專利名稱：碘海醇的制備方法
技術領域：
本發明涉及一種碘海醇，即5-[N-(2,3-二羥基丙基)-乙酰氨基]-N,N’-雙(2,3-二羥基丙基)-2,4,6-三碘間苯二甲酰胺的生產方法。
碘海醇是一種已獲得顯著市場成功的商品名為OMNIPAQUE的非離子碘化X-射線造影劑。
該非離子造影劑的制備包括化學藥品的制備(稱為初級生產)，接著配制成藥品產品(稱為二級生產)。初級生產通常包括多步化學合成和一個徹底純化階段。顯然對于商業藥品，初級生產階段有效且經濟是非常重要的。
碘海醇制備的最后步驟為N-烷基化步驟，其中在液相中，將5-乙酰氨基-N,N’-雙(2,3-二羥基丙基)-2,4,6-三碘間苯二甲酰胺(下文稱為“5-Acetamide”)與烷基化試劑反應以在5-乙酰氨基基團的氮上引入2,3-二羥基丙基基團。此反應后，從反應混合物中分離碘海醇。該反應描述在例如SE-7706792-4中，其中粗碘海醇由5-Acetamide與1-氯-2,3-丙二醇室溫下，在存在甲醇鈉時，在丙二醇中反應而得到。在反復加入并蒸發丙二醇溶劑以及用陰離子和陽離子交換樹脂處理后，將粗產物蒸發至干燥并從第二溶劑丁醇中結晶。接著從丁醇中將產品重結晶兩次。
由于O-烷基化的結果可能形成副產物，因此，N-烷基化步驟存在問題，并且對于N-烷基化的碘化X-射線造影劑，通常需要兩次或更多次的結晶以除去O-烷基化的副產物。對于上面提到的碘海醇的合成，如果從第二溶劑體系中結晶產物，則必須首先通過如蒸發至干燥或通過徹底的共沸蒸餾除去反應溶劑。然而，從結晶理論和實踐所知的，由于過飽和條件的改變，甚至于少量的來自前面步驟的殘留溶劑也可能導致結晶過程失控，因此徹底除去反應溶劑是一個重要的步驟。然而，溶劑的除去是一個耗能過程，其由于長時間暴露于升高的溫度下還具有降解產物的危險。
現已驚奇地發現2-甲氧基乙醇可被用作5-Acetamide轉化反應和后面產生的碘海醇結晶的溶劑，從而避免了需要在結晶純化粗碘海醇產物之前完全除去反應溶劑且還減少了對多次結晶的需要。
因此，一方面，本發明提供一種制備碘海醇的方法，該方法包括在溶劑(反應溶劑)存在下，將5-乙酰氨基-N,N’-雙(2,3-二羥基丙基)-2,4,6-三碘間苯二甲酰胺與2,3-二羥基丙基化試劑反應，特征在于所述溶劑包含2-甲氧基乙醇和任選包含異丙醇。
從另一個方面來看，本發明提供一種純化碘海醇的方法，包括在第一溶劑(結晶溶劑)中獲得粗碘海醇溶液，使碘海醇以固體形式從所述溶劑中分離，并用另一種溶劑(洗滌溶劑)洗滌固體碘海醇以產生提高純度的碘海醇，其特征在于所述第一溶劑包含體積比為93∶7-85∶15(優選91∶9-87∶13，較優選90∶10-88∶12)的異丙醇和2-甲氧基乙醇以及所述另一種溶劑包含異丙醇。
在本發明方法的一個特別優選的具體實施方案中，由本發明方法制備的碘海醇被隨后用本發明的方法進行純化。
如上所述，本發明的步驟和方法包括使用反應溶劑、結晶溶劑和洗滌溶劑。在所有這些情況下，使用的溶劑可進一步包含除所述醇之外的共溶劑。這些其它的共溶劑的存在不是優選的，如果存在，它們優選形成全部溶劑的小部分，例如小于整個溶劑的10％(體積)，優選小于5％(體積)，更優選小于全部溶劑的2％(體積)，尤其優選小于全部溶劑的1％(體積)。在結晶溶劑中，尤其是如果甲醇和/或水以共溶劑的形式存在，則優選小于2％(體積)，優選小于1％(體積)和尤其小于0.5％(體積)。
反應溶劑優選為2-甲氧基乙醇；然而，可使用2-甲氧基乙醇和異丙醇的混合物，例如可使用高達95％(體積)，常規高達90％(體積)，優選高達80％(體積)，較優選高達50％(體積)和最優選小于10％(體積)的異丙醇。異丙醇的比例應優選不是太高，這樣在反應溫度下在反應混合物中產生碘海醇沉淀。
在結晶溶劑或懸浮液中，2-甲氧基乙醇含量的下限對于確保粗碘海醇易于溶解非常重要。其上限對于確保碘海醇結晶而不形成非晶形固體非常重要。
優選在堿，通常為可溶于反應溶劑中的有機或無機堿存在下完成本發明的方法。優選無機堿，如堿金屬氫氧化物，例如氫氧化鈉。堿可通常以1.0-2.0，優選1.0-1.5摩爾/摩爾5-Acetamide的濃度使用。當在該方法中使用堿時，可通過用酸猝滅來終止反應。可使用無機或有機酸；然而優選無機酸，如HCl。
可用如HPLC監測反應以確定應發生猝滅的適宜階段。通常，在猝滅之前讓反應進行數小時，如12-48小時，尤其是18-30小時。
用于本方法的烷基化試劑可為能在乙酰氨基基團的氮上引入2,3-二羥基丙基基團的任何試劑。1-鹵-2,3-丙二醇，如1-氯-2,3-丙二醇和縮水甘油為特別優選的烷基化試劑。
