專利名稱：酪氨酸激酶的不可逆抑制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及作為酪氨酸激酶不可逆抑制劑的化合物。本發(fā)明也涉及治療癌癥、動脈粥樣硬化、再狹窄、子宮內(nèi)膜異位或牛皮癬的方法，本發(fā)明還涉及一種包含作為酪氨酸激酶不可逆抑制劑的化合物的藥物組合物。
背景技術(shù)：
癌癥被認(rèn)為是細(xì)胞內(nèi)信號傳導(dǎo)系統(tǒng)或信號傳導(dǎo)機制的疾病。細(xì)胞接受許多來自細(xì)胞外的指令，指導(dǎo)細(xì)胞是否增殖。信號傳導(dǎo)系統(tǒng)的目的是接受細(xì)胞表面地這些或其它信號，將其導(dǎo)入細(xì)胞內(nèi)，然后將這些信號傳遞到細(xì)胞核、細(xì)胞骨架，以及轉(zhuǎn)運和蛋白合成結(jié)構(gòu)。
癌癥的最常見病因是一系列的缺損，所述缺損可以是這些蛋白質(zhì)的缺損(當(dāng)其突變時)，或者是對細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)的量的調(diào)節(jié)的缺損，從而使蛋白過度產(chǎn)生或產(chǎn)生不足。通常，在細(xì)胞內(nèi)存在重要損傷，該損傷導(dǎo)致組成型狀態(tài)，由此使細(xì)胞核收到增殖信號，而事實上這些信號并不存在。這可以通過多種機制發(fā)生。有時細(xì)胞會在不應(yīng)該的情況下開始生產(chǎn)其自身受體的真正的生長因子，所謂的自分泌環(huán)機制。細(xì)胞表面受體的突變(該突變通常通過酪氨酸激酶將信號傳遞到細(xì)胞內(nèi))可導(dǎo)致激酶在缺乏配體的條件下被激活，并傳遞事實上并不存在的信號?；蛘撸S多表面激酶可在細(xì)胞表面過度表達，導(dǎo)致對弱信號的過強響應(yīng)。在細(xì)胞內(nèi)存在許多水平，在這些水平上，突變或過度表達可導(dǎo)致在細(xì)胞內(nèi)產(chǎn)生同樣的假信號，并且有許多涉及癌癥的其它種類的信號傳導(dǎo)缺陷。本發(fā)明針對由上述三種機制引起的、涉及表皮生長因子受體酪氨酸激酶家族(EGFR)的細(xì)胞表面受體的癌癥。該家族由EGF受體(Erb-B1)、Erb-B2受體、其組成性活性癌基因蛋白突變種Neu、Erb-B3受體和Erb-B4受體組成。此外，其它通過受體的EGF家族成員的生理學(xué)過程也可以用下述的本發(fā)明化合物進行治療。
EGFR有兩種重要的配體，表皮生長因子(EGF)和轉(zhuǎn)化生長因子α(TGFα)。該受體在成人中僅有非常弱的功能，但似乎與大部分癌癥的疾病進程有關(guān)，特別是結(jié)腸癌和乳腺癌。密切相關(guān)的Erb-B2、Erb-B3和Erb-B4受體有一類Heregulins作為其主要的配體，受體的過度表達和突變已被明確證實是預(yù)后不好的乳腺癌的主要危險因素。此外，已證實該受體家族的所有四個成員均可與該家族的其它成員形成異源二聚體的信號傳導(dǎo)復(fù)合物，如果該家族中有一個以上成員在惡性腫瘤中過度表達，便可導(dǎo)致協(xié)同的信號傳導(dǎo)作用。一種以上家族成員的過度表達在人體惡性腫瘤中顯示出相當(dāng)普遍。
除癌癥外，再狹窄也是由于不利的細(xì)胞增殖所引起的疾病。再狹窄涉及血管平滑肌細(xì)胞的增殖。再狹窄是與冠狀動脈血管成形術(shù)及其它醫(yī)療方法有關(guān)的主要臨床問題。再狹窄通常在約0至約6個月內(nèi)，以約30％-50％的發(fā)病率發(fā)生在經(jīng)氣囊血管成形術(shù)清除閉塞的冠狀動脈以治療由于動脈閉塞所引起的心臟病的患者中。形成的再狹窄會引起患者在疾病和健康護理方面的大量花銷。
再狹窄的進程是由血管、包括動脈和靜脈的損傷所引發(fā)，隨后釋放出凝血酶原、血管活性和促有絲分裂因子。內(nèi)皮和深部血管的損傷導(dǎo)致血小板凝集、血栓形成、炎癥、以及巨噬細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞的激活。這些事件引起生長因子和細(xì)胞因子的產(chǎn)生和釋放，這些因子隨后又促進其自身的合成和從靶細(xì)胞的釋放。因此，引發(fā)了涉及生長因子如EGF、血小板衍生的生長因子(PDGF)或成纖維細(xì)胞生長因子(FGFs)的自持過程。因此，非常需要信號傳導(dǎo)通路、特別是酪氨酸激酶如EGF、PDGF、FGF或src酪氨酸激酶的不可逆抑制劑。
對于增殖性皮膚病牛皮癬目前還沒有好的治療方法。通常用抗癌劑如甲氨蝶呤進行治療，該藥物有非常嚴(yán)重的副作用，并且在必須使用的毒性極限劑量下并不十分有效。據(jù)信TGFα是牛皮癬中過度產(chǎn)生的主要生長因子，這是因為過度表達TGFα的轉(zhuǎn)基因小鼠中有50％產(chǎn)生了牛皮癬。這表明EGFR信號傳導(dǎo)的良好抑制劑可用作抗牛皮癬劑，該藥物優(yōu)選、但并非必須通過局部給藥。
與可逆性抑制劑相比，不可逆的酪氨酸激酶抑制劑具有非常突出的優(yōu)點，因為不可逆抑制劑可長時間抑制酪氨酸激酶，這種作用僅受受體再合成(也稱為恢復(fù))的正常速率的限制。
關(guān)于src酪氨酸激酶在涉及癌癥和再狹窄的生理學(xué)進程中的作用的其它信息可以參見如下文獻，這些文獻均引入本文作為參考。
Benjamin C.W.和Jones D.a，“血小板衍生的生長因子刺激結(jié)合蛋白質(zhì)-2的生長因子受體與血管平滑肌細(xì)胞中Src的締合”，JBC,1994；269:30911-30916。
Kovalenko M等，“選擇性血小板衍生的生長因子受體激酶阻斷劑逆轉(zhuǎn)順-反形成”,Cancer Res,1994；54:6106-6114。
Schwartz R.S.等，“The Restenosis Paradigm Revisted另一種對細(xì)胞機理的建議”,JAm Coll Cardio,1992；20:1284-1293。
Libby P.等，“再狹窄的鏈模型-一種動脈硬化進程的特定情形”，Circulation,1992；86:47-52。
其它有關(guān)EGF酪氨酸激酶在生物過程中對癌癥和再狹窄作用的信息可以參見如下文獻，這些文獻均引入本文作為參考。
Jonathan Blay和Morley D.Hollenberg,“經(jīng)培養(yǎng)的主動脈平滑肌細(xì)胞EGF受體功能的異源調(diào)節(jié)”,Eur J Pharmacal,Mol PharmacolSect,1989；172(1):1-7。
抗體對EGF或EGFR顯示體內(nèi)抗腫瘤活性的信息可以參見如下文獻，這些文獻均引入本文作為參考。
Modjtahedi H.,Eccles S.,Box G.,Styles J.,Dean C,“用阻斷生長因子-受體作用的大鼠抗體對過度表達EGF受體的人體腫瘤異種移植的免疫治療”,Br J Cancer,1993；67:254-261。
Kurachi H.,Morishige K.I.,Amemiya K.,Adachi H.,Hirota K.,Miyake A.,Tanizawa O,“在體內(nèi)卵巢癌細(xì)胞系中轉(zhuǎn)化生長因子α/表皮生長因子受體自分泌生長機理的重要性”,Cancer Res,1991；51:5956-5959。
Masui H.,Moroyama T.,Mendelsohn J,“具有不同的同型標(biāo)本的抗表皮生長因子受體單克隆抗體在小鼠內(nèi)抗腫瘤活性的機理”,CancerRes,1986；46:5592-5598。
Rodeck U.,Herlyn M.,Herlyn.D.,Molthoff C.,Atkinson B.,Varello M.,Steplewski Z.,Koprowski H.,“通過表皮生長因子受體單克隆抗體對腫瘤生長的調(diào)制”,Cancer Res,1987；47:3692-3696。
Guan E.,Zhou T.,Wang J.,Huang P.,Tang W.,Zhao M.,ChenY.,Sun Y,“通過抗表皮生長因子受體單克隆抗體對在無胸腺小鼠中人體鼻咽癌的生長抑制”,Internat J Cell Clon,1989；7:242-256。
Masui H.,Kawamoto T.,Sato J.D.,Wolf B.,Sato G.,MendelsohnJ,“通過抗表皮生長因子受體單克隆抗體對無胸腺小鼠中人體腫瘤細(xì)胞的生長抑制”,Cancer Res,1984；44:1002-1007。
此外,下述文獻也明示出蛋白酪氨酸激酶抑制劑的抗腫瘤活性。這些文獻引入本文作參考。
Buchdunger E.,Trinks U.,Mett H.,Regenass U.,Muller M.,Meyer T.,McGlynn E.,Pinna L.A.Traxler P.,Lydon N.B.“4,5-二苯氨基鄰苯二甲酰胺一種具有對表皮生長因子受體信號傳導(dǎo)通路的選擇性的蛋白酪氨酸激酶抑制劑”及體內(nèi)抗腫瘤活性作用，Proc Natl AcadSci USA,1994；91:2334-2338。
Buchdunger E.,Mett H.,Trinks U.,Regenass U.,Muller M.,Meyer T.,Beilstein P.,Wirz B.,Schneider P.,Traxler P.,Lydon N.“4.5-二(4-氟苯氨基)鄰苯二甲酰胺一種具有有效體內(nèi)Mdd抗腫瘤活性的對表皮生長因子受體信號傳導(dǎo)通路的選擇性抑制劑”,ClinicalCancer Research,1995；1:813-821。
作為酪氨酸激酶可逆抑制劑的化合物下在述專利文獻中有述US5,457,105、5,475,001和5,409,930，以及PCT申請WO9519774和WO9519970。本發(fā)明公開的化合物與上述文獻所述的酪氨酸激酶抑制劑具有不同的結(jié)構(gòu)，本發(fā)明的化合物為酪氨酸激酶的不可逆抑制劑。發(fā)明概述
本發(fā)明提供了具有下式Ⅰ的化合物和其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、酰胺和其前藥，
其中，X為-D-E-F,Y為-SR4、鹵素、-OR4、-NHR3或氫，或者X為-SR4、鹵素、-OR4、-NHR3或氫，Y為-D-E-F；D為
或無E為
或
F為
或
條件是當(dāng)E為
或
D不是
或
R1為氫、鹵素、C1-C6烷基；R2、R3和R4獨立地為氫、C1-C6烷基、-(CH2)n-N-哌啶基、-
(CH2)n-N-哌嗪基、-(CH2)n-N1-哌嗪基[N4-(C1-C6)烷基]、-(CH2)n-N-吡咯烷基、-(CH2)n-吡啶基、-(CH2)n-N-咪唑基、-(CH2)n-咪唑基、-(CH2)n-N-嗎啉代基、-(CH2)n-N-硫代嗎啉代基、-(CH2)n-N-六氫吖庚因或取代的C1-C6烷基，其中取代基選自-OH、-NH2或
，A和B獨立地為氫、C1-C6烷基、
-(CH2)nOH、-(CH2)n-N-哌啶基、-(CH2)n-N-哌嗪基、-(CH2)n-N1-
哌嗪基[N4-(C1-C6)烷基]、-(CH2)n-N-吡咯烷基、-(CH2)n-吡啶
基、-(CH2)n-N-咪唑基或-(CH2)n-咪唑基；Z1、Z2或Z3獨立地為氫、鹵素、C1-C6烷基、C3-C8環(huán)烷基、
C1-C6烷氧基、C3-C8環(huán)烷氧基、硝基、C1-C6全氟烷基、羥
基、C1-C6酰氧基、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、
-NH(C3-C8環(huán)烷基)、-N(C3-C8環(huán)烷基)2、羥甲基、C1-C6?；?、
氰基、疊氮基、C1-C6硫代烷基、C1-C6亞磺?；榛1-
C6磺?；榛?、C3-C8硫代環(huán)烷基、C3-C8亞磺?；h(huán)烷基、
C3-C8磺?；h(huán)烷基、巰基、C1-C6烷氧羰基、C3-C8環(huán)烷氧
羰基、C2-C4鏈烯基、C4-C8環(huán)鏈烯基或C2-C4鏈炔基；和R5為氫、鹵素、C1-C6全氟烷基、1,1-二氟(C1-C6)烷基、C1-C6
烷基、-(CH2)n-N-哌啶基、-(CH2)n-哌嗪基、-(CH2)n-哌嗪基、-(CH2)n-N-吡咯烷基、-(CH2)n-吡啶基、-
(CH2)n-N-咪唑基、-(CH2)n-N-嗎啉代基、-(CH2)n-N-硫代嗎啉
代基、-CH=CH2、-CH=CH-C1-C6烷基、-(CH2)n-N-六氫
吖庚因、-(CH2)n-NH2、-(CH2)n-NH(C1-C6烷基)、-(CH2)n-
N(C1-C6烷基)2、-1-氧代(C1-C6)烷基、羧基、(C1-C6)烷氧羰基、
N-(C1-C6)烷基氨甲?；⒈交蛉〈谋交渲腥〈谋交?br>
可具有1-3個取代基，該取代基獨立地選自Z1、Z2、Z3或單
環(huán)雜芳基團，并且R5中上述每一個(C1-C6)烷基可被-OH、
-NH2或-NAB取代，其中A和B如前定義，R6為氫或C1-C6烷
基；和n為1-4,p為0或1。在式Ⅰ化合物的優(yōu)選實施方案中，Z1和Z2為氫，Z3為鹵素。
在式Ⅰ化合物的另一優(yōu)選實施方案中，Z3為溴。
在式Ⅰ化合物的另一優(yōu)選實施方案中，溴位于苯環(huán)的3位或間位。
在式Ⅰ化合物的另一優(yōu)選實施方案中，Z1為氫，Z2為F，Z3為Cl。
在式Ⅰ化合物的另一優(yōu)選實施方案中，Z1為氫，Z2為F,Z3為Cl，其中Z2位于苯環(huán)的4位，Z3位于苯環(huán)的3位。
在式Ⅰ化合物的另一優(yōu)選實施方案中，x為
且Y為氫，或x為氫，且Y為
在式Ⅰ化合物的另一優(yōu)選實施方案中，Y為-D-E-F,-D-E-F為
或
在式Ⅰ化合物的另一優(yōu)選實施方案中，X為-D-E-F,-D-E-F為
，或
在式Ⅰ化合物的另一優(yōu)選實施方案中，R2為氫。
在式Ⅰ化合物的另一優(yōu)選實施方案中，Y為-D-E-F,X為-O-(CH2)n-嗎啉代基。
在式Ⅰ化合物的另一優(yōu)選實施方案中，R5為羧基、(C1-C6)烷氧羰基或C1-C6烷基。
在式Ⅰ化合物的另一優(yōu)選實施方案中，Y為-D-E-F,X為-O-(CH2)n-嗎啉代基。
在式Ⅰ化合物的另一優(yōu)選實施方案中，Y為-D-E-F,X為-O-(CH2)n-N1-哌嗪基[N4-(C1-C6)烷基]。
在式Ⅰ化合物的另一優(yōu)選實施方案中，Y為-D-E-F,X為-O-(CH2)n-咪唑基。
在另一實施方案中，本發(fā)明提供了一種下式Ⅱ的化合物和其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、酰胺和其前藥，
其中Q為
p為0或1；
X為-D-E-F,Y為-SR4、-OR4、-NHR3或氫，或者X為-SR4、-OR4、-NHR3或氫，Y為-D-E-F；D為
或無；E為
或
F為
或
條件是當(dāng)E為
或
D不是
或
R1為氫、鹵素、C1-C6烷基；R2、R3和R4獨立地為氫、C1-C6烷基、-(CH2)n-N-哌啶基、-
(CH2)n-N-哌嗪基、-(CH2)n-N1-哌嗪基[N4-(C1-C6)烷基]、-
(CH2)n-N-吡咯烷基、-(CH2)n-吡啶基、-(CH2)n-N-咪唑基、-
(CH2)n-咪唑基、-(CH2)n-N-嗎啉代基、-(CH2)n-N-硫代嗎啉代
基、-(CH2)n-N-六氫吖庚因或取代的C1-C6烷基，其中取代基選自-OH、-NH2或
，A和B獨立地為氫、C1-C6烷基、
-(CH2)nOH、-(CH2)n-N-哌啶基、-(CH2)n-N-哌嗪基、-(CH2)n-
N1-哌嗪基[N4-(C1-C6)烷基]、-(CH2)n-N-吡咯烷基、-(CH2)n-吡
啶基、-(CH2)n-N-咪唑基或-(CH2)n-咪唑基；E1、E2或E3獨立地為鹵素、C1-C6烷基、C3-C8環(huán)烷基、C1-C6
烷氧基、C3-C8環(huán)烷氧基、硝基、C1-C6全氟烷基、羥基、
C1-C6酰氧基、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-
NH(C3-C8環(huán)烷基)、-N(C3-C8環(huán)烷基)2、羥甲基、C1-C6?；?、
氰基、疊氮基、C1-C6硫代烷基、C1-C6亞磺?；榛?、C1-
C6磺?；榛?、C3-C8硫代環(huán)烷基、C3-C8亞磺?；h(huán)烷基、
C3-C8磺?；h(huán)烷基、巰基、C1-C6烷氧羰基、C3-C8環(huán)烷氧羰基、C2-C4鏈烯基、C4-C8環(huán)鏈烯基或C2-C4鏈炔基；和R5為氫、鹵素、C1-C6全氟烷基、1,1-二氟(C1-C6)烷基、C1-C6
烷基、-(CH2)n-N-哌啶基、-(CH2)n-哌嗪基、-(CH2)n-哌嗪基、-(CH2)n-N-吡咯烷基、-(CH2)n-吡啶基、-
(CH2)n-N-咪唑基、-(CH2)n-N-嗎啉代基、-(CH2)n-N-硫代嗎啉
代基、-CH=CH2、-CH=CH-C1-C6烷基、-(CH2)n-N-六氫
吖庚因、-(CH2)n-NH2、-(CH2)n-NH(C1-C6烷基)、-(CH2)n-
N(C1-C6烷基)2、-1-氧代(C1-C6)烷基、羧基、(C1-C6)烷氧羰基、
N-(C1-C6)烷基氨甲?；?、苯基或取代的苯基，其中取代的苯基
可具有1-3個取代基，該取代基獨立地選自E1、E2、E3或單
環(huán)雜芳基團，并且每一個(C1-C6)烷基可被-OH、-NH2或-NAB
