四氮雜大環的制備方法

專利名稱：四氮雜大環的制備方法
技術領域：
本發明涉及通式(Ⅰ)所示四氮雜大環的制備方法。
其中n,p和q可以獨立地為0或1，它包括下述方案1的步驟方案1
其中步驟a)式(Ⅲ)所示聚胺與式(Ⅳ)所示乙二醛衍生物(其中Y是-OH(乙二醛水合物)或[-SO3-Na+](Bertagnini鹽))，在水或水溶性溶劑或其混合物中，于0-50℃，在化學計量或稍微過量的氫氧化鈣存在下進行縮合，得到式(Ⅴ)所示化合物；步驟b)式(Ⅴ)所示化合物，在至少是化學計量的(每摩爾化合物(Ⅴ)至少2摩爾)堿(堿選自堿金屬或堿土金屬碳酸鹽)存在下，于25-150℃與烷基化試劑X-CH2-(CH2)q-CH2-X進行縮合，其中q如前面所定義，X是鹵原子或磺酸反應衍生物，得到式(Ⅱ)所示化合物；步驟c)在水或由水和抗氧化的有機溶劑組成的兩相體系中，于0-100℃，用氧化劑氧化式(Ⅱ)所示化合物，得到氧化產品的混合物；步驟d)上述氧化產品混合物在pH值低于2的酸性水溶液或pH值高于12的堿性水溶液中，于110-200℃水解，得到式(Ⅰ)所示化合物。并且，特別是依照方案2所示步驟制備式(Ⅷ)所示1,4,7,10-四氮雜環十二烷(稱作Cyclen)的方法，即式(Ⅰ)所示化合物中n,p和q是0。方案2
1,4,7,10-四氮雜環十二烷是合成金屬離子大環螯合劑的前體，因為這些螯合劑與這些離子可以形成穩定的絡合物。
特別是與順磁性金屬離子形成的絡合物，尤其是與釓離子形成的這種螯合物，通過磁共振成像(MRI)在醫學診斷領域非常有用，否則會由于這種自由離子的高毒性而產生麻煩。目前市場上銷售的兩種反差介質(contrast media)Dotarem(R)和Prohance(R)，都是化學結構基于Cyclen的釓的絡合物，其它絡合物仍然處于開發之中。
因此開發出一種依靠這種“結構單元”的合成方法是非常重要的，甚至從工業的觀點來看也是一種有效投資。
本發明方法使用的原材料，如線型聚胺，乙二醛，二鹵代烷通常很便宜，以及合適的氧化試劑。
由于這種合成方法不需要制備通常在傳統的Richman-Atkins合成(見美國化學會志(J.Am.Chem.Soc.)，96卷，2268，1974年)中使用的胺的甲苯磺酰基衍生物，因此，該方法無論是從經濟還是從環境觀點來看，都是很有利的。
本發明新方法的關鍵中間體是通式(Ⅱ)所示的四環衍生物
其中n,p和q如前面所定義，并且與橋上碳原子相連的兩個氫原子根據四環衍生物的大小可產生順式或反式構型。
式(Ⅶ)所示中間體對于制備1,4,7,10-四氮雜環十二烷特別有用。
這些產品在文獻中已經有描述。例如G.R.Weisman,S.C.H.Ho,V.Johnson，四面體通信(Tetrahedron Lett.),1980,21,335，下列四環化合物(見表1)的合成在文獻中已經描述，但沒有提到它們的用途，其目的在于研究其中心鍵立體化學。
表1
另外，參考文獻引用的其他合成方法是從聚氮雜大環和乙二醛開始，在水溶液或偶極性非質子性溶劑，如乙腈中進行的，例如可參見下列出版物- W.Choinski,R.A.Kolinski,Polysh.Pat.101075，化學文摘(Chemical Abstracts.)1980,92,94444x；- R.A.Kolinski,F.G.Riddel，四面體通信(Tetrahedron Lett.)1981,22,2217．式(Ⅱ)所示化合物的主要特征與非環狀的氨基醛不同，它對于還原劑和在堿性或酸性水解條件下具有特別的穩定性，這也引用在上述出版物中。到目前為止，這種穩定性排除了將上述四環化合物直接用作合成聚氮雜大環的前體的可能性。在一些參考文獻中，式(Ⅰ)所示的四氮雜大環是作為原材料來使用的(G.R.Weisman,S.C.H.Ho,V.Johnson，四面體通信(Tetrahedron Lett.),1980,21,335)。
最近，WO96/28432描述了化合物(Ⅶ)的合成方法，反應方案如下
