應用膦酸酯治療腦功能紊亂和抑郁癥的制作方法

專利名稱：應用膦酸酯治療腦功能紊亂和抑郁癥的制作方法
技術領域：
本發明涉及應用膦酸酯治療和預防腦功能紊亂和抑郁癥和涉及新化合物及其產品。
DE-1078370公開膦酸酯用于控制昆蟲。
已知抗蠕蟲的敵百蟲也適用于治療Alzheimer氏病(US4950658)。假定作用模型是將敵百蟲緩慢轉化為有機磷酸酯敵敵畏(dichlorvos)并由此引發長時間的抑制膽堿酯酶。在進一步了解本理論中，提出敵百蟲丁酸酯為敵百蟲/敵敵畏的適合前體[B.R.Holmstedtand I.Nordgren,in Cholinergic Busis for Alzheimer Therapy(R E.Becker and E.Giacobini,eds),Birkhauser,Boston.155-161,1991]。
現諒奇地發現具有以下通式的膦酸酯及其鹽和異構體
其中R代表可達6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，其可由一個或多個鹵原子任選取代，R1代表氫或具有多至6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，R2代表氫或直鏈或支鏈烷基、烷基羰基、烷氧基羰基或烷基磺酰基，在每種情況下烷基可有多至6個碳原子，或代表一烷基或二烷基氨基羰基，在每種情況下烷基可有多至4個碳原子，R3代表具有多至6個碳原子的直鏈或支鏈烷基和X代表氧或硫，但當R代表三氯甲基，R1代表氫和R2代表氫或丙基羰基時，X不代表氧，可用于治療和預防腦功能紊亂和抑郁癥，甚至沒有任何轉化成膽堿酯酶抑制劑的情況發生。
化合物式(Ⅰ)適合于治療和預防識別(cognitive)和情感疾病和特別是治療老年和早老性癡呆、Alzheimer氏型癡呆、AIDS有關癡呆，帕金森氏病和何杰金氏病中識別缺乏或梗塞所致的腦功能紊亂、多梗塞性癡呆(MID)、原發性退變性癡呆(PDP)和其它類型的癡呆及治療抑郁癥。
它們也適合于治療老年腦功能紊亂，器質性腦部綜合癥(OBC)和年齡有關的記憶損害癥(AAMI)。
化合物通式(Ⅰ)非常適合于治療和預防老年和早老性癡呆和Alzheimer氏型癡呆。
化合物式(Ⅰ)其中R代表可達4個碳原子的直鏈或支鏈烷基或三氟甲基、三氯甲基、二氟甲基、1,1-二氯乙基、二氯甲基、氟代甲基、氯代甲基、二氯氟甲基、二氟氯甲基或代表式-CCl2CH2Cl,(1,1,2-三氯乙基)的基團，R1代表氫或具有可達4個碳原子的直鏈或支鏈烷基，R2代表氫或代表在烷基中具有多至4個碳原子的直鏈或支鏈烷基、烷基羰基、烷氧基羰基或烷磺酰基，或代表一烷基或二烷基氨基羰基，在每種情況下烷基可達3個碳原子，R3代表具有多至3個碳原子的直鏈或支鏈烷基和X代表氧或硫，但當R代表三氯甲基，R1代表氫和R2代表氫或丙基羰基時，不代表氧，和它們的鹽和異構體特別適合于治療和預防識別和情感疾病。
化合物通式(Ⅰ)其中R代表甲基、叔-丁基、1,1-二氯乙基、氯代甲基、二氯甲基、三氯甲基、三氟甲基、二氯氟甲基、二氟氯甲基或基團-CCl2CH2Cl,(1,1,2-三氯乙基)R1代表氫或甲基、R2代表氫、甲基、乙基、甲基羰基、乙基羰基、丙基羰基、叔-丁基羰基、甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、叔-丁氧羰基、甲基磺酰基、乙基磺酰基、丙基磺酰基、甲基氨基羰基、二甲基氨基羰基或丙基氨基羰基，R3代表甲基、乙基或丙基，和X代表氧或硫，但當R代表三氯甲基和R1代表氫或丙基羰基時，X不代表氧，和它們的鹽和異構體均為特別優選。
根據本發明的化合物是以像和鏡像(旋光對映體)形式或不以像和鏡像(非對映體)的立體異構體形式存在。本發明即涉及旋光對映體和非對映體，又涉及其有關混合物。用已知方法可以將外消旋形式和非對映體分離成立體異構體的單一的成分。