取代，其中A和B如前定義，R6為氫或C1-C6烷基；和n為1-4,p為0或1。在式Ⅱ化合物的優(yōu)選實施方案中，E1和E2為氫，E3為鹵素。在式Ⅱ化合物的另一優(yōu)選實施方案中，鹵素為溴。在式Ⅱ化合物的另一優(yōu)選實施方案中，溴位于苯環(huán)的3位或間位。在式Ⅱ化合物的另一優(yōu)選實施方案中，E1為氫，E2為氯，E3為氟。在式Ⅱ化合物的另一優(yōu)選實施方案中，Q為
在式Ⅱ化合物的另一優(yōu)選實施方案中，Q為
在式Ⅱ化合物的另一優(yōu)選實施方案中，Q為
在式Ⅱ化合物的另一優(yōu)選實施方案中，Q為
在式Ⅱ化合物的另一優(yōu)選實施方案中，X為
在式Ⅱ化合物的另一優(yōu)選實施方案中，X為
在另一實施方案中，本發(fā)明提供了一種下式Ⅲ的化合物和其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、酰胺和其前藥，
其中Q為
p為0或1；X為-D-E-F,Y為-SR4、-OR4、-NHR3或氫，或者X為-SR4、-OR4、-NHR3或氫，Y為-D-E-F；D為
或無；E為
或
F為
或
條件是當(dāng)E為
或
D不是
或
R1為氫、鹵素、C1-C6烷基；R2、R3和R4獨立地為氫、C1-C6烷基、-(CH2)n-N-哌啶基、-
(CH2)n-N-哌嗪基、-(CH2)n-N1-哌嗪基[N4-(C1-C6)烷基]、-
(CH2)n-N-吡咯烷基、-(CH2)n-吡啶基、-(CH2)n-N-咪唑基、-
(CH2)n-咪唑基、-(CH2)n-N-嗎啉代基、-(CH2)n-N-硫代嗎啉代
基、-(CH2)n-N-六氫吖庚因或取代的C1-C6烷基，其中取代基
選自-OH、-NH2或
；A和B獨立地為氫、C1-C6烷基、
-(CH2)nOH、-(CH2)n-N-哌啶基、-(CH2)n-N-哌嗪基、-(CH2)n-
N1-哌嗪基[N4-(C1-C6)烷基]、-(CH2)n-N-吡咯烷基、-(CH2)n-吡
啶基、-(CH2)n-N-咪唑基或-(CH2)n-咪唑基；E1、E2或E3獨立地為鹵素、C1-C6烷基、C3-C8環(huán)烷基、C1-C6
烷氧基、C3-C8環(huán)烷氧基、硝基、C1-C6全氟烷基、羥基、
C1-C6酰氧基、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-
NH(C3-C8環(huán)烷基)、-N(C3-C8環(huán)烷基)2、羥甲基、C1-C6?；?、
氰基、疊氮基、C1-C6硫代烷基、C1-C6亞磺?；榛?、C1-
C6磺?；榛3-C8硫代環(huán)烷基、C3-C8亞磺酰基環(huán)烷基、
C3-C8磺?；h(huán)烷基、巰基、C1-C6烷氧羰基、C3-C8環(huán)烷氧
羰基、C2-C4鏈烯基、C4-C8環(huán)鏈烯基或C2-C4鏈炔基；和R5為氫、鹵素、C1-C6全氟烷基、1,1-二氟(C1-C6)烷基、C1-C6
烷基、-(CH2)n-N-哌啶基、-(CH2)n-哌嗪基、-(CH2)n-哌嗪基、-(CH2)n-N-吡咯烷基、-(CH2)n-吡嗪基、-
(CH2)n-N-咪唑基、-(CH2)n-N-嗎啉代基、-(CH2)n-N-硫代嗎啉
代基、-CH=CH2、-CH=CH-C1-C6烷基、-(CH2)n-N-六氫
吖庚因、-(CH2)n-NH2、-(CH2)n-NH(C1-C6烷基)、-(CH2)n-
N(C1-C6烷基)2、-1-氧代(C1-C6)烷基、羧基、(C1-C6)烷氧羰基、
N-(C1-C6)烷基氨甲?；?、苯基或取代的苯基，其中取代的苯基
可具有1-3個取代基，該取代基獨立地選自E1、E2、E3或單
環(huán)雜芳基團，并且每一個(C1-C6)烷基可被-OH、-NH2或-NAB
取代，其中A和B如前定義，R6為氫或C1-C6烷基；和n為1-4。在式Ⅲ化合物的另一優(yōu)選實施方案中，Q為
在式Ⅲ化合物的另一優(yōu)選實施方案中，Q為
在式Ⅲ化合物的另一優(yōu)選實施方案中，X為
在式Ⅲ化合物的另一優(yōu)選實施方案中，E1和E2為氫，E3為溴。在式Ⅲ化合物的另一優(yōu)選實施方案中，E1為氫，E2為氯，E3為氟。在式Ⅲ化合物的另一優(yōu)選實施方案中，X為
在另一優(yōu)選實施方案中，Q為6-取代的苯并噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基。
本發(fā)明也提供了包含式Ⅰ、Ⅱ或Ⅲ化合物的藥學(xué)上可接受的組合物。
本發(fā)明也提供了一種治療癌癥的方法，該方法包括向癌癥患者給予治療有效量的式Ⅰ、Ⅱ或Ⅲ化合物。
本發(fā)明也提供了一種治療或預(yù)防再狹窄的方法，該方法包括向再狹窄患者或有可能患再狹窄的患者給予治療有效量的式Ⅰ、Ⅱ或Ⅲ化合物。
本發(fā)明也提供了一種治療牛皮癬的方法，該方法包括向牛皮癬患者給予治療有效量的式Ⅰ、Ⅱ或Ⅲ化合物。
本發(fā)明也提供了一種治療動脈粥樣硬化的方法，該方法包括向動脈粥樣硬化患者給予治療有效量的式Ⅰ、Ⅱ或Ⅲ化合物。
本發(fā)明也提供了一種治療子宮內(nèi)膜異位的方法，該方法包括向子宮內(nèi)膜異位患者給予治療有效量的式Ⅰ、Ⅱ或Ⅲ化合物。
本發(fā)明也提供了一種不可逆抑制酪氨酸激酶的方法，該方法包括向需要酪氨酸激酶抑制的患者給予酪氨酸激酶抑制量的式Ⅰ、Ⅱ或Ⅲ化合物。
本發(fā)明提供了下述的化合物
N-[4-(3-溴-苯基氨基)-吡啶并[4,3-d]-嘧啶-7-基]-N-(3-嗎啉-4-基-丙基)-丙烯酰胺；
N-[4-(3-溴-苯基氨基)-吡啶并[3,4-d]-嘧啶-6-基]-N-(3-嗎啉-4-基-丙基)-丙烯酰胺；
N-[4-(3-溴-苯基氨基)-喹唑啉-7-基]-丙烯酰胺；
N-[4-(3-溴-苯基氨基)-喹唑啉-7-基]-N-[3-嗎啉代基丙基]丙烯酰胺；
3-[4-(3-溴-苯基氨基)-喹唑啉-7-基-氨甲?；鵠丙烯酸；
3-[4-(3-溴-苯基氨基)-喹唑啉-7-基-氨甲?；鵠丙烯酸乙酯；
丁-2-烯酸[4-(3-溴-苯基氨基)-喹唑啉-7-基]酰胺；
N-[4-[(3-溴-苯基氨基)-6-(3-嗎啉-4-基-丙基氨基)-喹唑啉-7-基]-丙烯酰胺；
N-[4-[(3-溴-苯基)氨基]-喹唑啉-6-基]-丙烯酰胺；
N-[4-(3-甲基-苯基氨基)-喹唑啉-7-基]-丙烯酰胺；
N-[4-(3-氯-苯基氨基)-喹唑啉-7-基]-丙烯酰胺；
N-[4-(3-溴-苯基氨基)-喹唑啉-7-基]甲基丙烯酰胺；
N-[4-(3-溴-苯基氨基)-喹唑啉-7-基]乙烯基磺酰胺；
N-[4-[(3-氯-苯基)氨基]-喹唑啉-6-基]-丙烯酰胺；
N-[4-(3-甲基-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-丙烯酰胺；
N-[4-[(3-(三氟甲基)苯基)氨基]-喹唑啉-6-基]-丙烯酰胺；
N-[4-[(3-溴苯基)氨基]-7-[3-(4-嗎啉代基)-丙氧基]-喹唑啉-6-基]丙烯酰胺；
N-[4-[(3-甲基苯基)氨基]-7-[3-(4-嗎啉代基)-丙氧基]-喹唑啉-6-基]丙烯酰胺；
N-[4-[(3-甲基苯基)氨基]-7-[3-(4,N-甲基-1,N-哌嗪基)-丙氧基]-喹唑啉-6-基]丙烯酰胺；
N-[4-[(3-溴苯基)氨基]-7-[3-(4,N-甲基-1,N-哌嗪基)-丙氧基]-喹唑啉-6-基]丙烯酰胺；
N-[4-[(3-溴苯基)氨基]-7-[3-(1,N-咪唑基)-丙氧基]-喹唑啉-6-基]丙烯酰胺；
N-[4-[(3-溴苯基)氨基]-7-[4-(N,N-二甲基-氨基)丁氧基]-喹唑啉-6-基]丙烯酰胺；
N-[4-[(3-溴苯基)氨基]-喹唑啉-6-基]-N-[3-嗎啉代丙基]丙烯酰胺；
N-[4-[(3-溴-苯基)氨基]-喹唑啉-6-基]甲基丙烯酰胺；
N-[4-(3-溴-苯基氨基)-喹唑啉-7-基]乙烯基磺酰胺；
N-[4-[(3-溴-苯基)氨基]-喹唑啉-6-基]-E-丁-2-烯酰胺；
N-[4-[(3-溴-苯基)氨基]-喹唑啉-6-基]-4,4,4-三氟-E-丁-2-烯酰胺；
N-[4-[(3-溴-苯基)氨基]-喹唑啉-6-基]-丙炔酰胺；
N-[4-[(3-溴-苯基)氨基]-喹唑啉-6-基]-丁-2-炔酰胺；
N-[4-[(3-溴-苯基氨基)-吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基]-丙烯酰胺；
N-[4-[(3-溴-苯基氨基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-丙烯酰胺；
N-[4-[(3-甲基-苯基氨基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-丙烯酰胺；
N-[4-[(3-溴-苯基氨基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-N-甲基丙烯酰胺；
N-[4-[(3-溴-苯基氨基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]甲基丙烯酰胺；
N-[4-[(3-溴-苯基氨基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]乙烯基磺酰胺；
N-[4-[(3-溴-苯基氨基)-吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基]丙烯酰胺；
N-[4-[(3-溴-苯基氨基)-苯并[b]噻吩并[3,2-d]嘧啶-8-基]-丙烯酰胺；
N-[4-[(3-溴-苯基氨基)-苯并[b]噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基]-丙烯酰胺；
N-[4-[(3-溴-苯基氨基)-苯并[b]噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-基]-丙烯酰胺；
N-[4-[(3-溴-苯基)氨基]喹唑啉-6-基]丁-2,3-二烯酰胺；
N-[4-[(3-溴-苯基)氨基]喹唑啉-6-基]-E,4-氧代戊-2-烯酰胺；
N-[4-[(3-溴-苯基)氨基]喹唑啉-6-基]-E,4-乙氧基-4-氧代丁-2-烯酰胺；
N-[4-[(3-溴-苯基氨基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]戊-2,4-二烯酰胺；
N-[4-[(3-溴-苯基氨基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-N-(2-N,N-二甲基氨基)乙基)丙烯酰胺；
N-[4-[(3-溴-苯基氨基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]E-丁-2-烯酰胺；
N-[4-[(3-溴-苯基氨基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]肉桂酰胺；
N-[4-[(3-溴-苯基氨基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-E,3-氯-丙烯酰胺；
N-[4-[(3-溴-苯基氨基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]丙炔酰胺；
N-[4-[(3-溴苯基)氨基]-喹唑啉-6-基]-E,4-(3-(N,N-二甲基氨基)丙氧基-4-氧代丁-2-烯酰胺三三氟乙酸酯；
3-[4-(3-溴-苯基氨基)-喹唑啉-6-基-氨甲?；鵠丙烯酸(Z)；
N-[4-[(3-溴苯基)氨基]-喹唑啉-6-基]-E,4-(3-(N,N-二甲基氨基)丙基氨基-4-氧代丁-2-烯酰胺；
4-[(3-溴-苯基)氨基]-6-(亞乙基磺酰基)吡啶并[3,4-d]嘧啶；
1-[4-(3-溴苯基氨基)-喹唑啉-6-基]吡咯-2,5-二酮；
1-[4-(3-溴苯基氨基)-喹唑啉-6-基]丙-2-烯-1-酮；
丙烯酸4-(3-溴苯基氨基)-喹唑啉-6-基酯；
N-[4-[(3-溴苯基)氨基]-P-乙烯基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-膦酰胺甲酯；
丙烯酸4-(3-溴苯基氨基)-喹唑啉-7-基酯；
1-[4-(3-溴苯基氨基)-喹唑啉-6-基]丁-3-烯-2-酮；
丙烯酸4-(3-氯-4-氟-苯基氨基)-7-甲氧基-喹唑啉-6-基酯；
N-[4-(3-溴苯基氨基)-7-(3-嗎啉-4-基-丙氧基)-吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基]-丙烯酰胺；
戊-2,3-二烯酸[4-(3-溴苯基氨基)-喹唑啉-6-基]酰胺；
丙-1,2-二烯-1-磺酸[4-(3-溴苯基氨基)-喹唑啉-6-基]酰胺；
N-[4-[(3-溴苯基)氨基]-6-喹唑啉基]-P-(1,2-丙二烯基)膦酰胺甲酯；
N-[1-(3-溴苯基氨基)-9H-2,4,9-三氮雜芴-7-基]-丙烯酰胺；
N-[4-(3-溴苯基氨基)-9H-1,3,9-三氮雜芴-6-基]-丙烯酰胺；
N-[4-(3-氯-4-氟苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-丙烯酰胺；
N-(4-苯基甲基氨基-喹唑啉-6-基)-丙烯酰胺；
(S)-N-[4-(1-苯基乙基氨基)-喹唑啉-6-基]-丙烯酰胺；
(R)-N-[4-(1-苯基乙基氨基)-喹唑啉-6-基]-丙烯酰胺；
丁-2-烯二酸[4-(3-氯-4-氟苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-酰胺(3-二甲基氨基-丙基)-酰胺；
N-[4-(3-氯-4-氟-苯基氨基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-丙烯酰胺；
N-[4-(3-氯-4-氟-苯基氨基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-N-甲基-丙烯酰胺；
丁-2-烯二酸[4-(3-氯-4-氟苯基氨基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-酰胺(3-二甲基氨基-丙基)-酰胺；
丁-2-烯二酸[4-(3-氯-4-氟苯基氨基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-酰胺(3-咪唑-1-基-丙基)-酰胺；
4,4-二氟-8-嗎啉-4-基-辛-2-烯酸[4-(3-氯-4-氟苯基氨基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-酰胺；
8-二甲基氨基-4,4-二氟-辛-2-烯酸[4-(3-氯-4-氟苯基氨基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-酰胺；
7-二甲基氨基-4,4-二氟-庚-2-烯酸[4-(3-氯-4-氟苯基氨基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-酰胺；
4,4-二氟-7-嗎啉-4-基-庚-2-烯酸[4-(3-氯-4-氟苯基氨基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-酰胺；
6-二甲基氨基-己-2-炔酸[4-(3-氯-4-氟苯基氨基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-酰胺；
6-嗎啉-4-基-己-2-炔酸[4-(3-氯-4-氟苯基氨基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-酰胺；
7-二甲基氨基-庚-2-炔酸[4-(3-氯-4-氟苯基氨基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-酰胺；
7-嗎啉-4-基-庚-2-炔酸[4-(3-氯-4-氟苯基氨基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-酰胺；
5-二甲基氨基-戊-2-炔酸[4-(3-氯-4-氟苯基氨基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-酰胺；
5-嗎啉-4-基-戊-2-炔酸[4-(3-氯-4-氟苯基氨基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-酰胺；
5-咪唑-1-基-戊-2-炔酸[4-(3-氯-4-氟苯基氨基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-酰胺；
5-(4-甲基哌嗪-1-基-戊-2-炔酸[4-(3-氯-4-氟苯基氨基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-酰胺；
4-[4-(3-氯-4-氟苯基氨基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基氨甲酰基]-丁-3-烯酸2-(4-甲基哌嗪-1-基)-乙酯；
4-[4-(3-氯-4-氟苯基氨基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基氨甲?；鵠-丁-3-烯酸2-(2-咪唑-1-基)-乙酯；
戊-2-烯二酸1-{[4-(3-氯-4-氟苯基氨基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-酰胺}5-[(3-嗎啉-4-基-丙基)-酰胺]；
戊-2-烯二酸1-{[4-(3-氯-4-氟苯基氨基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-酰胺}5-[(3-二乙基氨基-丙基)-酰胺]；
