專利名稱：1－烷氧羰基－3－苯丙基衍生物的制備方法
技術領域：
本發明涉及提取技術領域，即在高生產率下，以簡便、高效方式制備雜質含量少的1-烷氧羰基-3-苯丙基衍生物的方法；其中包括利用通式(Ⅰ)表示的1-烷氧羰基-3-氧代-3-苯丙基衍生物(以下也叫做1-烷氧羰基-3-氧代-3-苯丙基衍生物(Ⅰ))的催化還原
(式中，R是烷基，X是-丙氨酸-、-甘氨酸-、-亮氨酸-、-異亮氨酸-、-纈氨酸-，或ω-氨基被酰基類保護基保護的-鳥氨酸-、-賴氨酸-或-均賴氨酸-；Y是羥基、-丙氨酸、-甘氨酸、-亮氨酸、-異亮氨酸、-纈氨酸、-脯氨酸，或由下列式表示的基團
其中，X和Y也可以共同形成下式表示的基團
制造通式(Ⅱ)表示的1-烷氧羰基-3-苯丙基衍生物(以下也叫做1-烷氧羰基-3-苯丙基衍生物(Ⅱ)
(式中，R、X和Y與上述相同))。1-烷氧羰基-3-苯丙基衍生物(Ⅱ)，特別是其中的1S體，作為藥品及其中間體，尤其是作為依那普利(エナラプリル)、利地普利(リジノプリル)等各種降壓劑及其中間體，是一些極為有用的化合物。
背景技術：
在醇或含醇溶劑中，用鈀、鎳或鉑等過渡金屬催化劑作為還原催化劑，將1-烷氧羰基-3-氧代-3-苯丙基衍生物(Ⅰ)催化還原，生產1-烷氧羰基-3-苯丙基衍生物(Ⅱ)的方法，例如記載在特公平3-22867、特公平4-4308和特開平6-336495號公報中。
上述鈀還原催化劑的具體實例，可以舉出例如Pd-C和鈀黑。鎳的具體實例，可以舉出例如阮內鎳和硼化鎳等。而且鉑的具體實例，可以舉出例如Pt-C和鉑黑等。
例如特開平6-336495號公報中公開了一個實施例，其中以N-(1-乙氧羰基-3-氧代-3-苯丙基)-L-丙氨酰基-L-脯氨酸為原料，在含有氯化氫的pH=1的水-乙醇混合溶劑中，20℃和10千克/cm2加壓下催化還原35小時。而且在該公報中還記載了優選在pH0.5～4，特別是在pH=1下進行催化還原。但是，其中沒有公開有關生成物的分離方法。
此外，在特公平4-4308號公報中還公開了一個實例，其中以N2-(1-乙氧羰基-3-氧代-3-苯丙基)-N6-三氟乙酰基-L-賴氨酸為原料，在氯化氫濃度約0.30N的含水乙醇中，于40℃常壓下進行催化還原后，在水溶液中使N2-(1-乙氧羰基-3-苯丙基)-N6-三氟乙酰基-L-賴氨酸結晶分離后，用水-乙醇重結晶。
在特公平3-22867號公報中也公開了一個分離用的實例，其中以N-(1-乙氧羰基-3-氧代-3-苯丙基)-L-丙氨酸((1S/1R)=95/5)為原料，在硫酸濃度約0.38N的無水乙醇中，于室溫常壓下進行催化還原后，用二氯甲烷萃取，經過乙酸乙酯結晶等處理后，分離N-(1-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酸((1S/1R)=99/1)。
上述的催化還原反應的現狀是，一般在含有低濃度例如甲酸、鹽酸、硫酸、磷酸等酸性介質中，或完全不含酸的醇或含醇溶液中，于大約0.1摩爾/升左右低介質濃度下，從常壓至例如50千克/cm2以下加壓下進行反應。
據認為，上述催化還原反應可以說是一種分步氫化反應過程，反應過程平穩而且收率良好。所說的分步氫化過程是第一步與苯環直接連接的羰基氫化，生成醇體(羥基)，第二步醇體(羥基)進一步氫化生成亞甲基。
發明的公開然而，本發明人等的研究結果發現，上述催化還原反應具有以下問題。也就是說，(1)上述催化還原反應中，雖然第一步反應進行得較好，但是第二步反應比第一步反應慢得多(第二步是控速步驟，反應所需的時間主要由第二步反應時間控制)。
(2)這種催化還原反應中產生副反應(苯環氫化形成環己烷環)，副產出通式(Ⅲ)表示的1-烷氧羰基-3-環己基丙基衍生物(以下也叫做1-烷氧羰基-3-環己基丙基衍生物(Ⅲ)或環己基體(Ⅲ))
(式中，R、X和Y與上述相同)。這些副產物對產品質量影響很大，而且這種環己基衍生物還極難除去。
(3)為了抑制上述1-烷氧羰基-3-環己基丙基衍生物(環己基體)(Ⅲ)的副產，如果減少催化劑用量或降低催化劑活性，則其他副反應(烷氧羰基轉變成羧基)會產生，生成由通式(Ⅳ)表示的1-羧基-3-苯丙基衍生物(以下也叫做1-羧基-3-苯丙基衍生物(Ⅳ)或羧基體(Ⅳ))
(式中，R、X和Y與上述相同)。這種副產物的副產使收率降低。
(4)在高原料濃度下，對產品質量和收率產生的這種不利影響更顯著。
本發明人等的研究查明，上述1-羧基-3-苯丙基衍生物(羧基體)(Ⅳ)的副產，如下反應式所示，是因反應中間體(醇體)環化產生的內酯體被氫化引起的
(式中，R、X和Y與上述相同)。
上述環己基體(Ⅲ)和羧基體(Ⅳ)的副產，對產品的質量和收率產生有害影響。應當盡量避免這些雜質混入產品中。尤其要查明極難精制除去并具有與上述環己基體(Ⅲ)類似結構的雜質。
要除去這些雜質需要采用一些具有優良精制效果的其它工序。所說的其他工序使用大量不利的有機溶劑，而且工序繁雜(用有機溶劑萃取、結晶和除去溶劑)，從而導致延長操作時間，增大(昂貴)制造裝置的數量和容量，并使收量下降。
此外，在特公平3-22867、特公平4-4308和特開平6-336495等號公報中，沒有涉及催化還原反應中副產上述環己基體(Ⅲ)和羧基體(Ⅳ)的問題，而且也沒有提到簡單、有效分離精制用的其它工序。
雖然在特公平3-22867號公報中公開了精制分離用其他工序，即N-(1-乙氧羰基-3-氧代-3-苯丙基)-L-丙氨酸((1S/1R)=95/5)催化還原后，經二氯甲烷萃取和乙酸乙酯結晶等處理，精制分離出N-(1-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酸((1S/1R)=99/1)，但是此工序中除雜質除去效果不理想之外，還使用大量不希望的有機溶劑，而且工序繁雜(使用有機溶劑萃取、結晶和除去溶劑)，因而具有操作時間延長、(昂貴的)制造裝置數量和容量加大等缺點。
因此，以上述的利用N2-(1-乙氧羰基-3-氧代-3-苯丙基)-N6-三氟乙酰基-L-賴氨酸的催化還原制造N2-(1-乙氧羰基-3-苯丙基)-N6-三氟乙酰基-L-賴氨酸，和利用N-(1-乙氧羰基-3-氧代-3-苯丙基)-L-丙氨酸的催化還原制造N-(1-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酸為代表，非常重要的課題是開發一種以簡便、高效和高生產率的方式制造品質高的1-烷氧羰基-3-苯丙基衍生物(Ⅱ)的方法，其中利用1-烷氧羰基-3-氧代-3-苯丙基衍生物(Ⅰ)的催化還原制造1-烷氧羰基-3-苯丙基衍生物(Ⅱ)時，1-烷氧羰基-3-環己基丙基衍生物(環己基體)(Ⅲ)和1-羧基-3-苯丙基衍生物(羧基體)(Ⅳ)等雜質的混入量少。
鑒于上述情況，本發明目的在于提供一種以高生產率方式，極為簡便和高效的制造品質優良的1-烷氧羰基-3-苯丙基衍生物(Ⅱ)方法，其中在1-烷氧羰基-3-氧代-3-苯丙基衍生物(Ⅰ)被催化還原成1-烷氧羰基-3-苯丙基衍生物(Ⅱ)時，1-烷氧羰基-3-環己基丙基衍生物(環己基體)(Ⅲ)和1-羧基-3-苯丙基衍生物(羧基體)(Ⅳ)等雜質混入量少。
本發明目的還在于提供一種以高生產率的方式，極為簡便和高效的制造品質優良的N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酸方法，其中在由N-(1-乙氧羰基-3-氧代-3-苯丙基)-L-丙氨酸催化還原得到的N-(1-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酸中，雜質的混入量少。
本發明人等就由1-烷氧羰基-3-氧代-3-苯丙基衍生物(Ⅰ)催化還原制造1-烷氧羰基-3-苯丙基衍生物(Ⅱ)的方法進行了深入研究，結果發現在特定強酸性條件下進行催化還原，能夠有效抑制1-烷氧羰基-3-環己基丙基衍生物(環己基體)(Ⅲ)的副產，而且反應后在水存在下對1-烷氧羰基-3-苯丙基衍生物(Ⅱ)進行分離，能夠有效地除去副產的1-羧基-3-苯丙基衍生物(羧基體)(Ⅳ)。不僅如此，從N-(1-乙氧羰基-3-氧代-3-苯丙基)-L-丙氨酸催化還原得到的N-(1-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酸中，除去副產的N-(1-羧基-3-苯丙基)-L-丙氨酸和共存的N-(1(R)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酸后，為了得到品質優良的N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酸，在水溶液中進行結晶是極為有效的。
本發明是基于上述新發現完成的，并涉及1．一種制造1-烷氧羰基-3-苯丙基衍生物的方法，其中包括利用通式(Ⅰ)表示的1-烷氧羰基-3-氧代-3-苯丙基衍生物
(式中，R是烷基，X是-丙氨酸-、-甘氨酸-、-亮氨酸-、-異亮氨酸-、-纈氨酸-，或ω-氨基被酰基類保護基保護的-鳥氨酸-、-賴氨酸-或-均賴氨酸-；Y是羥基、-丙氨酸、-甘氨酸、-亮氨酸、-異亮氨酸、-纈氨酸、-脯氨酸，或由下列結構式表示的基團
其中，X和Y也可以共同形成下式表示的基團
催化還原制造通式(Ⅱ)表示的1-烷氧羰基-3-苯丙基衍生物
(式中，R、X和Y與上述的相同))；其特征在于在0.4～5N濃度強酸的醇溶劑或含醇溶劑中，以1摩爾1-烷氧羰基-3-氧代-3-苯丙基衍生物為1當量，則在相對于它有3當量以上強酸的存在下，對通式(1)表示的1-烷氧羰基-3-氧代-3-苯丙基衍生物進行催化還原，能夠抑制通式(Ⅲ)表示的1-烷氧羰基-3-環己基丙基衍生物的副產
