3－羥基－丙胺衍生的神經(jīng)元重吸收抑制劑的制作方法

專利名稱：3－羥基－丙胺衍生的神經(jīng)元重吸收抑制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明為一類新的抗抑郁化合物，他們對(duì)如血清素(5-HT)、去甲腎上腺素(NE)和多巴胺(DA)的神經(jīng)遞質(zhì)具有突酶體重吸收抑制作用。本發(fā)明是一類在C1和C2位上具有手性中心的3-羥基-丙胺化合物。
如Prozac(Lilly)、Paxil(SKB)和Zoloft(Pfizer)的SSRI抗抑郁藥的特點(diǎn)是能夠選擇性地阻斷5-HT的重吸收。還研制出如托莫西汀(Tomoxetine)(Lilly)和Vivalan(Zeneca)的選擇性NE重吸收抑制劑抗抑郁藥(示意

圖1)。
Effexor和Serzone已被定義為SNRI抗抑郁藥，這是因?yàn)樗麄儗?duì)5-HT和NE的重吸收抑制具有相同的效力。為實(shí)現(xiàn)對(duì)目前藥物不能有效治療的病人進(jìn)行有效地治療，人們希望得到具有與目前已知藥物不同的重吸收抑制作用模式的藥物。Pinder和Wieringa曾經(jīng)評(píng)述到，同時(shí)抑制5-HT、NE和DA之重吸收的藥物是最終的重吸收抑制性抗抑郁藥(Med.Res.Rev.,13,259-325(1993))。本發(fā)明即提供第一例此類藥物。
本發(fā)明的化合物是通式Ⅰ之3-羥基丙胺衍生物
其中Ar是以下結(jié)構(gòu)的任意芳香基團(tuán)
1-萘基，或者2-萘基R1和R2相互獨(dú)立地是氫、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、鹵素、二甲基氨基、和三氟甲基；R3是C1-C10烷基、或者如上所定義的Ar；R4是氫、C1-C6烷基、C1-C6烷酰基、或者如上所定義的Ar；以及R5和R6相互獨(dú)立地是氫或者C1-C6烷基。
制備本發(fā)明化合物的優(yōu)選方法有利于形成反式非對(duì)映體。但是，順式和反式非對(duì)映體都包括在本發(fā)明中。
通過游離堿與任何等量的可形成非毒性鹽的酸反應(yīng)，可常規(guī)地形成本發(fā)明之堿性化合物的藥物學(xué)上可接受的酸加成鹽。示例性的酸是無機(jī)或者有機(jī)酸，包括鹽酸、氫溴酸、富馬酸、馬來酸、琥珀酸、硫酸、磷酸、酒石酸、乙酸、檸檬酸、草酸、以及類似的酸。在非經(jīng)胃腸道給藥時(shí)，優(yōu)選使用水溶性的鹽。本發(fā)明包括外消旋化合物的應(yīng)用、或者純對(duì)映體的應(yīng)用。
如示意圖1所示，在多種單胺重吸收抑制性抗抑郁藥中都可發(fā)現(xiàn)3-羥基-丙胺亞結(jié)構(gòu)。本發(fā)明的化合物在結(jié)構(gòu)上的獨(dú)特性在于，他們?cè)贑-2上有芳基而且在C-2和C-3上都有手性中心。
本發(fā)明的化合物是如下制備的首先根據(jù)Carlier等人(J.Org.Chem.,60,75ll(1995))的反式選擇性3-羥基丁醛反應(yīng)，使醛與合適的鋰鹽化的芳基乙腈反應(yīng)，然后催化氫化所得的外消旋反式-2-羥基腈，或者用氯化鋁改性之氫化鋁鋰處理所述腈，產(chǎn)生相應(yīng)的外消旋反式-3-羥基丙胺(Carlier等人，J.Org.Chem.,60,7511(1995))。這些化合物的純對(duì)映體可使用市售的對(duì)映體純的酸如(+)和(-)酒石酸、(+)和(-)二甲苯甲酰基酒石酸、以及(+)和(-)樟腦磺酸，通過常規(guī)的拆分方法來制備。N,N-二甲基衍生物的合成根據(jù)經(jīng)改進(jìn)的Eschweiler-Clarke法(Kim等人，J.Org.Chem.,50,1927(1985))來進(jìn)行。N-甲基仲胺衍生物可通過與氯甲酸乙酯反應(yīng)，然后用氫化鋁鋰還原氨基甲酸酯中間產(chǎn)物來制備。更高級(jí)的N-烷基仲胺衍生物可由類似的酰胺，用合適的烷?；热〈燃姿嵋阴碇苽?。非對(duì)稱的叔胺衍生物可通過在二甲基甲酰胺中用氫化鈉處理經(jīng)O-三甲硅烷基保護(hù)的上述氨基甲酸酯或者酰胺中間產(chǎn)物的類似物，然后在還原前添加烷基鹵來制備。O-烷基胺衍生物可通過在二甲基甲酰胺中用氫化鈉處理相應(yīng)的氨基甲酸酯或者酰胺衍生物，然后在還原前添加烷基鹵來制備。O-?；苌锏暮铣煽赏ㄟ^Mitsunobu反應(yīng)，或者在叔胺基醇的情況時(shí)，在存有催化性4-二甲基氨基吡啶下通過用合適的烷?；?或者在甲?；鶗r(shí)用甲酸乙酸酐)在二氯甲烷中處理游離堿來進(jìn)行。O-芳基衍生物的合成可通過相應(yīng)酚的Mitsunobu反應(yīng)(Gao等人，J.Org.Chem.,53,4081(1988))，或者通過對(duì)合適的芳基氟或者經(jīng)活化的氯化物的3-羥基-丙胺烷氧化物親核取代(Koening等人，Tetrahedron Lett.,35,1339(1994))來進(jìn)行。在鼠腦突酶體中的重吸收抑制作用測(cè)定多個(gè)本發(fā)明化合物之阻斷5-HT、NE和DA重吸收進(jìn)入鼠腦突酶體中的抑制常數(shù)(Ki)，以與已知化合物進(jìn)行比較。所選的結(jié)果見表1，其中化合物A-E是以下示意圖2中所示的根據(jù)通式Ⅰ的3-羥基丙胺衍生物示意圖2
