專利名稱：催化制備n－酰基甘氨酸衍生物的方法
技術領域：
本發明涉及一種通過醛與羧酰胺及一氧化碳在作為催化劑的一種鈀化合物、一種離子鹵化物和一種酸存在下反應、來催化制備N-酰基甘氨酸衍生物的新穎的改良方法。
一種以酰氨基羰基化為特征的方法-它根據下列反應方程式進行
首先由Wakamatsu等人在化學通訊1971，第1540頁和DE-A-2115985里提出。反應在氫氣以CO∶H2=3∶1的摩爾比下進行。每升反應混合物使用30毫摩爾Co金屬的羰基鈷Co2(CO)8作為催化劑。
同類的方法描述于EP-A-0 170 830中，它同樣地在氫氣存在下、且額外使用含有亞砜作為促進劑。其中，鈷催化劑的用量為每升反應混合物用100毫摩爾Co金屬。
然而，在這些方法所用的比較大量的催化劑在將其從反應過的反應混合物中分離時顯得相當困難。
EP-B-0 338 330描述一種使用鈀化合物和離子鹵化物的混合物當做催化劑來制備化學式(Ⅲ)的N-酰基甘氨酸衍生物的方法，其中R”是氫。在所述的方法里，以鈀金屬計算，每升反應混合物用2-10毫摩爾的鈀化合物，并且使每升反應混合物用0.05-0.5摩爾的離子鹵化物。反應在120巴壓力和120℃的溫度下進行。由該方法獲得的最大產率是89.9％。
DE-A-2 115 985同樣地提出含鈀的催化劑在酰氨基羰基化作用中的用途。根據該申請，乙醛和乙酰胺在二氯化鈀和濃氯化氫的存在下、于CO/H2壓力為200巴下反應，但是相應獲得的N-酰基氨基酸的產率基于乙酰胺計僅約為25％。
然而，在此較高的溫度和壓力下、以大規模實施該方法時顯得相當困難。而且，就能量消耗觀點來看，生態學上亦不希望如此。因此想要有一種經濟上改良的方法，其甚至在僅用少量催化劑及相對較低壓力和溫度下，就可以獲得高產率和高選擇性的N-酰基甘氨酸衍生物。
該目的通過制備化學式(Ⅲ)的N-酰基甘氨酸衍生物的方法達成
其中R是氫，一個羧基，飽和的直鏈、支鏈或環狀(C1-C10)烷基、一個單不飽和或多不飽和的直鏈、支鏈或環狀(C2-C10)烯基、(C6-C18)芳基，(C6-C18)雜芳基，(C1-C10)烷基-(C6-C18)芳基，(C1-C10)烷基-(C6-C18)雜芳基或一個必要時多重不飽和的(C2-C10)烯基-(C6-C18)芳基，其中一或多個-CH2-基可以被C=O或-O-替代，R’是氫，一個飽和的直鏈、支鏈或環狀(C1-C26)烷基，單不飽和或多不飽和的直鏈、支鏈或環狀(C2-C24)烯基，(C6-C18)芳基，(C1-C10)烷基-(C6-C18)芳基或一個必要時多重不飽和的(C2-C10)烯基-(C6-C18)芳基，和R”是氫，一個飽和的直鏈、支鏈或環狀(C1-C26)烷基，單不飽和或多不飽和的直鏈、支鏈或環狀(C2-C23)烯基，(C6-C18)芳基，(C1-C10)烷基-(C6-C18)芳基或一個必要時多重不飽和的(C2-C10)烯基-(C6-C18)芳基，其特征在于，將化學式(Ⅱ)的羧酰胺
其中R’和R”如上所定義，與化學式RCHO的醛-其中R如上所定義-在溶劑以及一種作為催化劑的、由鈀化合物、離子鹵化物和酸組成的混合物存在下、于溫度20-200℃和CO壓力為1-150巴下羰基化。