4-[4-(3-氯-4-氟苯基氨基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基氨甲?；鵠-丁-3-烯酸2-嗎啉-4-基-乙酯；
戊-2-烯二酸1-{[4-(3-氯-4-氟苯基氨基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-酰胺}5-{[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙基]酰胺}；
(3-氯-4-氟苯基)-{6-[2-(3-二甲基氨基丙氧基)乙磺酰基]-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基}-胺；
(3-氯-4-氟苯基)-(6-{2-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)丁基氨基]-乙磺?；鶀-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基}-胺；
(3-氯-4-氟苯基)-[6-(5-嗎啉-4-基-戊-1-烯-1-磺?；鵠-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基]-胺；
(3-氯-4-氟苯基)-(6-乙烯基亞磺酰基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基]-胺；
3-[4-(1-苯基乙基氨基)喹唑啉-6-基氨甲?；鵠丙烯酸2-嗎啉-4-基-乙酯；
丁-2-烯二酸(4-咪唑-1-基-丁基)-酰胺[4-(1-苯基-乙基氨基)喹唑啉-6-基]-酰胺；
4-[4-(1-苯基乙基氨基)-喹唑啉-6-基氨甲酰基]-丁-3-烯酸3-二乙基氨基丙酯；
戊-2-烯二酸5-{[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]-酰胺}1-{[4-(1-苯基-乙基氨基)-喹唑啉-6-基]-酰胺}；
4,4-二氟-7-嗎啉-4-基-庚-2-烯酸[4-(1-苯基-乙基氨基)-喹唑啉-6-基]-酰胺；
7-二甲基氨基-4,4-二氟-庚-2-烯酸[4-(1-苯基-乙基氨基)-喹唑啉-6-基]酰胺；
7-咪唑-1-基-庚-2-炔酸[4-(1-苯基-乙基氨基)-喹唑啉-6-基]-酰胺；
6-二甲基氨基-己-2-炔酸[4-(1-苯基-乙基氨基)-喹唑啉-6-基]-酰胺；
丁-2-烯二酸[4-(3-溴-苯基氨基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-酰胺(3-二甲基氨基-丙基)-酰胺；
丁-2-烯二酸[4-(3-溴-苯基氨基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-酰胺(3-咪唑-1-基-丙基)-酰胺；
4,4-二氟-8-嗎啉-4-基-辛-2-烯酸[4-(3-溴-苯基氨基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-酰胺；
8-二甲基氨基-4,4-二氟-辛-2-烯酸[4-(3-溴-苯基氨基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-酰胺；
7-二甲基氨基-4,4-二氟-庚-2-烯酸[4-(3-溴-苯基氨基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-酰胺；
4,4-二氟-7-嗎啉-4-基-庚-2-烯酸[4-(3-溴-苯基氨基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-酰胺；
6-二甲基氨基-己-2-炔酸[4-(3-溴-苯基氨基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-酰胺；
6-嗎啉-4-基-己-2-炔酸[4-(3-溴-苯基氨基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-酰胺；
7-二甲基氨基-庚-2-炔酸[4-(3-溴-苯基氨基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-酰胺；
7-嗎啉-4-基-庚-2-炔酸[4-(3-溴-苯基氨基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-酰胺；
5-二甲基氨基-戊-2-炔酸[4-(3-溴-苯基氨基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-酰胺；
5-嗎啉-4-基-戊-2-炔酸[4-(3-溴-苯基氨基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-酰胺；
5-咪唑-1-基-戊-2-炔酸[4-(3-溴-苯基氨基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-酰胺；
5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-戊-2-炔酸[4-(3-溴-苯基氨基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-酰胺；
4-[4-(3-溴-苯基氨基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基氨甲?；鵠-丁-3-烯酸2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙酯；
4-[4-(3-溴-苯基氨基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基氨甲?；鵠-丁-3-烯酸2-咪唑-1-基-乙酯；
戊-2-烯二酸1-{[4-(3-溴苯基氨基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-酰胺}5-[(3-嗎啉基-4-基-丙基)-酰胺]；
戊-2-烯二酸1-{[4-(3-溴苯基氨基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-酰胺}5-[(3-二乙基氨基-丙基)-酰胺]；
4-[4-(3-溴-苯基氨基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基氨甲?；鵠-丁-3-烯酸2-嗎啉-4-基-乙酯；
戊-2-烯二酸1-{[4-(3-溴苯基氨基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-酰胺}5-{[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙基]-酰胺}；
(3-溴-苯基)-{6-[2-(3-二甲基氨基-丙氧基)-乙磺?；鵠-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基}-胺；
(3-溴-苯基)-(6-{2-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)-丁基氨基]-乙磺?；鶀-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基}-胺；
(3-溴-苯基)-[6-(5-嗎啉-4-基-戊-1-烯-1-磺?；?-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基]-胺；
(3-溴-苯基)-(6-亞乙基-亞磺?；?-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基]-胺；
丁-2-烯二酸[4-(3-氯-4-氟苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-酰胺(3-二甲基氨基-丙基)-酰胺；
丁-2-烯二酸[4-(3-氯-4-氟苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-酰胺(3-咪唑-1-基-丙基)-酰胺；
4,4-二氟-8-嗎啉-4-基-辛-2-烯酸[4-(3-氯-4-氟-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-酰胺；
8-二甲基氨基-4,4-二氟-辛-2-烯酸[4-(3-氯-4-氟-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-酰胺；
7-二甲基氨基-4,4-二氟-庚-2-烯酸[4-(3-氯-4-氟-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-酰胺；
4,4-二氟-7-嗎啉-4-基-庚-2-烯酸[4-(3-氯-4-氟-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-酰胺；
6-二甲基氨基-己-2-炔酸[4-(3-氯-4-氟-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-酰胺；
6-嗎啉-4-基-己-2-炔酸[4-(3-氯-4-氟-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-酰胺；
7-二甲基氨基-庚-2-炔酸[4-(3-氯-4-氟-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-酰胺；
7-嗎啉-4-基-庚-2-炔酸[4-(3-氯-4-氟-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-酰胺；
5-二甲基氨基-戊-2-炔酸[4-(3-氯-4-氟-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-酰胺；
5-嗎啉-4-基-戊-2-炔酸[4-(3-氯-4-氟-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-酰胺；
5-咪唑-1-基-戊-2-炔酸[4-(3-氯-4-氟-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-酰胺；
5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-戊-2-炔酸[4-(3-氯-4-氟-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-酰胺；
戊-2-烯二酸1-{[4-(3-氯-4-氟-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-酰胺}5-[(3-嗎啉基-4-基-丙基)-酰胺]；
戊-2-烯二酸1-{[4-(3-氯-4-氟-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-酰胺}5-[(3-二乙基氨基-丙基)-酰胺]；
4-[4-(3-氯-4-氟-苯基氨基)-喹唑啉-6-基氨甲?；鵠-丁-3-烯酸2-嗎啉-4-基-乙酯；
戊-2-烯二酸1-{[4-(3-氯-4-氟-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-酰胺}5-{[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙基]-酰胺)；
(3-氯-4-氟-苯基)-{6-[2-(3-二甲基氨基-丙氧基)-乙磺?；鵠-喹唑啉-4-基}-胺；
(3-氯-4-氟-苯基)-(6-{2-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)-丁基氨基]-乙磺酰基}-喹唑啉-4-基}-胺；
丁-2-烯二酸[4-(3-溴-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-酰胺(3-二甲基氨基-丙基)-酰胺；
丁-2-烯二酸[4-(3-溴-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-酰胺(3-咪唑-1-基-丙基)-酰胺；
4,4-二氟-8-嗎啉-4-基-辛-2-烯酸[4-(3-溴-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-酰胺；
8-二甲基氨基-4,4-二氟-辛-2-烯酸[4-(3-溴-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-酰胺；
7-二甲基氨基-4,4-二氟-庚-2-烯酸[4-(3-溴-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-酰胺；
4,4-二氟-7-嗎啉-4-基-庚-2-烯酸[4-(3-溴-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-酰胺；
6-二甲基氨基-己-2-炔酸[4-(3-溴-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-酰胺；
6-嗎啉-4-基-己-2-炔酸[4-(3-溴-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-酰胺；
7-二甲基氨基-庚-2-炔酸[4-(3-溴-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-酰胺；
7-嗎啉-4-基-庚-2-炔酸[4-(3-溴-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-酰胺；
5-二甲基氨基-戊-2-炔酸[4-(3-溴-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-酰胺；
5-嗎啉-4-基-戊-2-炔酸[4-(3-溴-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-酰胺；
5-咪唑-1-基-戊-2-炔酸[4-(3-溴-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-酰胺；
5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-戊-2-炔酸[4-(3-溴-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-酰胺；
4-[4-(3-溴-苯基氨基)-喹唑啉-6-基氨甲酰基]-丁-3-烯酸2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙酯；
4-[4-(3-溴-苯基氨基)-喹唑啉-6-基氨甲?；鵠-丁-3-烯酸2-咪唑-1-基-乙酯；
戊-2-烯二酸1-{[4-(3-溴苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-酰胺}5-[(3-嗎啉基-4-基-丙基)-酰胺]；
戊-2-烯二酸1-{[4-(3-溴苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-酰胺}5-[(3-二乙基氨基-丙基)-酰胺]；
4-[4-(3-溴-苯基氨基)-喹唑啉-6-基氨甲?；鵠-丁-3-烯酸2-嗎啉-4-基-乙酯；
戊-2-烯二酸1-{[4-(3-溴苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-酰胺}5-{[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙基]-酰胺}；
3-[4-(1-苯基乙基氨基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基氨甲?；鵠丙烯酸2-嗎啉-4-基-乙酯；
丁-2-烯二酸(4-咪唑-1-基-丁基)-酰胺[4-(1-苯基-乙基氨基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-酰胺；
4-[4-(1-苯基乙基氨基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基氨甲酰基]-丁-3-烯酸3-二乙基氨基丙酯；
戊-2-烯二酸5-{[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]-酰胺}1-{[4-(1-苯基-乙基氨基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-酰胺}；
4,4-二氟-7-嗎啉-4-基-庚-2-烯酸[4-(1-苯基-乙基氨基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-酰胺；
7-二甲基氨基-4,4-二氟-庚-2-烯酸[4-(1-苯基-乙基氨基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-酰胺；
7-咪唑-1-基-庚-2-炔酸[4-(1-苯基-乙基氨基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-酰胺；
6-二甲基氨基-己-2-炔酸[4-(1-苯基-乙基氨基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-酰胺；