表1鼠腦突酶體重吸收實(shí)驗(yàn)中得到的Ki值
a化合物A-E是外消旋的。Prozac-Serzone的Ki值取自于C.Bolden-Watson和E.Richelson,Life Sciences,52,1023-1029(1993)。b得自于鼠腦突酶體中的[3H]5-HT研究。c得自于鼠腦突酶體中的[3H]NE研究。d得自于鼠腦突酶體中的[3H]DA研究。
選用Effexor作為對(duì)照，這是因?yàn)樵撍幬锏慕Y(jié)構(gòu)與本發(fā)明描述的化合物最為接近。表1中所列的其他已知抗抑郁藥的鼠腦突酶體吸收數(shù)據(jù)取自于C.Bolden-Watson和E.Richelson(Life Sciences,52,1023-1029(1993))。由表1中可以看出，化合物A、B和D可明顯地阻斷所有三種神經(jīng)遞質(zhì)(5-HT、NE和DA)的吸收，他們的Ki值在1納摩爾-10納摩爾范圍內(nèi)?；衔顰、B和D表現(xiàn)出的最高Ki值是60nM，其是化合物A對(duì)多巴胺重吸收的抑制作用。可以看出，表1所列的已知抗抑郁藥中沒有一個(gè)在所有三種測(cè)試中都表現(xiàn)出如此低的Ki值。
為限定用于測(cè)定化合物是否同時(shí)對(duì)所有三種神經(jīng)遞質(zhì)的重吸收都具有強(qiáng)效抑制作用的定量基礎(chǔ)，將天然底物(5-HT、NE或者DA)的重吸收Ki值除以測(cè)試藥物或化合物(表2)的重吸收Ki值，由此計(jì)算重吸收抑制作用效力值。
表2鼠腦突酶體重吸收實(shí)驗(yàn)中得到的重吸收抑制作用效力值
a化合物A-E是外消旋的。Prozac-Serzone的重吸收抑制作用效力值取自于C.Bolden-Watson和E.Richelson,Life Sciences,52,1023-1029(1993)中的Ki值。b定義為5-HT重吸收抑制作用測(cè)試中的Ki(5-HT)/Ki(化合物或藥物)。c定義為NE重吸收抑制作用測(cè)試中的Ki(NE)/Ki(化合物或藥物)。d定義為DA重吸收抑制作用測(cè)試中的Ki(DA)/Ki(化合物或藥物)。e如果各效力值都大于1.0，則認(rèn)為該化合物或藥物具有同時(shí)的重吸收抑制作用效力。
如果各重吸收抑制作用效力值都大于1.0，則認(rèn)為該化合物或藥物具有“同時(shí)的重吸收抑制作用效力”。根據(jù)該標(biāo)準(zhǔn)，化合物A和B具有“同時(shí)的重吸收抑制作用效力”性質(zhì)。相反地，表2中所列的已知抗抑郁藥中沒有一個(gè)具有此等性質(zhì)。因此，這些數(shù)據(jù)支持本發(fā)明提供了一類完全新型的抗抑郁藥這一觀點(diǎn)。與分子克隆的人運(yùn)載體蛋白的結(jié)合為進(jìn)一步證實(shí)本發(fā)明抗抑郁藥的獨(dú)特性質(zhì)，得到在人腦中具有同時(shí)的重吸收抑制作用效力的證據(jù)是非常有用的。為此，研究了本發(fā)明的化合物與分子克隆的5-HT、NE和DA的人運(yùn)載體(分別是hSERT、hNET和hDAT)的結(jié)合。這些運(yùn)載體與神經(jīng)遞質(zhì)的神經(jīng)元重吸收有關(guān)?；衔锞哂械偷钠胶怆x解常數(shù)Kd表明與運(yùn)載體強(qiáng)烈結(jié)合，而且化合物的重吸收抑制作用優(yōu)異(表3)。
表3與分子克隆的5-HT、NE和DA的人運(yùn)載體蛋白結(jié)合的平衡離解常數(shù)Kd<
a化合物A-E是外消旋的。b從分子克隆的hSERT中置換[3H]丙咪嗪。c從分子克隆的hNET中置換[3H]愈苯丙胺。d從分子克隆的hDAT中置換[3H]WIN35428。
可以看出，化合物A-D與hSERT和hNET緊密地結(jié)合，Kd值在1納摩爾至10納摩爾的范圍內(nèi)。還可看出化合物B明顯地與所有三種運(yùn)載體都具有高親和力，在1納摩爾至10納摩爾范圍內(nèi)。為測(cè)試化合物A-E的總體性能，可將這些數(shù)據(jù)表示為相對(duì)于天然底物的效力值的形式(表4)。