優選地R是氫，一個羧基，飽和的直鏈、支鏈或環狀(C1-C6)烷基或一個單不飽和的或多不飽和的直鏈、支鏈或環狀(C2-C6)烯基，其中一個或多個-CH2-基可以被C=O或-O-替代，R’是一個飽和的直鏈或支鏈(C8-C24)烷基，尤其是(C10-C18)烷基，單不飽和的或多不飽和的直鏈或支鏈(C8-C24)烯基，尤其是(C10-C18)烯基，和R”是氫，一個飽和的直鏈或支鏈(C1-C12)烷基，尤其是(C1-C4)烷基，或一個單不飽和的或多不飽和的直鏈或支鏈(C2-C8)烯基。
基團R,R’和R”必要時可以被取代。適當的取代基的例子為羥基，(C1-C10)烷氧基，(C1-C10)硫代烷氧基，二(C1-C18)烷胺基，(C1-C18)烷胺基，氨基，被保護的氨基(用Boc,Z-,Fmoc等)，硝基，(C1-C10)酰氧基，氯根，溴根，氰根或氟。
根據本發明，所用的起始酰胺類可以是任何的酰胺。適當的酰胺的例子是甲酰胺，乙酰胺，N-甲基乙酰胺，N-異丁基乙酰胺，苯甲酰胺，苯基乙酰胺，N-丁基乙酰胺，丙酰胺，丁酰胺，丙烯酰胺，N-甲基甲酰胺，N-甲基苯甲酰胺，苯甲酰胺和丁烯酰胺。
用于本發明方法的優選起始酰胺是直鏈或支鏈、飽和或不飽和的、具有8到24個碳原子的羧酸的酰胺和N-烷基酰胺，特別是N-甲基酰胺，例如辛酰胺、2-乙基己酰胺、癸酰胺、月桂酸酰胺、棕櫚酸酰胺，硬脂酸酰胺、油酰胺、亞油酸酰胺、亞麻酸酰胺、二十酸酰胺和二十四酸酰胺。
這些之中，特別優選的例子是例如月桂酸、棕櫚酸、硬脂酸和油酸等天然脂肪酸的N-甲基酰胺。
化學式(Ⅱ)的酰胺可以以純物質形式或以混合物形式使用。適當的混合物為天然產生的脂肪，例如椰子油、巴巴蘇油、棕櫚油、橄欖油、篦麻油、花生油、油菜籽油、牛脂肪、豬油或鯨油(這些脂肪的組成請參考Fieser和Fieser編著的，有機化學，化學出版社1972，第1208頁)。
任何的醛類都可以用于本發明的方法。適當的醛類RCHO的例子-其中R定義如上-是甲醛、乙醛、丙醛、丁醛、異丁醛、糖醛、巴豆醛、丙烯醛、苯甲醛、苯乙醛、2,4-二羥基苯乙醛。乙醛酸和α-乙酰氧基丙醛。也可以使用二醛化合物。同樣地適合的是，在上述反應條件之下可以形成醛的物質，例如像多聚甲醛和三聚乙醛等醛寡聚物。在許多情況下，發現有用的是以多聚甲醛形式使用甲醛。
基于羧酰胺計的、有利的醛用量為70到200摩爾％，優選為100到150摩爾％。
本發明的方法優選地以一個階段進行。在此階段中、在催化劑存在下使羧酰胺和醛與一氧化碳反應，得到最終產物。令人驚訝地發現，一種由鈀化合物，離子鹵化物和酸形成的混合物作為催化劑特別有效，所以全部工藝以98％的選擇性達到100％的羧酰胺轉化率，得到N-酰基氨基酸衍生物，也即目標產物的產率是98％。
必要時，該方法也可以二個階段進行。在第一階段中，使醛和羧酰胺反應，必要時加入一種酸作為催化劑，形成化學式(Ⅳ)的N-酰基氨基甲醇，在第二步驟中，在催化劑存在下，使式(Ⅳ)化合物與一氧化碳反應，得到最終產物，其中由鈀化合物、離子鹵化物和酸形成的混合物在第二階段中使用。作為第一階段里的催化劑加入的酸優選為第二階段中作為催化劑加入的酸
所用的鈀化合物可以是鈀(Ⅱ)化合物、鈀(0)化合物或鈀-膦復合物。鈀(Ⅱ)化合物的例子是醋酸鈀，鹵化鈀，亞硝酸鈀，硝酸鈀，碳酸鈀，酮酸鈀，乙酰基丙酮酸鈀以及烯丙基鈀化合物。特別優選的代表是PdBr2,PdCl2,Li2PdBr4,Li2PdCl4和Pd(OAc)2。
鈀(0)化合物的例子是鈀-膦復合物和鈀-烯烴復合物。特別優選的代表是鈀-苯撐(benzy lidene)復合物和Pd(PPh3)4。
