠并呈暗棕色。用水浴置換油浴，用劑量計在20分鐘內加入250毫升0.5N氫氧化鈉溶液(0.1250摩爾堿)，反應混合物冷卻至20-25℃。攪拌晶體淤漿40分鐘，在置有濾紙的開槽玻璃吸濾漏斗上過濾，每次用250毫升異丙醇洗滌兩次。得到了濕的，黑-棕色晶體。
為了精制，濕晶體放入一個1.5升裝有攪拌器，回流冷凝器，溫度計和氬氣化器的磺化燒瓶中用750毫升異丙醇處理。混合物在攪拌下用油浴加熱至回流溫度(83℃)。結晶的淤漿在回流溫度下攪拌1小時，用水浴冷卻至25℃再攪拌1小時。然后，懸浮液在置有濾紙的開槽玻璃吸濾漏斗上過濾，晶體每次用250毫升異丙醇洗滌兩次，然后每次用250毫升去離子水洗滌三次。得到的晶體物在50℃和20mbar(2KPa)下在真空干燥器中干燥約16小時。
這樣，得到了53.84克黑色，閃光晶體的目的產品-園紅酵母醛。以所用的β-阿樸-4′-胡蘿卜醛計，重量收率為94.7％。根據高壓液體色譜或氣體色譜的分析結果，產品的組成為(全-E)-園紅酵母醛96.8％(Z)-園紅酵母醛 0.9％殘余β-阿樸-4′-胡蘿卜醛 0.2％實施例16藏花酸二乙酯的制備在2.5升裝有機械攪拌器，溫度計滴液漏斗和氮氣化器的四頸燒瓶中，將16.45克(100毫摩爾)的2,7-二甲基-2,4,6-辛三烯-1,8-二醛和93.5克(220毫摩爾)的[3-乙氧基羰基-丁-2-烯基]三苯基鏻氯化物懸浮在750毫升的無水乙醇中。在室溫和激烈攪拌下滴加220毫升(220毫摩爾)乙醇鈉溶液(1.0M在乙醇中)。反應混合物在室溫和通入氮氣下攪拌約12小時。
得到的紅色懸浮液用約2毫升濃醋酸處理。然后，用100-110℃下的油浴由反應物中蒸出320毫升乙醇，再加入400毫升的低離子水。懸浮液在回流下(內部溫度82℃)再攪拌10小時，然后在冰浴中(內部溫度3-4℃)再攪拌2小時。用玻璃吸濾漏斗分離沉淀，用冰冷的含水乙醇(在水中60％)洗滌。在50℃和噴水真空下干燥約16小時，得到34克紅色、半晶體有些膠粘狀的藏花酸二乙酯，(粗產品理論收率為88.5％)。
以上的粗產品懸浮在175毫升的含水乙醇(在水中60％)中，在110℃，21bar(2.1KPa)壓力和氮氣通入下進行了10小時的異構化反應。晶體產物在噴水真空下吸濾分出，和以前一樣地用含水乙醇洗滌。在50℃和噴水真空下干燥16小時后，得到31.1克紅色結晶，熔點為208-209℃的藏花酸二乙酯。
理論收率為80.9％；HPLC:90.4％(全-E)異構體；UV(E11):3052cm-1(在433nm最大)。
實施例17雙阿樸-4,4′-胡蘿卜二醛的制備為了制備[7-甲酰基-3,7-二甲基-辛-2,4,6-三烯基]三苯基鏻氯化物，將45.06克(0.099摩爾)的這種鹽加入裝有攪拌器，溫度計，冷凝器，自動計量器和氬氣發生器并通入氬氣的2.5升四頸磺化燒瓶中。然后燒瓶中的物質懸浮在190毫升甲醇中，懸浮液在室溫下攪拌，用12.94毫升(0.1188摩爾)原甲酸甲酯處理。加入1.86毫升的4.59％的對-甲苯磺酸在甲醇中的溶液之后，混合物在室溫下攪拌。反應溶液呈棕-橙色。反應結束后，溶液用0.210毫升的29.37％甲醇鈉溶液(含0.0014摩爾堿)中和。
