新的三唑并嘌呤、其制備方法及其作為藥品的用途的制作方法

專利名稱：新的三唑并嘌呤、其制備方法及其作為藥品的用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新的三唑并嘌呤衍生物以及三唑并嘌呤主體、其制備方法及其作為藥品的用途。
新的三唑并嘌呤衍生物具有通式(Ⅰ)的結(jié)構(gòu)
式中，R1或R3表示氫、必要時(shí)取代的C1-C10-烷基、C2-C10-鏈烯基或C2-C10-炔基、必要時(shí)取代的C3-C8-環(huán)烷基、必要時(shí)取代的C4-C8-環(huán)烯基或者必要時(shí)取代的C6-C8-環(huán)炔基；R1或R3表示必要時(shí)取代的C6-C10-芳基-C1-C6-烷基、C6-C10-芳基-C2-C6-鏈烯基、C6-C10-芳基-C2-C6-炔基、必要時(shí)取代的C6-C10-芳基或者必要時(shí)取代的雜芳基、必要時(shí)取代的5、6或7元雜環(huán)，該雜環(huán)含有一或多個(gè)選自氮、氧或硫的原子作為雜原子，并經(jīng)環(huán)上的一個(gè)碳原子相連接；R1或R3表示必要時(shí)取代的C1-C10-烷氧基羰基、必要時(shí)取代的C2-C10-鏈烯基氧羰基、必要時(shí)取代的C2-C10-炔基氧羰基、必要時(shí)取代的C3-C8-環(huán)烷基氧羰基、必要時(shí)取代的C6-C10-芳基氧羰基、必要時(shí)取代的C6-C10-芳基-C1-C6-烷基氧羰基、A-O-CO-，其中A表示必要時(shí)取代的5、6或7元雜環(huán)，它含有一或多個(gè)選自氮、氧或硫的原子作為雜原子，并該雜環(huán)經(jīng)環(huán)上的一個(gè)碳原子相連接；R1或R3表示必要時(shí)取代的C1-C10-烷基磺酰基、C2-C10-鏈烯基磺?；2-C10-炔基磺?；?、必要時(shí)取代的C3-C8-環(huán)烷基磺酰基、必要時(shí)取代的C6-C10-芳基磺?；⒈匾獣r(shí)取代的C6-C10-芳基-C1-C6-
烷基磺?；?、A-SO2-，其中A含義同上，表并經(jīng)環(huán)上的一個(gè)碳原子相連接；R1或R3表示必要時(shí)取代的C1-C10-烷基羰基、必要時(shí)取代的C2-C10-鏈烯基羰基、必要時(shí)取代的C2-C10-炔基羰基、必要時(shí)取代的C3-C8-環(huán)烷基羰基、必要時(shí)取代的C6-C10-芳基羰基、必要時(shí)取代的C6-C10-芳基-C1-C6-烷基羰基、A-CO-，其中A含義同上；R1或R3表示以下通式的取代基
式中R 表示氫、苯基、取代的苯基、必要時(shí)取代的芐基、必要時(shí)取代的3至6個(gè)碳原子的環(huán)烷基、支鏈或直鏈的C1-C10-烷基(優(yōu)選C1-C4-烷基)、C2-C10-鏈烯基或C2-C10-炔基，它們必要時(shí)可以由羥基、苯基、取代的苯基、氨基、取代的氨基所取代；R2表示氫、羥基、氨基、鹵素、硝基、CF3、COOH、巰基、C1-C6-烷基巰基、必要時(shí)取代的C1-C10-烷基、必要時(shí)取代的C2-C10-鏈烯基、必要時(shí)取代的C2-C10-炔基、必要時(shí)取代的C3-C8-環(huán)烷基、必要時(shí)取代的C5-C8-環(huán)烷酮、必要時(shí)取代的C4-C8-環(huán)烯基、必要時(shí)取代的C6-C8-環(huán)炔基、必要時(shí)取代的C6-C10-芳基、必要時(shí)取代的C6-C10-芳基-C1-C6-烷基、C6-C10-芳基-C2-C6-鏈烯基、C6-C10-芳基-C2-C6-炔基、C3-C8-環(huán)烷基-C1-C6-烷基、C3-C8-環(huán)烷基-C2-C6-鏈烯基、或C3-C8-環(huán)烷基-C2-C6-炔基；R2表示必要時(shí)取代的5、6或7元雜環(huán)，它含有一或多個(gè)選自氮、氧或硫的原子作為雜原子，其中氮必要時(shí)可以被取代的并且雜環(huán)通過(guò)C-原子或N-原子直接連接或通過(guò)C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基或C2-C6炔基橋相連接；R2表示必要時(shí)取代的C1-C10-烷基磺?；?、C2-C10-鏈烯基磺酰基或C2-C10-炔基磺?；⒈匾獣r(shí)取代的C3-C8-環(huán)烷基磺酰基、必要時(shí)取代的C6-C10-芳基磺?；⒈匾獣r(shí)取代的雜芳基磺酰基、或必要時(shí)取代的C6-C10-芳基-C1-C6-烷基磺?；?；R2表示必要時(shí)取代的C1-C10-烷基磺酰基氧、C2-C10-鏈烯基磺酰基氧或C2-C10-炔基磺?；?、必要時(shí)取代的C3-C8-環(huán)烷基磺酰基氧、必要時(shí)取代的C6-C10-芳基磺?；?、必要時(shí)取代的C6-C10-芳基-C1-C6-烷基磺酰基氧或必要時(shí)取代的雜芳基磺?；?；R2表示必要時(shí)取代的C1-C10-烷基磺?；被?、C2-C10-鏈烯基磺?；被駽2-C10-炔基磺?；被?、必要時(shí)取代的C3-C8-環(huán)烷基磺?；被⒈匾獣r(shí)取代的C6-C10-芳基磺?；被?、必要時(shí)取代的C6-C10-芳基-C1-C6-烷基磺?；被虮匾獣r(shí)取代的雜芳基磺酰基氨基；R2表示必要時(shí)取代的C1-C10-烷基氨基羰基、C1-C10-二烷基氨基羰基、C1-C10-烷基-C2-C10-鏈烯基氨基羰基、C2-C10-鏈烯基氨基羰基、C2-C10-二鏈烯基氨基羰基、C2-C10-炔基氨基羰基或C1-C10-烷基-C2-C10-炔基氨基羰基、必要時(shí)取代的C3-C8-環(huán)烷基氨基羰基、必要時(shí)取代的C6-C10-芳基氨基羰基、必要時(shí)取代的C6-C10-芳基-C1-C6-烷基氨基羰基或必要時(shí)取代的雜芳基氨基羰基；R2表示必要時(shí)取代的C1-C10-烷基氧羰基氨基、C2-C10-鏈烯基氧羰基氨基或C2-C10-炔基氧羰基氨基、必要時(shí)取代的C3-C8-環(huán)烷基氧羰基氨基、必要時(shí)取代的C6-C10-芳基氧羰基氨基、必要時(shí)取代的C6-C10-芳基-C1-C6-烷基氧羰基氨基或必要時(shí)取代的雜芳基氧羰基氨基；R2表示必要時(shí)取代的C1-C10-烷基氨基羰基氧、C2-C10-鏈烯基氨基羰基氧或C2-C10-炔基氨基羰基氧、必要時(shí)取代的C3-C8-環(huán)烷基氨基羰基氧、必要時(shí)取代的C6-C10-芳基氨基羰基氧、必要時(shí)取代的C6-C10-芳基-C1-C6-烷基氨基羰基氧或必要時(shí)取代的雜芳基氨基羰基氧；R2表示必要時(shí)取代的C1-C10-烷基-N-咪基、C2-C10-鏈烯基-N-咪基或C2-C10-炔基-N-咪基、必要時(shí)取代的C3-C8-環(huán)烷基-N-咪基、必要時(shí)取代的C6-C10-芳基-N-咪基、必要時(shí)取代的C6-C10-芳基-C1-C6-烷基-N-咪基或必要時(shí)取代的雜芳基-N-咪基；R2表示必要時(shí)取代的C1-C10-烷基氧、C2-C10-鏈烯基氧或C2-C10-炔基氧、必要時(shí)取代的C3-C8-環(huán)烷基氧、必要時(shí)取代的C6-C10-芳基氧、必要時(shí)取代的C6-C10-芳基-C1-C6-烷基氧或必要時(shí)取代的雜芳基氧；R2表示必要時(shí)取代的C1-C10-烷基氧羰基、C2-C10-鏈烯基氧羰基或C2-C10-炔基氧羰基、必要時(shí)取代的C3-C8-環(huán)烷基氧羰基、必要時(shí)取代的C6-C10-芳基氧羰基、必要時(shí)取代的C6-C10-芳基-C1-C6-烷基氧羰基或必要時(shí)取代的雜芳基氧羰基；R2表示必要時(shí)取代的C1-C10-烷基羰基氧、C2-C10-鏈烯基羰基氧或C2-C10-炔基羰基氧、必要時(shí)取代的C3-C8-環(huán)烷基羰基氧、必要時(shí)取代的C6-C10-芳基羰基氧、必要時(shí)取代的C6-C10-芳基-C1-C6-烷基羰基氧或必要時(shí)取代的雜芳基羰基氧；R2表示必要時(shí)取代的C1-C10-烷基硫基、C2-C10-鏈烯基硫基或C2-C10-炔基硫基、必要時(shí)取代的C3-C8-環(huán)烷基硫基、必要時(shí)取代的C6-C10-芳基硫基、必要時(shí)取代的C6-C10-芳基-C1-C6-烷基硫基或必要時(shí)取代的雜芳基硫基；R2表示必要時(shí)取代的胺，優(yōu)選NR8R9；R2表示必要時(shí)取代的下式的取代基
R2表示必要時(shí)取代的下式的取代基
式中Y表示單鍵或在鏈中有最多6，優(yōu)選最多4個(gè)碳原子的亞烷基、亞鏈烯基或亞炔基；R2表示必要時(shí)取代的下式的取代基
式中Y表示單鍵或在鏈中有最多6，優(yōu)選最多4個(gè)碳原子的亞烷基、亞烯基或亞炔基；R2表示必要時(shí)取代的下式的取代基
式中Y表示單鍵或鏈中有最多6，優(yōu)選最多4個(gè)碳原子的亞烷基、亞烯基或亞炔基；R4或R5表示氫、必要時(shí)取代的C1-C10-烷基、C2-C10-鏈烯基或C2-C10-炔基、必要時(shí)取代的C3-C8-環(huán)烷基、必要時(shí)取代的C4-C8-環(huán)烯基或者必要時(shí)取代的C6-C8-環(huán)炔基、必要時(shí)取代的C6-C10-芳基-C1-C6-烷基、C6-C10-芳基-C2-C6-鏈烯基、C6-C10-芳基-C2-C6-炔基、必要時(shí)取代的C6-C10-芳基或必要時(shí)取代的雜芳基；R4或R5表示必要時(shí)取代的5、6或7元雜環(huán)，該雜環(huán)含有一或多個(gè)選自氮、氧或硫的原子作為雜原子，并經(jīng)環(huán)上的一個(gè)碳原子相連接；R4或R5表示必要時(shí)取代的C1-C10-烷基氧羰基、必要時(shí)取代的C2-C10-鏈烯基氧羰基、必要時(shí)取代的C2-C10-炔基氧羰基、必要時(shí)取代的C3-C8-環(huán)烷基氧羰基、必要時(shí)取代的C6-C10-芳基-C1-C6-烷基氧羰基、必要時(shí)取代的C6-C10-芳基氧羰基；R4或R5表示A-O-CO-，其中A表示必要時(shí)取代的5、6或7元雜環(huán)，其中含有一或多個(gè)選自氮、氧或硫的原子作為雜原子；R4或R5表示必要時(shí)取代的C1-C10-烷基磺?；?、C2-C10-鏈烯基磺酰基、C2-C10-鏈炔基磺?；?、必要時(shí)取代的C3-C8-環(huán)烷基磺?；?、必要時(shí)取代的C6-C10-芳基磺酰基、A-SO2-，其中A含義同上，并經(jīng)環(huán)上的一個(gè)碳原子相連接；R4或R5表示必要時(shí)取代的C1-C10-烷基羰基、必要時(shí)取代的C2-C10-鏈烯基羰基、必要時(shí)取代的C2-C10-炔基羰基、必要時(shí)取代的C3-C8-
環(huán)烷基羰基、必要時(shí)取代的C6-C10-芳基羰基、必要時(shí)取代的C6-C10-芳基-C1-C6-烷基羰基、A-CO-，其中A含義同上；R4或R5表示以下通式的取代基
式中R 表示氫、苯基、取代的苯基、必要時(shí)取代的芐基、必要時(shí)取代的3至6個(gè)碳原子的環(huán)烷基、支鏈或直鏈的C1-C10-烷基(優(yōu)選C1-C4-烷基)、C2-C10-鏈烯基或C2-C10-炔基，它們必要時(shí)可以由羥基、苯基、取代的苯基、氨基、取代的氨基所取代；R6表示氫、羥基、-CHO、氨基、鹵素、硝基、CF3、COOH、巰基、C1-C6-烷基巰基、必要時(shí)取代的C1-C10-烷基、必要時(shí)取代的C2-C10-鏈烯基、必要時(shí)取代的C2-C10-炔基、必要時(shí)取代的C3-C8-環(huán)烷基、必要時(shí)取代的C5-C8-環(huán)烷酮、必要時(shí)取代的C4-C8-環(huán)烯基、必要時(shí)取代的C6-C8-環(huán)炔基、必要時(shí)取代的C6-C10-芳基、必要時(shí)取代的C6-C10-芳基-C1-C6-烷基、C6-C10-芳基-C2-C6-鏈烯基、C6-C10-芳基-C2-C6-炔基、必要時(shí)取代的C3-C8-環(huán)烷基-C1-C6-烷基、C3-C8-環(huán)烷基-C2-C6-鏈烯基或C3-C8-環(huán)烷基-C2-C6-炔基；R6 表示必要時(shí)取代的5、6或7元雜環(huán)，它含有一或多個(gè)選自氮、氧或硫的原子作為雜原子，其中氮必要時(shí)可以是取代的并且雜環(huán)經(jīng)一個(gè)碳原子或氮原子直接相連接或者經(jīng)一個(gè)C1-C6-烷基、C2-C6-鏈烯基或C2-C6-炔基橋相連接；R6 表示必要時(shí)取代的C1-C10-烷基磺?；?、C2-C10-鏈烯基磺酰基或C2-C10-炔基磺?；?、必要時(shí)取代的C3-C8-環(huán)烷基磺?；?、必要時(shí)取代的C6-C10-芳基磺酰基、必要時(shí)取代的C6-C10-芳基-C1-C6-烷基磺?；蛘弑匾獣r(shí)取代的雜芳基磺?；?；R6 表示必要時(shí)取代的C1-C10-烷基磺酰基氧、C2-C10-鏈烯基磺酰基氧或C2-C10-炔基磺?；?、必要時(shí)取代的C3-C8-環(huán)烷基磺?；?、必要時(shí)取代的C6-C10-芳基磺酰基氧、必要時(shí)取代的C6-C10-芳基-C1-C6-烷基磺?；趸虮匾獣r(shí)取代的雜芳基磺酰基氧；R6 表示必要時(shí)取代的C1-C10-烷基磺?；被?、C2-C10-鏈烯基磺酰基氨基或C2-C10-炔基磺酰基氨基、必要時(shí)取代的C3-C8-環(huán)烷基磺?；被?、必要時(shí)取代的C6-C10-芳基磺酰基氨基、必要時(shí)取代的C6-C10-芳基-C1-C6-烷基磺?；被虮匾獣r(shí)取代的雜芳基磺酰基氨基；R6 表示必要時(shí)取代的C1-C10-烷基氨基羰基、C1-C10-二烷基氨基羰基、C1-C10-烷基-C2-C10-鏈烯基氨基羰基、C2-C10-鏈烯基氨基羰基、C2-C10-二鏈烯基氨基羰基、C2-C10-炔基氨基羰基或C1-C10-烷基-C2-C10-炔基氨基羰基、必要時(shí)取代的C3-C8-環(huán)烷基氨基羰基、必要時(shí)取代的C6-C10-芳基氨基羰基、必要時(shí)取代的C6-C10-芳基-C1-C6-烷基氨基羰基或必要時(shí)取代的雜芳基氨基羰基；R6 表示必要時(shí)取代的C1-C10-烷基氨基羰基氨基、C2-C10-鏈烯基氨基羰基氨基或C2-C10-炔基氨基羰基氨基、必要時(shí)取代的C3-C8-環(huán)烷基氨基羰基氨基、必要時(shí)取代的C6-C10-芳基氨基羰基氨基、必要時(shí)取代的C6-C10-芳基-C1-C6-烷基氨基羰基氨基或必要時(shí)取代的雜芳基氨基羰基氨基；R6 表示必要時(shí)取代的C1-C10-烷基氧羰基氨基、C2-C10-鏈烯基氧羰基氨基或C2-C10-炔基氧羰基氨基、必要時(shí)取代的C3-C8-環(huán)烷基氧羰基氨基、必要時(shí)取代的C6-C10-芳基氧羰基氨基、必要時(shí)取代的C6-C10-芳基-C1-C6-烷基氧羰基氨基或必要時(shí)取代的雜芳基氧羰基氨基；R6 表示必要時(shí)取代的C1-C10-烷基氨基羰基氧、C2-C10-鏈烯基氨基羰基氧或C2-C10-炔基氨基羰基氧、必要時(shí)取代的C3-C8-環(huán)烷基氨基羰基氧、必要時(shí)取代的C6-C10-芳基氨基羰基氧、必要時(shí)取代的C6-C10-芳基-C1-C6-烷基氨基羰基氧或必要時(shí)取代的雜芳基氨基羰基氧；R6 表示必要時(shí)取代的C1-C10-烷基-N-咪基、C2-C10-鏈烯基-N-咪基或C2-C10-炔基-N-咪基、必要時(shí)取代的C3-C8-環(huán)烷基-N-咪基、必要時(shí)取代的C6-C10-芳基-N-咪基、必要時(shí)取代的C6-C10-芳基-C1-C6-烷基-N-咪基或必要時(shí)取代的雜芳基-N-咪基；R6 表示必要時(shí)取代的C1-C10-烷基氧、C2-C10-鏈烯基氧或C2-C10-炔基氧、必要時(shí)取代的C3-C8-環(huán)烷基氧、必要時(shí)取代的C6-C10-芳基氧、必要時(shí)取代的C6-C10-芳基-C1-C6-烷基氧或必要時(shí)取代的雜芳基氧；R6 表示必要時(shí)取代的C1-C10-烷基羰基、必要時(shí)取代的C2-C10-鏈烯基羰基、必要時(shí)取代的C2-C10-炔基羰基、必要時(shí)取代的C3-C8-環(huán)烷基羰基、必要時(shí)取代的C6-C10-芳基羰基、必要時(shí)取代的C6-C10-芳基-C1-C6-烷基羰基；R6 表示取代基A-CO-，其中A含義同上；R6 表示必要時(shí)取代的C1-C10-烷基氧羰基、C2-C10-鏈烯基氧羰基或C2-C10-炔基氧羰基、必要時(shí)取代的C3-C8-環(huán)烷基氧羰基、必要時(shí)取代的C6-C10-芳基氧羰基、必要時(shí)取代的C6-C10-芳基-C1-C6-烷基氧羰基或必要時(shí)取代的雜芳基氧羰基；R6 表示必要時(shí)取代的C1-C10-烷基羰基氧、C2-C10-鏈烯基羰基氧或C2-C10-炔基羰基氧、必要時(shí)取代的C3-C8-環(huán)烷基羰基氧、必要時(shí)取代的C6-C10-芳基羰基氧、必要時(shí)取代的C6-C10-芳基-C1-C6-烷基羰基氧或必要時(shí)取代的雜芳基羰基氧；R6 表示必要時(shí)取代的C1-C10-烷基硫基、C2-C10-鏈烯基硫基或C2-C10-炔基硫基、必要時(shí)取代的C3-C8-環(huán)烷基硫基、必要時(shí)取代的C6-C10-芳基硫基、必要時(shí)取代的C6-C10-芳基-C1-C6-烷基硫基或必要時(shí)取代的雜芳基硫基；R6 表示必要時(shí)取代的C1-C10-烷基羰基氧-C1-C6-烷基、C2-C10-鏈烯基羰基氧-C1-C6-烷基或C2-C10-炔基羰基氧-C1-C6-烷基、必要時(shí)取代的C3-C8-環(huán)烷基羰基氧-C1-C6-烷基、必要時(shí)取代的C6-C10-芳基羰基氧-C1-C6-烷基、C6-C10-芳基-C1-C6-烷基羰基氧-C1-C6-烷基或雜芳基羰基氧-C1-C6-烷基；R6 表示下式的取代基R10-O-B-(CH2)n-其中n=1、2、3或4，B表示C6-C10-芳基或者單鍵；R6 表示必要時(shí)取代的胺，優(yōu)選NR8R9；R6 表示必要時(shí)取代的下式的取代基
R6 表示必要時(shí)取代的下式的取代基
式中Y表示單鍵或鏈中有最多6，優(yōu)選最多4個(gè)碳原子的亞烷基、亞烯基或亞炔基；R6 表示必要時(shí)取代的下式的取代基
式中Y表示單鍵或鏈中有最多6，優(yōu)選最多4個(gè)碳原子的亞烷基、亞烯基或亞炔基；R8表示氫、必要時(shí)取代的3至6個(gè)碳原子的環(huán)烷基、支鏈或直鏈的最多10個(gè)碳原子(優(yōu)選1-4個(gè)碳原子)的烷基、鏈烯基或炔基，它們必要時(shí)可以被羥基、苯基、取代的苯基、芐基、取代的芐基、氨基、取代的氨基、C1-C8-(優(yōu)選C1-C4-)烷基氧所取代，或者表示-(CH2)m-NHCOOR10，其中m=1、2、3或4；R8表示一個(gè)直接或經(jīng)1至4個(gè)碳原子的烷基鏈與C相連接的5、6或7元雜環(huán)，它含有選自氮、氧或硫的一或多個(gè)雜原子，必要時(shí)可以被芐基、必要時(shí)取代的芐基、C1-C4-烷基、鹵素、-OR10、-CN、-NO2、-NH2、-OH、=O、-COOH、-SO3H、-COOR10單取代或多取代(優(yōu)選單取代)；R8表示一個(gè)直接或經(jīng)1至4個(gè)碳原子的烷基鏈與C相連接的雙環(huán)雜環(huán)，它含有選自氮、氧或硫的一或多個(gè)雜原子，必要時(shí)可以被芐基、必要時(shí)取代的芐基、C1-C4-烷基、鹵素、-OR10、-CN、-NO2、-NH2、-OH、=O、-COOH、-SO3H、-COOR10單取代或多取代(優(yōu)選單取代)；R9表示氫、必要時(shí)取代的3至6個(gè)碳原子的環(huán)烷基、支鏈或直鏈的最多10個(gè)碳原子(優(yōu)選1-4個(gè)碳原子)的烷基、鏈烯基或炔基，它們必要時(shí)可以被羥基、苯基、取代的苯基、芐基、取代的芐基、氨基、取代的氨基、C1-C8-(優(yōu)選C1-C4-)烷氧基所取代，或者表示-(CH2)m-NHCOOR10，其中n=1、2、3或4；R9表示一個(gè)直接或經(jīng)1至4個(gè)碳原子的烷基鏈與C相連接的5、6或7元雜環(huán)，它含有選自氮、氧或硫的一或多個(gè)雜原子，必要時(shí)可以被芐基、必要時(shí)取代的芐基、C1-C4-烷基、鹵素、-OR10、-CN、-NO2、-NH2、-OH、=O、-COOH、-SO3H、-COOR10單取代或多取代(優(yōu)選單取代)；R9表示一個(gè)直接或經(jīng)1至4個(gè)碳原子的烷基鏈與C相連接的雙環(huán)雜環(huán)，它含有選自氮、氧或硫中的一或多個(gè)雜原子，必要時(shí)可以被芐基、必要時(shí)取代的芐基、C1-C4-烷基、鹵素、-OR10、-CN、-NO2、-NH2、-OH、=O、-COOH、-SO3H、-COOR10單取代或多取代(優(yōu)選單取代)；或者R8和R9與氮原子共同形成一個(gè)飽和或不飽和的5或6元環(huán)，該環(huán)還可以含有氮、氧或硫作為另外的雜原子，其中雜環(huán)可以被支鏈或直鏈的1至4個(gè)碳原子的烷基(優(yōu)選甲基)所取代，或者可以帶有一個(gè)下面的取代基-(CH2)n-苯基，-(CH2)n-NH2、=O、縮酮，(優(yōu)選-O-CH2-CH2-O-)，-(CH2)nNH-C1-C4-烷基，-(CH2)n-N(C1-C8-烷基)2，-(CH2)n-NHCOO10(n=2、3、4)、鹵素，
-OR10、-CN、-NO2、-NH2、-CH2NR8R9,-OH、-COOH、-SO3H、-COOR10、-CONR8R9、-SO2-R10,R10表示氫、C1-C4-烷基、C2-C4-鏈烯基、C2-C4-炔基、芐基或苯基，它們必要時(shí)可以被OCH3單取代或多取代，該化合物必要時(shí)可以以其消旋體、對(duì)映體、非對(duì)映異構(gòu)體和其混合物以及必要時(shí)以其藥物學(xué)可接受的酸加成鹽形式存在。上述通式Ⅰ中氮原子之間的虛線表示在兩個(gè)可能的位置之一存在一個(gè)雙鍵，所以R1和R3或者R4和R5不能同時(shí)存在。
通式(Ⅰ)的化合物形成以下異構(gòu)體
其中優(yōu)選的是通式(Ⅰa)和(Ⅰb)的異構(gòu)體，尤其是其中R1或R3為氫或C1-C4-烷基的化合物。特別優(yōu)選的是R1和R3為氫的通式(Ⅰa)和(Ⅰb)的化合物，在這種情況下異構(gòu)體(Ⅰa)和(Ⅰb)是互變異構(gòu)體。
在優(yōu)選的通式(Ⅰa)至(Ⅰd)的化合物中R1或R3表示氫、C1-C4-烷基、芐基，優(yōu)選氫；R2表示氫、C1-C8-烷基、C2-C8-鏈烯基、C2-C8-炔基，它必要時(shí)可以被下列基團(tuán)取代-CN、-CH2NR8R9、OH(也可以多取代)、-OR10、-NR8R9、-NHCOR10、-NHCONR8R9、-NHCOOR10、鹵素、-OCOR10、-OCO吡啶基、-OCH2COOH、-OCH2COOR10、-SO2R7、-S-R7、-NHCONH-苯基、-OCH2-CONR8R9、-OCH2CH2OH、-SO2-CH2-CH2-O-COR10、-O-CH2-CH2-NR8R9、-SO2-CH2-CH2-OH
、-CONHSO2R10、-CH2CONHSO2R10、-OCH2CH2OR10、-COOH、-COOR10、-CONR8R9、-CHO、-SR10、-SOR10、-SO2R10、-SO3H、-SO2NR8R9、-OCH2-CH2OCOR10、-CH=NOH、-CH=NOR10、=O、-COR11、-CH(OH)R11、-CH(OR10)2、-CH=CH-R12、OCONR8R9、必要時(shí)單取代或多取代(優(yōu)選被甲基單取代)的1,3-二氧戊環(huán)或1,3-二噁烷；R2表示苯基-C1-C6-烷基(優(yōu)選苯基-C1-C4-烷基)、苯基-C2-C6-鏈烯基或苯基-C2-C6-炔基，其中苯環(huán)必要時(shí)可以直接或者經(jīng)一個(gè)1至4個(gè)碳原子的亞烷基橋而被一個(gè)或多個(gè)(優(yōu)選是一個(gè))下列基團(tuán)取代-C1-C3-烷基、-CN、NR8R9、-NO2、OH、-OR10、-CH2-NH-SO2R10、-NHCOR10、-NHCONR8R9、鹵素、-OCOR10、-OCO吡啶基、-OCH2COOH、-OCH2COOR10、-OCH2OCOR10、-SO2R7、-OCH2-CONR8R9、-OCH2CH2OH、-OCH2-CH2-NR8R9、-CONHSO2R10、-OCH2CH2OR10、-COOH、-COOR10、-CF3、環(huán)丙基、-CONR8R9、-CH2OH、-CH2OR10、-CHO、-SR10、-SOR10、-SO2R10、-SO3H、-SO2NR8R9、-OCH2-CH2OCOR10、-CH=NOH、-CH=NOR10、-COR11、-CH(OH)R11、-CH(OR10)2、-NHCOOR10、-CH2CONHSO2R10、-CH=CH-R12、-OCONR8R9、-CH2-O-CONR8R9、-CH2-CH2-O-CONR8R9、必要時(shí)單取代或多取代的(優(yōu)選被甲基單取代)1,3-二氧戊環(huán)或1,3-二噁烷；R2表示C3-C7-環(huán)烷基-C1-C6-烷基、C3-C7-環(huán)烷基-C2-C6-鏈烯基或C3-C7-環(huán)烷基-C2-C6-炔基，其中環(huán)烷基必要時(shí)可以直接或者經(jīng)一1至4個(gè)碳原子的亞烷基橋被一個(gè)或多個(gè)(優(yōu)選為一個(gè))下列基團(tuán)取代-CN、NR8R9、=O、OH-OR10、NR8R9、-NHCOR10、-NHCONR8R9、鹵素、-OCOR10、-OCO吡啶基、-OCH2COOH、-OCH2COOR10、-OCH2OCOR10、-SO2R7、-OCH2-CONR8R9、-OCH2CH2OH、-OCH2-CH2-NR8R9、-OCH2CH2OR10、-COOH、-COOR10、-CONR8R9、-CH2OH、-CH2OR10、-CHO、-SR10、-SOR10、-SO2R10、-SO3H、-SO2NR8R9、-OCH2-CH2OCOR10、-CH=NOH、-CH=NOR10、-COR11、-CH(OH)R11、-CONHSO2R10、-CH(OR10)2、-NHCOOR10、-CH=CH-R12、-OCONR8R9、