除此之外，當使用鈀-膦復合物的時候發現，使用雙膦-鈀(Ⅱ)化合物特別地有用。這些復合物可以以其本身形式使用，或可以在由一種鈀(Ⅱ)化合物例如PdBr2、PdCl2或醋酸鈀(Ⅱ)并加入膦例如三苯基膦、三甲苯基膦、雙(二苯基膦)乙烷、1,4-雙(二苯基膦)丁烷或1,3-雙(二苯基膦)丙烷形成的反應混合物產生。
通過使用帶有一個或多個手性中心的膦，在反應中有可能得到對映體純的或一種對映體富集了的產物。
在這些鈀-膦復合物之中，特別優選的是雙(三基膦)鈀(Ⅱ)溴化物-PdBr2[PPh3]2-及對應的氯化物。這些復合物可以以其本身的形式使用，或可以在由溴化鈀(Ⅱ)或氯化鈀(Ⅱ)及三苯基膦形成的反應混合物中產生。
所用的鈀化合物的數量不是特別地關鍵。然而，為了生態因素的考量，用量應該盡可能地小。對本發明的方法，發現0.0001到5摩爾％鈀化合物(以鈀金屬計算)、特別是0.001-4摩爾％、尤其是0.05-2摩爾％是足夠的，基于羧酰胺計。
離子鹵化物可以例如是溴化鏻和碘化磷，像是溴化四丁基鏻或碘化四丁基鱗以及銨、鋰、鈉和鉀的溴化物和碘化物。優選的鹵化物為溴化物。離子鹵化物優選的用量為，基于羧酰胺計，1-50摩爾％，尤其是2-40摩爾％、而更特別好的是5-30摩爾％。
可以使用的酸是具有pKa＜5(相對于水)的有機和無機化合物。因此，除了例如對甲苯磺酸、六氟丙酸或三氟醋酸等有機酸和例如硫酸或磷酸等無機酸之外，也可以使用例如Amberlyst或Nafion的離子交換樹脂。在這些之中，特別優選的是硫酸。
酸的有益的用量為，基于羧酰胺計，0.1-20摩爾％，特別是0.2-10摩爾％、而更特別好的為0.5-5摩爾％。
優選的溶劑是偶極非質子性化合物。這些化合物的例子為二噁烷、四氫呋喃，N-甲基吡咯烷酮、乙二醇二甲醚，醋酸乙酯，醋酸，乙腈，叔丁基甲醚，二丁醚，環丁砜或N,N-二甲基乙酰胺或其混合物。這些溶劑可以以純的形式使用或以包含了產物或被產物飽和的形式使用。
從反應獲得的N-酰基-α-氨基酸可以轉化成光學純氨基酸。為了進行立體選擇性水解，所得的外消旋N-酰基-α-胺基羧酸通常溶解在水性反應介質里，并與氨基酰基酶、其它酰基酶或酰胺酶或羧肽酶混和(請參考在有機合成中的酶催化，編者K.Drauz,H.Waldmann,VCH,1995，第1冊第393頁；J.P.Greenstein,M.Winitz,氨基酸化學；Willey,NY,1961，第2冊第1753頁)。因所用酶的特異性而定，反應生成未被保護的(L)-氨基酸和(D)-N-酰基氨基酸，或生成(D)-氨基酸和(L)-N-酰基氨基酸。光學純的N-酰基氨基酸也可以通過已知的方法例如通過與鹽酸的反應，轉化成光學純的氨基酸，或通過使用例如乙酸酐、冰醋酸或通過加入消旋酶，返回可以再使用的消旋混合物的N-酰基-α-氨基羧酸(Takeda化學工業，EP-A-0 304 021；1989)。
通常反應壓力在1到150巴，優選20到100巴、和溫度為20到200℃，優選從50到150℃下進行。
除了已經提到的優點例如高產率和選擇性及簡單地工業實行之外，本發明方法的另一優點是不需要加入氫。
下列各實施例舉例說明本發明，而不對其造成限制。