表4運(yùn)載體結(jié)合效力值
a化合物A-E是外消旋的。b定義為hSERT結(jié)合測(cè)試中的Kd(5-HT)/Kd(化合物或藥物)。c定義為hNET結(jié)合測(cè)試中的Kd(NE)/Kd(化合物或藥物)。d定義為hDAT結(jié)合測(cè)試中的Kd(DA)/Kd(化合物或藥物)。e如果各效力值都大于7.0，則認(rèn)為該化合物或藥物具有“同時(shí)的運(yùn)載體結(jié)合效力”。f如果上述標(biāo)準(zhǔn)提高至所有效力值都必須大于30，仍保持“同時(shí)的運(yùn)載體結(jié)合效力”。
如表4所示，天然底物相對(duì)于他們各自的運(yùn)載體具有較低的親和力，導(dǎo)致在人模型(表4)中比在鼠模型(表2)中顯著更高的效力值。因此可將“同時(shí)的運(yùn)載體結(jié)合效力”定義為5-HT、NE和DA的各運(yùn)載體結(jié)合效力值都必須≥7.0。使用該標(biāo)準(zhǔn)，化合物A、B和D都符合具有“同時(shí)的運(yùn)載體結(jié)合效力”，而已知抗抑郁藥物中沒有一個(gè)符合此標(biāo)準(zhǔn)。應(yīng)注意的是，如果將“同時(shí)的運(yùn)載體結(jié)合效力”的標(biāo)準(zhǔn)提高至所有效力值都必須大于30，化合物B仍然符合標(biāo)準(zhǔn)，而且該化合物與已知抗抑郁藥之間的對(duì)比則更為明顯?？偨Y(jié)在鼠和人模型中，化合物A和B都強(qiáng)效地抑制所有三種神經(jīng)遞質(zhì)的重吸收。化合物D在人模型中符合具有同時(shí)的運(yùn)載體結(jié)合效力的標(biāo)準(zhǔn)，但是在鼠模型中與具有同時(shí)的重吸收抑制作用效力的標(biāo)準(zhǔn)略有誤差。(表5)
使用本發(fā)明之具有通式Ⅰ的化合物治療抑郁時(shí)，可將其成型為適于口服或非經(jīng)胃腸道給藥的藥物組合物，以足以緩解抑郁癥狀的劑量來進(jìn)行。在此方面，通式Ⅰ的化合物包括其藥物學(xué)上可接受的鹽，他們可與可接受的填料、成片劑、溶劑、乳化劑、載體、調(diào)味劑等混合，所有這些物質(zhì)對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員來說是顯而易見的。本發(fā)明的藥物組合物優(yōu)選以單元?jiǎng)┝啃问教峁?。鼠腦測(cè)試法根據(jù)文獻(xiàn)方法(C.Bolden-Watson和E.Richelson,Life Sciences,52,1023-1029(1993))進(jìn)行鼠腦突酶體中的神經(jīng)遞質(zhì)重吸收抑制作用的實(shí)驗(yàn)。突酶體的制備將從Harlan Sprague-Dawley(Indianapolis,IN，美國(guó))得到的雄性Sprague-Dawley鼠(125-250g)斷頭，然后迅速解剖皮層組織([3H]5-HT)、紋狀體組織([3H]DA)和海馬組織([3H]NE)。如其他文獻(xiàn)(Gray等人，J.Anat.,96,79-88(1962))所述制備粗突酶體(P2)部分。簡(jiǎn)而言之，在玻璃制Potter-Elvehjem均化器中，在20倍體積的包含11mM葡萄糖的冰冷0.32M蔗糖溶液(pH7.4)中，用聚四氟乙烯杵(8沖程，900rpm)將組織均化。勻漿在1000g下離心10分鐘。所得上清液再于20000g下離心20分鐘，然后棄掉上清液。將沉淀物(P2)輕柔地重新懸浮在加氧孵育緩沖液(pH7.4)中用于測(cè)試，該緩沖液包含10mM葡萄糖、20mM HEPES、145mM氯化鈉、4.5mM氯化鉀、1.2mM氯化鎂、和1.5mM氯化鈣。吸收測(cè)試用Richelson等人的方法(Eur.J.Pharmacol.,104,277-286(1984))以及Baker等人的方法(J.Neurochem.,50,1044-1052(1988))的改進(jìn)法進(jìn)行吸收測(cè)試。從New England Nuclear(Boston,MA，美國(guó))得到左旋-[環(huán)-2,5,6-3H]NE(43.7 Ci/mmol)和5-[1,2-3H(N)]羥基色胺二草酸鹽(23.4 Ci/mmol)，并從Amersham(Arlington Heights,IL)得到[7,8-3H]DA(47 Ci/mmol)。簡(jiǎn)而言之，將突酶體蛋白(1.0-2.5mg)懸浮在總體積為1mL的加氧孵育緩沖液、10μM用于抑制單胺氧化酶活性的帕吉林(pargytin)、0.2mg/mL抗壞血酸鈉和各種濃度的本文中所述的化合物或藥物中。測(cè)試試管包含8nM[3H]NE和50nM NE、4nM[3H]5-HT或者2nM[3H]DA。