-CH2-O-CONR8R9、-CH2-CH2-O-CONR8R9、被甲基取代的1,3-二氧戊環(huán)或1,3-二噁烷；R2表示下式的基團(tuán)A-C1-C6-烷基、A-CONH-C1-C6-烷基、A-CONH-C2-C6-鏈烯基、A-CONH-C2-C6-炔基、A-NH-CO-C1-C6-烷基、A-NH-CO-C2-C6-鏈烯基、A-NH-CO-C2-C6-炔基、A-C2-C6-亞烯基、A-C2-C6-亞炔基或A-，其中A是一個(gè)與C或N相連接的5、6或7元雜環(huán)，其含有一個(gè)或多個(gè)選自氮、氧或硫的雜原子，且必要時(shí)可以被芐基、必要時(shí)取代的芐基、C1-C4-烷基、鹵素、-OR10、-CN、-NO2、-NH2、-CH2NR8R9、OH、=O、縮酮、亞乙基縮酮、-COOH、-SO3H、-COOR10、-CONR8R9、-COR11、-SO2-R10或者-CONR8R9所單取代或多取代；R2表示C3-C7-環(huán)烷基，優(yōu)選環(huán)戊基或環(huán)己基，它必要時(shí)被=O、-OH、-OR10、OCOR10或者-OCO吡啶基所取代；R2表示苯基，它必要時(shí)被-OH、鹵素、-OR10、C1-C4-烷基、(優(yōu)選-CH3-)、-NH2、-COOH、-SO3H、-COOR10、-OCH2COOR10、-CN或者-OCH2CONR8R9所取代；R2表示一個(gè)必要時(shí)被C1-C4-烷基(優(yōu)選甲基)取代的降冰片烷、降冰片烯、C3-C6-二環(huán)烷基-甲基-(優(yōu)選二環(huán)丙基甲基)、金剛烷或者正金剛烷取代基；R2表示-CH=CH-苯基，其中苯環(huán)被甲氧基、羥基或鹵素單取代或多取代；R2表示一個(gè)[3,3,0]-雙環(huán)辛烷-，優(yōu)選[3,3,0]-雙環(huán)辛烷-2-基；R2表示一個(gè)與C相連接的哌啶或者呋喃；R2表示通式NR8R9的胺；R4或R5表示氫、必要時(shí)支鏈的C1-C8-烷基、C2-C8-鏈烯基或C2-C8-炔基，它必要時(shí)被下列基團(tuán)取代-CN、-CH2NR8R9、OH(也可以多取代)、-OR10、-NR8R9、NHCOR10、-NHCONR8R9、鹵素、-OCOR10、-OCO吡啶基、-OCH2COOH、-OCH2COOR10、-SO2R7、-S-R7、-NHCONH苯基、-OCH2-CONR8R9、-OCH2CH2OH、-SO2-CH2-CH2-O-COR10、-OCH2-CH2-NR8R9、-SO2-CH2-CH2-OH、-CONHSO2R10、-CH2CONHSO2R10、-OCH2CH2OR10、
-COOH、-COOR10、-CONR8R9、-CHO、-SR10、-SOR10、-SO2R10、-SO3H、-SO2NR8R9、-OCH2-CH2OCOR10、=O、-CH=NOH、-CH=NOR10、-COR11、-CH(OH)R11、-CH(OR10)2、-CH=CH-R12、OCONR8R9、必要時(shí)由甲基單取代或多取代(優(yōu)選單取代)的1,3-二氧雜環(huán)戊烷或1,3-二噁烷；R4或R5表示苯基-C1-C6-烷基，優(yōu)選苯基-C1-C4-烷基，苯基-C2-C6-鏈烯基或苯基-C2-C6-炔基，其中苯環(huán)必要時(shí)再直接或者經(jīng)1至4個(gè)碳原子的亞烷基橋被一或多個(gè)(優(yōu)選一個(gè))下列取代基所取代-C1-C3-烷基、-CN、-NR8R9、-NO2、OH、-OR10、-CH2-NH-SO2-R10、NHCOR10、-NHCONR8R9、鹵素、-OCOR10、-CO吡啶基、-OCH2COOH、-OCH2COOR10、-CH2OCOR10、-SO2R7、-OCH2-CONR8R9、-OCH2CH2OH、-OCH2-CH2-NR8R9、-CONHSO2R10、-OCH2CH2OR10、-COOH、-COOR10、-CF3、環(huán)丙基、-CONR8R9、-CH2OH、-CH2OR10、-CHO、-SR10、-SOR10、-SO2R10、-SO3H、-SO2NR8R9、-OCH2-CH2OCOR10、-CH=NOH、-CH=NOR10、-COR11、-CH(OH)R11、-CH(OR10)2、-NHCOOR10、-CH2CONHSO2R10、-CH=CH-R12、-OCONR8R9、-CH2-O-CONR8R9、-CH2-CH2-O-CONR8R9、必要時(shí)被甲基單取代或多取代(優(yōu)選單取代)的1,3-二氧戊環(huán)或1,3-二噁烷；R4或R5示必要時(shí)取代的C3-C7-環(huán)烷基；R4或R5表示C3-C7-環(huán)烷基-C1-C6-烷基、C3-C7-環(huán)烷基-C2-C6-鏈烯基、C3-C7-環(huán)烷基-C2-C6-炔基，其中環(huán)烷基必要時(shí)再直接或者經(jīng)1至4個(gè)碳原子的亞烷基橋由下列取代基所取代-CN、-NR8R9、=O、-OH、-OR10、NR8R9、-NHCOR10、-NHCONR8R9、鹵素、-OCOR10、-OCO吡啶基、-OCH2COOH、-OCH2COOR10、-CH2OCOR10、-SO2R7、-OCH2-CONR8R9、-OCH2CH2OH、-OCH2-CH2-NR8R9、-OCH2CH2OR10、-COOH、-COOR10、-CONR8R9、-CH2OH、-CH2OR10、-CHO、-SR10、-SOR10、-SO2R10、-SO3H、-SO2NR8R9、-OCH2-CH2OCOR10、-CH=NOH、-CH=NOR10、-COR11、-CH(OH)R11、-CONHSO2R10、-CH(OR10)2、-NHCOOR10、-CH=CH-R12、-OCONR8R9、-CH2-O-CONR8R9、-CH2-CH2-O-CONR8R9
、必要時(shí)由甲基單取代或多取代(優(yōu)選單取代)的1,3-二氧雜環(huán)戊烷或1,3-二噁烷；R4或R5表示取代基A-C1-C6-烷基、A-CONH-C1-C6-烷基、A-CONH-C2-C6鏈烯基、A-CONH-C2-C6-炔基、A-NH-CO-C1-C6-烷基、A-NH-CO-C2-C6鏈烯基、A-NH-CO-C2-C6-炔基、A-C2-C6-鏈烯基或A-C2-C6-炔基，其中A是一個(gè)與C或N連接的雜環(huán)，它含有一個(gè)或多個(gè)選自氮、氧或硫的雜原子，并且必要時(shí)由C1-C4-烷基、鹵素、-OR10、-CN、-NO2、-NH2、-CH2NR8R9、-OH、=O、縮酮、亞乙基縮酮、-COOH、-SO3H、COOR10、-CONR8R9、-COR11、-SO2R10或-CONR8R9所單取代或多取代；R6表示氫、C1-C8-烷基、C2-C8-鏈烯基、C2-C8-炔基，它被下列基團(tuán)所取代-CN、-CH2NR8R9、OH(也可以多取代)、-OR1O、-NR8R9、-NHCOR10、-NHCONR8R9、-NHCOOR10、鹵素、-OCOR10、-OCO吡啶基、-OCH2COOH、-OCH2COOR10、-SO2R7、-S-R7、-NHCONH-苯基、-OCH2-CONR8R9、-OCH2CH2OH、-SO2-CH2-CH2-O-COR10、-O-CH2-CH2-NR8R9、-SO2-CH2-CH2-OH、-CONHSO2R10、-CH2CONHSO2R10、-OCH2CH2OR10、-COOH、-COOR10、-CONR8R9、-CHO、-SR10、-SOR10、-SO2R10、-SO3R10、-SO3H、-SO2NR8R9、-OCH2-CH2OCOR10、-CH=NOH、-CH=NOR10、-COR11、-CH(OH)R11、-CH(OR10)2、-CH=CH-R12、OCONR8R9、必要時(shí)單取代或多取代(優(yōu)選被甲基單取代)的1,3-二氧戊環(huán)或1,3-二噁烷；R6表示苯基-C1-C6-烷基(優(yōu)選苯基-C1-C4-烷基)、苯基-C2-C6-鏈烯基或苯基-C2-C6-炔基，其中苯環(huán)必要時(shí)可以直接或者經(jīng)一個(gè)1至4個(gè)碳原子的亞烷基橋被下列一個(gè)或多個(gè)基取代-C1-C3-烷基、-CN、NR8R9、-NO2、OH、-OR10、-CH2-NH-SO2R10、-NHCOR10、-NHCONR8R9、鹵素、-OCOR10、-OCO吡啶基、-OCH2COOH、-OCH2COOR10、-OCH2OCOR10、-SO2R7、-OCH2-CONR8R9、-OCH2CH2OH、-OCH2-CH2-NR8R9、-CONHSO2R10、-OCH2CH2OR10、-COOH、-COOR10、-CF3、環(huán)丙基、-CONR8R9、-CH2OH、-CH2OR10、-CHO、-SR10、-SOR10、-SO2R10、-SO3H、
-SO2NR8R9、-OCH2-CH2OCOR10、-CH=NOH、-CH=NOR10、-COR11、-CH(OH)R11、-CH(OR10)2、-NHCOOR10、-CH2CONHSO2R10、-CH=CH-R12、-OCONR8R9、-CH2-O-CONR8R9、-CH2-CH2-O-CONR8R9、-CO-R10、-CO-C1-C4-烷基-NR8R9、必要時(shí)單取代或多取代(優(yōu)選被甲基單取代)的1,3-二氧戊環(huán)或1,3-二噁烷；R6表示C3-C7-環(huán)烷基-C1-C6-烷基、C3-C7-環(huán)烷基-C2-C6-鏈烯基或C3-C7-環(huán)烷基-C2-C6-炔基，其中環(huán)烷基必要時(shí)可以直接或者經(jīng)一1至4個(gè)碳原子的亞烷基橋被下列一個(gè)或多個(gè)基(優(yōu)選一個(gè)基)所取代-CN、NR8R9、=O、-OH、-OR10、-NR8R9、-NHCOR10、-NHCONR8R9、鹵素、-OCOR10、-OCO吡啶基、-OCH2COOH、-OCH2COOR10、-CH2OCOR10、-SO2R7、-OCH2-CONR8R9、-OCH2CH2OH、-OCH2-CH2-NR8R9、-OCH2CH2OR10、-COOH、-COOR10、-CONR8R9、-CH2OH、-CH2OR10、-CHO、-SR10、-SOR10、-SO2R10、-SO3H、-SO2NR8R9、-OCH2-CH2OCOR10、-CH=NOH、-CH=NOR10、-COR11、-CH(OH)R11、-CONHSO2R10、-CH(OR10)2、-NHCOOR10、-CH=CH-R12、-OCONR8R9、-CH2-O-CONR8R9、-CH2-CH2-O-CONR8R9、被甲基取代的1,3-二氧戊環(huán)或1,3-二噁烷；R6表示式A-C1-C6-烷基、A-CONH-C1-C6-烷基、A-CONH-C2-C6-鏈烯基、A-CONH-C2-C6-炔基、A-NH-CO-C1-C6-烷基、A-NH-CO-C2-C6-鏈烯基、A-NH-CO-C2-C6-炔基、A-C2-C6-亞烯基、A-C2-C6-亞炔基或A-，其中A是一個(gè)與C或N相連接的5、6或7元雜環(huán)，它含有一或多個(gè)選自氮、氧或硫的雜原子，且必要時(shí)可以被芐基、必要時(shí)取代的芐基、C1-C4-烷基、鹵素、-OR10、-CN、-NO2、-NH2、-CH2NR8R9、OH、=O、縮酮、亞乙基縮酮、-COOH、-SO3H、-COOR10、-CONR8R9、-COR11、-SO2-R10或者-CONR8R9所單取代或多取代，優(yōu)選單取代；R6表示-CHO、-COOR10、-CONR8R9；R6表示C3-C7-環(huán)烷基，優(yōu)選環(huán)戊基或環(huán)己基，它必要時(shí)被=O、-OH、-OR10、OCOR10或者-OCO吡啶基所取代；R6表示苯基、它必要時(shí)被-OH、鹵素、-OR10、C1-C4-烷基、優(yōu)選-CH3-、-NH2、-COOH、-SO3H、-COOR10、-OCH2COOR10、-CN或者-OCH2CONR8R9所取代；R6表示一個(gè)必要時(shí)被C1-C4-烷基(優(yōu)選甲基)取代的降冰片烷、降冰片烯、C3-C6-二環(huán)烷基-甲基-(優(yōu)選二環(huán)丙基甲基)、金剛烷或者正金剛烷的基；R6表示-CH=CH-苯基，其中苯環(huán)被甲氧基、羥基或鹵素單取代或多取代；R6表示一個(gè)[3,3,0]-雙環(huán)辛烷-，優(yōu)選[3,3,0]-雙環(huán)辛烷-2-基；R6表示一個(gè)與C相連接的哌啶或者呋喃；R7表示C1-C4-烷基，它必要時(shí)可以被OH、-OCOR10、-OCO吡啶基、-NH2、NR8R9或NHCOR10所取代，優(yōu)選是-CH2-CH2-OH、-CH2-CH2-OCOR10、-CH2-CH2-CH2-OH或者-CH2-CH2-CH2-OCOR10；R8表示氫、必要時(shí)取代的3至6個(gè)碳原子的環(huán)烷基、支鏈或直鏈的最多10個(gè)碳原子的烷基、鏈烯基或炔基(優(yōu)選1至4個(gè)碳原子的烷基)，它們必要時(shí)可以被羥基、苯基、取代的苯基、芐基、取代的芐基、氨基、取代的氨基、C1-C8-(優(yōu)選C1-C4-)烷氧基所取代，或者表示-(CH2)m-NHCOOR10，其中m=1、2、3或4；R8表示一個(gè)直接或經(jīng)1至4個(gè)碳原子的烷基鏈與C相連接的5、6或7元雜環(huán)，它含有選自氮、氧或硫的一個(gè)或多個(gè)雜原子，必要時(shí)可以被芐基、必要時(shí)取代的芐基、C1-C4-烷基、鹵素、-OR10、-CN、-NO2、-NH2、-OH、=O、-COOH、-SO3H、或-COOR10單取代或多取代(優(yōu)選單取代)；R8表示一個(gè)直接或經(jīng)1至4個(gè)碳原子的烷基鏈與C相連接的雙環(huán)雜環(huán)，它含有選自氮、氧或硫的一個(gè)或多個(gè)雜原子，必要時(shí)可以被芐基、必要時(shí)取代的芐基、C1-C4-烷基、鹵素、-OR10、-CN、-NO2、-NH2、-OH、=O、-COOH、-SO3H、或-COOR10單取代或多取代(優(yōu)選單取代)；R9表示氫、必要時(shí)取代的3至6個(gè)碳原子的環(huán)烷基、支鏈或直鏈的最多10個(gè)碳原子的烷基、鏈烯基或炔基(優(yōu)選1-4個(gè)碳原子的烷基)，
它們必要時(shí)可以被羥基、苯基、取代的苯基、芐基、取代的芐基、氨基、取代的氨基、或C1-C8-(優(yōu)選C1-C4-)烷氧基所取代，或者表示-(CH2)m-NHCOOR10，其中m=1、2、3或4，優(yōu)選表示氫；R9表示一個(gè)直接或經(jīng)1至4個(gè)碳原子的烷基鏈與C相連接的5、6或7元雜環(huán)，它含有選自氮、氧或硫的一或多個(gè)雜原子，必要時(shí)可以被芐基、必要時(shí)取代的芐基、C1-C4-烷基、鹵素、-OR10、-CN、-NO2、-NH2、-OH、=O、-COOH、-SO3H、或-COOR10單取代或多取代，(優(yōu)選單取代)；R9表示一個(gè)直接或經(jīng)1至4個(gè)碳原子的烷基鏈與C相連接的雙環(huán)雜環(huán)，它含有選自氮、氧或硫的一個(gè)或多個(gè)雜原子，必要時(shí)可以被芐基、必要時(shí)取代的芐基、C1-C4-烷基、鹵素、-OR10、-CN、-NO2、-NH2、-OH、=O、-COOH、-SO3H、或-COOR10單取代或多取代，(優(yōu)選單取代)；或者R8和R9與氮原子共同形成一個(gè)飽和或不飽和的5或6元環(huán)，該環(huán)還可以含有氮、氧或硫作為另外的雜原子，其中雜環(huán)可以被支鏈或直鏈的1至4個(gè)碳原子的烷基(優(yōu)選甲基)所取代，或者可以帶有一個(gè)下面的取代基-(CH2)n-苯基，-(CH2)n-NH2、=O、縮酮，(優(yōu)選-O-CH2-CH2-O-)，-(CH2)nNH-C1-C4-烷基，-(CH2)n-N(C1-C8-烷基)2，-(CH2)n-NHCOO10(n=2、3、4)、鹵素，-OR10、-CN、-NO2、-NH2、-CH2NR8R9，-OH、-COOH、-SO3H、-COOR10、-CONR8R9、-SO2-R10，R10表示氫、C1-C4-烷基、C2-C4-鏈烯基、C2-C4-炔基、芐基或苯基，它們必要時(shí)可以被OCH3單取代或多取代，R11表示C1-C4-烷基、C2-C4-鏈烯基、C2-C4-炔基，它們必要時(shí)可以被苯基、必要時(shí)取代的芐基、C3-C6-環(huán)烷基所取代，R12表示-COOR10、-CH2OR10、-CONR8R9、氫、C1-C3-烷基、必要時(shí)取代的苯基、-CH2NR8R9；
該化合物必要時(shí)可以以其消旋體、對(duì)映體、非對(duì)映異構(gòu)體和其混合物以及必要時(shí)以其藥物學(xué)可接受的酸加成鹽形式存在。
在優(yōu)選的通式(Ⅰa)至(Ⅰd)的其它化合物中
R1或R3表示氫、C1-C4-烷基、芐基；R 表示氫、C1-C8-烷基，優(yōu)選C1-C6-烷基；R2表示苯基，必要時(shí)被鹵素(優(yōu)選氟或氯)、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、羥基或者NR8R9所取代；R2表示苯基-C1-C6-烷基，優(yōu)選芐基，苯基-C2-C6-鏈烯基或苯基-C2C6-炔基，其中苯環(huán)必要時(shí)可以被鹵素(優(yōu)選氟或氯)、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、羥基或者NR8R9所取代；R2表示必要時(shí)取代的胺，優(yōu)選NR8R9；R2表示必要時(shí)直接或者經(jīng)一1至4個(gè)碳原子的亞烷基橋與C或N連接的5或6元雜環(huán)，該雜環(huán)含有選自氮或氧的一或多個(gè)雜原子，且必要時(shí)可以被芐基或者C1-C4-烷基所取代；R2表示C3-C6-環(huán)烷基，它必要時(shí)可以被=O、-OH、C1-C4-烷基或者-C1-C4-烷氧基所取代；R2表示一個(gè)必要時(shí)被C1-C4-烷基(優(yōu)選甲基)取代的降冰片烷、降冰片烯、金剛烷或者正金剛烷；R4或R5表示氫、C1-C8-烷基、苯基-C1-C4-烷基(優(yōu)選芐基)、苯基-C2-C6-鏈烯基或苯基-C2-C6-炔基，其中苯環(huán)必要時(shí)可以被鹵素(優(yōu)選氟或氯)、羥基、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基或者NR8R9所取代；R6表示氫、C1-C8-烷基，其中烷基鏈可以被下列基團(tuán)取代鹵素、羥基、=O、C1-C4-烷氧基、NR8R9、苯氧基、-O-苯基-C1-C4-烷氧基、芐氧基、O-芐基-O-C1-C4-烷氧基、-OCO-C1-C4-烷基、-OCO-苯基、-OCO-芐基、-OCO-吡啶基、-O-C2-C4-亞烷基、-CO-C1-C4-烷基、-CHO、=NOH、-COOH、-COO-C1-C4-烷基、-COO-苯基、-COO-芐基、CONR8R9、-NHCO-C1-C4-烷基、-NHCO-苯基、-CO-C1-C4-烷基-NR8R9、-SO2OH、-SO2-C1-C4-烷基或者-SO2-苯基；R6表示苯基，它必要時(shí)可以被下列基團(tuán)取代鹵素(優(yōu)選氯或氟)、羥基、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、芐氧基、苯氧基、NR8R9、-OCO-C1-C4-烷基、-OCO-苯基、-OCO-芐基、-OCO-吡啶基、-O-C2-C4-亞烷基、-CO-C1-C4-烷基、-C1-C4-烷基-NH2、-C1-C4-烷基-OH、-C1-C4-烷基=NOH、-COOH、-COO-C1-C4-烷基、-COO-苯基、-COO-芐基、CONR8R9、-CO-C1-C4-烷基-NH2、-SO2OH、-SO2-C1-C4-烷基或者-SO2-苯基；R6表示苯基-C1-C4-烷基(優(yōu)選芐基)、苯基-C2-C6-鏈烯基或苯基-C2-C6-炔基，其中苯環(huán)必要時(shí)可以被下列基團(tuán)取代鹵素(優(yōu)選氯或氟)、羥基、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、芐氧基、苯氧基、NR8R9、-OCO-C1-C4-烷基、-OCO-苯基、-OCO-芐基、-OCO-吡啶劑、-O-C2-C4-亞烷基、-CO-C1-C4-烷基、-C1-C4-烷基-NR8R9、-C1-C4-烷基-OH、-C1-C4-烷基=NOH、-COOH、-COO-C1-C4-烷基、-COO-苯基、-COO-芐基、CONR8R9、-CO-C1-C4-烷基-NH2、-SO2OH、-SO2-C1-C4-烷基或者-SO2-苯基；R6表示必要時(shí)直接或者經(jīng)一1至4個(gè)碳原子的亞烷基橋與C或N連接的5或6元雜環(huán)，該雜環(huán)含有選自氮或氧的一、二或三個(gè)雜原子，且必要時(shí)可以被芐基或者C1-C4-烷基單取代或多取代；R6表示C3-C6-環(huán)烷基或者C3-C6-環(huán)烷基-C1-C4-烷基，它必要時(shí)被O、-OH、C1-C4-烷基或者C1-C4-烷氧基所取代；R6表示一個(gè)必要時(shí)被C1-C4-烷基(優(yōu)選甲基)取代的降冰片烷、降冰片烯、金剛烷或者正金剛烷；R6表示-CHO、-COOH、-COO-C1-C4-烷基、-COO-苯基、-COO-芐基或者-CONR8R9；R6表示通式NR8R9的胺；R8表示氫、支鏈或直鏈的1至4個(gè)碳原子的烷基；R8表示一個(gè)與C相連接的5或6元雜環(huán)，它含有選自氮、氧或硫的一、二或三個(gè)雜原子，必要時(shí)可以被芐基、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、鹵素、-CN、-NO2、-NH2、-OH、=O所取代；R9表示氫、支鏈或直鏈的1至4個(gè)碳原子的烷基；R9表示一個(gè)與C相連接的5或6元雜環(huán)，它含有選自氮、氧或硫的一、二或三個(gè)雜原子，必要時(shí)可以被芐基、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、鹵素、-CN、-NO2、-NH2、-OH、=O所取代；或者R8和R9與氮原子共同形成一個(gè)飽和或不飽和的5或6元環(huán)，該環(huán)還可以含有氮或氧作為另外的雜原子，其中雜環(huán)可以被支鏈或直鏈的1至4個(gè)碳原子的烷基(優(yōu)選甲基)所取代，或者可以被-(CH2)1-4-苯基，優(yōu)選芐基所取代。
該化合物必要時(shí)可以以其消旋體、對(duì)映體、非對(duì)映異構(gòu)體和其混合物以及必要時(shí)以其藥物學(xué)可接受的酸加成鹽形式存在。
在優(yōu)選的通式(Ⅰa)和(Ⅰb)的其它化合物中
