專利名稱：外消旋苯乙胺的制備方法
技術領域：
本發明涉及一種通過光活性苯乙胺的外消旋作用制備已知苯乙胺類的新方法。
已知存在若干種制備光活性苯乙胺的方法(參見EP-A0341475)。在這些方法中，通過加入輔助試劑把起始的外消旋物質拆分成各個對映體。為了使這些外消旋拆分方法節約成本，在每個情況中不希望得到的外消旋體必須又進行消旋化再進入循環。
在這一方面，已經公布若干方法適合對不需要的苯乙胺對映體進行外消旋作用。例如，在二甲亞砜的存在下，光活性的苯乙胺類用醇鹽處理可轉變成相應的外消旋體(參見EP-A0489682)。然而，這些方法有一個缺點是把醇鹽用作輔助試劑成本較高。
另外，還公開了一種制備外消旋苯乙胺類的方法可描述如下光活性的苯乙胺類和苯乙酮衍生物反應，用叔丁基鉀對得到的光活性Schiff堿進行外消旋作用，再用酸裂解得到的外消旋Schiff堿(參見JP-A07-188120和德溫特摘要No.95-290 356/38)。然而，這個方法存在的一個缺點是所需要的外消旋體得到的產率不令人滿意。同時外消旋作用需要應用昂貴的叔丁基鉀也是不理想的。
已經發現，下式的外消旋苯丙胺類
其中的R1、R2、R3、R4和R5各自獨立地為氫、鹵素、氰基、硝基、烷基、烷氧基、烷硫基、烷基亞磺酰基、烷基磺酰基、二烷基氨基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、鹵代烷硫基、鹵代烷基亞磺酰基或鹵代烷基磺酰基，可以從下列反應得到a)第一步，下式的光活性苯乙胺
其中R1、R2、R3、R4和R5的定義同上所述，和下式的苯乙酮衍生物
其中R1、R2、R3、R4和R5的定義同上所述，反應，每個所用的光活性苯乙胺和苯乙酮衍生物在苯基部分完全相同地被取代，可任意地在稀釋劑和催化劑存在下進行，b)第二步，任意地在保護性氣體存在下，得到的下式光活性Schiff堿
其中R1、R2、R3、R4和R5的定義同上所述，和含水重量比0.1～50％的金屬氫氧化物反應，和c)第三步，在水存在下，得到的下式外消旋Schiff堿
其中R1、R2、R3、R4和R5的定義同上所述，
與酸反應。
為了表示光活性的化合物，上式和下文的手性中心在每種情況下用(*)標記。
非常奇怪的是，在以前描述的最相似的方法中，用叔丁醇鉀對光活性Schiff堿進行外消旋作用，與這個方法相比，用本發明的方法制備式(Ⅰ)外消旋苯乙胺類能得到較高的產率。并且，在以前公開的現有技術基礎上，必需假定認為，用含水的金屬氫氧化物處理式(Ⅰ*)的光活性苯乙胺類容易降解，然而與預料的相反，并不是這種情況。
本發明的方法有許多顯著的優點。例如，在外消旋拆分過程中，必然產生不希望得到的對映體，從這些對映體制備外消旋苯乙胺類可得到很高的產率。同時，(R)-和(S)-對映體可相同程度地被外消旋作用和苯環的取代基變化范圍大也是令人高興的事情。并且應用廉價的金屬氫氧化物進行外消旋作用也是一個優點。最后，進行反應和分離所需要的物質不存在任何問題。
如果用(S)-1-(4-氯-苯基)-乙胺和4-氯苯乙酮作為起始原料，含水的氫氧化鉀作為外消旋作用試劑和用鹽酸作為裂解Schiff堿試劑，根據本發明的方法，這個過程可用下列反應表示
在進行本發明的方法時，作為起始原料的光活性苯乙胺類一般可用式(Ⅰ*)來表示。手性中心可為(R)或(S)構型。