本發明也涉及下列化合物(1-叔-丁基羰基氧基-2,2,2-三氯乙烷)-膦酸二甲酯，(1-甲磺酰氧基-2,2,2-三氯乙烷)-膦酸二甲酯，(1-乙磺酰氧基-2,2,2-三氯乙烷)-膦酸二甲酯，(1-甲氧羰基氧基-2,2,2-三氯乙烷)-膦酸二甲酯，(1-乙酰氧基-2,2,2-三氟乙烷)-膦酸二甲酯，(1-甲氧羰基氧基-2,2,2-三氟乙烷)-膦酸二甲酯，(1-丙氧羰基氧基-2,2,2-三氟乙烷)-膦酸二甲酯，(1-甲磺酰氧基-2,2,2-三氟乙烷)-膦酸二甲酯，(1-二甲基氨基羰基氧基-2,2,2-三氟乙烷)-膦酸二甲酯，(1-丙基氨基羰基氧基-2,2,2-三氟乙烷)-膦酸二甲酯，
(1-乙酰氧基-2,2,2-三氯乙烷)-硫代膦酸二甲酯，(1-甲氧羰基氧基-2,2,2-三氯乙烷)-硫代膦酸二甲酯，(1-二甲基氨基羰基氧基-2,2,2-三氯乙烷)-硫代膦酸二甲酯，(1-羥基-2,2,2-三氟乙烷)-硫代膦酸二甲酯，(1-丙基氨基羰基氧基-2,2,2-三氯乙烷)-硫代膦酸二甲酯，(1-甲磺酰氧基-2,2,2-三氯乙烷)-硫代膦酸二甲酯，(1-丙基羰基氧基-2,2,2-三氯乙炕)-硫代膦酸二甲酯，(1-叔-丁基羰基氧基-2,2,2-三氯乙烷)-硫代膦酸二甲酯，(1-乙氧羰基氧基-2,2,2-三氯乙烷)-硫代膦酸二甲酯，(R)-(1-乙酰氧基-2,2,2-三氯乙烷)-膦酸二甲酯，(S)-(1-乙酰氧基-2,2,2-三氯乙烷)-膦酸二甲酯，(R)-(1-羥基-2,2,2-三氯乙烷)-硫代膦酸二甲酯，(S)-(1-羥基-2,2,2-三氯乙烷)-硫代膦酸二甲酯，(R)-(1-羥基-2,2,2-三氟乙烷)-硫代膦酸二甲酯，(S)-(1-羥基-2,2,2-三氟乙烷)-硫代膦酸二甲酯，(R)-(1-乙羰基氧基-2,2,2-三氯乙烷)-膦酸二甲酯，(S)-(1-乙羰基氧基-2,2,2-三氯乙烷)-膦酸二甲酯，(2,2-二氯-1-羥基丙烷)-膦酸二甲酯，(1-羥基-2,2,3-三氯丙烷)-膦酸二甲酯，(1-羥基-2,2,2-三甲基乙烷)-膦酸二甲酯，(R)-(1-羥基-2,2,2-三甲基乙烷)-膦酸二甲酯，(S)-(1-羥基-2,2,2-三甲基乙烷)-膦酸二甲酯，(R)-(1-叔-丁基羰基氧基-2,2,2-三氯乙烷)-膦酸二甲酯，(S)-(1-叔-丁基羰基氧基-2,2,2-三氯乙烷)-膦酸二甲酯，(R)-(1-甲磺酰氧基-2,2,2-三氯乙烷)-膦酸二甲酯，(S)-(1-甲磺酰氧基-2,2,2-三氯乙烷)-膦酸二甲酯，(R)-(1-乙磺酰氧基-2,2,2-三氯乙烷)-膦酸二甲酯，(S)-(1-乙磺酰氧基-2,2,2-三氯乙烷)-膦酸二甲酯，
(R)-(1-甲氧羰基氧基-2,2,2-三氯乙烷)-膦酸二甲酯，(S)-(1-甲氧羰基氧基-2,2,2-三氯乙烷)-膦酸二甲酯，(R)-(1-乙酰氧-2,2,2-三氟乙烷)-膦酸二甲酯，(S)-(1-乙酰氧-2,2,2-三氟乙烷)-膦酸二甲酯，(R)-(1-甲氧羰基氧基-2,2,2-三氟乙烷)-膦酸二甲酯，(S)-(1-甲氧羰基氧基-2,2,2-三氟乙烷)-膦酸二甲酯，(R)-(1-丙基羰基氧基-2,2,2-三氟乙烷)-膦酸二甲酯，(S)-(1-丙基羰基氧基-2,2,2-三氟乙炕)-膦酸二甲酯，(R)-(1-甲磺酰基氧基-2,2,2-三氟乙烷)-膦酸二甲酯，(S)-(1-甲磺酰基氧基-2,2,2-三氟乙烷)-膦酸二甲酯，(R)-(1-二甲基氨基羰基氧基-2,2,2-三氟乙烷)-膦酸二甲酯，(S)-(1-二甲基氨基羰基氧基-2,2,2-三氟乙烷)-膦酸二甲酯，(R)-(1-丙氨基羰基氧基-2,2,2-三氟乙烷)-膦酸二甲酯，(S)-(1-丙氨基羰基氧基-2,2,2-三氟乙烷)-膦酸二甲酯，(R)-(1-乙酰氧基-2,2,2-三氯乙烷)-硫代膦酸二甲酯，(S)-(1-乙酰氧基-2,2,2-三氯乙烷)-硫代膦酸二甲酯，(R)-(1-甲氧羰基氧基-2,2,2-三氯乙烷)-硫代膦