3－取代的吡啶并[4',3':4,5]噻吩并[2,3－d]嘧啶衍生物,它們的制備和應用的制作方法

專利名稱：3－取代的吡啶并[4',3':4,5]噻吩并[2,3－d]嘧啶衍生物,它們的制備和應用的制作方法
技術領域：
本發明涉及新的3-取代的吡啶并[4’,3’:4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶衍生物以及它們的制備和在制備藥物活性物質上的應用。
典型的抗抑郁藥和新的選擇性5-羥色胺再攝入抑制劑(SSRI)除了其他作用以外，通過在突觸前神經末梢中抑制介質的主動攝入起到抗抑郁作用。遺憾的是，在這種情況下，除了大約30％的患者對治療產生耐藥以外，所述抗抑郁作用只有在治療至少3周后才開始起作用。
通過消除負偶聯，突觸前5-羥色胺自體受體的阻滯作用可提高5-羥色胺釋放并因此提高突觸間隙中存在的介質濃度。這種介質濃度的提高被認為是抗抑郁作用的原理所在。該作用機理不同于以前公知的抗抑郁藥，它們可激活突觸前和軀體樹突自體受體，因而只有在這些自體受體脫敏后才使作用延遲發生。直接的自體受體阻滯避開了該作用。
根據現有技術可知，所述突觸前5-羥色胺自體受體是5-HT1B亞型(Fink等人，Arch.Pharmacol.352(1995),451)。通過用5-HT1B/D拮抗劑對其進行-選擇性阻滯可提高大腦中5-羥色胺的釋放G.W.price等人，Behavioural Brain Research73(1996),S.79-82；P.H.Hutson等人，Neuropharmacology Vol.34,No.4(1995),S.383-392.
但是，令人驚奇的是，選擇性5-HT1B拮抗劑GR127935在系統用藥后可降低皮質中5-羥色胺的釋放。一種解釋可能是，釋放的5-羥色胺激活了縫隙區中軀體樹突5-HT1A受體，其抑制了含5-羥色胺神經元的釋放速度，并因此抑制了5-羥色胺的釋放(M.Skingle等人，Neuropharmacology Vol.34 No.4(1995),377-382和393-402)。
避免含5-羥色胺源區中自體抑制作用的一種方法是設法阻滯突觸前5-HT1B受體。該假說得到了被5-HT1B受體拮抗劑GR127935強化的鼠基底神經節中帕若喜停對5-羥色胺釋放的影響觀測結果的支持(Davidson and Stamford,Neuroscience Letts.,188(1995),41)。
第二種方法包括阻滯兩種自體受體，即為了提高神經元的釋放，阻滯5-HT1A受體，以及為了提高末端5-羥色胺的釋放，阻滯5-HT1B受體(Starkey and Skingle,Neuropharmacology 33(3-4)(1994),393)。
因此，單獨的5-HT1B/D拮抗劑或者與5-HT1A受體拮抗組份結合應當能提高腦中5-羥色胺的釋放，并因此可用于治療抑郁癥及有關的心理疾病。
現已發現，下列式Ⅰ3-取代的3,4,5,6,7,8-六氫吡啶并[4’,3’:4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶衍生物及其與生理上耐受的酸形成的鹽具有有價值的藥理學性質
其中R1是氫、C1-C4-烷基、乙酰基或苯甲酰基，苯基烷基C1-C4基團，所述芳環可未被取代或者被鹵素、C1-C4-烷基、三氟甲基、羥基、C1-C4-烷氧基、氨基、氰基或硝基取代，或者是萘基烷基C1-C3基團、苯基鏈烷酮C2-C3基團或苯基氨基甲酰基烷基C2基團，所述苯基也可以被鹵素取代，R2是苯基、吡啶基、嘧啶基或吡嗪基，每個基團可未被取代或者被鹵原子、C1-C4-烷基、三氟甲基、三氟甲氧基、羥基、C1-C4-烷氧基、氨基、一甲氨基、二甲氨基、氰基或硝基一-、二-或三-取代，并且每個基團可以與未被取代的或被鹵原子、C1-C4-烷基、羥基、三氟甲基、C1-C4-烷氧基、氨基、氰基或硝基一-或二-取代，并可含有一個氮原子的苯環稠合，或者與可含有1-2個氧原子的5-或6-元環稠合，或者可以被苯基-C1-C2-烷基或-烷氧基基團取代，所述苯基也可以被鹵素、甲基、三氟甲基或甲氧基取代，A是NH或氧原子，B是氫或甲基，C是氫、甲基或羥基，X是氮原子，Y是CH2、CH2-CH2、CH2-CH2-CH2或CH2-CH,Z是氮原子、碳原子或CH,Y和Z之間的連接鍵也可以是雙鍵，和n是2、3或4。
特別優選的是下述化合物，其中R1是甲基、乙基、異丙基、芐基、取代的芐基、苯乙基、取代的苯乙基，R2是鄰甲氧基苯基、1-萘基、嘧啶-2-基、2-甲氧基-1-萘基、2-甲基-1-萘基，A是NH或氧原子，X是氮原子，Y是CH2-CH2、CH2-CH，Z是氮原子、碳原子或CH，和n是2和3。
本發明式Ⅰ化合物可通過下述方法制備，即將下列式Ⅱ化合物與下列式Ⅲ伯胺反應，
其中R1如上定義，R3是氰基或C1-C3-烷基羧酸酯基，R4是C1-C3-烷基和C是氫、甲基或羥基，
其中R2和B如上定義，并且如果需要，可用生理上耐受的酸將所得化合物轉變成加成鹽。
所述反應較有利地是在惰性有機溶劑，特別是在低級鏈烷醇如甲醇或乙醇中，或者在環狀飽和醚，特別是四氫呋喃或二噁烷中，或者在無溶劑條件下進行。
通常，所述反應在20-190℃，特別是60-90℃下進行并且通常在1-10小時內完成。
或者，在60-120℃下，在惰性溶劑，優選醇例如乙醇中，將下列式Ⅱ化合物與下列式Ⅳ伯胺反應，
其中R1如上定義，R3是氰基或C1-C3-烷基羧酸酯基，R4是C1-C3-烷基和C是氫、甲基或羥基，
其中B如上定義，得到環合產物V(D=OH)
隨后，在室溫至100℃下，于有機溶劑例如鹵代烴中或者無溶劑下，用鹵化劑例如亞硫酰氯或氫溴酸將其轉變成相應的鹵代衍生物V(D=Cl、Br)。最后，將所述式Ⅴ鹵代衍生物(D=Cl、Br)與下列式Ⅵ胺反應，
其中，X、Y、Z和R2如上定義，得到本發明所述式Ⅰ終產物。此反應最好在60-150℃下，在堿例如碳酸鉀或氫氧化鉀存在下，于惰性有機溶劑，優選甲苯或二甲苯中進行。
本發明所述式Ⅰ化合物可經常規有機溶劑，優選低級鏈烷醇例如乙醇中重結晶法重結晶，或者經柱色譜法純化。
式Ⅰ所述游離的3-取代的吡啶并[4’,3’:4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶衍生物可以按照常規方法在含有化學計算量的適宜酸溶液中轉變成酸加成鹽。藥物上適宜的酸的實例有鹽酸、磷酸、硫酸、甲磺酸、氨基磺酸、馬來酸、富馬酸、草酸、酒石酸或檸檬酸。
本發明還涉及藥物組合物，該組合物除了常規賦形劑和稀釋劑以外含有作為活性物質的式Ⅰ化合物或其藥物上適宜的酸加成鹽，并且本發明還涉及所述新的的化合物在控制疾病方面的應用。
本發明所述化合物可經口服、非腸道、靜脈內或肌內等常規方式施用。
劑量將根據患者的年齡、身體狀況和體重以及用藥方式而定。通常，口服施用時，所述活性物質的日劑量約為1-100mg/kg體重，非腸道施用時，約為0.1-10mg/kg體重。
所述新的化合物可以常規固體或液體藥物劑型使用，例如未包衣的或(膜)包衣的片劑、膠囊劑、粉劑、顆粒劑、糖衣丸、栓劑、溶液、軟膏劑、乳膏或噴霧劑。這些制劑可按常規方法制得。為此，可將所述活性物質與常規藥物輔劑一起進行加工，所述輔劑例如有粘合劑、填充劑、防腐劑、片劑崩解劑、流動調節劑、增塑劑、潤濕劑、分散劑、乳化劑、溶劑、緩釋劑、抗氧化劑和/或推進劑(參考H.Sucker等人的Pharmazeutische Technologie,Thieme-Verlag,Stuttgart,1978)。按此方法獲得的施用劑型通常含有1-99％(重量比)的活性物質。
作為合成所述新化合物所需原料的式Ⅱ和Ⅲ化合物是已知的或者可以經文獻中所述制備方法由適宜原料合成得到(F.Sauter und P.Stanetty,Monatsh.Chem.(1975),106(5),1111-1116；K.Gewald et al,Chem.Ber.99,94-100(1966))。
本發明所述化合物對5-HT1B、5-HT1D和5-HT1A5-羥色胺受體具有較高的親合性。對于每種受體，親合性基本相同，至少在數量級上相同。另外，本發明某些化合物對5-羥色胺的再攝入表現出良好的抑制作用，這是絕大多數抗抑郁藥具有的特性。
這些化合物可適宜用作藥物以治療這樣的病理學疾病，其中5-羥色胺濃度被降低以及希望出于特定的治療目的阻滯突觸前5-HT1B、5-HT1A和5-HT1D受體而對其他受體沒有較大影響。此類病理學疾病的一個實例就是抑郁癥。
本發明所述化合物還可用于治療中樞神經性心境障礙例如季節性情感疾病和精神抑郁癥。它們還包括焦慮癥例如綜合性焦慮、恐慌發作、社會恐怖癥、強迫性神經病和腦外傷后緊張癥，記憶障礙包括癡呆、遺忘癥和與年齡有關的記憶力喪失，以及精神性飲食紊亂例如神經性厭食癥和神經性貪食癥。
另外，本發明所述化合物還可用于治療內分泌紊亂例如高催乳激素血癥，并且還可用于治療血管痙攣(特別是腦血管)、高血壓和與運動有關的腸胃功能紊亂及分泌紊亂。另一個應用領域還包括性障礙。