(式中，R、X和Y與上述的相同)。
2．按照上述1所述的制造方法，其中從催化還原得到的反應液中分離通式(Ⅱ)表示的1-烷氧羰基-3-苯丙基衍生物時，在中和了強酸的水存在下，使副產的通式(Ⅳ)表示的1-羧基-3-苯丙基衍生物
(式中，R、X和Y與上述的相同)在水層中除去，從而分離出通式(Ⅱ)表示的1-烷氧羰基-3-苯丙基衍生物。
3．按照上述2所述的制造方法，其中中和到pH=4.6±1.5。
4．按照上述1、2或3所述的制造方法，其中Y是羥基。
5．按照上述4所述的制造方法，其中X是L型-丙氨酸-。
6．按照上述4所述的制造方法，其中X是ω-氨基被酰基型保護基保護的L型-賴氨酸-。
7．按照上述4、5或6所述的制造方法，其中用結晶法從水溶液中將通式(Ⅱ)表示的1-烷氧羰基-3-苯丙基衍生物分離的。
8．按照上述7所述的制造方法，其中所說的結晶法是在30℃以上溫度下進行的。
9．按照上述1、2、3、4、5、6、7或8所述的制造方法，其中催化還原使用含有通式(1)表示的1-烷氧羰基-3-氧代-3-苯丙基衍生物的邁克爾加成反應液，而所說的衍生物是使β-苯甲酰基丙烯酸酯和氨基酸或其衍生物，或者是使β-苯甲酰基丙烯酸酯和二肽或其衍生物進行邁克爾加成反應得到的。
10．按照上述1、2、3、4、5、6、7、8或9所述的制造方法，其中反應溶劑使用水含量50％(W/W)以下的醇。
11．按照上述10所述的制造方法，其中所說的反應溶劑使用水含量2～30％(W/W)的醇。
12．按照上述1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或11所述的制造方法，其中所說的強酸使用硫酸。
13．按照上述1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12所述的制造方法，其中若以1摩爾通式(1)表示的1-烷氧羰基-3-氧代-3-苯丙基衍生物為1當量，則使用相當于它3～15當量的強酸。
14．按照上述1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或13所述的制造方法，其中使用鈀催化劑作為還原催化劑。
15．按照上述14所述的制造方法，其中使用Pd-C、Pd-氧化鋁或Pd-沸石作為還原催化劑。
16．按照上述1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15所述的制造方法，其中催化還原反應的溫度為10～35℃。
17．按照上述1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15或16所述的制造方法，其中催化還原時氫氣壓力為常壓～2千克/cm2G。
18．按照上述1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16或17所述的制造方法，其中在由下述通式表示的反應中間體
(式中，R、X和Y與上述相同)消失之前，終止催化還原反應。
19．一種提取1-烷氧羰基-3-苯丙基衍生物的方法，其特征在于在水存在下，對共存有通式(Ⅳ)表示的1-羧基-3-苯丙基衍生物的通式(Ⅱ)表示的1-烷氧羰基-3-苯丙基衍生物進行結晶或萃取，利用分離通式(Ⅱ)表示的1-烷氧羰基-3-苯丙基衍生物的方法，除去通式(Ⅳ)表示的1-羧基-3-苯丙基衍生物。
20．一種提取N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酸的方法，其特征在于在水溶液中，對共存有N-(1-羧基-3-苯丙基)-L-丙氨酸和/或N-(1(R)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酸的N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酸進行結晶，利用得到N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酸的方法，除去N-(1-羧基-3-苯丙基)-L-丙氨酸和N-(1(R)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酸。
21．按照上述19或20所述的提取方法，是在pH=4.6±1.5條件下進行。
實施發明的最佳方式以下就利用催化還原通式(Ⅰ)表示的1-烷氧羰基-3-氧代-3-苯丙基衍生物，制造通式(Ⅱ)表示的1-烷氧羰基-3-苯丙基衍生物的本發明方法進行說明。
本發明中，在0.4～5N濃度強酸的醇溶劑或含醇溶劑中，當以1摩爾通式(Ⅰ)表示的1-烷氧羰基-3-氧代-3-苯丙基衍生物為1當量時，在相對于它3當量以上強酸存在下，將通式(Ⅰ)表示的1-烷氧羰基-3-氧代-3-苯丙基衍生物催化還原，可以制造通式(Ⅱ)表示的1-烷氧羰基-3-苯丙基衍生物。
作為在本發明中使用的原料，是通式(Ⅰ)表示的1-烷氧羰基-3-氧代-3-苯丙基衍生物，
其中的R可以舉出烷基；通常是1～8個碳原子的直鏈或支鏈烷基，而且根據原料制備的容易程度和必要性，以及水解除去時容易除去的程度，優選1～4個碳原子的直鏈或支鏈烷基。其具體實例，可以舉出例如甲基和乙基等。從以依那普利為代表的各種降壓劑或其中間體共同利用的觀點來看，優選乙基。
通式(Ⅰ)中的X，可以舉出-丙氨酸-、-甘氨酸-、-亮氨酸-、-異亮氨酸-、-纈氨酸-，或ω-氨基被酰基類保護基保護的-鳥氨酸-、-賴氨酸-或-均賴氨酸-。這些分別指丙氨酸、甘氨酸、亮氨酸、異亮氨酸、纈氨酸，或ω-氨基被酰基類保護基保護的鳥氨酸、賴氨酸或均賴氨酸的氨基中一個氫原子和羧基中一個羥基被除去的氨基酸殘基。
而且通式(Ⅰ)中的Y，可以舉出例如羥基、-丙氨酸、-甘氨酸、-亮氨酸、-異亮氨酸、-纈氨酸、-脯氨酸，或由下列結構式表示的基團
上述的-丙氨酸、-甘氨酸、-亮氨酸、-異亮氨酸、-纈氨酸、-脯氨酸，分別指丙氨酸、甘氨酸、亮氨酸、異亮氨酸、纈氨酸和脯氨酸的氨基中有一個氫原子被除去的氨基酸殘基。
上述的X和Y也可以共同形成一個基團，X和Y共同結合形成的基團，可以舉出由以下結構式表示的基團
作為X的-鳥氨酸-、-賴氨酸-或-均賴氨酸-的ω-氨基的酰基類保護基，有三氟乙酰基、甲酰基、鄰苯二甲酰基等酰基類保護基，由于這些保護基在催化還原時難以除去，與其他中性氨基酸基同樣不顯示出親核性，對催化還原時加入的強酸濃度和當量影響小等，所以優選使用。特別優選三氟乙酰基。
就上述X和Y組合基團而言，-丙氨酸-和-脯氨酸的組合，尤其是L型-丙氨酸-和L型-脯氨酸的組合，可以用于制造依那普利。而且，ω-氨基被酰基類保護基保護的-賴氨酸-和羥基，尤其是(ω-氨基被酰基類保護基保護的L型-賴氨酸-和L型-脯氨酸，或者ω-氨基被酰基類保護基保護的L型-賴氨酸-和羥基，特別是(ω-氨基被三氟乙酰基保護的L型-賴氨酸-和L型-脯氨酸或ω-氨基被三氟乙酰基保護的L型-賴氨酸-和羥基的組合，在利地普利的制造上是有用的。而且-丙氨酸-和羥基，特別是L型-丙氨酸-和羥基的組合，在以依那普利為首的各種降壓劑制造上可以作為共同中間體使用。
通式(Ⅰ)中，與烷氧羰基結合的1-位碳原子具有S-構型，X是L型(即S-構型)，Y(但是羥基的情況除外)是L型(即S-構型)，或者X和Y一起構成一個基團而且該基團中與羧基結合的碳原子是不對稱碳原子的情況下，該碳原子具有S-構型，通常可以用于降壓劑或其中間體的制造上(其中在具有其他不對稱碳原子的情況下，有關該不對稱碳原子可以使用具有所需立體結構的)。
上述任何一種原料在本發明中都是適用的，特別是通式(Ⅰ)中作為X和Y的組合，選擇-丙氨酸-和-脯氨酸或-丙氨酸-和羥基的組合，尤其是L型-丙氨酸-和L型-脯氨酸或L型-丙氨酸-和羥基的組合；以及ω-氨基被酰基類保護基保護的-賴氨酸-和-脯氨酸或ω-氨基被酰基類保護基保護的-賴氨酸-和羥基，尤其是(ω-氨基被酰基類保護基保護的L型-賴氨酸-和L型-脯氨酸，或者ω-氨基被酰基類保護基保護的L型-賴氨酸-和羥基，特別是ω-氨基被三氟乙酰基保護的L型-賴氨酸-和L型-脯氨酸或ω-氨基被三氟乙酰基保護的L型-賴氨酸-和羥基的組合；作為R選擇乙基或甲基；因而優選通式(Ⅰ)表示的1-烷氧羰基-3-氧代-3-苯丙基衍生物。其具體實例，可以舉出N-(1-乙氧羰基-3-氧代-3-苯丙基)-L-丙氨酸、N-(1-乙氧羰基-3-氧代-3-苯丙基)-L-丙氨酰基-L-脯氨酸、N2-(1-乙氧羰基-3-氧代-3-苯丙基)-N6-三氟乙酰基-L-賴氨酸和N2-(1-乙氧羰基-3-氧代-3-苯丙基)-N6-三氟乙酰基-L-賴氨酰基-L-脯氨酸。尤其是其1S體或富含1S體的物質。
上述的1-烷氧羰基-3-氧代-3-苯丙基衍生物(Ⅰ)，正如例如特公平3-22867、特公平4-4308和特開平6-336495號公報記載的那樣，在醇或含醇溶劑中，通過使β-苯甲酰丙烯酸酯與氨基酸或其衍生物，或者使β-苯甲酰丙烯酸酯與二肽或其衍生物進行邁克爾加成反應，能夠容易合成。
作為上述的β-苯甲酰丙烯酸酯，可以舉出以酯基為R形成酯的物質，而且優選的R如上所述。
對于β-苯甲酰丙烯酸酯而言，雖然反式與順式2種異構體共存，但是從原料制備的容易程度和提高優選的1S體收率的觀點來看，優選反式-β-苯甲酰丙烯酸酯。
上述氨基酸，可以舉出丙氨酸、甘氨酸、亮氨酸、異亮氨酸或纈氨酸。而且上述氨基酸衍生物，可以舉出(ω-氨基被酰基類保護基保護的鳥氨酸、賴氨酸或均賴氨酸。
上述的二肽，可以舉出上述一種氨基酸和上述Y(羥基除外)中一個基團與肽結合形成的物質。而且上述二肽衍生物，可以舉出上述一種氨基酸衍生物和上述Y中一種基團(但是羥基除外)與肽結合形成的物質。