在振搖(每分鐘晃動(dòng)80次)的37℃水浴中預(yù)孵育5分鐘后，添加突酶體蛋白，由此開始吸收測(cè)試。5分鐘后通過添加4mL冰冷0.9％(w/v)氯化鈉使反應(yīng)終止，然后立即通過Whatman GF/B玻璃纖維過濾器過濾至48孔Brandel細(xì)胞收集器中。并用另外的8mL沖洗緩沖液洗滌過濾器，放置在包含5mL Redi-Safe(Beckman Instruments,Fullerton,CA)的閃爍管中，然后計(jì)數(shù)。計(jì)算特異性吸收，其為總吸收(零個(gè)未標(biāo)記配體)和非特異性吸收(過量未標(biāo)記配體)之間的差。用于表達(dá)人神經(jīng)遞質(zhì)蛋白的細(xì)胞培養(yǎng)表達(dá)人去甲腎上腺素運(yùn)載體(hNET)(Pacholczyk等人,Nature,350,350-354,(1991))、人多巴胺運(yùn)載體(hDAT)(Pistupa等人，Mol.Pharmacol.,45,125-135,(1994))、以及人血清素運(yùn)載體(hSERT)(Ramamoorthy等人，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.,90,2542-2546,(1993))的細(xì)胞在150mm的petri培養(yǎng)皿中于17.5ml Dulbecco改良之Eagle培養(yǎng)基(Mediatech Inc.)中培養(yǎng)并傳代，所述培養(yǎng)基包含0.1mM用于MEM的非必須氨基酸溶液(MediatechInc.)、5％(v/v)胎牛血清克隆產(chǎn)品(Hyclone Laboratories,Logan,UT)、以及1U/μL青霉素和鏈霉素溶液(Mediatech Inc.)。細(xì)胞在10％二氧化碳、90％空氣、37℃和100％濕度條件下孵育。只在hNET的細(xì)胞培養(yǎng)期間使用選擇性抗生素geneticin硫酸鹽(250μg/ml)。用于人運(yùn)載體結(jié)合研究的細(xì)胞膜的制備在制備勻漿時(shí)，通過抽吸除去培養(yǎng)基。用4mL改良Puck’s Dl溶液(溶液1)(Richelson等人，“神經(jīng)遞質(zhì)受體分析中的方法(Methods inNeurotransmitter Receptor Analysis)”,Yamamura,H.I.；Enna,S.J.；Kuhar,M.J.編輯，紐約，Raven Press,1990,147-175頁(yè))洗滌細(xì)胞，然后再于包含100mM乙二醇-二N,N,N′,N′-四乙酸(EGTA)的10mL溶液1中于37℃培養(yǎng)5分鐘。然后用橡膠棒由表明刮集細(xì)胞并放入離心試管中，再于4℃、1000g下離心5分鐘收集。傾去上清液，將沉淀物重新懸浮在合適的結(jié)合緩沖液中，并用Polytron在6檔均化10秒。在約36000g下離心該溶液10分鐘(4℃)。將沉淀物懸浮在相同體積的緩沖液中，并重復(fù)離心。傾去上清液，最終沉淀物懸浮在合適緩沖液中，并于-80℃下儲(chǔ)存至使用。最終蛋白濃度使用牛血清白蛋白作為標(biāo)準(zhǔn)用Lowry測(cè)試法確定(Lowry等人，J.Biol,Chem.193,265-275(1951))。人運(yùn)載體蛋白的放射配體結(jié)合測(cè)試[3H]丙咪嗪與克隆人SERT的結(jié)合該結(jié)合測(cè)試用O’Riordan等人方法(J.Neurochem.,54,1275-80,(1990))的改進(jìn)法進(jìn)行。在制備膜時(shí)，在含有120mM氯化鈉和5mM氯化鉀的50mM Tris-HCl中(pH7.4)將細(xì)胞均化。在測(cè)試時(shí)，膜制劑中約15μg蛋白與約1.0nM[3H]丙咪嗪(丙咪嗪鹽酸鹽，苯環(huán)-3H，特異活性46.5 Ci/mmol,Dupont New England Nuclear,Boston，美國(guó))和各種濃度的未標(biāo)記的丙咪嗪或其他待測(cè)試藥物一起使用。用1μM最終濃度的未標(biāo)記丙咪嗪在測(cè)試試管中測(cè)定非特異性結(jié)合。反應(yīng)混合物在22℃下孵育30分鐘。將各試管中的內(nèi)含物通過GF/B過濾條用48孔Brandel細(xì)胞收集器進(jìn)行快速過濾，由此終止測(cè)試，所述過濾器用0.2％聚哌嗪進(jìn)行預(yù)浸漬。過濾條用冰冷的0.9％氯化鈉洗滌5次。然后將每個(gè)過濾器切成條狀，并放入包含6.5mL Redi-Safe(Beckman Instruments,Fullerton,CA)的閃爍管中。