丁-2-烯二酸(4-(3-氯-4-氟苯基氨基)-7-氟喹唑啉-6-基]-酰胺(3-二甲基氨基丙基)酰胺；
丁-2-烯二酸(7-氯-4-(3-氯-4-氟苯基氨基)喹唑啉-6-基]-酰胺(3-二甲基氨基丙基)酰胺；
N-[4-[3-(溴苯基)氨基]-5-氟-7-[3-(4-嗎啉代)丙氧基]喹唑啉-6-基]-丙烯酰胺；和
N-[4-[(3-(氯-4-氟苯基)氨基]-5-氟-7-[1,N-咪唑基)丙氧基]喹唑啉-6-基]-丙烯酰胺。發(fā)明詳述
本發(fā)明提供了一種下式Ⅰ的化合物和其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、酰胺和其前藥，
其中，X為-D-E-F,Y為-SR4、鹵素、-OR4、-NHR3或氫，或者X為-SR4、鹵素、-OR4、-NHR3或氫，Y為-D-E-F；D為
或無；E為
或
F為
或
條件是當(dāng)E為
或
D不是
或
R1為氫、鹵素、C1-C6烷基；R2、R3和R4獨立地為氫、C1-C6烷基、-(CH2)n-N-哌啶基、-
(CH2)n-N-哌嗪基、-(CH2)n-N1-哌嗪基[N4-(C1-C6)烷基]、-
(CH2)n-N-吡咯烷基、-(CH2)n-吡啶基、-(CH2)n-N-咪唑基、-
(CH2)n-咪唑基、-(CH2)n-N-嗎啉代基、-(CH2)n-N-硫代嗎啉代
基、-(CH2)n-N-六氫吖庚因或取代的C1-C6烷基，其中取代基
選自-OH、-NH2或
，A和B獨立地為氫、C1-C6烷基、
-(CH2)nOH、-(CH2)n-N-哌啶基、-(CH2)n-N-哌嗪基、-(CH2)n-
N1-哌嗪基[N4-(C1-C6)烷基]、-(CH2)n-N-吡咯烷基、-(CH2)n-吡
啶基、-(CH2)n-N-咪唑基或-(CH2)n-咪唑基；Z1、Z2或Z3獨立地為氫、鹵素、C1-C6烷基、C3-C8環(huán)烷基、
C1-C6烷氧基、C3-C8環(huán)烷氧基、硝基、C1-C6全氟烷基、羥
基、C1-C6酰氧基、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、
-NH(C3-C8環(huán)烷基)、-N(C3-C8環(huán)烷基)2、羥甲基、C1-C6酰基、
氰基、疊氮基、C1-C6硫代烷基、C1-C6亞磺?；榛?、C1-
C6磺?；榛?、C3-C8硫代環(huán)烷基、C3-C8亞磺?；h(huán)烷基、
C3-C8磺酰基環(huán)烷基、巰基、C1-C6烷氧羰基、C3-C8環(huán)烷氧
羰基、C2-C4鏈烯基、C4-C8環(huán)鏈烯基或C2-C4鏈炔基；和R5為氫、鹵素、C1-C6全氟烷基、1,1-二氟(C1-C6)烷基、C1-C6
烷基、-(CH2)n-N-哌啶基、-(CH2)n-哌嗪基、-(CH2)n-N1-哌嗪
基[N4-(C1-C6)烷基]、-(CH2)n-N-吡咯烷基、-(CH2)n-吡啶基、
-(CH2)n-N-咪唑基、-(CH2)n-N-嗎啉代基、-(CH2)n-N-硫代嗎啉
代基、-CH=CH2、-CH=CH-C1-C6烷基、-(CH2)n-N-六氫
吖庚因、-(CH2)n-NH2、-(CH2)n-NH(C1-C6烷基)、-(CH2)n-
N(C1-C6烷基)2、-1-氧代(C1-C6)烷基、羧基、(C1-C6)烷氧羰基、
N-(C1-C6)烷基氨甲酰基、苯基或取代的苯基，其中取代的苯基
可具有1-3個取代基，該取代基獨立地選自Z1、Z2、Z3或單
環(huán)雜芳基團，并且每一個(C1-C6)烷基可被-OH、-NH2或-NAB
取代，其中A和B如前定義，R6為氫或C1-C6烷基；R13為氫或
鹵素；和
n為1-4,p為0或1。
在另一實施方案中，本發(fā)明提供了一種下式Ⅱ的化合物和其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、酰胺和其前藥，
其中Q為
p為0或1；
X為-D-E-F,Y為-SR4、-OR4、-NHR3或氫，或者X為-SR4、-OR4、-NHR3或氫，Y為-D-E-F；
D為
或無；E為
或
F為
或
條件是當(dāng)E為
或
D不是
或
R1為氫、鹵素、C1-C6烷基；R2、R3和R4獨立地為氫、C1-C6烷基、-(CH2)n-N-哌啶基、-
(CH2)n-N-哌嗪基、-(CH2)n-N1-哌嗪基[N4-(C1-C6)烷基]、-
(CH2)n-N-吡咯烷基、-(CH2)n-吡啶基、-(CH2)n-N-咪唑基、-
(CH2)n-咪唑基、-(CH2)n-N-嗎啉代基、-(CH2)n-N-硫代嗎啉代
基、-(CH2)n-N-六氫吖庚因或取代的C1-C6烷基，其中取代基選自-OH、-NH2或
，A和B獨立地為氫、C1-C6烷基、
-(CH2)nOH、-(CH2)n-N-哌啶基、-(CH2)n-N-哌嗪基、-(CH2)n-
N1-哌嗪基[N4-(C1-C6)烷基]、-(CH2)n-N-吡咯烷基、-(CH2)n-吡
啶基、-(CH2)n-N-咪唑基或-(CH2)n-咪唑基；E1、E2或E3獨立地為鹵素、C1-C6烷基、C3-C8環(huán)烷基、C1-C6
烷氧基、C3-C8環(huán)烷氧基、硝基、C1-C6全氟烷基、羥基、
C1-C6酰氧基、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-
NH(C3-C8環(huán)烷基)、-N(C3-C8環(huán)烷基)2、羥甲基、C1-C6酰基、
氰基、疊氮基、C1-C6硫代烷基、C1-C6亞磺酰基烷基、C1-
C6磺酰基烷基、C3-C8硫代環(huán)烷基、C3-C8亞磺酰基環(huán)烷基、
C3-C8磺?；h(huán)烷基、巰基、C1-C6烷氧羰基、C3-C8環(huán)烷氧
羰基、C2-C4鏈烯基、C4-C8環(huán)鏈烯基或C2-C4鏈炔基；和
R5為氫、鹵素、C1-C6全氟烷基、1,1-二氟(C1-C6)烷基、C1-C6
烷基、-(CH2)n-N-哌啶基、-(CH2)n-哌嗪基、-(CH2)n-哌嗪基、-(CH2)n-N-吡咯烷基、-(CH2)n-吡啶基、-
(CH2)n-N-咪唑基、-(CH2)n-N-嗎啉代基、-(CH2)n-N-硫代嗎啉
代基、-CH=CH2、-CH=CH-C1-C6烷基、-(CH2)n-N-六氫
吖庚因、-(CH2)n-NH2、-(CH2)n-NH(C1-C6烷基)、-(CH2)n-
N(C1-C6烷基)2、-1-氧代(C1-C6)烷基、羧基、(C1-C6)烷氧羰基、
N-(C1-C6)烷基氨甲?；?、苯基或取代的苯基，其中取代的苯基
可具有1-3個取代基，該取代基獨立地選自E1、E2、E3或單
環(huán)雜芳基團，并且每一個(C1-C6)烷基可被-OH、-NH2或-NAB
取代，其中A和B如前定義，R6為氫或C1-C6烷基；和
n為1-4,p為0或1。
在另一實施方案中，本發(fā)明也提供了一種下式Ⅲ的化合物和其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、酰胺和其前藥，
其中Q為
p為0或1；
X為-D-E-F,Y為-SR4、-OR4、-NHR3或氫，或者X為-SR4、-OR4、-NHR3或氫，Y為-D-E-F；D為
或無；E為
或
F為
或
條件是當(dāng)E為
或
D不是
或
R1為氫、鹵素、C1-C6烷基；R2、R3和R4獨立地為氫、C1-C6烷基、-(CH2)n-N-哌啶基、-
(CH2)n-N-哌嗪基、-(CH2)n-N1-哌嗪基[N4-(C1-C6)烷基]、-
(CH2)n-N-吡咯烷基、-(CH2)n-吡啶基、-(CH2)n-N-咪唑基、-
(CH2)n-咪唑基、-(CH2)n-N-嗎啉代基、-(CH2)n-N-硫代嗎啉代
基、-(CH2)n-N-六氫吖庚因或取代的C1-C6烷基，其中取代基
選自-OH、-NH2或
，A和B獨立地為氫、C1-C6烷基、-(CH2)nOH、-(CH2)n-N-哌啶基、-(CH2)n-N-哌嗪基、-(CH2)n-
N1-哌嗪基[N4-(C1-C6)烷基]、-(CH2)n-N-吡咯烷基、-(CH2)n-吡
啶基、-(CH2)n-N-咪唑基或-(CH2)n-咪唑基；
E1、E2或E3獨立地為鹵素、C1-C6烷基、C3-C8環(huán)烷基、C1-C6
烷氧基、C3-C8環(huán)烷氧基、硝基、C1-C6全氟烷基、羥基、
C1-C6酰氧基、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-
NH(C3-C8環(huán)烷基)、-N(C3-C8環(huán)烷基)2、羥甲基、C1-C6酰基、
氰基、疊氮基、C1-C6硫代烷基、C1-C6亞磺?；榛1-
C6磺酰基烷基、C3-C8硫代環(huán)烷基、C3-C8亞磺酰基環(huán)烷基、
C3-C8磺酰基環(huán)烷基、巰基、C1-C6烷氧羰基、C3-C8環(huán)烷氧
羰基、C2-C4鏈烯基、C4-C8環(huán)鏈烯基或C2-C4鏈炔基；和
R5為氫、鹵素、C1-C6全氟烷基、1,1-二氟(C1-C6)烷基、C1-C6
烷基、-(CH2)n-N-哌啶基、-(CH2)n-哌嗪基、-(CH2)n-哌嗪基、-(CH2)n-N-吡咯烷基、-(CH2)n-吡啶基、-
(CH2)n-N-咪唑基、-(CH2)n-N-嗎啉代基、-(CH2)n-N-硫代嗎啉
代基、-CH=CH2、-CH=CH-C1-C6烷基、-(CH2)n-N-六氫
吖庚因、-(CH2)n-NH2、-(CH2)n-NH(C1-C6烷基)、-(CH2)n-
N(C1-C6烷基)2、-1-氧代(C1-C6)烷基、羧基、(C1-C6)烷氧羰基、
N-(C1-C6)烷基氨甲酰基、苯基或取代的苯基，其中取代的苯基
可具有1-3個取代基，該取代基獨立地選自E1、E2、E3或單
環(huán)雜芳基團，并且每一個(C1-C6)烷基可被-OH、-NH2或-NAB
取代，其中A和B如前定義，R6為氫或C1-C6烷基；和
n為1-4。
術(shù)語“烷基”是指直鏈或支鏈的烴基。烷基的代表性實例為甲基、乙基、丙基、異丙基、異丁基、丁基、叔丁基、仲丁基、戊基和己基。
術(shù)語“烷氧基”是指連接氧原子的烷基。烷氧基的代表性實例為甲氧基、乙氧基、叔丁氧基、丙氧基和異丁氧基。
術(shù)語“鹵素”包括氯、氟、溴和碘。
術(shù)語“鏈烯基”是指具有一個或多個碳-碳雙鍵的直鏈或支鏈的烴基。
術(shù)語“環(huán)烷基”是指環(huán)狀烴基。環(huán)烷基的實例包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基和環(huán)己基。
術(shù)語“環(huán)烷氧基”是指連接氧原子的環(huán)烷基。
術(shù)語“全氟烷基”是指所有的氫原子均被氟原子取代的烷基。
術(shù)語“?；笔侵赣捎袡C酸除去羥基(-OH)后得到的基團。
術(shù)語“酰氧基”是指連接氧原子的?；?br>
術(shù)語“硫代烷基”是指連接硫原子的烷基。
術(shù)語“亞磺?；榛笔侵高B接烷基的亞磺酰基。
術(shù)語“磺?；榛笔侵高B接烷基的磺酰基。
術(shù)語“硫代環(huán)烷基”是指連接硫原子的環(huán)烷基。
術(shù)語“亞磺?；h(huán)烷基”是指連接環(huán)烷基的亞磺?；?。
術(shù)語“磺?；h(huán)烷基”是指連接環(huán)烷基的磺酰基。
術(shù)語“巰基”是指-SH基團。
術(shù)語“烷氧羰基”是指連接羰基的烷氧基。
術(shù)語“環(huán)烷氧羰基”是指連接羰基的環(huán)烷氧基。
術(shù)語“環(huán)鏈烯基”具有一個或多個碳-碳雙鍵的環(huán)烴基。
術(shù)語“鏈炔基”是指具有一個或多個碳-碳叁鍵的烴基。
術(shù)語“單環(huán)雜芳基”是指僅具有一個環(huán)結(jié)構(gòu)的雜環(huán)芳基化合物。環(huán)狀化合物為芳族，并包含一個或多個雜原子。雜原子的實例包括但不限于氮、氧、硫和磷。單環(huán)雜芳基的實例包括但不限于吡啶、噻吩和咪唑。
符號“-”表示共價鍵。
式Ⅰ、Ⅱ和Ⅲ的化合物為酪氨酸激酶的不可逆抑制劑，特別是EGF酪氨酸激酶的不可逆抑制劑。治療有效量的式Ⅰ、Ⅱ或Ⅲ化合物可給藥于癌癥患者、再狹窄患者或有可能患再狹窄的患者、牛皮癬患者、動脈粥樣硬化患者或子宮內(nèi)膜異位患者。本領(lǐng)域的技術(shù)人員易于識別癌癥患者、再狹窄患者、牛皮癬患者、動脈粥樣硬化患者或子宮內(nèi)膜異位患者，或有可能患再狹窄的患者。術(shù)語“患者”是指動物如狗、貓、牛、羊，也包括人。
本發(fā)明的化合物可給藥于人和動物，可以口服、直腸、腸胃外(靜脈內(nèi)、肌肉內(nèi)或皮下)、腦池內(nèi)、陰道內(nèi)、腹膜內(nèi)、膀胱內(nèi)、局部給藥(粉劑、軟膏劑或滴劑)，或者以口或鼻噴劑給藥。所述化合物可以單獨給藥，或者作為包含可成藥賦形劑的藥學(xué)上可接受的組合物的一部分。需要指出，超過一種的式Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ的化合物可以同時給藥或順序給藥。
適用于腸胃外注射的組合物可包含生理上可接受的無菌含水或無水溶液、分散液、懸浮液或乳液，和用于重新溶解成無菌的可注射溶液或分散液的無菌粉末。適宜的含水和非水載體、稀釋劑、溶劑或賦形劑包括水、乙醇、多元醇(丙二醇、聚乙二醇、甘油等，及其適宜的混合物，植物油(如橄欖油)及可注射的有機酯如油酸乙酯。使用包衣材料如卵磷脂，通過保持在分散液中所要求的顆粒尺寸以及使用表面活性劑可保持適當(dāng)?shù)牧鲃有浴?br>
這些組合物也可包含各種助劑，如防腐劑、潤濕劑、乳化劑、分散劑。通過各種殺菌劑和殺真菌劑可確保防止微生物活動，這些殺菌劑和殺真菌劑的實例是，對羥基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、山梨酸等。同樣，組合物也可包括等滲劑，如糖、氯化鈉等。可以采用延緩吸收劑如單硬脂酸鋁和明膠以使可注射藥物形式延長吸收。
用于口服給藥的固體劑型包括膠囊劑、片劑、丸劑、散劑和顆粒劑。在這些固體劑型中，活性化合物與至少一種常規(guī)惰性賦形劑(或載體)混合，如檸檬酸鈉或磷酸二鈣，或與下述成分混合(a)填料或增容劑，例如，淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸；(b)粘合劑，例如，羧甲基纖維素、藻酸鹽、明膠、聚乙烯基吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯膠；(c)保溫劑，例如，甘油；(d)崩解劑，例如，瓊脂、碳酸鈣、馬鈴薯淀粉或木薯淀粉、藻酸、某些復(fù)合硅酸鹽、和碳酸鈉；(e)緩溶劑，例如石蠟；(f)吸收加速劑，例如，季銨化合物；(g)潤濕劑，例如鯨蠟醇和單硬脂酸甘油酯；(h)吸附劑，例如，高嶺土和膨潤土；和(i)潤滑劑，例如，滑石、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、固體聚乙二醇、十二烷基硫酸鈉，或其混合物。膠囊劑、片劑和丸劑中，劑型也可包含緩沖劑。
類似類型的固體組合物也可使用諸如乳糖的賦形劑，以及高分子量聚乙二醇等用作在軟填充膠囊和硬填充膠囊中的填料。
固體劑型如片劑、糖丸、膠囊劑、丸劑和顆粒劑可采用包衣和殼材制備，如腸衣和其它本領(lǐng)域公知的材料。它們可包含不透明劑，并且，這種組合物中活性化合物或化合物的釋放可以延遲的方式在消化道內(nèi)的某一部分中釋放?？刹捎玫陌窠M分的實例是聚合物質(zhì)和蠟類物質(zhì)。必要時，活性化合物也可與上述賦形劑中的一種或多種形成微膠囊形式。
用于口服給藥的液體劑型包括藥學(xué)上可接受的乳液、溶液、懸浮液、糖漿和酏劑。除了活性化合物外，液體劑型可包含本領(lǐng)域中常規(guī)采用的惰性稀釋劑，如水或其它溶劑，增溶劑和乳化劑，例如，乙醇、異丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、芐醇、苯甲酸芐酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺以及油，特別是棉籽油、花生油、玉米胚油、橄欖油、蓖麻油和芝麻油，甘油、四羥基呋喃醇、聚乙二醇和脫水山梨醇脂肪酸酯，或這些物質(zhì)的混合物等。
除了這些惰性稀釋劑外，組合物也可包含助劑，如潤濕劑、乳化劑和懸浮劑、甜味劑、矯味劑和香料。
除了活性化合物外，懸浮液可包含懸浮劑，例如，乙氧基化異十八烷醇、聚氧乙烯山梨醇和脫水山梨醇酯、微晶纖維素、甲醇鋁、膨潤土、瓊脂和黃蓍膠，或這些物質(zhì)的混合物等。
用于直腸給藥的組合物優(yōu)選為栓劑，其可通過使本發(fā)明的化合物與適宜的無刺激性賦形劑或載體混合而制得，所述賦形劑或載體如可可脂、聚乙二醇或栓劑蠟，其在常溫下為固體，而在體溫下為液體，因而可在直腸或陰道內(nèi)熔化并釋放出活性成分。
用于局部給藥的本發(fā)明化合物的劑型包括軟膏劑、散劑、噴射劑和吸入劑?；钚猿煞衷跓o菌條件下與生理上可接受的載體及任何防腐劑、緩沖劑，或必要時可能需要的推進劑一起混合。眼制劑、眼藥膏、散劑和溶液劑也在本發(fā)明的保護范圍之內(nèi)。