優選的式(Ⅰ*)苯乙胺類是R1、R2、R3、R4和R5各自獨立地為氫、氟、氯、溴、氰基、硝基、含1-4個碳原子的烷基、含1或2個碳原子的烷氧基、含1或2個碳原子的烷硫基、含1或2個碳原子的烷基亞磺酰基、含1或2個碳原子的烷基磺酰基、每個烷基鏈含1或2個碳原子的二烷基氨基、含1或2個碳原子和1-5個鹵原子的鹵代烷基、含1或2個碳原子和1-5個鹵原子的鹵代烷氧基、含1或2個碳原子和1-5個鹵原子的鹵代烷硫基、含1或2個碳原子和1-5個鹵原子的鹵代烷基亞磺酰基或含1或2個碳原子和1-5個鹵原子的鹵代烷基磺酰基，特別優選的式(Ⅰ*)苯乙胺類是R1、R2、R3、R4和R5各自獨立地為氫、氟、氯、氰基、硝基、甲基、乙基、正或異丙基、甲氧基、甲硫基、甲基亞磺酰基、甲基磺酰基、二甲基氨基、三氟甲基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲硫基、二氟甲硫基、二氟乙硫基、三氟甲基亞磺酰基、二氟甲基亞磺酰基、三氟甲基磺酰基、二氟甲基磺酰基。
非常特別優選的式(Ⅰ*)苯乙胺類是R4和R5是氫，R1,R2和R3各自獨立地為氟、氯、硝基、甲基、甲氧基、甲硫基、甲基亞磺酰基或甲基磺酰基。
另一個非常特別優選的式(Ⅰ*)苯乙胺類是R1和R5是氫，R2,R3和R4各自獨立地為氟、氯、硝基、甲基、甲氧基、甲硫基、甲基亞磺酰基或甲基磺酰基。
另一個非常特別優選的式(Ⅰ*)苯乙胺類是R3、R4和R5是氫，R1和R2各自獨立地為氟、氯、硝基、甲基、甲氧基、甲硫基、甲基亞磺酰基或甲基磺酰基。
另一個非常特別優選的式(Ⅰ*)苯乙胺類是R1、R4和R5是氫，R2和R3各自獨立地為氟、氯、硝基、甲基、甲氧基、甲硫基、甲基亞磺酰基或甲基磺酰基。
另一個非常特別優選的式(Ⅰ*)苯乙胺類是R2、R4和R5是氫，R1和R3各自獨立地為氟、氯、硝基、甲基、甲氧基、甲硫基、甲基亞磺酰基或甲基磺酰基。
另一個非常特別優選的式(Ⅰ*)苯乙胺類是R2、R3和R4是氫，R1和R5各自獨立地為氟、氯、硝基、甲基、甲氧基、甲硫基、甲基亞磺酰基或甲基磺酰基。
另一個非常特別優選的式(Ⅰ*)苯乙胺類是R1、R3和R5是氫，R2和R4各自獨立地為氟、氯、硝基、甲基、甲氧基、甲硫基、甲基亞磺酰基或甲基磺酰基。
另一個非常特別優選的式(Ⅰ*)苯乙胺類是
R2、R3、R4和R5是氫，R1為氟、氯、硝基、甲基、甲氧基、甲硫基、甲基亞磺酰基或甲基磺酰基。
另一個非常特別優選的式(Ⅰ*)苯乙胺類是R1、R3、R4和R5是氫，R2為氟、氯、硝基、甲基、甲氧基、甲硫基、甲基亞磺酰基或甲基磺酰基。
另一個非常特別優選的式(Ⅰ*)苯乙胺類是R1、R2、R4和R5是氫，R3為氟、氯、硝基、甲基、甲氧基、甲硫基、甲基亞磺酰基或甲基磺酰基。
式(Ⅰ*)的光活性苯乙胺類是已知的或者可通過已知方法制備(參見DE-A4332738)。
在進行本發明的方法中，作為反應物的苯乙酮衍生物一般可用式(Ⅱ)表示。在所有情況中，對于所用的苯乙酮衍生物，其取代基R1、R2、R3、R4和R5的定義和式(Ⅰ*)所示的光活性苯乙胺相應的取代基相同。