用Beckman液體閃爍計(jì)數(shù)器(LS 5000TD)測(cè)定放射活性。[3H]愈苯丙胺與克隆人NET的結(jié)合該結(jié)合測(cè)試用Jayanthi等人方法(Biochemistry,32,12178-85,(1993))的改進(jìn)法進(jìn)行。在制備膜時(shí)，在含有300mM氯化鈉和5mM氯化鉀的50mM Tris-HCl中(pH7.4)將細(xì)胞均化。在測(cè)試時(shí)，膜制劑中約25μg蛋白與約0.5nM[3H]愈苯丙胺(愈苯丙胺鹽酸鹽，[N-甲基-3H]，特異活性85.0 Ci/mmol,Amersham,Arlington Hts.,IL)和各種濃度的未標(biāo)記的愈苯丙胺或其他待測(cè)試藥物一起使用。用1μM最終濃度的未標(biāo)記愈苯丙胺測(cè)定非特異性結(jié)合。反應(yīng)混合物在22℃下孵育60分鐘。其余方法與上述hSERT中描述的完全相同。[3H]WIN35428與克隆人DAT的結(jié)合該結(jié)合測(cè)試用Pristupa等人方法(Mol.Pharmacol.,45,125-135,(1994))的改進(jìn)法進(jìn)行。在制備膜時(shí)，在含有120mM氯化鈉的50mMTris-HCl中(pH7.4)將細(xì)胞均化。在測(cè)試時(shí)，膜制劑中約30μg蛋白與約1nM[3H]WIN35428(WIN35428,[N-甲基-3H]，特異活性83.5Ci/mmol,Dupont New England Nuclear,Boston，美國(guó))和各種濃度的未標(biāo)記的WIN35428或其他待測(cè)試藥物一起使用。用10μM最終濃度的未標(biāo)記WIN35428測(cè)定非特異性結(jié)合。反應(yīng)混合物在4℃下孵育2小時(shí)。其余方法與上述hSERT中描述的完全相同。數(shù)據(jù)分析使用LIGAND程序(P.Munson和D.Rodbard,Analyt.Biochem.,107,220-239,(1980))進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，以得到平衡離解常數(shù)(Kd)值。本發(fā)明者對(duì)程序進(jìn)行了改進(jìn)，以計(jì)算Hill系數(shù)(nH)。數(shù)據(jù)以至少3次獨(dú)立實(shí)驗(yàn)的幾何平均值±S.E.M.來表示(De Lean等人，Mol.Pharmacol.,21,5-16,1982；以及Fleming等人,J.Pharmacol.Exp.Ther.,181,339-345,1972)。使用各擬合的根均方差和F檢驗(yàn)比較單組分模型和雙組分模型。合成步驟實(shí)施例1(2RS,3RS)-3-羥基-4,4-二甲基-2-(2′-萘基)戊腈在裝有磁力攪拌棒和隔膜的250mL圓底燒瓶中注入四氫呋喃(80mL)、2-萘基乙腈(5.095g,30.5mmol)，然后充入氮?dú)?，并冷卻至-78℃。加入二異丙基酰胺鋰溶液(2.0M,16.5mL,33.0mmol)，并攪拌30分鐘。加入新戊醛(3.4mL,31.4mmol)，30分鐘之后，通過加入飽和的氯化銨水溶液(25mL)使反應(yīng)驟停。在溫度回升至室溫后，用50mL1N鹽酸稀釋反應(yīng)混合物，然后用乙醚(4×25mL)萃取。合并有機(jī)萃取液，用飽和鹽水(20mL)洗滌，然后干燥(硫酸鎂)。最后，真空濃縮，得到粗3-羥基丁醛。用甲苯/己烷重結(jié)晶，得到51.4g(70％)所需要的反式3-羥基丁醛產(chǎn)物，mp:90.4-91.7。NMR(1H,13C)、IR和質(zhì)譜與排布的結(jié)構(gòu)相符。分析C17H19NO計(jì)算C,80.60；H,7.56；N,5.53。實(shí)測(cè)C,80.63；H,7.56；N,5.48。實(shí)施例2(2RS,3RS)-3-羥基-4,4-二甲基-2-(2′-萘基)戊胺鹽酸鹽(化合物C)在氮?dú)夥?、室溫條件下，通過導(dǎo)管將氯化鋁(1.437g,10.7mmol)之乙醚(20mL)溶液轉(zhuǎn)移至250mL圓底燒瓶中的氫化鋁鋰(390.7mg,10.3mmol)之乙醚(20mL)懸浮液中。在5分鐘的時(shí)間內(nèi)通過導(dǎo)管將(2RS,3RS)-3-羥基-4,4-二甲基-2-(2′-萘基)戊腈(1.03g,4.08mmol)之乙醚(20mL)溶液加至上述混合物中。在室溫下攪拌21小時(shí)后，通過順序添加乙酸乙酯(5mL)和10％硫酸(80mL)使反應(yīng)驟停。強(qiáng)烈攪拌混合物，以取保鋁鹽沉淀完全溶解。水相分離，并用乙醚(40mL)洗滌，然后用過量氫氧化鈉片于0℃下堿化。水層用乙醚(4×100mL)萃取，然后用飽和鹽水洗滌乙醚萃取液，再干燥(碳酸鉀)，真空濃縮，得到0.919g(88％)所希望的伯胺游離堿(油狀)。溶解在乙醚中，用干燥的氯化氫氣體處理，然后真空濃縮，得到相應(yīng)的鹽酸鹽，mp:247℃(分解)。NMR(1H,13C)、IR和質(zhì)譜與排布的結(jié)構(gòu)相符。分析(單-3,5二硝基苯甲酸鹽)C24H25N3O6計(jì)算C,63.85；H,5.58；N,9.31。實(shí)測(cè)C,63.71；H,5.67；N,9.19。實(shí)施例3(2RS,3RS)-3-羥基-4,4-二甲基-2-(2′-萘基)-N,N-二甲基戊胺鹽酸鹽(化合物A)