在上述氨基酸、二肽及其衍生物中，優選氨基酸或其衍生物；其中更優選丙氨酸和ω-氨基被酰基類保護基保護的賴氨酸，特別優選L-丙氨酸和ω-氨基被酰基類保護基保護的L-賴氨酸。
邁克爾加成反應中使用的溶劑，如上所述，是醇或含醇溶劑，但是用醇作為溶劑時，反應進行快，優選的1S體收率高，因而優選使用醇。作為含醇的溶劑，可以特別舉出醇與水的混合溶劑。使用醇和水混合溶劑的場合下，邁克爾加成反應中使用的堿，特別是無機堿溶解度高，加入濃度高，有利于提高反應速度和優選的1S體收率，因而特別優選。
邁克爾加成反應中使用的醇溶劑，通常為1～8(優選1～4)個碳原子的直鏈或支鏈一元醇。為了使邁克爾加成反應中因酯交換反應生成相同酯基，優選使用與β-苯甲酰丙烯酸酯的酯基對應的醇。所謂與上述酯基對應的醇是指，例如在甲基酯的情況下是甲醇，乙基酯的情況下是乙醇。
使用上述醇與水的混合溶劑的情況下，其中的含水量應當低于50％(W/W)，特別是低于30％(W/W)；從提高反應速度和優選的1S體收率以及提高連續催化反應的收率等觀點來看，其中優選水含量為2～30％(W/W)，特別優選水含量選為5～30％(W/W)的醇。
堿可以使用伯胺、仲胺、叔胺、季銨氫氧化物、以其為交換基的離子交換樹脂、堿金屬氫氧化物或堿金屬碳酸鹽等，其中優選叔胺、季銨氫氧化物、以其為交換基的離子交換樹脂、堿金屬氫氧化物、堿土金屬氫氧化物或堿金屬碳酸鹽。具體講，可以舉出例如三乙胺、三正丙胺、氫氧化四甲銨、氫氧化鉀、氫氧化鋰、氫氧化鈉、碳酸鉀、碳酸鋰、碳酸鈉、碳酸氫鉀、碳酸氫鈉等。其中特別優選氫氧化鉀、氫氧化鋰、氫氧化鈉、碳酸鉀、碳酸鋰、碳酸鈉、碳酸氫鉀、碳酸氫鈉；而且最優選氫氧化鉀、氫氧化鋰等鉀化合物和鋰化合物。
若分別以1摩爾β-苯甲酰丙烯酸酯、氨基酸或其衍生物或者二肽或其衍生物為1當量，則它們與堿使用量之間的當量比約為1～3∶1∶1，通常約為1∶1∶1。
反應溫度約為-20～40℃。從提高反應速度和優選的1S體收率等觀點來看優選-20～20℃，更優選-15～10℃。
作為反應方法，通常采用向含有β-苯甲酰丙烯酸酯、氨基酸或其衍生物或者二肽或其衍生物和溶劑的混合物中，在數分鐘～24小時時間內加入堿，同時不斷攪拌使之充分分散的方法，或者優選采用在含有β-苯甲酰丙烯酸酯和溶劑的混合物中，在數分鐘～24小時時間內加入氨基酸或其衍生物或者二肽或其衍生物和堿，或者其混合物，同時不斷攪拌使之充分分散的方法。
反應濃度，可以在氨基酸或其衍生物或者二肽或其衍生物的濃度為50～1500mM下，優選在100～1000mM下實施。
1-烷氧羰基-3-氧代-3-苯丙基衍生物(Ⅰ)，雖然可以使用從邁克爾加成反應液中經過一次萃取和/或結晶得到的物質，但是作為簡便方法，也可以連續使用邁克爾加成反應液。連續使用反應液的情況下，優選1-烷氧羰基-3-氧代-3-苯丙基衍生物(Ⅰ)的生產率達70％以上的反應液。
利用還原通式(Ⅰ)表示的1-烷氧羰基-3-氧代-3-苯丙基衍生物，制造的通式(Ⅱ)
表示的1-烷氧羰基-3-苯丙基衍生物中，X、Y和R各自的具體實例和優選實例，分別與上面關于1-烷氧羰基-3-氧代-3-苯丙基衍生物記載的X、Y和R相同。而且關于X和Y的組合也相同。
因此，作為通式(Ⅱ)表示的1-烷氧羰基-3-苯丙基衍生物的優選實例，可以舉出N-(1-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酸、N-(1-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酰基-L-脯氨酸、N2-(1-乙氧羰基-3-苯丙基)-N6-三氟乙酰基-L-賴氨酸和N2-(1-乙氧羰基-3-苯丙基)-N6-三氟乙酰基-L-賴氨酰基-L-脯氨酸。尤其優選1S體或富含1S體的物質。
在上述催化還原反應中使用還原催化劑。為了在本發明條件下使目的主反應有效進行，在催化劑制備過程中應當對上述還原催化劑進行適當處理。可以使用經上述處理制備的具有優良催化活性和耐酸性的催化劑。
作為上述還原催化劑，可以使用通常用的還原催化劑，例如鈀(Pd)催化劑、鎳催化劑或鉑催化劑。具體的鈀催化劑，可以舉出例如Pd-C、Pd-氧化鋁、Pd黑、Pd-BaSO4、Pd-沸石、Pd-氧化硅氧化鋁等。具體的鎳催化劑，可以舉出例如阮內鎳、硼化鎳等。而且具體的鉑催化劑，可以舉出例如Pt-C、Pt黑等。在這些催化劑中，從提高反應速度和反應收率以及抑制副產物(由后述的通式(Ⅲ)表示的1-烷氧羰基-3-環己基丙基衍生物和通式(Ⅳ)表示的1-羧基-3-苯丙基衍生物等)的綜合觀點來看，優選鈀催化劑。而且基于上述觀點優選Pd-C、Pd-氧化鋁和Pd-沸石，特別優選Pd-C。作為上述的Pd-C、Pd-氧化鋁和Pd-沸石，可以舉出鈀含量為10％、5％、2％或高活性的2％催化劑。也可以循環使用還原催化劑。
上述還原催化劑的使用量，取決于催化劑的種類、載帶率、催化活性和反應條件等，不能一概規定，但是使用鈀催化劑的情況下，以干燥品為標準，相對于原料重量來說例如可以以100％(W/W)以下為標準。Pd-C的情況下，通常以5～50％(W/W)為標準，但是在本發明的強酸條件下即使不使用大量還原催化劑也能獲得足夠的反應速度。
上述催化還原反應中的反應溶劑，如上所述，可以使用醇溶劑或含醇溶劑。從提高原料溶解度和反應收率等觀點來看，優選使用醇作為溶劑。而且作為上述含醇的溶劑，可以舉出醇和水的混合物，從提高反應收率的觀點來看，優選使用醇和水的混合溶劑。
上述的醇，通常使用有與R相同烷基的烷基醇。從原料溶解度高和反應收率也高的觀點來看優選使用1～8個碳原子的直鏈或支鏈醇，但是使用1～4個碳原子的直鏈或支鏈一元醇，由于價廉和容易處理，而且反應后容易從1-烷氧羰基-3-苯丙基衍生物(Ⅱ)中除去，因而更優選。一般而言，優選使用與1-烷氧羰基-3-氧代-3-苯丙基衍生物(Ⅰ)的烷氧基對應的醇，這樣一來即使烷氧基產生酯交換反應也能形成相同的烷氧基。作為與上述烷氧基對應的醇，例如在甲氧基的情況下是甲醇，在乙氧基的情況下是乙醇。而且，使用乙醇的情況下，可以使用容易便宜買到的其中含有甲苯、甲醇之類改性劑的產品，例如也可以使用甲苯改性的乙醇。
使用上述醇和水混合溶劑的情況下，優選使用水含量在50％(W/W)以下，更優選使用水含量在30％(W/W)以下的醇。其中特別優選使用水含量為2～30％(W/W)，最優選為5～30％(W/W)的醇。雖然與反應條件有關，但是一般而言，超出上述范圍，無論水含量過高還是過低，都會使通式(Ⅲ)
(式中，R、X和Y與上述的相同)表示的1-烷氧羰基-3-環己基丙基衍生物和通式(Ⅳ)
(式中，X和Y與上述的相同)表示的1-羧基-3-苯丙基衍生物等雜質含量增加。
此外，上述溶劑中也可以含有不產生有害影響的其它溶劑。
催化還原反應通常在0.4～5N，優選0.4～4N，更優選0.4～3N，特別是在0.5～3N強酸濃度下進行。與上述范圍相比，強酸濃度過低時，反應速度降低而且隨之副產的上述雜質量增加；而濃度過高時，1-烷氧羰基-3-苯丙基衍生物(Ⅱ)產率降低。
本發明中用來表示上述強酸濃度的術語當量濃度“N”，與含酸和堿的水溶液中所用相同，通常是指由1升溶液中所含溶質(此情況下是強酸)克當量數表示的單位，例如1升含有1摩爾硫酸的乙醇溶液是2當量濃度，而1升含有1摩爾氯化氫的乙醇溶液為1當量濃度。
以1摩爾原料為1當量，相對于它如果存在3當量以上，通常約為3～15當量，優選3～12當量，更優選3～10當量強酸，能夠特定抑制1-烷氧羰基-3-環己基丙基衍生物(環己基體)(Ⅲ)的副產，而且可以使1-烷氧羰基-3-苯丙基衍生物(Ⅱ)收率增加至最大。
上述強酸可以舉出氯化氫和硫酸等。可以以氣體或鹽酸溶液等形式使用氯化氫，從容易處理的觀點來看優選使用鹽酸。但是，從抑制1-烷氧羰基-3-環己基丙基衍生物(環己基體)(Ⅲ)的副產和提高目的物收率的觀點來看，硫酸最好。也可以同時使用這兩種酸。
特別在使用4～10當量(優選5～8當量)硫酸時，即使其他反應條件產生波動，一般也能抑制1-烷氧羰基-3-環己基丙基衍生物(環己基體)(Ⅲ)的副產和得到高收率的目的物1-烷氧羰基-3-苯丙基衍生物(Ⅱ)。
上述強酸的存在，可以使不穩定原料穩定化(抑制分解作用)、提高催化還原反應的反應速度、增加原料和生成物的溶解度(反應液量的少量化)以及抑制雜質特別是1-烷氧羰基-3-環己基丙基衍生物(環己基體)(Ⅲ)的副產等。
上述強酸條件，由于酸性過強，不能用pH計指示出正確數值。在這樣強酸性條件下進行反應，能夠抑制雜質的副產，減少反應液量和縮短反應時間，而且能夠確保目的物的高收率，因此是非常重要的。
在上述的強酸性條件下，特別優選使用水含量為2～30％(W/W)的醇作為反應溶劑以及使用硫酸作為強酸。
還原反應的加料濃度，以1-烷氧羰基-3-氧代-3-苯丙基衍生物(Ⅰ)相對于反應溶劑的濃度而言，通常為0.1～1摩爾/升，優選0.1～0.8摩爾/升，更優選0.2～0.7摩爾/升。在上述范圍內進行還原反應，能夠充分發揮本發明的優點，即能夠在高生產率和高收率下得到高品質的1-烷氧羰基-3-苯丙基衍生物。其中當適用的強酸性條件因原料濃度而產生若干變化時，一種優選解決方法是提高加料濃度，同時提高強酸濃度，減少相對于原料的強酸量。
催化還原反應的反應溫度為0～60℃，優選5～50℃，更優選10～35℃，最優選15～30℃。與上述溫度范圍相比反應溫度高時，1-烷氧羰基-3-環己基丙基衍生物(環己基體)(Ⅲ)和1-羧基-3-苯丙基衍生物(羧基體)(Ⅳ)副產量增加。而反應溫度過低時，反應速度降低。