酸二甲酯，(S)-(1-甲氧羰基氧基-2,2,2-三氯乙烷)-硫代膦酸二甲酯，(R)-(1-二甲基氨基羰基氧基-2,2,2-三氯乙烷)-硫代膦酸二甲酯，(S)-(1-二甲基氨基羰基氧基-2,2,2-三氯乙烷)-硫代膦酸二甲酯，(R)-(1-羥基-2,2,2-三氟乙烷)-硫代膦酸二甲酯，(S)-(1-羥基-2,2,2-三氟乙烷)-硫代膦酸二甲酯，(R)-(1-丙氨基羰基氧基-2,2,2-三氯乙烷)-硫代膦酸二甲酯，(S)-(1-丙氨基羰基氧基-2,2,2-三氯乙烷)-硫代膦酸二甲酯，(R)-(1-甲磺酰基氧基-2,2,2-三氯乙烷)-硫代膦酸二甲酯，(S)-(1-甲磺酰基氧基-2,2,2-三氯乙烷)-硫代膦酸二甲酯，(R)-(1-丙基羰基氧基-2,2,2-三氯乙烷)-硫代膦酸二甲酯，(S)-(1-丙基羰基氧基-2,2,2-三氯乙烷)-硫代膦酸二甲酯，
(R)-(1-叔-丁基羰基氧基-2,2,2-三氯乙烷)-硫代膦酸二甲酯，(S)-(1-叔-丁基羰基氧基-2,2,2-三氯乙烷)-硫代膦酸二甲酯，(R)-(1-乙氧羰基氧基-2,2,2-三氯乙烷)-硫代膦酸二甲酯，(S)-(1-乙氧羰基氧基-2,2,2-三氯乙烷)-硫代膦酸二甲酯，本發明也涉及下列已知化合物的應用(1-乙酰氧基-2,2,2-三氯乙烷)-膦酸二甲酯 11-羥基乙烷膦酸二甲酯， 2(R)-(1-羥基乙烷)-膦酸二甲酯， 3(S)-(1-羥基乙烷)-膦酸二甲酯， 3(1-羥基-2,2,2-三氯乙烷)硫代膦酸二甲酯 4(1-乙基羰基氧基-2,2,2-三氯乙烷)-膦酸二甲酯，1(1-羥基-1-甲基乙烷)-膦酸二甲酯，2(1-羥基-2,2,2-三氟乙烷)-膦酸二甲酯 5根據本發明所用的新的和已知的化合物是使式(Ⅱ)的1-羥基-膦酸酯
用已知方法與式(Ⅲ)鹵代化合物反應來制備的Hal-R2(Ⅲ)，該反應任選在酸結合劑存在下或任選以它們的堿金屬、堿土金屬或銨鹽的形式和任選在溶劑存在下進行，或在R2代表烷基羰基時，作為選擇，可與式(Ⅳ)羧酸酐任選在催化量的無機酸存在下進行反應，R2-O-R2(Ⅳ)和在旋光對映純羥基化合物的情況下用WO93/24130描述的方法或其它已知方法經柱層析分離外消旋體，和在酰化的化合物的情況下，使用已經是旋光對映純的羥基化合物。
起始化合物式(Ⅱ)、(Ⅲ)和(Ⅳ)為已知的或可通過已知方法制備。
通過與式(Ⅲ)鹵代化合物反應制備式(Ⅰ)化合物的方法優選使用稀釋劑進行。適當的稀釋劑實際是完全惰性的有機溶劑。該溶劑優選包括脂族和芳族、任選鹵代烴如戊烷、己烷、庚烷、環己烷、石油醚、汽油、輕石油、苯、甲苯、二甲苯、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、四氯化碳、氯苯和鄰-二氯苯，醚如乙醚和丁醚、乙二醇二甲醚和二乙二醇二甲醚、四氫呋喃和二氧六環，酮如丙酮、甲基乙基、甲基異丙基和甲基異丁基酮，酯如乙酸甲酯和乙酯、腈如乙腈和丙腈，酰胺如二甲基甲酰胺，二甲基乙酰胺和N-甲基吡咯烷酮以及二甲亞砜、環丁砜和六甲基膦酰三胺。
通常應用于此類反應的這些酸結合劑可被用作為酸受體。堿金屬和堿土金屬氫化物如鋰、鈉、鉀和鈣的氫化物、堿金屬和堿土金屬氫氧化物如鋰、鈉、鉀和鈣的氫氧化物、堿金屬和堿土金屬碳酸鹽和碳酸氫鹽如鈉和鉀碳酸鹽或鈉和鉀碳酸氫鹽以及碳酸鈣、堿金屬酯酸鹽如鈉和鉀醋酸鹽、堿金屬醇化物如鈉和鉀叔-丁醇化物和其它堿性氮化合物如三甲胺、三乙胺、三丙胺、三丁胺、乙基二異丙胺、乙基二環己胺、N,N-二甲基芐基胺、N,N-二甲基苯胺、吡啶、2-甲基-、3-甲基-、4-甲基-、2,4-二甲基-、2,6-二甲基-、2,6-二甲基、2-乙基-、4-乙基-和5-乙基-2-甲基吡啶、1,5-二氮雜雙環[4,3,0]-酮-5-烯(DBN)、1,8-二氮雜雙環-[5,4,0]-十一碳-7-烯(DBU)和1,4-二氮雜雙環-[2,2,2]-辛烷(DABCO)均可優選使用。