R1或R3表示氫、C1-C4-烷基(優(yōu)選C1-C3-烷基)、芐基；R2表示氫、C1-C6-烷基，優(yōu)選C1-C4-烷基；R2表示環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)戊酮、環(huán)己酮、羥基環(huán)戊烷或者羥基環(huán)己烷；R2表示嗎啉代基，(它必要時(shí)被C1-C4-烷基(優(yōu)選甲基)所取代)，哌啶基，哌嗪基，(它必要時(shí)被芐基或C1-C4-烷基(優(yōu)選甲基)所取代)，吡啶基四氫呋喃基、四氫吡喃基或呋喃基；R2表示苯基，必要時(shí)被C1-C4-烷基、鹵素、或者羥基所取代；R2表示苯基-C1-C4-烷基，優(yōu)選芐基，其中苯環(huán)必要時(shí)可以被鹵素(優(yōu)選氟或氯)、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、羥基或者NR8R9所取代；R2表示通式NR8R9的胺；R2表示一個(gè)必要時(shí)被C1-C4-烷基(優(yōu)選甲基)取代的降冰片烷基、降冰片烯基、金剛烷基或者正金剛烷基；R2表示氫、C1-C7-烷基(優(yōu)選C1-C5-烷基)、苯基-C1-C3-烷基(優(yōu)選芐基)，其中苯環(huán)可基以被鹵素(優(yōu)選氟或氯)、羥基、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基或者NR8R9所取代；R6表示氫、C1-C6-烷基(優(yōu)選C1-C4-烷基)，其中烷基鏈可以被下列基團(tuán)所取代鹵素、羥基、=O、C1-C4-烷氧基、NR8R9、苯氧基、-O-苯基-O-C1-C4-烷氧基、芐氧基、-O-芐基-O-C1-C4-烷氧基、-OCO-C1-C4烷基、-OCO-苯基、-OCO-吡啶基、-OCO-芐基、-O-C2-C4-亞烷基、-CO-C1-C4-烷基、-CHO、=NOH、-COOH、-COO-C1-C4烷基、-COO-苯基、-COO-芐基、CONR8R9、-NHCO-C1-C4-烷基、-NHCO-苯基、-CO-C1-C4-烷基-NR8R9、-SO2OH、-SO2-C1-C4烷基或者-SO2-苯基；R6表示苯基，其中苯環(huán)可以被鹵素(優(yōu)選氯或氟)、羥基、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基或NR8R9所取代；R6表示苯基-C1-C3-烷基(優(yōu)選芐基)，其中苯環(huán)可以被下列基團(tuán)所取代鹵素(優(yōu)選氯或氟)、羥基、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、芐氧基、苯氧基、NR8R9、-OCO-C1-C4-烷基、-OCO-苯基、-OCO-芐基、-OCO-吡啶基、-O-C2-C4-亞烷基、-CO-C1-C4-烷基、-C1-C4-烷基-NR8R9、-C1-C4-烷基-OH、-C1-C4-烷基=NOH、-COOH、-COO-C1-C4-烷基、-COO-苯基、-COO-芐基、CONR8R9、-CO-C1-C4-烷基-NR8R9、-SO2OH、-SO2-C1-C4-烷基或者-SO2-苯基；R6表示一個(gè)經(jīng)單鍵或者經(jīng)一1至4個(gè)碳原子的亞烷基橋與C連接的環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)己基-C1-C3-烷基，優(yōu)選環(huán)己基甲基、環(huán)戊酮、環(huán)己酮、羥基環(huán)戊烷或者羥基環(huán)己烷；R6表示一個(gè)經(jīng)單鍵或者經(jīng)一1至4個(gè)碳原子的亞烷基橋與C連接的呋喃、四氫呋喃、α-吡喃、γ-吡喃、二氧戊環(huán)、四氫吡喃、二噁烷、噻吩、四氫噻吩、二硫戊環(huán)、吡咯、吡咯啉、吡咯烷、吡唑、吡唑啉、咪唑、咪唑啉、咪唑烷、三唑、吡啶、哌啶、噠嗪、嘧啶、吡嗪、哌嗪、三嗪、嗎啉、硫代嗎啉、噁唑、異噁唑、噁嗪、噻唑、異噻唑、噻二唑、噁二唑或者吡唑烷；R6表示-CHO、-COOH、-COO-C1-C4-烷基、-COO-苯基、-COO-芐基、-CO-NH-C1-C4-烷基、-CO-N(C1-C4-烷基)2或-CO-NH-苯基；R6表示通式NR8R9的胺；R8表示氫、支鏈或直鏈的1至4個(gè)碳原子的烷基；R8表示一個(gè)必要時(shí)被氯、溴、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、NO2、NH2、OH取代的與C連接的吡咯、吡咯啉、吡咯烷、吡唑、吡唑啉、咪唑、咪唑啉、咪唑烷、三咝、吡啶、哌啶、噠嗪、嘧啶、吡嗪、哌嗪、嗎啉、噁咝、異噁唑、噻唑、異噻唑或噻二唑；R9表示氫、支鏈或直鏈的1至4個(gè)碳原子的烷基；R9表示一個(gè)必要時(shí)被氯、溴、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、NO2、NH2、OH取代的與C連接的吡咯、吡咯啉、吡咯烷、吡唑、吡唑啉、咪唑、咪咝啉、咪唑烷、三唑、吡啶、哌啶、噠嗪、嘧啶、吡嗪、哌嗪、嗎啉、噁唑、異噁唑、噻唑、異噻咝或噻二唑；或者R8和R9與氯原子共同形成一個(gè)飽和或不飽和的5或6元環(huán)，該環(huán)還可以含有氮或氧作為另外的雜原子，其中雜環(huán)可以被支鏈或直鏈的1至4個(gè)碳原子的烷基(優(yōu)選甲基)所取代，或者可以被-(CH2)1-4-苯基，優(yōu)選芐基所取代；該化合物必要時(shí)可以以其消旋體、對(duì)映體、非對(duì)映異構(gòu)體和其混合物以及必要時(shí)以其藥物學(xué)可接受的酸加成鹽形式存在。
在優(yōu)選的通式(Ⅰb)的其它化合物中
R2表示氫、C1-C4-烷基、苯基、芐基(其中苯環(huán)必要時(shí)可以被氟取代)、吡啶基、哌啶基、嗎啉基、哌嗪基、4-芐基哌嗪基、呋喃基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、NR8R9、環(huán)戊基、環(huán)己基、金剛烷基、正金剛烷基、降冰片烷基、降冰片烯基；R3表示氫、C1-C3-烷基或者芐基；R4表示氫、C1-C5-烷基或者芐基；R6表示氫，C1-C4-烷基，優(yōu)選甲基，其必要時(shí)可以被羥基、氯、溴、C1-C4-烷氧基或者NR8R9所取代，-CHO、-COOH、-COO-C1-C4-烷基，優(yōu)選-COOCH3，苯基，必要時(shí)被氟或芐氧基取代的苯基-C1-C3-烷基，優(yōu)選芐基，必要時(shí)被甲氧基取代的苯氧基-C1-C3-烷基，優(yōu)選苯氧基甲基，必要時(shí)被甲氧基取代的芐氧基-C1-C3-烷基，優(yōu)選芐氧基甲基、芐基氧基芐基、苯甲酰氧甲基、吡啶基羰基氧甲基、環(huán)戊基、呋喃基、環(huán)己基甲基、吡啶基甲基、N-吡咯基甲基或者N-嗎啉并甲基；R8表示氫、C1-C4-烷基或者吡啶基；R9表示氫、C1-C4-烷基或者吡啶基；該化合物必要時(shí)可以以其消旋體、對(duì)映體、非對(duì)映異構(gòu)體和其混合物以及必要時(shí)以其藥物學(xué)可接受的酸加成鹽形式存在。
在優(yōu)選的通式(Ⅰa)的其它化合物中
R1表示氫、C1-C3-烷基或者芐基；R2表示氫、C1-C4-烷基、苯基、芐基(其中苯環(huán)必要時(shí)可以被氟取代)、吡啶基、哌啶基、嗎啉基、哌嗪基、4-芐基哌嗪基、呋喃基、四氧呋喃基、四氫吡喃基、NR8R9、環(huán)戊基、環(huán)己基、金剛烷基、正金剛烷基、降冰片烷基、降冰片烯基；R4表示氫、C1-C5-烷基或者芐基；R6表示氫，C1-C4-烷基，優(yōu)選甲基，它必要時(shí)可以被羥基、氯、溴、C1-C4-烷氧基或者NR8R9所取代，-CHO、-COOH、-COO-C1-C4-烷基，優(yōu)選-COOCH3，苯基，必要時(shí)被氟或芐氧基取代的苯基-C1-C3-烷基，優(yōu)選芐基，必要時(shí)被甲氧基取代的苯氧基-C1-C3-烷基，優(yōu)選苯氧基甲基，必要時(shí)被甲氧基取代的芐氧基-C1-C3-烷基，優(yōu)選芐氧基甲基、芐基氧基芐基、苯甲酰氧甲基、吡啶基羰基氧甲基、環(huán)戊基、呋喃基、環(huán)己基甲基、吡啶基甲基、N-吡咯基甲基或者N-嗎啉并甲基；R8表示氫、C1-C4-烷基或者吡啶基；R9表示氫、C1-C4-烷基或者吡啶基；該化合物必要時(shí)可以以其消旋體、對(duì)映體、非對(duì)映異構(gòu)體和其混合物以及必要時(shí)以其藥物學(xué)可接受的酸加成鹽形式存在。
在有利的通式(Ⅰc)的其它化合物中
R1表示氫或者C1-C3-烷基；R2表示氫、C1-C4-烷基、環(huán)戊基、環(huán)戊酮、羥基環(huán)戊烷、呋喃或者芐基；R5表示C1-C6-烷基，優(yōu)選C1-C4-烷基，特別優(yōu)選甲基、乙基或者叔丁基；R6表示氫、芐基或者環(huán)戊基；該化合物必要時(shí)可以以其消旋體、對(duì)映體、非對(duì)映異構(gòu)體和其混合物以及必要時(shí)以其藥物學(xué)可接受的酸加成鹽形式存在。
在有利的通式(Ⅰd)的其它化合物中
R1表示氫或者C1-C3-烷基；R2表示氫、C1-C4-烷基、環(huán)戊基、環(huán)戊酮、羥基環(huán)戊烷、呋喃或者芐基；R5表示C1-C6-烷基，優(yōu)選C1-C4-烷基，特別優(yōu)選甲基、乙基或者叔丁基；R6表示氫、芐基或者環(huán)戊基該化合物必要時(shí)可以以其消旋體、對(duì)映體、非對(duì)映異構(gòu)體和其混合物以及必要時(shí)以其藥物學(xué)可接受的酸加成鹽形式存在。
在優(yōu)選的通式(Ⅰb)的其它化合物中
R2表示氫、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、叔丁基、苯基、芐基、4-氟芐基、吡啶基、N-哌啶基、N-嗎啉基、N-哌嗪基、4-芐基哌嗪基、2-呋喃基、3-四氫呋喃基、4-四氫吡喃基、NMe2、環(huán)戊基、環(huán)己基、金剛烷-1-基、正金剛烷-3-基、降冰片烷-2-基或者5-降冰片烯-2-基；R3表示氫、甲基、乙基、正丙基或者芐基；R4表示氫、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、叔丁基、正戊基或者芐基；R6表示氫、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、叔丁基、苯基、芐基、環(huán)戊基、2-呋喃基、2-吡啶基甲基、3-吡啶基甲基、4-吡啶基甲基、環(huán)己基甲基、苯基乙基、N-嗎啉并甲基、N-吡咯基甲基、(3-吡啶基)-NH-CH2-、PhCO-O-CH2-、吡啶基-CO-O-CH2-、Ph-O-CH2-、(4-MeO-Ph)-O-CH2-、(4-MeO-Ph)-CH2-O-CH2-、(4-Ph-CH2-Ph)-CH2-、4-F-Ph-CH2-、3,4-F-Ph-CH2-、-COOH、-COOMe、-CH2-OH、-CH2-OMe、-CH2-OEt或者-CH2-NMe2；該化合物必要時(shí)可以以其消旋體、對(duì)映體、非對(duì)映異構(gòu)體和其混合物以及必要時(shí)以其藥物學(xué)可接受的酸加成鹽形式存在。
在特別有利的通式(Ⅰa)的其它化合物中
R1表示氫、甲基、乙基、正丙基或者芐基；R2表示氫、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、叔丁基、苯基、芐基、4-氟芐基、吡啶基、N-哌啶基、N-嗎啉基、N-哌嗪基、4-芐基哌嗪基、2-呋喃基、3-四氫呋喃基、4-四氫吡喃基、-NMe2、環(huán)戊基、環(huán)己基、金剛烷-1-基、正金剛烷-3-基、降冰片烷-2-基或者5-降冰片烯-2-基；R4表示氫、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、叔丁基、正戊基或者芐基；R6表示氫、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、叔丁基、苯基、芐基、環(huán)戊基、2-呋喃基、2-比啶基甲基、3-吡啶基甲基、4-吡啶基甲基、環(huán)己基甲基、苯基乙基、N-嗎啉并甲基、N-吡咯基甲基、(3-吡啶基)-NH-CH2-、PhCO-O-CH2-、吡啶基-CO-O-CH2-、Ph-O-CH2-、(4-MeO-Ph)-O-CH2-、(4-MeO-Ph)-CH2-O-CH2-、(4-Ph-CH2-O-Ph)-CH2-、4-F-Ph-CH2-、3,4-F-Ph-CH2-、-COOH、-COOMe、-CH2OH-CH2-OMe、-CH2-OEt或者-CH2-NMe2；該化合物必要時(shí)可以以其消旋體、對(duì)映體、非對(duì)映異構(gòu)體和其混合物以及必要時(shí)以其藥物學(xué)可接受的酸加成鹽形式存在。
在優(yōu)選的通式(Ⅰb)的其它化合物中
R2表示氫、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、叔丁基、苯基、芐基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、N-哌啶基、N-嗎啉基、N-哌嗪基、4-芐基哌嗪基、3-四氫呋喃基、4-四氫吡喃基、-NMe2、環(huán)戊基、環(huán)己基、金剛烷-1-基、正金剛烷-3-基、降冰片烷-2-基或者5-降冰片烯-2-基；R3表示氫；R4表示氫、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、叔丁基、正戊基或者芐基；R6表示氫、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、叔丁基、苯基、芐基、環(huán)戊基、2-呋喃基、2-吡啶基甲基、3-吡啶基甲基、4-吡啶基甲基、環(huán)己基甲基、2-苯基乙基、N-嗎啉并甲基、N-吡咯基甲基、(3-吡啶基)-NH-CH2-、PhCO-O-CH2-、3-吡啶基-COO-CH2-、Ph-O-CH2-、(4-MeO-Ph)-O-CH2-、(4-MeO-Ph)-CH2-O-CH2-、4-F-Ph-CH2-、3,4-F-Ph-CH2-、-CH2-OH、-CH2-OMe、-CH2-OEt、-CH2-NMe2、-COOMe或者-COOH；該化合物必要時(shí)可以以其消旋體、對(duì)映體、非對(duì)映異構(gòu)體和其混合物以及必要時(shí)以其藥物學(xué)可接受的酸加成鹽形式存在。
在特別有利的通式(Ⅰa)的其它化合物中
R1表示氫；R2表示氫、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、叔丁基、苯基、芐基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、N-哌啶基、N-嗎啉基、N-哌嗪基、4-芐基哌嗪基、3-四氫呋喃基、4-四氫吡喃基、-NMe2、環(huán)戊基、環(huán)己基、金剛烷-1-基、正金剛烷-3-基、降冰片烷-2-基或者5-降冰片烯-2-基；R4表示氫、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、叔丁基、正戊基或者芐基；R6表示氫、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、叔丁基、苯基、芐基、環(huán)戊基、2-呋喃基、2-吡啶基甲基、3-吡啶基甲基、4-吡啶基甲基、環(huán)己基甲基、2-苯基乙基、N-嗎啉并甲基、N-吡咯基甲基、(3-吡啶基)-NH-CH2-、PhCO-O-CH2-、3-吡啶基-COO-CH2-、Ph-O-CH2-、(4-MeO-Ph)-O-CH2-、(4-MeO-Ph)-CH2-O-CH2-、4-F-Ph-CH2-、3,4-F-Ph-CH2-、-CH2-OH、-CH2-OMe、-CH2-OEt、-CH2-NMe2、-COOMe或者-COOH；該化合物必要時(shí)可以以其消旋體、對(duì)映體、非對(duì)映異構(gòu)體和其混合物以及必要時(shí)以其藥物學(xué)可接受的酸加成鹽形式存在。
本發(fā)明涉及一類新的化合物，含有通式(Ⅰa)至(Ⅰd)的主體
優(yōu)選通式
的衍生物，它在2、4和6位上含有一個(gè)取代基。
通式(Ⅰa)至(Ⅰd)的化合物必要時(shí)可以用一種無(wú)機(jī)成有機(jī)酸轉(zhuǎn)化成其鹽，特別是用于醫(yī)藥用途的藥理學(xué)可接受的鹽。作為酸這里可以考慮鹽酸、溴氫酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、醋酸、富馬酸、琥珀酸、乳酸、檸檬酸、酒石酸或者馬來(lái)酸。還可以使用上述酸的混合物。
作為烷基(也可以作為其它取代基的部分)指1至10個(gè)碳原子的支鏈和直鏈的烷基，優(yōu)選1至4個(gè)碳原子。例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、異戊基、己基、庚基和辛基。
除非另有說(shuō)明，取代的烷基(也可以作為其它取代基的部分)，例如可以帶有一或多個(gè)下列取代基鹵素、羥基、巰基、C1-C6-烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氰基、硝基、=O、-CHO、-COOH、-COO-C1-C6-烷基、-S-C1-C6-烷基。
作為鏈烯基(也可以作為其它取代基的部分)指2至10個(gè)碳原子的支鏈和直鏈的鏈烯基，優(yōu)選2至3個(gè)碳原子，只要帶有至少一個(gè)雙鍵即可，例如也可以是上述只要帶有至少一個(gè)雙鍵的烷基。例如乙烯基(只要不形成不穩(wěn)定的烯胺或者烯醇醚即可)、丙烯基、異丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基。除非另有說(shuō)明，取代的鏈烯基(也可以作為其它取代基的部分)，例如可以帶有一或多個(gè)下列取代基鹵素、羥基、巰基、C1-C6-烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氰基、硝基、=O、-CHO、-COOH、-COO-C1-C6-烷基、-S-C1-C6-烷基。
作為炔基(也可以作為其它取代基的部分)指2至10個(gè)碳原子的炔基，只要有至少一個(gè)三鍵即可，例如乙炔基、炔丙基、丁炔基、戊炔基、己炔基。
除非另有說(shuō)明，取代的炔基(也可以作為其它取代基的部分)，例如可以帶有一個(gè)或多個(gè)下列取代基鹵素、羥基、巰基、C1-C6-烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氰基、硝基、=O、-CHO、-COOH、-COO-C1-C6-烷基、-S-C1-C6-烷基。
作為3至6個(gè)碳原子的環(huán)烷基例如有環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基，它們也可以被1至4個(gè)碳原子的支鏈或直鏈的烷基、羥基和/或鹵素或者如上述限定的取代。作為鹵素通常指氟、氯、溴或碘。
概念芳基表示有6至10個(gè)碳原子的芳族環(huán)系，除非另有說(shuō)明，它可以帶有一或多個(gè)下列取代基C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、鹵素、羥基、巰基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、CF3、氰基、硝基、-CHO、-COOH、-COO-C1-C6-烷基、-S-C1-C6-烷基。優(yōu)選的芳基是苯基。
作為與N連接的通式NR8R9的環(huán)系取代基可以列舉吡咯、吡咯啉、吡咯烷、2-甲基吡咯烷、3-甲基吡咯烷、哌啶、哌嗪、N-甲基哌嗪、N-乙基哌嗪、N-(正丙基)哌嗪、N-芐基哌嗪、嗎啉、硫代嗎啉、咪唑、咪唑啉、咪唑烷、吡唑、吡唑啉、吡唑烷。優(yōu)選嗎啉、N-芐基哌嗪、哌嗪和哌啶，其中所述的雜環(huán)也可以被1至4個(gè)碳原子的烷基優(yōu)選甲基或者如定義中所述的取代基所取代。
可以含有氮、氧或硫作為雜原子的與C連接的5或6元雜環(huán)的實(shí)例可以是呋喃、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、2-羥基甲基呋喃、四氫呋喃酮、γ-丁內(nèi)酯、α-吡喃、γ-吡喃、二氧戊環(huán)、四氫吡喃、二噁烷、噻吩、二氫噻吩、四氫噻吩、二硫戊環(huán)、吡咯、吡咯啉、吡咯烷、吡唑、吡唑啉、咪唑、咪唑啉、咪唑烷、三唑、四唑、吡啶、哌啶、噠嗪、嘧啶、吡嗪、哌嗪、三嗪、四嗪、嗎啉、硫代嗎啉、噁唑、異噁唑、噁嗪、噻唑、異噻唑、噻二唑、噁二唑、吡唑烷，其中雜環(huán)可以如定義所述取代。
“=O”表示一個(gè)經(jīng)雙鍵連接的氧原子。
本發(fā)明的化合物對(duì)腺苷受體具有親和力，因而是一類新的腺苷拮抗藥。一般來(lái)說(shuō)，在與腺苷受體的活化有關(guān)的疾病或病理狀態(tài)情況下，腺苷拮抗藥能夠發(fā)揮有用的醫(yī)療作用。
腺苷是一種在ZNS(中樞神經(jīng)系統(tǒng))、心、腎和其它器官中具有主要抑制作用的內(nèi)原神經(jīng)調(diào)節(jié)劑。腺苷的效果是通過(guò)至少三小類受體而進(jìn)行傳遞腺苷A1、A2和A3受體。
腺苷在ZNS中主要通過(guò)活化A1受體發(fā)揮抑制作用突觸前通過(guò)抑制突觸傳遞(抑制神經(jīng)介質(zhì)如乙酰膽堿、多巴胺、去甲腎上腺素、血清素、谷氨酸等的釋放)，突觸后通過(guò)抑制神經(jīng)元的活性。
A1拮抗藥對(duì)腺苷具有抑制作用，促進(jìn)神經(jīng)元傳遞和神經(jīng)元活性。
因此，A1拮抗藥對(duì)于治療中樞神經(jīng)變性疾病如阿爾茨海默類型的老年癡呆病和與年齡有關(guān)的健忘和學(xué)習(xí)能力下降具有重要意義。
該疾病除了較輕時(shí)易忘和較重時(shí)完全無(wú)助且絕對(duì)需要護(hù)理以外，還包括一系列其它伴隨癥狀如失眠、運(yùn)動(dòng)失調(diào)直到形成帕金森病、情緒不穩(wěn)定性的提高以及抑郁癥。該疾病是逐步加重的，并且可以造成死亡。迄今為止的治療是不令人滿意的。至今完全沒(méi)有特殊的治療制劑。使用乙酰膽堿酯酶抑制劑進(jìn)行的治療試驗(yàn)僅僅對(duì)極少數(shù)病人有作用，但具有很高的副作用率。
阿爾茨海默病和SDAT的病理生理學(xué)特征在于嚴(yán)重?fù)p害膽堿能系統(tǒng)，但也涉及其它的傳遞系統(tǒng)。由于損失突觸前的膽堿能和其它的神經(jīng)元并因此導(dǎo)致神經(jīng)介質(zhì)短缺，所以，神經(jīng)元傳遞和神經(jīng)元活化在對(duì)學(xué)習(xí)和記憶很重要的腦區(qū)(Hirnarealen)大大地降低。
選擇性的腺苷A1受體拮抗藥通過(guò)增加產(chǎn)生神經(jīng)介質(zhì)來(lái)促進(jìn)神經(jīng)元傳遞，提高突觸后神經(jīng)元的可刺激性，因而可以抑制疾病的癥狀。
要求保護(hù)的幾個(gè)化合物的高的受體親合性和選擇性可以以低的劑量治療阿爾茨海默病和SDAT，它幾乎沒(méi)有不導(dǎo)致A1受體阻斷的副作用。起中心作用的腺苷A1受體拮抗藥的另一種適應(yīng)癥是抑郁癥?？挂钟舭Y物質(zhì)的治療效果似乎與A1受體的調(diào)節(jié)有關(guān)。A1拮抗藥可以用來(lái)調(diào)節(jié)腺苷A1受體，從而為抑郁癥病人提供了一種新的治療方法。
特別是A2選擇性腺苷拮抗藥的其它應(yīng)用領(lǐng)域是神經(jīng)變性疾病如帕金森病和因此產(chǎn)生的偏頭疼。腺苷通過(guò)與多巴胺-D2-受體的相互作用而抑制多巴胺從中樞突觸神經(jīng)終點(diǎn)的釋放。A2拮抗藥提高多巴胺的釋放和存量，因此提供了一種新的治療帕金森病的治療原理。
偏頭疼時(shí)似乎同時(shí)發(fā)生了一種經(jīng)A2受體中介的大腦血管的血管舒張。選擇性A2拮抗藥抑制血管舒張，因此可以用于治療偏頭疼。
治療末梢適應(yīng)癥也可以使用腺苷拮抗藥。
例如，A1受體在肺中的活化可以導(dǎo)致支氣管縮小。選擇性腺苷A1拮抗藥松弛氣管平滑的肌肉，對(duì)支氣管擴(kuò)張起作用，因此可以用作止喘藥。
通過(guò)A2受體的活化，腺苷還可以引起呼吸困難和窒息。A2拮抗藥可以刺激呼吸。例如，腺苷拮抗藥(茶堿)被用于治療呼吸困難和用于預(yù)防早生兒的“猝死”。
腺苷拮抗藥重要的治療領(lǐng)域還有心血管疾病和腎疾病。
腺苷在心臟中通過(guò)活化A1受體抑制電和收縮活性。與由A2受體引起的冠狀血管舒張有關(guān)，腺苷對(duì)變時(shí)性、變力性、變傳導(dǎo)性、變閾性、心博徐緩起相反作用，并降低心臟分輸出量。
腺苷A1受體拮抗藥可以防止通過(guò)局部缺血和隨后的再灌注引起的心臟損傷，例如在對(duì)心臟進(jìn)行冠狀分流外科手術(shù)、心臟移植、血管成形術(shù)或溶解血栓的治療后的損傷和類似侵害。這對(duì)肺也相應(yīng)有效。在腎中，A1受體的活化對(duì)傳入小動(dòng)脈的血管收縮并由此引起的腎血流和腎小球過(guò)濾的降低起作用。
A1拮抗藥在腎中起特別省鉀的利尿劑的作用，因此可以用于保護(hù)腎以及用于治療水腫、腎機(jī)能不全和急性腎衰竭。
由于腺苷對(duì)心臟的拮抗作用和利尿作用，A1拮抗藥可以有效地用于治療各種心血管疾病，例如心臟機(jī)能不全、伴隨著氧不足或局部缺血的心律失常(心律過(guò)慢)、傳導(dǎo)紊亂、高血壓、肝衰竭時(shí)的腹水(肝-腎-綜合癥)，并可用作血液循環(huán)紊亂時(shí)的止痛藥。
出乎意料的是，本發(fā)明的某些化合物顯示了對(duì)A3腺苷受體的親合性。A3拮抗藥抑制由于A3受體活化引起的肥大細(xì)胞的脫粒，因此可以用于治療與肥大細(xì)胞脫粒有關(guān)的所有疾病和病理狀態(tài)例如作為消炎物質(zhì)用于過(guò)敏性反應(yīng)如哮喘、變應(yīng)性鼻炎、蕁麻疹，用于心肌再灌注(reperfusion)損傷、硬皮病、關(guān)節(jié)炎、自身免疫疾病、腸炎疾病等。
囊纖維化(也被稱為胰纖維性囊腫病)是一種由特定染色體遺傳缺陷引起的一種先天性的新陳代謝紊亂。由于支氣管中粘液腺分泌物的過(guò)度增生和高粘度可以導(dǎo)致呼吸道范圍的嚴(yán)重并發(fā)癥。早期的試驗(yàn)表明，A1拮抗藥能夠提高例如CF PAC細(xì)胞中氯化物離子的流出?；谶@一發(fā)現(xiàn)，可以期待使用本發(fā)明的化合物調(diào)節(jié)囊纖維化(胰纖維性囊腫病)病人細(xì)胞中紊亂的電解質(zhì)含量，并緩和病情。