下列實施例用于說明本發明A式Ⅱ、Ⅴ和Ⅵ原料的制備可用作原料的在6位上帶有甲基、芐基、乙酰基或苯甲酰基或者6位未被取代的2-氨基-3-乙酯基(氰基)-4,5,6,7-四氫噻吩并[2,3-c]吡啶已被公開于所述文獻中(K.Gewald等人)。a)2-乙氧基亞甲基氨基-3-氰基-6-甲基-4,5,6,7-四氫噻吩并[2,3-c]吡啶于250ml原甲酸三乙酯中，將46.0g(238mM)2-氨基-3-氰基-6-甲基-4,5,6,7-四氫噻吩并[2,3-c]吡啶與3.5ml乙酸酐混合并于氮氣氛下回流蒸煮4小時。然后將混合物趁熱吸濾過濾，濾液在旋轉蒸發儀上于80℃下完全蒸發。殘余物用300ml甲基叔丁基醚處理并加熱至沸騰。經吸濾過濾除去不溶固體后，于冰浴中攪拌下結晶，得到45.4g(77％)產物。作為第二級餾份由母液中得到1.7g(3％)產物。熔點為88-89℃。b)2-乙氧基亞甲基氨基-3-乙酯基-6-甲基-4,5,6,7-四氫噻吩并[2,3-c]吡啶于250ml原甲酸三乙酯中，將40.0g(167mM)2-氨基-3-乙酯基-6-甲基-4,5,6,7-四氫噻吩并[2,3-c]吡啶與3.2ml乙酸酐混合并于氮氣氛下回流蒸煮3小時。然后將混合物在旋轉蒸發儀上于80℃下完全蒸發。分離得到48.0g(97％)黑色油狀粗產物，其純度足以進行下步反應。c)2-氨基-3-乙酯基-6-(4-氯)芐基-4,5,6,7-四氫噻吩并[2,3-c]吡啶于250ml四氫呋喃中，將20.4g(90.2mM)2-氨基-3-乙酯基-6-甲基-4,5,6,7-四氫噻吩并[2,3-c]吡啶與25.6g(204mM)4-氯代芐基氯和12.4g(90mM)碳酸鉀精細粉末混合并回流蒸煮3小時。然后將混合物在旋轉蒸發儀上完全蒸發。殘余物于甲基叔丁基醚和水之間分配，并用氫氧化鈉溶液調至堿性后，有機相用水洗滌并濃縮。將粗產物溶于l00ml熱乙醇并令其于攪拌下結晶。分離得到20.5g(65％)產物，熔點為134-135℃。
d)2-乙氧基亞甲基氨基-3-乙酯基-6-(4-氯)芐基-4,5,6,7-四氫噻吩并[2,3-c]吡啶于125ml原甲酸三乙酯中，將19.3g(55.0mM)2-氨基-3-乙酯基-6-(4-氯芐基)-4,5,6,7-四氫噻吩并[2,3-c]吡啶與2.0ml乙酸酐混合并于氮氣氛下回流蒸煮1小時。然后將混合物在旋轉蒸發儀上于80℃下完全蒸發。分離得到21.9g(98％)黑色油狀粗產物，其純度足以進行下步反應。e)2-氨基-3-乙酯基-6-(3-苯基)丙基-4,5,6,7-四氫噻吩并[2,3-c]吡啶于100ml二甲苯中，將10.0g(44.2mM)2-氨基-3-乙酯基-4,5,6,7-四氫噻吩并[2,3-c]吡啶與9.0g(45mM)1-苯基-3-溴代丙烷、400mg碘化鉀和6.1g(44.2mM)碳酸鉀精細粉末混合并回流蒸煮6小時。將于旋轉蒸發儀上濃縮后的殘余物用水處理，調至pH=10并用二氯甲烷萃取兩次。將有機相干燥并濃縮后，粗產物在攪拌下用50ml異丙醇萃取。吸濾濾出灰色固體并用異丙醇洗滌。分離得到7.8g(51％)產物，熔點為108-110℃。
類似于c)和e)所述制得其他6位取代的4,5,6,7-四氫噻吩并[2,3-c]吡啶衍生物，例如
2-氨基-3-乙酯基-6-乙基-4,5,6,7-四氫噻吩并[2,3-c]吡啶，熔點為74-76℃2-氨基-3-乙酯基-6-異丙基-4,5,6,7-四氫噻吩并[2,3-c]吡啶2-氨基-3-乙酯基-6-芐基-4,5,6,7-四氫噻吩并[2,3-c]吡啶，熔點為116-118℃2-氨基-3-乙酯基-6-(4-甲基)芐基-4,5,6,7-四氫噻吩并[2,3-c]吡啶2-氨基-3-乙酯基-6-(4-硝基)芐基-4,5,6,7-四氫噻吩并[2,3-c]吡啶，熔點為170-172℃2-氨基-3-乙酯基-6-(4-甲氧基)芐基-4,5,6,7-四氫噻吩并[2,3-c]吡啶，熔點為154-156℃2-氨基-3-乙酯基-6-(2-苯基)乙基-4,5,6,7-四氫噻吩并[2,3-c]吡啶，熔點為80-83℃2-氨基-3-乙酯基-6-(2-(4-甲氧基苯基)乙基)-4,5,6,7-四氫噻吩并[2,3-c]吡啶，熔點為76-78℃2-氨基-3-乙酯基-6-(2-(4-氯苯基)乙基)-4,5,6,7-四氫噻吩并[2,3-c]吡啶，熔點為102-105℃2-氨基-3-乙酯基-6-(3-(4-氯)苯基)丙基-4,5,6,7-四氫噻吩并[2,3-c]吡啶2-氨基-3-乙酯基-6-(4-苯基)丁基-4,5,6,7-四氫噻吩并[2,3-c]吡啶2-氨基-3-乙酯基-6-(3-苯甲酰基)丙基-4,5,6,7-四氫噻吩并[2,3-c]吡啶2-氨基-3-乙酯基-6-(2-苯甲酰氨基)乙基-4,5,6,7-四氫噻吩并[2,3-c]吡啶，熔點為190-192℃2-氨基-3-乙酯基-6-(3-苯甲酰氨基)丙基-4,5,6,7-四氫噻吩并[2,3-c]吡啶f)N-(3-乙酯基-6-甲基-4,5,6,7-四氫噻吩并[2,3-c]吡啶-2-基)乙亞氨酸乙酯于25ml原甲酸三乙酯中，將3.0g(12.5mM)2-氨基-3-乙酯基-4,5,6,7-四氫噻吩并[2,3-c]吡啶與0.8ml乙酸酐混合并于氮氣氛下回流蒸煮2小時。然后將混合物在旋轉蒸發儀上于80℃下完全蒸發。分離得到3.6g(93％)黑色油狀粗產物，其純度足以進行下步反應。g)2-乙酯基氨基-3-乙酯基-6-乙酰基-4,5,6,7-四氫噻吩并[2,3-c]吡啶于50ml甲苯中，將5.0g(18.6mM)2-氨基-3-乙酯基-6-乙酰基-4,5,6,7-四氫噻吩并[2,3-c]吡啶與3.0g(28mM)氯代甲酸乙酯和2.6g(18.6mM)碳酸鉀精細粉末混合并回流蒸煮2小時。然后將反應混合物用冰/水處理，分離甲苯相，水相用甲苯反萃取。將合并有機相干燥，然后濃縮。分離得到5.8g(92％)油狀產物，其略微有點緩慢結晶。h)3,4,5,6,7,8-六氫-3-(2-羥基)乙基-7-甲基吡啶并[4’,3’:4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-酮于200ml乙醇中，將86.4g(292mM)2-乙氧基亞甲基氨基-3-乙酯基-6-甲基-4,5,6,7-四氫噻吩并[2,3-c]吡啶與17.6ml(292mM)乙醇胺混合并回流蒸煮2小時。然后將混合物在真空下濃縮，殘余物于攪拌下用30ml乙酸乙酯處理，吸濾濾出過夜沉淀出的殘余物并用少量乙酸乙酯洗滌。于乙醇中重結晶后，分離得到48.0g(62％)產物，熔點為163-165℃。i)3,4,5,6,7,8-六氫-3-(2-氯)乙基-7-甲基吡啶并[4’,3’:4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-酮于240ml1,2-二氯乙烷中，將42.0g(158mM)3,4,5,6,7,8-六氫-3-(2-羥基)乙基-7-甲基吡啶并[4’,3’:4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-酮加熱至回流，然后滴加12.7ml(175mM)亞硫酰氯的20ml 1,2-二氯乙烷溶液。回流蒸煮2小時后，令混合物冷卻并傾入冰/水中。于pH=10下在二氯甲烷和水之間分配后，水相用二氯甲烷反萃取。將合并的有機相干燥并濃縮，粗產物(40g)于400ml異丙醇中重結晶，分離得到30.5g(68％)產物，熔點為159-161℃。
類似于h)和i)所述制得下列化合物3,4,5,6,7,8-六氫-3-(1-羥基)丙-2-基-7-甲基吡啶并[4’,3’:4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-酮3,4,5,6,7,8-六氫-3-(1-氯)丙-2-基-7-甲基吡啶并[4’,3’:4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-酮3,4,5,6,7,8-六氫-3-(2-羥基)丙基-7-甲基吡啶并[4’,3’:4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-酮,m.p.158-160℃3,4,5,6,7,8-六氫-3-(2-氯)丙基-7-甲基吡啶并[4’,3’:4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-酮k)N-(1-萘基)哌嗪將83.2g(966mM)哌嗪、38.0g(339mM)叔丁醇鉀和50.0g(241mM)1-溴萘加入到于500ml二甲苯中的5.4g(24.2mM)乙酸鈀和14.7g(48.3mM)三鄰甲苯基膦混合物中，并將混合物于氮氣氛充分攪拌下加熱回流10小時。然后將混合物用二氯甲烷稀釋，濾除不溶殘余物并將濾液濃縮。粗產物經柱色譜法(硅膠，移動相為THF/甲醇/氨85/13/2)純化，分離得到21.5g(42％)產物，熔點為84-86℃。1)N-(2-甲基-1-萘基)哌嗪于100ml氯苯中，將13.0g(82.7mM)1-氨基-2-甲基萘與14.7g(82.7mM)二(2-氯乙基)胺x HCl混合并于氮氣氛下回流蒸煮90小時。然后將混合物濃縮并在pH=9下于二氯甲烷和水之間分配，將有機相干燥并濃縮。粗產物經柱色譜法(硅膠，移動相/THF/甲醇/氨85/13/2)純化，分離得到11.6g(62％)產物。m)4-哌嗪-1-基-異喹啉于50ml甲苯中，將4.51g(21.7mM)4-溴異喹啉、4.65g(25.0mM)哌嗪-N-羧酸叔丁基酯、0.1g(0.11mM)三(二亞芐基丙酮)二鈀、0.11g(0.18mM)2,2’-二(二苯膦基)-1,1’-聯萘和2.92g(30.4mM)叔丁醇鈉混合，并于75℃下攪拌2小時。將混合物加入到冰/氯化鈉中并用乙酸乙酯萃取，有機相用硫酸鈉干燥，并于旋轉蒸發儀上除去溶劑。結晶出產物，吸濾過濾并用戊烷洗滌。得到5.5g(81％)Boc-保護的哌嗪(熔點為111℃)。將5.2g(16.6mM)此產物用17ml二氯甲烷處理，并于0℃下緩慢地用17ml二氯甲烷處理，于0℃下緩慢地加入17ml(0.22mM)三氟乙酸。混合物于0℃下攪拌4小時，傾入冰-水中并用二氯甲烷萃取。將水相過濾，調至堿性并用二氯甲烷萃取。用硫酸鈉干燥后，基本上除去溶劑，然后用乙醚稀釋，用醚鹽酸沉淀出鹽酸鹽。得到3.2g(67％)所述產物，熔點為293-294℃。