優選的式(Ⅱ)苯乙酮衍生物是R1、R2、R3、R4和R5各自獨立地為氫、氟、氯、溴、氰基、硝基、含1-4個碳原子的烷基、含1或2個碳原子的烷氧基、含1或2個碳原子的烷硫基、含1或2個碳原子的烷基亞磺酰基、含1或2個碳原子的烷基磺酰基、每個烷基鏈含1或2個碳原子的二烷基氨基、含1或2個碳原子和1-5個鹵原子的鹵代烷基、含1或2個碳原子和1-5個鹵原子的鹵代烷氧基、含1或2個碳原子和1-5個鹵原子的鹵代烷硫基、含1或2個碳原子和1-5個鹵原子的鹵代烷基亞磺酰基或含1或2個碳原子和1-5個鹵原子的鹵代烷基磺酰基，特別優選的式(Ⅱ)苯乙酮衍生物是R1、R2、R3、R4和R5各自獨立地為氫、氟、氯、氰基、硝基、甲基、乙基、正或異丙基、甲氧基、甲硫基、甲基亞磺酰基、甲基磺酰基、二甲基氨基、三氟甲基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲硫基、二氟甲硫基、二氟乙硫基、三氟甲基亞磺酰基、二氟甲基亞磺酰基、三氟甲基磺酰基、二氟甲基磺酰基。
非常特別優選的式(Ⅱ)苯乙酮衍生物是R4和R5是氫，R1,R2和R3各自獨立地為氟、氯、硝基、甲基、甲氧基、甲硫基、甲基亞磺酰基或甲基磺酰基。
另一個非常特別優選的式(Ⅱ)苯乙酮衍生物是R1和R5是氫，R2,R3和R4各自獨立地為氟、氯、硝基、甲基、甲氧基、甲硫基、甲基亞磺酰基或甲基磺酰基。
另一個非常特別優選的式(Ⅱ)苯乙酮衍生物是R3、R4和R5是氫，R1和R2各自獨立地為氟、氯、硝基、甲基、甲氧基、甲硫基、甲基亞磺酰基或甲基磺酰基。
另一個非常特別優選的式(Ⅱ)苯乙酮衍生物是R1、R4和R5是氫，R2和R3各自獨立地為氟、氯、硝基、甲基、甲氧基、甲硫基、甲基亞磺酰基或甲基磺酰基。
另一個非常特別優選的式(Ⅱ)苯乙酮衍生物是R2、R4和R5是氫，R1和R3各自獨立地為氟、氯、硝基、甲基、甲氧基、甲硫基、甲基亞磺酰基或甲基磺酰基。
另一個非常特別優選的式(Ⅱ)苯乙酮衍生物是R2、R3和R4是氫，R1和R5各自獨立地為氟、氯、硝基、甲基、甲氧基、甲硫基、甲基亞磺酰基或甲基磺酰基。
另一個非常特別優選的式(Ⅱ)苯乙酮衍生物是R1、R3和R5是氫，R2和R4各自獨立地為氟、氯、硝基、甲基、甲氧基、甲硫基、甲基亞磺酰基或甲基磺酰基。
另一個非常特別優選的式(Ⅱ)苯乙酮衍生物是R2、R3、R4和R5是氫，R1為氟、氯、硝基、甲基、甲氧基、甲硫基、甲基亞磺酰基或甲基磺酰基。
另一個非常特別優選的式(Ⅱ)苯乙酮衍生物是R1、R3、R4和R5是氫，R2為氟、氯、硝基、甲基、甲氧基、甲硫基、甲基亞磺酰基或甲基磺酰基。
另一個非常特別優選的式(Ⅱ)苯乙酮衍生物是R1、R2、R4和R5是氫，R3為氟、氯、硝基、甲基、甲氧基、甲硫基、甲基亞磺酰基或甲基磺酰基。
式(Ⅱ)的苯乙酮衍生物是已知的或者可通過已知方法制備。
根據本發明的方法，進行第一個步驟所用的合適的稀釋劑是所有惰性有機溶劑。優選脂肪烴、脂環烴和芳烴，例如石油醚、己烷、庚烷、環己烷、甲基環己烷、苯、甲苯、二甲苯或十氫萘；鹵代烴，例如氯苯、二氯苯、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷或三氯乙烷；腈，例如正或異丁基腈或芐腈。