類似于Ensinger等人在“Cloning and functional characterisation of humanA1 adenosine Receptor-Biochemical and Biophysical Communications(人類A1腺苷受體-生物化學(xué)和生物物理傳遞的克隆和功能特征)，Vol.187,No.2,919-926,1992”所述的方法測(cè)定A1受體結(jié)合力，結(jié)果列在表20中。
表21列出了類似于Salvatore等人在“Molecular cloning andcharacterization of the human A3 adenosine receptor(人類A3腺苷受體的分子克隆和特征)”(Proc.Natl.Acad.Sci.USA 90,10365-10369,1993)所述的方法得到的A3受體結(jié)合力。
通式(Ⅰa)至(Ⅰd)的新的化合物可以口服、透皮吸收、吸入或胃腸外給藥。本發(fā)明的化合物在常見(jiàn)的制劑中作為活性組分存在，例如在主要由一種惰性的藥物載體和一種有效量的活性物質(zhì)組成的組合物，例如片劑、糖衣丸、膠囊、錠劑、粉劑、溶液、懸浮液、乳液、糖漿、栓劑、透皮吸收體系等。本發(fā)明化合物的有效量在口服時(shí)為1至100，優(yōu)選1至50，特別優(yōu)選5至30mg/劑，在靜脈內(nèi)或者肌內(nèi)施用量為0.001至50，優(yōu)選0.1至10mg/劑。對(duì)于吸入來(lái)說(shuō)，適合的是含有0.01至1.0，優(yōu)選0.1至0.5％本發(fā)明活性物質(zhì)的溶液。對(duì)于吸入式施用來(lái)說(shuō)，優(yōu)選使用粉劑。同樣，也可以作為注射用溶液，優(yōu)選以一種生理鹽水或者營(yíng)養(yǎng)鹽溶液而使用本發(fā)明的化合物。
本發(fā)明的化合物可以用以下方法制備。為了合成通式(Ⅰa)和(Ⅰb)的兩種異構(gòu)體，
按以下方式進(jìn)行，式中取代基含義同上，在第一步驟使氨基胍(1)與一種通式(2)的羧酸衍生物反應(yīng)生成通式(3)的三唑(流程1)。該反應(yīng)可以按照J(rèn).Chem.Soc.1929,816；J.Org.Chem.1926,1729或Org.Synthesis 26,11所公開(kāi)的方法進(jìn)行。
流程1
接著在第二步驟使通式(3)的三唑在堿性條件下與氰醋酸烷基酯在一個(gè)環(huán)化反應(yīng)中反應(yīng)成一種通式(4)的三唑并嘧啶(流程圖2)。
流程2
作為堿可以考慮堿金屬或堿土金屬醇化物例如甲醇、乙醇、異丙醇、正、仲、叔的丁醇。適合的堿金屬和堿土金屬是例如鋰、鈉、鉀、鎂、鈣。甲醇鈉。乙醇鈉、異丙醇鈉和叔丁醇鉀是特別優(yōu)選的堿。本發(fā)明還可以考慮用堿金屬或堿土金屬氫化物作為堿。優(yōu)選鈉、鋰、鉀及鎂、鈣的氫化物。適合的惰性溶劑是二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二氯甲烷、四氫呋喃。另外，還可以使用鋰、鈉、鉀以及鎂、鈣的堿金屬或堿土金屬氫氧化物，但優(yōu)選在含醇或含水溶液中的氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰和氫氧化鈣。
除了氰醋酸烷基酯以外，同樣也可以使用氰醋酸。得到的混合物在室溫下攪拌0.5至4小時(shí)，優(yōu)選1至2小時(shí)，接著與通式(3)的化合物混合，攪拌2至12小時(shí)，優(yōu)選4至6小時(shí)，優(yōu)選在回流條件下加熱。然后使反應(yīng)混合物在室溫下與水混合，并調(diào)節(jié)成酸性，接著過(guò)濾出固體，洗滌并干燥。適合的酸是例如甲酸、乙酸或礦物酸，例如鹽酸或硫酸。
在第三步驟將取代基R4和R5導(dǎo)入通式(4)的三唑并嘧啶，得到通式(5)和(12)的化合物(流程3)。
流程3
這里，用5至40倍，優(yōu)選10至20倍量的極性溶劑如二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二氯甲烷、四氫呋喃，優(yōu)選二甲基甲酰胺，特別優(yōu)選無(wú)水的，必要時(shí)無(wú)水二甲基甲酰胺溶解通式(4)的化合物。得到的溶液與一種堿和一種相應(yīng)的烷基化劑混合。作為堿可以考慮鋰、鈉、鉀、鈣的堿金屬或堿土金屬碳酸鹽，如碳酸鈉、碳酸鋰、碳酸鉀、碳酸鈣，優(yōu)選碳酸鉀。還可以使用鋰、鈉和鉀的碳酸氫鹽。也可以使用鋰、鈉、鉀、鎂、鈣的堿金屬或堿土金屬氫氧化物，但優(yōu)選在醇或水中的氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰和氫氧化鈣。作為其它的堿可以考慮在第二步驟中提到的堿金屬或堿土金屬的醇鹽。另外，還可以使用前面提到的堿金屬或堿土金屬氫化物，優(yōu)選在惰性溶劑如二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二氯甲烷、乙醚、四氫呋喃和甲苯中的。作為烷基化劑可以考慮烷基鹵化物，如烷基氯、烷基溴，特別是烷基碘以及烷基甲苯磺酸酯、烷基甲磺酸酯、烷基三氟甲磺酸酯(Triflate)、二烷基硫酸酯。烷基化劑的烷基取代基相當(dāng)于前面所述的R4和R5的定義。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌0.5至4天，優(yōu)選1至2天，并濃縮至干。后處理可以這樣進(jìn)行使殘留物與水和一種溶劑例如一種鹵化的溶劑如四氯化碳、二氯甲烷(優(yōu)選二氯甲烷)混合攪拌，其中通過(guò)過(guò)濾將通式(5)的化合物作為固體分離出來(lái)。由濾液中除去溶劑后得到通式(12)的化合物。在沒(méi)有固體形成的情況下，可以這樣進(jìn)行后處理為了從濾液中分離通式(12)的化合物，對(duì)濾液進(jìn)行相分離，用鹵化的溶劑(優(yōu)選二氯甲烷)萃取含水相，干燥并處理合并的有機(jī)相。通過(guò)對(duì)殘留物進(jìn)行色譜提純，得到通式(5)和(12)的化合物(流程3)。
通過(guò)在第四步驟使通式(5)的化合物硝基化得到一種通式(6)的化合物(流程4)。
流程4
本文中，按發(fā)明提供兩種工藝方案。
步驟4，方案A使通式(5)的化合物溶解或懸浮在一種極性溶劑中，其中極性溶劑可以考慮前面提到的任何溶劑，優(yōu)選二甲基乙酰胺或者一種醇，例如甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇和丁醇。特別優(yōu)選二甲基甲酰胺。建議選擇無(wú)水的溶劑，必要時(shí)使用絕對(duì)純的溶劑。得到的混合物冷卻到0℃以下，優(yōu)選-5℃。向該混合物添加一種硝基化劑，例如亞硝酸烷基酯如亞硝酸甲酯、亞硝酸乙酯、亞硝酸正丙酯、亞硝酸異丙酯、亞硝酸正丁酯、亞硝酸仲丁酯、亞硝酸叔丁酯和亞硝酸戊酯，優(yōu)選亞硝酸異戊酯，其中溫度不應(yīng)超過(guò)0℃。在該溫度下混合物攪拌2至48小時(shí)，優(yōu)選4至24小時(shí)，特別優(yōu)選8至12小時(shí)。接著必要時(shí)在室溫下繼續(xù)攪拌直到完全反應(yīng)。在真空下脫去溶劑，使殘留物溶解在一種溶劑例如二乙醚中，過(guò)濾，用水洗滌并干燥得到的殘留物(在真空下)。
步驟4，方案B使通式(5)的化合物與一種含水酸混合，其中使用有機(jī)酸例如甲酸、乙酸、丙酸(優(yōu)選乙酸)和無(wú)機(jī)酸例如鹽酸或稀硫酸(優(yōu)選鹽酸)及其混合物作為酸。將該混合物加熱到30至100℃，優(yōu)選50至80℃，特別優(yōu)選70℃，與一種硝基化劑(優(yōu)選亞硝酸鈉，特別優(yōu)選在水中的亞硝酸鈉)混合，在該溫度下保持0.5-2小時(shí)，優(yōu)選1小時(shí)，然后在0至20，優(yōu)選5至15，特別優(yōu)選10℃下保持0.5-2小時(shí)，優(yōu)選1小時(shí)。過(guò)濾該產(chǎn)物，洗滌殘留物并在真空下干燥。
在第五步驟，將亞硝基化合物(6)還原成一種通式(7)的二胺衍生物(流程5)。
流程5
這里可以使用下面的工藝方案。
步驟5，工藝方案A使亞硝基化合物(6)在攪拌條件下懸浮在水中，并與一種適合的還原劑混合。適合的還原劑是在酸性或堿性溶液中的連二亞硫酸鹽。也可以使用亞硫酸銨、亞硫酸氫鋰、亞硫酸氫鈉、亞硫酸氫鉀、亞磷酸三乙酯、三苯基膦或者氫化鋰鋁。另外，可以借助于基于鈀、鉑、鎳、或銠的過(guò)渡金屬催化劑用氫氣進(jìn)行氫化，或者通過(guò)例如用環(huán)己烯或甲酸銨作為氫源進(jìn)行轉(zhuǎn)移氫化。但優(yōu)選使用連二亞硫酸鈉。作為堿，除了優(yōu)選使用的氨水溶液以外，同樣可以使用堿金屬或堿土金屬氫氧化物溶液，例如氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀或者氫氧化鎂、氫氧化鈣、氫氧化鋇溶液，但優(yōu)選使用稀釋的溶液。還可以使用前面提到的堿金屬或堿土金屬的甲基、乙基、異丙基、正丙基、異丁基、叔丁基、正丁基的醇化物。將懸浮液加熱到20至100℃，優(yōu)選50至90℃，特別優(yōu)選60至80℃，并與一種酸混合，優(yōu)選在開(kāi)始時(shí)，特別優(yōu)選在最初30分鐘內(nèi)?？赡艿乃崾菬o(wú)機(jī)酸如鹽酸和硫酸以及有機(jī)酸如甲酸和乙酸以及其混合物，其中優(yōu)選硫酸，特別優(yōu)選50％的硫酸。得到的混合物在回流溫度下加熱直到完全反應(yīng)。冷卻時(shí)產(chǎn)物作為半硫酸鹽沉淀出來(lái)。另外，產(chǎn)物還可以通過(guò)用一種含水的堿例如氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀進(jìn)行中和而沉淀，優(yōu)選使用氫氧化鈉溶液，特別優(yōu)選使用30％的氫氧化鈉溶液，并將產(chǎn)物作為游離堿過(guò)濾出。
步驟5，工藝方案B在攪拌條件下向由含水堿和一種醇形成的混合物中添加亞硝基化合物(6)。在亞硝基化合物溶解或者懸浮后，接著優(yōu)選以溶液形式添加還原劑，。作為還原劑可以考慮在方法A中提到的還原劑，其中特別優(yōu)選連二亞硫酸鈉水溶液。接著在室溫下攪拌0.5至6小時(shí)，優(yōu)選1至4小時(shí)，特別優(yōu)選1.5至3小時(shí)。通過(guò)過(guò)濾分離沉淀的產(chǎn)物。
在第六步驟，由通式(7)的二胺制備異構(gòu)體化合物(8)(流程6)。
流程6
為此，將通式(7)的胺化合物懸浮在有機(jī)溶劑中并和有機(jī)堿混合。混合物在室溫下放置40～60分鐘，優(yōu)選20～50分鐘，最好25～45分鐘后，將混合物冷卻至0～15℃，優(yōu)選5-10℃，并與一種羧酸衍生物合并，其中R2基是上文所定義的。合適的有機(jī)溶劑是二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二氯甲烷、甲苯和四氫呋喃，其中優(yōu)選是二甲基甲酰胺并且是無(wú)水的，必要時(shí)特別優(yōu)選的是絕對(duì)的二甲基甲酰胺。合適的有機(jī)堿是二甲基氨基吡啶、吡啶、叔胺，如三甲胺、三乙胺、二異丙基乙基胺、DBU(二氯雜雙環(huán)十一碳烯)或者上述無(wú)機(jī)堿之一，特別是堿金屬或堿土金屬的碳酸鹽或碳酸氫鹽。但是二甲基氨基吡啶是最適宜的堿。本發(fā)明可用的羧酸衍生物是羧酸鹵化物，優(yōu)選是羧酸氯化物或羧酸，只要它們適當(dāng)?shù)鼗罨?。這可以，例如，通過(guò)和氯甲酸酯、羧基二咪唑、碳化二亞胺、例如二環(huán)己基碳化二亞胺、EDAC或苯并三唑、例如HOBt(1-羧基-1-H-苯并三唑)和TBTU反應(yīng)。同樣，也可以使用相應(yīng)的醛以代替羧酸衍生物并且該中間產(chǎn)物可以用氯化鐵(Ⅱ)、偶氮二羧酸酯和其它氧化劑進(jìn)行氧化。混合物在5～20℃，優(yōu)選7～15℃最好在10℃攪拌0.5～4小時(shí)，優(yōu)選1～3小時(shí)，最好2小時(shí)并在室溫下放置過(guò)夜，然后將溶劑在真空除去。殘留物溶于水中，過(guò)濾出固體，洗滌并必要時(shí)通過(guò)重結(jié)晶或色譜法，優(yōu)選柱色譜法純化。
在第七步驟，通式(6)、(7)或(8)的化合物按照方法A至C進(jìn)行環(huán)化反應(yīng)而形成通式(9)的化合物(流程7)。
流程7
步驟7，方法A將通式(8)的化合物懸浮在一種醇中，與一種堿一起回流加熱24小時(shí)。冷卻后將物料調(diào)節(jié)成酸性，過(guò)濾出固體并干燥。必要時(shí)通過(guò)重結(jié)晶或色譜法提純產(chǎn)物，優(yōu)選采用柱色譜。作為堿，這里可以考慮堿金屬或堿土金屬氫氧化物，例如鋰、鈉、鉀、鈣和鋇的氫氧化物及其混合物，它是以水溶液或者必要時(shí)與一種醇和/或一種可與水混溶的醚混合。合適的醇是甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇和叔丁醇。適合作為醚的特別是環(huán)醚，例如四氫呋喃、二噁烷。
用相似方法也可以使用無(wú)機(jī)?；热鐏喠蝓；取⒘柞Ｂ然蛭迓然滓约笆褂镁哿姿徇M(jìn)行環(huán)化。
另一種相似方法是，使羧酰胺在酸性條件下與無(wú)機(jī)酸/甲醇(優(yōu)選鹽酸/甲醇)反應(yīng)或者在堿性條件下與堿金屬/甲醇(優(yōu)選鈉/甲醇)反應(yīng)，并接著進(jìn)行熱環(huán)化。
步驟7，方法B在另一種工藝中，也可以由二胺(7)制備R2為氫的化合物(9)。為此，使(7)與等摩爾量，優(yōu)選過(guò)量的甲酰胺在50至250℃，優(yōu)選100至225℃，特別優(yōu)選180至200℃攪拌0.5至3小時(shí)，優(yōu)選1至2小時(shí)，特別優(yōu)選1.5小時(shí)。在真空下蒸餾出剩余的甲酰胺，將殘留物溶解在水中。過(guò)濾出得到的固體，用水洗滌，必要時(shí)對(duì)得到的產(chǎn)物進(jìn)行重結(jié)晶或者色譜提純，優(yōu)選柱色譜提純。
步驟7，方法C還可以由通式(6)的亞硝基化合物直接得到通式(9)的化合物，只要其中R2為NR8R9，其中，R8和R9含義同上。
在-10至+20℃，優(yōu)選-5至+5℃，特別優(yōu)選0℃下，向所需的N-甲酰胺在二甘醇二甲醚形成的溶液中添加磷酰氯。接著在冰浴中攪拌混合物，并添加亞硝基化合物(6)?；旌衔镌?0至120℃，優(yōu)選50至100℃，特別優(yōu)選70至80℃下攪拌15至120分鐘，優(yōu)選30至80分鐘，特別優(yōu)選40至60分鐘，然后倒入冰水中。過(guò)濾出固體產(chǎn)物，洗滌并干燥，必要時(shí)進(jìn)行重結(jié)晶或者色譜分離以提純，優(yōu)選柱色譜提純。
通式(Ⅰa)和(Ⅰb)的化合物可在第八步驟由通式(9)的化合物得到(流程8)。
流程8
為此，使原料化合物溶解在一種有機(jī)溶劑中，并與一種堿和一種合適的烷基化劑反應(yīng)。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過(guò)夜。必要時(shí)也可以在高溫下進(jìn)行。反應(yīng)時(shí)間在特定條件下可以至多達(dá)一周。完全反應(yīng)后濃縮物料至干。使殘留物溶解在一種堿水溶液中，其中作為堿可以考慮氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀，優(yōu)選氫氧化鈉，特別優(yōu)選2N的氫氧化鈉溶液。接著用一種非極性有機(jī)溶劑如苯、甲苯或二甲苯(優(yōu)選甲苯)洗滌該溶液，并調(diào)節(jié)到PH為6。過(guò)濾出沉淀的固體，必要時(shí)通過(guò)色譜(優(yōu)選柱色譜)提純。以此方式也可以制備和分離通式(Ⅰa)和(Ⅰb)化合物的二烷基化產(chǎn)物和一烷基化產(chǎn)物。
用于烷基化反應(yīng)的有機(jī)溶劑可以考慮惰性溶劑如二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二氯甲烷、烷基醚(優(yōu)選二乙醚)、四氫呋喃、苯、甲苯、二甲苯，特別優(yōu)選二甲基甲酰胺。作為堿可以考慮碳酸鹽如碳酸鋰、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸鈣以及前面提到的堿金屬和堿土金屬的碳酸氫鹽及其氫氧化物和醇化物。優(yōu)選是前面提到的堿金屬和堿土金屬與甲醇、乙醇、異丙醇、叔丁醇的醇化物，其中特別優(yōu)選乙醇鈉。對(duì)于碳酸鹽、碳酸氫鹽、醇化物和氫氧化物，優(yōu)選使用醇或水作為溶劑。作為烷基化用的其它的堿可以考慮在前面提到的惰性溶劑中的氫化鈉、氫化鉀、氫化鋰、氫化鈣。另外，作為烷基化劑合適的有鹵化烴如烷基氯、烷基溴、烷基碘以及烴/或者烷基甲苯磺酸酯、烷基甲磺酸酯、烷基三氟甲磺橫酯和烷基硫酸酯，優(yōu)選烷基碘。
本發(fā)明還涉及一種制備通式(Ⅰc)和(Ⅰd)的方法。
以通式(12)的化合物為原料，按照前面提到的由(5)反應(yīng)得到(6)的反應(yīng)(參見(jiàn)流程4，步驟4)，可以得到通式(13)的化合物(流程9)。
流程9
按照步驟5的方法(參見(jiàn)流程5)，將其轉(zhuǎn)化成通式(14)的化合物(流程10)。流程10
按照前面提到的化合物(7)反應(yīng)而得化合物(8)(參見(jiàn)流程6，步驟6)的所述工藝方案，將通式(14)的化合物轉(zhuǎn)化成通式(15)的化合物(流程11)。
流程11
在步驟7中按照前面提到的環(huán)化反應(yīng)方案(參見(jiàn)流程7)，可以得到通式(16)的化合物(流程12)。
流程12
通過(guò)步驟3和8所述的烷基化反應(yīng)，可以得到通式(Ⅰc)和(Ⅰd)的化合物，必要時(shí)它們可以通過(guò)合適的提純或分離方法例如結(jié)晶或柱色譜而分離(流程13)。
流程13
由前面所述的方法得到的三唑并嘌呤(Ⅰa)、(Ⅰb)、(Ⅰc)和(Ⅰd)，通過(guò)用通常公知的方法導(dǎo)入合適的取代基R1、R2、R3、R4、R5或R6而進(jìn)一步官能化。為此，必要時(shí)可以使用合適的保護(hù)基團(tuán)。下面的流程14示例性地說(shuō)明了本發(fā)明化合物(Ⅰb)在取代基R6上可以進(jìn)行的改變。
在流程14中示例性表示的反應(yīng)導(dǎo)致反應(yīng)性的三唑并嘌呤，它可以作為進(jìn)一步結(jié)構(gòu)改變(酯化、烷基化、取代等等)所需的的原料化合物。本發(fā)明中所有的取代基R1、R2、R3、R4、R5或R6都可以官能化。這種改變不限于通式(Ⅰb)的化合物，也可以同樣轉(zhuǎn)用到通式(Ⅰa)、(Ⅰc)和(Ⅰd)的三唑并嘌呤上。流程14用于示例性說(shuō)明三唑并嘌 呤(Ⅰa)、(Ⅰb)、(Ⅰc)和(Ⅰd)可能的結(jié)構(gòu)變化，而不將發(fā)明限制到所表示的反應(yīng)順序上。
流程14
下面借助于三唑并嘌呤示例性的合成路線進(jìn)一步說(shuō)明本發(fā)明。這些例子僅僅用于圖示說(shuō)明，并不限制本發(fā)明的范圍。
步驟1合成5-取代的3-氨基-1,2,4-三唑(3)
未取代的3-氨基-1,2,4-三唑是可以商購(gòu)的，所需5-取代的3-氨基-1,2,4-三唑可以按照文獻(xiàn)已知的方法制備，例如在J Chem.Soc.1929,816,J.Org Chem.1926,1729或者Org.Synthesis 26,11所公開(kāi)的方法。羧酸R6-COOH以及腈R6-CN是可以商購(gòu)的，或者可以按照文獻(xiàn)已知的方法制備。
表1<
<p>步驟2合成2-取代的4H-5-氨基-1,2,4-三唑并[1,5-α]嘧啶-7-酮-衍生物(4)
通用操作步驟將2.3g(0.1Mol)鈉溶解在10ml絕對(duì)乙醇中，然后加入14.7g(0.13Mol)氰醋酸乙酯。混合物在室溫下攪拌1-2小時(shí)，然后與0.1Mol所需的5-取代的3-氨基三唑混合，并回流加熱4-6小時(shí)。冷卻的反應(yīng)混合物與水混合，在攪拌條件下調(diào)節(jié)成酸性，然后過(guò)濾出固體，洗滌并干燥。
用該方法制備了下列化合物表2
如果攪拌時(shí)沒(méi)有固體沉淀，或?yàn)榱藦臑V液中分離(12)而對(duì)濾液進(jìn)行相分離，用二氯甲烷萃取含水相，合并的有機(jī)相經(jīng)硫酸鎂干燥，并濃縮至干。通過(guò)色譜提純殘留物分離化合物(5)和必要時(shí)的(12)。所需的烷基鹵R’-X(R’=R4、R5)是可以商購(gòu)的，或者可以按照文獻(xiàn)已知的方法制備。
用該方法制備了下列物質(zhì)表3
*下一步進(jìn)行異構(gòu)體分離步驟4合成亞硝基化合物(6)或(13)
通用操作步驟(方案A)將10mMol 5-氨基-1,2,4-三唑并[1,5-α]嘧啶-7-酮(4)、(5)或(12)溶解或懸浮在10-30ml無(wú)水二甲基甲酰胺中，將混合物冷卻到-5℃。加入20mMol亞硝酸異戊酯，其中溫度不超過(guò)0℃，并在該溫度下攪拌4-24小時(shí)，需要時(shí)還要在室溫下繼續(xù)攪拌到完全反應(yīng)。在真空下去除溶劑，殘留物與醚一起攪拌，過(guò)濾，用水洗滌并在真空下干燥。
用該方法制備了下列物質(zhì)表4a
通用操作步驟(方案B)將20mMol 5-氨基-1,2,4-三唑并[1,5-α]嘧啶-7-酮(4)、(5)或(12)懸浮在80-100ml冰醋酸中。將混合物加熱到70℃，與一種由20mMol亞硝酸鈉在2-4ml H2O中形成的溶液混合，并在70℃攪拌0.5-2小時(shí)，然后在10℃攪拌0.5-2小時(shí)。過(guò)濾產(chǎn)物，洗滌并在真空下干燥。用該方法制備了下列物質(zhì)表4b
步驟5合成二胺(7)或(14)
通用操作步驟(方案A)在攪拌條件下將12.7mMol亞硝基化合物(6)或(13)懸浮在86ml水中，并與4.9g(2.9mMol)Na2S2O4混合。將懸浮液加熱到80℃，在30分鐘內(nèi)加入15ml50％的H2SO4?；旌衔锘亓骷訜嶂钡椒磻?yīng)完全。冷卻后在多數(shù)情況下產(chǎn)物作為半硫酸鹽沉淀出來(lái)。如果沒(méi)有固體沉淀，則用30％的氫氧化鈉溶液中和，并過(guò)濾出沉淀的游離堿。
通用操作步驟(方案B)在攪拌條件下向由175ml25％的氨水溶液和36ml乙醇形成的混合物中添加11.5mMol亞硝基化合物(6)或(13)。接著在30℃攪拌，直到亞硝基化合物基本上溶解，再滴加一種由6.1g(34.7mMol)Na2S2O4在57ml H2O中所形成的溶液，并繼續(xù)在室溫下攪拌1.5-3小時(shí)。然后，如果還存在原料化合物，加入10％上述量的Na2S2O4，并攪拌直到反應(yīng)結(jié)束。通過(guò)過(guò)濾分離產(chǎn)物。
用該方案之一(A或B，參見(jiàn)表5)的方法制備了在表5中列出的化合物表5
<p>
>步驟6合成酰胺(8)或(15)
通用操作步驟(方案A)將30mMol二氨基化合物(7)或(14)懸浮在165ml無(wú)水二甲基甲酰胺中，并與45mMol(在半硫酸鹽情況下與78mMol)4-二甲基氨基吡啶混合。在室溫下攪拌30分鐘，將混合物冷卻到5-10℃，加入一種由39mMol所需的羧酸氯在16ml無(wú)水二甲基甲酰胺中所形成的溶液。接著在10℃攪拌2小時(shí)，并在室溫下攪拌過(guò)夜，然后在真空下除去溶劑。殘留物加入水中，過(guò)濾出固體，洗滌并在必要時(shí)通過(guò)重結(jié)晶或色譜提純。
所需的羧酸氯是可以是商購(gòu)的，或者可以按照文獻(xiàn)已知的方法制備。
用該方法制備了在表6a中列出的通式(8)和(15)化合物
通用操作步驟(方案B)將6.6mMol二胺(7)或(14)和73mMol相應(yīng)的羧酸一起懸浮在15-25ml乙腈中。在攪拌條件下緩慢地添加7.3mMolN-甲基嗎啉。接著在10-20分鐘內(nèi)于20-25℃下滴加入一種由73mMol氯甲酸異丁酯在6-7ml乙腈中的溶液。得到的懸浮液在室溫下攪拌4-6小時(shí)。過(guò)濾并在乙腈洗滌。濃縮得到的濾液，并在硅膠上繼續(xù)色譜分離。
用該方法制備了在表6b中列出的通式(8)和(15)化合物表6b
步驟7合成三唑并嘌呤(9)或(16)的環(huán)化反應(yīng)
通用操作步驟(方法A，方案A)將14.4mMol(8)或(15)懸浮在75.5ml水和37.8ml乙醇中，并與17.4ml50％的NaOH和4.82 g(65 mMol)Ca(OH)2回流加熱24小時(shí)。將物料冷卻，調(diào)節(jié)成酸性，過(guò)濾出固體并干燥。必要時(shí)通過(guò)重結(jié)晶或色譜提純。
用該方法制備了在表7a中列出的通式(9)和(16)的化合物
表6a
<p>
通用操作步驟(方法A，方案B)使4mMol酰胺(8)或(1 5)在10-15ml四氫呋喃和25-35mlH2O中與46mMol氫氧化鋰一水合物一起在45-65℃攪拌14天。此后用6N鹽酸酸化并吸濾。粗產(chǎn)物在甲醇中重結(jié)晶。得到的產(chǎn)物在硅膠柱上色譜分離。
用該方法制備了在表7b中列出的通式(9)的化合物表7b