反應溫度可在相對大的范圍內變化。一般講，采用0℃和100℃之間溫度，優選10℃和80℃之間溫度。
所述方法一般在常壓下進行。然而，也可能使用增壓或減壓。
當實施本方法時，各種情況中所需的原料一般采用約等摩爾量進行。然而，也可能使用每種情況中所用兩組分之一為相對大過量的。反應一般在酸受體的存在下在適當稀釋劑中進行和在每種情況中所需的溫度下攪拌反應混合物幾小時。在每種情況中通過常用方法實施本方法(參考制備實施例)。
通過與式(Ⅳ)羧酸酐反應制備化合物(Ⅰ)的方法也可在無稀釋劑下完成。所有常用的無機酸均可用作催化劑。優選酸是硫酸、鹽酸或磷酸。它們的用量為0.001-10％(摩爾)。
常常得到的化合物是油狀物形式，在一些情況中蒸餾其油狀物將分解，但通過所謂“初期”蒸餾，即，在減壓下相對長時間地適當增加溫度加熱化合物，使所述化合物從殘留揮發成分中游離出來，并使之純化。通過折射率確定化合物性狀。通過熔點確定結晶化合物性質。
通過基于空間記憶的動物實驗方法證實膦酸酯治療和預防識別紊亂的活性。在該實驗中[由Morris介紹的(R.G.M.Morris,J.Neurosci.Methods 11:47-60,1984)]，大鼠必須學會如何在平臺上定位，它們看不見平臺，而平臺是大鼠游出充滿水的池子的唯一出路。為該目的，所述動物(幼鼠、成鼠、雄性、約3月齡大鼠)每天進行4個周期訓練，共訓練3天。測定鼠發現平臺之前的潛水時期(latent period)和游過的距離。在訓練過程中，由于大鼠對目的地的空間定位能力的適應，不僅潛水期縮短，而且游泳距離變短。通過縮短訓練過程所需要的時間，即訓練曲線變得更陡來證實試驗物質能改善識別的活性。一天一次給予試驗物質(第一次訓練周期前60分鐘)。對照鼠給予相應量的載體。
在訓練期末，即第12次訓練周期后，從水中移走平臺并為了考查試驗動物在圍繞平臺訓練位置所指定的小范圍內是否尋找到平臺進行另外的游泳試驗(記憶力試驗)。
在“活動避開試驗(Active Avoidance Test)”中，檢查有關訓練和記憶方法中某些化合物的活性。在避開刺激試驗(aversion-motivatedtest)中，只要條件刺激一實施，鼠必須學會移動至由兩個隔離間組成的穿梭盒的另一邊(Coulbourn Instrurnents)。由聲信號和少量光閃爍的刺激構成條件刺激。如果發現刺激后6秒內，鼠未離開穿梭盒的隔離間時，將用穿梭盒底柵板給予輕微電擊(0.5mA)。每連續兩天進行20次條件試驗以記錄活動避開行為的技能。通過20-60秒的可變間隔，相互隔開各自的試驗。在訓練過程中使用正確避開反應的增加次數作為動物訓練活動的刺激標準。
為了記錄物質對記憶行為的作用，在第一次試驗之前，用試驗物質處理雄性成年鼠30分鐘；對照動物給予相應量的載體。
試驗結果表明上述化合物在動物學習行為和已學習東西的保持(retention)上具有正反應。上述化合物的特別優點是在其活性劑量范圍內并不引起對大腦中膽堿酯酶活性的任何抑制。該結果改善與前膽堿能參照物質如四氫氨基吖啶、毒扁豆堿或敵百蟲對比的耐受性。一般講，上述膦酸酯因此而用于治療和預防識別障礙和尤其是Alzheimer氏型癡呆。
在“強迫鼠游泳試驗”的支持下，證實了膦酸酯治療和預防情感疾病的活性。由Porsolt等首先描述該行為模型(R.D.Porsolt.M.Le.Pichon,M.Jalfre.Nature 266:730-732,1977)，今天在測定新的抗抑郁藥的體內篩選模型中被廣泛地接受。它是以鼠在絕望情況(“行為絕望”)下保持不動狀態的發現為基礎的。在初期試驗中，將幼鼠、成年(3-4月齡)的大鼠各自置于充滿水(達15cm深)的玻璃圓缸(高40cm，直徑20cm)中20分鐘。在初期試驗后24小時，再將動物置于圓缸中并測定動物不動過程5分鐘。在兩次游泳試驗間隔給予上述膦酸酯。對照動物給予載體。
與文獻中介紹的臨床活性抗抑郁藥類似，上述膦酸酯可縮短不動過程并導致行為激活。由于這些結果，上述化合物也適合治療情感疾病和特別是抑郁癥。