在(2RS,3RS)-3-羥基-4,4-二甲基-2-(2′-萘基)戊胺鹽酸鹽(1.11mmol)之甲醇溶液中添加甲醛溶液(0.28mL,3.4mmol)、以及氰基硼氫化鈉(189.7mg,3.02mmol)和氯化鋅(161.7mg,1.19mmol)在甲醇中的溶液。反應(yīng)混合物攪拌6小時(shí)，然后用50mL 2M氫氧化鈉堿化。接著用3×50mL乙醚萃取，乙醚萃取液用飽和鹽水洗滌，然后干燥(碳酸鉀)。用干燥氯化氫氣體處理，真空濃縮，得到0.351g(98％)純的N,N-二甲基-3-羥基-丙胺鹽酸鹽，mp:185.3-189.0℃。NMR(1H,13C)、IR和質(zhì)譜與排布的結(jié)構(gòu)相符。分析C19H28ClNO計(jì)算C,70.90；H,8.77；N,4.35。實(shí)測(cè)C,70.85；H,8.68；N,4.63。實(shí)施例4(2RS,3RS)-3-羥基-2-(2′-萘基)-3-苯基-丙腈根據(jù)實(shí)施例1的步驟，使2-萘基乙腈和苯甲醛在15mmol的規(guī)模上反應(yīng)，用二氯甲烷/己烷進(jìn)行連續(xù)兩次重結(jié)晶，得到2.57g(63％)所需反式3-羥基丁醛產(chǎn)物，mp:151.8-153.1℃。NMR(1H,13C)、IR和質(zhì)譜與排布的結(jié)構(gòu)相符。分析C19H15NO計(jì)算C,83.49；H,5.53；N,5.12。實(shí)測(cè)C,83.47；H,5.44；N,4.94。實(shí)施例5(2RS,3RS)-3-羥基-2-(2′-萘基)-3-苯基-丙胺鹽酸鹽(化合物D)
根據(jù)實(shí)施例2中描述的步驟，還原4.4mmol(2RS,3RS)-3-羥基-2-(2′-萘基)-3-苯基-丙腈，得到0.902g(65％)所需伯胺鹽酸鹽，mp:215℃(分解)。NMR(1H,13C)、IR和質(zhì)譜與排布的結(jié)構(gòu)相符。分析C19H20ClNO計(jì)算C,72.72；H,6.42；N,4.46。實(shí)測(cè)C,72.62；H,6.44；N,4.50。實(shí)施例6(2RS,3RS)-3-羥基-2-(2′-萘基)-3-苯基-N,N-二甲基丙胺鹽酸鹽(化合物B)根據(jù)實(shí)施例3中描述的步驟，使0.99mmol(2RS,3RS)-3-羥基-2-(2′-萘基)-3-苯基-丙胺鹽酸鹽還原性甲基化，得到0.333g(98％)所需叔胺鹽酸鹽，mp:212.8-215.3℃。NMR(1H,13C)、IR和質(zhì)譜與排布的結(jié)構(gòu)相符。HRMS(CI+):C21H24NO(M-Cl)計(jì)算306.18579。實(shí)測(cè)306.18508。實(shí)施例7(2RS,3RS)-3-環(huán)己基-3-羥基-2-(4′-甲氧基苯基)-丙腈根據(jù)實(shí)施例1的步驟，使對(duì)甲氧基苯基乙腈和環(huán)己烷羧乙醛在20mmol的規(guī)模上反應(yīng)，用氯仿/己烷進(jìn)行連續(xù)兩次重結(jié)晶，得到3.51g(68％)所需反式3-羥基丁醛產(chǎn)物，mp:112.0-113.2℃。NMR(1H,13C)、IR和質(zhì)譜與排布的結(jié)構(gòu)相符。分析C16H21NO2計(jì)算C,74.10；H,8.16；N,5.40。實(shí)測(cè)C,74.25；H,8.15；N,5。實(shí)施例8(2RS,3RS)-3-環(huán)己基-3-羥基-2-(4′-甲氧基苯基)-丙胺鹽酸鹽根據(jù)實(shí)施例2中描述的步驟，還原2.06mmol(2RS,3RS)-3-環(huán)己基-3-羥基-2-(4′-甲氧基苯基)-丙腈，得到0.574g(93％)所需伯胺鹽酸鹽，mp:207.2-208.5℃。NMR(1H,13C)、IR和質(zhì)譜與排布的結(jié)構(gòu)相符。分析C16H26ClNO2計(jì)算C,64.09；H,8.74；N,4.67。實(shí)測(cè)C,63.88；H,8.72；N,4.63。