類似于k)、l)和m)所述可制備文獻(參見德國專利申請19636769.7)中未曾公開的其他哌嗪衍生物(參見實施例)。
B最終產物的制備實施例13,4,5,6,7,8-六氫-7-甲基-3-[2-(4-(2-甲氧基苯基)-哌嗪-1-基)乙基]吡啶并[4’,3’:4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-亞胺x3HCl于60ml乙醇中，將3.0g(12.1mM)2-乙氧基亞甲基氨基-3-氰基-6-甲基-4,5,6,7-四氫噻吩并[2,3-c]吡啶與3.3g(12.1mM)1-(2-氨基乙基)-4-(2-甲氧基苯基)哌嗪混合并回流蒸煮3小時。然后將混合物于旋轉蒸發儀上蒸發，殘余物用100ml乙酸乙酯處理。攪拌下加入醚鹽酸，沉淀出三鹽酸鹽，于氮氣氛下吸濾濾出所述產物并用乙酸乙酯洗滌。于50℃真空烘箱中干燥，分離得到3.6g(55％)產物，該產物于282-284℃下分解。實施例23,4,5,6,7,8-六氫-7-甲基-3-[2-(4-(2-甲氧基苯基)-哌嗪-1-基)乙基]吡啶并[4’,3’:4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-酮x3HCl于50ml乙醇中，將3.0g(12.1mM)2-乙氧基亞甲基氨基-3-乙酯基-6-甲基-4,5,6,7-四氫噻吩并[2,3-c]吡啶與2.4g(10.2mM)1-(2-氨基乙基)-4-(2-甲氧基苯基)哌嗪混合并回流蒸煮3小時。然后將混合物于旋轉蒸發儀上蒸發，粗產物經柱色譜法(硅膠，移動相為二氯甲烷/甲醇93/7)純化。如上所述，將游離堿轉變成所述三鹽酸鹽(3.2g,48％)，該產物于288-290℃下分解。實施例33,4,5,6,7,8-六氫-7-(4-氯芐基)-3-[2-(4-(2-甲氧基苯基)-哌嗪-1-基)乙基]吡啶并[4’,3’:4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-酮x3HCl
于60ml乙醇中，將3.5g(8.6mM)2-乙氧基亞甲基氨基-3-乙酯基-6-(4-氯芐基)-4,5,6,7-四氫噻吩并[2,3-c]吡啶與2.0g(8.6mM)1-(2-氨基乙基)-4-(2-甲氧基苯基)哌嗪混合并回流蒸煮4小時。然后將混合物于旋轉蒸發儀上蒸發，粗產物經柱色譜法(硅膠，移動相為二氯甲烷/甲醇95/5)純化。如上所述，將游離堿轉變成所述三鹽酸鹽(3.2g,57％)，該產物于290-293℃下分解。實施例43,4,5,6,7,8-六氫-7-甲基-3-[3-(4-(2-甲氧基苯基)-哌嗪-1-基)丙基]吡啶并[4’,3’:4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-酮x3HClx2H2O于40ml乙醇中，將3.5g(11.8mM)2-乙氧基亞甲基氨基-3-乙酯基-6-甲基-4,5,6,7-四氫噻吩并[2,3-c]吡啶與3.0g(11.8mM)1-(3-氨基丙基)-4-(2-甲氧基苯基)哌嗪混合并回流蒸煮2小時。然后將混合物于旋轉蒸發儀上蒸發，粗產物經柱色譜法(硅膠，移動相為二氯甲烷/甲醇93/7)純化。如上所述，將游離堿轉變成所述三鹽酸鹽(3.1g,44％)，該產物于122-124℃下分解。實施例53,4,5,6,7,8-六氫-7-甲基-3-[3-(4-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基)丙基]吡啶并[4’,3’:4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-亞胺x4HClxH2O于60ml乙醇中，將3.0g(12.1mM)2-乙氧基亞甲基氨基-3-乙酯基-6-甲基-4,5,6,7-四氫噻吩并[2,3-c]吡啶與2.65g(12.1mM)1-(3-氨基丙基)-4-(2-吡啶基)哌嗪混合并回流蒸煮6小時。然后將混合物于旋轉蒸發儀上蒸發，粗產物用100ml乙酸乙酯處理。如上所述，將過夜結晶出的固體轉變成所述四鹽酸鹽。分離得到2.7g(38％)產物，該產物于261-264℃下分解。實施例63,4,5,6,7,8-六氫-7-甲基-3-[3-(4-(2-甲硫基苯基)-哌嗪-1-基)丙基]吡啶并[4’,3’:4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-亞胺x3HCl于50ml乙醇中，將3.0g(12.1mM)2-乙氧基亞甲基氨基-3-乙酯基-6-甲基-4,5,6,7-四氫噻吩并[2,3-c]吡啶與3.2g(12.1mM)1-(3-氨基丙基)-4-(2-甲硫基苯基)哌嗪混合并回流蒸煮4小時。然后將混合物于旋轉蒸發儀上蒸發，粗產物用100ml沸騰的乙酸乙酯處理。冷卻后，濾除不溶物，攪拌下加入醚鹽酸鹽，由濾液中沉淀出所述三鹽酸鹽，與氮氣氛下吸濾濾出所述產物并用乙酸乙酯洗滌。隨后將粗產物(5.1g)于甲醇中重結晶，分離得到3.8g(54％)產物，熔點為306-307℃。實施例73,4,5,6,7,8-六氫-7-甲基-3-[2-(4-吡啶基-2-哌嗪-1-基)乙基]吡啶并[4’,3’:4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-酮x3HClx2H2O于50ml二甲苯中，將2.2g(7.8mM)3,4,5,6,7,8-六氫-3-(2-氯)乙基-7-甲基吡啶并[4’,3’:4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-酮與1.6g(10.0mM)1-(2-吡啶基)哌嗪、1.4g(10.0mM)碳酸鉀精細粉末和400mg碘化鉀混合并回流蒸煮24小時。然后將混合物于旋轉蒸發儀上濃縮，在pH=10下殘余物于二氯甲烷和水之間配分。水相用二氯甲烷再萃取一次，將合并的有機相干燥，然后濃縮。粗產物經柱色譜法(硅膠，移動相為丙酮)純化，分離得到2.3g(72％)產物，將其溶于100ml乙酸乙酯并用HCl/乙酸乙酯溶液將其轉變成所述鹽酸鹽，熔點為233-235℃。實施例83,4,5,6,7,8-六氫-7-甲基-3-[1-(4-(1-萘基)-哌嗪-1-基)丙-2-基]吡啶并[4’,3’:4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-酮x3HClx2H2O于50ml二甲苯中，將2.7g(9.0mM)3,4,5,6,7,8-六氫-3-(1-氯)-2-丙基-7-甲基吡啶并[4’,3’:4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-酮與2.1g(10.0mM)1-(1-萘基)哌嗪、1.4g(10.0mM)碳酸鉀精細粉末和250mg碘化鉀混合并回流蒸煮70小時。然后將混合物于旋轉蒸發儀上濃縮，在pH=10下殘余物于二氯甲烷和水之間分配。水相用二氯甲烷再萃取一次，將合并的有機相干燥，然后濃縮。粗產物經柱色譜法(硅膠，移動相為丙酮)純化，分離得到1.6g(38％)產物，將其溶于乙酸乙酯并用HCl/乙酸乙酯溶液將其轉變成所述鹽酸鹽，熔點為242-244℃。實施例93,4,5,6,7,8-六氫-7-甲基-3-[2-(4-(2-甲氧基苯基)-哌嗪-1-基)丙基]吡啶并[4’,3’:4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-酮x3HCl于60ml二甲苯中，將2.9g(8.9mM)3,4,5,6,7,8-六氫-3-(2-氯)丙基-7-甲基吡啶并[4’,3’:4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-酮與3.5g(18.0mM)1-(2-甲氧基苯基)哌嗪、1.4g(10.0mM)碳酸鉀精細粉末和400mg碘化鉀混合并回流蒸煮100小時。然后將混合物于旋轉蒸發儀上濃縮，在pH=10下殘余物于二氯甲烷和水之間分配。水相用二氯甲烷再萃取一次，將合并的有機相干燥，然后濃縮。