本文中，術(shù)語“藥學(xué)上可接受的鹽、酯、酰胺和前藥”是指本發(fā)明化合物的羧酸鹽、氨基酸加成鹽、酯、酰胺和前藥，這些物質(zhì)從藥物方面考慮，應(yīng)適于與患者的組織接觸，不會產(chǎn)生毒性、刺激性、過敏反應(yīng)等，并與合理的效益/風(fēng)險比相稱，能夠有效地發(fā)揮其作用，如果可能的話，還可為本發(fā)明化合物的兩性離子形式。術(shù)語“鹽”是指相對無毒的本發(fā)明化合物的無機酸加成鹽和有機酸加成鹽。這些鹽可在化合物最后的分離和提純過程中現(xiàn)場制備，或者是另使純化的化合物以其游離堿形式與適宜的有機或無機酸進行反應(yīng)，再將形成的鹽分離而制成的。代表性鹽包括氫溴酸鹽、鹽酸鹽、硫酸鹽、亞硫酸鹽、硝酸鹽、乙酸鹽、草酸鹽、戊酸鹽、油酸鹽、棕櫚酸鹽、硬脂酸鹽、月桂酸鹽、硼酸鹽、苯甲酸鹽、乳酸鹽、磷酸鹽、甲苯甲酸鹽、檸檬酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、萘甲酸鹽、甲磺酸鹽、葡庚糖酸鹽、乳糖酸鹽和月桂基磺酸鹽等。它們可包含基于堿金屬和堿土金屬的陽離子，如鈉、鋰、鉀、鈣、鎂等，以及無毒銨、季銨和胺陽離子，包括但不限于銨、四甲基銨、四乙基銨、甲胺、二甲胺、三甲胺、三乙胺、乙胺等(如可參見S.M.Berge等，“藥物鹽”J Pharm Sci，1977；66:1-19，該文獻引入本文作為參考)。
本發(fā)明化合物的藥學(xué)上可接受的無毒性酯的實例包括C1-C6烷基酯，其中，烷基基團為直鏈或支鏈基團?？山邮艿孽ヒ舶–5-C7環(huán)烷基酯及芳基烷基酯，例如，但不限于芐酯。優(yōu)選C1-C4烷基酯。本發(fā)明化合物的酯可以按照常規(guī)方法制備。
本發(fā)明化合物的藥學(xué)上可接受的無毒性酰胺的實例包括由氨、C1-C6烷基伯胺、C1-C6二烷基仲胺得到的酰胺，其中，烷基基團為直鏈或支鏈基團。在仲胺的情形下，胺也可為包含一個氮原子的5-或6-元雜環(huán)形式。優(yōu)選由氨、C1-C3烷基伯胺、C1-C2二烷基仲胺得到的酰胺。本發(fā)明化合物的酰胺可以按照常規(guī)方法制備。
術(shù)語“前藥”是指例如通過在血液中水解可迅速在體內(nèi)轉(zhuǎn)化成上式的母體化合物的那些化合物。有關(guān)的詳細(xì)討論可參見下述文獻T.Higuchi和V.Stella,“作為新傳遞系統(tǒng)的前藥”Vol.14 of the A.C.S.Symposium Series，以及Bioreversible Carriers in Drug Design,ed.Edward B.Roche,American Pharmaceutical Association andPergamon Press,1987，這些文獻均引入本文作參考。
本發(fā)明的化合物向患者的給藥劑量為約0.1-1000mg/天。對體重為約70kg的普通成年人而言，約0.01-100mg/天/kg體重就足已。當(dāng)然，具體采用的劑量是可以改變的。例如，劑量可根據(jù)以下的多種因素改變，包括患者的需求、被治療的病癥的嚴(yán)重程度、所采用化合物的藥物活性。如何確定特定患者的最佳劑量是本領(lǐng)域的技術(shù)人員公知的。
本發(fā)明的化合物根據(jù)其不對稱中心的存在情況而以不同的立體異構(gòu)形式存在?？梢岳斫猓衔锏乃辛Ⅲw異構(gòu)形式及其混合物，包括其外消旋混合物，構(gòu)成了本發(fā)明的一部分。
此外，本發(fā)明的化合物可與藥學(xué)上可接受的溶劑以非溶劑化形式及溶劑化形式存在，所述溶劑例如水、乙醇等。一般說來，就本發(fā)明的用途而言，溶劑化形式被認(rèn)為是與非溶劑化形式等價的。
本發(fā)明式Ⅰ、Ⅱ或Ⅲ的化合物可以通過合成方法生產(chǎn)或通過生物方法生產(chǎn)。
下述實施例說明了本發(fā)明的具體實施方案，但它們并非對本發(fā)明的說明書和權(quán)利要求書的限定。
通用合成路線氨基-連接的烷基化Michael受體側(cè)鏈
胺通過在偶聯(lián)劑如EDAC存在下用酸進行?；?，或者通過酰氯進行酰化。胺則通過還原相應(yīng)的硝基化合物、用胺或氨等價物取代鹵素或者在吡啶并[4,3-d]嘧啶時在合成過程中直接引入而制得。當(dāng)用?；泛瓦^量的叔胺堿處理時，2-鹵代烷基磺酰鹵形成乙烯基磺酰胺。
C/N是指碳或氮原子存在于該位置上。--是指單鍵或無鍵。氧-連接的烷基化Michael受體側(cè)鏈
羥基在偶聯(lián)劑如EDAC存在下用酸進行?；蛘咄ㄟ^酰氯進行?；Ａu基化合物則通過使相應(yīng)的甲基醚化合物的解離制備。3-甲基硫代鏈烷酸或其酰氯可用于?；?，隨后進行S-烷基化或氧化及堿或熱消除。
Ar和R代表芳基，R代表本文舉例的有機基團。碳-連接的烷基化Michael受體側(cè)鏈
Stille和Suzuki偶聯(lián)反應(yīng)可用于偶聯(lián)側(cè)鏈至一個適宜的取代喹唑啉/吡啶并嘧啶/嘧啶并嘧啶/三環(huán)上。這些物質(zhì)可以通過本領(lǐng)域中公知的方法以芳基鹵制得，或為通過上述的羥基化合物的三氟甲基磺酸化以三氟甲基磺酸芳酯制得，用六甲基二錫烷通過上述三氟甲基磺酸酯的反應(yīng)以芳基錫烷制得，或者通過將芳基碘轉(zhuǎn)化成芳基有機金屬化物，隨后用硼酸酯處理和水解，以芳基硼酸制得。或者，芳基碘可轉(zhuǎn)化為芳基鋅物質(zhì)，再與活性鹵偶聯(lián)。
硫-連接的烷基化Michael受體側(cè)鏈
在吡啶并嘧啶和嘧啶并嘧啶中的活性鹵可被適宜的2-羥基硫醇鹽取代，它們又會被氧化成砜，然后通過用甲磺酰氯和幾當(dāng)量的堿處理除去水。對喹唑啉和要求保護的三環(huán)化合物而言，或者活性鹵如氟可用于對吡啶并嘧啶所述的順序中，或者?；馇绑w可被金屬化，用硫或適宜的硫親電反應(yīng)物淬火，然后將形成的芳基硫醇用于打開末端環(huán)氧化物，得到2-羥基硫醚，其可通過前述的氧化及水消除過程轉(zhuǎn)化成乙烯基砜。
肼基-連接的烷基化Michael受體側(cè)鏈
在吡啶并嘧啶和嘧啶并嘧啶中的活性鹵和適度取代的喹唑啉可被(N-烷基)肼取代?；蛘?，所需環(huán)核的氨基衍生物可被重氮化，然后還原成肼。然后，可通過本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的方法對肼的末端氮進行?；?、磺?；蛄柞；?
羥基氨基-O-連接的烷基化Michael受體側(cè)鏈
在吡啶并嘧啶和嘧啶并嘧啶中的活性鹵和適度取代的喹唑啉可被適宜的O保護的(N-烷基)羥基胺取代?；蛘?，所需環(huán)核的硝基衍生物可合成，然后在適宜的溫和還原條件下還原為羥基胺。然后，可通過本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的方法對羥基胺的氧進行?；?、磺?；蛄柞；?。
在吡啶并嘧啶和嘧啶并嘧啶中的活性鹵和適度取代的喹唑啉可被氰化物取代，優(yōu)選在銅或鎳鹽催化下進行?；蛘?，所需環(huán)核的氨基衍生物可重氮化，然后轉(zhuǎn)化成如上所述的腈。在某些情況下，在合成的早期可將腈官能團引入雜環(huán)中，或者以其自身，或者經(jīng)羧酸或酸酐，本領(lǐng)域技術(shù)人員易于將兩者轉(zhuǎn)化成腈化合物。隨后，可通過本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的方法進行氮?；?、磺?；蛄柞；瑢崿F(xiàn)腈向亞甲基胺的還原。
亞甲基氧基-O-連接的烷基化Michael受體側(cè)鏈
羥甲基化合物可按照本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的多種方式引入適宜的雜環(huán)化合物中。例如，碘代喹唑啉可在Heck反應(yīng)中羰基化，然后用NaBN4還原成所需前體。氨基吡啶并嘧啶可被重氮化，轉(zhuǎn)化成腈，部分還原成亞胺，水解，形成的醛還原成羥基甲基化合物。羥基甲基化合物的氧再通過本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的方法?；⒒酋；蛄柞；?。
橋亞乙基-連接的烷基化Michael受體側(cè)鏈
如果需要的話，將由碘代喹唑啉經(jīng)有機鋅酸鹽得到的銅酸鹽進行Michael加成至二乙烯基酮上，或者適宜的單掩蔽衍生物上，隨后，通過第二不飽和官能團的去掩蔽，將給出所需類型的化合物。由如前所述的吡啶并嘧啶或嘧啶并嘧啶得到的醛可通過各種技術(shù)如由本領(lǐng)域技術(shù)人員說明的那些技術(shù)經(jīng)容許反應(yīng)(homologate)生成所需化合物。
氨基甲基-C-連接的烷基化Michael受體側(cè)鏈
由本申請所述類型的氨基雜環(huán)可通過1-溴-丁-3-烯-2-酮的各種雙鍵掩蔽的等價物被烷基化，隨后，通過本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的方法進行不飽和的去掩蔽。
羥甲基-C-連接的烷基化Michael受體側(cè)鏈
如前所述由甲氧基-雜環(huán)制備的羥基雜環(huán)可通過1-溴-丁-3-烯-2-酮的各種雙鍵掩蔽的等價物被烷基化，隨后，通過本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的方法進行不飽和的去掩蔽。另外，苯酚的烷基化可用氯代乙酸來完成，再轉(zhuǎn)化成酰氯，以及酰鹵與適宜鏈烯基錫烷的Stille偶聯(lián)。
硫甲基-C-連接的烷基化Michael受體側(cè)鏈
適宜的巰基-雜環(huán)可通過活化鹵在雜芳環(huán)上的取代而制得，其可通過1-溴-丁-3-烯-2-酮的各種雙鍵掩蔽的等價物被烷基化。然后，通過本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的方法進行不飽和的去掩蔽。另外，硫醇的烷基化可用氯代乙酸來完成，再轉(zhuǎn)化成酰氯，以及酰鹵與適宜鏈烯基錫烷的Stille偶聯(lián)。
實施例1N-[4-(3-溴-苯基氨基)-吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基]-N-(3-嗎啉-4-基丙基)-丙烯酰胺
通用方法A
按照本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的方法，可對7-氨基-4-[(3-溴苯基)氨基]-吡啶并[4,3-d]嘧啶進行?；痆J Med Chem,1995:3780]，制得N-[4-(3-溴-苯基氨基)-吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基]-N-(3-嗎啉-4-基丙基)-丙烯酰胺。例如，采用丙烯酸的酰化過程可通過使用標(biāo)準(zhǔn)縮合試劑如1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺HCl(EDAC)或通過使用丙烯酰氯和一種叔堿如二異丙基乙基胺作為酸清除劑而實現(xiàn)。
然后，-丙烯酰胺的N-烷基化反應(yīng)可通過本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的方法實現(xiàn)。例如，用標(biāo)準(zhǔn)試劑如氫化鈉進行處理將酰胺轉(zhuǎn)化成其單陰離子，隨后，通過用適宜的鹵化物如N-(3-氯丙基)嗎啉或N-(4-氯丁基)嗎啉進行取代，得到所需的烷基化酰胺。通用方法B
N-[4-(3-溴-苯基氨基)-吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基]-N-(3-嗎啉-4-基丙基)-丙烯酰胺也可以這樣進行制備用二甲基亞砜中的N-(3-氨基丙基)嗎啉對7-氟-4-[(3-溴苯基)氨基]-吡啶并[4.3-d]嘧啶進行處理，再用丙烯酸和一種偶聯(lián)試劑如1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺HCl(EDAC)或丙烯酰氯和一種叔堿如二異丙基乙基胺按照本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的方法進行酰化。參見，例如，WO9519774A1。
實施例2N-[4-(3-溴-苯基氨基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-N-(3-嗎啉-4-基丙基)-丙烯酰胺
在0℃及氮氣氛下，向攪拌中的4-[(3-溴-苯基)氨基]-6-[(3-嗎啉代丙基)氨基]吡啶并[3,4-d]嘧啶(400mg,0.90mmol)(由4-[(3-溴-苯基)氨基]-6-氟吡啶并[3,4-d]嘧啶和3-嗎啉代丙-1-基胺)、DMAP(40mg)和Et3N(過量，2.0mL)的溶液中加入丙烯酰氯(1.2摩爾當(dāng)量，1.08mmol,89μL)。攪拌1小時后，在2小時內(nèi)，再加入另兩份酰氯(各89μL)，將反應(yīng)混合物在20℃下攪拌1小時，用水稀釋，用乙酸乙酯萃取。合并后的有機萃取液用鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮，再用硅膠色譜處理，用甲醇/乙酸乙酯(1∶9)至甲醇/乙酸乙酯(1∶5)作為洗脫液，得到N-[4-(3-溴-苯基氨基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-N-(3-嗎啉代丙基)-丙烯酰胺(142mg,32％)，為乳白色粉末，mp(二氯甲烷/己烷)178-180℃。1H NMR[(CD3)2SO]:δ10.15(s,1H,NH),9.15(s,1H,
芳族),8.80(s,1H,芳族),8.47(s,1H,
芳族),8.21(br s,1H,H-2′),7.92(br d,J=7.6 Hz,1H,H-6′),7.41(t,J=8.A Hz,1H,H-5′),7.37(dt,J=8.1 Hz,J=1.6 Hz,J=1.6 Hz,1H,H-4′),6.25(m,2H,CH2CHCO,CH2CHCO),5.66(m,1H,CH2CHCO),3.98(t,J=7.5 Hz,2H,CH2NRCO),3.46(t,J=4.5 Hz,4H,嗎啉代亞甲基),2.29(t,J=7.1 Hz,2H,CN2CH2CH2NRCO),2.24(br s,4H,
嗎啉代亞甲基),1.73(五重峰,J=7.2 Hz,2H,CH2CH2CH2).13C NMR:δ164.84,156.69,155.80,151.83,150.05,143.01,140.02,130.51,129.27,127.88,126.76,124.32,121.19,120.82,113.02,66.02(×2),55.05,53.02(×2),45.85,24.63.對C23H25BrN6O2·H2O的元素分析計算值C,53.6；H,5.3；N,16.3％。實測值C,53.8；H,5.0；N,16.3％。
實施例3N-[4-(3-溴-苯基氨基)-喹唑啉-7-基]-丙烯酰胺
向7-氨基-4-(3-溴苯胺基)喹唑啉(0.158g(0.5mM))[J Med Chem1995:3482]和丙烯酸(0.108g)的無水二甲基甲酰胺(DMF,5.0mL)的冰冷卻溶液中加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(EDAC)(0.288g)。攪拌5分鐘后，混合物變成溶液，除去冰浴。將反應(yīng)混合物在室溫下再攪拌3小時。然后，將反應(yīng)混合物倒入冰與水的混合物中，加入飽和碳酸氫鈉溶液使其成堿性。將這種含水混合物用乙酸乙酯萃取三次，將合并后的萃取液用硫酸鎂干燥。將溶液過濾，真空濃縮，得到一種淺黃色固體。將該固體溶解于100mL的甲醇中，過濾，真空濃縮至大約10毫升。收集從溶液中沉淀出的固體，在80℃下真空干燥，得到50mg的N-[4-(3-溴-苯基氨基)-喹唑啉-7-基]-丙烯酰胺，mp＞265℃?；瘜W(xué)電離質(zhì)譜m/e 369。1H NMR(D6-二甲亞砜):δ5.86(dd,1H,J=10.1,J=1.9),6.36(dd,1H,J=17.A,J=1.9),6.51(dd,1H,J=16.9,J=10.1),7.30(m,1H),7.36(t,1H,J=8.1),7.82(dd,1H,J=9.2,J=2.2),7.9(d,1H,J=8.A),8.25(dd,1H,J=3.6,J=1.9),8.50(d,1H,J=8.9),8.61(s,1H),9.79(s,1H,-NH),10.61(s,1H,-NH).對C17H13BrN4O的元素分析計算值C,55.30；H,3.55；N,15.17。實測值C,55.49；H,3.63；N,15.26。
實施例4N-[4-(3-溴-苯基氨基)-喹唑啉-7-基]-N-[3-嗎啉代丙基]-丙烯酰胺向4-[(3-溴-苯基)氨基]-7-氟喹唑啉(0.60g,1.89mmol)的二甲亞砜(DMSO)(10mL)溶液中加入4-(3-氨基丙基)嗎啉(7.54mmol,1.10mL)。將反應(yīng)混合物于110℃下加熱26小時，然后用水稀釋，用飽和碳酸氫鈉堿化，用乙酸乙酯萃取。合并后的有機萃取液用鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥，真空濃縮。在Ⅲ級氧化鋁上進行柱色譜處理，用乙酸乙酯至乙酸乙酯/甲醇(98∶2)進行梯度洗脫，再用乙酸乙酯/己烷進行重結(jié)晶，得到4-[(3-溴-苯基)氨基]-7-[(3-嗎啉代丙基)氨基]-喹唑啉(0.65g,78％)，為乳白色結(jié)晶，mp 162-162.5℃。 1H NMR[(CD3)2SO,200 MHz]:δ9.41(s,1H,NH),8.43(s,1H,H-2),8.24(br s,1H,H-2′),8.18(d,J=9.2 Hz,1H,H-5),7.87(br d,J=8.1 Hz,1H,H-6′),7.35-7.18(m,2H,H-4′,5′),6.88(dd,J=1.9 Hz,J=9.1 Hz,1H,H-6′),6.65(t,J=5.3 Hz,1H,CH2NH),6.62(br s,1H,H-8),3.60(t,J=4.6 Hz′4H,嗎啉代亞甲基),3.19(dt,J=6.4 Hz,J=6.4 Hz,J=5.8 Hz,1H,CH2CH2NH),2.43-2.33(m,6H,