上述催化還原反應中的攪拌強度，應當在0.2kW/m3以上，優選在0.4kW/m3以上，特別優選0.5kW/m3以上，但是應當避免氫氣供給(接觸)不足造成的反應速度降低和副產物的增加。關于攪拌強度的上限沒有特別規定，通常可以在2kW/m3以下進行而無障礙。
上述催化還原反應可以在大約常壓～加壓下，例如在常壓～20kg/cm2G下實施，但是根據本發明的上述強酸性條件，在大約常壓～10kg/cm2G，優選在常壓～5kg/cm2G，特別是在常壓～2kg/cm2G氫氣壓力下都能夠得到足夠的反應速度，而且可以不使用特殊的高價加壓反應設備。當然，在低氫氣壓力下進行反應，有利于抑制1-烷氧羰基-3-環己基丙基衍生物(環己基體)(Ⅲ)的副產。
優選在由下述通式表示的反應中間體(醇式)
(式中，R、X和Y與上述相同)消失之前停止反應。如果反應中間體消失后仍然進行反應，則1-烷氧羰基-3-環己基丙基衍生物(環己基體)(Ⅲ)數量顯著增加，造成副產物增加。以反應中間體的殘存率為反應停止標準，應當在反應中間體的殘存率處于例如1～15％，優選2～10％范圍內停止反應。通過采用HPLC或GC監測反應的進展(反應中間體的消耗程度)，可以知道反應進行的情況。而且也可以采用以下方法，即在反應進行的特定時間點(即氫氣吸收量等于～稍低于結束反應時氫氣的理論吸收量的時刻)停止反應。這種情況下優選在有90％左右的氫氣被吸收的時間點停止反應。
本發明的催化還原反應方法，不使用高價的還原催化劑，而且也不使用特殊的高價加壓反應設備，可以在短時間內得到一種高濃度反應液，其中難精制除去的雜質1-烷氧羰基-3-環己基丙基衍生物(環己基體)(Ⅲ)等含量低，具有適于反應后分離的產物濃度，通常為0.1～1摩爾1-烷氧羰基-3-苯丙基衍生物(Ⅱ)/升。
以下說明催化還原反應后從反應液中分離1-烷氧羰基-3-苯丙基衍生物(Ⅱ)的過程。
反應后，首先過濾或分離還原催化劑并中和或除去反應液中強酸(例如，當所說的強酸是鹽酸時，也可以在減壓下除去到一定程度)。分離反應液中殘存的1-烷氧羰基-3-苯丙基衍生物(Ⅱ)的情況下，應當除去不需要的酸成分，并將反應液pH調節到接近1-烷氧羰基-3-苯丙基衍生物(Ⅱ)的等電點。1-烷氧羰基-3-苯丙基衍生物(Ⅱ)的等電點雖然有些不同，但是多數情況下為pH4.6±1.5，優選pH4.6±1.0。在上述pH范圍內，1-烷氧羰基-3-苯丙基衍生物(Ⅱ)在水溶液中的溶解度最小。
上述pH調節中使用的堿，從容易進行廢水處理和利用鹽析使1-烷氧羰基-3-苯丙基衍生物(Ⅱ)在廢水中損失量減少的觀點來看，優選無機堿。無機堿通常優選使用堿金屬氫氧化物、堿金屬碳酸鹽和堿金屬碳酸氫鹽。從容易處理的角度來看，更優選氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰等堿金屬氫氧化物，最優選氫氧化鈉。所說的堿，從水溶液操作性好的觀點來看，例如優選使用2～20N氫氧化鈉水溶液。特別優選使用9～10N氫氧化鈉水溶液。使用的堿不一定限于這些。這些堿可以單獨使用或兩種以上并用。
在pH調節過程中為了使生成的鹽溶解在水溶液中，必要時，可以于所說的pH調節前后，除去反應液中的醇或加入水。最終使水溶液中醇含量達到0～20％(W/W)，優選達到0～10％(W/W)。從生成物的穩定性上講，通常優選在所說的pH調節后進行上述除醇和加水操作。
一般優選將上述水溶液調節到接近鹽飽和濃度下，以便使1-烷氧羰基-3-苯丙基衍生物(Ⅱ)溶解度因鹽析作用降低到最小。但是由于中和反應中生成鹽，所以通常不需要額外加入鹽。
催化還原反應還取決于反應條件，對于1-烷氧羰基-3-苯丙基衍生物(Ⅱ)而言，雖然通常副產10％(W/W)或以下量1-羧基-3-苯丙基衍生物(羧基體)(Ⅳ)，但是這種1-羧基-3-苯丙基衍生物(羧基體)(Ⅳ)在上述pH范圍內的水溶液中溶解度較高，能夠與中和或pH調節時生成的鹽一起殘存在水溶液中，所以利用使之在上述水溶液中結晶或在上述水溶液和有機溶劑之間進行分配或用有機溶劑萃取的方法，可以使1-烷氧羰基-3-苯丙基衍生物(Ⅱ)與殘留在水溶液中的1-羧基-3-苯丙基衍生物(羧基體)(Ⅳ)分離。
使1-烷氧羰基-3-苯丙基衍生物(Ⅱ)在上述水溶液中結晶的方法，可以舉出pH調節后濃縮結晶法(其中包括用水置換其他溶劑組成溶液(例如反應液)的溶劑置換結晶法)、pH調節后冷卻結晶法、將pH調節到上述pH區域內的中和結晶法或這些結晶法的組合方法等。在上述結晶法中，從操作性和可以得到的結晶質量，以及過濾性能和干燥性能來看，特別優選使用pH調節后濃縮結晶法。
上述的從上述水溶液中萃取1-烷氧羰基-3-苯丙基衍生物(Ⅱ)的方法，可以舉出分批式萃取法和連續式萃取法等。
所說的萃取法中使用的有機溶劑，可以舉出例如鹵代烴、乙酸酯、醚、酮等。必要時，也可以并用例如甲苯等其他有機溶劑。
上述的鹵代烴，可以舉出，例如二氯甲烷、三氯甲烷等。所說的乙酸酯，從有利于提高1-烷氧羰基-3-苯丙基衍生物(Ⅱ)的溶解度角度來看，例如優選1～5個碳原子的直鏈或支鏈烷基酯，從使用的廣泛性、處理的容易性以及因沸點低易除去的角度來看，特別優選乙酸乙酯。所說的醚，可以舉出例如四氫呋喃、甲基叔丁基醚等。所說的酮，可以舉出例如甲基乙基酮、甲基異丁基酮、丙酮等。其中，從萃取效率高、容易除去和易于處理的觀點來看，一般優選二氯甲烷或乙酸乙酯，或者二氯甲烷或乙酸乙酯和甲苯的混合溶劑。
其中在分離的過程中，為了避免結晶或萃取時混入痕量雜質，可以首先將水溶液pH調節到上述pH范圍之外，例如調節到pH=3.1以下或pH=6.1以上進行萃取，除去雜質后再將萃取后的有機層調節到上述pH范圍內水洗。
1-烷氧羰基-3-苯丙基衍生物(Ⅱ)是氨基酸衍生物(在上述通式(Ⅱ)中Y是羥基)的場合下，一般容易在水溶液中進行結晶，優選使用上述結晶分離方法。特別優選使用pH調節后濃縮結晶法(其中包括用水置換其他溶劑組成溶液(例如反應液)的溶劑置換結晶法)。而1-烷氧羰基-3-苯丙基衍生物(Ⅱ)是二肽衍生物(在上述通式(Ⅱ)中Y是羥基以外的基團)的場合下，難從水溶液中結晶，所以一般優選采用上述萃取分離方法。
上述的分離操作，在100℃以下，通常在5～90℃下，優選在10～80℃下實施。
其中1-烷氧羰基-3-苯丙基衍生物(Ⅱ)是氨基酸衍生物(在上述通式(Ⅱ)中Y是羥基)的場合下，所說的結晶過程在30℃以上，優選在40～70℃高溫下實施。在上述范圍內高溫下結晶時，能夠得到純度高、分離性好的結晶。
1-烷氧羰基-3-苯丙基衍生物(Ⅱ)是二肽衍生物(在上述通式(Ⅱ)中Y是羥基以外的基團)的場合下，為了抑制二氧代哌嗪衍生物的副產，通常在60℃以下，優選在50℃以下，更優選在40℃以下，一般在0～20℃下實施。
其中，本發明分離方法中使用的水溶液，是指基本上以水作為溶劑(溶劑中水占70％以上，優選占80％以上，更優選占90％以上)的水溶液，但是在不產生有害影響的前提下也可以含有少量其他溶劑，例如反應中使用的乙醇等醇類。
上述結晶操作之后，利用離心分離、加壓或減壓過濾等公知方法將結晶分離和洗滌，而且在上述萃取操作之后，利用公知方法進行常壓或減壓濃縮，可以制得1-烷氧羰基-3-苯丙基衍生物(Ⅱ)。
利用這種方法能夠在70～90％的高收率下得到1-烷氧羰基-3-苯丙基衍生物(Ⅱ)。
按照本發明方法催化還原時能夠抑制1-烷氧羰基-3-環己基丙基衍生物(環己基體)(Ⅲ)的副產，同時還能夠使副產的1-羧基-3-苯丙基衍生物(羧基體)(Ⅳ)從水溶液中有效除去，同時又能從中和生成的鹽水溶液中高收率地得到目的產物1-烷氧羰基-3-苯丙基衍生物(Ⅱ)。尤其是，通常不需要精制除去1-烷氧羰基-3-環己基丙基衍生物(環己基體)(Ⅲ)和1-羧基-3-苯丙基衍生物(羧基體)(Ⅳ)所需的其它工序，但是為了得到純度更高的產物也可以進一步適當精制。
對于應用本發明方法而言，優選的1-烷氧羰基-3-氧代-3-苯丙基衍生物(Ⅰ)，可以舉出其中上述X和Y的組合是L型-丙氨酸-和羥基，或者是(ω-氨基被酰基類保護基保護的L型-賴氨酸-和羥基的。這種情況下，尤其是為了分離生成的、其中上述X和Y的組合是L型-丙氨酸-和羥基，或者是ω-氨基被酰基類保護基保護的L型-賴氨酸-和羥基的1-烷氧羰基-3-苯丙基衍生物(Ⅱ)，像上述那樣優選使之在水溶液中結晶分離。這種情況下可以得到的效果是，從中和生成的鹽水溶液中結晶產量高，工序簡便，不使用新有機溶劑，能夠有效地除去1-羧基-3-苯丙基衍生物(羧基體)(Ⅳ)等。尤其應當優選采用分離由N-(1-乙氧羰基-3-氧代-3-苯丙基)-L-丙氨酸得到的N-(1-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酸。
使其中X和Y的組合是L型-丙氨酸-和羥基，或者是ω-氨基被酰基類保護基保護的L型-賴氨酸-和羥基的1-烷氧羰基-3-苯丙基衍生物(Ⅱ)從水溶液中結晶時，作為結晶方法，如上所述，可以采用pH調節后濃縮結晶法(其中包括用水置換其他溶劑組成溶液(例如反應液)的溶劑置換結晶法)、pH調節后的冷卻結晶法、將pH調節到上述pH區內的中和結晶法或這些結晶法的組合方法等。一般優選pH調節后濃縮結晶法(其中包括用水置換其他溶劑組成溶液(例如反應液)的溶劑置換結晶法)。在結晶的過程中，為了避免結晶時混入痕量雜質，也可以首先將水溶液pH調節到上述pH范圍之外，例如調節到pH=3.1以下或pH=6.1以上萃取除去雜質。
所說的結晶過程，可以在0～100℃，通常在5～90℃，優選在10～80℃下實施，但是最好在30℃以上，特別是在40～70℃溫度范圍內實施。在上述范圍內高溫下結晶時，能夠得到純度高、分離性好的結晶。最后冷卻到25℃，優選冷卻到20℃以提高結晶產量。