本發明方法適宜于在升高的溫度，如25-45℃，優選30-40℃，最優選約35℃下進行。
在反應結束后，可通過如冷卻、溶劑蒸發和/或加入在其中碘海醇為較不可溶的溶劑，如異丙醇，從溶劑中分離碘海醇反應產物。接著可優選通過重結晶純化任選在用如異丙醇洗滌后得到的粗碘海醇。
在本發明方法中，首先將通常小于97.5％純度(通過HPLC面積百分數)的粗碘海醇起始物溶解在結晶溶劑中。在一個特別優選的具體實施方案中，使用的溶液可簡單地為任選在調節鹽含量之后，來自本發明方法的反應混合物，如果需要通過如加入異丙醇調節，溶劑的異丙醇/2-甲氧基乙醇含量至上面指定的比例內。如果這樣做，一次結晶碘海醇可能是全部所需要的，從而節省了設備、能源和材料。
接著，可例如在升高的溫度和/或減壓下部分除去結晶溶劑，過濾產生的碘海醇懸浮液，干燥前，優選在升高的溫度(50℃)和減壓下，用洗滌溶劑，優選用熱異丙醇洗滌碘海醇。
如果需要，可從結晶溶劑中進行一次或多次進一步的重結晶。然而，實踐中發現這些對于純度大于98.5％，尤其是大于99％并適宜于用在二級生產中的第一次結晶產生的碘海醇并非是必需的。(對于二級生產，碘海醇應優選具有含量小于1％，尤其優選小于0.6％(HPLC面積百分數)的O-烷基化副產品)。
通過下面非限制性實施例將進一步說明本發明。
實施例120℃下，將2-甲氧基乙醇(278ml)和氫氧化鈉(18g)加入到套層玻璃反應器中并攪拌2小時。將5-乙酰氨基-N,N’-雙(2,3-二羥基丙基)-2,4,6-三碘間苯二甲酰胺(283g)加入到反應器中，并在其被冷卻至30℃之前，45℃下，將混合物攪拌過夜。將1-氯-2,3-丙二醇(45g)加入到溶液中，90分鐘后，將溫度設置在35，兩小時后，加入1-氯-2,3-二丙醇(3g)，在用濃鹽酸(1ml)猝滅之前，讓反應進行24小時。然后，通過HPLC(水/乙晴，10cm柱)分析反應混合物，得到下面結果碘海醇 97.9％5-乙酰氨基-N,N’-雙(2,3-二羥基丙基)-2,4,6-三碘間苯二甲酰胺1.03％O-烷基化的物質 0.56％其它雜質0.56％實施例2在安裝有機械攪拌器和冷卻器的1L套層反應器中，將含0.16w/w％水的粗碘海醇(75g)加入2-甲氧基乙醇(43ml)和異丙醇(325ml)的混合物中。攪拌下(400rpm)，用下面的溫度梯度加熱懸浮液20℃, 30分鐘20-70℃, 60分鐘70℃, 90分鐘70-93℃, 60分鐘在93℃回流完成后，在60分鐘冷卻至75℃之前，將溫度保持恒定20小時。接著用熱上下真空濾器過濾白色懸浮液，在50℃減壓干燥過夜之前，在濾器上用熱異丙醇(5×15ml)洗滌晶體。
在結晶之前和之后進行HPLC分析(水/乙晴，25cm柱)。結果示于下表Ⅰ中。
表Ⅰ．HPLC結果(面積％)
權利要求
1．一種制備碘海醇的方法，包括將5-乙酰氨基-N,N’-雙(2,3-二羥基丙基)-2,4,6-三碘間苯二甲酰胺與2,3-二羥基丙基化試劑反應，其改進包括在包含2-甲氧基乙醇和任選包含異丙醇的溶劑存在下進行所述方法。
2．權利要求1所述的方法，其中所述溶劑包含2-甲氧基乙醇和異丙醇。
3．權利要求1所述的方法，其中所述溶劑包含2-甲氧基乙醇和相當于它的0-95％(體積)的異丙醇。
4．權利要求1所述的方法，其中所述2,3-二羥基丙基化試劑為1-鹵-2,3-丙二醇或縮水甘油。
5．一種純化碘海醇的方法，包括在第一溶劑中獲得粗碘海醇溶液，使碘海醇以固體形式從所述溶劑中分離，并用另一種溶劑洗滌固體碘海醇，從而產生提高純度的碘海醇，所述第一溶劑包含體積比為93∶7-85∶15的異丙醇和2-甲氧基乙醇以及所述另一種溶劑包含異丙醇。
6．權利要求5所述的方法，其中所述粗碘海醇溶液為任選在調節其鹽含量和/或異丙醇/2-甲氧基乙醇含量后，通過權利要求1的方法得到的溶液。
全文摘要
本發明提供一種碘海醇(式(Ⅰ))的制備方法,包括將5－乙酰氨基－N,N’－雙(2,3－二羥基丙基)－2,4,6－三碘間苯二甲酰胺與2,3－二羥基丙基化試劑反應,其改進包括在包含2－甲氧基乙醇和任選包含異丙醇的溶劑存在下進行所述方法。
文檔編號C07C231/08GK1228763SQ9719752
公開日1999年9月15日 申請日期1997年8月29日 優先權日1996年8月29日
發明者迪克·馬爾思-索倫森, 奧德·E·英格沃爾德斯泰德, 埃斯彭·邁爾布拉滕 申請人:耐克麥德英梅金公司