根據本發明的方法，進行第一個步驟合適的催化劑是適合這類反應所有的酸反應加速劑。優選無機或有機的質子酸或Lewis酸和多聚酸，例如氯化氫、硫酸、磷酸、甲酸、乙酸、三氟醋酸、甲磺酸、三氟甲磺酸、苯甲磺酸、氟化硼(同時作為醚化物)、溴化硼、三氯化鋁、四氯化鈦、四丁基原鈦酸酯、氯化鋅、三氯化鐵、五氯化銻、酸離子交換劑、酸性氧化鋁和酸性硅膠。
根據本發明的方法，進行第一個步驟的反應溫度可在一個相對大的范圍內變化。一般選擇20～200℃，優選20～150℃。
根據本發明的方法，第一、二和第三個步驟一般在大氣壓下進行。然而也可能在加壓或減壓下進行，一般的壓力是0.1～10帕。
根據本發明的方法，第一個步驟所用的物質比例一般是每摩爾式(Ⅰ*)的光活性苯乙胺，0.5～5摩爾，優選0.8～2摩爾式(Ⅱ)的苯乙酮衍生物和任意選擇少量的、一般為10-3～10-5摩爾的催化劑。具體地說，該過程一般包括把起始物質溶于與水少量混溶的稀釋劑中、然后加入催化劑再加熱至沸。反應生成的水通過共沸的方法蒸餾除去并一般可任意地收集在水分離器中。一般首先通過過濾反應混合物再經減壓蒸發分離反應混合物。得到的產物純度一般足以進行下一步反應。然而，也可用常用的純化方法如層析或結晶進行純化以防止污染。
根據本發明的方法，用于第二步合適的外消旋作用試劑是所有常用的金屬氫氧化物，其中的金屬氫氧化物含水量為0.1～50wt.％，優選0.1～30wt.％。優選堿金屬或堿土金屬氫氧化物，例如氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈣或氫氧化鎂。適當情況下，可通過加水調整至合適的水含量。
根據本發明的方法，第二步的反應溫度也可在相對寬的范圍內變化。一般用的溫度是50～250℃，優選80～180℃。
根據本發明的方法，第二步反應一般在保護性氣體存在下進行。合適和優選的保護性氣體是惰性氣體，例如氮氣或氬氣。
根據本發明的方法，第二步反應所用的物質比例一般是每摩爾式(Ⅲ*)的光活性Schiff堿，1～10摩爾、優選1～5摩爾的金屬氫氧化物，適當時加入合適量的水。具體的說，該過程一般包括任意地在保護性氣體下，加入反應混合物至所需要的溫度，然后冷卻并以通常的方式處理。然而，一個優選的變化包括把足夠量的酸加入到冷卻后的反應混合物中，其中酸的量足以產生強酸性混合物直接用于第三個步驟。
根據本發明的方法，在第三個步驟中，每一種情況中在水存在下，用于裂解式(Ⅲ)Schiff堿的合適的酸是所有常用的無機或有機酸或酸聚合物。優選鹽酸、硫酸、磷酸、甲酸、乙酸、三氟醋酸、甲磺酸、三氟甲磺酸、苯甲磺酸或酸離子交換劑。
根據本發明的方法，第三步的反應溫度也可在相對寬的范圍內變化。一般用的溫度是20～150℃，優選20～120℃。
根據本發明的方法，第二步反應所用的物質比例一般是每摩爾式(Ⅲ)的Schiff堿，過量酸和水。該步驟優先包括在第二步反應得到的沒有預先分離的外消旋Schiff堿混合物中，加入酸的水溶液或加入酸和水，加熱所得到的混合物至需要的溫度直至反應完成。混合物以通常的方法處理。這一般包括用與水少量混溶的溶劑提取反應混合物，干燥有機層然后減壓蒸發。經過任意地純化之后，剩下的苯乙酮衍生物可被本發明方法的第一個步驟重新利用。提取后剩下的水層一般作如下處理加入堿的水溶液使之呈堿性，用與水少量混溶的有機溶劑提取得到的混合物，干燥有機層并減壓蒸發。仍可用常用的純化方法如蒸餾、結晶和層析對得到的產品進行純化以防止污染。