式(Ⅸ)與式(Ⅵ)所示中間體的結構不同，后者的合成方法在前面已經作過說明，是本發明的一部分(參見實施例1B的實驗部分)。實際上，它的結構包含三個環5,6,5(數字代表構成三環體系的環的原子數目)。
實際上，WO96/28432中描述的式(Ⅸ)所示化合物的合成條件與本發明中間體(Ⅵ)的那些合成條件并不相同，后者需要使用氫氧化鈣。
WO96/28432中還描述了中間體(Ⅶ)通過酸性水解，例如用氫溴酸，或與羥胺在乙醇溶液中加熱，可轉化成1,4,7,10-四氮雜環十二烷。
用氫溴酸進行水解處理，公開在WO96/28432的實驗部分，這與其他文獻的報道是相矛盾的，后者指出在酸性水溶液中(Ⅱ)具有意外的穩定性。(參見Weisman，四面體通信(Tetr.Lett.),1980,21,335)。
根據WO96/28432，與羥胺在乙醇中進行的反應需要使用濃的過量的羥胺作為自由堿。由于羥胺具有危險性，需要相當小心地處理、使用和排放，而這些條件只能在實驗室規模下實現，不適用于工業生產。
現在，我們驚奇地發現式(Ⅱ)所示化合物用合適的氧化劑氧化后，得到的產品混合物通過簡單的水解，就會轉化為四氮雜大環，盡管起始化合物不會水解轉化。
即使對于工業規模的生產這些條件也是相當有利的，因為由此可以開發出一種環保型、經濟和低風險的方法。
因此本發明目的是提供制備通式(Ⅰ)所示四氮雜大環的新型方法
其中n,p和q可以獨立地為0或1，它包括下述方案1中所示的步驟方案1
其中步驟a)式(Ⅲ)所示聚胺與式(Ⅳ)所示乙二醛衍生物(其中Y是-OH(乙二醛水合物)或[-SO3-Na+](Bertagnini鹽))，在水或水溶性溶劑或它們的混合物中，于0-50℃和化學計量或稍微過量的氫氧化鈣存在下進行縮合，得到式(Ⅴ)所示化合物；步驟b)式(Ⅴ)所示化合物，在至少是化學計量的(每摩爾化合物(Ⅴ)至少2摩爾)堿(可選擇堿金屬或堿土金屬碳酸鹽)存在下，于25-150℃與烷基化試劑X-CH2-(CH2)q-CH2-X，其中q如前面所定義，X是鹵原子或磺酸反應衍生物進行縮合，得到式(Ⅱ)所示化合物。
步驟c)在水或由水和抗氧化的有機溶劑組成的兩相體系中，于0-100℃，用氧化劑氧化式(Ⅱ)所示化合物，得到氧化產品的混合物。
步驟d)上述混合物在pH值低于2的酸性水溶液或pH值高于12的堿性水溶液中，于110-200℃水解，得到式(Ⅰ)所示化合物。本發明方法優選用于制備下列化合物1,4,7,10-四氮雜環十三烷，即式(Ⅰ)所示化合物中n是1,p和q都是0；1,4,8,11-四氮雜環十四烷，即式(Ⅰ)所示化合物中n是0,p是1,q是0；1,4,8,12-四氮雜環十五烷，即式(Ⅰ)所示化合物中n是1,p是1,q是0。
本發明方法特別優選用于制備式(Ⅷ)所示的1,4,7,10-四氮雜環十二烷(稱作Cyclen)，即式(Ⅰ)所示化合物中n,p和q均等于0。根據下面的方案，它是通過從初始物三亞乙基四胺(TETA；即式(Ⅲ)所示化合物中n=p=0)制備式(Ⅵ)所示中間體3H,6H-2a,5,6,8a-八氫-四氮雜苊以及隨后制備式(Ⅶ)所示的中間體2a,4a,6a,8a-十氫-四氮雜環戊二烯并[fg]苊來制備。方案2
本發明還涉及制備式(Ⅱ)所示四環化合物的有效方法，它只包括方案1中的步驟a)和b)，如下面方案3所示方案3
本方法優選用于制備選自下列的化合物2a,4a,6a,8a-十氫-四氮雜環戊二烯并[fg]苊，即分子式(Ⅱ)所示化合物中n、p和q均是0；7H-2a,4a,6a,9a-十氫-四氮雜環庚三烯并[jkl]-不對稱引達省，即分子式(Ⅱ)所示化合物中n是1,p和q均為0；1H,6H-3a,5a,8a,10a-十氫-四氮雜芘，即分子式(Ⅱ)所示化合物中n是0,p是1和q是0；1H,6H,9H-3a,5a,8a,11a-十氫-四氮雜環庚三烯并[def]菲，即分子式(Ⅱ)所示化合物中n是1,p是1和q是0。