實施例實施例1-(比較實施例)將2.2克異戊醛，1.5克乙酰胺，25毫升N-甲基吡咯烷酮，0.092克氯化雙(三苯基膦)鈀(Ⅱ)和0.76克溴化鋰在120巴和120℃、300毫升壓熱器里反應。在60分鐘的反應時間之后，將混合物經由高壓液相色層分析法(HPLC)分析。發現3.9克N-乙酰基亮氨酸，相當于產率89％。
實施例2將2.2克異戊醛，1.5克乙酰胺，25毫升N-甲基吡咯烷酮，0.017克溴化鈀(Ⅱ),0.033克三苯基膦和0.76克溴化鋰在60巴和120℃、300毫升壓熱器里反應。在60分鐘的反應時間之后，將混合物經由高壓液相色層分析法(HPLC)分析。發現4.1克N-乙酰基亮氨酸，相當于產率94％。
實施例3(比較實施例)將2.2克異戊醛，1.5克乙酰胺，25毫升N-甲基吡咯烷酮，0.017克溴化鈀(Ⅱ),0.033克三苯基膦和0.76克溴化鋰在60巴和80℃、300毫升壓熱器里反應。在12小時的反應時間之后，將混合物經由高壓液相色層分析法(HPLC)分析。發現2.4克N-乙酰基亮氨酸，相當于產率55.4％。
實施例4將2.2克異戊醛，1.5克乙酰胺，25毫升N-甲基吡咯烷酮，0.017克溴化鈀(Ⅱ),0.033克三苯基膦，0.76克溴化鋰和0.025克硫酸在60巴和80℃、300毫升壓熱器里反應。在12小時的反應時間之后，將混合物經由高壓液相色層分析法(HPLC)分析。發現4.0克N-乙酰基亮氨酸，相當于產率92.4％。
實施例5
將2.2克異戊醛，1.5克乙酰胺，25毫升N-甲基吡咯烷酮，0.017克溴化鈀(Ⅱ),0.76克溴化鋰和0.025克硫酸在60巴和80℃、300毫升壓熱器里反應。在12小時的反應時間之后，將混合物經由高壓液相色層分析法(HPLC)分析。發現3.9克N-乙酰基亮氨酸，相當于產率89％。
實施例6將2.2克異戊醛，1.5克乙酰胺，25毫升N-甲基吡咯烷酮，0.007克溴化鈀(Ⅱ),0.014克三苯基膦，0.025克硫酸和0.76克溴化鋰在60巴和80℃、300毫升壓熱器里反應。在12小時的反應時間之后，將混合物經由高壓液相色層分析法(HPLC)分析。發現3.25克N-乙酰基亮氨酸，相當于產率75.0％。
實施例7將2.2克異戊醛，1.5克乙酰胺，25毫升N-甲基吡咯烷酮，0.007克溴化鈀(Ⅱ),0.011克1,4-(二苯基膦)丁烷，0.025克硫酸和0.76克溴化鋰在60巴和80℃、300毫升壓熱器里反應。在12小時的反應時間之后，將混合物經由高壓液相色層分析法(HPLC)分析。發現3.5克N-乙酰基亮氨酸，相當于產率80.8％。
實施例8將2.2克異成醛，1.5克乙酰胺，25毫升N-甲基吡咯烷酮，0.007克溴化鈀(Ⅱ),0.011克1,4-雙(二苯基膦)丁烷，0.025克硫酸和1.31克碘化鈉在60巴和80℃、300毫升壓熱器里反應。在12小時的反應時間之后，將混合物經由高壓液相色層分析法(HPLC)分析。發現3.6克N-乙酰基亮氨酸，相當于產率83.1％。
實施例9將2.2克異戊醛，2.2克丁酰胺，25毫升N-甲基吡咯烷酮，0.007克溴化鈀(Ⅱ),0.014克三苯基膦，0.025克硫酸和0.76克溴化鋰在60巴和80℃、300毫升壓熱器里反應。在12小時的反應時間之后，將混合物經由高壓液相色層分析法(HPLC)分析。發現2.7克N-丁酰基亮氨酸，相當于產率53.7％。