根據本發明的方法，所得到的式(Ⅰ)外消旋苯乙胺類可以直接或經預先的外消旋體拆分后用作第四個合成步驟的中間體。特別地，在制備藥物或具有殺蟲、抗真菌和除莠活性的成分中，式(Ⅰ)的(R)-苯乙胺類是有用的中間體(參見EP-A0519211,EP-A0453137,EP-A0283879,EP-A0264217和EP-A0341475)。
因此，從外消旋的1-(4-氯苯基)-乙胺有可能得到其(R)-對映體將該外消旋體的乙醇溶液和(S)-(-)-N-苯基氨基甲酸乳酸酯的乙醇溶液混合，在60～70℃時反應，減壓濾出得到的晶體，在二氯甲烷存在下用氫氧化鈉水溶液處理(參見EP-A0341475)。從(R)-1-(4-氯苯基)-乙胺有可能制備得到見下式的有抗菌活性的N-(R)-[1-(4-氯苯基)-乙基]-(1R)-2,2-二氯-1-乙基-3t-甲基-1r-環丙烷-羧酰胺和N-(R)-[1-(4-氯苯基)-乙基]-(1R)-2,2-二氯-1-乙基-3t-甲基-1r-環丙烷-羧酰胺的非對映異構體混合物
和
其反應是1∶1的下式(1R)-2,2-二氯-1-乙基-3t-甲基-1r-環丙烷-羧酰氯和(1S)-2,2-二氯-1-乙基-3t-甲基-1r-環丙烷-羧酰氯
混合物與下式的R-1-(4-氯苯基)-乙胺
在稀釋劑例如氯甲烷和酸接合劑例如三乙胺存在下反應。
通過下列實施例來闡明本發明的方法。制備實施例實施例1
第一步
室溫攪拌下，8克叔丁基原鈦酸酯加入到116克(0.72mol)(S)-1-(-4-氯苯基)-乙胺(65％ee)和114.5克(0.727摩爾4-氯苯乙酮溶于500毫升甲苯的溶液中。混合物在水分離器存在下回流6小時。過濾反應混合物，濾液減壓蒸發得到191.3克(91％理論值)(S)-[1-(-4-氯苯基)-乙基]-[1-(-4-氯苯基)-亞乙基]胺。
1H-NMR(CDCl3,TMS,300Mz):δ=1.48(d,3H)；2.24(s,3H)；4.72(q,1H),7.18-7.45(m,8H)ppm第二步和第三步
89克(0.3摩爾)的(S)-[1-(-4-氯苯基)-乙基]-[1-(-4-氯苯基)-亞乙基]胺(65％ee)和39.6克(0.7摩爾)含有15wt.％水的氫氧化鉀混合后加熱到130～160℃，攪拌16小時。冷卻反應混合物，加入100毫升2當量的硫酸水溶液，混合物回流2小時。冷卻至室溫，用二氯甲烷提取三次。
冷卻下用濃氫氧化鈉水溶液把水相調至堿性。得到的混合物用二氯甲烷提取三次。合并后的有機層用硫酸鈉干燥然后減壓蒸發。得到39.4克產品，根據氣相分析，其含96.3％的外消旋1-(-4-氯苯基)-乙胺。因此算出產率84％。
實施例2
第二步和第三步
89克(0.3摩爾)(S)-[1-(-4-氯苯基)-乙基]-[1-(-4-氯苯基)-亞乙基]胺(65％ee)和39.6克(0.7摩爾)含有15wt.％水的氫氧化鉀混合后加入6.1克水，加熱到130～160℃，攪拌16小時。冷卻反應混合物，加入100毫升2當量的硫酸水溶液，混合物回流2小時。冷卻至室溫，用二氯甲烷提取三次。
冷卻下用濃氫氧化鈉水溶液把水相調至堿性。得到的混合物用二氯甲烷提取三次。合并后的有機層用硫酸鈉干燥然后減壓蒸發。得到38.1克產品，根據氣相分析，其含95.7％的外消旋1-(-4-氯苯基)-乙胺。因此算出產率82％。