本方法特別優選用于制備2a,4a,6a,8a-十氫-四氮雜環戊二烯并[fg]苊，以便合成1,4,7,10-四氮雜環十二烷。
本發明的另一方面是作為合成式(Ⅱ)所示化合物的替代方法，當n等于q時，即得到式(Ⅹ)所示化合物，它是從式(Ⅺ)所示線型二胺(n這時不存在)開始制備的，如下面方案4所示方案4
它包括步驟a)和b)，與方案1的不同之處在于所加入的反應物的量如方案4所示或稍微過量。
就步驟b)而言，根據方案1和4所示方法，在q是0的情況下，溶劑甚至可以是1,2-二氯乙烷(同時作為反應物)。
如上文所述，步驟b)中的烷基化試劑是二鹵化物或二醇，其中羥基被衍生為活潑的磺酸酯(例如甲苯磺酸酯，甲磺酸酯，硝基苯磺酸酯(nosylates))。
每摩爾式(Ⅴ)所示中間體至少需要加入1摩爾的烷基化試劑，或每摩爾式(Ⅻ)所示中間體則至少需要2摩爾。
本反應是在無機堿存在下進行的，優選使用堿金屬碳酸鹽，每摩爾烷基化試劑至少需要加入2摩爾無機堿。
根據使用的溶劑和烷基化試劑，反應溫度可在25-150℃范圍內變化，優選50-80℃。反應時間是1-48小時。
環化反應結束后，冷卻懸浮液并濾去不溶性鹽。
將濾液濃縮至殘液，用非極性溶劑(如己烷或甲苯)萃取式(Ⅱ)所示化合物或式(Ⅹ)所示的類似化合物。將產物濃縮至固體殘渣，得到方案1中式(Ⅱ)所示化合物或方案4中式(Ⅹ)所示化合物。
根據方案1中的c)步驟，對于式(Ⅱ)和(Ⅹ)所示化合物的氧化，可用文獻中引用的常用氧化劑來進行。(J.March，高等有機化學(Advanced Organic Chemistry),Wiley-Interscience)，例如- 具有高氧化態的過渡金屬衍生物，例如高錳酸鉀；- 具有正氧化態的鹵素衍生物，例如次氯酸鈉；- 鹵素，例如溴和氯；- 過氧化物，例如過氧化氫；- 過酸鹽，例如過硫酸鈉；- 氧，在酸溶液(特別是在濃硫酸溶液)中。
另外，還可將金屬鹽(如三氯化鐵等)，與氧結合使用。
除了這些常用的氧化劑以外，也可以使用被公認為是還原劑的物質。令人吃驚的是，在反應中這些物質相對于化合物(Ⅱ)和(Ⅹ)是作為氧化劑。典型的例子是在弱酸或中性溶液中使用亞硫酸氫鈉。
通常氧化作用是在水中進行，但在文獻(例如Deno等，美國化學會志(J.Am.Chem.Soc.),1968,3502)所述條件下，使用某些氧化劑可以加入有機溶劑(例如使用溴時可加入乙酸)，pH值的大小取決于氧化劑；例如，高錳酸鹽一般在中性或弱堿性溶液中反應，而三氯化鐵與氧通常在酸性或強酸性溶液中反應。
甚至反應溫度和時間也取決于氧化劑。在水中使用高錳酸鹽反應條件溫和(0-10℃下1-2小時)，而使用過氧化氫或次氯酸鹽則需要劇烈的反應條件(100℃下大約48小時)。
化合物(Ⅱ)和(Ⅹ)氧化后，通常產生一種極不穩定的二羥基衍生物，它可通過重排反應和其他可能的氧化作用轉化為別的產物。例如在下面方案5中所示的2a,4a,6a,8a-十氫四氮雜環戊二烯并[fg]苊(Ⅶ)情況下方案5
特別地，在弱酸性溶液中用溴氧化化合物(Ⅶ)的過程中，二羥基衍生物轉化成一種具有式(ⅩⅢ)所示的雙陽離子結構產物，通過向氧化溶液中加入高氯酸根離子，可分離出式(ⅩⅣ)所示的高氯酸鹽，它幾乎不溶于水(見實驗部分)
其它的鹽可以用式(ⅩⅣ)所示化合物通過離子交換方法來制備例如，在陰離子交換樹脂(Cl-型)，如Amberlite 4200填充柱上淋洗化合物(ⅩⅣ)水溶液，得到含有化合物(ⅩⅤ)的溶液，它可從異丙醇中分離出來。
在氧化作用的第一步中，有4個電子參與了反應，而參與其他氧化過程的電子數目尚不知道。
為了將四環中間體氧化完全，使用氧化劑的量應該至少能奪取4個電子，再加上可由實驗決定的可能過量。因為反應目的不是將四環完全氧化，而是生產出最多的有效四氮雜大環前體。所以一些情況下，必須在四環化合物全部消失之前就停止氧化反應。
