專利名稱：吡哌酸鋅、其合成工藝及吡哌酸鋅軟膏的制作方法
技術領域：
本發明屬于含有兩個或更多雜環且以氮原子為僅有的環雜原子的雜環化合物及其配制品技術領域，特別涉及吡哌酸鋅、其合成工藝及吡哌酸鋅軟膏。
目前國內外用于治療燒傷的外用藥主要有①磺胺嘧啶銀(Ag-SD)，其抗菌作用較好，不足之處是消耗國庫銀，價格較昂貴(目前原料藥標準價2600元／kg)，外用治療創面有銀沉著，影響美觀，甚至銀吸收后引起一些粘膜部位銀沉著。此外磺胺過敏者也不能使用Ag-SD。該藥也無促進創面愈合作用。②磺胺嘧啶鋅(Zn-SD)，該藥優點是含有微量元素鋅，為燒傷創面補充了鋅，有促進創面愈合作用，不足之處是抗菌作用不及Ag-SD，磺胺過敏者也不宜使用該藥。③中藥配方，多缺乏系統科學研究而不能市場化生產，市售的某些中藥，病人用后還會發生局部甚至全身性嚴重感染。
本發明目的之一在于提供一種新化合物--吡哌酸鋅及其合成工藝，目的之二在于提供一種既有較好抗菌作用又能補充微量元素鋅促進創面愈合作用的原料藥吡哌酸鋅及其制劑吡哌酸鋅軟膏。
為達上述目的，本發明采用如下技術方案吡哌酸鋅，其結構式為
吡哌酸鋅合成工藝，包括如下步驟①吡哌酸與堿溶液于20-90℃反應生成吡哌酸鹽，②吡哌酸鹽溶液與鋅鹽溶液于20-90℃反應生成吡哌酸鋅沉淀，③沉淀經后處理得吡哌酸鋅成品。
所述的堿為NaOH、KOH、LiOH、Ca(OH)2、Na2CO3或K2CO3，吡哌酸與堿溶液中OH-摩爾比為1∶1．2-1．6；所述鋅鹽為ZnCl2、ZnSO4、Zn(COOH)2、ZnO或乳酸鋅，吡哌酸與Zn2+摩爾比為2∶0．5-1．5。
后處理包括過濾、洗滌、干燥、粉碎、過篩、檢驗。
吡哌酸鋅軟膏，由吡哌酸鋅和親水性乳劑基質配制而成，吡哌酸鋅重量含量為0．3-5％。
所述乳劑是水包油型乳劑。
圖1為吡哌酸鋅紫外分光光度吸收譜圖；圖2為吡哌酸鋅紅外光譜圖(儀器尤尼卡SP300A型，測試條件；4000-400波數范圍，樣品制法KBr壓片法)。
圖3為吡哌酸鋅質譜譜圖(儀器ZH-P-5型雙聚焦質譜儀，條件正離子FAB氬原子槍(6KV／1mA)，用間硝基芐醇／硫代甘油／冰醋酸為底物)本發明吡哌酸鋅軟膏制備工藝之一為攪拌下把基質和原料藥按規定量加入燒杯中，使之熔化，再把乳化劑和水一起加入上述燒杯中充分攪拌，使乳化混合均勻，即得成品。
本發明提供的吡哌酸鋅英文名為Zinc Pipemidate，縮寫為Zn-PPA，其化學命名為8-乙基-5-氧-5、8-二氫-2(1-吡嗪基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6
分子式為C28H32N10O6Zn，分子量為670．02。外觀顯淡黃色或黃色結晶性粉末，相對密度為D20201．3338，熔點256．5-258．7℃。根據對其進行的元素分析(儀器意大利1106型元素分析儀，采用高純氦氣作載氣，結果見表1)，可知經元素分析測得的C、H、N、Zn值與吡哌酸鋅中所含C、H、N、Zn理論值相吻合。
表1．吡哌酸鋅元素分析結果
吡哌酸鋅核磁共振氫譜及碳譜數據見表2、表3
表2吡哌酸鋅核磁共振氫譜測定數據
表3吡哌酸鋅核磁共振碳譜測定數據
吡哌酸鋅(Zn-PPA)粉劑體外抗菌試驗采用不同地方不同標本分離與從北京購置的球菌與桿菌共20個種(型)200株細菌。從標本中分離的菌株事先經過鑒定。所有菌株培養稀釋制成使用菌液。藥物用無菌蒸餾水稀釋，間歇滅菌。再用溶化的無菌Muller-Hinton培養基，將藥液進行倍比稀釋，共10個稀釋度，每稀釋度分裝三個平皿，接種上定量的使用菌液，培養18小時。結果表明吡哌酸鋅對所有菌株的抑菌作用遠比磺胺嘧啶鋅(Zn-SD)強，吡哌酸、吡哌酸鋅與磺胺嘧啶銀(Ag-SD)的抑菌作用沒有明顯差異。
吡哌酸鋅軟膏體外抑菌試驗試驗方法及結果同上。