粗產物經柱色譜法(硅膠，移動相為丙酮)純化，分離得到1.0g(25％)產物，將其溶于100ml乙酸乙酯并用HCl/乙酸乙酯溶液將其轉變成所述鹽酸鹽，熔點為190-192℃(分解)。實施例103,4,5,6,7,8-六氫-2,7-二甲基-3-[2-(4-(2-甲氧基苯基)-哌嗪-1-基)乙基]吡啶并[4’,3’:4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-酮于30ml乙醇中，將1.9g(6.2mM)N-(3-乙酯基-6-甲基-4,5,6,7-四氫噻吩并[2,3-c]吡啶-2-基)乙亞氨酸與1.5g(6.2mM)1-(2-氨基乙基)-4-(2-甲氧基苯基)哌嗪混合并回流蒸煮7小時。然后將混合物于旋轉蒸發儀上濃縮，殘余物用20ml乙酸乙酯處理。過夜結晶出2.1g粗產物，吸濾過濾并經柱色譜法(硅膠，移動相為二氯甲烷/甲醇92/8)純化，分離得到0.8g(29％)產物。實施例113,4,5,6,7,8-六氫-2-羥基-7-乙酰基-3-[2-(4-(2-甲氧基苯基)-哌嗪-1-基)乙基]吡啶并[4’,3’:-4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-酮于180℃氮氣氛下，將2.5g(7.3mM)2-乙酯基氨基-3-乙酯基-6-乙酰基-4,5,6,7-四氫噻吩并[2,3-c]吡啶與1.7g(7.3mM)1-(2-氨基乙基)-4-(2-甲氧基苯基)哌嗪加熱2小時，同時充分攪拌所述熔融物。冷卻后，粗產物經柱色譜法(硅膠，移動相為二氯甲烷/甲醇95\5)純化，分離得到0.7g(20％)產物，熔點為135-137℃。實施例123,4,5,6,7,8-六氫-7-乙酰基-3-[2-(4-(2-甲氧基苯基)-哌嗪-1-基)乙基]吡啶并[4’,3’:4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-酮于50ml乙醇中，將5.8g(23.4mM)2-乙氧基亞甲基氨基-3-乙酯基-6-乙酰基-4,5,6,7-四氫噻吩并[2,3-c]吡啶與5.5g(23.4mM)1-(2-氨基乙基)-4-(2-甲氧基苯基)哌嗪混合并回流蒸煮2小時。然后將混合物于旋轉蒸發儀上濃縮，殘余物用30ml乙酸乙酯處理，加熱至沸騰并于攪拌下令其冷卻。于冰浴中冷卻后，吸濾過濾結晶出的固體并用乙酸乙酯洗滌。分離得到8.7g(80％)產物，熔點為170-172℃。實施例133,4,5,6,7,8-六氫-3-[2-(4-(2-甲氧基苯基)-哌嗪-1-基)乙基]吡啶并[4’,3’:4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-酮將4.0g(8.6mM)3,4,5,6,7,8-六氫-7-乙酰基-3-[2-(4-(2-甲氧基苯基)-哌嗪-1-基)乙基]吡啶并[4’,3’:4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-酮溶于80ml 10％鹽酸中并于加熱浴溫度為100℃下攪拌2小時。然后將混合物傾入冰水中，用濃氫氧化鈉溶液調至堿性并用二氯甲烷萃取兩次。將合并的有機相干燥并濃縮，分離得到3.7g粗產物，將其于50ml異丙醇中重結晶，得到2.4g(66％)產物，熔點為168-170℃。實施例143,4,5,6,7,8-六氫-7-(2-(1-萘基)乙基)-3-[2-(4-(2-甲氧基苯基)-哌嗪-1-基)乙基]吡啶并[4’,3’:4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-酮x3HCl于35ml二甲苯中，將1.0g(2.3mM)3,4,5,6,7,8-六氫-3-[2-(4-(2-甲氧基苯基)-哌嗪-1-基)乙基]吡啶并[4’,3’:4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-酮與0.8g(3.4mM)2-溴-1-1-萘基-乙烷和0.3g(2.4mM)碳酸鉀精細粉末混合并回流蒸煮12小時。然后將混合物于旋轉蒸發儀上濃縮，在pH=10下殘余物于二氯甲烷和水之間分配。水相用二氯甲烷再萃取一次，將合并的有機相干燥，然后濃縮。經柱色譜法(硅膠，移動相為二氯甲烷/丙酮7/3)純化，得到2.7g黑色油狀粗產物。于乙酸乙酯中轉變成所述鹽酸鹽后，分離得到1.0g(63％)產物，熔點為293-295℃(分解)。
按照實施例1-14所述相似方法可制備下列化合物:15．3,4,5,6,7,8-六氫-7-甲基-3-[3-(4-(2-甲氧基苯基)-哌嗪-1-基)丙基]吡啶并[4’,3’:4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-亞胺，熔點為112-114℃16．3,4,5,6,7,8-六氫-7-芐基-3-[3-(4-(2-甲氧基苯基)-哌嗪-1-基)丙基]吡啶并[4’,3’:4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-亞胺x2HCl，熔點為258-281℃(分解)17．3,4,5,6,7,8-六氫-7-芐基-3-[2-(4-苯基-哌嗪-1-基)乙基]吡啶并[4’,3’:4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-亞胺，熔點為168-170℃18．3,4,5,6,7,8-六氫-7-芐基-3-[3-(4-(2-甲氧基苯基)-哌嗪-1-基)丙基]吡啶并[4’,3’:4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-酮，熔點為66-67℃19．3,4,5,6,7,8-六氫-7-芐基-3-[2-(4-苯基-哌嗪-1-基)乙基]吡啶并[4’,3’:4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-酮，熔點為70-71℃20．3,4,5,6,7,8-六氫-7-甲基-3-[2-(4-嘧啶基-2-哌嗪-1-基)乙基]吡啶并[4’,3’:4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-亞胺酒石酸鹽，熔點為112-114℃(分解)21．3,4,5,6,7,8-六氫-7-甲基-3-[3-(4-(3-甲氧基苯基)-哌嗪-1-基)丙基]吡啶并[4’,3’:4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-亞胺x3HClx2H2O，熔點為268-270℃(分解)22．3,4,5,6,7,8-六氫-7-甲基-3-[3-(4-萘基-1-哌嗪-1-基)丙基]吡啶并[4’,3’:4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-亞胺x3HCl，熔點為250-253℃(分解)23．3,4,5,6,7,8-六氫-7-甲基-3-[3-(4-(2-硝基苯基)-哌嗪-1-基)丙基]吡啶并[4’,3’:4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-亞胺x3HClx2H2O，熔點為271-273℃(分解)24．3,4,5,6,7,8-六氫-7-甲基-3-[3-(4-(2-甲基)-哌嗪-1-基)丙基]
吡啶并[4’,3’:4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-亞胺x3HCl，熔點為280-282℃(分解)25．3,4,5,6,7,8-六氫-7-甲基-3-[3-(4-(2-氨基苯基)-哌嗪-1-基)丙基]吡啶并[4’,3’:4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-亞胺xHClx4H2O，熔點為113-115℃(分解)26．3,4,5,6,7,8-六氫-7-甲基-3-[3-(4-(2-氯苯基)-哌嗪-1-基)丙基]吡啶并[4’,3’:4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-亞胺x3HCl，熔點為261-263℃(分解)27．3,4,5,6,7,8-六氫-7-甲基-3-[2-(4-嘧啶基-2-哌嗪-1-基)乙基]吡啶并[4’,3’:4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-酮，熔點為146-148℃(分解)28．3,4,5,6,7,8-六氫-7-甲基-3-[3-(4-芐基-哌嗪-1-基)丙基]吡啶并[4’,3’:4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-亞胺x3HCl，熔點為295-297℃(分解)29．3,4,5,6,7,8-六氫-7-甲基-3-[3-(4-(2-羥基苯基)-哌嗪-1-基)丙基]吡啶并[4’,3’:4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-亞胺，熔點為164-166℃30．