表2列舉了一些將2a,4a,6a,8a-十氫-四氮雜環戊二烯并[fg]苊氧化成1,4,7,10-四氮雜環十二烷的實例。表2-在水溶液中氧化2a,4a,6a,8a-十氫-四氮雜環戊二烯并[fg]苊制備1,4,7,10-四氮雜環十二烷氧化劑 摩爾數 時間(h) 溫度(℃) 氧化率(％) 收率(％)高錳酸鹽1,33 20 70 43高錳酸鹽2 1 10 100 52次氯酸鹽6 24 80 63 38次氯酸鹽12 48 80 100 27過硫酸鹽2 1 0 58 33過硫酸鹽2.52 0 85 38溴 2.518 20 99 62**用甲苯重結晶后(第一次結晶收率)表中右邊兩列數據所示的是四環化合物被氧化的百分數和將最終氧化得到的混合物水解后(過濾除去不溶的無機化合物，例如二氧化錳)分離出的1,4,7,10-四氮雜環十二烷的最終收率。
若氧化作用是在中性或弱堿性條件下進行，水解就要在較強堿性的水溶液(pH＞12)中進行，反應溫度在110-200℃之間變化，反應時間為3-24小時。
1,4,7,10-四氮雜環十二烷的分離是通過在其合適的濃水解溶液中結晶來進行的。
當氧化作用是在酸溶液中進行時，則反應中堿性水解條件就要改為酸性水解，例如在100-150℃，于硫酸-水中反應5-48小時。
在酸性水解完全以后，將溶液堿化，濃縮并通過結晶分離得到1,4,7,10-四氮雜環十二烷。產品可以用水，甲苯或乙酸乙酯進行重結晶。
特別優選的是，在1,4,7,10-四氮雜環十二烷的制備中，根據前面方案2所述，在步驟c)中用溴作為氧化劑，每摩爾化合物(Ⅶ)使用2.0-3.0摩爾溴、優選2.5摩爾，水溶液的pH值是4-6、優選4.5并且反應溫度17-30℃。
只要沒有離開本發明的范圍，上述方案組合和方法可以作各種各樣的變化，即上述實施例中包括的所有內容都應被解釋為僅是解釋目的，而不具有限制意義。
下面的氣相色譜方法被來監測反應(分子式(ⅩⅢ)所示化合物除外)設備帶有7673系列自進樣裝置和HP-3365裝置的Hewlett-Packard5890ⅡPlus系列氣相色譜儀色譜柱石英毛細管柱25m，內徑0.32mm，固定相CP Sil 19CB，膜層厚度0.2mm(Chrompack art.7742)爐溫起始恒溫在120℃保持5min；升溫速率15℃/min；最后恒溫在260℃保持2min進樣體積1mL檢測器火焰電離檢測器FID；溫度275℃。實施例1根據方案1制備2a,4a,6a,8a-十氫-四氮雜環戊二烯并[fg]苊(CA登記號(CAS RN)74199-09-0)。
A)三亞乙基四胺水合物將520g三亞乙基四胺(GC％峰面積為62％)溶于800ml甲苯中，攪拌下加入80mL水，然后將溶液冷卻至25℃，用純凈的三亞乙基四胺作為晶種使其結晶。懸浮液在20℃繼續攪拌45分鐘，然后冷卻至5-10℃1小時。過濾結晶的固體，用少量的甲苯洗滌，在30℃真空干燥8小時，得到365g所需產品。收率91％含水量17％GC:97％(％峰面積)B)3H,6H-2a,5,6,8a-八氫-四氮雜苊(CA登記號78695-52-0)
向100g(0.54mol)三亞乙基四胺水合物于水(1L)的溶液中加入80g(1.08mol)氫氧化鈣。將懸浮液冷卻至5℃，然后攪拌下加入5％乙二醛水溶液(626g,0.54mol)。2小時后反應完全(GC分析沒有三亞乙基四胺)。將溶液升溫至20℃，濾去不溶的無機固體并用水洗滌。在真空下用旋轉蒸發儀將濾液濃縮，得到100g所需中間體，是無色油狀液體。(GC純度＞75％)注可以通過制成鹽來純化式(Ⅵ)所示中間體。例如，將15g(0.09mol)化合物(Ⅵ)溶于100g甲苯中，加入5.5g 96％的乙酸。攪拌10分鐘后，過濾沉淀并用少量甲苯洗滌，在30℃下真空干燥，得到14.1g(Ⅴ)的一乙酸鹽。收率70％GC:＞98％1H-NMR,13C-NMR,IR和MS波譜與結構一致。C)2a,4a,6a,8a-十氫-四氮雜環戊二烯并[fg]苊(CA登記號79236-92-3)將中間體(Ⅵ)粗品再溶到1L的DMAC中。加入101.4g(0.54mol)的1，2-二溴乙烷。所得溶液滴加到由無水碳酸鈉(600g)和DMAC(1L)組成的懸浮液中，然后加熱到100℃。20分鐘加料完畢后，將懸浮液再反應30分鐘。過濾無機鹽，在真空下用旋轉蒸發儀將濾液濃縮至殘液，再用0.5L己烷溶解，過濾掉不溶的副產品，濾液濃縮至干，得到48g(0.24mol)所需產品。收率45％GC:98.5％(％峰面積)1H-NMR,13C-NMR,IR和MS波譜與結構一致。實施例2根據方案1，用1,2-二氯乙烷制備2a,4a,6a,8a-十氫-四氮雜環戊二烯并[fg]苊