吡哌酸鋅軟膏體表抑菌試驗取18-22g小鼠，在麻醉下將其尾部造成燙傷，然后分別將其尾部浸入綠膿桿菌和金黃色葡萄球菌菌液內，使其感染，尾部套上塑料管，將不同濃度的吡哌酸鋅軟膏和磺胺嘧啶銀霜劑注入管內、封閉、連續觀察14天內小鼠死亡情況，并計算其ED50值(X±SDmg／kg)，結果表明綠膿桿菌小鼠模型Zn-PPA ED50=58．16±15．22，Ag-SD ED50=80．10±22．24；金黃色葡萄球菌小鼠模型Zn-PPA ED50=69．84±18．27，Ag-SD ED50=73．49±19．98。Zn-PPA與Ag-SD兩者沒有明顯差異。
吡哌酸鋅軟膏動物燒傷創面愈合試驗將大鼠背部脫毛24小時后，以直徑2cm的圓鐵板加熱至230℃，接觸脫毛區5分鐘，造成深度一致的燒傷兩處，分別涂敷5％、4％、2．5％、1％Zn-PPA軟膏，1％Ag-SD霜、4％Zn-SD軟膏、4％PPA軟膏、軟膏基質各0．3g，每天一次，共18天。結果表明5％、4％、2．5％、1％ Zn-PPA軟膏與Zn-SD軟膏均能促進創面愈合，兩者無明顯差異。但Ag-SD霜、PPA軟膏促進創面愈合作用不明顯。
吡哌酸鋅軟膏急性毒性試驗以吡哌酸鋅小白鼠灌胃，小白鼠腹腔注射和大白鼠用90℃熱水造成背部燙傷后用藥三種方法進行急性毒性試驗。結果表明小白鼠燙傷處局部涂抹20％Zn-PPA軟膏達10g／kg，大白鼠燙傷處局部涂抹20％Zn- PPA軟膏達10g／kg(相當于Zn-PPA2400mg／kg)均未出現任何毒性反應。小白鼠腹腔注射LD50(半數致死量)為278．53±24．92mg／kg，多數在用藥后12小時內死亡，死亡前多出現短暫的驚厥，尸檢重要臟器未發現異常變化。
吡哌酸鋅軟膏局部用藥毒性研究試驗取白色家兔，分為完整皮膚組和破損皮膚組，實驗前24小時，脫去背部脊椎兩側毛，實驗時用10％、5％、2．5％Zn-PPA軟膏1g，敷于局部，每天1次，連續7天。結果除10％PPA-Zn軟膏對破損皮膚局部勉強可見到發紅外，其它各組均未發現有充血、水腫等現象。刺激作用不明顯。
本發明提供的吡哌酸鋅及其軟膏主要用于治療各種原因所致燒傷，可用于治療慢性體表潰瘍、竇道、漏管、手術及外傷創面(包括手術刀口感染、刀口裂開、皮膚擦傷或挫傷、手術供皮區等)及藥物過敏性皮膚創面等。具體用法為將本發明軟膏(按3％吡哌酸鋅軟膏計，用量1kg／24小時)直接涂于清潔過的皮膚創面或創口，也可涂于無菌紗布復蓋面或創口，半暴露或包扎療法。也可將本發明的吡哌酸鋅原料藥粉直接撒布創面、創口內或將吡哌酸鋅混懸劑(將吡哌酸鋅粉劑適量加入1‰新潔爾滅或洗必泰液或洗必泰酒精液等制成)直接涂抹創面，或涂于紗布貼于創面，半暴露或包扎之。需注意的是對喹喏酮類藥物過敏者，小孩、孕婦及哺乳期婦女禁用。
吡哌酸鋅接觸創面后分解成吡哌酸與鋅離子，吡哌酸通過破壞細菌的旋轉酶起殺菌作用，鋅離子一方面通過破壞細菌的細胞壁起殺菌作用，另方面可促進上皮細胞生長，因此吡哌酸鋅原料藥及軟膏具有較好抗菌作用且有補充微量元素鋅促進創面愈合作用。實驗證明，與Ag-SD相比，可使淺Ⅱ度燒傷提前3天左右愈合，使刃厚供皮區提前2-3天愈合，使中厚供皮區提前4天左右愈合。頭部供皮區3-4天即愈合。即使久治不愈的慢性皮膚潰瘍等也能很快治愈。本發明產品適應癥廣，療效好。用于治療淺Ⅱ度、深Ⅱ度燒傷，燒傷殘余創面、燒傷植皮供皮區等，痊愈率95．2％，顯效2．3％，進步1．8％，用于慢性皮膚潰瘍、竇道、皮膚擦傷及手術刀口感染等總有效率98％以上。本發明產品安全性好、耐受性好，未發現過敏現象，規定劑量范圍內未發現對心、肺、肝、腎等內臟有不良反應，對血液系統也無不良反應。與目前市售銀制劑相比，使用本品后創面愈合部位無銀沉著后遺癥，外觀平整、光潔。由于不消耗國庫銀、原料易得、合成工藝簡單且無特殊條件及設備要求，收率及純度較高，易于規模化生產，成本較低，也為瀕臨淘汰的吡哌酸藥物找到一個出路。