通用操作說(shuō)明(方法B)使10.1mMol(7)或(14)在34ml甲酰胺中于200℃攪拌1.5小時(shí)。在真空下蒸餾出剩余的甲酰胺，殘留物與水一起攪拌。過(guò)濾出固體，與水洗滌，得到的產(chǎn)物通過(guò)重結(jié)晶或色譜法提純。
用該方法制備了在表7c中列出的通式(9)和(16)的化合物表7c
通用操作步驟(方法C)在0℃向一種由6.8mMol所需的N-甲酰基胺在6ml二甘醇二甲醚中形成的溶液中加入0.66ml(7.2mMol)磷酰氯。混合物在冰浴中攪拌30分鐘，然后添加4.8mMol亞硝基化合物(6)或(13)?；旌衔镌?0℃攪拌30-60分鐘，并倒入冰水中，過(guò)濾出固體產(chǎn)物，洗滌并干燥。通過(guò)重結(jié)晶或色譜提純產(chǎn)物。
用該方法制備了在表7d中列出的通式(9)的化合物表7d
所需的甲酰基胺可以按照文獻(xiàn)已知的方法通過(guò)胺與88％的甲酸和乙酸酐反應(yīng)而制備。
步驟8烷基化反應(yīng)通用操作步驟(方案A)使4mMol在4-和5-位未取代的1,2,4-三唑并[1,5-α]嘌呤-9-酮[R4=H的(9)；R5=H的(16)]溶解在26ml無(wú)水二甲基甲酰胺中，首先與一種由0.1g(4.2mMol)鈉在4ml無(wú)水乙醇中所形成的溶液混合，然后與4.2mMol所需的烷基碘混合?；旌衔镌谑覝叵聰嚢柽^(guò)夜，然后濃縮至干。殘留物溶解在2NNaOH中，溶液用甲苯洗滌，然后將pH調(diào)節(jié)到6。過(guò)濾出沉淀的固體并通過(guò)色譜提純。其中需要時(shí)也可以分離烷基化產(chǎn)物(Ⅰa)和(Ⅰb)。
用該方法制備了下列化合物(9)表8a
另外，用該方案還得到了下列化合物(Ⅰa)和(Ⅰb)
表8b
通用操作步驟(方案B)使20.4mMol在4-和5-位未取代的1,2,4-三唑并[1,5-α]嘌呤-9-酮[R4=H的(9)；R5=H的(16)]與40.8mMol碳酸鉀和40.8mMol叔丁基溴一起在100ml無(wú)水二甲基甲酰胺中于70℃下攪拌7天。濃縮至干，使殘留物與100ml2NNaOH混合，用甲苯充分洗滌含水相，并中和。過(guò)濾出沉淀物，用9∶1的CH2Cl/CH3OH萃取，并濃縮萃取液。通過(guò)硅膠色譜(CH2Cl/CH3OH 95:5)分離異構(gòu)體的烷基化產(chǎn)物(9)和(16)。用該方法制備了下列化合物(9)表8c
通用操作步驟(方法C)使0.05Mol原料化合物(9)溶解在500ml無(wú)水二甲基甲酰胺中，并與0.055Mol碳酸鉀和0.055Mol芐基溴一起在室溫下攪拌過(guò)夜。在真空下蒸餾出溶劑，將殘留物溶解在二氯甲烷/水中。分離出有機(jī)相，用水洗滌一次，經(jīng)硫酸鎂干燥，并濃縮。殘留物用乙醚結(jié)晶。得到的化合物(Ⅰa/Ⅰb)列在表8d中。
表8d<
通式(Ⅰ)的三唑并嘌呤的官能化Ⅸ.a．對(duì)有保護(hù)的羥基官能團(tuán)的三唑并嘌呤(Ⅰa)/(Ⅰb)的去保護(hù)以通式(Ⅰb)的化合物為例子的通用合成流程
DDQ2,3-二氯5,6-二氰基-苯醌上述反應(yīng)按照文獻(xiàn)已知的方法(Retrahedron 1986,42,3021)進(jìn)行。由此得到以下的化合物表9
Ⅸ.b．對(duì)有支鏈中的保護(hù)的胺官能團(tuán)的三唑并嘌呤(Ⅰa)/(Ⅰb)的去保護(hù)以通式(Ⅰb)的化合物為例子的通用合成流程
使0.83mMol 2-(4-N-芐基-1-哌嗪基)-1,2,4-三唑并[1,5-α]嘌呤-9-酮溶解在30ml冰醋酸中，并在60℃和5巴下，在有0.1g 10％的鈀披碳存在下加氫6小時(shí)。過(guò)濾出催化劑，殘留物濃縮至干，并用CH3OH攪拌，過(guò)濾出固體產(chǎn)物，洗滌并干燥。由該操作步驟得到以下的化合物表10
Ⅸ.c．?dāng)嚅_(kāi)由三唑并嘌呤核心結(jié)構(gòu)的胺保護(hù)基團(tuán)以通式(Ⅰb)的化合物為例子的通用合成流程
使通式(Ⅰ)的3-N-芐基化的三唑并嘌呤溶解在甲醇和無(wú)水冰醋酸中，在25-80℃和氫氣氣氛下(1-5巴)借助于一種鈀催化劑(例如Pd/C)加氫2.5-40小時(shí)。吸濾出催化劑，濃縮濾液，并用硅膠提純殘留物。提純的產(chǎn)物在洗脫液中結(jié)晶優(yōu)選是用醚，此后如果可能，結(jié)晶成鹽(優(yōu)選甲磺酸鹽)。由該方式得到了以下的化合物表11
Ⅸ.d．羥基取代的三唑并嘌呤的烷基化以通式(Ⅰb)的化合物為例子的通用合成流程
使3mMol通式(Ⅰa)、(Ⅰb)、(Ⅰc)或(Ⅰd)的羥烷基或羥芳基取代的三唑并嘌呤溶解在30ml無(wú)水二甲基甲酰胺中，與3.6mMol氫化鈉(在礦物油中的60％的懸浮液)混合，在室溫下攪拌1小時(shí)，與3.6mMol烷基碘混合，并在25-60℃攪拌1-2天。為了完全反應(yīng)，加入各50％的氫化鈉和烷基鹵。將反應(yīng)混合物蒸發(fā)成殘?jiān)?，放入二氯甲烷和水中，?N鹽酸酸化，水相再一次用二氯甲烷萃取，用食鹽溶液洗滌合并的有機(jī)相，經(jīng)硫酸鎂干燥并濃縮。在硅膠上提純殘留物并將洗提液在乙醚中結(jié)晶。由該方法得到了以下的化合物表12<
Ⅸ.e．羥基取代的三唑并嘌呤的?；酝ㄊ?Ⅰb)的化合物為例子的通用合成流程
使羥基化合物溶解在吡啶中，并在用冰冷卻的條件下與化學(xué)計(jì)量的?；然旌稀Ｍ耆磻?yīng)后將物料倒入冰水中，用2N鹽酸酸化。水相多次用二氯甲烷萃取。用食鹽溶液洗滌合并的有機(jī)相，經(jīng)硫酸鎂干燥并濃縮。在硅膠上提純殘留物并將流出液在乙醚中結(jié)晶。
由該方法得到了以下的化合物表13<
<p>Ⅸ.f．羥基取代的三唑并嘌呤的鹵化以通式(Ⅰb)的化合物為例子的通用合成流程
以常見(jiàn)的方式使羥基化的三唑并嘌呤與鹵化試劑如SOCl2、SOBr2、POCl3等在惰性溶劑中在堿的存在下(例如NEt3)轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的鹵化物。
類似地得到了以下的化合物表14
Ⅸ.g．鹵素取代的三唑并嘌呤的親核取代以通式(Ⅰb)的化合物為例子的通用合成流程
Ⅹ氯、溴、碘使用通常已知的標(biāo)準(zhǔn)方法通過(guò)在堿存在下使鹵素取代的三唑并嘌呤衍生物與親核試劑(例如醇、胺)反應(yīng)而轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的胺和烷基氧/芳基氧化合物。為了制備胺可以參考前面步驟8所述的合成路線。烷基氧/芳基氧化合物可以按照Ⅸ.d所述的一般操作步驟合成。相應(yīng)地得到了以下的化合物
表15
Ⅸ.h．羥基取代的三唑并嘌呤的氧化以通式(Ⅰb)的化合物為例子的通用合成流程
使用通常已知的標(biāo)準(zhǔn)方法(例如Tetrahedron letters 1979,5,399-402)可以使羥基取代的三唑并嘌呤衍生物轉(zhuǎn)化成具有更高氧化級(jí)官能團(tuán)(例如醛、羧酸)的三唑并嘌呤。類似地得到了以下的化合物表16
Ⅸ.i．三唑并嘌呤-羧酸的衍生以通式(Ⅰb)的化合物為例子的通用合成流程
借助于文獻(xiàn)已知的方法可以將三唑并嘌呤羧酸轉(zhuǎn)化成許多羧酸衍生物(例如鹵化物、酸酐、酰胺、酯等等)。為了制備相應(yīng)的三唑并嘌呤-羧酸甲酯，可以遵循以下通用操作步驟。使0.003mol三唑并嘌呤羧酸懸浮在1M的SOCl2在MeOH中(1.5當(dāng)量)的溶液中。所得的清澈溶液在室溫下攪拌。反應(yīng)完全后在真空下蒸餾出溶劑，剩余的殘?jiān)ㄟ^(guò)在硅膠上色譜提純。由該方法得到了以下的化合物表17
Ⅸ.k．三唑并嘌呤-醛的還原性胺化以通式(Ⅰb)的化合物為例子的通用合成流程
使用通常已知的標(biāo)準(zhǔn)方法可以通過(guò)使三唑并嘌呤醛與伯或仲胺反應(yīng)并接著還原或氫化作為中間物的席夫堿而轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的胺。類似地得到了以下的化合物表18
表19列出了以類似于所述的方法得到的通式(Ⅰ)的化合物
表19
a)甲磺酸鹽上述合成的化合物(Ⅰa)至(Ⅰd)的實(shí)例的結(jié)構(gòu)通過(guò)NMR-光譜證實(shí)。
所選擇的化合物的NMR-光譜數(shù)據(jù)如下實(shí)施例(3)1H-NMR(DMSO-d6):δ=14.10(1H,s，寬，NH)；8.24(1H,s,H2)；7.35-7.14(5H,m,Aryl-H)；4.12(2H,t,J=7.5Hz；N-CH2CH2CH3)；4.09(2H,s,-CH2-苯基)；1.73(2H,m,N-CH2CH2CH3)；0.89(3H,t,J=7.5Hz,N-CH2CH2CH3)。實(shí)施例(4)1H-NMR(DMSO-d6):δ=13.28(1H,s，寬，NH)；8.24(1H,s,H2)；7.35-7.14(5H,m，芳基-H)；4.15(2H,t,J=7.5Hz；N-CH2CH2CH2CH3)；1.68(2H,m,N-CH2CH2CH2CH3)；1.32(2H,m,N-CH2CH2CH2CH3)；0.90(3H,t,J=7.5Hz,N-CH2CH2CH2CH3)。實(shí)施例(5)1H-NMR(DMSO-d6):δ=13.22(1H,s，寬，NH)；8.25(1H,s,H2)；7.35-7.14(5H,m，芳基-H)；5.33(1H,m,CH-異丙基)；4.09(2H,s,-CH2-苯基)；1.55(6H,d,J=7.0Hz,(CH3)2-異丙基)。實(shí)施例(6)1H-NMR(DMSO-d6):δ=13.66(1H,s，寬，NH)；7.34-7.14(5H,m,Aryl-H)；4.11(2H,t,J=7.5Hz；N-CH2CH2CH3)；4.07(2H,s,-CH2-苯基)；2.79(2H,qu,J=7.5Hz,-CH2CH3)；1.71(2H,m,N-CH2CH2CH3)。1.29(3H,t,J=7.5Hz,-CH2-CH3)；0.90(3H,t,J=7.5Hz,N-CH2CH2CH3)。實(shí)施例(7)1H-NMR(DMSO-d6):δ=13.70(1H,s，寬，NH)；7.43-7.14(5H,m，芳基-H)；4.09(2H,t,J=7.5Hz,N-CH2CH2CH3)；4.07(2H,s,-CH2-苯基)；2.75(2H,t,J=7.5Hz,-CH2CH2CH3)；1.74(4H,m,N-CH2CH2CH3；-CH2CH2CH3)；0.92(6H,m,N-CH2CH2CH3；-CH2CH2CH3)。實(shí)施例(8)1H-NMR(DMSO-d6):δ=7.34-7.12(5H,m，芳基-H)；4.07(2H,s,CH2-苯基)；3.55(3H,s,N-CH3)；3.23(1H,m,CH-環(huán)戊基)；2.14-1.52(8H,m,CH2-環(huán)戊基)。實(shí)施例(9)1H-NMR(DMSO-d6):δ=13.68(1H,s，寬，NH)；7.40-7.14(5H,m，芳基-H)；4.19(2H,qu,J=7.5Hz,N-CH2CH3)；4.09(2H,s,CH2-芳基)；3.24(1H,m,CH-環(huán)戊基)；2.26-1.50(8H,m,CH2-環(huán)戊基)；1.26(3H,t,J=7.5Hz,N-CH2CH3)。實(shí)施例(10)1H-NMR(DMSO-d6):δ=13.65(1H,s，寬，NH)；7.38-7.14(5H,m,芳基-H)；4.11(2H,t,J=7.5Hz,N-CH2CH2CH3)；4.08(2H,s，苯基-CH2-)；3.23(1H,m,CH-環(huán)戊基)；2.14-1.49(10H,m,CH2-環(huán)戊基；N-CH2CH2CH3)；0.89(3H,t,J=7.5Hz,N-CH2CH2CH3)。實(shí)施例(11)1H-NMR(DMSO-d6):δ=13.85(1H,s，寬，NH)；7.62-7.33(5H,m，芳基-H)；4.34(2H,t,J=7.5Hz,N-CH2)；4.28(2H,s,CH2-苯基)；3.43(1H,m,CH-環(huán)戊基)；2.33-1.38(12H,m,CH2-環(huán)戊基；N-CH2-CH2CH2-CH3)；1.10(3H,t,J=7.5Hz,N-(CH2)3-CH3)。實(shí)施例(12)1H-NMR(DMSO-d6):δ=12.58(1H,s，寬，NH)；7.52-7.14(10H,m,芳基-H)；5.52(2H,s,N-CH2-Arl)；4.18(2H,s,-CH2-芳基)；3.31(1H,m,CH-環(huán)戊基)；2.21-1.50(8H,m,CH2-環(huán)戊基)。實(shí)施例(13)1H-NMR(DMSO-d6):δ=12.38(1H,s，寬，NH)；7.34-7.14(5H,m，芳基-H)；4.08(2H,t,J=7.5Hz,N-CH2CH2CH3)；4.6(2H,s,-CH2-苯基)；3.69；3.59(8H,m，嗎啉基-H)；1.70(2H,m,N-CH2CH2CH3)；0.88(3H,t,J=7.5Hz,N-CH2CH2CH3)。實(shí)施例(14)1H-NMR(DMSO-d6):δ=12.26(1H,s，寬，NH)；7.38-7.14(10H,m，芳基-H)；4.08(2H,t,J=7.5Hz,N-CH2CH2CH3)；4.06(2H,s,CH2-苯基)；3.57；2.46(8H,m,-CH2-哌嗪基)；3.52(2H,s,N-CH2-苯基)；1.70(2H,m-CH2CH2CH3)；0.88(3H,t,J=7.5Hz,N-CH2CH2CH3)。實(shí)施例(15)1H-NMR(DMSO-d6):δ=7.40-7.14(5H,m，芳基-H)；4.76(3H,s，寬,NH,NH2)；4.08(2H,t,J=7.5Hz,N-CH2CH2-CH3)；4.06(2H,s,-CH2-苯基)；3.48；2.79(8H,2m,CH2-哌嗪基)；1.90(3H,s,CH3COOH)；1.70(2H,m,N-CH2CH2-CH3)；0.88(3H,t,J=7.5Hz,N-CH2CH2-CH3)。實(shí)施例(16)1H-NMR(DMSO-d6):δ=13.82(1H,s，寬，NH)；7.34-7.14(5H,m，芳基-H)；4.19(2H,qu,J=7.0Hz,N-CH2CH3)；4.08(2H,s,-CH2-苯基)；3.93；3.43(4H,2m,2 CH2-0)；3.09(1H,m,-CH-THP)；2.00-1.68(4H,m,2-CH2-THP)；1.25(3H,t,J=7.0Hz,N-CH2CH3)。實(shí)施例(17)1H-NMR(DMSO-d6):δ=13.84(1H,s，寬，NH)；7.34-7.14(5H,m，芳基-H)；4.18(2H,qu,J=7.0Hz,N-CH2CH3)；4.08(2H,s,-CH2-苯基)；4.08-3.74(4H,m,2 CH2-O-3THF)；3.62(1H,m,CH-3THF)；2.29(2H,m,CH2-3THF)；1.25(3H,t,J=7.0Hz,NCH2CH3)。實(shí)施例(18)1H-NMR(DMSO-d6):δ=13.64；12.76(2H,2s，寬，2NH)；7.35-7.14(5H,m,芳基-H)；4.02(2H,s,-CH2-苯基)；3.23(1H,m,CH-環(huán)戊基)；2.14-1.50(8H,m,CH2-環(huán)戊基)。實(shí)施例(19)1H-NMR(DMSO-d6):δ=13.42；13.20(2H,2s，寬，2NH)；8.24(1H,s,H2)；3.20(1H,m,CH-環(huán)戊基)；2.17-1.50(1H,m,CH2-環(huán)戊基)。實(shí)施例(20)1H-NMR(DMSO-d6):δ=13.86(1H,s，寬，NH)；8.22(1H,s,H2)；3.58(3H,s,N-CH3)；3.23(1H,m,CH-環(huán)戊基)；2.14-1.52(8H,m,CH2-環(huán)戊基)。實(shí)施例(21)1H-NMR(DMSO-d6):δ=14.04(1H,s，寬，NH)；8.24(1H,s,H2)；4.13(2H,t,J=7.5Hz,N-CH2CH2CH3)；3.21(1H,m,CH-環(huán)戊基)；2.14-1.52(10H,m,CH2-環(huán)戊基；N-CH2CH2CH3)；0.90(3H,t,J=7.5Hz,N-CH2CH2CH3)。實(shí)施例(22)1H-NMR(DMSO-d6):δ=13.68(1H,s，寬，NH)；4.12(2H,t,J=7.5Hz,N-CH2-CH2CH3)；3.20(1H,m,CH-環(huán)戊基)；2.45(3H,s,-CH3)；2.12-1.52(10H,m,CH2-環(huán)戊基)；0.89(3H,t,J=7.5Hz,N-CH2-CH2CH3)。實(shí)施例(23)1H-NMR(DMSO-d6):δ=13.64(1H,s，寬，NH)；4.12(2H,t,J=7.5Hz,N-CH2-CH2CH3)；3.20(1H,m,CH-環(huán)戊基)；2.80(2H,qu,J=7.5Hz,-CH2-CH3)；2.13-1.52(10H,m,CH2-環(huán)戊基；N-CH2-CH2CH3)；1.29(3H,t,J=7.5Hz,-CH2-CH3)；0.90(3,Ht,J=7.5Hz,-N-CH2-CH2CH3)。實(shí)施例(24)1H-NMR(DMSO-d6):δ=13.88(1H,s，寬，NH)；7.35-7.14(5H,m，芳基-H)；4.13(2H,s,-CH2-苯基)；4.11(2H,t,J=7.5Hz,N-CH2CH2CH3)；3.19(1H,m,CH-環(huán)戊基)；2.09-1.52(1=H,m,CH2-環(huán)戊基；N-CH2CH2CH3)；0.89(3H,t,J=7.5Hz,N-CH2CH2CH3)。實(shí)施例(25)1H-NMR(DMSO-d6):δ=13.60(1H,s，寬，NH)；7.43-7.14(5H,m，芳基-H)；4.36(2H,t,J=7.5Hz,N-CH2(CH2)3-CH3)；4.19(2H,s,-CH2-苯基)；3.40(1H,m,CH-環(huán)戊基)；2.31-1.24(14H,m,CH2-環(huán)戊基；N-CH2(CH2)3-CH3)；0.89(3H,m,N-(CH2)4-CH3)。實(shí)施例(26)1H-NMR(DMSO-d6):δ=13.85(1H,s，寬，NH)；8.16(1H,s,H6)；7.35-7.14(5H,m,Aryl-H)；4.15(2H,s,-CH2-苯基)；3.59(3H,s,N-CH3)。實(shí)施例(27)1H-NMR(DMSO-d6):δ=14.02(1H,s，寬，NH)；8.19(1H,s,H6)；7.35-7.14(5H,m,芳基-H)；4.18(2H,s,-CH2-苯基)；4.15(2H,t,J=7.5Hz,N-CH2CH2CH3)；1.75(2H,m,N-CH2CH2CH3)；0.93(3H,t,J=7.5Hz,N-CH2CH2CH3)。實(shí)施例(28)1H-NMR(DMSO-d6):δ=13.50,12.92(2H,2s，寬，2NH)；8.10(1H,s,H6))；3.24(1H,m,CH-環(huán)戊基)；2.17-1.52(8H,m,CH2-環(huán)戊基)。實(shí)施例(29)1H-NMR(DMSO-d6):δ=13.7(1H,s，寬，NH)；8.18(1H,s,H6)；3.59(3H,s,C-CH3)；3.25(1H,m,CH-環(huán)戊基)；2.15-1.52(8H,m,CH2-環(huán)戊基)。實(shí)施例(30)1H-NMR(DMSO-d6):δ=13.70(1H,s，寬，NH)；8.20(1H,s,H6)；4.25(2H,qu,J=7.0Hz,N-CH2-CH3)；3.27(1H,m,CH-環(huán)戊基)；2.21-1.52(8H,m,CH2-環(huán)戊基)；1.29(3H,t,J=7.0Hz,N-CH2-CH3)。實(shí)施例(31)H-NMR(DMSO-d6):δ=13.74(1H,S，寬，NH)；8.18(1H,S,H6)；4.14(2H,t,J=7.5Hz,N-CH2-CH2CH3)；3.25(1H,m,CH-環(huán)戊基)；2.15-1.54(10H,m,CH2-環(huán)戊基；N-CH2-CH2CH3)；0.90(3H,t,J=7.5Hz,N-CH2-CH2CH3)。實(shí)施例(33)1H-NMR(DMSO-d6):δ=13.62(1H,s，寬，NH)；4.11(2H,t,J=7.5Hz,N-CH2CH2CH3)；3.23(1H,m,CH-環(huán)戊基)；2.37(3H,s,-CH3)；2.14-1.50(10H,m,CH2-環(huán)戊基，N-CH2CH2CH3)；0.90(3H,t,J=7.5Hz,N-CH2CH2CH3)。實(shí)施例(34)1H-NMR(DMSO-d6):δ=8.22(1H,s,NH)；4.13(2H,t,J=7.5Hz,N-CH2CH2CH3)；2.75(2H,qu,J=7.5Hz,-CH2CH3)；1.74(2H,mN-CH2CH2CH3)；1.29(3H,t,J=7.5Hz,CH2-CH3)；0.92(3H,t,J=7.5Hz,N-CH2CH2CH3)。實(shí)施例(35)1H-NMR(DMSO-d6):δ=13.62(1H,s，寬，NH)；4.12(2H,t,J=7.5Hz,N-CH2CH2CH3)；3.25(1H,m,CH-環(huán)戊基)；2.74(2H,qu,J=7.5Hz,-CH2CH3)；2.17-1.51(10H,m,CH2-環(huán)戊基；N-CH2CH2CH3)；1.29(3H,t,J=7.5Hz,-CH2CH3)；0.90(3H,t,J=7.5Hz,N-CH2CH2CH3)。實(shí)施例(36)1H-NMR(DMSO-d6):δ=13.58(1H,s，寬，NH)；4.12(2H,t,J=7.5Hz,N-CH2CH2CH3)；3.24(1H,m,CH-環(huán)戊基)；2.69(2H,t,J=7.5Hz,-CH2CH2CH3)；2.15-1.50(12H,m,CH2-環(huán)戊基；(CH2CH2CH3)2)；0.95；0.90(6H,2t,J=7.5Hz,(CH2CH2CH3)2)。實(shí)施例(37)1H-NMR(DMSO-d6):δ=13.62(1H,s，寬，NH)；4.13(2H,t,J=7.5Hz,N-CH2CH2CH3)；3.24(1H,m,CH-環(huán)戊基)；3.05(1H,m,CH-異丙基.)；2.14-1.50(10H,m,CH2-環(huán)戊基；N-CH2CH2CH3)；1.32(6H,d,J=7.5Hz,CH3-異丙基.)；0.90(3H,t,J=7.5Hz,CH2CH2CH3)。實(shí)施例(38)1H-NMR(DMSO-d6):δ=13.62(1H,s，寬，NH)；4.12(2H,t,J=7.5Hz,N-CH2CH2CH3)；3.24(1H,m，環(huán)戊基-H)；2.70(2H,t,J=7.5Hz,CH2-CH2CH2CH3)；2.15-2.16(14H,m,CH2-環(huán)戊基；N-CH2CH2-CH3,CH2-CH2CH2CH3)；0.90(6H,m,N-CH2CH2CH3)；(-CH2)3-CH3)。實(shí)施例(39)1H-NMR(CDCl3):δ=4.36(2H,t,J=7.5Hz,N-CH2CH2CH3)；3.40(1H,m,CH-環(huán)戊基)；2.32-1.63(10H,m,CH2-環(huán)戊基；N-CH2CH2CH3)；1.46(9H,s,C(CH3)3；1.02(3H,t,J=7.5Hz,N-CH2CH2CH3)。實(shí)施例(40)1H-NMR(DMSO-d6):δ=14.28(1H,s，寬，NH)；8.26-7.45(5H,m，芳基-H)；4.14(2H,t,J=7.5Hz,N-CH2CH2CH3)；2.71(2H,t,J=7.5Hz,-CH2CH2CH3)；1.76(4H,m,(-CH2CH2CH3)2)；0.98；0.93(6H,2t,(-CH2CH2CH3)2)。實(shí)施例(41)1H-NMR(DMSO-d6):δ=7.44-7.05(4H,m，芳基-H)；4.13(2H,s,CH2-苯基)；4.11(2H,t,J=7.5Hz,N-CH2CH2-CH3)；2.68(2H,t,J=7.5Hz,-CH2CH2-CH3)；1.74(4H,m,(-CH2CH2-CH3)2)；0.95；0.89(6H,2t,J=7.5Hz,(CH2CH2)-CH3)2)。實(shí)施例(42)1H-NMR(DMSO-d6):δ=13.64(1H,s，寬，NH)；4.12(2H,t,J=7.5Hz；N-CH2CH2CH3)；2.76(4H,m,(CH2CH3)2)；1.73(2H,m,N-CH2CH2CH3))；2.29(6H,m,(CH2-CH3)2)；0.90(3H,t,J=7.5Hz,N-CH2CH2CH3)。實(shí)施例(43)1H-NMR(DMSO-d6):δ=14.19(1H,s，寬，NH)；8.31(1H,s,H2)；8.16-7.38(5H,m，芳基-H)；4.21(2H,t,J=7.5Hz,N-CH2CH2CH3)；1.83(2H,m,N-CH2CH2CH3)；0.98(3H,t,J=7.5Hz,N-CH2CH2CH3)。實(shí)施例(44)1H-NMR(DMSO-d6):δ=13.78(1H,s，寬，NH)；8.19-7.43(5H,m，芳基-H)；4.21(2H,t,J=7.5Hz,N-CH2CH2CH3)；2.83(2H,qu,J=7.5Hz,-CH2CH3)；1.81(2H,m,N-CH2CH2CH3)；1.33(3H,t,J=7.5Hz,-CH2CH3)；0.95(3H,t,J=7.5Hz,-N-CH2CH2CH3)。