將80g(0.48mol)3H,6H-2a,5,6,8a-四氮雜萘八水合物粗品(根據實施例1制備)溶解在0.4 L1,2-二氯乙烷中。加入100g無水碳酸鈉，并將懸浮液加熱至50℃并加熱48小時，然后冷卻。過濾掉不溶產物并把濾液濃縮至干。用0.4L己烷萃取式(Ⅶ)所示化合物。過濾掉不溶產物，把濾液濃縮得到31.2g(0.16mol)所需產品。收率33％GC:97.5％(％峰面積)1H-NMR,13C-NMR,IR和MS波譜與結構一致。
依照所述實施例的步驟可制備下面的四氮雜環化合物
從N,N’-二(2-氨基乙基)-1,3-丙二胺(商品，CA登記號4605-14-5)開始制備7H-2a,4a,6a,9a-十氫-四氮雜環庚三烯并[jkl]不對稱引達省(CA登記號74199-11-4)
從N,N’-二(3-氨基丙基)-乙二胺(商品，CA登記號10563-26-5)開始制備1H,6H-3a,5a,8a,10a-十氫-四氮雜芘(CA登記號72738-47-7)
從N,N’-二(3-氨基丙基)-1,3-丙二胺(商品，CA登記號4741-99-5)開始制備1H,6H,9H-3a,5a,8a,11a-十氫-四氮雜環庚三烯并[def]菲實施例3根據方案4制備2a,4a,6a,8a-十氫-四氮雜環戊二烯并[fg]苊
向60.1g(相當于1mol)乙二胺于300mL水溶液中加入72.6g(0.5mol)的40％乙二醛水溶液并在室溫(25℃)保持一整夜。在真空下用旋轉蒸發儀將溶液濃縮至殘液。將固體殘余物懸浮分散在900mL的DMAC中，加入500g無水碳酸鈉并滴加187.87g(1mol)1,2-二溴乙烷的DMAC(500ml)溶液。把懸浮液加熱至40℃并維持反應48小時。過濾掉不溶的鹽，在真空下用旋轉蒸發儀濃縮濾液至殘液，在殘液中加入0.5L己烷。過濾掉不溶產物，將濾液濃縮至干，得到38g(0.19mol)所需產品。收率38％GC:98.0％(％峰面積)1H-NMR,13C-NMR,IR和MS波譜與結構一致。實施例4用高錳酸鹽氧化制備1,4,7,10-四氮雜環十二烷。
將30g(0.15mol)2a,4a,6a,8a-十氫-四氮雜環戊二烯并[fg]苊(根據實施例1,2或3制備)溶解在200mL水中。溶液冷卻至0℃并滴加5％高錳酸鉀水溶液(750g溶液，0.30mol)。然后在真空下用硅藻土層濾掉二氧化錳，濾液轉移到高壓釜中，加入48g氫氧化鈉并加熱至180℃反應24小時，然后冷卻。把高壓釜中的內容物轉移到普通反應器中，懸浮液加熱至沸騰，活性炭處理并在真空下用硅藻土層進行熱過濾。濾液在50℃減壓濃縮，得到的渾濁液攪拌下冷卻到25℃。一夜之后過濾結晶的固體，在真空烘箱中干燥至恒重，得到10.9g很純的1,4,7,10-四氮雜環十二烷(第一次結晶產量)(99.6％,GC)，是白色針狀結晶產物。
母液在50℃減壓濃縮，得到渾濁液在與第一次相同的條件下結晶，得到另外的2.8g 1,4,7,10-四氮雜環十二烷(第二次結晶產量)(98.5％,GC)。總產率52％1H-NMR,13C-NMR,IR和MS波譜與結構一致。
根據實施例所述步驟，下面的四氮雜大環是用實施例1,2或3所制得的四環化合物為起始物來制備-1,4,7,10-四氮雜環十三烷
-1,4,8,11-四氮雜環十四烷
-1,4,8,12-四氮雜環十五烷