實施例10將2.7克苯甲醛，1.5克乙酰胺，25毫升N-甲基吡咯烷酮，0.007克溴化鈀(Ⅱ),0.014克三苯基膦，0.025克硫酸和0.76克溴化鋰在60巴和80℃、300毫升壓熱器里反應。在12小時的反應時間之后，將混合物經由高壓液相色層分析法(HPLC)分析。發現3.2克N-乙酰基苯基甘氨基酸，相當于產率66.2％。
實施例11將2.2克異戊醛，1.5克乙酰胺，25毫升N-甲基吡咯烷酮，0.007克溴化鈀(Ⅱ),0.014克三苯基膦，0.025克硫酸和2.9克氯化四丁基鱗在60巴和80℃、300毫升壓熱器里反應。在12小時的反應時間之后，將混合物經由高壓液相色層分析法(HPLC)分析。發現1.4克N-乙酰基亮氨酸，相當于產率32.3％。
實施例12將2.2克異戊醛，1.5克苯甲酰胺，25毫升N-甲基吡咯烷酮，0.007克溴化鈀(Ⅱ),0.014克三苯基膦，0.025克硫酸和0.76克溴化鋰在60巴和80℃、300毫升壓熱器里反應。在12小時的反應時間之后，將混合物經由高壓液相色層分析法(HPLC)分析。發現3.3克N-苯甲酰基亮氨酸，相當于產率56.2％。
實施例13將2.2克異戊醛，1.5克乙酰胺，25毫升N-甲基吡咯烷酮，0.017克溴化鈀(Ⅱ),0.033克三苯基膦，0.029克三氟醋酸和0.76克溴化鋰在60巴和80℃、300毫升壓熱器里反應。在12小時的反應時間之后，將混合物經由高壓液相色層分析法(HPLC)分析。發現3.1克N-乙酰基亮氨酸，相當于產率71.6％。
實施例14將2.2克異戊醛，1.5克乙酰胺，25毫升N,N-二甲基甲酰胺，0.007克溴化鈀(Ⅱ),0.013克三苯基磷，0.025克硫酸和0.76克溴化鋰在60巴和80℃、300毫升壓熱器里反應。在12小時的反應時間之后，將混合物經由高壓液相色層分析法(HPLC)分析。發現1.75克N-乙酰基亮氨酸，相當于產率40.0％。
實施例15將2.2克異戊醛，1.5克乙酰胺，25毫升N-甲基吡咯烷酮，0.029克三(二撐芐基(benzylidene)丙酮)二鈀(0),0.033克三苯基膦，0.025克硫酸和0.76克溴化鋰在60巴和80℃、300毫升壓熱器里反應。在2小時的反應時間之后，將混合物經由高壓液相色層分析法(HPLC)分析。發現2.62克N-乙酰基亮氨酸，相當于產率60％。
實施例16-20的一般性程序Ⅰ將25.0毫升1M的醛于N-甲基吡咯烷酮中的溶液和1M的該酰胺于N-甲基吡咯烷酮中的溶液與16.6毫克溴化鈀(Ⅱ),33.1毫克三苯基膦，0.76克溴化鋰和25毫克硫酸在120℃、一氧化碳壓力為60巴的300毫升壓熱器里一起反應12小時，反應混合物經由高壓液相色層分析法(HPLC)分析。
實施例16使用一般性程序Ⅰ，將3.1克對氟苯甲醛和1.5乙酰胺反應。發現4.7克N-乙酰基-對-甲氧基苯基甘氨酸，相當于產率89％。選擇的NMR數據1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,25℃)δ=8.6(d,1H,NH),5.3(d,1H,α-CH),1.9(s,3H,COCH3)。
實施例17使用一般性程序Ⅰ，將3.0克苯乙醛和1.5克乙酰胺反應。發現2.6克N-乙酰基苯基丙氨酸，相當于產率48.3％。選擇的NMR數據1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,25℃)δ=8.2(d,1H,NH),4.4(dt,1H,α-CH),1.8(s,3H,COCH3)。