縮醛作用以后，為了進行維悌希反應，將2.39克(0.045摩爾)的2,7-二甲基-2,4,6-辛三烯-1,8-二醛和600毫升的異丙醇在室溫下加至以上的反應溶液中。得到一種橙色的懸浮液。20.03毫升的29.37％的甲醇鈉溶液(含0.0495的堿)在室溫下和30分鐘內加至懸浮液中。溫度因此而升至約27℃，懸浮液的顏色轉成暗棕色。反應混合物在室溫下繼續反應1.5小時。得到的乙縮醛用395毫升的0.5N的硫酸在30分鐘內進行脫縮醛反應。為了中和，在攪拌下加入395毫升的0.5N氫氧化鈉的水溶液。攪拌約90分鐘后，吸濾此棕色晶體淤漿，濾餅依順序用異丙醇和去離子水洗滌。得到的黑-棕色晶體在50℃和20-30mbar(2-3KPa)下在真空干燥箱中干燥16小時。這樣就得到了重量收率大于99％的19.26克黑棕色晶體的雙阿樸-4.4′-胡蘿卜二醛。粗產物的組成根據高壓液體色譜的分析含約72％(全E)異構體和約19％(Z)異構體。
實施例18β-阿樸-8′-胡蘿卜酸乙酯的制備18.83克(91.3％；0.04565摩爾)β-阿樸-10′-胡蘿卜醛加至-500毫升裝攪拌器，溫度計，冷凝器，滴液漏斗和氬氣化器的四頸磺化燒瓶中。24.16克(0.0545摩爾)(1-乙氧基羰基乙基)三苯基鏻的溴化物和85毫升乙醇在攪拌下加至燒瓶中。74.0克甲醇鈉在乙醇中的溶液(含堿0.054摩爾)在30分鐘內加至生成紅色，易于攪動的懸浮液中。加入時，溫度由20升至26℃，懸浮液變得粘稠了。在50℃下繼續反應90分鐘，反應混合物又變稀了。用2毫升醋酸處理后用冰浴冷至17℃。
得到的晶體吸濾出來，在0℃下分兩次，每次用50毫升乙醇洗滌。在45℃和20-30mbar(2-3KPa)壓力下晶體在真空干燥器中干燥后，得到16.6克暗紅色晶體。以β-阿樸-10′-胡蘿卜醛為基礎，這相當于72.1％收率。根據高壓液體色譜的分離結果，此粗產品中的(全E)β-阿樸-8′-胡蘿卜酸乙基酯的含量為90％。
實施例19園紅酵母素的制備10.0克(0.024摩爾)β-阿樸-8′-胡蘿卜醛懸浮在一個1.5升裝有攪拌器，溫度計，回流冷凝器和氬氣發生器的四頸磺化燒瓶內130毫升的異丙醇中。懸浮液加熱至回流溫度(在100℃的油浴中約83℃)。14.04克(0.0276摩爾)[7-乙氧基羰基-3,7-二四基-2,4,6-庚三烯基]三苯基鏻氯化物溶在80毫升異丙醇中并轉移至一個100毫升哈密頓注射器中。然后8.56克(0.0276摩爾)乙醇鈉在乙醇中的溶液吸入到20毫升的哈密頓注射器中。9毫升鏻鹽溶液(總量的10％)在回流溫度下加至已預先制好的β-阿樸-8′-胡蘿卜醛的懸浮液中。然后，剩余的鏻鹽溶液在100分鐘內加入，同時將乙醇鈉溶液在約2小時內加入。加料結束后混合物在回流溫度下繼續攪拌30分鐘。
然后，混合物的內部溫度冷至60℃，加入150毫升異丙醇。為了皂化生成的中間物園紅酵母乙基酯，加入3.75克(0.0568摩爾)溶于12.8毫升去離子水中的氫氧化鉀。反應混合物再次加熱至回流溫度(80℃)，使其反應2小時。在皂化過程中，懸浮液的粘度會變化，因此攪拌速度需要適當的調整。
皂化結束后，加入127毫升1N硫酸，混合物在內部溫度為80℃下攪拌1小時。再加入570毫升異丙醇后，反應混合物在81.5℃的內溫下攪拌17小時，然后懸浮液用冰/水浴冷卻至20℃。得到的紫色晶體吸濾分離，依次用異丙醇和去離子水洗滌。
得到了31.6克水濕的粗園紅酵母素。