實施例3
第一步
室溫攪拌下，3克叔丁基原鈦酸酯加入到52克(0.35mol)(R)-1-(-4-氯苯基)-乙胺(97％ee)和51.7克(0.353摩爾)4-氯苯乙酮溶于300毫升甲苯的溶液中。混合物在水分離器存在下回流2小時。再加入2克叔丁基原鈦酸酯，又回流混合物6小時。再加入2克叔丁基原鈦酸酯，又回流混合物3小時。過濾反應混合物，濾液減壓蒸發得到67.3克(R)-[1-(-4-氯苯基)-乙基]-[1-(-4-氯苯基)-亞乙基]胺(產率66％)。
1H-NMR(CDCl3,TMS,300Mz):δ=1.48(d,3H)；2.24(s,3H)；4.72(q,1H),7.18-7.45(m,8H)ppm第二步和第三步
9.6克(0.026摩爾)(R)-[1-(-4-氯苯基)-乙基]-[1-(-4-氯苯基)-亞乙基]胺(97％ee)和4.22克(0.075摩爾)含有15wt.％水的氫氧化鉀混合后加熱到150～160℃，攪拌20小時。冷卻反應混合物，加入35毫升2當量的硫酸水溶液，混合物回流4小時。冷卻至室溫，用二氯甲烷提取三次。
冷卻下用濃氫氧化鈉水溶液把水相調至堿性。得到的混合物用二氯甲烷提取三次。合并后的有機層用硫酸鈉干燥然后減壓蒸發。得到3.7克產品，根據氣相分析，其含97％的外消旋1-(-4-氯苯基)-乙胺。因此算出產率87％。
比較實施例A
第一步
室溫攪拌下，0.3克氯化鋅加入到20克(0.128mol)(R)-1-(-4-氯苯基)-乙胺(97％ee)和15.6克(0.13摩爾)苯乙酮溶于70毫升甲苯的溶液中。混合物在水分離器存在下回流74小時。過濾反應混合物，濾液減壓蒸發得到15.56克(R)-[1-(-4-氯苯基)-乙基]-[1-苯基-亞乙基]胺(產率47％)。
第二步和第三步
在氬氣的保護下，6.2克(R)-[1-(-4-氯苯基)-乙基]-[1-苯基-亞乙基]胺(97％ee)和0.75克叔丁醇鉀的混合后加熱到110℃，攪拌6小時。冷卻反應混合物至室溫，加入17毫升2當量的硫酸水溶液，混合物回流1.5小時。混合物冷卻至室溫，用二氯甲烷提取二次。
冷卻下用10％氫氧化鈉水溶液把水相調至堿性。得到的混合物用二氯甲烷提取三次。合并后的有機層用硫酸鈉干燥然后減壓蒸發。得到2.1克產品，根據氣相分析，其含61.64％的外消旋1-(-4-氯苯基)-乙胺。因此算出產率36％。
比較實施例B第二步和第三步
3.54克(0.01摩爾)(S)-[1-(-4-氯苯基)-乙基]-[1-(-4-氯苯基)-亞乙基]胺(63.5％ee)和0.66克(0.01摩爾)含有15wt.％水的氫氧化鉀混合后加入0.2克水，再加熱到130℃，攪拌20小時。冷卻反應混合物，加入40毫升2當量的硫酸水溶液，混合物回流3小時。冷卻至室溫，用二氯甲烷提取兩次。
冷卻下用濃氫氧化鈉水溶液把水相調至堿性。得到的混合物用二氯甲烷提取三次。合并后的有機層用硫酸鈉干燥然后減壓蒸發。得到1.45克產品，根據氣相分析，其含98.3％的(S)-1-(-4-氯苯基)-乙胺(64.15％ee)。
權利要求
1.一種制備下式外消旋苯乙胺類