實施例18使用一般性程序Ⅰ，將2.6克3-甲基硫代丙醛和1.5克乙酰胺反應。發現3.6克N-乙酰基蛋氨酸，相當于產率75.3％。選擇的NMR數據1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,25℃)δ=8.2(d,1H,NH),4.1(dt,1H,α-CH),1.8(s,3H,COCH3)。
實施例19使用一般性程序Ⅰ，將3.5克鄰-氯苯甲醛和1.5克乙酰胺反應。發現4.7克N-乙酰基-鄰-氯苯甘氨酸，相當于產率82.6％。選擇的NMR數據1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,25℃)δ=8.7(d,1H,NH),5.8(d,1H,α-CH),1.9(s,3H,COCH3)。
實施例20使用一般性程序Ⅰ，將3.9克2-萘二甲醛(naphthaldehyde)和1.5克乙酰胺反應。發現4.6克N-乙酰基-2-萘基甘氨酸，相當于產率75.7％.選擇的NMR數據1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,25℃)δ=8.8(d,1H,NH),5.6(d,1H,α-CH),2.0(s,3H,COCH3)。
實施例21-28的一般性程序Ⅱ將25.0毫升的醛于N-甲基吡咯酮中的1M溶液和該酰胺于N-甲基吡咯烷酮中的1M溶液與16.6毫克溴化鈀(Ⅱ),33.1毫克三苯基膦，0.76克溴化鋰和25毫克硫酸在120℃、一氧化碳壓力為60巴的300毫升壓熱器里一起反應12小時。接著以高真空中去除揮發性的成份。將剩余物溶解在飽和的NaHCO3水溶液中，并用氯仿和醋酸乙酯沖洗。使用磷酸將水相調至pH值為2并用醋酸乙酯萃取。將合并的有機相用硫酸鎂干燥，并在減壓下去除溶劑。產物從適當的溶混合物中再結晶。
實施例21使用一般性程序Ⅱ，將2.8克環己烷羧甲醛和1.5克乙酰胺反應。發現4.9克N-乙酰基環己基甘氨酸，相當于產率99％。選擇的NMR數據1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,25℃)δ=7.9(d,1H,NH),4.1(dd,IH,α-CH),1.8(s,3H,COCH3)。
實施例22使用一般性程序Ⅱ，將2.2克三甲基乙醛和1.5克乙酰胺反應。發現4.0克N-乙酰基-叔-亮氨酸，相當于產率92％。選擇的NMR數據1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,25℃)δ=7.7(d,IH,NH),3.9(d,1H,α-CH),1.8(s,3H,COCH3)。
實施例23使用一般性程序Ⅱ，將0.8克甲醛和3.7克鄰苯二甲酰亞胺反應。發現3.1克N-鄰苯二甲酰基甘氨酸，相當于產率60％。選擇的NMR數據1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,25℃)δ=4.3(s,2H,α-CH)。
實施例24使用一般性程序Ⅱ，將2.2克異戊醛和2.2克甲氧基乙酰胺反應。發現3.0克N-甲氧基乙酰基亮氨酸，相當于產率59％。選擇的NMR數據1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,25℃)δ=7.9(d,1H,NH),4.3(dt,1H,α-CH),3.8(s,2H,-COCH2-),3.3(s,3H,-OCH3)。