為了精制水濕的粗園紅酵母素，可以將其按順序在水和丙酮中浸煮粗園紅酵母素在1升裝有攪拌器，溫度計，回流冷凝器和氬氣發生器的燒瓶中懸浮在600毫升的去離子水中。用120℃的油浴將懸浮液加熱至回流溫度(99℃)，并在此溫度下攪拌2小時。然后用冰/水浴將懸浮液冷卻至20℃，吸濾出晶體。所得晶體用去離子水和丙酮洗滌，得到了21.7克丙酮浸濕的園紅酵母素。為了進一步精制，丙酮浸濕的園紅酵母素懸浮在1.5升裝有攪拌器，溫度計，回流冷凝器和氬氣發生器的磺化燒瓶中600毫升的丙酮中。用80℃的油浴把懸浮液加熱至回流溫度(57℃)，并在此溫度下攪拌2小時。然后，混合物用冰/水浴冷卻至20℃。晶體用吸濾法濾出，用丙酮洗滌。得到11.44克(以β-阿樸-8′-胡蘿卜醛為基礎的收率為84.4％)紫色晶體的園紅酵母素，根據高壓液體色譜的分析結果，其中(全-E)-園紅酵母素的含量達到99.7％。
實施例20β-阿樸-8′-胡蘿卜酸乙酯的制備35.16克β-阿樸-12′-胡蘿卜醛和54.24.克[(E)-3-乙氧基羰基-丁-2-烯基]三苯基鏻氯化物懸浮在200毫升異丙醇中。懸浮液加溫至約30℃。在15分鐘內加入總量為6.46克的固體甲醇鈉并用15毫升異丙醇沖洗。在2小時內加熱至50℃反應完成。然后，加入215毫升水，混合物用硫酸中和，在回流條件下，異構化進行了14小時。混合物在溫熱時過濾，用含水異丙醇洗滌，在45℃和減壓(20mbar,2KPa)下干燥。得到了43.88克晶體β-阿樸-8′-胡蘿卜酸乙酯。以β-阿樸-12′-胡蘿卜醛計，收率為95.3％。β-阿樸-8′-胡蘿卜酸乙酯的所有異構物結晶物的含量達98％。
實施例21鏈孢霉黃素乙酯β-阿樸-4′-胡蘿卜酸乙酯的制備17.58克β-阿樸-12′-胡蘿卜醛和30.53克[7-乙氧基羰基-3,7-二甲基]2,4,6-庚三烯基]三苯基鏻氯化物在一通氬氣的燒瓶中懸浮在400毫升乙醇中。在0-10℃和攪拌下，5分鐘內加入23.69毫升的18.1％乙醇鈉在乙醇中的溶液。然后，反應先在15℃下進行30分鐘又在25-30℃下進行90分鐘。
得到的懸浮液用2.5毫升1％的硫酸處理，然后在回流溫度(浴溫95℃，內部溫度76℃)下煮沸17小時。
冷卻生成的暗紅色懸浮液，吸濾分出晶體物，六次每次用40毫升乙醇/水(1∶1)在50℃下，兩次每次用40毫升乙醇在25℃下洗滌。紫-紅色的晶體在真空干燥箱中在45℃和20-30mbar(2-3KPa)壓力下干燥約16小時。
用這種方式得到了21.2克鏈孢霉黃素乙酯，以β-阿樸-12′-胡蘿卜醛計收率為80.3％。
晶體中(全E)鏈孢霉黃素乙酯的含量達99.8％。
權利要求
1．一種用維悌希反應制備類胡蘿卜素的方法，該方法包括在一種極性反應介質中進行維悌希反應，在該方法中使所有的反應物或由此生成的類胡蘿卜素均不顯著地溶于反應介質中。
2．根據權利要求1的方法，其中一種極性的、毒理學上可接受的溶劑或溶劑混合物用做反應介質，該溶劑或溶劑混合物在加水量至約30體積％時仍保持單一相，并能使生成的氧化三芳基膦很好地溶解。
3．根據權利要求1的方法，其中低級鏈烷醇和丙酮用做極性溶劑，該低級鏈烷醇或丙酮可單獨使用或彼此混合和/或與水混合使用。
4．根據權利要求1的方法，其中在每種用另外的極性溶劑的情況下，該極性溶劑是一種極性的酯，特別是甲酸、乙酸或碳酸的甲酯或乙酯、甲基乙基酮、叔丁基甲基醚或二甲基甲酰胺，或幾種這類溶劑的混合物。
5．根據權利要求3或4的方法，其中是用甲醇、乙醇或異丙醇做為極性溶劑。
6．根據權利要求3或4的方法，其中是用正丙醇做為極性溶劑。