以下就從共存有通式(Ⅳ)表示的1-羧基-3-苯丙基衍生物(羧基體)的通式(Ⅱ)表示的1-烷氧羰基-3-苯丙基衍生物得到1-烷氧羰基-3-苯丙基衍生物(Ⅱ)的方法進行說明。
在1-烷氧羰基-3-苯丙基衍生物(Ⅱ)中共存有1-羧基-3-苯丙基衍生物(羧基體)(Ⅳ)雜質的情況下，利用水存在下進行結晶或萃取除去1-羧基-3-苯丙基衍生物(羧基體)(Ⅳ)的方法，分離1-烷氧羰基-3-苯丙基衍生物(Ⅱ)，可以提取1-烷氧羰基-3-苯丙基衍生物(Ⅱ)。
上述提取方法，也可以與本發明的1-烷氧羰基-3-苯丙基衍生物(Ⅱ)制造方法中使用的分離方法同樣進行。
上述提取方法，優選在有pH被調節到接近1-烷氧羰基-3-苯丙基衍生物(Ⅱ)等電點的水存在下進行。1-烷氧羰基-3-苯丙基衍生物(Ⅱ)的等電點雖然有些不同，但是多數情況下pH=4.6±1.5，優選pH=4.6±1.0。在上述pH范圍內，1-烷氧羰基-3-苯丙基衍生物(Ⅱ)在水溶液中溶解度最小。
一旦將共存有1-羧基-3-苯丙基衍生物(羧基體)(Ⅳ)的1-烷氧羰基-3-苯丙基衍生物(Ⅱ)溶解在酸或堿中，并將pH調節到接近1-烷氧羰基-3-苯丙基衍生物(Ⅱ)的等電點，使之從中重結晶，或者萃取后將萃取得到的物質重結晶或改變溶劑使之再分配等方法，也能將其提取出來。
上述重結晶或萃取操作，可以與上述分離方法中使用的結晶或萃取方法同樣進行。
此外，將共存有1-羧基-3-苯丙基衍生物(Ⅳ)雜質的1-烷氧羰基-3-苯丙基衍生物(Ⅱ)溶解在有機溶劑中，通過用水稀釋或置換有機溶劑，在水中除去1-羧基-3-苯丙基衍生物(Ⅳ)，使1-烷氧羰基-3-苯丙基衍生物(Ⅱ)重結晶，可以將其提取出來。
另外，將共存有1-羧基-3-苯丙基衍生物(Ⅳ)雜質的1-烷氧羰基-3-苯丙基衍生物(Ⅱ)溶解在有機溶劑中，用水洗滌溶液，除去1-羧基-3-苯丙基衍生物(Ⅳ)，使1-羧基-3-苯丙基衍生物(Ⅱ)從洗滌后的有機層中重結晶等，也可以將其提取出來。
按照上述方法，可以在水存在下有效除去1-羧基-3-苯丙基衍生物(羧基體)(Ⅳ)，從而在高收率下得到1-烷氧羰基-3-苯丙基衍生物(Ⅱ)。
當1-烷氧羰基-3-苯丙基衍生物(Ⅱ)含有1-羧基-3。苯丙基衍生物(Ⅳ)雜質的情況下，為了進一步提高1-烷氧羰基-3-苯丙基衍生物(Ⅱ)的純度，采用上述提取方法，在水存在下除去1-羧基-3-苯丙基衍生物(Ⅳ)，分離出1-烷氧羰基-3-苯丙基衍生物(Ⅱ)，也可以精制1-烷氧羰基-3-苯丙基衍生物(Ⅱ)。
以下就用結晶法，從共存有N-(1-羧基-3-苯丙基)-L-丙氨酸和N-(1(R)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酸中至少一種雜質的本發明的N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酸中，提取N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酸的方法進行說明。
通過在水溶液中使N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酸結晶，能夠有效除去N-(1-羧基-3-苯丙基)-L-丙氨酸(羧基衍生物)。
按照本發明制造方法催化還原生成的目的物N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酸，通過本發明制造方法中在上述水溶液中結晶得以分離，并在中和生成的鹽水溶液中顯示低溶解度，因而能夠獲得高結晶產量。此外，還可以將催化還原反應副產的N-(1-羧基-3-苯丙基)-L-丙氨酸在水溶液中除去。
因鹽析作用使N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酸結晶量增大，從此觀點來看所說的鹽中優選硫酸鈉和氯化鈉等，特別優選硫酸鈉。
上述結晶方法將pH調節到接近N-(1-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酸的等電點。N-(1-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酸的等電點pH=4.6，但是將pH調節到4.6±1.5，優選調節到4.6±1.0，可以獲得高結晶產量。
結晶析出的結晶通過離心分離加壓或減壓過濾等方法進行分離和洗滌。
據查明，使用共存有N-(1(R)-乙氧羰基-3-氧代-3-苯丙基)-L-丙氨酸異構體的N-(1(S)-乙氧羰基-3-氧代-3-苯丙基)-L-丙氨酸作為原料，通過本發明催化還原反應得到一種反應液；使用這種反應液的情況下，通過在水溶液中結晶也能夠極為有效地在水溶液中除去與N-(1羧基-3-苯丙基)-L-丙氨酸這一羧基體同時生成的N-(1(R)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酸異構體。使用上述結晶方法，還能容易除去反應中間體。
對于上述共存有N-(1(R)-乙氧羰基-3-氧代-3-苯丙基)-L-丙氨酸異構體的N-(1(S)-乙氧羰基-3-氧代-3-苯丙基)-L-丙氨酸而言，用堿金屬氫氧化物、堿金屬碳酸鹽、堿金屬碳酸氫鹽或胺等堿，可以使例如在特公平3-22867和特開昭62-129260號公報等中記載的β-苯甲酰丙烯酸乙酯和(S)-丙氨酸之間的邁克爾加成反應容易進行。
對于N-(1-乙氧羰基-3-氧代-3-苯丙基)-L-丙氨酸來說，用富含1S體的，優選使用1R體含量低于30％的，可以得到1R異構體含量少的高質量的N-(1(S)-乙氧羰基-3-氧代-3-苯丙基)-L-丙氨酸。
而且，在上述提取方法的結晶操作中，可以將pH調節到接近N-(1-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酸的等電點，pH=4.6±1.5，優選調節到pH=4.6±1.0。
利用本發明上述的N-(1(S)-乙氧羰基-3-氧代-3-苯丙基)-L-丙氨酸結晶提取方法，即使以共存有N-(1(R)-乙氧羰基-3-氧代-3-苯丙基)-L-丙氨酸異構體的N-(1(S)-乙氧羰基-3-氧代-3-苯丙基)-L-丙氨酸作為原料進行催化還原反應，也能簡便、高效、高生產率地得到N-(1(R)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酸異構體含量少的、高質量N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酸結晶。
以下，說明本發明優選的基本實施方案，但是本發明并不限于這些實施方案。
由N-(1-乙氧羰基-3-氧代-3-苯丙基)-L-丙氨酸制造N-(1-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酸的說明。
將100克(0.34摩爾)(1S/1R)=90/10的N-(1-乙氧羰基-3-氧代-3-苯丙基)-L-丙氨酸，溶解在1100毫升含有2N濃度硫酸的5～15％(W/W)含水乙醇中(原料濃度為0.3摩爾/升，硫酸相對于原料的量為6當量)。加入20克5％Pd-C，立即在常壓～0.5kg/cm2G的氫氣壓力和0.5～1kW/m3攪拌強度下，不斷供給充足量氫氣，使之充分混合分散，在20～25℃使之反應。用HPLC連續監測反應，當氫氣的吸收量達到或稍高于氫氣理論需要量的90％時停止供給氫氣，迅速置換成氮氣之類惰性氣體使反應停止。反應所需的時間為10小時以下。迅速過濾Pd-C，用與Pd-C濾餅相同容積～2倍容積量的5～10％(W/W)含水乙醇洗滌。在得到的濾液中加入250毫升水后，緩緩滴加30％(W/W)氫氧化鈉水溶液中和到pH4.5，中和過程中內溫不應超過20～30℃(在內溫50～60℃下減壓濃縮，邊加入適量水邊減壓濃縮，在邊置換水的情況下使之緩緩結晶。最終濃縮到乙醇含量達2％(W/W)以下，硫酸鈉含量達10％(W/W)以下，DH=5.0。冷卻到內溫為20～25℃，離心分離析出的結晶，充分甩干濾液。用相當于濾餅2倍容量的水洗滌后，充分甩干，得到質量優良的N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酸結晶(水含量為15～20％(W/W),按濕體計算)(收率75～80％)。真空干燥(40～70℃,30mmHg→0.1mmHg)后的質量HPLC純度99％(W/W)以上；N-(1(R)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酸結晶含量0.1％(W/W)以下；N-(1-乙氧羰基-3-環己基丙基)-L-丙氨酸結晶含量0.1％(W/W)以下；N-(1-羧基-3-苯丙基)-L-丙氨酸結晶含量0.1％(W/W)以下；灼燒殘渣(經大約600℃溫度灰化后殘存的物質)0.1％(W/W)以下。
以下就繼續使用邁克爾加成反應得到的反應液，由N2-(1-乙氧羰基-3-氧代-3-苯丙基)-N6-三氟乙酰基-L-賴氨酸制造N2-(1-乙氧羰基-3-苯丙基)-N6-三氟乙酰基-L-賴氨酸的方法進行說明。