作為改善識別活性，該抗抑郁成分也不能通過抑制膽堿酯酶來解釋。
生物數據
通過下列實驗測試(1-羥基-2,2,2-三甲乙烷)-膦酸二甲酯和它的對映體活性本試驗使用選自Harlan-Sprague-Dawley,Inc(Indianapolis Indiana,USA)的6-8周齡ICR小鼠。一次將8只動物共同放置一只籠中，不限制喂養食物和水。
Morris Maze由直徑76cm圓形電鍍鋼罐組成，涂白(在頂部開口)，在罐底部附著出口平臺的塑料固定裝置安裝于4個相同規格圓體的每個中。行為試驗前向罐內充水達到使25cm高平臺浸末在水下離水面1cm的高度，將水預熱至22℃和通過加入0.9kg干燥奶粉使其成不透明液體。將數個牢牢固定的光導線(optical“cues”)置于試驗缸內。使用視頻-A分析系統(Columbus Instrurnents International Corp.,Culumbus Ohio.USA)的“多級區距離傳遞”(Multiple zone DistanceTraveled)程序獲得數據。
在動物房適應一周后，小鼠在上述鋼罐(無平臺)內有機會自由游泳90秒鐘。1-3天后，探測訓練開始，由連續三天每天4周期組成(總計12周期)。不給予試驗物質。將小鼠分布于目標象限區域(targetquadrants)，其中每個象限隨機選擇安排在平臺上。在Morris Maze四周均勻分布4點之一處將小鼠置于水中面對罐壁；每只小鼠的起始位置隨著不同的周期用這樣的方式變化，使每只小鼠每天從4個出發點各開始一次。在每個訓練周期中，小鼠有120秒時間到達目標平臺。如果在該時間內達不到，用手將它們放在靶平面上。在每周期之間，有30秒間隔時間讓小鼠在目標平臺上。
在第4天，在無平臺的試驗周期中檢查動物行為30秒鐘；測定小鼠在4個象限的每個象限中所用的時間。在試驗周期前30分鐘或1小時將試驗的物質或溶媒給予小鼠；隨機選擇溶媒組和試驗物質組的小鼠。口服給藥(1-羥基-2,2,2-三甲基乙烷)-膦酸二甲酯后顯示EP50為0.1-1mg/kg。
本發明也涉及含有有效量的上述化合物的藥劑以及其在生產和治療和預防上述疾病中的用途。
通過已知方法，使用惰性的、無毒的藥學上適合的賦形劑或溶劑可將新活性化合物轉化成常用制劑如片劑、包衣片劑、丸劑、顆粒劑、氣溶膠、糖漿劑、乳劑、懸浮劑和溶液。在每種情況中以總混合物約0.5-90％(重量)的濃度，即足夠獲得所標示劑量范圍的數量使用所述治療性活性化合物。
例如，用溶劑和/或賦形劑，任選使用乳化劑和/或分散劑混合活性化合物以制備制劑，可任選使用有機溶劑作輔助溶劑，其中水例如作為稀釋劑。
用常規方法優選口服或非胃腸道和特別為舌下(perlingually)或靜脈給藥。也可以透皮給藥，如借助膏藥方法。
在非胃腸道給藥情況中使用適當液體賦形材料應用活性化合物溶液。
在靜脈給藥的情況中，一般給予約每公斤體重0.001-1mg的數量，優選約0.0l-0.5mg/kg，以獲得有效結果；在口服給藥情況中劑量每公斤體重約0.01-20mg，優選0.1-10mg/kg。
然而有可能根據個體對藥物的反應，所用的制劑類型和給藥時間或間隔時間有必要對基于體重的上述用量和所用的給藥類型作出修改。這樣在某些情況中使用小于上述最小數量即已充分，反之在另一些情況必須超出上述的上限用量。當使用較大數量時，推薦每天將該劑量分成幾個單劑量。
所用縮寫
制備實施例實施例1
將6.3g(0.055mol)的甲磺酰氯在冷卻5℃滴加到12.87g(0.05mol)的(1-羥基-2,2,2-三氯乙烷)-膦酸二甲酯、6g(0.06mol)三乙胺和100ml的二氯甲烷的混合物中，隨后在室溫攪拌該混合物18小時。提取反應混合物兩次，每次用30ml水。分離出有機相，硫酸鈉干燥并真空分出溶劑，留下無色結晶形式的14.5g(理論收率的86％)的(1-甲磺酰氧基-2,2,2-三氯乙烷)-膦酸二甲酯，熔點為74-75℃。