實施例25使用一般性程序Ⅱ，將2.8克環已烷羧甲醛和2.2克甲氧基乙酰胺反應。發現4.9克N-甲氧基乙酰基環己基甘氨酸，相當于產率85％。選擇的NMR數據1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,25℃)δ=7.6(d,1H,NH),4.2(dt,1H,α-CH),3.9(s,2H,-COCH2-),3.2(s,3H,-OCH2)。
實施例26使用一般性程序Ⅱ，將2.2克異戊醛和3.4克苯乙酰胺反應。發現5.1克N-苯乙酰基亮氨酸，相當于產率82％。選擇的NMR數據1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,25℃)δ=8.3(d,1H,NH),4.2(dt,1H,α-CH),3.5(s,2H,-COCH2-)。
實施例27使用一般性程序Ⅱ，將2.7克苯甲醛和3.4克苯乙酰胺反應。發現4.4克N-苯乙酰基苯基甘氨酸，相當于產率65％。選擇的NMR數據1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,25℃)δ=8.8(d,1H,NH),5.3(d,1H,α-CH),3.6(s,3H,-COCH2-)。
實施例28使用一般性程序Ⅱ，將2.8克環己烷羧甲醛和1.2克甲酰胺反應。發現1.1克N-甲酰基環己基甘氨酸，相當于產率25％。選擇NMR數據1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,25℃)δ=8.2(d,1H,NH),7.8(s,1H,-CHO-),4.1(dd,1H,α-CH)。
權利要求
1．一種制備化學式(Ⅲ)的N-酰基甘氨酸衍生物的方法
其中R是氫，一個羧基，飽和的直鏈、支鏈或環狀(C1-C10)烷基，單不飽和的或多不飽和的直鏈、支鏈或環狀(C2-C10)烯基，(C6-C18)芳基，(C6-C18)雜芳基，(C1-C10)烷基-(C6-C18)芳基，(C1-C10)烷基-(C6-C18)雜芳基，或一個必要時多重不飽和的(C2-C10)烯基-(C6-C18)芳基，其中一個或多個基-CH2-可以被C=O或-O-替代，R，是氫，一個飽和的直鏈、支鏈或環狀(C1-C26)烷基，單不飽和的或多不飽和的直鏈、支鏈或環狀(C2-C24)烯基，(C6-C18)芳基，-(C1-C10)烷基-(C6-C18)芳基或一個單不飽和的或多不飽和的(C2-C10)烯基-(C6-C18)芳基，和R”是氫，一個飽和的直鏈、支鏈或環狀(C1-C26)烷基，單不飽和的或多不飽和的直鏈、支鏈或環狀(C2-C23)烯基，(C6-C18)芳基，(C1-C10)烷基-(C6-C18)芳基或一個必要時多重不飽和的(C2-C10)烯基-(C6-C18)芳基，其中R,R’和R”必要時可以被取代，該方法的特征在于，將化學式(Ⅱ)的羧酰胺
其中R’和R”如上所定義，與化學式RCHO的醛-其中R如上所定義-在溶劑以及作為催化劑的一種鈀化合物、離子鹵化物和酸的存在下，于溫度20-200℃和CO壓力為1-150巴下羰基化。