向1300毫升5～10％(W/W)含水乙醇中，加入140克(0.58摩爾)Nω-三氟乙酰基-L-賴氨酸和120克(0.59摩爾)反式-β-苯甲酰丙烯酸乙酯。-10℃下，在5小時內加入145毫升(0.58摩爾)4N氫氧化鈉水溶液，繼續攪拌1小時。除堿中和成分之外，邊使內溫保持在5℃以下，邊在15分鐘內加入138克(1.37摩爾)97％(W/W)硫酸作為催化還原時的強酸成分。過濾除去不溶物，用100毫升5～10％(W/W)含水乙醇洗滌，將得到的洗滌液混入濾液中。向濾液和洗滌液的混合物中加入42克10％Pd-C，在常壓～1Kg/cm2G氫氣壓力和0.5～1kW/m3攪拌強度下，不斷供給充分量氫氣并使之充分分散，在25～30℃反應(原料濃度0.3摩爾/升，硫酸濃度1.3N，硫酸相對于原料的量4當量)。用HPLC連續監測反應進程，當氫氣吸收量達到或稍高于氫氣理論需要量的90％時停止供給氫氣，迅速置換成氮氣之類惰性氣體使反應停止。反應需時10小時以下。迅速過濾Pd-C，用與Pd-C濾餅相同容積～2倍容積量的5～10％(W/W)含水乙醇洗滌。在得到的濾液中加入400毫升水后，緩緩滴加30％(W/W)氫氧化鈉水溶液中和到pH5，中和過程中內溫不應超過20～30℃。在內溫50～70℃下減壓濃縮，接著邊加入適量水邊減壓濃縮置換成水，使之緩緩結晶。最終濃縮到乙醇含量達3％(W/W)以下，pH=5.1。冷卻至內溫20～30℃，離心分離析出的結晶，充分甩干濾液。用相當于濾餅2倍容量的水洗滌后，充分甩干，得到質量優良的N2-(1-乙氧羰基-3-苯丙基)-N6-三氟乙酰基-L-賴氨酸結晶(1S/1R=75～85/15～25)(水含量為20～30％(W/W)，按濕體計算)(收率60～70％)。真空干燥(40～70℃,30 mmHg→0.1 mmHg)后的質量HPLC純度96％(W/W)以上；N2-(1-乙氧羰基-3-環己基丙基)-N6-三氟乙酰基-L-賴氨酸結晶含量0.3％(W/W)以下；N2-(1-羧基-3-苯丙基)-N6-三氟乙酰基-L-賴氨酸含量0.2％(W/W)以下。
實施例以下列舉實施例對本發明作進一步詳細說明，但是本發明并不僅僅限于這些實施例。
其中，基本上采用以下HPLC分析方法測定催化還原反應中反應的進程(反應中間體的消耗程度)和分離出的生成物。而且，相對于1-烷氧羰基-3-氧代-3-苯丙基衍生物(Ⅰ)(原料)的強酸當量，是指以1摩爾1-烷氧羰基-3-氧代-3-苯丙基衍生物(Ⅰ)為1當量時的強酸當量。
利用N-(1-乙氧羰基-3-氧代-3-苯丙基)-L-丙氨酸的催化還原制造N-(1-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酸反應進程(反應中間體的消耗程度)和生成物的定量測定(HPLC)柱日本分光FINEPAK SILC18-5；4.6mmφ×250mm柱溫度40℃流速1.5ml/分鐘檢測UV210nm洗脫液60mM磷酸緩沖液(pH2.5)/乙腈=85/15(V/V)N-(1-乙氧羰基-3-環己基丙基)-L-丙氨酸的定量測定(HPLC)柱山村化學YMC-ODS-A-302；4.6mmφ×150mm柱溫度25℃
流速1.0ml/分鐘檢測示差折射計(RI)Shodex RI-71洗脫液將6.8克磷酸二氫鉀溶解在900毫升純水中后，用85％(W/W)磷酸水溶液調節到pH2.5，加入純水制成1000毫升溶液，并與甲醇混合制成1500毫升混合液。
利用N2-(1-乙氧羰基-3-氧代-3-苯丙基)-N6-三氟乙酰基-L-賴氨酸的催化還原制造N2-(1-乙氧羰基-3-苯丙基)-N6-三氟乙酰基-L-賴氨酸反應進程(反應中間體的消耗程度)和生成物的定量測定(HPLC)柱日本分光FINEPAK SILC18-5；4.6mmφ×250mm柱溫度40℃流速1.0ml/分鐘檢測UV210nm洗脫液60mM磷酸緩沖液(pH2.5)/乙腈=65/35(V/V)N2-(1-乙氧羰基-3-環己基丙基)-N6-三氟乙酰基-L-賴氨酸的定量測定(HPLC)柱nacalai tesque COSMOSIL 5C-18-AR；4.6mmφ×250mm柱溫度50℃流速2.0ml/分鐘檢測UV210nm洗脫液60mM磷酸緩沖液(pH2.5)/乙腈=72/28(V/V)利用N2-(1-乙氧羰基-3-氧代-3-苯丙基)-N6-三氟乙酰基-L-賴氨酰基-L-脯氨酸的催化還原制造N2-(1-乙氧羰基-3-苯丙基)-N6-三氟乙酰基-L-賴氨酰基-L-脯氨酸反應進程(反應中間體的消耗程度)和生成物的定量測定(HPLC)柱日本分光FINEPAK SILC18-5；4.6mmφ×250mm柱溫度45℃流速1.0ml/分鐘檢測UV210nm洗脫液60mM磷酸緩沖液(pH2.5)/乙腈=65/35(V/V)N2-(1-乙氧羰基-3-環己基丙基)-N6-三氟乙酰基-L-賴氨酰基-L-脯氨酸的定量測定(HPLC)柱日本分光FINEPAK SILC18-5；4.6mmφ×250mm柱溫度45℃流速0.8ml/分鐘檢測UV210nm洗脫液60mM磷酸緩沖液(pH2.5)/乙腈=50/50(V/V)實施例1將10.0克(34毫摩爾)(1S/1R)=9.0的N-(1-乙氧羰基-3-氧代-3-苯丙基)-L-丙氨酸，加入到105毫升含有1.9N濃度硫酸的7％(W/W)含水乙醇中。加入5.0克含水50％(W/W)的5％Pd-C，在常壓氫氣氣氛下、內溫約20℃和0.5～1kW/m3攪拌強度下，進行催化還原反應(硫酸相對于原料的量為6當量)。當氫氣吸收量稍高于氫氣理論需要量90％時停止供給氫氣，迅速置換成氮氣使反應停止。迅速過濾Pd-C，用10和5毫升7％(W/W)含水乙醇仔細洗滌Pd-C濾餅。在得到的濾液中加入30毫升水后，緩緩滴加30％(W/W)氫氧化鈉水溶液中和到pH=4.5。在內溫40～60℃下減壓濃縮，并邊加入適量水邊減壓濃縮置換成水，得到一種漿液。漿液中乙醇含量為3％(W/W)，硫酸鈉含量在9％(W/W)，pH=5.0。冷卻到內溫至20℃，過濾析出的結晶，濾餅用兩倍容積的水洗滌。得到的結晶經40～60℃下真空干燥(30mmHg→0.1mmHg)后，得到6.3克(23毫摩爾)N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酸結晶，收率為75％。HPLC純度99.3％(W/W)；N-(1(R)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酸結晶含量未檢出；N-(1-乙氧羰基-3-環己基丙基)-L-丙氨酸結晶含量0.1％(W/W)；N-(1-羧基-3-苯丙基)-L-丙氨酸結晶含量0.1％(W/W)以下；灼燒殘渣0.1％。實施例2向100毫升含0.9N濃度硫酸的10％(W/W)含水乙醇中，加入7.0克(15.7毫摩爾)N2-(1-乙氧羰基-3-氧代-3-苯丙基)-N6-三氟乙酰基-L-賴氨酸(1S/1R=79/21)。加入5.6克含50％(W/W)水的5％Pd-C，在常壓氫氣氣氛、內溫35℃和0.5～1kW/m3攪拌強度下，進行催化還原(硫酸相對于原料的量6當量)。當氫氣的吸收量稍高于氫氣理論需要量的90％時停止供給氫氣，迅速置換成氮氣使反應停止。N2-(1-羧基-3-苯丙基)-N6-三氟乙酰基-L-賴氨酸的副產量，占N2-(1-乙氧羰基-3-苯丙基)-N6-三氟乙酰基-L-賴氨酸產量的7％(W/W)。迅速過濾Pd-C，用10和5毫升7％(W/W)含水乙醇仔細洗滌Pd-C濾餅。在得到的濾液中加入100毫升水后，緩緩滴加30％(W/W)氫氧化鈉水溶液中和到pH4.6。在內溫40～60℃下減壓濃縮，接著邊加入適量水邊減壓濃縮置換成水，得到漿液。漿液中乙醇含量為2％(W/W)，硫酸鈉含量6％(W/W),pH=5.1。冷卻到內溫至25℃，過濾析出的N2-(1-乙氧羰基-3-苯丙基)-N6-三氟乙酰基-L-賴氨酸結晶，用濾餅2倍容量的水洗滌后，得到的結晶經40～60℃下真空干燥(30mmHg→0.1mmHg)，得到5.4克(12.6毫摩爾)N2-(1-乙氧羰基-3-苯丙基)-N6-三氟乙酰基-L-賴氨酸結晶(1S/1R=79/21),收率80％。HPLC純度98.6％(W/W),N2-(1-乙氧羰基-3-環己基丙基)-N6-三氟乙酰基-L-賴氨酸結晶含量0.2％(W/W),N2-(1-羧基-3-苯丙基)-N6-三氟乙酰基-L-賴氨酸結晶含量0.1％(W/W),灼燒殘渣0.2％(W/W)。實施例3使用5.0克(9.4毫摩爾)N2-(1-乙氧羰基-3-氧代-3-苯丙基)-N6-三氟乙酰基-L-賴氨酰基-L-脯氨酸(1S/1R=2)，在70毫升含有1.4N濃度硫酸的7％(W/W)含水乙醇中，與實施例1同樣進行催化還原反應(硫酸相對于原料的量為5當量)。過濾Pd-C，用20毫升7％(W/W)含水乙醇洗滌Pd-C濾餅。在得到的濾液中加入10毫升水后，緩緩滴加30％(W/W)氫氧化鈉水溶液中和到pH4.6。在內溫20℃下減壓濃縮除去乙醇，冷卻到10℃。加入冷水50毫升，在5～15℃下用二氯甲烷50毫升萃取三次。在5～15℃下用冷水將得到的二氯甲烷層洗滌后，冷凍放置兩晝夜。除去冰，在內溫20℃下減壓濃縮，得到含有N2-(1-乙氧羰基-3-苯丙基)-N6-三氟乙酰基-L-賴氨酰基-L-脯氨酸(1S/1R=2)的濃縮物，收率為80％。N2-(1-乙氧羰基-3-環己基丙基)-N6-三氟乙酰基-L-賴氨酰基-L-脯氨酸含量0.2％(W/W),N2-(1-羧基-3-苯丙基)-N6-三氟乙酰基-L-賴氨酰基-L-脯氨酸含量0.1％(W/W)。將得到的濃縮物完全濃縮干固，溶解在20毫升甲基叔丁基醚中后，在蒸發器(浴溫20℃)中濃縮至一半。加入N2-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-N6-三氟乙酰基-L-賴氨酰基-L-脯氨酸晶種，置于冷藏庫中使之結晶。快速過濾析出的結晶，立即用2毫升冷卻的甲基叔丁基醚/甲基環己烷(7/3(V/V))洗滌。將得到的濕結晶溶解在10毫升甲基叔丁基醚中，置于冷藏庫中結晶。