嗎啉代亞甲基,CH2CH2CH2NH),1.75(五重峰,J=6.8 Hz,1H,CH2CH2CH2).13C NMR:δ156.56,154.27,152.41,152.32,141.60,130.15,124.90,123.41,123.31,121.06,119.87,116.51,105.68,102.21,66.13(×2),55.81,53.31(×2),40.46,25.14在氮氣氛下,向上述4-[(3-溴-苯基)氨基]-7-[(3-嗎啉代丙基)氨基]-喹唑啉(0.10g,0.230mmol)的無水DMF(5.0ml)溶液中加入丙烯酸(0.565mmol,39μL)、三乙胺(100μL)和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(EDCI·HCl)(0.565mmol,108mg)，將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌4天，每天加入丙烯酸(40μL)、三乙胺(100μL)和EDCI·HCl(100mg)。然后，真空除去DMF，將形成的殘余物用飽碳酸氫鈉稀釋，用乙酸乙酯萃取。合并后的有機萃取液用鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮。用硅膠柱色譜處理，用甲醇/乙酸乙酯/二氯甲烷(1∶4∶5)至甲醇/乙酸乙酯/二氯甲烷(2∶4∶4)進行梯度洗脫，在高Rf下得到，N-[4-(3-溴-苯基氨基)-喹唑啉-7-基]-N-[3-嗎啉代丙基]-丙烯酰胺(39mg,35％)，為白色粉末，mp(乙酸乙酯/己烷)86-88℃(分解)。1H NMR[
(CD3)2SO,200 MHz]:δ9.96(s,1H,NH),8.68(s,1H,H-2),8.63(d,J=8.7 Hz,1H,H-5),8.23(br s,1H,H-2′),7.91(dt,J=7.3 Hz,J=2.A Hz,J=2.0 Hz,1H,H-6′),7.68-7.58(m,2H,芳族),7.42-7.31(m,2H,芳族),6.18(m,2H,CH2CHCO,CH2CHCO),5.63(dd,J=2.A Hz,J=10.0 Hz,1H,CH2CHCO),3.90(t,J=7.1 Hz,2H,CH2CH2CH2NCO),3.51(t,J=4.3 Hz,4H,嗎啉代亞甲基),2.50(br s,2H,CH2CH2CH2NCO),2.28(br s,4H,嗎啉代亞甲基),1.67(五重峰,J=6.5 Hz,2H,CH2CH2CH2).在低Rf下，回收原料，4-[(3-溴-苯基)氨基]-7-[(3-嗎啉代丙基)氨基]-喹唑啉(34％)，與可信樣品相同。
實施例53-[4-(3-溴-苯基氨基)-喹唑啉-7-基氨甲酰基]丙烯酸
向5℃下的7-氨基-4-(3-溴苯胺基)喹唑啉(0.158g)[J Med Chem1995:3482]的四氫呋喃(10ml)溶液中加入馬來酸酐(0.059g)。將該冷溶液攪拌15分鐘，然后除去冰浴。將反應(yīng)混合物升溫至室溫，繼續(xù)攪拌15小時。在回流下，將懸浮液加熱30分鐘，然后，再在室溫下攪拌15小時。再加入馬來酸酐(0.059g)和四氫呋喃(20ml)，將反應(yīng)混合物再回流2小時。再在室溫下處理15小時后，將反應(yīng)混合物回流15小時。將反應(yīng)混合物過濾，將淺褐色固體首先通過二甲基甲酰胺進行重結(jié)晶，再由甲醇進行重結(jié)晶，得到0.036g的所需產(chǎn)物。1H NMR[(CD3)2SO]:δ12.95(br s,1H,與D2O交換),11.04(br s,1H,與D2O交換),9.81(br s,1H,與D2O交換),8.62(s,1H),8.49(d,J=9.2 Hz,1H),8.24(s,1H),8.17(d,J=1.7 Hz,1H),7.90(d,J=8.4 Hz,1H),7.78(d,J=9.2 Hz,1H),7.36(t,J=8.1 Hz,1H),7.30(dd,J=1 Hz,9 Hz,1H),6.50(d,J=12.1 Hz,1H),6.37(d,J=11.8 Hz,1H)；CIMS m/z(相對％):411.3(95),412.3(23),413.3(100),414.3(21).對C18H13BrN4O3的元素分析計算值C,52.32；H,3.17；N,13.56。實測值C,52.57；H,3.51；N,13.16。
實施例63-[4-(3-溴-苯基氨基)-喹唑啉-7-基氨甲?；鵠丙烯酸乙酯
向冰冷卻下的7-氨基-4-(3-溴苯胺基)-喹唑啉(0.158g)與富馬酸單乙酯(0.216g)的無水二甲基甲酰胺(3ml)溶液中加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(EDAC)(0.288g)。7-氨基-4-(3-溴苯胺基)-喹唑啉按照本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的方法制備。參見J Med Chem,1995:3482，該文獻引入本文作為參考。在5℃下攪拌5分鐘后，除去冰浴，將反應(yīng)混合物升溫至室溫，再攪拌15小時。將反應(yīng)混合物倒入冷水中，加入飽和碳酸氫鈉溶液使懸浮液堿化。通過過濾收集形成的固體，用水洗滌，用50ml的乙醇進行重結(jié)晶，得到0.052g的所需產(chǎn)物，mp＞260℃。1H NMR[(CD3)2SO]:δ10.99(br s,1H,與D2O交換),9.82(br s,1H,.與D2O交換),8.62(s,1H),8.52(d,J=8.9 Hz,1H),8.24(s,2H),7.90(d,J=8.2 Hz,1H),7.81(dd,J=1.7 Hz,8.9 Hz,1H),7.34(m,2H),7.26(d,J=15.7 Hz,1H),6.79(d,J=15.4 Hz,1H),3.33(q,J=7.A Hz,14.2 Hz,2H),1.28(t,J=7.A Hz,3H)；CIMS m/z(相對％):440(19％),441(100),442(37),443(78).對C20H17BrN4O3的元素分析計算值C,54.44；H,3.88；N,12.70；Br,18.11。實測值C,54.32；H,3.85；N,12.76；Br,17.89。
實施例7N-(3-溴-苯基)-喹唑啉-4-基-胺
N-(3-溴-苯基)-喹唑啉-4-基-胺按照本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的方法制備。如參見J Med Chem,1995:3482-3487。
實施例84-(3-溴-苯基氨基)-6,7-二甲氧基喹唑啉
4-(3-溴-苯基氨基)-6,7-二甲氧基喹唑啉按照本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的方法制備。如參見EP566226A1。
實施例9丁-2-烯酸[4-(3-溴-苯基氨基)-喹唑啉-7-基]酰胺
向冰冷卻下的7-氨基-4-(3-溴苯胺基)-喹唑啉(0.158g)(J Med Chem,1995:3482)的四氫呋喃(5ml)溶液中滴加巴豆酰氯(0.105g)的四氫呋喃(5ml)溶液。當(dāng)?shù)渭油瓿珊螅ケ?，將反?yīng)混合物在室溫下攪拌15小時。將反應(yīng)混合物過濾，濾出黃色固體，將其用四氫呋喃洗滌，用20ml沸騰的甲醇進行重結(jié)晶，得到0.060g的所需產(chǎn)物，mp＞250℃。1H NMR[(CD3)2SO]:δ11.44(br s,1H,與D2O交換),11.04(s,1H,與D2O交換),8.92(s,1H),8.78(d,J=9.2 Hz,1H),8.52(d,J=1.9 Hz,1H),8.05(t,J=1.8 Hz,1H),7.91(dd,J=2.1 Hz,9.3 Hz,1H),7.76(m,1H),7.52(m,1H),7.45(t,J=8.0 Hz,1H),6.70(m,1H),6.28(dd,J=1.7 Hz,15.1 Hz,1H),1.92(dd,J=1.6 Hz,6.9 Hz,3H)；CIMS:382(21),383(100),384(34),385(64)。對C18H15BrN4O·1HCl·0.5H2O的元素分析計算值C,50.43；H,4.00；N,13.07；Br,18.64；Cl,8.27。實測值C,50.71；H,4.00；N,12.98；Br,18.93；Cl,7.51。
實施例10N-[4-(3-溴-苯基氨基)-6-(3-嗎啉-4-基-丙基氨基)-喹唑啉-7-基]酰胺
用亞硫酰氯或POCl3對6-氯-7-硝基喹唑啉-4-酮進行處理(Aust JChem,1995；48:227-232)，得到4,6-二氯-7-硝基喹唑啉。與3-溴苯胺反應(yīng)，得到4-(3-溴苯基氨基)-6-氯-7-硝基喹唑啉和4-氯-6-(3-溴苯基氨基)-7-硝基喹唑啉，通過柱色譜將它們分離開。用N-(3-氨基丙基)嗎啉處理所需的4-(3-溴苯基氨基)-6-氯-7-硝基喹唑啉，隨后再使硝基官能團與例如乙酸中的鐵反應(yīng)，得到7-氨基-4-(3-溴-苯基氨基)-6-(3-嗎啉-4-基-丙基氨基)喹唑啉。按照實施例3的方法實行酰化，得到-丙烯酰胺。
實施例11N-[4-(3-溴-苯基氨基)喹唑啉-6-基]丙烯酰胺在氮氣氛下，向6-氨基-4-[(3-溴苯基)氨基]-喹唑啉(2.0g,6.35mmol)的無水DMF(20ml)溶液中加入丙烯酸(12.7mmol,0.87ml)。將形成的溶液冷卻至0℃，再加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(EDCI·HCl)(7.62mmol,1.46g)。在0℃下將反應(yīng)混合物攪拌15分鐘，然后使其升溫至室溫，再攪拌2小時，此后，再加入丙烯酸(0.30ml)和(EDCI·HCl)(0.30g)。再攪拌2小時后，通過TLC確定反應(yīng)完成，減壓除去溶劑，形成的殘余物用飽和碳酸氫鈉稀釋，重復(fù)用乙酸乙酯進行萃取。合并后的有機萃取液用鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮。經(jīng)Ⅲ級氧化鋁上進行柱色譜處理，用乙酸乙酯/甲醇(95∶5)進行洗脫，再用乙酸乙酯/己烷進行重結(jié)晶，得到海綿狀白色固體，經(jīng)幾個小時高真空，得到N-[4-(3-溴苯基)氨基]喹唑啉-6-基]-丙烯酰胺(1.06g,45％)，為乳白色粉末，mp 258-261℃。1H NMR[(CD3)2SO,200MHz]:δ10.51(s,1H,CONH),9.93(s,1H,NH),8.83(br s,1H,H-5),8.59(s,1H,H-2),8.18(br s,1H,H-2′),7.94-7.78(m,3H,H-6′,8,5′),7.40-7.27(m,2H,H-7,4′),6.54(dd,J=9.8 Hz,J=17.0 Hz,1H,CH2CHCO),6.36(dd,J=2.1 Hz,J=16.9 Hz,1H,CH2CHCO),5.85(dd,J=2.0 Hz,J=9.7 Hz,1H,CH2CHCO).
質(zhì)譜(CI):371(95,81BrMH+),370(53,81BrM+),369(100,79BrMH+),368(33,79BrM+).對C17H13BrN4O的元素分析計算值C,55.30；H,3.55；N,15.17％。實測值C,55.19；H,3.34；N,14.88％。
實施例12N-[4-(N,N-二甲基氨基)-喹唑啉-6-基]-丙烯酰胺
將6-硝基喹唑酮(3.50g,18.5mmol)在含兩滴DMF的純SOCl2(30ml)中的懸浮液回流3小時，直至其澄清。減壓除去過量的SOCl2，加入無水苯，減壓蒸發(fā)以除去所有痕量的SOCl2。將形成的粗產(chǎn)物4-氯-6-硝基喹唑啉溶解于無水二氯甲烷(50ml)中，用飽和碳酸鈉洗滌2次，然后，將該溶液加至含三乙胺(過量，7.0ml)的4-氨基-2-溴-N,N-二甲基芐基胺(20.3mml,4.64g)的異丙醇(60ml)溶液中。將形成的反應(yīng)混合物加熱回流3小時，然后減壓濃縮，用水稀釋，用乙酸乙酯萃取。合并后的有機萃取液用無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮，用硅膠色譜處理，用二氯甲烷/乙酸乙酯(1∶1)至甲醇/二氯甲烷/乙酸乙酯(2∶9∶9)進行洗脫，得到4-N,N-二甲基氨基-6-硝基喹唑啉(2.56g,64％)，為黃色結(jié)晶，mp(二氯甲烷)131-132℃。1H NMR[(CD3)2SO],(400 MHz):δ9.02(d,J=2.4 Hz,1H,H-5),8.59(s,1H,H-2),8.47(dd,J=2.5 Hz,J=9.2 Hz,1H,H-7),7.85(d,J=9.2 Hz,1H,H-8),3.46(s,6H,N(CH3)2)。
進一步洗脫得到2-溴-N,N-二甲基-4-(6-硝基喹唑啉-4-基)芐基胺(0.62g,8％)，為黃色粉末，mp(二氯甲烷)198-200℃。1H NMR[(CD3)2SO],(400MHz):δ10.47(br s,1H,NH),9.66(d,J=2.4 Hz,1H,H-5),8.77(s,1H,H-2),8.57(dd,J=9.2 Hz,J=2.5 Hz,1H,H-7),8.21(d,J=2.0 Hz,1H,H-2′),7.95(d,J=9.1 Hz,1H,H-8),7.91(dd,J=8.4 Hz,1H,H-6′),7.49(d,J=8.5 Hz,1H,H-5′),3.46(s,2H,CH2N(CH3)2),2.22(s,6H,N(CH3)2).對C17H16BrN5O2·1.5H2O的元素分析計算值C,47.6；H,4.5；N,16.3％。實測值C,47.7；H,4.2；N,15.7％。
向回流下的、含有冰醋酸(4.0ml)的、上述4-N,N-二甲基氨基-6-硝基喹唑啉胺(1.20g,5.50mmol)的乙醇/水(2∶1,90ml)溶液中分批加入剛洗滌過(用1N鹽酸，再用蒸餾水)的鐵粉(4摩爾當(dāng)量，1.24g)。重復(fù)上述相同的反應(yīng)過程，經(jīng)硅膠色譜處理，用二氯甲烷/乙酸乙酯(1∶1)至甲醇/二氯甲烷/乙酸乙酯(1∶4∶5)洗脫，得到4-N,N-二甲基氨基-6-氨基喹唑啉(0.87g,84％),為淺棕色粉末，mp(來自甲醇/乙醚的二鹽酸鹽)258-261℃。1H NMR(二鹽酸鹽),[(CD3)2SO],(400 MHz):δ14.8(br s,1H,NH+),8.65(s,1H,H-2),7.79(m,2H,H-5,H-8),7.57(dd,J=2.1 Hz,J=8.9 Hz,1H,H-7),5.70(br s,3H,NH3+),3.55(s,6H,N(CH3)2)。
在氮氣氛下，向攪拌中的、包含上述4-N,N-二甲基氨基-6-氨基喹唑啉(0.65g,3.45mmol)、丙烯酸(4摩爾當(dāng)量，13.8mmol,0.95ml)和吡啶(過量，1.3ml)的DMA(20ml)溶液中加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(EDCI·HCl)(2摩爾當(dāng)量，6.90mmol,1.32g)。進行上述標(biāo)準(zhǔn)過程，經(jīng)硅膠色譜處理，用二氯甲烷/乙酸乙酯(1∶1)至甲醇/二氯甲烷/乙酸乙酯(1∶4∶5)洗脫，得到[4-(N,N-二甲基氨基)喹唑啉-6-基]-丙烯酰胺(350mg,42％)，為乳油色粉末，mp(二氯甲烷/己烷)204-206℃。1H NMR[(CD3)2SO],(400 MHz):δ10.49(s,1H,CONH),8.80(d,J=2.2 Hz,1H,H-5),8.46(s,1H,H-2),7.88(dd,J=2.4 Hz,J=9.1 Hz,1H,H-7),7.73(d,J=9.0 Hz,1H,H-8),6.47(dd,J=17.0 Hz,J=10.1 Hz,1H,CH2CHCO),6.34(dd,J=17.0 Hz,J=2.0 Hz,1H,CH2CHCO),5.83(dd,J=10.1 Hz,J=2.0 Hz,1H,CH2CHCO),3.32(s,6H,N(CH3)2).
實施例13N-[4-(3-甲基-苯基氨基)-喹唑啉-7-基]-丙烯酰胺
在0℃下，向攪拌下的7-氨基-4-[(3-甲基苯基)氨基]喹唑啉(123mg,0.49mmol)、丙烯酸(0.04ml,0.58mmol)、三乙胺(0.15ml,1.1mmol)的DMF(1.5ml)溶液中加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(123mg,0.64mmol)。將形成的淺黃色混合物在25℃下攪拌20小時，用水使反應(yīng)停止。收集固體，用二氯甲烷/乙酸乙酯/甲醇的混合物通過聲處理進行純化，得到所需產(chǎn)物(75mg,49％)，為黃色固體，mp269.7-270℃。1H NMR[(CD3)2SO]:δ10.63(s,1H,NH),9.68(s,1H,NH),8.58(s,1H,H2),8.54(d,J=9.3 Hz,1H,H6),8.25(d,J=2.2 Hz,1H,H8),7.83(dd,J=9.0,1.9 Hz,1H,H5),7.71(m,2H,H2′,H6′),7.32(t,J=8.3 Hz,1H,H5′),6.99(d,J=7.1 Hz,1H,H4′),6.56(dd.J=16.8,10.0 Hz,1H,CH=CH2),6.40(dd.J=17.1,5.0 Hz,1H,CH=CH2),5.9(dd,J=10.3,2.0 Hz,1H,CH=CH2),2.39(s,3H,CH3).