實施例5用次氯酸鹽氧化2a,4a,6a,8a-十氫-四氮雜環戊二烯并[fg]苊制備1,4,7,10-四氮雜環十二烷
將30g(0.15mol)2a,4a,6a,8a-十氫-四氮雜環戊二烯并[fg]苊溶于300g水中，在80℃用550g(0.89mol)次氯酸鈉(大約12％水溶液)處理24小時。最后的溶液在與實施例4中所述的類似條件下冷卻和水解，得到9.8g(兩次結晶總產量)1,4,7,10-四氮雜環十二烷，收率38％。實施例6用過硫酸鹽氧化2a,4a,6a,8a-十氫-四氮雜環戊二烯并[fg]苊制備1,4,7,10-四氮雜環十二烷
將30g(0.15mol)2a,4a,6a,8a-十氫-四氮雜環戊二烯并[fg]苊溶于700g水中，用620mL 2N的NaOH溶液處理。所得溶液冷卻到0℃并向其中加入71.4g(0.3mol)過硫酸鈉于700mL水中的溶液。1小時后，溶液依照實施例4的步驟水解，得到8.7g(0.5mol)1,4,7,10-四氮雜環十二烷。收率33％。實施例7在乙酸緩沖溶液中用溴氧化2a,4a,6a,8a-十氫-四氮雜環戊二烯并[fg]苊制備1,4,7,10-四氮雜環十二烷將26g(0.13mol)2a,4a,6a,8a-十氫-四氮雜環戊二烯并[fg]苊溶于1.3L 2N的NaOH溶液中。通過加入300g醋酸使之成為pH為5的緩沖溶液，然后滴加43.8g(0.27mol)溴并在25℃保持2小時。加入200g氫氧化鈉并將溶液在高壓釜中于150℃加熱反應24小時，然后冷卻溶液，濃縮至400mL。產物在室溫(25℃)經過一夜結晶，得到8.7g 1,4,7,10-四氮雜環十二烷。收率38％實施例8用空氣氧化2a,4a,6a,8a-十氫-四氮雜環戊二烯并[fg]苊制備1,4,7,10-四氮雜環十二烷將20g(0.10mol)2a,4a,6a,8a-十氫-四氮雜環戊二烯并[fg]苊溶于100g硫酸中(水的含量=50％)。將空氣鼓泡通入加熱至沸騰(T=112℃)的溶液中反應24小時，然后冷卻。再緩慢加入170g的30％氫氧化鈉水溶液，所得懸浮液在17℃下放置一整夜。
過濾1,4,7,10-四氮雜環十二烷粗品并在真空烘箱中干燥。所得的5.6g粗產品溶于50mL熱甲苯中。過濾不溶鹽，濾液濃縮至10mL，在17℃放置2小時，得到3.8g1,4,7,10-四氮雜環十二烷純品。收率22％實施例9用溴氧化2a,4a,6a,8a-十氫-四氮雜環戊二烯并[fg]苊制備1,4,7,10-四氮雜環十二烷。
將1.66kg(8.55mol)2a,4a,6a,8a-十氫-四氮雜環戊二烯并[fg]苊(根據實施例1和2制備)溶解在15kg去離子水中。加入18.5kg 1N的鹽酸調節至pH4.5，然后冷卻溶液至20℃，滴加3.42kg(21.48mol)的溴和46.7kg 1N的NaOH以保持pH4.5。
室溫下過夜，加入8.4kg NaOH調節至pH14。將溶液轉移到高壓釜，在180-185℃水解5.5小時，然后冷卻至室溫。減壓濃縮溶液。所得的懸浮液室溫攪拌24小時，然后過濾沉淀。在真空烘箱中干燥潮濕的固體，得到混有無機鹽的1,4,7,10-四氮雜環十二烷。將固體懸浮分散在16kg甲苯中并加熱回流，共沸蒸餾除去水，然后加入新制備的甲苯補充原懸浮液體積。過濾熱溶液除去無機鹽并用預熱到60℃的甲苯洗滌。將濾液濃縮至3kg殘重，然后冷卻至17℃保持2小時，再冷卻至0℃保持1小時。過濾結晶的固體，用少量冷甲苯洗滌，產品在50℃真空干燥，得到0.9kg(5.22mol)1,4,7,10-四氮雜環十二烷(GC:99.23％)。將甲苯母液濃縮至250mL，第二次結晶得到108g(0.63mol)產品。總收率68％實施例10制備和分離式(ⅩⅣ)所示化合物