實(shí)施例(45)1H-NMR(DMSO-d6):δ=13.70(1H,s，寬，NH)；8.19-7.38(5H,m，芳基-H)；4.21(2H,t,J=7.5Hz,N-CH2CH2CH3)；3.28(1H,m,CH-環(huán)戊基)；2.19-1.50(10H,m,CH2-環(huán)戊基；N-CH2CH2CH3)；0.94(3H,T,J=7.5Hz,N-CH2CH2CH3)。實(shí)施例(46)1H-NMR(DMSO-d6):δ=8.26(1H,s,NH)；7.84；7.10；6.69(3H,3m,呋喃基-H)；4.10(2H,t,J=7.5Hz,N-CH2CH2CH3)；1.81(2H,m,N-CH2CH2CH3)；0.98(3H,t,J=7.5Hz,N-CH2CH2CH3)。實(shí)施例(47)1H-NMR(DMSO-d6):δ=13.56(1H,s，寬，Hz)；7.70；6.91；6.50(3H,3m,呋喃基-H)；4.00(2H,t,J=7.5Hz,N-CH2CH2CH3)；2.66(2H,qu,J=7.5Hz,-CH2CH3)；1.61(2H,m,N-CH2-CH2-CH3)；1.14(3H,t,J=7.5Hz,N-CH2CH2CH3)；0.77(3H,t,J=7.5Hz,-CH2CH3)。實(shí)施例(48)1H-NMR(DMSO-d6):δ=13.84(1H,s，寬，NH)；8.00；7.18；6.78(3H,3m，呋喃-H)；4.26(2H,t,J=7.5Hz,N-CH2CH2CH3)；3.37(1H,m,CH-環(huán)戊基)；2.28-1.62(10H,m,CH2-環(huán)戊基；N-CH2CH2CH3)；1.04(3H,t,J=7.5Hz；N-CH2CH2CH3)。實(shí)施例(49)1H-NMR(DMSO-d6):δ=12.84(1H,s，寬，NH)；8.26(1H,s,H2)；4.32(2H,t,J=7.5Hz,N-CH2CH2CH3)；3.18(1H,m,CH-環(huán)戊基)；2.09-1.52(10H,m,CH2-環(huán)戊基；N-CH2CH2CH3)；0.83(3H,t,J=7.5Hz,N-CH2CH2CH3)。實(shí)施例(50)1H-NMR(DMSO-d6):δ=8.28(1H,s,H6)；8.15(1H,s,H2)；13.35(2H,s，寬)。實(shí)施例(51)1H-NMR(DMSO-d6):δ=13.74(1H,s，寬，NH)；8.34(1H,s,H6)；4.63(2H,qu,J=7.5Hz,N-CH2CH3)；3.33(1H,m,CH-環(huán)戊基)；2.24-1.57(8H,m,CH2-環(huán)戊基)；1.47(3H,t,J=7.5Hz,N-CH2CH3)。實(shí)施例(52)1H-NMR(DMSO-d6):δ=13.72(1H,s，寬，NH)；8.34(1H,s,H6)；4.53(2H,t,J=7.5Hz,N-CH2CH2CH3)；3.34(1H,m,CH-環(huán)戊基)；2.20-1.57(8H,m,CH2-環(huán)戊基)；1.87(2H,m,N-CH2CH2CH3)；1.06(3H,t,J=7.5Hz,N-CH2CH2CH3)。實(shí)施例(53)1H-NMR(DMSO-d6):δ=8.19(1H,s,H6)；4.00(3H,s,N-CH3)；3.58(3H,s,N-CH3)；3.42(1H,m,CH-環(huán)戊基)；2.18-1.57(8H,m,CH2-環(huán)戊基)。實(shí)施例(55)1H-NMR(DMSO-d6):δ=14.12(1H,s，寬，NH)；8.44(1H,s,Hz)；4.53(2H,t,J=7.5Hz,N-CH2CH2CH3)；3.28(1H,m,CH-環(huán)戊基)；2.17-1.55(8H,m,CH2-環(huán)戊基)；1.87(2H,m,N-CH2CH2CH3)；1.05(3H,t,J=7.5Hz,N-CH2CH2CH3)。實(shí)施例(56)1H-NMR(DMSO-d6):δ=8.28(1H,s,H2)；4.36(2H,t,J=7.5Hz,N-CH2CH2CH3)；4.12(2H,t,J=7.5Hz,N-CH2CH2CH3)；3.21(1H,m,CH-環(huán)戊基).2.12-1.57(12H,m,CH2-環(huán)戊基；(N-CH2CH2CH3)2)；0.92；0.87(6H,2t,J=7.5Hz,(N-CH2CH2CH3)2)。實(shí)施例(57)1H-NMR(DMSO-d6):δ=8.02(1H,s,H2)；4.45(2H,t,J=7.5Hz,N-CH2CH2CH3)；4.14(2H,t,J=7.5Hz,N-CH2CH2CH3)；3.24(1H,m,CH-環(huán)戊基)；2.14-1.57(12H,m,CH2-環(huán)戊基；(N-CH2CH2CH3)2；0.93；0.89(6H,2t,J=7.5Hz,(N-CH2CH2CH3)2；下表列出了KiA1(人類)和KiA2(鼠)的受體結(jié)合值。
表20
下表列出了KiA3(人類)的受體結(jié)合值。
表21
<p>通式(Ⅰ)化合物可以單獨(dú)使用或者與本發(fā)明的其它活性物質(zhì)結(jié)合使用，必要時(shí)與其它的藥物活性物質(zhì)相結(jié)合。合適的使用方式例如是片劑、膠囊、栓劑、溶液、汁劑、乳液或者可分散的粉劑。相應(yīng)的片劑例如可以通過(guò)使一或多種活性物質(zhì)與公知的助劑例如惰性稀釋劑如碳酸鈣、磷酸鈣或乳糖，崩解劑如玉米淀粉或藻酸，粘合劑如淀粉或明膠，潤(rùn)滑劑如硬脂酸鎂或滑石和/或?yàn)檫_(dá)到存放效果的試劑如羧甲基纖維素、醋酸鄰苯二甲酸纖維素或聚醋酸乙烯酯混合得到。片劑也可以由多層構(gòu)成。
糖衣丸可以相應(yīng)地通過(guò)在類似于片劑得到的核上涂覆在糖衣丸涂層中常見(jiàn)的試劑例如可力丁或蟲膠、阿拉伯膠、滑石、二氧化鈦或糖得到。為了實(shí)現(xiàn)存放效果或者為了避免不相容性，也可以使核由多層構(gòu)成。同樣，為了實(shí)現(xiàn)存放效果，也可以使糖衣丸的外殼由多層構(gòu)成，其中可以使用前面對(duì)片劑提到的助劑。
本發(fā)明活性物質(zhì)或活性物質(zhì)混合物的汁劑還可以另外含有甜味劑如糖精、環(huán)己基氨基磺酸鹽、甘油或糖以及調(diào)味劑例如芳香物質(zhì)如香蘭素或橙提取液。它們還可以另外含有懸浮助劑或者增稠劑如羧甲基纖維素鈉、潤(rùn)濕劑如脂肪醇與環(huán)氧乙烷的縮合物或者防腐劑如對(duì)羥基苯甲酸酯。
注射液以常見(jiàn)的方式例如在添加防腐劑如對(duì)羥基苯甲酸酯或者穩(wěn)定劑如乙二胺四醋酸的堿金屬鹽的情況下而制備，并灌注到注射瓶和安瓿中。
含有一種或多種活性物質(zhì)或活性物質(zhì)混合物的膠囊例如可以這樣得到使活性物質(zhì)與惰性載體如乳糖或山梨糖醇混合，并裝入明膠膠囊中。
合適的栓劑例如可通過(guò)與所需的載體如中性脂肪或聚乙二醇及其衍生物混合而得到。
治療有效的日劑量為每個(gè)成年人1至800mg，優(yōu)選10-300mg。下面的實(shí)施例用來(lái)詳細(xì)說(shuō)明本發(fā)明，但并不限制其范圍。
藥物制劑實(shí)施例A)片劑 每片活性物質(zhì)100mg乳糖140mg玉米淀粉240mg聚乙烯吡咯烷酮 15mg硬脂酸鎂5mg
500mg使磨細(xì)的活性物質(zhì)、乳糖和一部分玉米淀粉相互混合。使混合物過(guò)篩，用一種由聚乙烯吡咯烷酮在水中形成的溶液濕潤(rùn)，捏合、濕法造粒并干燥。使顆粒、剩余的玉米淀粉和硬脂酸鎂過(guò)篩并相互混合。將混合物壓制成為適當(dāng)形狀和大小的片劑。
B)片劑每片活性物質(zhì) 80mg玉米淀粉 190mg乳糖 55mg微晶纖維素 35mg聚乙烯吡咯烷酮 15mg羧甲基鈉淀粉 23mg硬脂酸鎂 2mg400mg使磨細(xì)的活性物質(zhì)、一部分玉米淀粉、乳糖、微晶纖維素和聚乙烯吡咯烷酮相互混合，使混合物過(guò)篩，并與剩余的玉米淀粉和水一起加工成顆粒，干燥并過(guò)篩。加入羧甲基鈉淀粉和硬脂酸鎂并相互混合，并將混合物壓制成為適當(dāng)大小的片劑。
C)糖衣丸 每個(gè)糖衣丸活性物質(zhì) 5mg玉米淀粉 41.5mg乳糖 30mg聚乙烯吡咯烷酮3mg硬脂酸鎂 0.5mg80mg使磨細(xì)的活性物質(zhì)、玉米淀粉、乳糖和聚乙烯吡咯烷酮完全混合，用水濕潤(rùn)。使?jié)竦奈锪霞訅和ㄟ^(guò)一個(gè)篩眼大小為1mm的篩，在45℃干燥并接著使顆粒通過(guò)該篩。加入硬脂酸鎂之后，在一個(gè)壓片機(jī)上壓制成直徑6mm的凸起的糖衣丸核。以公知的方式在糖衣丸核上涂覆一層主要由糖和滑石組成的涂層。成品糖衣丸用蠟?zāi)ス狻?br> D)膠囊每個(gè)膠囊活性物質(zhì)50mg玉米淀粉268.5mg硬脂酸鎂1.5mg320mg使物質(zhì)和玉米淀粉混合，用水濕潤(rùn)。使?jié)竦奈锪线^(guò)篩并干燥。使干的顆粒過(guò)篩并與硬脂酸鎂相互混合。將最終混合物裝入1號(hào)大小的硬明膠膠囊中。E) 安瓿液活性物質(zhì) 50mg氯化鈉50mg注射用水 5ml使活性物質(zhì)溶解在本身的pH或者必要時(shí)在5.5-6.5的pH值下的水中，并與作為等滲劑(Isotonans)的氯化鈉混合。在無(wú)熱原的條件下過(guò)濾所得溶液，在無(wú)菌條件下將濾液裝入安瓿中，接著滅菌并熔封。安瓿含有5mg、25mg和50mg活性物質(zhì)。
F)栓劑活性物質(zhì) 50mg固體脂肽 1650mg1700mg使硬脂熔化。在40下使磨細(xì)的活性物質(zhì)均勻分散。冷卻到38℃，澆注成稍微預(yù)冷的栓劑形式。
G)口服懸浮液活性物質(zhì) 50mg羥乙基纖維素 50mg山梨酸 5mg山梨糖醇(70％的) 600mg甘油 200mg芳香物 15mg水加至 5ml將蒸餾水加熱到70℃。在攪拌條件下溶解羥乙基纖維素。添加山梨糖醇和甘油后，冷卻到室溫。在室溫下添加山梨酸、香味劑和活性物質(zhì)。為了使懸浮液排放空氣而在攪拌條件下抽真空。
權(quán)利要求
1.通式(Ⅰ)的三唑并嘌呤
式中，R1或R3表示氫、必要時(shí)取代的C1-C10-烷基、C2-C10-鏈烯基或C2-C10-炔基、必要時(shí)取代的C3-C8-環(huán)烷基、必要時(shí)取代的C4-C8-環(huán)烯基或者必要時(shí)取代的C6-C8-環(huán)炔基；R1或R3表示必要時(shí)取代的C6-C10-芳基-C1-C6-烷基、C6-C10-芳基-C2-C6-鏈烯基、C6-C10-芳基-C2-C6-炔基、必要時(shí)取代的C6-C10-芳基或者必要時(shí)取代的雜芳基、必要時(shí)取代的5、6或7元雜環(huán)，該雜環(huán)含有一或多個(gè)選自氮、氧或硫的原子作為雜原子，并經(jīng)環(huán)上的一個(gè)碳原子相連接；R1或R3表示必要時(shí)取代的C1-C10-烷基氧羰基、必要時(shí)取代的C2-C10-鏈烯基氧羰基、必要時(shí)取代的C2-C10-炔基氧羰基、必要時(shí)取代的C3-C8-環(huán)烷基氧羰基、必要時(shí)取代的C6-C10-芳基氧羰基、必要時(shí)取代的C6-C10-芳基-C1-C6-烷基氧羰基、A-O-CO-，其中A表示必要時(shí)取代的5、6或7元雜環(huán)，該雜環(huán)含有一或多個(gè)選自氮、氧或硫的原子作為雜原子，其中A經(jīng)環(huán)上的一個(gè)碳原子相連接；R1或R3表示必要時(shí)取代的C1-C10-烷基磺?；?、C2-C10-鏈烯基磺?；?、C2-C10-炔基磺酰基、必要時(shí)取代的C3-C8-環(huán)烷基磺?；⒈匾獣r(shí)取代的C6-C10-芳基磺?；?、必要時(shí)取代的C6-C10-芳基-C1-C6-烷基磺?；-SO2-，其中A含義同上，并經(jīng)環(huán)上的一個(gè)碳原子相連接；R1或R3表示必要時(shí)取代的C1-C10-烷基羰基、必要時(shí)取代的C2-C10-鏈烯基羰基、必要時(shí)取代的C2-C10-炔基羰基、必要時(shí)取代的C3-C8-環(huán)烷基羰基、必要時(shí)取代的C6-C10-芳基羰基、必要時(shí)取代的C6-C10-芳基-C1-C6-烷基羰基、A-CO-，其中A含義同上；R1或R3表示以下通式的取代基(原文139頁(yè)式)式中R 表示氫、苯基、取代的苯基、必要時(shí)取代的芐基、必要時(shí)取代的3至6個(gè)碳原子的環(huán)烷基、支鏈或直鏈的C1-C10-烷基(優(yōu)選C1-C4-烷基)、C2-C10-鏈烯基或C2-C10-炔基，它們必要時(shí)可以由羥基、苯基、取代的苯基、氨基、或取代的氨基所取代；R2表示氫、羥基、氨基、鹵素、硝基、CF3、COOH、巰基、C1-C6-烷基巰基、必要時(shí)取代的C1-C10-烷基、必要時(shí)取代的C2-C10-鏈烯基、必要時(shí)取代的C2-C10-炔基、必要時(shí)取代的C3-C8-環(huán)烷基、必要時(shí)取代的C5-C8-環(huán)烷酮、必要時(shí)取代的C4-C8-環(huán)烯基、必要時(shí)取代的C6-C8-環(huán)炔基、必要時(shí)取代的C6-C10-芳基、必要時(shí)取代的C6-C10-芳基-C1-C6-烷基、C6-C10-芳基-C2-C6-鏈烯基、C6-C10-芳基-C2-C6-炔基、C3-C8-環(huán)烷基-C1-C6-烷基、C3-C8-環(huán)烷基-C2-C6-鏈烯基、或C3-C8-環(huán)烷基-C2-C6-炔基；R2表示必要時(shí)取代的5、6或7元雜環(huán)，該雜環(huán)含有一或多個(gè)選自氮、氧或硫的原子作為雜原子，其中氮必要時(shí)可以是取代的并且該雜環(huán)經(jīng)C-原子或N-原子直接連接或通過(guò)C1-C6-烷基、C2-C6鏈烯基或C2-C6炔基橋相連接；R2表示必要時(shí)取代的C1-C10-烷基磺?；?、C2-C10-鏈烯基磺酰基或C2-C10-炔基磺?；⒈匾獣r(shí)取代的C3-C8-環(huán)烷基磺?；?、必要時(shí)取代的C6-C10-芳基磺?；?、必要時(shí)取代的雜芳基磺?；?、或必要時(shí)取代的C6-C10-芳基-C1-C6-烷基磺?；籖2表示必要時(shí)取代的C1-C10-烷基磺?；?、C2-C10-鏈烯基磺?；趸駽2-C10-炔基磺?；酢⒈匾獣r(shí)取代的C3-C8-環(huán)烷基磺?；?、必要時(shí)取代的C6-C10-芳基磺酰基氧、必要時(shí)取代的C6-C10-芳基-C1-C6-烷基磺酰基氧或必要時(shí)取代的雜芳基磺酰基氧；R2表示必要時(shí)取代的C1-C10-烷基磺酰基氨基、C2-C10-鏈烯基磺?；被駽2-C10-炔基磺酰基氨基、必要時(shí)取代的C3-C8-環(huán)烷基磺酰基氨基、必要時(shí)取代的C6-C10-芳基磺酰基氨基、必要時(shí)取代的C6-C10-芳基-C1-C6-烷基磺?；被虮匾獣r(shí)取代的雜芳基磺?；被籖2表示必要時(shí)取代的C1-C10-烷基氨基羰基、C1-C10-二烷基氨基羰基、C1-C10-烷基-C2-C10-鏈烯基氨基羰基、C2-C10-鏈烯基氨基羰基、C2-C10-二鏈烯基氨基羰基、C2-C10-炔基氨基羰基或C1-C10-烷基-C2-C10-炔基氨基羰基、必要時(shí)取代的C3-C8-環(huán)烷基氨基羰基、必要時(shí)取代的C6-C10-芳基氨基羰基、必要時(shí)取代的C6-C10-芳基-C1-C6-烷基氨基羰基或必要時(shí)取代的雜芳基氨基羰基；R2表示必要時(shí)取代的C1-C10-烷基氧羰基氨基、C2-C10-鏈烯基氧羰基氨基或C2-C10-炔基氧羰基氨基、必要時(shí)取代的C3-C8-環(huán)烷基氧羰基氨基、必要時(shí)取代的C6-C10-芳基氧羰基氨基、必要時(shí)取代的C6-C10-芳基-C1-C6-烷基氧羰基氨基或必要時(shí)取代的雜芳基氧羰基氨基；R2表示必要時(shí)取代的C1-C10-烷基氨基羰基氧、C2-C10-鏈烯基氨基羰基氧或C2-C10-炔基氨基羰基氧、必要時(shí)取代的C3-C8-環(huán)烷基氨基羰基氧、必要時(shí)取代的C6-C10-芳基氨基羰基氧、必要時(shí)取代的C6-C10-芳基-C1-C6-烷基氨基羰基氧或必要時(shí)取代的雜芳基氨基羰基氧；R2表示必要時(shí)取代的C1-C10-烷基-N-咪基、C2-C10-鏈烯基-N-咪基或C2-C10-炔基-N-咪基、必要時(shí)取代的C3-C8-環(huán)烷基-N-咪基、必要時(shí)取代的C6-C10-芳基-N-咪基、必要時(shí)取代的C6-C10-芳基-C1-C6-烷基-N-咪基或必要時(shí)取代的雜芳基-N-咪基；R2表示必要時(shí)取代的C1-C10-烷基氧、C2-C10-鏈烯基氧或C2-C10-炔基氧、必要時(shí)取代的C3-C8-環(huán)烷基氧、必要時(shí)取代的C6-C10-芳基氧、必要時(shí)取代的C6-C10-芳基-C1-C6-烷基氧或必要時(shí)取代的雜芳基氧；R2表示必要時(shí)取代的C1-C10-烷基氧羰基、C2-C10-鏈烯基氧羰基或C2-C10-炔基氧羰基、必要時(shí)取代的C3-C8-環(huán)烷基氧羰基、必要時(shí)取代的C6-C10-芳基氧羰基、必要時(shí)取代的C6-C10-芳基-C1-C6-烷基氧羰基或必要時(shí)取代的雜芳基氧羰基；R2表示必要時(shí)取代的C1-C10-烷基羰基氧、C2-C10-鏈烯基羰基氧或C2-C10-炔基羰基氧、必要時(shí)取代的C3-C8-環(huán)烷基羰基氧、必要時(shí)取代的C6-C10-芳基羰基氧、必要時(shí)取代的C6-C10-芳基-C1-C6-烷基羰基氧或必要時(shí)取代的雜芳基羰基氧；R2表示必要時(shí)取代的C1-C10-烷基硫基、C2-C10-鏈烯基硫基或C2-C10-炔基硫基、必要時(shí)取代的C3-C8-環(huán)烷基硫基、必要時(shí)取代的C6-C10-芳基硫基、必要時(shí)取代的C6-C10-芳基-C1-C6-烷基硫基或必要時(shí)取代的雜芳基硫基；R2表示必要時(shí)取代的胺，優(yōu)選NR8R9；R2表示必要時(shí)取代的下式的取代基
R2表示必要時(shí)取代的下式的取代基
式中Y表示單鍵或在鏈中有至多6，優(yōu)選最多4個(gè)碳原子的亞烷基、亞烯基或亞炔基；R2表示必要時(shí)取代的下式的取代基
式中Y表示單鍵或在鏈中有最多6，優(yōu)選最多4個(gè)碳原子的亞烷基、亞烯基或亞炔基；R4或R5表示氫、必要時(shí)取代的C1-C10-烷基、C2-C10-鏈烯基或C2-C10-炔基、必要時(shí)取代的C3-C8-環(huán)烷基、必要時(shí)取代的C4-C8-環(huán)烯基或者必要時(shí)取代的C6-C8-環(huán)炔基、必要時(shí)取代的C6-C10-芳基-C1-C6-烷基、C6-C10-芳基-C2-C6-鏈烯基、C6-C10-芳基-C2-C6-炔基、必要時(shí)取代的C6-C10-芳基或必要時(shí)取代的雜芳基；R4或R5表示必要時(shí)取代的5、6或7元雜環(huán)，該雜環(huán)含有一或多個(gè)選自氮、氧或硫的原子作為雜原子，其中雜環(huán)是經(jīng)環(huán)上的一個(gè)碳原子相連接；R4或R5表示必要時(shí)取代的C1-C10-烷基氧羰基、必要時(shí)取代的C2-C10-鏈烯基氧羰基、必要時(shí)取代的C2-C10-炔基氧羰基、必要時(shí)取代的C3-C8-環(huán)烷基氧羰基、必要時(shí)取代的C6-C10-芳基-C1-C6-烷基氧羰基、必要時(shí)取代的C6-C10-芳基氧羰基；R4或R5表示A-O-CO-，其中A表示必要時(shí)取代的5、6或7元雜環(huán)，該雜環(huán)含有-個(gè)或多個(gè)選自氮、氧或硫的原子作為雜原子；R4或R5表示必要時(shí)取代的C1-C10-烷基磺?；2-C10-鏈烯基磺?；?、C2-C10-炔基磺?；?、必要時(shí)取代的C3-C8-環(huán)烷基磺?；?、必要時(shí)取代的C6-C10-芳基磺酰基、A-SO2-，其中A含義同上，并經(jīng)環(huán)上的一個(gè)碳原子相連接；R4或R5表示必要時(shí)取代的C1-C10-烷基羰基、必要時(shí)取代的C2-C10-鏈烯基羰基、必要時(shí)取代的C2-C10-炔基羰基、必要時(shí)取代的C3-C8-環(huán)烷基羰基、必要時(shí)取代的C6-C10-芳基羰基、必要時(shí)取代的C6-C10-芳基-C1-C6-烷基羰基、A-CO-，其中A含義同上；R4或R5表示以下通式的取代基
式中R 表示氫、苯基、取代的苯基、必要時(shí)取代的芐基、必要時(shí)取代的3至6個(gè)碳原子的環(huán)烷基、支鏈或直鏈的C1-C10-烷基(優(yōu)選C1-C4-烷基)、C2-C10-鏈烯基或C2-C10-炔基，它們必要時(shí)可以由羥基、苯基、取代的苯基、氨基、取代的氨基所取代；R6表示氫、羥基、-CHO、氨基、鹵素、硝基、CF3、COOH、巰基、C1-C6-烷基巰基、必要時(shí)取代的C1-C10-烷基、必要時(shí)取代的C2-C10-鏈烯基、必要時(shí)取代的C2-C10-炔基、必要時(shí)取代的C3-C8-環(huán)烷基、必要時(shí)取代的C5-C8-環(huán)烷酮、必要時(shí)取代的C4-C8-環(huán)烯基、必要時(shí)取代的C6-C8-環(huán)炔基、必要時(shí)取代的C6-C10-芳基、必要時(shí)取代的C6-C10-芳基-C1-C6-烷基、C6-C10-芳基-C2-C6-鏈烯基、C6-C10-芳基-C2-C6-炔基、必要時(shí)取代的C3-C8-環(huán)烷基-C1-C6-烷基、C3-C8-環(huán)烷基-C2-C6-鏈烯基或C3-C8-環(huán)烷基-C2-C6-炔基；R6 表示必要時(shí)取代的5、6或7元雜環(huán)，該雜環(huán)含有一個(gè)或多個(gè)選自氮、氧或硫的原子作為雜原子，其中氮必要時(shí)可以是取代的和雜環(huán)經(jīng)一個(gè)碳原子或氮原子直接相連接或者經(jīng)一個(gè)C1-C6-烷基、C2-C6-鏈烯基或C2-C6-炔基橋相連接；R6 表示必要時(shí)取代的C1-C10-烷基磺酰基、C2-C10-鏈烯基磺?；駽2-C10-炔基磺酰基、必要時(shí)取代的C3-C8-環(huán)烷基磺?；⒈匾獣r(shí)取代的C6-C10-芳基磺酰基、必要時(shí)取代的C6-C10-芳基-C1-C6-烷基磺?；蛘弑匾獣r(shí)取代的雜芳基磺?；?；R6 表示必要時(shí)取代的C1-C10-烷基磺?；?、C2-C10-鏈烯基磺?；趸駽2-C10-炔基磺?；酢⒈匾獣r(shí)取代的C3-C8-環(huán)烷基磺?；?、必要時(shí)取代的C6-C10-芳基磺?；?、必要時(shí)取代的C6-C10-芳基-C1-C6-烷基磺?；趸虮匾獣r(shí)取代的雜芳基磺?；酰籖6 表示必要時(shí)取代的C1-C10-烷基磺?；被?、C2-C10-鏈烯基磺酰基氨基或C2-C10-炔基磺?；被⒈匾獣r(shí)取代的C3-C8-環(huán)烷基磺?；被?、必要時(shí)取代的C6-C10-芳基磺?；被?、必要時(shí)取代的C6-C10-芳基-C1-C6-烷基磺酰基氨基或必要時(shí)取代的雜芳基磺?；被?；R6 表示必要時(shí)取代的C1-C10-烷基氨基羰基、C1-C10-二烷基氨基羰基、C1-C10-烷基-C2-C10-鏈烯基氨基羰基、C2-C10-鏈烯基氨基羰基、C2-C10-二鏈烯基氨基羰基、C2-C10-炔基氨基羰基或C1-C10-烷基-C2-C10-炔基氨基羰基、必要時(shí)取代的C3-C8-環(huán)烷基氨基羰基、必要時(shí)取代的C6-C10-芳基氨基羰基、必要時(shí)取代的C6-C10-芳基-C1-C6-烷基氨基羰基或必要時(shí)取代的雜芳基氨基羰基；R6 表示必要時(shí)取代的C1-C10-烷基氨基羰基氨基、C2-C10-鏈烯基氨基羰基氨基或C2-C10-炔基氨基羰基氨基、必要時(shí)取代的C3-C8-環(huán)烷基氨基羰基氨基、必要時(shí)取代的C6-C10-芳基氨基羰基氨基、必要時(shí)取代的C6-C10-芳基-C1-C6-烷基氨基羰基氨基或必要時(shí)取代的雜芳基氨基羰基氨基；R6 表示必要時(shí)取代的C1-C10-烷基氧羰基氨基、C2-C10-鏈烯基氧羰基氨基或C2-C10-炔基氧羰基氨基、必要時(shí)取代的C3-C8-環(huán)烷基氧羰基氨基、必要時(shí)取代的C6-C10-芳基氧羰基氨基、必要時(shí)取代的C6-C10-芳基-C1-C6-烷基氧羰基氨基或必要時(shí)取代的雜芳基氧羰基氨基；R6 表示必要時(shí)取代的C1-C10-烷基氨基羰基氧、C2-C10-鏈烯基氨基羰基氧或C2-C10-炔基氨基羰基氧、必要時(shí)取代的C3-C8-環(huán)烷基氨基羰基氧、必要時(shí)取代的C6-C10-芳基氨基羰基氧、必要時(shí)取代的C6-C10-芳基-C1-C6-烷基氨基羰基氧或必要時(shí)取代的雜芳基氨基羰基氧；R6 表示必要時(shí)取代的C1-C10-烷基-N-咪基、C2-C10-鏈烯基-N-咪基或C2-C10-炔基-N-咪基、必要時(shí)取代的C3-C8-環(huán)烷基-N-咪基、必要時(shí)取代的C6-C10-芳基-N-咪基、必要時(shí)取代的C6-C10-芳基-C1-C6-烷基-N-咪基或必要時(shí)取代的雜芳基-N-咪基；R6 表示必要時(shí)取代的C1-C10-烷基氧、C2-C10-鏈烯基氧或C2-C10-炔基氧、必要時(shí)取代的C3-C8-環(huán)烷基氧、必要時(shí)取代的C6-C10-芳基氧、必要時(shí)取代的C6-C10-芳基-C1-C6-烷基氧或必要時(shí)取代的雜芳基氧；R6 表示必要時(shí)取代的C1-C10-烷基羰基、必要時(shí)取代的C2-C10-鏈烯基羰基、必要時(shí)取代的C2-C10-炔基羰基、必要時(shí)取代的C3-C8-環(huán)烷基羰基、必要時(shí)取代的C6-C10-芳基羰基、必要時(shí)取代的C6-C10-芳基-C1-C6-烷基羰基；R6 表示取代基A-CO-，其中A含義同上；R6 表示必要時(shí)取代的C1-C10-烷基氧羰基、C2-C10-鏈烯基氧羰基或C2-C10-炔基氧羰基、必要時(shí)取代的C3-C8-環(huán)烷基氧羰基、必要時(shí)取代的C6-C10-芳基氧羰基、必要時(shí)取代的C6-C10-芳基-C1-C6-烷基氧羰基或必要時(shí)取代的雜芳基氧羰基；R6 表示必要時(shí)取代的C1-C10-烷基羰基氧、C2-C10-鏈烯基羰基氧或C2-C10-炔基羰基氧、必要時(shí)取代的C3-C8-環(huán)烷基羰基氧、必要時(shí)取代的C6-C10-芳基羰基氧、必要時(shí)取代的C6-C10-芳基-C1-C6-烷基羰基氧或必要時(shí)取代的雜芳基羰基氧；R6 表示必要時(shí)取代的C1-C10-烷基硫基、C2-C10-鏈烯基硫基或C2-C10-炔基硫基、必要時(shí)取代的C3-C8-環(huán)烷基硫基、必要時(shí)取代的C6-C10-芳基硫基、必要時(shí)取代的C6-C10-芳基-C1-C6-烷基硫基或必要時(shí)取代的雜芳基硫基；R6 表示必要時(shí)取代的C1-C10-烷基羰基氧-C1-C6-烷基、C2-C10-鏈烯基羰基氧-C1-C6-烷基或C2-C10-炔基羰基氧-C1-C6-烷基、必要時(shí)取代的C3-C8-環(huán)烷基羰基氧-C1-C6-烷基、必要時(shí)取代的C6-C10-芳基羰基氧-C1-C6-烷基、C6-C10-芳基-C1-C6-烷基羰基氧-C1-C6-烷基或雜芳基羰基氧-C1-C6-烷基；R6 表示取代的下式的基R10-O-B-(CH2)n-其中n=1、2、3或4，B表示C6-C10-芳基或者單鍵；R6 表示必要時(shí)取代的胺，優(yōu)選NR8R9；R6 表示必要時(shí)取代的下式的取代基