質(zhì)譜(CI):305(100,MH+),304(31.84,M+).對C18H16N4O·0.4H2O的元素分析計算值C,69.39；H,5.44；N,17.94％。實測值C,69.19；H,5.19；N,17.67％。
實施例14N-[4-(3-氯-苯基氨基)-喹唑啉-7-基]-丙烯酰胺
在0℃和氮氣氛下，向攪拌中的6-氨基-4-[(3-氯苯基)氨基]喹唑啉(136mg,0.5mmol)和丙烯酸(108mg,1.5mmol)的DMF(5ml)溶液中加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(288mg,1.5mmol)。15分鐘后，在25℃下攪拌18小時，然后將其倒入冰水(50ml)中，1小時后，通過布氏漏斗過濾收集沉淀。將殘余物淋洗，空氣干燥，溶解于少量25℃下的甲醇(60ml)中。在25℃下減壓濃縮至少于10ml，在0℃下重結(jié)晶，得到N-[4-(3-氯-苯基氨基)-喹唑啉-7-基]-丙烯酰胺(33mg,20％)，為淺橙色固體，mp296.5-298.5℃。對C17H13ClN4O·0.08CH3OH·0.25H2O的元素分析計算值C,61.82；H,4.20；N,116.89％。實測值C,69.19；H,4.23；N,116.72％。1H NMR[(CD3)2SO]:δ10.61(brs,1H,NH),9.80(s,1H,NH),8.62(s,1H,H2),8.50(d,J=9.0 Hz,H5),8.25(d,J=2.0 Hz,1H,H8),8.13(t,J=2.0 Hz,1H,H2′),7.87-7.78(m,2H,H6&H6′),7.42(t,J=8.2 Hz,1H,H5′),7.16(dd,J=2.2,7.9 Hz,1H,H4′),6.51(dd,J=10.0,17.1 Hz,1H,CH=CH2),6.35(dd,J=1.8,17.1 Hz,1H,CH=CH2),5.86(dd,J=1.8,10.1 Hz,1H,CH=CH2).
質(zhì)譜(CI)327(32,37ClMH+),326(25,37ClM+,13C 35ClMH+),325(100,35ClMH+),322(22,35ClMH+).
實施例15N-[4-(3-溴-苯基氨基)-喹唑啉-7-基]-甲基丙烯酰胺
向攪拌下的7-氨基-4-[(3-溴苯基)氨基]喹唑啉J Med Chem,1995；38:3482)(150mg,0.48mmol)的無水DMF(20ml)溶液中加入甲基丙烯酸(200mg)和加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(EDCI·HCl)(228mg,2.5mmol)。在反應(yīng)混合物過夜攪拌后再加EDCI·HCl(230mg)和甲基丙烯酸(200mg)。再過2天后，真空除去溶劑，殘余物用和飽和碳酸氫鈉稀釋，用乙酸乙酯進行萃取，將合并后的有機萃取液用無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮，用硅膠色譜處理，用甲醇/二氯甲烷/乙酸乙酯(5∶45∶50)至甲醇/二氯甲烷/乙酸乙酯(10∶40∶50)洗脫，得到N-[4-(3-溴-苯基氨基)-喹唑啉-7-基]-甲基丙烯酰胺(43mg,24％)，為淺棕色固體，mp(二氯甲烷/己烷)255-259℃。
1H NMR[(CD3)2SO],(400 MHz)δ10.22(s,1H,CONH),
9.76(s,1H,NH),8.61(s,1H,H-2),8.48(d,
J=9.2 Hz,1H,H-5),8.26(m,2H,H-2′,8),7.92(m,
2H,H-6′,6),7.36(t,J=8.0 Hz,1H,H-5′),7.30
(br d,J=8.3 Hz,1H,H-4′),5.92(s,1H,
CH2C(CH3)CO),5.63(s,1H,CH2C(CH3)CO),2.00(s,3H,
CH2C(CH3)CO).對C18H15BrN4O的元素分析計算值C,56.4；H,4.0；N,14.6％。實測值C,56.1；H,4.0；N,14.1％。
實施例16N-[4-(3-溴-苯基氨基)-喹唑啉-7-基]乙烯基-磺酰胺
在氮氣氛及攪拌下,使7-氨基-4-[(3-溴苯基)氨基]喹唑啉(J MedChem,1995；38:3482)(500mg,1.59mmol)、三乙胺(0.60ml)和二甲胺吡啶(DMAP)(催化量)的四氫呋喃(THF)(30ml)溶液與氯乙烷磺酰氯(1.6摩爾當(dāng)量，2.54mmol,265μL)在25℃下反應(yīng)1小時。反應(yīng)混合物用飽和碳酸氫鈉稀釋，用乙酸乙酯萃取。合并后的有機萃取液用鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮，用硅膠色譜處理，用甲醇/二氯甲烷/乙酸乙酯(3∶47∶50)洗脫。用二氯甲烷/己烷進行重結(jié)晶，得到N-[4-(3-溴-苯基氨基)-喹唑啉-7-基]乙烯基-磺酰胺(80mg,12％)，為乳油色粉末，mp218℃分解(dec)。1H NMR[(CD3)2SO],(400MHz)δ10.73(s,1H,SO2NH),9.80(s,1H,NH),8.59(s,1H,H-2),8.47(d,J=9.1 Hz,1H,H-5),8.21(br s,1H,H-2′),7.87(brd,J=8.0 Hz,1H,H-6′),7.47(d,J=2.1 Hz,1H,H-8),7.40(dd,J=9.0 Hz,J=2.2 Hz,1H,H-6),7.36(t,J=8.0Hz,1H,H-5′),7.30(br d,J=8.0 Hz,1H,H-4′),6.93(dd,J=16.4 Hz,J=9.9 Hz,1H,CH2CHSO2),6.28(d,J=16.4 Hz,1H,CH2CHSO2),6.15(d,J=9.9 Hz,1H,CH2CHSO2)。對C16H13BrN4O2S的元素分析計算值C,47.4；H,3.2％。實測值C,47.3；H,3.5％。
實施例17N-[4-(3-溴-苯基氨基)-喹唑啉-7-基]-丙酰胺
在氮氣氛及25℃下，向攪拌中的7-氨基-4-[(3-溴苯基)氨基]喹唑啉(163mg,0.52mmol)的無水THF(3ml)溶液中滴加丙酰氯(0.05ml,0.58mmmol)。立即形成黃色固體。1小時后，通過布氏漏斗過濾收集固體，用乙醚洗滌，干燥。用濕甲醇進行重結(jié)晶，得到所需產(chǎn)物(81mg,38％),為亮黃色固體，mp282-283℃。1H NMR[(CD3)2SO]:δ11.4(brs,1H,NH),10.76(s,1H,NH),8.90(s,1H,H8),8.64(d,J=9.0 Hz,1H,H6),8.42(s,1H,H2),8.06(s,1H,H2′),7.80(dd,J=9.2,1.9 Hz,1H,H5),7.74(d,J=7.8 Hz,1H,H4′),7.50(d,J=8.0 Hz,1H,H6′),7.45(t,J=8.0 Hz,1H,H5′),2.48(q,J=7.6 Hz,2H,CH2),1.13(t,J=7.5 Hz,3H,CH3).
質(zhì)譜(APCI):373(100,81BrMH+),372(21,81BrM+),371(96,79BrMH+)。對C17H15BrO·HCl·0.2H2O的元素分析計算值C,49.64；H,4.02；N,13.63％。實測值C,49.48；H,3.91；N,13.57％。
實施例18N-[4-[3-氯-苯基)氨基]喹唑啉-6-基]-丙烯酰胺在0℃及氮氣氛下，將1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(1902mg,1mmol)加至攪拌中的6-氨基-4-[(3-氯苯基)氨基]喹唑啉(136mg,0.5mmol)、丙烯酸(74mg,1.0mmol)和吡啶(201mg,2.5mmol)的THF/DMF(4∶1,2.5ml)溶液中。20分鐘后，將反應(yīng)混合物在25℃下再攪拌3小時，然后倒入水(12.5ml)中，用乙酸乙酯萃取(2×10ml)。合并后的萃取液用稀鹽酸(0.5M,10ml)處理，通過布氏漏斗過濾收集沉淀，用水(10ml)和乙醚(2×10ml)洗滌，在空氣中干燥，得到N-[4-[3-氯-苯基)氨基]喹唑啉-6-基]-丙烯酰胺鹽酸鹽(93mg,48％)，為暗黃色固體，mp 223-227℃。對C18H13ClN4O·HCl·1.5H2O的元素分析計算值C,52.59；H,4.41；N,14.43％。實測值C,52.43；H,4.37；N,14.27％。1H NMR[(CD3)2SO]:δ11.46(brs,1H,NH),11.05(s,1H,NH),9.13(d,J=2.0 Hz,1H,H5),8.90(s,1H,H2),8.12(dd,J=2.0,9.0 Hz,1H,H7),7.99(d,J=9.0 Hz,1H,H8),7.88(t,J=2.0 Hz,1H,H2′),7.68(dd,J=6.1,1.0 Hz,1H,H6′),7.51(t,J=8.0 Hz,1H,H5′),7.37(dd,J=8.1,1.2 Hz,1H,H-4′),6.63(dd,J=10.3,17.1 Hz,1H,CH=CH2),6.37(dd,J=1.6,17.1 Hz,1H,CH=CH2),5.87(dd,J=1.7,10.Hz,1H,CH=CH2)。
質(zhì)譜，化學(xué)電離(CI):327(8,37ClMH+),325(37,35ClMH+),
135(100)。實施例19N-[4-(3-甲基苯基)氨基]-喹唑啉-6-基]-丙烯酰胺
在0℃及氮氣氛下，在20分鐘內(nèi)，將氯甲酸異丁酯(20.35g,0.15mol)滴加至攪拌中的丙烯酸(10.82g,0.15mol)和三乙胺(30.19g,0.30mol)的THF(400ml)溶液中。將漿液在該溫度下攪拌30分鐘，然后在45分鐘內(nèi)，滴加6-氨基-4-[(3-甲基苯基)氨基]喹唑啉(27.71mg,107mmol)的DMF(80ml)溶液。4小時后，再一次性加入混合酸酐(來自丙烯酸(3.61g,50mmol)、氯甲酸異丁酯(6.80g,50mmol)和三乙胺(10.1g,100mmol)的THF(100ml))(0℃)。15分鐘后，將反應(yīng)混合物在25℃下攪拌30分鐘，然后倒入冰水(1L)中。加入乙醚(200ml)，進行相分離。水層用乙酸乙酯(500ml)萃取，合并后的有機相用水(500ml)和飽和鹽水(250ml)洗滌。溶液用無水硫酸鎂攪拌2分鐘，過濾，加入硅膠(150g)。將混合物汽提至干，作為快速硅膠色譜柱(700g)的上樣原料，用丙酮/二氯甲烷(25％4L,35％8L,40％4L)洗脫。通過適宜成分汽提溶劑，將殘余物懸浮于乙酸乙酯(200ml)中，回流5分鐘，在60℃下用聲波處理20分鐘，然后通過布氏漏斗過濾收集，用乙酸乙酯(3×25ml)洗滌，在75℃下于真空爐中干燥16小時，得到N-[4-(3-甲基苯基)氨基]-喹唑啉-6-基]-丙烯酰胺(11.38g,35％),為淺黃色固體，mp 247-8℃。對C18H16N4O·0.1H2O的元素分析計算值C,70.61；H,5.33；N,18.30％。實測值C,70.33；H,5.19；N,18.17％。1H NMR[(CD3)2SO]:δ10.49(brs,1H,NH),9.76(brs,1H,NH),8.75(d,J=2.5 Hz,1H,H5),8.52(s,1H,H2),7.89(dd,J=2.0,9.2 Hz,1H,H7),7.77(d,J=8.9 Hz,1H,H8),7.64-7.60(m,2H,H6′&H2′),7.26(dt,Jd=1.4 Hz,Jt=7.5 Hz,1H,H5′),6.94(d,J=7.2 Hz,1H,H4′),6.53(dd,J=10.1,16.9 Hz,1H,CH=CH2),6.34(dd,J=1.9,16.9 Hz,1H,CH=CH2),5.84(dd,J=1.9,10.1 Hz,1H,CH=CH2)2.34(s,3H,Me).
質(zhì)譜(CI)305(100,MH+),304(49,M+).
實施例20N-[4-[(3-(三氟甲基)苯基氨基]-喹唑啉-6-基]-丙烯酰胺在0℃及氮氣氛下，將1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(212mg,1.1mmol)加至6-氨基-4-[(3-(三氟甲基)苯基)氨基]喹唑啉(153mg,0.5mmol)、丙烯酸(73mg,1.0mol)和吡啶(206mg,2.5mmol)的THF/DMF(4∶1,2.5ml)溶液中，攪拌。15分鐘后，將反應(yīng)混合物在25℃下攪拌1小時，然后再冷卻至0℃。加入稀鹽酸(0.5M,10ml)，15分鐘后，通過布氏漏斗過濾收集沉淀。殘余物用水(5ml)和乙醚(2×5ml)洗滌，在75℃真空爐中過夜干燥，得到N-[4-[(3-(三氟甲基)苯基氨基]-喹唑啉-6-基]-丙烯酰胺鹽酸鹽(87mg,45％)，為淺綠色固體，mp 195-199℃。對C18H13F3N4O·HCl·0.5H2O的元素分析計算值C,53.54；H,3.74；N,13.88％。實測值C,53.70；H,3.72；N,13.73％。1H NMR[(CD3)2SO]:δ11.59(brs,1H,NH),10.99(s,1H,NH),9.17(d,J=2.0 Hz,H5),8.92(s,1H,H2),8.12(s,1H,H2′),8.10(dd,J=2.0,9.2 Hz,1H,H7),8.04(d,J=8.0 Hz,1H,H6′),7.98(d,J=9.0 Hz,1H,H8),7.74(t,J=7.9 Hz,1H,H5′),7.68(d,J=7.8 Hz,1H,H4′),6.60(dd,J=10.1,16.9 Hz,1H,CH=CH2),6.38(dd,J=1.6,16.9 Hz,1H,CH=CH2),5.89(dd,J=1.6,10.1 Hz,1H,CH=CH2).
質(zhì)譜(CI)359(45,MH+),134(100).