2．如權利要求1的方法，其中化學式(Ⅱ)的羧酰胺選自天然脂肪酸的酰胺和N-甲基酰胺，苯甲酰胺，苯基乙酰胺和2-乙基己酰胺。
3．如權利要求1的方法，其中R”為氫或(C1-C12)烷基。
4．如權利要求3的方法，其中R”為甲基。
5．如前述權利要求中任一項的方法，其中化學式(Ⅱ)的化合物當混合物的形式，如從天然產物獲得的混合物形式使用。
6．如前述權利要求中任一項的方法，其中化學式(Ⅰ)的醛選自甲醛，乙醛，苯甲醛，糖醛，丙醛，丁醛，乙二醛酸和異丁醛。
7．如前述權利要求中任一項的方法，其中醛以其三聚物或寡聚物形式使用。
8．如權利要求7的方法，其中甲醛以多聚甲醛形式使用。
9．如前述權利要求中任一項的方法，其中醛的用量為，基于羧酰胺計，70到200摩爾％。
10．如前述權利要求中任一項的方法，其中鈀化合物選自鈀(0)化合物、鈀(Ⅱ)化合物和鈀-膦復合物。
11．如權利要求10的方法，其中鈀化合物選自PbBr2,PdCl2,Pd(OAc)2,Li2PdBr4和Li2PdCl4，以及鈀(Ⅱ)的三苯基膦、-三甲苯基膦、-雙(二苯基膦)乙烷，1,4-雙(二苯基膦)丁烷和-1,3-雙(二苯基膦)丙烷復合物。
12．如權利要求11的方法，其中所用的鈀化合物為雙(三基膦)鈀(Ⅱ)氯化物(PdCl2[PPh3]2)，-溴化物(PdBr2[PPh3]2)或-碘化物(PdI2[PPh3]2)。
13．如權利要求10的方法，其中所用的膦包含一個或多個手性中心。
14．如權利要求10-13中任一項的方法，其中以鈀金屬計算，鈀化合物的用量為，基于羧酰胺計，0.0001到5摩爾％。
15．如權利要求1的方法，其中離子鹵化物選自溴化四丁基鏻、碘化四丁基鱗、溴化銨、-鋰、-鈉和-鉀和碘化銨、-鋰和-鉀。
16．如權利要求1的方法，其中離子鹵化物為溴化物。
17．如權利要求1的方法，其中離子鹵化物的用量為，基于羧酰胺計，1到50摩爾％。
18．如權利要求1的方法，其中酸為具有pKa＜5(相對于水)的有機酸或無機酸。
19．如權利要求18的方法，其中酸選自硫酸，三氟醋酸，醋酸，六氟丙酸，對甲苯磺酸，磷酸及其pKa＜5(相對于水)的離子交換樹脂。
20．如權利要求18或19的方法，其中酸的用量為，基于羧酰胺計，0.1到20摩爾％。
21．如前述權利要求中任一項的方法，其中所用的溶劑包含至多飽和量的產物。
22．如前述權利要求中任一項的方法，其中反應在1到150巴和20到200℃下進行。
23．一種制備光學純氨基酸的方法，該方法包括，將由權利要求1到22中任一項的方法所得的外消旋N-酰基甘氨酸衍生物通過立體選擇性酶法水解而轉化成對應的光學純氨基酸。
24．如權利要求23的方法，其中立體選擇性酶法水解在使用一種選自酰基酶、酰胺酶和羧基肽酶的情況下進行。
全文摘要
本發明涉及一種制備化學式(Ⅲ)的N－酰基甘氨酸衍生物的方法，該方法包括，將化學式(Ⅱ)的羧酸胺和化學式RCHO的醛一起、在一種溶劑以及一種作為催化劑的、包含鈀化合物、離子鹵化物和酸的混合物存在下、于溫度20—200℃和CO壓力為1—150巴下羰基化。
文檔編號C07D233/64GK1228078SQ97196676
公開日1999年9月8日 申請日期1997年7月18日 優先權日1996年7月25日
發明者H·蓋斯勒, S·伯格達諾維克, M·艾克特, F·沃爾穆勒, M·柏勒 申請人:阿溫提斯研究技術兩合公司