7．根據權利要求1至6中任一項的方法，其中隨反應物或產品類胡蘿卜素而定，其最多有10％重量，優選約0.5和約2％重是在溶液中。
8．根據權利要求1至7中任一項的方法，該方法是用于制備以下的類胡蘿卜素由[5-(4-羥基-2,6,6-三甲基-1-環己烯基)-3-甲基-2,4-戊二烯基]三苯基鏻氯化物和2,7-二甲基-2,4,6-辛三烯-1,8-二醛C10-二醛)制備的玉米黃質；由[3,7,11-三甲基-十二烷基-2,4,6,10-四烯基]三苯基鏻氯化物或乙酸酯，特別是(2E/Z,4E,6E,Z)異構物，和C10二醛制備的番茄紅素。由[3-甲基-5-(2,6,6-三甲基-1-環己烯基)-2,4-戊二烯基]三苯基鏻氯化物，特別是(2E,4E)異構物，和C10二醛制備的胡蘿卜素；由[5-(2,6,6-三甲基-3-氧代-1-環己烯基)-3-甲基-2,4-戊二烯基]三苯基鏻氯化物和C10-二醛制備的雞油菌黃質；由[5-(4-羥基2,6,6-三甲基-3-氧代-1-環己烯基)-3-甲基-2,4-戊二烯基]三苯基鏻氯化物，特別是(2E,4E)異構物，和C10-二醛制備的蝦青素；由[3-乙氧基羰基-丁-2-烯基]三苯基鏻氯和/或溴化物，特別是(E)異構物，和C10-二醛制備的藏花酸二乙酯；由3-羥基-12′-阿樸-β-胡蘿卜-12′醛，特別是(R)-異構物，和[3-乙氧基羰基-丁-2-烯基]三苯基鏻氯化物，特別是(E)異構物制備的3-羥基-8′-阿樸-β-胡蘿卜-8′-酸乙酯。由[3-甲酰基-丁-2-烯基]三苯基鏻氯化物的二甲基乙縮醛，特別是(E)異構物，和β-阿樸-8′-胡蘿卜醛制備的β-阿樸-A′-胡蘿卜醛；由[3-甲酰基-2-丁烯基]三苯基鏻氯化物的二甲基乙縮醛，特別是(E)異構物，和β-阿樸-4′-胡蘿卜醛制備的園紅酵母素醛；由[7-甲酰基-3,7-二甲基-辛-2,4,6三烯基]三苯基鏻氯化物和C10二醛制備的雙阿樸-4,4′-胡蘿卜二醛；由β-阿樸-10′-胡蘿卜醛和(1-乙氧基羥基乙基)三苯基鏻溴化物制備的β-阿樸-8′-胡蘿卜酸乙酯；由β-阿樸-12′-胡蘿卜醛和[3-乙氧基羰基-丁-2-烯基]三苯基鏻氯化物，特別是(E)異構物制備的β-阿樸-8′-胡蘿卜酸乙酯；由β-阿樸-8′-胡蘿卜醛和[7-乙氧基羰基-3,7-二甲基-2,4,6-庚三烯基]三苯基鏻氯化物經過園紅酵母素乙基酯制備的園紅酵母素；以及由β-阿樸-12′-胡蘿卜醛和[7-乙氧基羰基-3,7-二甲基-2,4,6-庚三烯基]三苯基鏻氯化物制備的鏈孢霉黃質。
全文摘要
一種用維悌希反應制備類胡蘿卜素的可廣泛應用的方法,包括在一種極性反應介質中進行維悌希反應,其做法是既不使所有的反應物又不使生成的類胡蘿卜素顯著地溶于反應介質中。一種特別適用的反應介質是一種極性的毒理學上無害的溶劑(混合物),該溶劑在加水量至約30體積%時仍為單一相并能使生成的氧化三芳基膦很快地溶解。低級醇和丙酮,或單獨用做溶劑或彼此和/或與水的混合物特別適用。本方法可以用濃度很大的反應混合物,簡化了溶劑的回收和總反應步驟,并且避免了使用毒物學上有害的溶劑如鹵化烴類。
文檔編號C07C403/20GK1215723SQ9812071
公開日1999年5月5日 申請日期1998年9月25日 優先權日1997年10月3日
發明者保羅·克賴恩比爾, 彼得·魯迪恩, 沃納·魯道夫 申請人:霍夫曼-拉羅奇有限公司