實施例2
在40℃攪拌13g(0.05mol)(1-羥基-2,2,2-三氯乙烷)-膦酸二甲酯，60ml甲苯，9.5g(0.05mol)的新戊酸酐和0.05g濃硫酸的混合物15小時。然后加入50ml飽和碳酸氫鈉溶液并連續攪拌直到CO2停止逸出為止。分離出有機相，硫酸鈉干燥并真空濃縮。過硅膠層析殘留物(洗脫劑石油醚/丙酮7∶3)。得到無色油狀物形式的6.85g(理論收率的40％)(1-叔-丁基羰基氧基-2,2,2-三氯乙烷)-膦酸二甲酯，折射率n20D=1.4655。
實施例3
將2.3g(0.02mol)的甲磺酰氯在冷卻5℃下滴加到5.5g(0.02mol)的(1-羥基-2,2,2-三氯乙烷)-硫代膦酸二甲酯、2.5g(0.025mol)三乙胺和30ml乙醚的混合物中和隨后在室溫攪拌該混合物3小時。提取反應混合物兩次，每次用20ml水。分離出有機相，硫酸鈉干燥并真空分出溶劑，剩下無色結晶形式的6.5g(理論收率的92％)的(1-甲磺酰氧-2,2,2-三氯乙烷)-硫代膦酸二甲酯，熔點為47.5-50.5℃。
類似于實施例1-3中之一制備下列化合物實施例4
實施例5
實施例6
實施例7
實施例8
將1mol三乙胺加入1.05mol新戊醛和1mol亞磷酸二甲酯中同時用冰冷卻。在25℃攪拌混合物過夜，然后濃縮，在高真空下于40℃保持殘留物過夜。n20D1.4485實施例9和10
將1ml濃硫酸加入1mol光學對映純的(1-羥基-2,2,2-三氯乙烷)-膦酸二甲酯的1L醋酸酐中，然后在90℃加熱混合物2小時。在油泵真空蒸餾，直接從反應混合物中移出產品(b.p.95-100℃/0.15mbars)。經手性GC(Lipodex 15)測定對映體純度。
類似于上述制備方法制備表1中所列的化合物表1
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(R/S)=外消旋體文獻1 Dakl.Bolg.Akad.Nauk.1979,32,1357-13602 Sbornik Statei Obshchei Khim.,Akad.Nauk.S.S.S.R.1953,1,393-3973 Tetrahedron:Assymetry 1993.4,109-1204 DE 2 512 3755 J.Chem.Soc.Perkin Trans.1,1994,1180
權利要求
1．用于治療的具有以下通式的化合物及其鹽和異構體
其中R代表可達6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，其可由一個或多個鹵原子任選取代，R1代表氫或具有多至6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，R2代表氫或直鏈或支鏈烷基、烷基羰基、烷氧基羰基或烷基磺酰基，在每種情況下烷基可有多至6個碳原子，或代表一烷基或二烷基氨基羰基，在每種情況下烷基可有多至4個碳原子，R3代表具有多至6個碳原子的直鏈或支鏈烷基和X代表氧或硫，但當R代表三氯甲基，R1代表氫和R2代表氫或丙基羰基時，X不代表氧。
2．用于治療的根據權利要求1的化合物及其鹽和異構體，其中R代表具有多至4個碳原子的直鏈或支鏈烷基或三氟甲基、三氯甲基、二氟甲基、1,1-二氯乙基、二氯甲基、氟代甲基、氯代甲基、二氯氟甲基、二氟氯甲基或代表式-CCl2CH2Cl,(1,1,2-三氯乙基)，R1代表氫或具有可達4個碳原子的直鏈或支鏈烷基，R2代表氫或代表在烷基中具有多至4個碳原子的直鏈或支鏈烷基、烷基羰基、烷氧基羰基或烷磺酰基，或代表一烷基或二烷基氨基羰基，在每種情況下烷基可有多至3個碳原子，R3代表具有多至3碳原子的直鏈或支鏈烷基，它們可以是相同的或不同的和X代表氧或硫，但當R代表三氯甲基，R1代表氫和R2代表氫或丙基羰基時，X不代表氧。