3,4,5,6,7,8-六氫-7-甲基-3-[4-(4-(2-甲氧基苯基)-哌嗪-1-基)丁基]吡啶并[4’,3’:4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-亞胺xHClx3H2O，熔點為272-274℃(分解)31．3,4,5,6,7,8-六氫-7-甲基-3-[3-(4-(2-乙氧基苯基)-哌嗪-1-基)丙基]吡啶并[4’,3’:4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-亞胺x3HClx3H2O，熔點為284-286℃(分解)32．3,4,5,6,7,8-六氫-7-甲基-3-[3-(4-(2-乙基苯基)-哌嗪-1-基)丙基]吡啶并[4’,3’:4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-亞胺x3HCl,熔點為303-305℃(分解)33．3,4,5,6,7,8-六氫-7-甲基-3-[3-(4-(2-氰基苯基)-哌嗪-1-基)丙基]吡啶并[4’,3’:4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-酮x2HClx2H2O，熔點為136-138℃(分解)34．3,4,5,6,7,8-六氫-7-甲基-3-[3-(4-苯基-哌嗪-1-基)丙基]吡啶并[4’,3’:4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-亞胺x3HCl，熔點為280-282℃(分解)35．3,4,5,6,7,8-六氫-7-甲基-3-[3-(4-吡嗪基-2-哌嗪-1-基)丙基]吡啶并[4’,3’:4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-亞胺x4HClxH2O,熔點為284-286℃(分解)36．3,4,5,6,7,8-六氫-7-甲基-3-[3-(4-2-嘧啶基-哌嗪-1-基)丙基]吡啶并[4’,3’:4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-亞胺，熔點為161-163℃37．3,4,5,6,7,8-六氫-7-甲基-3-[3-(4-(2-氰基苯基)-哌嗪-1-基)丙基]吡啶并[4’,3’:4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-亞胺，熔點為148-150℃(分解)38．3,4,5,6,7,8-六氫-7-芐基-3-[2-(4-(2-甲氧基苯基)-哌嗪-1-基)乙基]吡啶并[4’,3’:4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-酮x3HClxH2O，熔點為288-290℃(分解)39．3,4,5,6,7,8-六氫-7-甲基-3-[3-(4-(3,4-亞甲二氧基苯基)-哌嗪-1-基)丙基]吡啶并[4’,3’:4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-亞胺x3HCl，熔點為288-290℃(分解)40．3,4,5,6,7,8-六氫-7-甲基-3-[2-(4-(2-甲基苯基)-哌嗪-1-基)乙基]吡啶并[4’,3’:4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-酮x2HClxH2O，熔點＞300℃41．3,4,5,6,7,8-六氫-7-甲基-3-[2-(4-(2-氯苯基)-哌嗪-1-基)乙基]吡啶并[4’,3’:4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-酮x2HClxH2O，熔點＞30042．3,4,5,6,7,8-六氫-7-甲基-3-[2-(4-(3,4-二甲基苯基)-哌嗪-1-基)乙基]吡啶并[4’,3’:4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-酮x2HCl，熔點為307-310℃43．3,4,5,6,7,8-六氫-7-甲基-3-[2-(4-(2,6-二甲基苯基)-哌嗪-1-基)乙基]吡啶并[4’,3’:4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-酮x2HCl，熔點為297-300℃44．3,4,5,6,7,8-六氫-7-甲基-3-[2-(4-(2,3-二甲基苯基)-哌嗪-1-基)乙基]吡啶并[4’,3’:4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-酮，熔點為163-167℃45．3,4,5,6,7,8-六氫-7-甲基-3-[2-(4-(2,4-二甲基苯基)-哌嗪-1-基)乙基]吡啶并[4’,3’:4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-酮x
2HCl，熔點為300-303℃46．3,4,5,6,7,8-六氫-7-甲基-3-[2-(4-(3,5-二氯苯基)-哌嗪-1-基)乙基]吡啶并[4’,3’:4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-酮，熔點為97-100℃47．3,4,5,6,7,8-六氫-7-甲基-3-[2-(4-(2,4-二甲氧基苯基)-哌嗪-1-基)乙基]吡啶并[4’,3’:4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-酮x2HCl，熔點為287-290℃48．3,4,5,6,7,8-六氫-7-甲基-3-[2-(4-(3-三氟甲基苯基)-哌嗪-1-基)乙基]吡啶并[4’,3’:4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-酮x2HCl，熔點為309-312℃49．3,4,5,6,7,8-六氫-7-甲基-3-[2-(4-萘-1-基-哌嗪-1-基)乙基]吡啶并[4’,3’:4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-酮x2HClxH2O，熔點為298-300℃(分解)50．3,4,5,6,7,8-六氫-7-甲基-3-[3-(4-(3-羥基苯基)-哌嗪-1-基)丙基]吡啶并[4’,3’:4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-亞胺x2HClx2H2O，熔點為182-184℃(分解)51．3,4,5,6,7,8-六氫-7-甲基-3-[2-(4-(2-甲氧基-5-氯苯基)-哌嗪-1-基)乙基]吡啶并[4’,3’:4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-酮x3HCl，熔點為170-172℃(分解)52．3,4,5,6,7,8-六氫-7-甲基-3-[2-(4-(2,5-二甲氧基苯基)-哌嗪-1-基)乙基]吡啶并[4’,3’:4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-酮x3HClxH2O，熔點為176-178℃(分解)53．3,4,5,6,7,8-六氫-7-甲基-3-[2-(4-(2-甲氧基-5-苯基-苯基)-哌嗪-1-基)乙基]吡啶并[4’,3’:4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-酮xH2O，熔點為79-80℃54．3,4,5,6,7,8-六氫-7-甲基-3-[2-(4-(2-甲氧基苯基)-3,4-二氫哌啶-1-基)乙基]吡啶并[4’,3’:4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-酮x2HClx2H2O，熔點為182-185℃(分解)55．3,4,5,6,7,8-六氫-7-甲基-3-[2-(4-(2-羥基苯基)-哌嗪-1-基)乙基]吡啶并[4’,3’:4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-酮x2HClxH2O，熔點為281-283℃(分解)56．3,4,5,6,7,8-六氫-7-甲基-3-[2-(4-(7-甲氧基萘-1-基)-哌嗪