下面通過實施例對本發明作進一步說明。
實施例1，稱取吡哌酸20g，加10％的NaOH水溶液33ml，使吡哌酸完全溶解。將溶液移入150ml三口瓶中，25℃下滴加10％Zn4SO4水溶液44．7ml，15D／min，待滴加完畢后，繼續攪拌30min。靜置，反應結束，抽慮洗滌至中性，將沉淀移入干燥箱中干燥，粉碎得淡黃色結晶粉末。其紫外分光光度吸收圖譜表明在275．0nm和321．4nm波長處有最大吸收。
本實施例中收率90％，產品純度95％。
實施例2，稱取吡哌酸20g，加12．5％KOH水溶液33ml，使吡哌酸溶解完全。把溶液移入150ml三口瓶中，50℃下滴加15％的ZnCl2水溶液31ml，10D／min，待ZnCl2溶液滴加完畢后，繼續攪拌30min，靜置，反應結束，抽濾洗滌至中性，將沉淀移入干燥箱中干燥，粉碎得淡黃色結晶粉末。其紫外分光光度吸收圖譜顯示在275．0nm和321．4nm波長處有最大吸收。
本實施例中收率為90％，純度95％。
實施例3，稱取吡哌酸20g，加20％NaOH溶液20ml，使吡哌酸完全溶解。將溶液移入150ml三口瓶中，90℃下滴加10％的Zn(COOH)2水溶液69ml，20D／min，待Zn(COOH)2滴加完畢后，繼續攪拌30min。靜置，反應結束，抽濾洗滌至中性，將沉淀移入干燥箱中干燥，粉碎得淡黃色結晶粉末。其紫外分光光度吸收圖譜顯示在275．0nm和321．4nm波長處有最大吸收。
本實施例中，收率89％，純度95％。
實施例4、5、6、7、8為吡哌酸鋅軟膏實施例，其制備工藝為攪拌下把凡士林、羊毛脂、十八醇、單硬脂酸甘油酯、尼泊金乙酯、甘油、吡哌酸鋅按配方量加入燒杯中，使之熔化，以吐溫-80作乳化劑和水一起加入上述燒杯中，充分攪拌，使乳化混合均勻，即得成品。具體配方見表4。
表4，實施例4-8配方
權利要求
1.吡哌酸鋅，本發明特征為，其結構式為
2.吡哌酸鋅合成工藝，本發明特征在于，包括如下步驟①吡哌酸與堿溶液于20-90℃反應生成吡哌酸鹽，②吡哌酸鹽溶液與鋅鹽溶液于20-90℃反應生成吡哌酸鋅沉淀，③沉淀經后處理得吡哌酸鋅成品。
3.如權利要求2所述的合成工藝，其特征在于，所述的堿為NaOH、KOH、LiOH、Ca(OH)2、Na2CO3或K2CO3，吡哌酸與堿溶液中OH-摩爾比為1∶1．2-1，6；所述鋅鹽為ZnCl2、ZnSO4、Zn(COOH)2、ZnO或乳酸鋅，吡哌酸與Zn2+摩爾比為2∶0．5-1．5。
4.如權利要求2或3所述的合成工藝，其特征在于，后處理包括過濾、洗滌、干燥、粉碎、過篩、檢驗。
5.吡哌酸鋅軟膏，本發明特征在于，由吡哌酸鋅和親水性乳劑基質配制而成，吡哌酸鋅重量含量為0．3-5％。
6.如權利要求5所述的軟膏，其特征在于，所述乳劑是水包油型乳劑。
全文摘要
吡哌酸鋅、其合成工藝及吡哌酸鋅軟膏,屬含兩個或更多雜環且以氮原子為僅有環雜原子的雜環化合物及其配制品領域。吡哌酸鋅結構式為右上式,其合成工藝包括吡哌酸與堿溶液反應和吡呱酸鹽與鋅鹽溶液反應及后處理步驟。吡哌酸鋅軟膏由重量含量0.3—5%的吡哌酸鋅原料藥和親水性乳劑基質配制而成。吡哌酸鋅原料藥及其軟膏主要用于治療燒傷,也可用于治療慢性體表性潰瘍、竇道、漏管、手術及外傷創面及藥物過敏性皮膚創面。抗菌性好,愈合快。吡哌酸鋅合成工藝簡單,反應條件要求不高,易于進行。
文檔編號C07D471/00GK1203917SQ98107669
公開日1999年1月6日 申請日期1998年4月23日 優先權日1998年4月23日
發明者劉潤文, 常東明, 王長蓮, 袁福祥, 張新輝, 馬忠敏, 孫華, 劉宇珠, 郝長英, 郭亞萍 申請人:河南省新鄉市第二人民醫院, 新鄉醫學院, 河南省科學院新鄉化工研究所