實(shí)施例9(2RS,3RS)-3-環(huán)己基-3-羥基-2-(4′-甲氧基苯基)-N,N-二甲基丙胺鹽酸鹽(化合物E)根據(jù)實(shí)施例3中描述的步驟，使0.6mmol(2RS,3RS)-3-環(huán)己基-3-羥基-2-(4′-甲氧基苯基)-丙胺鹽酸鹽還原性甲基化，得到0.188g(96％)所需叔胺鹽酸鹽(油狀)。NMR(1H,13C)、IR和質(zhì)譜與排布的結(jié)構(gòu)相符。分析C18H30ClNO2計(jì)算C,65.94；H,9.22；N,4.27。實(shí)測(cè)C,65.67；H,9.45；N,5.14。HRMS(CI+):C18H30NO2(M-Cl)計(jì)算292.22765。實(shí)測(cè)292.22793。實(shí)施例10(2RS,3RS)-3-羥基-2,3-二苯基-丙腈根據(jù)實(shí)施例1的步驟，使苯基乙腈和苯甲醛在15mmol的規(guī)模上反應(yīng)，用甲苯/己烷進(jìn)行重結(jié)晶，得到1.81g(53％)所需反式3-羥基丁醛產(chǎn)物。NMR(1H,13C)、IR和質(zhì)譜與以前公開(J.Org.Chem.,52,2973-2977(1987))的排布結(jié)構(gòu)相符。實(shí)施例11(2RS,3RS)-3-羥基-2,3-二苯基-丙胺鹽酸鹽根據(jù)實(shí)施例2中描述的步驟，還原2.60mmol(2RS,3RS)-3-羥基-2,3-二苯基-丙腈，得到0.572g(84％)所需伯胺鹽酸鹽，mp:236℃(分解)。NMR(1H,13C)、IR和質(zhì)譜與排布的結(jié)構(gòu)相符。分析C15H18ClNO計(jì)算C,68.30；H,6.88；N,5.31。實(shí)測(cè)C,68.30；H,6.86；N,5.21。實(shí)施例12(2RS,3RS)-3-羥基-2,3-二苯基-N,N-二甲基丙胺鹽酸鹽根據(jù)實(shí)施例3中描述的步驟，使1.38mmol(2RS,3RS)-3-羥基-2,3-二苯基-丙胺鹽酸鹽還原性甲基化，得到0.385g(96％)所需叔胺鹽酸鹽，mp:59.3-63.8℃。NMR(1H,13C)、IR和質(zhì)譜與排布的結(jié)構(gòu)相符。HRMS(EI+):C17H21NO2(M-HCl)計(jì)算255.16231。實(shí)測(cè)255.16278。實(shí)施例13(2RS,3RS)-3-羥基-2-苯基-3-(2′,4′,6′-三甲基-苯基)-丙腈根據(jù)實(shí)施例1的步驟，使苯基乙腈和2,4,6-三甲基苯甲醛在8mmol的規(guī)模上反應(yīng)，用甲苯/己烷進(jìn)行重結(jié)晶，得到1.32g(62％)所需反式3-羥基丁醛產(chǎn)物，mp:131.5-132.4℃。NMR(1H,13C)、IR和質(zhì)譜與排布的結(jié)構(gòu)相符。分析C18H19NO計(jì)算C,81.48；H,7.21；N,5.28。實(shí)測(cè)C,81.54；H,7.23；N,5.27。實(shí)施例14(2RS,3RS)-3-羥基-3-(2′,4′,6′-三甲基-苯基)-2-苯基-丙胺鹽酸鹽根據(jù)實(shí)施例2中描述的步驟，還原1.5mmol(2RS,3RS)-3-羥基-2-苯基-3-(2′,4′,6′-三甲基-苯基)-丙腈，得到0.376g(82％)所需伯胺鹽酸鹽，mp:230℃(分解)。NMR(1H,13C)、IR和質(zhì)譜與排布的結(jié)構(gòu)相符。分析C22H27NO3計(jì)算C,74.76；H,7.70；N,3.96。實(shí)測(cè)C,74.63；H,7.78；N,3.72。實(shí)施例15(2RS,3RS)-3-羥基-3-(2′,4′,6′-三甲基-苯基)-2-苯基-N,N-二甲基丙胺鹽酸鹽根據(jù)實(shí)施例3中描述的步驟，使1.0mmol(2RS,3RS)-3-羥基-3-(2′,4′,6′-三甲基-苯基)-2-苯基-丙胺鹽酸鹽還原性甲基化，得到0.291g(87％)所需叔胺鹽酸鹽，mp:84.2-86.9℃。NMR(1H,13C)、IR和質(zhì)譜與排布的結(jié)構(gòu)相符。HRMS(CI+):C20H28NO(M-Cl)計(jì)算298.21709。實(shí)測(cè)298.21777。實(shí)施例16(2RS,3RS)-3-羥基-4,4-二甲基-2-苯基戊腈根據(jù)實(shí)施例1的步驟，使苯基乙腈和新戊醛在30mmol的規(guī)模上反應(yīng)，用甲苯/己烷進(jìn)行重結(jié)晶，得到5.34g(89％)所需反式3-羥基丁醛產(chǎn)物，mp:70.7-71.2℃。NMR(1H,13C)、IR和質(zhì)譜與排布的結(jié)構(gòu)相符。