R6 表示必要時(shí)取代的下式的取代基
式中Y表示單鍵或在鏈中有最多6，優(yōu)選最多4個(gè)碳原子的亞烷基、亞烯基或亞炔基；R6 表示必要時(shí)取代的下式的取代基
式中Y表示單鍵或在鏈中有最多6，優(yōu)選最多4個(gè)碳原子的亞烷基、亞烯基或亞炔基；R8表示氫、必要時(shí)取代的3至6個(gè)碳原子的環(huán)烷基、支鏈或直鏈的最多10個(gè)碳原子(優(yōu)選1-4個(gè)碳原子)的烷基、鏈烯基或炔基，它們必要時(shí)可以被羥基、苯基、取代的苯基、芐基、取代的芐基、氨基、取代的氨基、C1-C8-(優(yōu)選C1-C4-)烷基氧所取代，或者表示-(CH2)m-NHCOOR10，其中m=1、2、3或4；R8表示一個(gè)直接或經(jīng)1至4個(gè)碳原子的烷基鏈與C相連接的5、6或7元雜環(huán)它含有選自氮、氧或硫的一或多個(gè)雜原子，并且必要時(shí)可以被芐基、必要時(shí)取代的芐基、C1-C4-烷基、鹵素、-OR10、-CN、-NO2、-NH2、-OH、=O、-COOH、-SO3H、-COOR10單取代或多取代(優(yōu)選單取代)；R8表示一個(gè)直接或經(jīng)1至4個(gè)碳原子的烷基鏈與C相連接的雙環(huán)雜環(huán)，它含有選自氮、氧或硫中的一或多個(gè)雜原子，必要時(shí)可以被芐基、必要時(shí)取代的芐基、C1-C4-烷基、鹵素、-OR10、-CN、-NO2、-NH2、-OH、=O、-COOH、-SO3H、-COOR10單取代或多取代(優(yōu)選單取代)；R9表示氫、必要時(shí)取代的3至6個(gè)碳原子的環(huán)烷基、支鏈或直鏈的最多10個(gè)碳原子(優(yōu)選1-4個(gè)碳原子)的烷基、鏈烯基或炔基，它們必要時(shí)可以被羥基、苯基、取代的苯基、芐基、取代的芐基、氨基、取代的氨基、C1-C8-(優(yōu)選C1-C4-)烷氧基所取代，或者表示-(CH2)m-NHCOOR10，其中m=1、2、3或4；R9表示一個(gè)直接或經(jīng)1至4個(gè)碳原子的烷基鏈與C相連接的5、6或7元雜環(huán)，它含有選自氮、氧或硫的一或多個(gè)雜原子，必要時(shí)可以被芐基、必要時(shí)取代的芐基、C1-C4-烷基、鹵素、-OR10、-CN、-NO2、-NH2、-OH、=O、-COOH、-SO3H、-COOR10單取代或多取代(優(yōu)選單取代)；R9表示一個(gè)直接或經(jīng)1至4個(gè)碳原子的烷基鏈與C相連接的雙環(huán)雜環(huán)，它含有選自氮、氧或硫中的一個(gè)或多個(gè)雜原子，必要時(shí)可以被芐基、必要時(shí)取代的芐基、C1-C4-烷基、鹵素、-OR10、-CN、-NO2、--NH2、-OH、=O、-COOH、-SO3H、-COOR10單取代或多取代(優(yōu)選單取代)；或者R8和R9與氮原子共同形成一個(gè)飽和或不飽和的5或6元環(huán)，該環(huán)還可以含有氮、氧或硫作為另外的雜原子，其中雜環(huán)可以被支鏈或直鏈的1至4個(gè)碳原子的烷基(優(yōu)選甲基)所取代，或者可以帶有一個(gè)下面的取代基-(CH2)n-苯基，-(CH2)n-NH2、=O、縮酮，(優(yōu)選-O-CH2-CH2-O-)，-(CH2)nNH-C1-C4-烷基，-(CH2)n-N(C1-C8-烷基)2，-(CH2)n-NHCOO10(n=2、3、4)、鹵素，-OR10、-CN、-NO2、-NH2、-CH2NR8R9,-OH、-COOH、-SO3H、-COOR10、-CONR8R9、-SO2-R10,R10表示氫、C1-C4-烷基、C2-C4-鏈烯基、C2-C4-炔基、芐基或苯基，它們必要時(shí)可以被OCH3單取代或多取代，該化合物必要時(shí)可以以其消旋體、對(duì)映體、非對(duì)映異構(gòu)體和其混合物以及必要時(shí)以其藥物學(xué)可接受的酸加成鹽形式存在。
2．、通式(Ⅰa)至(Ⅰd)的化合物
其中R1或R3表示氫、C1-C4-烷基或芐基；R2表示氫、C1-C8-烷基、C2-C8-鏈烯基、C2-C8-炔基，它必要時(shí)可以被以下基團(tuán)取代-CN、-CH2NR8R9、OH(也可以多取代)、-OR10、-NR8R9、-NHCOR10、-NHCONR8R9、-NHCOOR10、鹵素、-OCOR10、-OCO吡啶基、-OCH2COOH、-OCH2COOR10、-SO2R7、-S-R7、-NHCONH-苯基、-OCH2-CONR8R9、-OCH2CH2OH、-SO2-CH2-CH2-O-COR10、-O-CH2-CH2-NR8R9、-SO2-CH2-CH2-OH、-CONHSO2R10、-CH2CONHSO2R10、-OCH2CH2OR10、-COOH、-COOR10、-CONR8R9、-CHO、-SR10、-SOR10、-SO2R10、-SO3H、-SO2NR8R9、-OCH2-CH2OCOR10、-CH=NOH、-CH=NOR10、=O、-COR11、-CH(OH)R11、-CH(OR10)2、-CH=CH-R12、OCONR8R9、必要時(shí)被甲基單取代或多取代的1,3-二氧戊環(huán)或1,3-二噁烷；R2表示苯基-C1-C6-烷基、苯基-C2-C6-鏈烯基或苯基-C2-C6-炔基，其中苯環(huán)必要時(shí)可以直接或者經(jīng)一個(gè)1至4個(gè)碳原子的亞烷基橋被一個(gè)或多個(gè)以下基團(tuán)所取代-C1-C3-烷基、-CN、NR8R9、-NO2、OH、-OR10、-CH2-NH-SO2R10、-NHCOR10、-NHCONR8R9、鹵素、-OCOR10、-OCO吡啶基、-OCH2COOH、-OCH2COO R10、-CH2OCOR10、-SO2R7、-OCH2-CONR8R9、-OCH2CH2OH、-OCH2-CH2-NR8R9、-CONHSO2R10、-OCH2CH2OR10、-COOH、-COOR10、-CF3、環(huán)丙基、-CONR8R9、-CH2OH、-CH2OR10、-CHO、-SR10、-SOR10、-SO2R10、-SO3H、-SO2NR8R9、-OCH2-CH2OCOR10、-CH=NOH、-CH=NOR10、-COR11、-CH(OH)R11、-CH(OR10)2、-NHCOOR10、-CH2CONHSO2R10、-CH=CH-R12、-OCONR8R9、-CH2-O-CONR8R9、-CH2-CH2-O-CONR8R9、必要時(shí)被甲基單取代或多取代1,3-二氧戊環(huán)或1,3-二噁烷；R2表示C3-C7-環(huán)烷基-C1-C6-烷基、C3-C7-環(huán)烷基-C2-C6-鏈烯基或C3-C7-環(huán)烷基-C2-C6-炔基，其中環(huán)烷基必要時(shí)可以直接或者經(jīng)一個(gè)1至4個(gè)碳原子的亞烷基橋被一個(gè)或多個(gè)以下基團(tuán)所取代-CN、NR8R9、=O、-OR10、NR8R9、-NHCOR10、-NHCONR8R9、鹵素、-OCOR10、-OCO吡啶基、-OCH2COOH、-OCH2COOR10、-CH2OCOR10、-SO2R7、-OCH2-CONR8R9、-OCH2CH2OH、-OCH2-CH2-NR8R9、-OCH2CH2OR10、-COOH、-COOR10、-CONR8R9、-CH2OH、-CH2OR10、-CHO、-SR10、-SOR10、-SO2R10、-SO3H、-SO2NR8R9、-OCH2-CH2OCOR10、-CH=NOH、-CH=NOR10、-COR11、-CH(OH)R11、-CONHSO2R10、-CH(OR10)2、-NHCOOR10、-CH=CH-R12、-OCONR8R9、-CH2-O-CONR8R9、-CH2-CH2-O-CONR8R9、被甲基取代的1,3-二氧戊環(huán)或1,3-二噁烷；R2表示下式的基A-C1-C6-烷基、A-CONH-C1-C6-烷基、A-CONH-C2-C6-鏈烯基、A-CONH-C2-C6-炔基、A-NH-CO-C1-C6-烷基、A-NH-CO-C2-C6-鏈烯基、A-NH-CO-C2-C6-炔基、A-C2-C6-亞烯基、A-C2-C6-亞炔基或A-，其中A是一個(gè)與C或N相連接的5、6或7元雜環(huán)，它含有一或多個(gè)選自氮、氧或硫的雜原子，且必要時(shí)可以被芐基、必要時(shí)取代的芐基、C1-C4-烷基、鹵素、-OR10、-CN、-NO2、-NH2、-CH2NR8R9、OH、=O、縮酮、亞乙基縮酮、-COOH、-SO3H、-COOR10、-CONR8R9、-COR11、-SO2-R10或者-CONR8R9所單取代或多取代；R2表示C3-C7-環(huán)烷基，它必要時(shí)被=O、-OH、-OR10、OCOR10或者-OCO吡啶基所取代；R2表示苯基，它必要時(shí)被-OH、鹵素、-OR10、C1-C4-烷基、-NH2、-COOH、-SO3H、-COOR10、-OCH2COOR10、-CN或者-OCH2CONR8R9所取代；R2表示一個(gè)必要時(shí)被C1-C4-烷基取代的降冰片烷、降冰片烯、C3-C6-二環(huán)烷基-甲基-(優(yōu)選二環(huán)丙基甲基)、金剛烷或者正金剛烷取代基；R2表示-CH=CH-苯基，其中苯環(huán)被甲氧基、羥基或鹵素單取代或多取代；R2表示一個(gè)[3,3,0]-雙環(huán)辛烷-，R2表示一個(gè)與C相連接的哌啶或者呋喃；R2表示通式NR8R9的胺；R4或R5表示氫、必要時(shí)支鏈的C1-C8-烷基、C2-C8-鏈烯基或C2-C8-炔基，它被下列基團(tuán)所取代-CN、-CH2NR8R9、OH(也可以多取代)、-OR10、-NR8R9、NHCOR10、-NHCONR8R9、鹵素、-OCOR10、-CO吡啶基、-OCH2COOH、-OCH2COOR10、-SO2R7、-S-R7、-NHCONH苯基、-OCH2-CONR8R9、-OCH2CH2OH、-SO2-CH2-CH2-O-COR10、-OCH2-CH2-NR8R9、-SO2-CH2-CH2-OH、-CONHSO2R10、-CH2CONHSO2R10、-OCH2CH2OR10、-COOH、-COOR10、-CONR8R9、-CHO、-SR10、-SOR10、-SO2R10、-SO3H、-SO2NR8R9、-OCH2-CH2OCOR10、=O、-CH=NOH、-CH=NOR10、-COR11、-CH(OH)R11、-CH(OR10)2、-CH=CH-R12、OCONR8R9、必要時(shí)被甲基單取代或多取代的1,3-二氧戊環(huán)或1,3-二噁烷；R4或R5表示苯基-C1-C6-烷基，苯基-C2-C6-鏈烯基或苯基-C2-C6-炔基，其中苯環(huán)必要時(shí)直接或者經(jīng)1至4個(gè)碳原子的亞烷基橋被一或多個(gè)下列取代基所取代，優(yōu)選為單取代-C1-C3-烷基、-CN、-NR8R9、-NO2、OH、-OR10、-CH2-NH-SO2-R10、NHCOR10、-NHCONR8R9、鹵素、-OCOR10、-CO吡啶基、-OCH2COOH、-OCH2COOR10、CH2OCOR10、-SO2R7、-OCH2-CONR8R9、-OCH2CH2OH、-OCH2-CH2-NR8R9、-CONHSO2R10、-OCH2CH2OR10、-COOH、-COOR10、-CF3、環(huán)丙基、-CONR8R9、-CH2OH、-CH2OR10、-CHO、-SR10、-SOR10、-SO2R10、-SO3H、-SO2NR8R9、-OCH2-CH2OCOR10、-CH=NOH、-CH=NOR10、-COR11、-CH(OH)R11、-CH(OR10)2、-NHCOOR10、-CH2CONHSO2R10、-CH=CH-R12、-OCONR8R9、-CH2-O-CONR8R9、-CH2-CH2-O-CONR8R9、必要時(shí)被甲基單取代或多取代的1,3-二氧戊環(huán)或1,3-二噁烷；R4或R5表示必要時(shí)取代的C3-C7-環(huán)烷基；R4或R5表示C3-C7-環(huán)烷基-C1-C6-烷基、C3-C7-環(huán)烷基-C2-C6-鏈烯基、或C3-C7-環(huán)烷基-C2-C6-炔基，其中環(huán)烷基必要時(shí)直接或者經(jīng)1至4個(gè)碳原子的亞烷基橋由下列取代基所取代-CN、-NR8R9、=O、-OH、-OR10、-NR8R9、-NHCOR10、-NHCONR8R9、鹵素、-OCOR10、-CO吡啶基、-OCH2COOH、-OCH2COOR10、-CH2OCOR10、-SO2R7、-OCH2-CONR8R9、-OCH2CH2OH、-OCH2-CH2-NR8R9、-OCH2CH2OR10、-COOH、-COOR10、-CONR8R9、-CH2OH、-CH2OR10、-CHO、-SR10、-SOR10、-SO2R10、-SO3H、-SO2NR8R9、-OCH2-CH2OCOR10、-CH=NOH、-CH=NOR10、-COR11、-CH(OH)R11、-CONHSO2R10、-CH(OR10)2、-NHCOOR10、-CH=CH-R12、-OCONR8R9、-CH2-O-CONR8-R9、-CH2-CH2-O-CONR8R9、必要時(shí)被甲基單取代或多取代的1,3-二氧戊環(huán)或1,3-二噁烷；R4或R5表示下式取代基A-C1-C6-烷基、A-CONH-C1-C6-烷基、A-CONH-C2-C6-鏈烯基、A-CONH-C2-C6-炔基、A-NH-CO-C1-C6-烷基、A-NH-CO-C2-C6-鏈烯基、A-NH-CO-C2-C6-炔基、A-C2-C6-鏈烯基或A-C2-C6-炔基或A-，其中A是一個(gè)與C或N連接的雜環(huán)，它含有一個(gè)或多個(gè)選自氮、氧或硫的雜原子，并且必要時(shí)被C1-C4-烷基、鹵素、-OR10、-CN、-NO2、-NH2、-CH2NR8R9、-OH、=O、縮酮、亞乙基縮酮、-COOH、-SO3H、COOR10、-CONR8R9、-COR11、-SO2R10或-CONR8R9所單取代或多取代；R6表示氫、C1-C8-烷基、C2-C8-鏈烯基、C2-C8-炔基，它被下列基團(tuán)取代-CN、-CH2NR8R9、OH(也可以多取代)、-OR10、-NR8R9、-NHCOR10、-NHCONR8R9、-NHCOOR10、鹵素、-OCOR10、-OCO吡啶基、-OCH2COOH、-OCH2COOR10、-SO2R7、-S-R7、-NHCONH-苯基、-OCH2-CONR8R9、-OCH2CH2OH、-SO2-CH2-CH2-O-COR10、-O-CH2-CH2-NR8R9、-SO2-CH2-CH2-OH、-CONHSO2R10、-CH2CONHSO2R10、-OCH2CH2OR10、-COOH、-COOR10、-CONR8R9、-CHO、-SR10、-SOR10、-SO2R10、-SO3H、-SO2NR8R9、-OCH2-CH2OCOR10、-CH=NOH、-CH=NOR10、-COR11、-CH(OH)R11、-CH(OR10)2、-CH=CH-R12、OCONR8R9、必要時(shí)被甲基單取代或多取代的1,3-二氧戊環(huán)或1,3-二噁烷；R6表示苯基-C1-C6-烷基、苯基-C2-C6-鏈烯基或苯基-C2-C6-炔基，其中苯環(huán)必要時(shí)可以直接或者經(jīng)一個(gè)1至4個(gè)碳原子的亞烷基橋被一個(gè)或多個(gè)下列基團(tuán)所取代-C1-C3-烷基、-CN、NR8R9、-NO2、OH、-OR10、-CH2-NH-SO2R10、-NHCOR10、-NHCONR8R9、鹵素、-OCOR10、-OCO吡啶基、-OCH2COOH、-OCH2COOR10、-OCH2OCOR10、-SO2R7、-OCH2-CONR8R9、-OCH2CH2OH、-OCH2-CH2-NR8R9、-CONHSO2R10、-OCH2CH2OR10、-COOH、-COOR10、-CF3、環(huán)丙基、-CONR8R9、-CH2OH、-CH2OR10、-CHO、-SR10、-SOR10、-SO2R10、-SO3H、-SO2NR8R9、-OCH2-CH2OCOR10、-CH=NOH、-CH=NOR10、-COR11、-CH(OH)R11、-CH(OR10)2、-NHCOOR10、-CH2CONHSO2R10、-CH=CH-R12、-OCONR8R9、-CH2-O-CON R8R9、-CH2-CH2-O-CONR8R9、-CO-R10、-CO-C1-C4-烷基-NR8R9、必要時(shí)被甲基單取代或多取代的1,3-二氧戊環(huán)或1,3-二噁烷；R6表示C3-C7-環(huán)烷基-C1-C6-烷基、C3-C7-環(huán)烷基-C2-C6-鏈烯基或C3-C7-環(huán)烷基-C2-C6-炔基，其中環(huán)烷基必要時(shí)可以直接或者經(jīng)一1至4個(gè)碳原子的亞烷基橋被一個(gè)或多個(gè)下列基團(tuán)所取代-CN、NR8R9、=O、-OR10、-NR8R9、-NHCOR10、-NHCONR8R9、鹵素、-OCOR10、-OCO吡啶基、-OCH2COOH、-OCH2COOR10、-CH2OCOR10、-SO2R7、-OCH2-CONR8R9、-OCH2CH2OH、-OCH2-CH2-NR8R9、-OCH2CH2OR10、-COOH、-COOR10、-CONR8R9、-CH2OH、-CH2OR10、-CHO、-SR10、-SOR10、-SO2R10、-SO3H、-SO2NR8R9、-OCH2-CH2OCOR10、-CH=NOH、-CH=NOR10、-COR11、-CH(OH)R11、-CONHSO2R10、-CH(OR10)2、-NHCOOR10、-CH=CH-R12、-OCONR8R9、-CH2-O-CONR8R9、-CH2-CH2-O-CONR8R9、或被甲基取代的1,3-二氧戊環(huán)或1,3-二噁烷；R6表示下式中的一個(gè)基團(tuán)A-C1-C6-烷基、A-CONH-C1-C6-烷基、A-CONH-C2-C6-鏈烯基、A-CONH-C2-C6-炔基、A-NH-CO-C1-C6-烷基、A-NH-CO-C2-C6-鏈烯基、A-NH-CO-C2-C6-炔基、A-C2-C6-亞烯基、A-C2-C6-亞炔基或A-，其中A是一個(gè)與C或N相連接的5、6或7元雜環(huán)，它含有一個(gè)或多個(gè)選自氮、氧或硫的雜原子，且必要時(shí)可以被芐基、必要時(shí)取代的芐基、C1-C4-烷基、鹵素、-OR10、-CN、-NO2、-NH2、-CH2NR8R9、OH、=O、縮酮、亞乙基縮酮、-COOH、-SO3H、-COOR10、-CONR8R9、-COR11、-SO2-R10或者-CONR8R9所單取代或多取代；R6表示-CHO、-COOR10、-CONR8R9；R6表示C3-C7-環(huán)烷基，它必要時(shí)被=O、-OH、-OR10、OCOR10或者-OCO吡啶基所取代；R6表示苯基、它必要時(shí)被-OH、鹵素、-OR10、C1-C4-烷基、優(yōu)選-CH3-、-NH2、-COOH、-SO3H、-COOR10、-OCH2COOR10、-CN或者-OCH2CONR8R9所取代；R6表示一個(gè)必要時(shí)被C1-C4-烷基取代的降冰片烷、降冰片烯、C3-C6-二環(huán)烷基-甲基-(優(yōu)選二環(huán)丙基甲基)、金剛烷或者正金剛烷取代基；R6表示-CH=CH-苯基，其中苯環(huán)被甲氧基、羥基或鹵素單取代或多取代；R6表示一個(gè)[3,3,0]-雙環(huán)辛烷-；R6表示一個(gè)與C相連接的哌啶或者呋喃；R7表示C1-C4-烷基，它必要時(shí)可以被OH、-OCOR10、-OCO吡啶基、-NH2、NR8R9或NHCOR10所取代，優(yōu)選-CH2-CH2-OH、-CH2-CH2-OCOR10、-CH2-CH2-CH2-OH或者-CH2-CH2-CH2-OCOR10；R8表示氫、必要時(shí)取代的3至6個(gè)碳原子的環(huán)烷基、支鏈或直鏈的最多10個(gè)碳原子的烷基、鏈烯基或炔基，它們必要時(shí)可以被羥基、苯基、取代的苯基、芐基、取代的芐基、氨基、取代的氨基、或C1-C8-(優(yōu)選C1-C4-)烷基氧所取代，或者表示-(CH2)m-NHCOOR10，其中m=1、2、3或4；R8表示一個(gè)直接或經(jīng)1至4個(gè)碳原子的烷基鏈與C相連接的5、6或7元雜環(huán)，它含有選自氮、氧或硫中的一或多個(gè)雜原子，并必要時(shí)可以被芐基、必要時(shí)取代的芐基、C1-C4-烷基、鹵素、-OR10、-CN、-NO2、-NH2、-OH、=O、-COOH、-SO3H、-COOR10單取代或多取代；R8表示一個(gè)直接或經(jīng)1至4個(gè)碳原子的烷基鏈與C相連接的雙環(huán)雜環(huán)，它含有選自氮、氧或硫中的一個(gè)或多個(gè)雜原子，必要時(shí)可以被芐基、必要時(shí)取代的芐基、C1-C4-烷基、鹵素、-OR10、-CN、-NO2、-NH2、-OH、=O、-COOH、-SO3H、-COOR10單取代或多取代；R9表示氫、必要時(shí)取代的3至6個(gè)碳原子的環(huán)烷基、支鏈或直鏈的最多10個(gè)碳原子的烷基、鏈烯基或炔基，它們必要時(shí)可以被羥基、苯基、取代的苯基、芐基、取代的芐基、氨基、取代的氨基、或C1-C8-(優(yōu)選C1-C4-)烷氧基所取代，或者表示-(CH2)m-NHCOOR10，其中m=1、2、3或4；R9表示一個(gè)直接或經(jīng)1至4個(gè)碳原子的烷基鏈與C相連接的5、6或7元雜環(huán)，它含有選自氮、氧或硫中的一個(gè)或多個(gè)雜原子，必要時(shí)可以被芐基、必要時(shí)取代的芐基、C1-C4-烷基、鹵素、-OR10、-CN、-NO2、-NH2、-OH、=O、-COOH、-SO3H、或-COOR10單取代或多取代；R9表示一個(gè)直接或經(jīng)1至4個(gè)碳原子的烷基鏈與C相連接的雙環(huán)雜環(huán)，它含有選自氮、氧或硫中的一或多個(gè)雜原子，必要時(shí)可以被芐基、必要時(shí)取代的芐基、C1-C4-烷基、鹵素、-OR10、-CN、-NO2、-NH2、-OH、=O、-COOH、-SO3H、或-COOR10單取代或多取代；或者R8和R9與氮原子共同形成一個(gè)飽和或不飽和的5或6元環(huán)，該環(huán)還可以含有氮、氧或硫作為另外的雜原子，其中雜環(huán)可以被支鏈或直鏈的1至4個(gè)碳原子的烷基所取代，或者可以帶有一個(gè)下面的取代基-(CH2)n-苯基，-(CH2)n-NH2、=O、縮酮，(優(yōu)選-O-CH2-CH2-O-)，-(CH2)nNH-C1-C4-烷基，-(CH2)n-N(C1-C8-烷基)2，-(CH2)n-NHCOO10(n=1、2、3、4)、鹵素，-OR10、-CN、-NO2、-NH2、-CH2NR8R9,-OH、-COOH、-SO3H、-COOR10、-CONR8R9、-SO2-R10,R10表示氫、C1-C4-烷基、C2-C4-鏈烯基、C2-C4-炔基、芐基或苯基，它們必要時(shí)可以被OCH3單取代或多取代，R11表示C1-C4-烷基、C2-C4-鏈烯基、C2-C4-炔基，它們必要時(shí)可以被苯基、必要時(shí)取代的芐基或C3-C6-環(huán)烷基所取代，R12表示-COOR10、-CH2OR10、-CONR8R9、氫、C1-C3-烷基、必要時(shí)取代的苯基、-CH2NR8R9；該化合物必要時(shí)可以以其消旋體、對(duì)映體、非對(duì)映異構(gòu)體和其混合物以及必要時(shí)以其藥物學(xué)可接受的酸加成鹽形式存在。