-1-基)乙基]吡啶并[4’,3’:4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-酮x2HClxH2O，熔點為272-274℃(分解)57．3,4,5,6,7,8-六氫-7-甲基-3-[2-(4-萘-1-基-哌嗪-1-基)乙基]吡啶并[4’,3’:4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-亞胺x3HCl，熔點為288-289℃(分解)58．3,4,5,6,7,8-六氫-7-甲基-3-[2-(4-(4,5-亞甲二氧基芐基)-哌嗪-1-基)乙基]吡啶并[4’,3’:4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-亞胺x4HClx2H2O，熔點為249-25l℃(分解)59．3,4,5,6,7,8-六氫-7-甲基-3-[2-(4-(6-異丙基嘧啶-4-基)-哌嗪-1-基)乙基]吡啶并[4’,3’:4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-亞胺x3HClx2H2O，熔點為250-253℃(分解)60．3,4,5,6,7,8-六氫-7-甲基-3-[2-(4-(2-甲氧基萘-1-基)-哌嗪-1-基)乙基]吡啶并[4’,3’:4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-酮x2HClx2H2O，熔點為241-243℃(分解)61．3,4,5,6,7,8-六氫-7-甲基-3-[2-(4-(2-甲氧基苯基)-哌嗪-1-基)乙基]吡啶并[4’,3’:4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-酮x2HClx2H2O，熔點為299-301℃(分解)62．3,4,5,6,7,8-六氫-7-甲基-3-[2-(4-(3,4-二甲氧基苯基)-哌嗪-1-基)乙基]吡啶并[4’,3’:4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-酮，熔點為153-154℃63．3,4,5,6,7,8-六氫-7-甲基-3-[3-(4-萘-1-基-哌嗪-1-基)丙基]吡啶并[4’,3’:4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-酮x3HClx2H2O，熔點為206-208℃(分解)64．3,4,5,6,7,8-六氫-7-甲基-3-[3-(4-嘧啶-2-基-哌嗪-1-基)丙基]吡啶并[4’,3’:4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-酮，熔點為161-163℃65．3,4,5,6,7,8-六氫-7-甲基-3-[2-(4-喹啉-2-基-哌嗪-1-基)乙基]吡啶并[4’,3’:4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-酮，熔點為143-145℃66．3,4,5,6,7,8-六氫-7-甲基-3-[2-(4-(2-甲基萘-1-基)乙基]吡啶并[4’,3’:4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-酮x2HClx2H2O，熔點為295-297℃(分解)67. 3,4,5,6,7,8-六氫-7-甲基-3-[2-(4-(2-甲氧基-3,5-二氯苯基)-哌嗪-1-基)乙基]吡啶并[4’,3’:4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-酮x2HClxH2O，熔點為264-267℃(分解)68．3,4,5,6,7,8-六氫-7-甲基-3-[2-(4-(2-氰基苯基)哌嗪-1-基)乙基]吡啶并[4’,3’:4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-酮，熔點為162-164℃69．3,4,5,6,7,8-六氫-7-甲基-3-[2(4-(2-氯苯基)-哌嗪-1-基)乙基]吡啶并[4’,3’:4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-酮，熔點為165-167℃70．3,4,5,6,7,8-六氫-7-甲基-3-[2-(4-吡啶-2-基-哌嗪-1-基)乙基]吡啶并[4’,3’:4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-酮x3HClx2H2O，熔點為232-234℃(分解)71．3,4,5,6,7,8-六氫-7-甲基-3-[2-(4-吡啶-4-基-哌嗪-1-基)乙基]吡啶并[4’,3’:4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-酮x3HClx2H2O，熔點為270-272℃(分解)72．3,4,5,6,7,8-六氫-7-甲基-3-[2-(4-(5-甲氧基嘧啶-4-基)-哌嗪-1-基)乙基]吡啶并[4’,3’:4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-酮x3HClx4H2O，熔點為266-268℃(分解)73．3,4,5,6,7,8-六氫-7-甲基-3-[2-(4-萘-2-基-哌嗪-1-基)乙基]吡啶并[4’,3’:4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-酮，熔點為140-141℃74．3,4,5,6,7,8-六氫-7-甲基-3-[2-(4-吡嗪-2-基-哌嗪-1-基)乙基]吡啶并[4’,3’:4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-酮x3HClx3H2O，熔點為170-172℃(分解)75．3,4,5,6,7,8-六氫-7-甲基-3-[2-(4-四氫化萘-5-基-哌嗪-1-基)乙基]吡啶并[4’,3’:4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-酮x3HClx2H2O，熔點為285-287℃(分解)76．3,4,5,6,7,8-六氫-7-甲基-3-[2-(4-2,3-二氫化茚-1-基-哌嗪-1-基)乙基]吡啶并[4’,3’:4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-酮x3HClx2H2O，熔點為300-301℃(分解)77．3,4,5,6,7,8-六氫-7-甲基-3-[2-(4-(2-甲氧基-4-硝基-5-甲基苯基)-哌嗪-1-基)乙基]吡啶并[4’,3’:4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶
-4-酮x2HClx2H2O，熔點為210-212℃(分解)78．3,4,5,6,7,8-六氫-7-甲基-3-[2-(4-4-異喹啉基-哌嗪-1-基)乙基]吡啶并[4’,3’:4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-酮x3HClx3H2O，熔點為290-292℃(分解)79．3,4,5,6,7,8-六氫-7-甲基-3-[2-(4-(2-甲氧基-4-氯-5-甲基苯基)-哌嗪-1-基)乙基]吡啶并[4’,3’:4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-酮x2HClx2H2O，熔點為293-294℃(分解)80．3,4,5,6,7,8-六氫-7-甲基-3-[2-(4-(2,4-二甲氧基苯基)-哌嗪-1-基)乙基]吡啶并[4’,3’:4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-酮x3HClx3H2O，熔點為290-291℃(分解)81．3,4,5,6,7,8-六氫-7-甲基-3-[2-(4-4-喹唑啉基-哌嗪-1-基)乙基]吡啶并[4’,3’:4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-酮x3HClx4H2O，熔點為258-260℃(分解)82．3,4,5,6,7,8-六氫-7-甲基-3-[2-(4-(3-三氟甲基-4-氯苯基)-哌嗪-1-基)乙基]吡啶并[4’,3’:4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-酮x2HClx3H2O，熔點為311-312℃(分解)83．3,4,5,6,7,8-六氫-7-(4-氯芐基)-3-[2-(4-(2-甲氧基苯基)-哌嗪-1-基)乙基]吡啶并[4’,3’:4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-酮x3HClxH2O，熔點為290-292℃(分解)84．3,4,5,6,7,8-六氫-7-乙基-3-[2-(4-(2-甲氧基苯基)-哌嗪-1-基)乙基]吡啶并[4’,3’:4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-酮x3HClxH2O，熔點為295-297℃(分解)85．3,4,5,6,7,8-六氫-7-異丙基-3-[2-(4-(2-甲氧基苯基)-哌嗪-1-基)乙基]吡啶并[4’,3’:4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-酮x3HClxH2O，熔點為300-302℃(分解)86．3,4,5,6,7,8-六氫-7-(4-硝基)芐基-3-[2-(4-(2-甲氧基苯基)-哌嗪-1-基)乙基]吡啶并[4’,3’:4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-酮x3HClxH2O，熔點為214-217℃(分解)87．3,4,5,6,7,8-六氫-7-(4-甲氧基)芐基-3-[2-(4-(2-甲氧基苯基)-哌嗪-1-基)乙基]吡啶并[4’,3’:4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-酮x3HClxH2O，熔點為278-281℃(分解)88．3,4,5,6,7,8-六氫-7-(2-苯基)乙基-3-[2-(4-(2-甲氧基苯基)-