分析C13H17NO計(jì)算C,76.81；H,8.42；N,6.89。實(shí)測(cè)C,76.80；H,8.43；N,6.83。實(shí)施例17(2RS,3RS)-3-羥基-4,4-二甲基-2-苯基戊胺鹽酸鹽根據(jù)實(shí)施例2中描述的步驟，還原1.34mmol(2RS,3RS)-3-羥基-4,4-二甲基-2-苯基戊腈，得到0.252g(77％)所需伯胺鹽酸鹽，mp:232.0-233.2℃。NMR(1H,13C)、IR和質(zhì)譜與排布的結(jié)構(gòu)相符。分析C14H22ClNO計(jì)算C,64.05；H,9.10；N,5.75。實(shí)測(cè)C,64.27；H,9.17；N,5.68。實(shí)施例18(2RS,3RS)-3-羥基-4,4-二甲基-2-苯基-N,N-二甲基戊胺鹽酸鹽根據(jù)實(shí)施例3中描述的步驟，使1.03mmol(2RS,3RS)-3-羥基-4,4-二甲基-2-苯基戊胺鹽酸鹽還原性甲基化，得到0.242g(87％)所需叔胺鹽酸鹽，mp:175.2-178.8℃。NMR(1H,13C)、IR和質(zhì)譜與排布的結(jié)構(gòu)相符。HRMS(CI+):C15H26NO(M-Cl)計(jì)算236.20144。實(shí)測(cè)236.20167。
權(quán)利要求
1.以下通式的化合物及其藥物學(xué)上可接受的鹽
其中Ar是
1-萘基、或者2-萘基R1和R2相互獨(dú)立地是氫、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、鹵素、二甲基氨基、和三氟甲基；R3是C1-C10烷基、或者如上所定義的Ar；R4是氫；以及R5和R6是C1-C6烷基。
2.如權(quán)利要求1的化合物，其是反式非對(duì)映體。
3.如權(quán)利要求1的化合物，其是3-羥基-4,4-二甲基-2-(2′-萘基)-N,N-二甲基戊胺或其藥物學(xué)上可接受的鹽。
4.如權(quán)利要求3的化合物，其是反式非對(duì)映體。
5.如權(quán)利要求1的化合物，其是3-羥基-2-(2′-萘基)-3-苯基丙胺或其藥物學(xué)上可接受的鹽。
6.如權(quán)利要求5的化合物，其是反式非對(duì)映體。
7.如權(quán)利要求1的化合物，其是3-羥基-2-(2′-萘基)-3-苯基-N,N-二甲基丙胺或其藥物學(xué)上可接受的鹽。
8.如權(quán)利要求7的化合物，其是反式非對(duì)映體。
9.如權(quán)利要求1的化合物，其是3-環(huán)己基-3-羥基-2-(4′-甲氧基苯基)-N,N-二甲基丙胺或其藥物學(xué)上可接受的鹽。
10.如權(quán)利要求9的化合物，其是反式非對(duì)映體。
11.如權(quán)利要求1的化合物，其是3-羥基-2,3-二苯基-N,N-二甲基丙胺。
12.如權(quán)利要求11的化合物，其是反式非對(duì)映體。
13.如權(quán)利要求1的化合物，其是3-羥基-3-(2′,4′,6′-三甲基苯基)-2-苯基-N,N-二甲基丙胺或其藥物學(xué)上可接受的鹽。
14.如權(quán)利要求13的化合物，其是反式非對(duì)映體。
15.如權(quán)利要求1的化合物，其是3-羥基-4,4-二甲基-2-苯基-N,N-二甲基戊胺或其藥物學(xué)上可接受的鹽。
16.如權(quán)利要求15的化合物，其是反式非對(duì)映體。
17.化合物3-羥基-2-(2＇-萘基)-3-苯基丙胺或其藥物學(xué)上可接受的鹽。
18.如權(quán)利要求17的化合物，其是反式非對(duì)映體。
19.以下通式化合物或其藥物學(xué)上可接受的鹽在制備用于治療人抑郁癥之藥物中的應(yīng)用
其中Ar是
1-萘基，或者2-萘基R1和R2相互獨(dú)立地是氫、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、鹵素、二甲基氨基、和三氟甲基；R3是C1-C10烷基、或者如上所定義的Ar；R4是氫、C1-C6烷基、C1-C6烷酰基、或者如上所定義的Ar；以及R5和R6相互獨(dú)立地是氫或者C1-C6烷基。
20.如權(quán)利要求19的應(yīng)用，其中，R1和R2相互獨(dú)立地是氫、C1-C6烷基、和C1-C6烷氧基；R4是氫；以及R5和R6是C1-C6烷基。
全文摘要
在C
文檔編號(hào)C07C215/28GK1215045SQ9810283
公開日1999年4月28日 申請(qǐng)日期1998年7月8日 優(yōu)先權(quán)日1997年7月8日
發(fā)明者保羅·羅伯特·卡利爾, 埃利奧特·里切爾森, 盧程錦, 盧文珠 申請(qǐng)人:香港科技大學(xué)