3.通式(Ⅰa)至(Ⅰd)的化合物
其中R1或R3表示氫、C1-C4-烷基或芐基；R2表示氫、C1-C8-烷基，優(yōu)選C1-C6-烷基；R2表示苯基，必要時(shí)被鹵素、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、羥基或者NR8R9所取代；R2表示苯基-C1-C6-烷基，苯基-C2-C6-鏈烯基或苯基-C2-C6-炔基，其中苯環(huán)必要時(shí)可以被鹵素(優(yōu)選氟或氯)、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、羥基或者NR8R9所取代；R2表示式NR8R9的胺；R2表示必要時(shí)直接或者經(jīng)一1至4個(gè)碳原子的亞烷基橋與C或N連接的5或6元雜環(huán)，該雜環(huán)含有選自氮或氧中的一或多個(gè)雜原子，并且必要時(shí)可以被芐基或者C1-C4-烷基所取代；R2表示C3-C6-環(huán)烷基，它必要時(shí)可以被=O、-OH、C1-C4-烷基或者-C1-C4-烷氧基所取代；R2表示一個(gè)必要時(shí)被C1-C4-烷基取代的降冰片烷、降冰片烯、金剛烷或者正金剛烷；R4或R5表示氫、C1-C8-烷基、苯基-C1-C4-烷基、苯基-C2-C6-鏈烯基或苯基-C2-C6-炔基，其中苯環(huán)必要時(shí)可以被鹵素、羥基、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基或者NR8R9所取代；R6表示氫、C1-C8-烷基，其中烷基鏈可以被鹵素、羥基、C1-C4-烷氧基、NR8R9、苯氧基、-O-苯基-C1-C4-烷氧基、-芐氧基、-O-芐基--O-C1-C4-烷氧基、-OCO-C1-C4-烷基、-OCO-苯基、-OCO-芐基、-OCO-吡啶基、-O-C2-C4-亞烷基、-CO-C1-C4-烷基、-CHO、=NOH、-COOH、-COO-C1-C4-烷基、-COO-苯基、-COO-芐基、CONR8R9、-NHCO-C1-C4-烷基、-NHCO-苯基、-CO-C1-C4-烷基-NR8R9、-SO2OH、-SO2-C1-C4-烷基或者-SO2-苯基所取代；R6表示苯基，它必要時(shí)可以被鹵素、羥基、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、芐氧基、苯氧基、NR8R9、-OCO-C1-C4-烷基、-OCO-苯基、-OCO-芐基、-OCO-吡啶基、-O-C2-C4-亞烷基、-CO-C1-C4-烷基、-C1-C4-烷基-NH2、-C1-C4-烷基-OH、-C1-C4-烷基=NOH、-COOH、-COO-C1-C4-烷基、-COO-苯基、-COO-芐基、-CONR8R9、-CO-C1-C4-烷基-NH2、-SO2OH、-SO2-C1-C4-烷基或者-SO2-苯基所取代；R6表示苯基-C1-C4-烷基、苯基-C2-C6-鏈烯基或苯基-C2-C6-炔基，其中苯環(huán)必要時(shí)可以被鹵素、羥基、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、芐氧基、苯氧基、NR8R9、-OCO-C1-C4-烷基、-OCO-苯基、-OCO-芐基、-OCO-吡啶基、-O-C2-C4-亞烷基、-CO-C1-C4-烷基、-C1-C4-烷基-NR8R9、-C1-C4-烷基-OH、-C1-C4-烷基=NOH、-COOH、-COO-C1-C4-烷基、-COO-苯基、-COO-芐基、CONR8R9、-CO-C1-C4-烷基-NH2、-SO2OH、-SO2-C1-C4-烷基或者-SO2-苯基所取代；R6表示必要時(shí)直接或者經(jīng)一1至4個(gè)碳原子的亞烷基橋與C或N連接的5或6元雜環(huán)，該雜環(huán)含有選自氮或氧中的一、二或三個(gè)雜原子，且必要時(shí)可以被芐基或者C1-C4-烷基單取代或多取代；R6表示C3-C6-環(huán)烷基或者C3-C6-環(huán)烷基-C1-C4-烷基，它必要時(shí)被=O、-OH、C1-C4-烷基或者C1-C4-烷氧基所取代；R6表示一個(gè)必要時(shí)被C1-C4-烷基取代的降冰片烷、降冰片烯、金剛烷或者正金剛烷；R6表示-CHO、-COOH、-COO-C1-C4-烷基、-COO-苯基、-COO-芐基或者-CONR8R9；R6表示通式NR8R9的胺；R8表示氫、支鏈或直鏈的1至4個(gè)碳原子的烷基；R8表示一個(gè)與C相連接的5或6元雜環(huán)，其含有選自氮、氧或硫中的一、二或三個(gè)雜原子，必要時(shí)可以被芐基、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、鹵素、-CN、-NO2、-NH2、-OH、=O所取代；R9表示氫、支鏈或直鏈的1至4個(gè)碳原子的烷基；R9表示一個(gè)與C相連接的5或6元雜環(huán)，它含有選自氮、氧或硫中的一、二或三個(gè)雜原子，必要時(shí)可以被芐基、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、鹵素、-CN、-NO2、-NH2、-OH、=O所取代；或者R8和R9與氮原子共同形成一個(gè)飽和或不飽和的5或6元環(huán)，該環(huán)還可以含有氮或氧作為另外的雜原子，其中雜環(huán)可以被支鏈或直鏈的1至4個(gè)碳原子的烷基所取代優(yōu)選為甲基，或者被-(CH2)1-4-苯基取代，優(yōu)選為芐基，該化合物必要時(shí)可以以其消旋體、對(duì)映體、非對(duì)映異構(gòu)體和其混合物以及必要時(shí)以其藥物學(xué)可接受的酸加成鹽的形式存在。
4.通式(Ⅰa)和(Ⅰb)的化合物
其中R1或R3表示氫、C1-C4-烷基或芐基；R2表示氫、C1-C6-烷基；R2表示環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)戊酮、環(huán)己酮、羥基環(huán)戊烷或者羥基環(huán)己烷；R2表示嗎啉取代基，它必要時(shí)被C1-C4-烷基所取代，哌啶基，哌嗪基，它必要時(shí)被苯基或C1-C4-烷基所取代，吡啶基，四氫呋喃基、四氫吡喃基或呋喃基；R2表示苯基，必要時(shí)被C1-C4-烷基、鹵素、或者羥基所取代；R2表示苯基-C1-C4-烷基，其中苯環(huán)必要時(shí)可以被鹵素(優(yōu)選氟或氯)、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、羥基或者NR8R9所取代；R2表示通式NR8R9的胺；R2表示一個(gè)必要時(shí)被C1-C4-烷基取代的降冰片烷、降冰片烯、金剛烷或者正金剛烷；R4表示氫、C1-C7-烷基、苯基-C1-C3-烷基，其中苯環(huán)可以被鹵素、羥基、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基或者NR8R9所取代；R6表示氫、C1-C6-烷基，其中烷基鏈可以被鹵素、羥基、=O、C1-C4-烷氧基、NR8R9、苯氧基、-O-苯基-O-C1-C4-烷氧基、芐氧基、-O-芐基-O-C1-C4-烷氧基、-OCO-C1-C4-烷基、-OCO-苯基、-OCO-吡啶基、-OCO-芐基、-O-C2-C4-亞烷基、-CO-C1-C4-烷基、-CHO、=NOH、-COOH、-COO-C1-C4-烷基、-COO-苯基、-COO-芐基、CONR8R9、-NHCO-C1-C4-烷基、-NHCO-苯基、-CO-C1-C4-烷基-NR8R9、-SO2OH、-SO2-C1-C4-烷基或者-SO2-苯基所取代；R6表示苯基，其中苯環(huán)可以被鹵素、羥基、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基或NR8R9所取代；R6表示苯基-C1-C3-烷基，其中苯環(huán)可以被鹵素(優(yōu)選氯或氟)、羥基、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、芐氧基、苯氧基、NR8R9、-OCO-C1-C4-烷基、-OCO-苯基、-OCO-芐基、-OCO-吡啶基、-O-C2-C4-亞烷基、-CO-C1-C4-烷基、-C1-C4-烷基-NR8R9、-C1-C4-烷基-OH、-C1-C4-烷基=NOH、-COOH、-COO-C1-C4-烷基、-COO-苯基、-COO-芐基、CONR8R9、-CO-C1-C4-烷基NR8R9、-SO2OH、-SO2-C1-C4-烷基或者-SO2-苯基所取代；R6表示一個(gè)經(jīng)單鍵或者經(jīng)一個(gè)1至4個(gè)碳原子的亞烷基橋連接的環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)己基-C1-C3-烷基，優(yōu)選環(huán)己基甲基、環(huán)戊酮、環(huán)己酮、羥基環(huán)戊烷或者羥基環(huán)已烷；R6表示一個(gè)經(jīng)單鍵或者經(jīng)一1至4個(gè)碳原子的亞烷基橋與C連接的呋喃、四氫呋喃、α-吡喃、γ-吡喃、二氧戊環(huán)、四氫吡喃、二噁烷、噻吩、四氫噻吩、二硫戊環(huán)、吡咯、吡咯啉、吡咯烷、吡唑、吡唑啉、咪唑、咪唑啉、咪唑烷、三唑、吡啶、哌啶、噠嗪、嘧啶、吡嗪、哌嗪、三嗪、嗎啉、硫代嗎啉、噁唑、異噁唑、噁嗪、噻唑、異噻唑、噻二唑、噁二唑或者吡唑烷；R6表示-CHO、-COOH、-COO-C1-C4-烷基、-COO-苯基、-COO-芐基、-CO-NH-C1-C4-烷基、-CO-N(C1-C4-烷基)2或者-CO-NH-苯基；R6表示通式NR8R9的胺；R8表示氫、支鏈或直鏈的1至4個(gè)碳原子的烷基；R8表示一個(gè)必要時(shí)被氯、溴、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、NO2、NH2、OH取代的與C連接的吡咯、吡咯啉、吡咯烷、吡唑、吡唑啉、咪唑、咪唑啉、咪唑烷、三唑、吡啶、哌啶、噠嗪、嘧啶、吡嗪、哌嗪、嗎啉、噁唑、異噁唑、噻唑、異噻唑或噻二唑；R9表示氫、支鏈或直鏈的1至4個(gè)碳原子的烷基；R9表示一個(gè)必要時(shí)被氯、溴、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、NO2、NH2、OH取代的與C連接的吡咯、吡咯啉、吡咯烷、吡唑、吡唑啉、咪唑、咪唑啉、咪唑烷、三唑、吡啶、哌啶、噠嗪、嘧啶、吡嗪、哌嗪、嗎啉、噁唑、異噁唑、噻唑、異噻唑或噻二唑；或者R8和R9與氮原子共同形成一個(gè)飽和或不飽和的5或6元環(huán)，該環(huán)還可以含有氮或氧作為另外的雜原子，其中雜環(huán)可以被支鏈或直鏈的1至4個(gè)碳原子的烷基所取代，或者被-(CH2)1-4-苯基所取代，該化合物必要時(shí)可以以其消旋體、對(duì)映體、非對(duì)映異構(gòu)體和其混合物以及必要時(shí)以其藥物學(xué)可接受的酸加成鹽的形式存在。
5.通式(Ⅰb)的化合物
其中R2表示氫、C1-C4-烷基、苯基、芐基(其中苯環(huán)必要時(shí)可以被氟取代)、吡啶基、哌啶基、嗎啉基、哌嗪基、4-芐基哌嗪基、呋喃基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、NR8R9、環(huán)戊基、環(huán)己基、金剛烷基、正金剛烷基、降冰片烷基、降冰片烯基；R3表示氫、C1-C3-烷基或者芐基；R4表示氫、C1-C5-烷基或者芐基；R6表示氫，C1-C4-烷基，它必要時(shí)可以被羥基、氯、溴、C1-C4-烷氧基或者NR8R9所取代，-CHO、-COOH、-COO-C1-C4-烷基，苯基，必要時(shí)被氟或芐氧基取代的苯基-C1-C3-烷基，必要時(shí)被甲氧基取代的苯氧基-C1-C3-烷基，必要時(shí)被甲氧基取代的芐氧基-C1-C3-烷基，芐基氧基芐基、苯甲酰氧甲基、吡啶基羰基氧甲基、環(huán)戊基、呋喃基、環(huán)己基甲基、吡啶基甲基、N-吡咯基甲基或者N-嗎啉并甲基；R8表示氫、C1-C4-烷基或者吡啶基；R9表示氫、C1-C4-烷基或者吡啶基；該化合物必要時(shí)可以以其消旋體、對(duì)映體、非對(duì)映異構(gòu)體和其混合物以及必要時(shí)以其藥物學(xué)可接受的酸加成鹽形式存在。
6.通式(Ⅰa)的化合物
其中R1表示氫、C1-C3-烷基或者芐基；R2表示氫、C1-C4-烷基、苯基、芐基(其中苯環(huán)必要時(shí)可以被氟取代)、吡啶基、哌啶基、嗎啉基、哌嗪基、4-芐基哌嗪基、呋喃基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、NR8R9、環(huán)戊基、環(huán)己基、金剛烷基、正金剛烷基、降冰片烷基、降冰片烯基；R4表示氫、C1-C5-烷基或者芐基；R6表示氫，C1-C4-烷基，它必要時(shí)可以被羥基、氯、溴、C1-C4-烷氧基或者NR8R9所取代，-CHO、-COOH、-COO-C1-C4-烷基，苯基，必要時(shí)被氟或芐氧基取代的苯基-C1-C3-烷基，必要時(shí)被甲氧基取代的苯氧基-C1-C3-烷基，必要時(shí)被甲氧基取代的芐氧基-C1-C3-烷基，芐基氧基芐基、苯甲酰氧甲基、吡啶基羰基氧甲基、環(huán)戊基、呋喃基、環(huán)己基甲基、吡啶基甲基、N-吡咯基甲基或者N-嗎啉并甲基；R8表示氫、C1-C4-烷基或者吡啶基；R9表示氫、C1-C4-烷基或者吡啶基；該化合物必要時(shí)可以以其消旋體、對(duì)映體、非對(duì)映異構(gòu)體和其混合物以及必要時(shí)以其藥物學(xué)可接受的酸加成鹽形式存在。
7.通式(Ⅰc)的化合物
其中R1表示氫或者C1-C3-烷基；R2表示氫、C1-C4-烷基、環(huán)戊基、環(huán)戊酮、羥基環(huán)戊烷、呋喃或者芐基；R5表示C1-C6-烷基，R6表示氫、芐基或者環(huán)戊基；該化合物必要時(shí)可以以其消旋體、對(duì)映體、非對(duì)映異構(gòu)體和其混合物以及必要時(shí)以其藥物學(xué)可接受的酸加成鹽的形式存在。
8.通式(Ⅰd)的化合物
其中R1表示氫或者C1-C3-烷基；R2表示氫、C1-C4-烷基、環(huán)戊基、環(huán)戊酮、羥基環(huán)戊烷、呋喃或者芐基；R5表示C1-C6-烷基，R6表示氫、芐基或者環(huán)戊基；該化合物必要時(shí)可以以其消旋體、對(duì)映體、非對(duì)映異構(gòu)體和其混合物以及必要時(shí)以其藥物學(xué)可接受的酸加成鹽的形式存在。
9.通式(Ⅰb)的化合物
其中R2表示氫、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、叔丁基、苯基、芐基、4-氟芐基、吡啶基、N-哌啶基、N-嗎啉基、N-哌嗪基、4-芐基哌嗪基、2-呋喃基、3-四氫呋喃基、4-四氫吡喃基、NMe2、環(huán)戊基、環(huán)己基、金剛烷-1-基、正金剛烷-3-基、降冰片烷-2-基或者5-降冰片烯-2-基；R3表示氫、甲基、乙基、正丙基或者芐基；R4表示氫、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、叔丁基、正戊基或者芐基；R6表示氫、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、叔丁基、苯基、芐基、環(huán)戊基、2-呋喃基、2-吡啶基甲基、3-吡啶基甲基、4-吡啶基甲基、環(huán)己基甲基、苯基乙基、N-嗎啉并甲基、N-吡咯基甲基、(3-吡啶基)-NH-CH2-、PhCO-O-CH2-、吡啶基-CO-O-CH2-、Ph-O-CH2-、(4-MeO-Ph)-O-CH2-、(4-MeO-Ph)-CH2-O-CH2-、(4-Ph-CH2-Ph)-CH2-、4-F-Ph-CH2-、3,4-F-Ph-CH2-、-COOH、-COOMe、CH2-OH、-CH2-OMe、-CH2-OEt或者-CH2-NMe2；該化合物必要時(shí)可以以其消旋體、對(duì)映體、非對(duì)映異構(gòu)體和其混合物以及必要時(shí)以其藥物學(xué)可接受的酸加成鹽的形式存在。
10.通式(Ⅰa)的化合物
其中R1表示氫、甲基、乙基、正丙基或者芐基；R2表示氫、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、叔丁基、苯基、芐基、4-氟芐基、吡啶基、N-哌啶基、N-嗎啉基、N-哌嗪基、4-芐基哌嗪基、2-呋喃基、3-四氫呋喃基、4-四氫吡喃基、-NMe2、環(huán)戊基、環(huán)己基、金剛烷-1-基、正金剛烷-3-基、降冰片烷-2-基或者5-降冰片烯-2-基；R4表示氫、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、叔丁基、正戊基或者芐基；R6表示氫、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、叔丁基、苯基、芐基、環(huán)戊基、2-呋喃基、2-吡啶基甲基、3-吡啶基甲基、4-吡啶基甲基、環(huán)己基甲基、苯基乙基、N-嗎啉并甲基、N-吡咯基甲基、(3-吡啶基)-NH-CH2-、PhCO-O-C2H2-、吡啶基-CO-O-CH2-、Ph-O-CH2-、(4-MeO-Ph)-O-CH2-、(4-MeO-Ph)-CH2-O-CH2-、(4-Ph-CH2-O-Ph)-CH2-、4-F-Ph-CH2-、3,4-F-Ph-CH2-、-COOH、-COOMe、-CH2-OH、-CH2-OMe、-CH2-OEt或者-CH2-NMe2；該化合物必要時(shí)可以以其消旋體、對(duì)映體、非對(duì)映異構(gòu)體和其混合物以及必要時(shí)以其藥物學(xué)可接受的酸加成鹽的形式存在。
11.通式(Ⅰb)的化合物
其中R2表示氫、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、叔丁基、苯基、芐基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、N-哌啶基、N-嗎啉基、N-哌嗪基、4-芐基哌嗪基、3-四氫呋喃基、4-四氫吡喃基、-NMe2、環(huán)戊基、環(huán)己基、金剛烷-1-基、正金剛烷-3-基、降冰片烷-2-基或者5-降冰片烯-2-基；R3表示氫；R4表示氫、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、叔丁基、正戊基或者芐基；R6表示氫、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、叔丁基、苯基、芐基、環(huán)戊基、2-呋喃基、2-吡啶基甲基、3-吡啶基甲基、4-吡啶基甲基、環(huán)己基甲基、2-苯基乙基、N-嗎啉并甲基、N-吡咯基甲基、(3-吡啶基)-NH-CH2-、PhCO-O-CH2-、3-吡啶基-COO-CH2-、Ph-O-CH2-、(4-MeO-Ph)-O-CH2-、(4-MeO-Ph)-CH2-O-CH2-、4-F-Ph-CH2-、3,4-F-Ph-CH2-、-CH2-OH、-CH2-OMe、-CH2-OEt、-CH2-NMe2、-COOMe或者-COOH；該化合物必要時(shí)可以以其消旋體、對(duì)映體、非對(duì)映異構(gòu)體和其混合物以及必要時(shí)以其藥物學(xué)可接受的酸加成鹽的形式存在。
12.通式(Ⅰa)的化合物
其中R1表示氫；R2表示氫、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、叔丁基、苯基、芐基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、N-哌啶基、N-嗎啉基、N-哌嗪基、4-芐基哌嗪基、3-四氫呋喃基、4-四氫吡喃基、-NMe2、環(huán)戊基、環(huán)己基、金剛烷-1-基、正金剛烷-3-基、降冰片烷-2-基或者5-降冰片烯-2-基；R4表示氫、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、叔丁基、正戊基或者芐基；R6表示氫、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、叔丁基、苯基、芐基、環(huán)戊基、2-呋喃基、2-吡啶基甲基、3-吡啶基甲基、4-吡啶基甲基、環(huán)己基甲基、2-苯基乙基、N-嗎啉并甲基、N-吡咯基甲基、(3-吡啶基)-NH-CH2-、PhCO-O-CH2-、3-吡啶基-COO-CH2-、Ph-O-CH2-、(4-MeO-Ph)-O-CH2-、(4-MeO-Ph)-CH2-O-CH2-、4-F-Ph-CH2-、3，4-F-Ph-CH2-、-CH2-OH、-CH2-OMe、-CH2-OEt、-CH2-NMe2、-COOMe或者-COOH；該化合物必要時(shí)可以以其消旋體、對(duì)映體、非對(duì)映異構(gòu)體和其混合物以及必要時(shí)以其藥物學(xué)可接受的酸加成鹽的形式存在。
13.權(quán)利要求1至12中之一的所述的化合物作為藥品的用途。
14.權(quán)利要求1至12中之一的所述的化合物作為具有腺苷拮抗作用的藥品的用途。
15.藥物制劑，它含有權(quán)利要求1至12中之一的所述的一或多種化合物或其藥理學(xué)可接受的酸加成鹽作為活性物質(zhì)，并結(jié)合有通常的助劑和/或載體。
16.通式(Ⅰ)的三唑并嘌呤衍生物的制備方法，
式中R1、R2、R3、R4、R5和R6含義與權(quán)利要求1至12相同，其特征是a)．使通式(9)的一種化合物
或其互變異構(gòu)體在一種合適的有機(jī)溶劑或其混合物中在堿性條件下與通式R1-X1或R3-X3的一種合適的烷基化劑反應(yīng)，式9中的R2、R4和R6含義同上，而烷基化劑中的R1和R3含義同上，X表示離去基團(tuán)，或者b)．使通式(16)的一種化合物
或其互變異構(gòu)體在一種合適的有機(jī)溶劑或其混合物中在堿性條件下與通式R-X1或R-X3的一種合適的烷基化劑反應(yīng)，式16中R2、R4和R6含義同上，而烷基化劑中的R1和R3含義同上，X表示離去基團(tuán)，或者c)．對(duì)于R4=R1的情況下，使通式的一種化合物
或其互變異構(gòu)體在一種合適的有機(jī)溶劑或其混合物中，在堿性條件下與通式R-X1或R-X3的一種合適的烷基化劑反應(yīng)而成為單烷基化合物(9)或者直接反應(yīng)成為二烷基化合物(1)，通式中R2和R6含義同上，而烷基化劑中的R1和R3含義同上，X表示離去基團(tuán)。
17.通式(9)的三唑并嘌呤衍生物或其互變異構(gòu)體的制備方法，
式中R2、R4和R6含義與權(quán)利要求1至12相同，其特征是a)．使如下通式的一種化合物
其中R2、R4和R6含義同上，在堿性、酸性或者脫水條件下環(huán)化成通式(9)的三環(huán)三唑并嘌呤衍生物，或者b)．對(duì)于R2=H的情況下，使如下通式的二胺
通過(guò)與甲酰胺進(jìn)行熱反應(yīng)而轉(zhuǎn)化成通式(9)的三唑并嘌呤衍生物，其中R4和R6含義同上，或者c)．對(duì)于其中R8和R9含義同上的R2=NR8R9的情況下，使如下通式的一種亞硝基化合物
在脫水條件下與N-甲酰胺反應(yīng)而成為通式(9)的三唑并嘌呤衍生物，其中R4和R6含義同上。
18.通式(16)的三唑并嘌呤衍生物或其互變異構(gòu)體的制備方法，
式中R2、R5和R6含義與權(quán)利要求1至12相同，其特征是a)．使通式如下的一種化合物
其中R2、R5和R6含義同上，在堿性、酸性或者脫水條件下環(huán)化成通式(16)的三環(huán)三唑并嘌呤衍生物，或者b)．對(duì)于R2=H的情況下，使如下通式的二胺
其中R5和R6含義同上，通過(guò)與甲酰胺進(jìn)行熱反應(yīng)而轉(zhuǎn)化成通式(16)的三唑并嘌呤衍生物，或者c)．對(duì)于R2=NR8R9的情況下，其中R8和R9含義同上，使如下通式的一種亞硝基化合物
其中R5和R6含義同上，在脫水條件下與N-甲酰胺反應(yīng)成通式(16)的三唑并嘌呤衍生物。
全文摘要
本發(fā)明涉及式(Ⅰ)的三唑并嘌呤。本發(fā)明的化合物具有對(duì)腺苷受體的親合性,因此是一種新的腺苷拮抗藥。通常,在與腺苷受體活化有關(guān)的疾病或病理情況下,腺苷拮抗藥具有治療有用的作用。
文檔編號(hào)C07D235/00GK1219936SQ97194506
公開(kāi)日1999年6月16日 申請(qǐng)日期1997年7月17日 優(yōu)先權(quán)日1996年7月20日
發(fā)明者烏爾里克·基夫納－米爾, 沃納·庫(kù)墨, 杰拉爾德·波爾, 沃爾夫拉姆·蓋達(dá), 埃里克·萊爾, 喬基姆·邁勞, 托馬斯·韋澤 申請(qǐng)人:貝林格爾英格海姆法瑪公司