哌嗪-1-基)乙基]吡啶并[4’,3’:4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-酮x3HClxH2O，熔點為305-306℃(分解)89．3,4,5,6,7,8-六氫-7-(3-苯甲酰基)丙基-3-[2-(4-(2-甲氧基苯基)-哌嗪-1-基)乙基]吡啶并[4’,3’:4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-酮x3HClxH2O，熔點為124-126℃(分解)90．3,4,5,6,7,8-六氫-7-(4-氨基)芐基-3-[2-(4-(2-甲氧基苯基)-哌嗪-1-基)乙基]吡啶并[4’,3’:4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-酮xHClx3H2O，熔點為280-282℃(分解)91．3,4,5,6,7,8-六氫-7-(3-苯基)丙基-3-[2-(4-(2-甲氧基苯基)-哌嗪-1-基)乙基]吡啶并[4’,3’:4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-酮x2HClx3H2O，熔點為301-302℃(分解)92．3,4,5,6,7,8-六氫-7-(3-苯基)丙基-3-[2-(4-萘-1-基)-哌嗪-1-基)乙基]吡啶并[4’,3’:4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-酮x2HClx2H2O，熔點為306-307℃(分解)93．3,4,5,6,7,8-六氫-7-(2-(4-甲氧基)苯基)乙基-3-[2-(4-萘-1-基)-哌嗪-1-基)乙基]吡啶并[4’,3’:4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-酮x2HClx3H2O，熔點為306-308℃(分解)94．3,4,5,6,7,8-六氫-7-(2-(4-氯)苯基)乙基-3-[2-(4-萘-1-基)-哌嗪-1-基)乙基]吡啶并[4’,3’:4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-酮x2HClx3H2O，熔點為300-303℃(分解)95．3,4,5,6,7,8-六氫-7-(2-苯基)乙基-3-[2-(4-萘-1-基)-哌嗪-1-基)乙基]吡啶并[4’,3’:4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-酮x2HClx3H2O，熔點為295-298℃96．3,4,5,6,7,8-六氫-7-(2-(4-羥基)苯基)乙基-3-[2-(4-萘-1-基)-哌嗪-1-基)乙基]吡啶并[4’,3’:4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-酮x2HClx3H2O，熔點為254-256℃97．3,4,5,6,7,8-六氫-7-(2-(4-氯)苯基)乙基-3-[2-(4-(2-甲氧基苯基)-哌嗪-1-基)乙基]吡啶并[4’,3’:4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-酮x2HClx2H2O，熔點為304-306℃(分解)98．3,4,5,6,7,8-六氫-7-(2-萘-1-基)乙基3-[2-(4-(2-甲氧基苯基)-哌嗪-1-基)乙基]吡啶并[4’,3’:4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-酮x2HClx2H2O，熔點為293-295℃(分解)99．3,4,5,6,7,8-六氫-7-(2-苯甲酰氨基)乙基-3-[2-(4-萘-1-基)-哌嗪-1-基)乙基]吡啶并[4’,3’:4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-酮x2HClx2H2O，熔點為292-294℃(分解)100．3,4,5,6,7,8-六氫-7-(2-苯甲酰氨基)乙基-3-[2-(4-(2-甲氧基苯基)-哌嗪-1-基)乙基]吡啶并[4’,3’:4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-酮x2HClx3H2O，熔點為202-204℃(分解)101．3,4,5,6,7,8-六氫-7-(3-苯甲酰氨基)丙基-3-[2-(4-(2-甲氧基苯基)-哌嗪-1-基)乙基]吡啶并[4’,3’:4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-酮x3HClx2H2O，熔點為182-183℃(分解)102．3,4,5,6,7,8-六氫-7-(3-苯甲酰氨基)丙基-3-[2-(4-萘-1-基)-哌嗪-1-基)乙基]吡啶并[4’,3’:4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-酮x3HClxH2O，熔點為128-130℃(分解)103．3,4,5,6,7,8-六氫-7-(4-苯基)丁基-3-[2-(4-(2-甲氧基苯基)-哌嗪-1-基)乙基]吡啶并[4’,3’:4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-酮x3HClxH2O，熔點為311-312℃(分解)104．3,4,5,6,7,8-六氫-7-(4-苯基)丁基-3-[2-(4-萘-1-基)-哌嗪-1-基)乙基]吡啶并[4’,3’:4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-酮x3HClxH2O，熔點為312-314℃(分解)105．3,4,5,6,7,8-六氫-7-(4-甲氧基)芐基-3-[2-(4-萘-1-基)-哌嗪-1-基)乙基]吡啶并[4’,3’:4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-酮x3HClxH2O，熔點為275-277℃(分解)106．3,4,5,6,7,8-六氫-7-(2-(4-甲氧基)苯基)乙基-3-[2-(4-(2-甲氧基苯基)-哌嗪-1-基)乙基]吡啶并[4’,3’:4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-酮x3HClx3H2O，熔點為297-298℃(分解)107．3,4,5,6,7,8-六氫-7-(2-苯基)乙基-3-[3-(4-萘-1-基)-哌嗪-1-基)丙基]吡啶并[4’,3’:4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-酮，熔點為153-155℃108．3,4,5,6,7,8-六氫-7-(2-苯基)乙基-3-[2-(4-嘧啶-2-基)-哌嗪-1-基)乙基]吡啶并[4’,3’:4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-酮x2HClx3H2O，熔點為304-305℃(分解)109．3,4,5,6,7,8-六氫-7-(2-苯基)乙基-3-[3-(4-嘧啶-2-基)-哌嗪-1-基)丙基]吡啶并[4’,3’:4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-酮x