3．用于治療的根據權利要求1的化合物及其鹽和異構體，其中R代表甲基、叔-丁基、1,1-二氯乙基、氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、三氟甲基、二氯氟甲基、二氟氯甲基或基團-CCl2CH2Cl,(1,1,2-三氯乙基)，R1代表氫或甲基，R2代表氫、甲基、乙基、甲基羰基、乙基羰基、丙基羰基、叔-丁基羰基、甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、叔-丁氧羰基、甲基磺酰基、乙基磺酰基、丙基磺酰基、甲基氨基羰基、二甲基氨基羰基或丙基氨基羰基，R3代表甲基、乙基或丙基和X代表氧或硫，但當R代表三氯甲基和R1代表氫或丙基羰基時，不代表氧。
4．用于治療的根據權利要求1-3中任何一項的化合物及其鹽和異構體，其中R代表甲基、三氟甲基或叔-丁基，R1代表氫或甲基，R2代表氫，R3代表甲基和X代表氧。
5．根據權利要求1-4的含有至少一種膦酸酯以及適當的制劑輔料的藥物。
6．根據權利要求5的藥物用于治療和預防腦功能紊亂和抑郁癥。
7．根據權利要求1-4的化合物在制備藥物中的用途。
8．根據權利要求1-4的化合物在制備用于治療和預防腦功能紊亂和抑郁癥的藥物中的用途。
9．用于治療的具有通式(Ⅰ)的化合物，選自(1-叔-丁基羰基氧基-2,2,2-三氯乙烷)-膦酸二甲酯，(1-甲磺酰氧基-2,2,2-三氯乙烷)-膦酸二甲酯，(1-乙磺酰氧基-2,2,2-三氯乙烷)-膦酸二甲酯，(1-甲氧羰基氧基-2,2,2-三氯乙烷)-膦酸二甲酯，(1-乙酰氧基-2,2,2-三氟乙烷)-膦酸二甲酯，(1-甲氧羰基氧基-2,2,2-三氟乙烷)-膦酸二甲酯，(1-丙氧羰基氧基-2,2,2-三氟乙烷)-膦酸二甲酯，(1-甲磺酰氧基-2,2,2-三氟乙烷)-膦酸二甲酯，(1-二甲基氨基羰基氧基-2,2,2-三氟乙烷)-膦酸二甲酯，(1-丙基氨基羰基氧基-2,2,2-三氟乙烷)-膦酸二甲酯，(1-乙酰氧基-2,2,2-三氯乙烷)-硫代膦酸二甲酯，(1-甲氧羰基氧基-2,2,2-三氯乙烷)-硫代膦酸二甲酯，(1-二甲基氨基羰基氧基-2,2,2-三氯乙烷)-硫代膦酸二甲酯，(1-羥基-2,2,2-三氟乙烷)-硫代膦酸二甲酯，(1-丙基氨基羰基氧基-2,2,2-三氯乙烷)-硫代膦酸二甲酯，(1-甲磺酰氧基-2,2,2-三氯乙烷)-硫代膦酸二甲酯，(1-丙基羰基氧基-2,2,2-三氯乙烷)-硫代膦酸二甲酯，(1-叔-丁基羰基氧基-2,2,2-三氯乙烷)-硫代膦酸二甲酯，(1-乙氧羰基氧基-2,2,2-三氯乙烷)-硫代膦酸二甲酯，(R)-(1-乙酰氧基-2,2,2-三氯乙烷)-膦酸二甲酯，(S)-(1-乙酰氧基-2,2,2-三氯乙烷)-膦酸二甲酯，(R)-(1-羥基-2,2,2-三氯乙烷)-硫代膦酸二甲酯，(S)-(1-羥基-2,2,2-三氯乙烷)-硫代膦酸二甲酯，(R)-(1-羥基-2,2,2-三氟乙烷)-硫代膦酸二甲酯，(S)-(1-羥基-2,2,2-三氟乙烷)-硫代膦酸二甲酯，(R)-(1-乙羰基氧基-2,2,2-三氯乙烷)-膦酸二甲酯，(S)-(1-乙羰基氧基-2,2,2-三氯乙烷)-膦酸二甲酯，(2,2-二氯-1-羥基丙烷)-膦酸二甲酯，(1-羥基-2,2,3-三氯丙烷)-膦酸二甲酯，(1-羥基-2,2,2-三甲基乙烷)-膦酸二甲酯，(R)-(1-羥基-2,2,2-三甲基乙烷)-膦酸二甲酯，(S)-(1-羥基-2,2,2-三甲基乙烷)-膦酸二甲酯，(R)-(1-叔-丁基羰基氧基-2,2,2-三氯乙烷)-膦酸二甲酯，(S)-(1-叔-丁基羰基氧基-2,2,2-三氯乙烷)-膦酸二甲酯，(R)-(1-甲磺酰氧基-2,2,2-三氯乙烷)-膦酸二甲酯，(S)-(1-甲磺酰氧基-2,2,2-三氯乙烷)-膦酸二甲酯，(R)-(1-乙磺酰氧基-2,2,2-三氯乙烷)-膦酸二甲酯，(S)-(1-乙磺酰氧基-2