在10℃下不斷劇烈攪拌漿液，緩緩加入3毫升甲基環己烷。快速過濾析出的結晶，立即用2毫升冷卻的甲基叔丁基醚/甲基環己烷(7/3(V/V))洗滌。得到的結晶經20～45℃下真空干燥(30 mmHg→1mmHg)后，與10毫升水和0.24克碳酸鈉的混合物混合。40℃下緩緩加入10％(W/W)氫氧化鈉水溶液，使pH維持在12.5以上。4小時后，用35％(W/W)鹽酸調節pH=8，加入10毫升二氯甲烷，再用35％(W/W)的鹽酸調節pH=5。分離二氯甲烷層，水層在蒸發器(浴溫45℃)中減壓濃縮。濃縮至容積的1/4，室溫下攪拌4小時，得到濃稠漿液。過濾析出的結晶，用2毫升水洗滌。得到的濕結晶經50℃下真空干燥(30mmHg→1mmHg)后，得到0.9克(2.1毫摩爾)N2-(1(S)-羧基-3-苯丙基)-L-賴氨酰基-L-脯氨酸·2水和物，收率33％。HPLC純度98％(W/W)，二氧代哌嗪衍生物含量低于0.1％(W/W)。實施例4將5.0克(17毫摩爾)N-(1-乙氧羰基-3-氧代-3-苯丙基)-L-丙氨酸(1S/1R=9.0)，溶解在100毫升含有0.5N濃度鹽酸的10％(W/W)含水乙醇中。加入5.0克含50％(W/W)水的5％Pd-C，在常壓氫氣氣氛、內溫15～25℃和0.5～1kW/m3攪拌強度下，進行催化還原(鹽酸相對于原料的量為3當量)。當吸收氫氣量達到氫氣理論需要量的90％時停止供給氫氣，迅速置換成氮氣使反應停止。反應中間體殘存率為10％，N-(1-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酸產率為82％，N-(1-乙氧羰基-3-環己基丙基)-L-丙氨酸含量0.2％(W/W),N-(1-羧基-3-苯丙基)-L-丙氨酸含量7％(W/W)。迅速過濾Pd-C，用10和5毫升7％(W/W)含水乙醇仔細洗滌Pd-C濾餅。在得到的濾液中加入30毫升水后，緩緩滴加30％(W/W)氫氧化鈉水溶液中和到pH4.5。在內溫50℃下減壓濃縮，進而邊加入適量水邊減壓濃縮置換成水，得到漿液。漿液中乙醇含量2％(W/W)，硫酸鈉含量9％(W/W),pH=5.0。冷卻到內溫20℃，過濾析出的結晶，用相當于濾餅2倍容量的水洗滌。得到的結晶經40～60℃下真空干燥(30mmHg→1mmHg)后，得到3.1克(11毫摩爾)N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酸，收率73％。HPLC純度99.1％(W/W),N-(1(R)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酸含量0.1％(W/W),N-(1-乙氧羰基-3-環己基丙基)-L-丙氨酸含量0.2％(W/W),N-(1-羧基-3-苯丙基)-L-丙氨酸含量0.1％(W/W)。實施例5向125毫升6％(W/W)含水乙醇中，加入12.1克(50毫摩爾)Nω-三氟乙酰基-L-賴氨酸和10.2克(50毫摩爾)反式-β-苯甲酰丙烯酸乙酯。-8℃下，在2小時內加入12.5毫升(50毫摩爾)4N氫氧化鈉水溶液，繼續攪拌30分鐘。N2-(1-乙氧羰基-3-氧代-3-苯丙基)-N6-三氟乙酰基-L-賴氨酸的產率為90％。除堿中和成分之外，作為催化還原時的強酸成分，邊使內溫保持在0℃以下，邊在15分鐘內加入17.7克(175毫摩爾)97％(W/W)硫酸。過濾除去不溶物，用125毫升6％(W/W)含水乙醇洗滌，將得到的洗滌液混入濾液中。向濾液和洗滌液的混合物中加入15克含水50％(W/W)的5％Pd-C，在常壓～1Kg/cm2G氫氣壓力、內溫35℃和1kW/m3攪拌強度下，進行催化還原(硫酸濃度1.1N，相對于N2-(1-乙氧羰基-3-氧代-3-苯丙基)-N6-三氟乙酰基-L-賴氨酸的硫酸量為6當量)。當氫氣吸收量達到氫氣理論需要量的九成時停止供給氫氣，迅速置換成氮氣使反應停止。反應中間體的殘存率5％,N2-(1-乙氧羰基-3-苯丙基)-N6-三氟乙酰基-L-賴氨酸(1S/1R=79/21)產率為80％,N2-(1-乙氧羰基-3-環己基丙基)-N6-三氟乙酰基-L-賴氨酸含量0.2％(W/W),N2-(1-羧基-3-苯丙基)-N6-三氟乙酰基-L-賴氨酸含量14％(W/W)。迅速過濾Pd-C，用30毫升含水6％(W/W)的乙醇洗滌Pd-C濾餅。得到的濾液中加入125毫升水后，緩緩滴加30％(W/W)氫氧化鈉水溶液中和到pH=4.6。在內溫60℃下減壓濃縮至半，接著加入50毫升水。將內溫冷卻至25℃。過濾析出的N2-(1-乙氧羰基-3-苯丙基)-N6-三氟乙酰基-L-賴氨酸結晶，用相當于濾餅2倍量的水洗滌。得到的結晶經60℃真空干燥(30mmHg→1mmHg)后，得到13.0克(30毫摩爾)N2-(1-乙氧羰基-3-苯丙基)-N6-三氟乙酰基-L-賴氨酸(1S/1R=79/21)，收率為60％。HPLC純度97％(W/W)；N2-(1-乙氧羰基-3-環己基丙基)-N6-三氟乙酰基-L-賴氨酸含量0.2％(W/W)；N2-(1-羧基-3-苯丙基)-N6-三氟乙酰基-L-賴氨酸含量0.1％(W/W)。實施例6將10.0克(34毫摩爾)N-(1-乙氧羰基-3-氧代-3-苯丙基)-L-丙氨酸((1S/1R)=9.0))，加入105毫升含有1.9N濃度硫酸的7％(W/W)含水乙醇中。加入2.0克5％Pd-氧化鋁，在常壓氫氣氣氛下、內溫15～25℃和0.5～1kW/m3攪拌強度下，進行催化還原反應(硫酸相對于原料的量為6當量)。當吸收氫氣量達到氫氣理論需要量的九成時停止供給氫氣，迅速置換成氮氣使反應停止。N-(1-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酸產率80％；相對于N-(1-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酸而言，N-(1-乙氧羰基-3-環己基丙基)-L-丙氨酸(環己基體)副產量0.2％(W/W)而N-(1-羧基-3-苯丙基)-L-丙氨酸副產量14％(W/W)。實施例7將5.0克(17毫摩爾)N-(1-乙氧羰基-3-氧代-3-苯丙基)-L-丙氨酸((1S/1R)=9.0))，加入100毫升含有1.0N濃度硫酸的甲苯改性無水乙醇中。加入1.5克5％Pd-C，在常壓氫氣氣氛下、內溫15～25℃和0.5～1kW/m3攪拌強度下，進行催化還原反應(硫酸相對于原料的量為6當量)。當吸收氫氣量達到氫氣理論需要量的九成時停止供給氫氣，迅速置換成氮氣使反應停止。N-(1-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酸的產率為80％；相對于N-(1-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酸而言，N-(1-乙氧羰基-3-環己基丙基)-L-丙氨酸(環己基體)副產量0.1％(W/W)而N-(1-羧基-3-苯丙基)-L-丙氨酸副產量11％(W/W)。實施例8和對照例1將7.0克(15.7毫摩爾)N2-(1-乙氧羰基-3-氧代-3-苯丙基)-N6-三氟乙酰基-L-賴氨酸(1S/1R=79/21)，加到100毫升含有預定量硫酸的30％(W/W)含水乙醇中。該溶液的硫酸濃度和相對于N-(1-乙氧羰基-3-氧代-3-苯丙基)-N6-三氟乙酰基-L-賴氨酸原料的當量示于表1之中。加入2.8克5％Pd-C，在常壓氫氣氣氛、內溫20℃和1kW/m3攪拌強度下進行催化還原反應。利用HPLC隨時對反應的進程進行監測，當反應中間體殘存率達到10％時停止反應。表1中示出了反應所需的時間，N2-(1-乙氧羰基-3-苯丙基)-N6-三氟乙酰基-L-賴氨酸產率，以及N2-(1-乙氧羰基-3-環己基丙基)-N6-三氟乙酰基-L-賴氨酸相對于N2-(1-乙氧羰基-3-苯丙基)-N6-三氟乙酰基-L-賴氨酸的副產量。
表1
得到的反應液與實施例2同樣進行分離，未見有環己基體的精制除去效果。實施例9將10.0克(34毫摩爾)N-(1-乙氧羰基-3-氧代-3-苯丙基)-L-丙氨酸((1S/1R)=9.0))，加到含預定量硫酸的7％(W/W)含水乙醇混合液中。所說溶液的硫酸濃度和相對于N-(1-乙氧羰基-3-氧代-3-苯丙基)-L-丙氨酸(原料)的當量示于表2之中。加入4.0克含水50％(W/W)的5％Pd-C，在常壓氫氣氣氛下、內溫20℃和0.5～1kW/m3攪拌強度下，進行催化還原反應。利用HPLC隨時監測反應的進程，當N-(1-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酸產率為80％前后停止反應。研究了N-(1-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酸產率(％)，以及N-(1-乙氧羰基-3-環己基丙基)-L-丙氨酸(環己基體)相對于N-(1-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酸的副產量。其結果示于表2之中。表2