3HClx2H2O，熔點為302-303℃(分解)110．3,4,5,6,7,8-六氫-7-(3-苯甲酰氨基)丙基-3-[2-(4-嘧啶-2-基)-哌嗪-1-基)乙基]吡啶并[4’,3’:4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-酮x3HClx3H2O，熔點為125-127℃(分解)111．3,4,5,6,7,8-六氫-7-(4-苯基)丁基-3-[2-(4-嘧啶-2-基)-哌嗪-1-基)乙基]吡啶并[4’,3’:4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-酮x3HClx3H2O，熔點為317-319℃(分解)112．3,4,5,6,7,8-六氫-7-(2-(4-甲氧基)苯基)乙基-3-[2-(4-嘧啶-2-基)-哌嗪-1-基)乙基]吡啶并[4’,3’:4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-，熔點為165-167℃113．3,4,5,6,7,8-六氫-7-乙酰基-3-[3-(4-(2-甲氧基苯基)-哌嗪-1-基)丙基]吡啶并[4’,3’:4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-亞胺x2HCl，熔點為265-268℃114．3,4,5,6,7,8-六氫-7-乙酰基-3-[3-(4-(2-甲氧基苯基)-哌嗪-1-基)丙基]吡啶并[4’,3’:4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-酮x2HClx2H2O，熔點為264-267℃115．3,4,5,6,7,8-六氫-3-[2-(4-(2-甲氧基苯基)-哌嗪-1-基)乙基]吡啶并[4’,3’:4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-酮，熔點為168-170℃116．3,4,5,6,7,8-六氫-7-乙酰基-3-[2-(4-(2-甲氧基苯基)-哌嗪-1-基)乙基]吡啶并[4’,3’:4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-酮，熔點為170-172℃117．3,4,5,6,7,8-六氫-7-苯甲酰基-3-[2-(4-(2-甲氧基苯基)-哌嗪-1-基)乙基]吡啶并[4’,3’:4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-酮x2HClx2H2O，熔點為185-1877℃(分解)118．3,4,5,6,7,8-六氫-7-苯甲酰基-3-[2-(4-萘-1-基)-哌嗪-1-基)乙基]吡啶并[4’,3’:4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-酮，熔點為195-197℃119．3,4,5,6,7,8-六氫-7-苯甲酰基-3-[2-(4-嘧啶-2-基)-哌嗪-1-基)乙基]吡啶并[4’,3’:4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-酮，熔點為130-132℃(分解)120．3,4,5,6,7,8-六氫-2,7-二甲基-3-[2-(4-(2-甲氧基苯基)-哌嗪-1基)乙基]吡啶并[4’,3’:4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-酮，熔點為176-178℃121．3,4,5,6,7,8-六氫-7-乙酰基-2-羥基-3-[2-(4-(2-甲氧基苯基)-哌嗪-1基)乙基]吡啶并[4’,3’:4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-酮，熔點為135-137℃122．3,4,5,6,7,8-六氫-7-甲基-3-[1-(4-(2-甲氧基苯基)-哌嗪-1-基)丙-2-基]吡啶并[4’,3’:4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-酮，熔點為184-186℃123．3,4,5,6,7,8-六氫-[1-(4-萘-1-基-哌嗪-1基)丙-2-基]吡啶并[4’,3’:4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-酮x2HClx4H2O，熔點為242-244℃(分解)124．3,4,5,6,7,8-六氫-7-甲基-3-[2-(4-(2-甲氧基苯基)-哌嗪-1-基)丙基]吡啶并[4’,3’:4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-酮x3HClX3H2O，熔點為190-192℃C受體結合作用的測定帶受體的細胞膜的制備用膜制品進行受體結合試驗，所述膜制品由人胚胎腎細胞系293(HEK 293)細胞培養物獲得，每個細胞克隆特定的5-羥色胺受體亞型(h5HT1A、h5HT1B或h5HT1D)并永久表達。
所述細胞在另外含有10％牛胎血清(FCS)、2mmol/lL-谷氨酰胺和400mg/l Geneticin G 418的RPMI 1640培養基(LifeTechnologies)中生長。在空氣/5％CO2下，在保溫箱中將所述細胞在37℃下于托盤中進行孵育，直至得到連續的單層細胞。然后用下列組份(每升中含有的量)的緩沖液將所述細胞由培養基容器中分離出胰蛋白酶10mg；EDTA 4mg；EGTA 200mg；KCl 200mg；KH2PO4200mg；Na2HPO41.15g；NaCl 8.0g；pH7.4。將所述細胞制成片狀，再懸浮于Dulbecco磷酸鹽緩沖生理鹽水(PBS)中并將細胞密度調至約108個細胞/ml。再度制備片狀物后，用相同體積冰冷的溶解緩沖液(5mmol/ltris；10％甘油；pH7.4)代替PBS并于4℃下孵育30分鐘。將溶解的細胞(=膜)以等分試樣貯存于液氮中，直至用于受體結合試驗。用每一制品的一個等分試樣測定蛋白含量。
對于克隆細胞系表達的人5-HT1A、5-HT1B和5-HT1D受體亞型，本發明所述化合物表現出較強的親合性(K；≤30nM)。
受體結合試驗在含有下列組份的1ml大孔試管中進行受體結合試驗-用50μl各種濃度的試驗底物進行競爭試驗或者用50μl試驗緩沖液或50μl未標記的5-羥色胺(最終達到1μmol/l)測定總的結合對照或非特異性結合對照-200μl蛋白含量為200μg/管的適宜受體亞型膜懸浮液-250μl放射配位體溶液(對于h5HT1B和h5TH1D受體用[3H]5-甲酰胺基色胺(5-CT)或者對于h5HT1A受體用[3H]8-羥基二丙氨基-1,2,3,4-四氫化萘(8-OH-DPAT)。分別將所述放射配位體的最終濃度調至3nmol/l和0.3nmol/l。
所述試驗緩沖液含有下列組份(每升)tris 6.057g；CaCl2x2H2O=5.88g；抗壞血酸1g；巴吉林1.96mg。
將所述試驗混合物于25℃下孵育30分鐘，然后用細胞捕獲器(Skatron)經纖維玻璃過濾器(Whatman GF/B)過濾，過濾器用5-9ml冷緩沖液洗滌。在每種情況中，于閃爍管中，將過濾器與5ml UltimaGoldxR液體閃爍體(Packard)混合并振搖1小時，然后在β計數器(Wallac)中測定放射性。用統計分析系統(SAS)對測定的數據進行迭代非線性回歸分析，其與Munson和Rodbard所述LIGAND程序相似(Anal.Biochem:107,220(1980))。競爭常數(Ki)用nmol/l表示。
權利要求
1．下列式Ⅰ3-取代的3,4,5,6,7,8-六氫吡啶并[4’,3’:4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶衍生物及其生理上耐受的鹽
其中R1是氫、C1-C4-烷基、乙酰基或苯甲酰基，苯基烷基C1-C4基團，所述芳環可未被取代或者被鹵素、C1-C4-烷基、三氟甲基、羥基、C1-C4-烷氧基、氨基、氰基或硝基取代，或者是萘基烷基C1-C3基團、苯基鏈烷酮C2-C3基團或苯基氨基甲酰基烷基C2基團，所述苯基也可以被鹵素取代，R2是苯基、吡啶基、嘧啶基或吡嗪基，每個基團可未被取代或者被鹵原子、C1-C4-烷基、三氟甲基、三氟甲氧基、羥基、C1-C4-烷氧基、氨基、一甲氨基、二甲氨基、氰基或硝基一-、二-或三-取代，并且每個基團可以與未被取代的或被鹵原子、C1-C4-烷基、羥基、三氟甲基、C1-C4-烷氧基、氨基、氰基或硝基一-或二-取代并且可含有一個氮原子的苯環稠合，或者與可含有1-2個氧原子的5-或6-元環稠合，或者可以被苯基-C1-C2-烷基或-烷氧基基團取代，所述苯基也可以被鹵素、甲基、三氟甲基或甲氧基取代，A是NH或氧原子，B是氫或甲基，C是氫、甲基或羥基，X是氮原子，Y是CH2、CH2-CH2、CH2-CH2-CH2或CH2-CH，Z是氮原子、碳原子或CH,Y和Z之間的連接鍵也可以是雙鍵，和n是2、3或4。
2．權利要求1所述化合物，其中R1是甲基、乙基、異丙基、芐基、取代的芐基、苯乙基、取代的苯乙基，R2是鄰甲氧基苯基、1-萘基、嘧啶-2-基、2-甲氧基-1-萘基、2-甲基-1-萘基，A是NH或氧原子，X是氮原子，Y是CH2-CH2、CH2-CH，Z是氮原子、碳原子或CH，和n是2和3。
3．權利要求1-2所述化合物在制備藥物中的應用。
4．權利要求3所述的應用，所述藥物用于治療抑郁癥及相關疾病。
5．權利要求1-2所述化合物用作選擇性5HT1B和5HT1A拮抗劑的應用。
6．權利要求5所述的應用，其中除了所述選擇性5-羥色胺拮抗作用外還具有抑制5-羥色胺再攝入作用。
全文摘要
本發明涉及式(Ⅰ)3－取代的3,4,5,6,7,8－六氫－吡啶并[4’,3’:4,5]噻吩并[2,3－d]嘧啶衍生物及其生理上耐受的鹽,其中:R
文檔編號C07D211/00GK1230962SQ97197765
公開日1999年10月6日 申請日期1997年8月22日 優先權日1996年9月10日
發明者G·施泰納, W·盧比施, A·巴赫, F·艾姆林, K·威克科, H·J·特申多夫, B·貝爾, F·克里岡, S·奇塔姆 申請人:Basf公司