將50.4g(0.259mol)2a,4a,6a,8a-十氫-四氮雜環戊二烯并[fg]苊溶于955g去離子水中。加入311g的1N鹽酸調節至pH為4.5，然后冷卻溶液至20℃并同時滴加91.44g(0.66mol)的溴和1.026kg的1NNaOH以保持pH=4.5。室溫過夜，在50℃減壓濃縮溶液至1.38kg。然后冷卻至25℃并在攪拌下加入144g含50％w/w(重量百分比)一水合高氯酸鈉的水溶液。15小時后過濾沉淀并用水洗滌。在50℃用真空烘箱干燥后，得到50.5g產品。收率50％電泳方法毛細管石英毛細管0.56m×75mm電壓 12kV緩沖液0.05M磷酸鹽pH4.5溫度 40℃停止時間 20min.檢測(UV) 200-220nm進樣 流體靜力進樣(50mbar,3s)樣品濃度 1mg/mL儀器Hewlett Packard 3D HPCE預穩定時間表 t(min) 程序0 用水沖洗2 用0.1M的NaOH沖洗4 用水沖洗5 用緩沖液沖洗9 開始分析元素分析C％ H％ Cl％ N％ O％計算值 30.704.12 18.1314.3232.72實測值 30.744.14 18.0314.2032.66實施例11用實施例10的產品水解制備1,4,7,10-四氮雜環十二烷將45g(0.115mol)化合物(ⅩⅣ)(根據實施例10制備)懸浮分散到1.1L水中。加入NaOH至pH14，把懸浮液轉移到高壓釜中并在185℃皂化5.5小時。溶液冷卻到50℃并減壓濃縮至0.75L，室溫放置24小時，過濾。過濾沉淀固體并干燥，得到混有無機鹽的1,4,7,10-四氮雜環十二烷，然后如實施例9所述在甲苯中重結晶純化，得到16.8g(0.098mol，第一次結晶產量)1,4,7,10-四氮雜環十二烷(GC:99.5％)。實施例12用亞硫酸氫鈉氧化2a,4a,6a,8a-十氫-四氮雜環戊二烯并[fg]苊將40g(0.206mol)2a,4a,6a,8a-十氫-四氮雜環戊二烯并[fg]苊溶于500g水中。加入86g(0.824mol)亞硫酸氫鈉并把溶液加熱到95℃反應17小時，然后冷卻至室溫。加入NaOH至14，然后依照實施例9的步驟進行操作，得到15.9g(0.093mol)1,4,7,10-四氮雜環十二烷(GC:98.5％)。收率45％。實施例13制備化合物(ⅩⅤ)
將4.12g(ⅩⅣ)(見實施例10)溶于410mL去離子水中。溶液在含有136mL Amberlite 4200樹脂(Cl-型)的填充柱上滲濾，然后用水淋洗。收集含有產品的有用部分(TLC分析(硅膠)展開劑氯仿∶乙酸∶水=4∶5∶1(V/V/V))并在50℃下真空濃縮到很小的體積，然后加入異丙醇。4小時后過濾沉淀并在濾紙上用少量異丙醇洗滌。在50℃用真空烘箱干燥產品后，得到2.14g所需產品。分析特征水含量(Karl Fischer法)11.8％AgNO3(Cl-):99％(基于無水產品計算)
權利要求
1．通式(Ⅰ)所示的四氮雜大環的制備方法
其中n,p和q可以獨立地為0或1，它包括下面方案中所示的步驟方案
其中步驟a)式(Ⅲ)所示聚胺與式(Ⅳ)所示乙二醛衍生物，其中Y是-OH(乙二醛水合物)或[-SO3-Na+](Bertagnini鹽)，在水或水溶性溶劑或其混合物中，于0-50℃，在化學計量或稍微過量的氫氧化鈣存在下進行縮合，得到式(Ⅴ)所示化合物；步驟b)式(Ⅴ)所示化合物，在至少是化學計量的，即每摩爾化合物(Ⅴ)至少2摩爾選自堿金屬或堿土金屬碳酸鹽的堿存在下，于25-150℃，與烷基化試劑X-CH2-(CH2)q-CH2-X進行縮合，其中q如前面所定義，x是鹵原子或磺酸反應衍生物，得到式(Ⅱ)所示化合物；步驟c)在水或由水和抗氧化的有機溶劑組成的兩相體系中，于0-100℃，用氧化劑氧化式(Ⅱ)所示化合物，得到氧化產品的混合物；步驟d)上述氧化產品混合物在pH值低于2的酸性水溶液或pH值高于12的堿性水溶液中，于110-200℃的溫度下水解，得到式(Ⅰ)所示化合物。
2．根據權利要求1的方法，其中步驟c)中使用的氧化劑選自高氧化態的過渡金屬衍生物；具有正氧化態的鹵素衍生物；鹵素；過氧化物；過酸鹽；于酸溶液中的氧。
3．根據權利要求1的方法，其中步驟c)中使用的氧化劑選自高錳酸鉀；次氯酸鈉；溴和氯；過氧化氫；過硫酸鈉；于濃硫酸中的氧，亞硫酸氫鈉。