,2,2-三氯乙烷)-膦酸二甲酯，(R)-(1-甲氧羰基氧基-2,2,2-三氯乙烷)-膦酸二甲酯，(S)-(1-甲氧羰基氧基-2,2,2-三氯乙烷)-膦酸二甲酯，(R)-(1-乙酰氧-2,2,2-三氟乙烷)-膦酸二甲酯，(S)-(1-乙酰氧-2,2,2-三氟乙烷)-膦酸二甲酯，(R)-(1-甲氧羰基氧基-2,2,2-三氟乙烷)-膦酸二甲酯，(S)-(1-甲氧羰基氧基-2,2,2-三氟乙烷)-膦酸二甲酯，(R)-(1-丙基羰基氧基-2,2,2-三氟乙烷)-膦酸二甲酯，(S)-(1-丙基羰基氧基-2,2,2-三氟乙烷)-膦酸二甲酯，(R)-(1-甲磺酰基氧基-2,2,2-三氟乙烷)-膦酸二甲酯，(S)-(1-甲磺酰基氧基-2,2,2-三氟乙烷)-膦酸二甲酯，(R)-(1-二甲基氨基羰基氧基-2,2,2-三氟乙烷)-膦酸二甲酯，(S)-(1-二甲基氨基羰基氧基-2,2,2-三氟乙烷)-膦酸二甲酯，(R)-(1-丙氨基羰基氧基-2,2,2-三氟乙烷)-膦酸二甲酯，(S)-(1-丙氨基羰基氧基-2,2,2-三氟乙烷)-膦酸二甲酯，(R)-(1-乙酰氧基-2,2,2-三氯乙烷)-硫代膦酸二甲酯，(S)-(1-乙酰氧基-2,2,2-三氯乙烷)-硫代膦酸二甲酯，(R)-(1-甲氧羰基氧基-2,2,2-三氯乙烷)-硫代膦酸二甲酯，(S)-(1-甲氧羰基氧基-2,2,2-三氯乙烷)-硫代膦酸二甲酯，(R)-(1-二甲基氨基羰基氧基-2,2,2-三氯乙烷)-硫代膦酸二甲酯，(S)-(1-二甲基氨基羰基氧基-2,2,2-三氯乙烷)-硫代膦酸二甲酯，(R)-(1-羥基-2,2,2-三氟乙烷)-硫代膦酸二甲酯，(S)-(1-羥基-2,2,2-三氟乙烷)-硫代膦酸二甲酯，(R)-(1-丙氨基羰基氧基-2,2,2-三氯乙烷)-硫代膦酸二甲酯，(S)-(1-丙氨基羰基氧基-2,2,2-三氯乙烷)-硫代膦酸二甲酯，(R)-(1-甲磺酰基氧基-2,2,2-三氯乙烷)-硫代膦酸二甲酯，(S)-(1-甲磺酰基氧基-2,2,2-三氯乙烷)-硫代膦酸二甲酯，(R)-(1-丙基羰基氧基-2,2,2-三氯乙烷)-硫代膦酸二甲酯，(S)-(1-丙基羰基氧基-2,2,2-三氯乙烷)-硫代膦酸二甲酯，(R)-(1-叔-丁基羰基氧基-2,2,2-三氯乙烷)-硫代膦酸二甲酯，(S)-(1-叔-丁基羰基氧基-2,2,2-三氯乙烷)-硫代膦酸二甲酯，(R)-(1-乙氧羰基氧基-2,2,2-三氯乙烷)-硫代膦酸二甲酯，(S)-(1-乙氧羰基氧基-2,2,2-三氯乙烷)-硫代膦酸二甲酯，
10．用于治療的具有以下通式(Ⅰ)的化合物，選自(1-乙酰氧基-2,2,2-三氯乙烷)-膦酸二甲酯1-羥基乙烷膦酸二甲酯，(R)-(1-羥基乙烷)-膦酸二甲酯，(S)-(1-羥基乙烷)-膦酸二甲酯，(1-羥基-2,2,2-三氟乙烷)膦酸二甲酯(1-羥基-2,2,2-三氟乙烷)-硫代膦酸二甲酯(1-乙基羰基氧基-2,2,2-三氯乙烷)-膦酸二甲酯，(1-羥基-1-甲基乙烷)-膦酸二甲酯。
11．根據權利要求1、2、3、4、9或10的制備膦酸酯的方法，其特征在于用已知方法使式(Ⅱ)1-羥基-膦酸酯
與式(Ⅲ)鹵代化合物反應鹵代-R2(Ⅲ)該反應任選在酸結合劑的存在下或任選以它們的堿金屬、堿土金屬或銨鹽的形式和任選在溶劑存在下進行，或其中R2代表烷基羰基時、作為選擇，也可與式(Ⅳ)羧酸酐任選在催化劑量的無機酸存在下進行反應。R2-O-R2(Ⅳ)
12．根據權利要求11的方法，其特征在于堿性氮化合物用作所述的酸結合劑。
全文摘要
本發明涉及使用膦酸酯治療和預防腦功能紊亂和抑郁癥。
文檔編號C07F9/00GK1222853SQ97195722
公開日1999年7月14日 申請日期1997年4月17日 優先權日1997年4月17日
發明者F·毛雷爾, B·施密特, S·倫斯基, F·J·范德爾斯塔伊, R·J·法內利, D·R·布里特利 申請人:特洛龐公司, 拜爾公司