得到的反應液與實施例1同樣進行分離后，沒發現環己基體的精制除去效果。對照例2將10.0克(34毫摩爾)N-(1-乙氧羰基-3-氧代-3-苯丙基)-L-丙氨酸((1S/1R)=9.0))，加到含有預定量硫酸的7％(W/W)含水乙醇混合液中。所說溶液的硫酸濃度和相對于N-(1-乙氧羰基-3-氧代-3-苯丙基)-L-丙氨酸(原料)的當量示于表3之中。加入4.0克含水50％(W/W)的5％Pd-C，在常壓氫氣氣氛下、內溫20℃和0.5～1kW/m3攪拌強度下，進行催化還原反應。利用HPLC隨時監測反應的進程，當N-(1-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酸產率達到80％前后停止反應。研究了N-(1-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酸產率，以及N-(1-乙氧羰基-3-環己基丙基)-L-丙氨酸(環己基體)相對于N-(1-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酸的副產量。其結果示于表3之中。表3
得到的反應液與實施例1同樣進行分離后，沒發現環己基體的精制除去效果。實施例10與實施例1同樣進行催化還原反應，相對于N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酸，得到了含10％(W/W)N-(1(R)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酸、0.1％(W/W)N-(1-乙氧羰基-3-環己基丙基)-L-丙氨酸和7％(W/W)N-(1-羧基-3-苯丙基)-L-丙氨酸的反應液。反應收率為85％。用這種反應液與實施例1同樣進行結晶后，得到6.3克(23毫摩爾)N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酸。以 N-(1(S)-乙氧羰基-3-氧代-3-苯丙基)-L-丙氨酸為原料的收率75％；HPLC純度99.0％(W/W),N-(1(R)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酸含量未檢出，N-(1-乙氧羰基-3-環己基丙基)-L-丙氨酸含量0.1％(W/W),N-(1-羧基-3-苯丙基)-L-丙氨酸含量0.1％(W/W)，灼燒殘渣0.1％(W/W)。實施例11
在含3.0％(W/W)N-(1(R)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酸和1.0％(W/W)N-(1-羧基-3-苯丙基)-L-丙氨酸的N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酸(純度95％(W/W)，純分量38.0g)中，加入400毫升水。不斷攪拌下，加入15毫升35％(W/W)鹽酸。得到的溶解液中加入8.0克含50％(W/W)水的活性碳，繼續攪拌30分鐘。減壓過濾除去活性碳，用100毫升水洗滌。將得到的濾液與洗滌液混合，繼續攪拌，在內溫25～30℃下，于1小時時間內邊加入30％(W/W)氫氧化鈉水溶液邊使之析出結晶，當pH=1時開始析出結晶。最終pH為4.7，在25℃下繼續攪拌1小時。過濾析出的N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酸結晶，用80毫升水洗滌。得到的結晶經40～60℃下真空干燥(30mmHg→0.1mmHg)后，得到33.8克N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酸，收率89％。HPLC純度99.5％(W/W),N-(1(R)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酸含量0.1％(W/W),N-(1-羧基-3-苯丙基)-L-丙氨酸含量0.1％(W/W)以下。
產業上利用的可能性按照本發明可以非常簡便、高效和生產率優良地制造出其中1-烷氧羰基-3-環己基丙基衍生物(環己基體)(Ⅲ)和1-羧基-3-苯丙基衍生物(羧基體)(Ⅳ)等雜質含量少、質量優良的1-烷氧羰基-3-苯丙基衍生物(Ⅱ)。
權利要求
1.一種制造1-烷氧羰基-3-苯丙基衍生物的方法，其中包括將通式(Ⅰ)表示的1-烷氧羰基-3-氧代-3-苯丙基衍生物
式中，R是烷基，X是-丙氨酸-、-甘氨酸-、-亮氨酸-、-異亮氨酸、-纈氨酸-，或ω-氨基被酰基類保護基保護的-鳥氨酸-、-賴氨酸-或-均賴氨酸-；Y是羥基、-丙氨酸、-甘氨酸、-亮氨酸、-異亮氨酸、-纈氨酸、-脯氨酸，或由下列結構式表示的基團
其中，X和Y也可以是共同形成下式表示的基團
催化還原制造通式(Ⅱ)表示的1-烷氧羰基-3-苯丙基衍生物
式中，R、X和Y與上述的相同；其特征在于在0.4～5N濃度強酸的醇溶劑或含醇的溶劑中，如果以1摩爾1-烷氧羰基-3-氧代-3-苯丙基衍生物為1當量，則在相對于它有3當量以上的強酸存在下對通式(Ⅰ)表示的1-烷氧羰基-3-氧代-3-苯丙基衍生物進行催化還原，能夠抑制通式(Ⅲ)表示的1-烷氧羰基-3-環己基丙基衍生物的副產
式中，R、X和Y與上述的相同。
2.按照權利要求1所述的制造方法，其中從催化還原得到的反應液中分離通式(Ⅱ)表示的1-烷氧羰基-3-苯丙基衍生物時，在中和了強酸的水存在下，使副產的通式(Ⅳ)表示的1-羧基-3-苯丙基衍生物
式中，R、X和Y與上述的相同在水層中除去，分離通式(Ⅱ)表示的1-烷氧羰基-3-苯丙基衍生物。
3.按照權利要求2所述的制造方法，其中中和到pH=4.6±1.5。
4.按照權利要求1、2或3所述的制造方法，其中Y是羥基。
5.按照權利要求4所述的制造方法，其中X是L型-丙氨酸-。
6.按照權利要求4所述的制造方法，其中X是ω-氨基被酰基型保護基保護的L型-賴氨酸-。
7.按照權利要求4、5或6所述的制造方法，其中從水溶液中用結晶法對通式(Ⅱ)表示的1-烷氧羰基-3-苯丙基衍生物進行分離。
8.按照權利要求7所述的制造方法，其中所說的結晶法是在30℃以上溫度下進行的。
9.按照權利要求1、2、3、4、5、6、7或8所述的制造方法，其中所說的催化還原使用含有通式(Ⅰ)表示的1-烷氧羰基-3-氧代-3-苯丙基衍生物的邁克爾加成反應液，而所說的衍生物是使β-苯甲酰基丙烯酸酯和氨基酸或其衍生物，或者是使β-苯甲酰基丙烯酸酯和二肽或其衍生物進行邁克爾加成反應得到的。
10.按照權利要求1、2、3、4、5、6、7、8或9所述的制造方法，其中反應溶劑使用水含量50％(W/W)以下的醇。
11.按照權利要求10所述的制造方法，其中反應溶劑使用水含量2～30％(W/W)的醇。
12.按照權利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或11所述的制造方法，其中所說的強酸使用硫酸。
13.按照權利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12所述的制造方法，其中若以1摩爾通式(1)表示的1-烷氧羰基-3-氧代-3-苯丙基衍生物為1當量，則使用3～15當量的強酸。
14.按照權利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或13所述的制造方法，其中使用鈀催化劑作為還原催化劑。
15.按照權利要求14所述的制造方法，其中使用Pd-C、Pd-氧化鋁或Pd-沸石作為還原催化劑。
16.按照權利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15所述的制造方法，其中所說的催化還原的反應溫度為10～35℃。
17.按照權利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15或16所述的制造方法，其中催化還原時的氫氣壓力為常壓～2千克/cm2G。
18.按照權利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16或17所述的制造方法，其中在以下通式表示的反應中間體
式中，R、X和Y與上述相同消失之前，終止催化還原反應。
19.一種提取1-烷氧羰基-3-苯丙基衍生物的方法，其特征在于在水存在下，對共存有通式(Ⅳ)表示的1-羧基-3-苯丙基衍生物的通式(Ⅱ)表示的1-烷氧羰基-3-苯丙基衍生物進行結晶或萃取，利用分離通式(Ⅱ)表示的1-烷氧羰基-3-苯丙基衍生物的方法，除去通式(Ⅳ)表示的1-羧基-3-苯丙基衍生物。
20.一種提取N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酸的方法，其特征在于在水溶液中，對共存有N-(1-羧基-3-苯丙基)-L-丙氨酸和/或N-(1(R)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酸的N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酸進行結晶，利用得到N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酸的方法，除去N-(1-羧基-3-苯丙基)-L-丙氨酸和N-(1(R)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酸。
21.按照權利要求19或20所述的提取方法，是在pH=4.6±1.5下進行。
全文摘要
公開了一種將1－烷氧羰基－3－氧代－3－苯丙基衍生物的催化還原,非常簡便、高效和高生產率地制造雜質含量少、質量優良的1－烷氧羰基－3－苯丙基衍生物的方法。
文檔編號C07D215/48GK1218454SQ97194529
公開日1999年6月2日 申請日期1997年5月8日 優先權日1996年5月10日
發明者上田恭義, 松本昭, 真鍋肇 申請人:鐘淵化學工業株式會社