4．根據權利要求1的方法，其中使用的氧化劑是于弱酸水溶液中的溴。
5．根據權利要求1的方法，其中步驟b)中使用的烷基化試劑選自1,2-二溴乙烷和1,2-二氯乙烷。
6．根據權利要求1的方法，它包括如權利要求1中所述的步驟a)和b)，并依照下面方案制備式(Ⅱ)所示的四環化合物的方法
7．根據權利要求6的方法，它用于制備下列化合物2a,4a,6a,8a-十氫-四氮雜環戊二烯并[fg]苊，即相應于式(Ⅱ)所示化合物中n,p、q均是0；7H-2a,4a,6a,9a-十氫-四氮雜環庚三烯并[jkl]不對稱引達省，即相應于式(Ⅱ)中n是1，p和q都是0；1H,6H-3a,5a,8a,10a-十氫-四氮雜芘，即相應于式(Ⅱ)所示化合物中n是0,p是1和q是0；1H,6H,9H-3a,5a,8a,11a-十氫-四氮雜環庚三烯并[def]菲，即相應于式(Ⅱ)所示化合物中n是1,p是1,q是0。
8．根據權利要求1-7中任一項的方法，它用于制備下列化合物1,4,7,10-四氮雜環十三烷，即相應于式(Ⅰ)所示化合物中n是1和p和q都是0；1,4,8,11-四氮雜環十四烷，即相應于式(Ⅰ)所示化合物中n是0,p是1和q是0；1,4,8,12-四氮雜環十五烷，即相應于式(Ⅰ)所示化合物中n是1,p是1和q是0。
9．根據權利要求1-7中任一項的方法，它用于依照下述方案制備式(Ⅷ)所示的1,4,7,10-四氮雜環十二烷方案
其中步驟a),b),c)和d)如權利要求1-5中所定義。
10．根據權利要求9的方法，其中步驟c)中使用的氧化劑是于pH值為4-5的水溶液中的溴，其使用比例為每摩爾化合物(Ⅶ)使用2-3摩爾溴，反應溫度為17-30℃。
11．根據權利要求10的方法，溴的水溶液的pH值是4.5，并且其使用比例為每摩爾化合物(Ⅶ)加入2.5mol溴。
12．根據下面方案制備式(Ⅹ)所示化合物的方法，式(Ⅹ)所示化合物相應于權利要求1中所示的式(Ⅱ)中間體中n等于q的化合物方案
它包括下述步驟步驟a)摩爾比為2∶1的式(Ⅵ)所示聚胺與式(Ⅳ)所示乙二醛衍生物，其中Y是-OH(乙二醛水合物)或[-SO3-Na+](Bertagnini鹽)，在權利要求1中所述反應條件下，縮合得到式(Ⅻ)所示化合物；步驟b)式(Ⅻ)所示化合物在權利要求1中所述反應條件下，與至少2摩爾的烷基化試劑X-CH2-(CH2)q-CH2-X縮合，得到式(Ⅹ)所示化合物。
13．根據權利要求11的方法，它用于制備2a,4a,6a,8a-十氫-四氮雜環戊二烯并[fg]苊，即相應于式(Ⅹ)所示化合物中n,p和q都是0。
14．根據權利要求10的方法，它包括依照下面方案在氧化步驟中形成式(ⅩⅢ)所示中間體。方案
15．權利要求14的方法中的式(ⅩⅢ)所示中間體。
16．根據權利要求14的方法，它用于制備化合物(ⅩⅣ)，它是在氧化作用結束后向溶液中加入高氯酸鹽，從而得到式(ⅩⅣ)所示化合物。
17．通過權利要求14所述的方法可以得到的式(ⅩⅣ)所示化合物。
18．化合物(ⅩⅤ)的制備方法，它包括
在陰離子樹脂(Cl-型)交換柱上淋洗依照權利要求15中所述的方法制備的化合物(ⅩⅣ)的水溶液，從而得到含有化合物(ⅩⅤ)的溶液，它可以從異丙醇中分離出來。
19．用權利要求18的方法可以得到的式(ⅩⅤ)所示化合物。
全文摘要
通式(Ⅰ)所示四氮雜大環的制備方法,其中n,p和q可以獨立地為0或1,它包括下列步驟:a)聚胺與乙二醛衍生物進行縮合;b)所得的化合物與烷基化試劑進行縮合;c)用氧化劑氧化所得的化合物,生成氧化產品混合物;d)將上述氧化產品混合物在酸性水溶液中水解,得到式(Ⅰ)所示化合物。
文檔編號C07D257/02GK1222147SQ97195647
公開日1999年7月7日 申請日期1997年6月9日 優先權日1996年6月21日
發明者M·阿格瑟, G·里帕, A·斯卡拉, V·瓦爾 申請人:伯拉考公司