的方法，式(Ⅰ)中的R1、R2、R3、R4和R5各自獨立地為氫、鹵素、氰基、硝基、烷基、烷氧基、烷硫基、烷基亞磺酰基、烷基磺酰基、二烷基氨基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、鹵代烷硫基、鹵代烷基亞磺酰基或鹵代烷基磺酰基，其特征在于a)第一步，下式的光活性苯乙胺類
其中R1、R2、R3、R4和R5的定義同上所述，和下式的苯乙酮衍生物反應，
其中R1、R2、R3、R4和R5的定義同上所述，所用的光活性苯乙胺和苯乙酮衍生物在苯基部分完全相同地被取代，可任意地在稀釋劑和催化劑存在下進行，b)第二步，任意地在保護性氣體存在下，得到的下式光活性Schiff堿
其中R1、R2、R3、R4和R5的定義同上所述，和含水0.1～50wt.％的金屬氫氧化物反應，和c)第三步，在水存在下，得到的下式外消旋Schiff堿與酸反應
其中R1、R2、R3、R4和R5的定義同上所述，與酸反應。
2.根據權利要求1所述的方法，其特征在于所用的起始物質是(式Ⅰ*)的光活性苯乙胺類，其中的R1、R2、R3、R4和R5各自獨立地為氫、氟、氯、溴、氰基、硝基、含1-4個碳原子的烷基、含1或2個碳原子的烷氧基、含1或2個碳原子的烷硫基、含1或2個碳原子的烷基亞磺酰基、含1或2個碳原子的烷基磺酰基、每個烷基鏈含1或2個碳原子的二烷基氨基、含1或2個碳原子和1-5個鹵原子的鹵代烷基、含1或2個碳原子和1-5個鹵原子的鹵代烷氧基、含1或2個碳原子和1-5個鹵原子的鹵代烷硫基、含1或2個碳原子和1-5個鹵原子的鹵代烷基亞磺酰基或含1或2個碳原子和1-5個鹵原子的鹵代烷基磺酰基。
3.根據權利要求1所述的方法，其特征在于第一步反應用式(Ⅱ)的苯乙酮衍生物作為反應物質，式(Ⅱ)中的R1、R2、R3、R4和R5各自獨立地為氫、氟、氯、溴、氰基、硝基、含1-4個碳原子的烷基、含1或2個碳原子的烷氧基、含1或2個碳原子的烷硫基、含1或2個碳原子的烷基亞磺酰基、含1或2個碳原子的烷基磺酰基、每個烷基鏈含1或2個碳原子的二烷基氨基、含1或2個碳原子和1-5個鹵原子的鹵代烷基、含1或2個碳原子和1-5個鹵原子的鹵代烷氧基、含1或2個碳原子和1-5個鹵原子的鹵代烷硫基、含1或2個碳原子和1-5個鹵原子的鹵代烷基亞磺酰基或含1或2個碳原子和1-5個鹵原子的鹵代烷基磺酰基。
4.根據權利要求1所述的方法，其特征在于在第一步中，(S)-1-(4-氯-苯基)-乙胺和4-氯苯乙酮反應。
5.根據權利要求1所述的方法，其特征在于第一步是在酸性催化劑存在下進行。
6.根據權利要求1所述的方法，其特征在于在第二步中，含0.1～30wt.％水的堿金屬或堿土金屬用作外消旋作用試劑。
7.根據權利要求1所述的方法，其特征在于在第三步中，所用的酸是有機酸或無機酸或酸聚合物，并且都在水存在下進行。
8.根據權利要求1所述的方法，其特征在于第一步反應的進行溫度是20～200℃，第二步反應的進行溫度是50～250℃，第三步反應的進行溫度是20～150℃。
全文摘要
一種制備式(Ⅰ)的外消旋苯乙胺類的方法,其中的R
文檔編號C07B55/00GK1226228SQ97196707
公開日1999年8月18日 申請日期1997年7月11日 優先權日1996年7月23日
發明者U·施特爾策 申請人:拜爾公司