實施例21N-[4-[(3-溴苯基)氨基]-7-[3-(4-嗎啉代)丙氧基]-喹唑啉-6-基]-丙烯酰胺
在氮氣氛下,將金屬鈉(27.6mmol,0.63g)加至3-嗎啉代丙-1-醇(22.0mmol,3.20g)的THF(60ml)溶液中。將所得懸浮液在20℃下攪拌2小時，然后，在氮氣氛下用套管加至4-[(3-溴苯基)氨基]-7-氟-6-硝基喹唑啉(J Med Chem,1996(39):918)(2.0g,5.51mmol)的THF(50ml)溶液中。然后，將溶液加熱回流24小時，再用水稀釋，用乙酸乙酯萃取。合并后的有機萃取液用無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮，在氧化鋁柱上進行色譜處理，用乙酸乙酯/己烷(1∶1)至甲醇/二氯甲烷/乙酸乙酯(2∶3∶5)洗脫，得到N-[4-[(3-溴苯基)氨基]-7-[3-(4-嗎啉代)丙氧基]-6-硝基喹唑啉(1.75g,65％)，為黃色粉末，mp(甲醇)216-220℃。1H NMR[(CD3)2SO]:δ10.12(s,1H,NH),9.24(s,1H,芳族),8.69(s,1H,芳族),8.19(t,J=1.8 Hz,1H,H-2′),7.88(dt,Jd=7.8 Hz,Jt=1.4 Hz,1H,H-6′),7.49(s,1H,芳族),7.38(t,J=8.0 Hz,1H,H-5′),7.34(dt,Jd=8.1 Hz,Jt=1.4 Hz,1H,H-4′),4.35(t,J=6.2 Hz,2H,CH2CH2CH2O),3.58(t,J=4.6 Hz,4H,嗎啉代亞甲基),2.45(t,J=7.0 Hz,2H,NCH2CH2CH2),2.37(br s,4H,嗎啉代亞甲基),1.94(五重峰，J=6.6Hz,2H,CH2CH2CH2).13C NMR:δ157.76,157.26,153.76,153.21,140.32,138.86,130.37,126.3 8,124.26,121.70,121.13,120.72,110.11,107.88,67.87,66.13(×2),54.42,53.28(×2),對C21H22BrN5O4·0.75H2O的元素分析計算值C,50.3；H,4.7；N,14.0％。實測值C,50.3；H,4.4；N,13.8％。
將新洗滌過(1N鹽酸，再用蒸餾水)的鐵粉(12mmol,0.686g)分批加至含冰乙酸(2.0ml)的上述硝基喹唑啉(1.50g,3.07mmol)的乙醇/水(2∶1,80ml)的回流溶液中。將形成的懸浮液在劇烈攪拌下加熱回流20分鐘，然后冷卻，加入濃氨水堿化，用硅藻土墊進行過濾，用乙醇洗滌該墊，濾液經(jīng)減壓濃縮，用水稀釋，用乙酸乙酯萃取。合并后的有機萃取液用無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮，用Ⅲ級氧化鋁柱進行色譜處理，用二氯甲烷/乙酸乙酯(1∶1)至甲醇/乙酸乙酯(2∶98)洗滌，得到6-氨基-4-[(3-溴苯基)氨基]-7-[(3-嗎啉代)丙氧基]-喹唑啉(1.08g,77％)，為淺棕色粉末，mp(乙酸乙酯/己烷)158-160℃。1H NMR[(CD3)2SO],(400 MHz):δ9.37(s,1H,NH),8.40(s,1H,芳族),8.24(t,J=1.9 Hz,1H,H-2′),7.86(ddd,J=8.2,0.8,1.8 Hz,1H,H-6′),7.42(s,1H,芳族),7.30(t,J=8.1 Hz,1H,H-5′),7.21(ddd,J=8.2,1.0,1.9 Hz,1H,H-4′),7.09(s,1H,芳族),5.36(s,2H,NH2),4.20(t,J=6.2Hz,2H,CH2CH2CH2O),3.59(t,J=4.6Hz,4H,嗎啉代亞甲基),2.50(t,J=7.3 Hz,2H,NCH2CH2CH2),2.39(br s,4H,嗎啉代亞甲基),1.99(五重峰,J=6.7 Hz,2H,CH2CH2CH2).13C NMR:δ154.88,151.94,150.19,144.84,141.94,138.50,130.16,124.66,123.02,121.09,119.65,110.42,106.37,100.81,66.45,66.14(×2),54.77,53.29(×2),對C21H24BrN5O2·0.25H2O的元素分析計算值C,54.5；H,5.3；N,15.1％。實測值C,54.6；H,5.5；N,15.0％。
在氮氣氛下，向攪拌中的上述6-氨基-喹唑啉(0.50g,1.09mmol)、丙烯酸(6.54mmol,449μL)和三乙胺(過量，2.0ml)的DMF(20ml)溶液中加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(EDCI·HCl)(3mol,3.27mmol,627mg)。將反應(yīng)混合物在0℃下攪拌15分鐘，然后升溫至室溫，再攪拌2小時。減壓除去溶劑，將形成的殘余物用飽和碳酸氫鈉稀釋，重復(fù)用乙酸乙酯萃取。合并后的有機萃取液用鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮。用Ⅲ級氧化鋁柱進行色譜處理，用乙酸乙酯/己烷(9∶1)至甲醇/乙酸乙酯(2∶98)洗滌，得到N-[4-[(3-溴苯基)氨基]-7-[3-(4-嗎啉代)丙氧基]-喹唑啉-6-基]-丙烯酰胺(329mg,59％)，為乳油色粉末，mp(乙酸乙酯/己烷)170-172℃。1H NMR[(CD3)2SO]:δ9.78(s,1H,CONH),9.62(s,1H,NH),8.89(s,1H,芳族),8.56(s,1H,芳族),8.18(t,J=1.9 Hz,1H,H-2′),7.88(br d,J=8.2 Hz,1H,H-6′),7.34(t,J=8.1 Hz,1H,H-5′),7.30(s,1H,芳族),7.27(ddd,J=7.9,1.4,0.8 Hz,1H,H-4′),6.72(dd,J=17.A,10.2 Hz,1H,CH2CHCO),6.33(dd,J=17.0,1.9 Hz,1H,CH2CHCO),5.83(dd,J=10.2,1.9 Hz,1H,CH2CHCO),4.27(t,J=6.3 Hz,2H,CH2CH2CH2O),3.58(t,J=4.6 Hz,4H,嗎啉代亞甲基),2.48(t,J=7.1 Hz,2H,NCH2CH2CH2),2.38(br s,4H,嗎啉代亞甲基),1.99(五重峰J=6.7 Hz,2H,CH2CH2CH2).13C NMR:δ163.49,156.68,154.96,153.92,149.19,141.20,131.58,130.19,127.16,126.95,125.52,123.97,121.03,120.52,116.78,108.80,107.28,66.96,66.14(×2),54.54,53.28(×2),25.31.對C24H26BrN5O3·0.5H2O的元素分析計算值C,55.3；H,5.2；N,13.4％。實測值C,55.3；H,4.9；N,13.3％。
實施例22N-[4-[(3-甲基苯基)氨基]-7-[3-(4-嗎啉代)丙氧基]-喹唑啉-6-基]-丙烯酰胺
將包含2滴DMF的7-氟-6-硝基喹唑酮(2.40g,11.48mmol)的純SOCl2(25ml)懸浮液回流3小時，直至其澄清-然后，真空除去過量的SOCl2，向殘余物中加入無水苯，然后減壓蒸餾以除去所有痕量的SOCl2,得到粗品4-氯-7-氟-6-硝基喹唑啉，將其溶解于無水二氯甲烷(50ml)中，并加至攪拌中的間甲苯胺的異丙醇(30ml)溶液中。將反應(yīng)混合物在20℃下攪拌30分鐘，然后加入己烷(200ml)，沉淀出作為鹽酸鹽的產(chǎn)物。濾出沉淀，用己烷洗滌，然后，在溫和加熱下，將其溶解于甲醇/水(4∶1,150ml)。然后，向溶液中加入過量的三乙胺，再加入水(400ml)以沉淀出游離堿，然后，將這種游離堿濾出，用水洗滌，減壓干燥，得到7-氟-4-[(3-甲基苯基)-氨基]-6-硝基喹唑啉(3.01g,88％)，為黃色粉末，mp(二氯甲烷/己烷)191,192℃。1H NMR[(CD3)2SO]:δ10.3 8(s,1H,NH),9.62(d,J=8.1 Hz,1H,H-5),8.67(s,1H,H-2),7.80(d,J=12.6 Hz,1H,H-8),7.63(br d,J=8.2 Hz,1H,H-6′),7.60(br s,1H,H-2′),7.31(t,J=7.8 Hz,1H,H-5′),7.03(br d,J=7.5 Hz,1H,H-4′),2.35(s,3H,ArCH3).對C15H11FN4O2的元素分析計算值C,60.4；H,3.7；N,18.8％。實測值C,60.6；H,3.6；N,19.0％。
在氮氣氛下，向3-嗎啉代丙-1-醇(8.40mmol,1.22g)的THF(40ml)溶液中加入金屬鈉(11.8mmol,0.27g)。將形成的懸浮液在20℃下攪拌2小時，然后，在氮氣氛下，將其用套管加至7-氟-4-[(3-甲基苯基)-氨基]-6-硝基喹唑啉(0.70g,2.35mmol)的THF(30ml)溶液中。在上述的反應(yīng)和處理后，在硅膠上進行色譜處理，用甲醇/二氯甲烷/乙酸乙酯(5∶45∶50)至甲醇/二氯甲烷/乙酸乙酯(3∶7∶10)洗脫，得到4-[(3-甲基苯基)氨基]-7-[(3-嗎啉代)丙氧基]-6-硝基-喹唑啉(0.87g,88％)，為黃色粉末，mp(二氯甲烷/己烷)169-170℃。1H NMR[(CD3)2SO]:δ10.00(s,1H,NH),9.26(s,1H,芳族),8.62(s,1H,芳族),7.64(br d,J=8.1 Hz,1H,H-6′),7.62(br s,1H,H-2′),7.45(s,1H,芳族),7.29(t,J=7.8 Hz,1H,H-5′),6.99(br d,J=7.5 Hz,1H,H-4′),4.34(t,J=6.1 Hz,2H,CH2CH2CH2O),3.58(t,J=4.6 Hz,4H,嗎啉代亞甲基),2.46(t,J=7.0 Hz,2H,NCH2CH2CH2),2.38(br s,4H,嗎啉代亞甲基),2.35(s,3H,CH3Ar),1.94(五重峰,J=6.6 Hz,2H,CH2CH2CH2).對C22H25N5O4的元素分析計算值C,62.4；H,6.0；N,16.5％。實測值C,62.2；H,6.1；N,16.5％。
將上述硝基喹唑啉(0.71g,1.68mmol)的甲醇/乙酸乙酯(2∶1,60ml)溶液在Pd-C進行氫化(60psi)6小時，然后通過硅藻土過濾。減壓濃縮濾液，得到6-氨基-4-[(3-甲基苯基)氨基]-7-[(3-嗎啉代)丙氧基]-喹唑啉，其可不經(jīng)進一步處理而使用。向這種喹唑啉(0.7g,1.8mmol)、丙烯酸(6mol,10.8mmol,776μL)、三乙胺(過量，4.0ml)的攪拌中溶液中加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(EDCI·HCl)(3mol,5.38mmol,1.03g)。進行上述標(biāo)準(zhǔn)過程，經(jīng)硅膠色譜處理，用二氯甲烷/乙酸乙酯(1∶1)至甲醇/二氯甲烷/乙酸乙酯(3∶7∶10)洗脫，得到N-[4-[(3-甲基苯基)氨基]-7-[3-(4-嗎啉代)丙氧基]-喹唑啉-6-基]-丙烯酰胺(175mg,22％)，為乳油色粉末，mp(乙酸乙酯/乙醚)69-72℃。1H NMR[(CD3)2SO],(400 MHz):δ9.60(s,1H,可交換),9.59(s,1H,NH),8.86(s,1H,H5),8.48(s,1H,H2),7.62(br d,J=8.0 Hz,1H,H-6′),7.61(br s,1H,H-2′),7.26(s,1H,H8),7.25(t,J=7.8 Hz,1H,H-5′),6.92(br d,J=7.4 Hz,1H,H-4′),6.70(dd,J=16.9,10.2 Hz,1H,CH2CHCO),6.32(dd,J=16.9,1.9 Hz,1H,CH2CHCO),5.82(dd,J=10.2,1.9 Hz,1H,CH2CHCO),4.26(t,J=6.3 Hz,2H,CH2CH2CH2O),3.58(t,J=4.6 Hz,4H,嗎啉代亞甲基),2.48(t,J=7.1 Hz,2H,NCH2CH2CH2),2.38(br s,4H,嗎啉代亞甲基),2-33(s,3H,CH3Ar),1.99(五重峰，J=6.7 Hz,2H,CH2CH2CH2).對C25H29N5O3·0.25H2O的元素分析計算值C,66.4；H,6.6；N,15.5％。實測值C,66.3；H,6.9；N,15.9％。
實施例23N-[4-[(3-甲基苯基)氨基]-7-[3-(4,N-甲基-1,N-哌嗪基)丙氧基]-喹唑啉-6-基]-丙烯酰胺
在氮氣氛下，向3-N-(4-甲基哌嗪基)丙-1-醇(6.71mmol,1.06g)的THF(15ml)溶液中加入金屬鈉(10.1mmol,0.23g)。將形成的懸浮液在20℃下攪拌2小時，然后，在氮氣氛下，將其用套管加至7.氟-4-[(3-甲基苯基)-氨基]-6-硝基喹唑啉(0.50g,1.68mmol)的THF(20ml)溶液中。將暗紅色的溶液加熱回流24小時，再用水稀釋，用乙酸乙酯萃取。合并后的有機萃取液用無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮，在氧化鋁上進行色譜處理，用乙酸乙酯/己烷(1∶1)至乙酸乙酯(2∶3∶5)洗脫，得到4-[(3-甲基苯基)氨基]-7-[3-N-(4-甲基哌嗪基)丙氧基]-6-硝基-喹唑啉(0.67g,91％),為黃色粉末，mp(乙醚/己烷)155-156℃。1H NMR[(CD3)2SO]:δ10.00(s,1H,NH),9.26(s,1H,H5,H2H5),8.61(s,1H,H2),7.64(br d,J=8.4 Hz,1H,H-6′),7.62(br s,1H,H-2′),7.43(s,1H,H8),7.29(t,J=7.8 Hz,1H,H-5′),6.99(br d,J=7.4 Hz,1H,H-4′),4.32(t,J=6.0 Hz,2H,CH2CH2CH2O),2.44(t,J=7.0 Hz,2H,NCH2CH2CH2],2.39-2.28(br s,8H,哌嗪基亞甲基),2.34(s,3H,CH3Ar),2.14(s,3H,CH3N),1.92(五重峰,J=6.6 Hz,2H,CH2CH2CH2).對CH28N6O3的元素分析計算值C,63.3；H,6.5；N,19.3％。實測值C,63.4；H,6.8；N,19.6％。
將上述硝基喹唑啉(0.61g,1.40mmol)的甲醇/乙酸乙酯(2∶1,50ml)溶液在Pd-C進行氫化(60psi)5小時，然后通過硅藻土過濾=減壓濃縮濾液，用Ⅲ級氧化鋁進行色譜處理，用甲醇/乙酸乙酯(5∶95)洗脫，得到6-氨基-4-[(3-甲基苯基)氨基]-7-[3-N-(4-甲基哌嗪基)丙氧基]-喹唑啉(361mg)，其表現(xiàn)出可迅速脫色，可不經(jīng)進一步處理而使用。向攪拌中的這種喹唑啉(0.36g,0.89mmol)、丙烯酸(6mol,5.53mmol,366μL)、三乙胺(過量，2.0ml)的DMF(20ml)溶液中加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(EDCI·HCl)(3mol,2.66mmol,511mg)。進行上述標(biāo)準(zhǔn)過程，經(jīng)Ⅲ級氧化鋁色譜處理，用乙酸乙酯至甲醇/乙酸乙酯(2∶98)洗脫，得到N-[4-[(3-甲基苯基)氨基]-7-[3-N-(4-甲基哌嗪基)丙氧基]-喹唑啉-6-基]-丙烯酰胺(65mg,16％)，為無色玻璃狀，mp(乙醚/己烷)60-66℃。1H NMR[(CD3)2SO]:δ9.60(s,1H,NH),9.59(s,1H,NH),8.86(s,1H,H5),8.48(s,1H,H2),7.62(br d,J=8.0 Hz,1H,H-6′),7.62(br s,1H,H-2′),7.25(t,J=8.1 Hz,1H,H-5′),7.25(s,1H,H8),6.92(br d,J=7.5 Hz,1H,H-4′),6.70(dd,J=17.0 Hz,J=10.2 Hz,1H,CH2CHCO),6.31(dd,J=16.9,1.8 Hz,1H,CH2CHCO),5.83(dd,J=10.2,1.8 Hz,1H,CH2CHCO),4.24(t,J=6.3 Hz,2H,CH2CH2CH2O),2.47(t,J=7.1 Hz,2H,NCH2CH2CH2),2.41-2.28(br s,8H,哌嗪基亞甲基),2.33(s,3H,CH3Ar),2.15(s,3H,CH3N),1.97(五重峰,J=6.8 Hz,2H,CH2CH2CH2).EI HRMS(M+)C26H32N6O2計算值460.2587。
實測值460.2576。
實施例24N-[4-[(3-溴苯基)氨基]-7-[3-(4,N-甲基-1,N-哌嗪基)丙氧基]-喹唑啉-6-基]-丙烯酰胺
在氮氣氛下，向3-N-(4-甲基哌嗪基)丙-1-醇(8.81mmol,1.39g)的THF(40ml)溶液中加入金屬鈉(13.2mmol,0.30g)。將形成的懸浮液在20℃下攪拌2小時，然后，在氮氣氛下，將其用套管加至4-[(3-溴苯基)-氨基]-7-氟-6-硝基喹唑啉[J Med Chem,1996(39):918](0.80g,2.20mmol)的THF(30ml)溶液中。進行與前述實施例相同的過程，在硅膠上進行色譜處理，用甲醇/二氯甲烷/乙酸乙酯(1∶9∶10)至甲醇/二氯甲烷/乙酸乙酯(2∶3∶5)洗脫，得到4-[(3-溴苯基)氨基]-7-[3-N-(4-甲基哌嗪基)丙氧基]-6-硝基-喹唑啉(0.36g,33％)，為黃色粉末，mp(三鹽酸鹽)(甲醇/乙醚)233℃(dec)。1H NMR(游離堿,(CD3)2SO]:δ10.12(s,1H,NH),9.24(s,1H,H5),8.69(s,1H,H2),8.19(br s,1H,H-2′),7.88(br d,J=7.8 Hz,1H,H-6′),7.47(s,1H,H8),7.38(t,J=7.8 Hz,1H,H-5′),7.34(dt,Jd=8.0,Jt=1.3 Hz,1H,H-4′),4.33(t,J=6.1 Hz,2H,CH2CH2CH2O),2.45(t,J=7.0 Hz,2H,NCH2CH2CH2),2.42-2.29(br s,8H,哌嗪基亞甲基),2.15(s,3H,CH3N),1.92(五重峰,J=6.7 Hz,2H,CH2CH2CH2).對C22H25BrN6O3·3HCl·H2O的元素分析計算值C,42.0；H,4.8；N,13.4；Cl,16.9％。實測值C,42.1；H,4.5；N,13.3；Cl,16.9％。
將新洗滌過(1N鹽酸，再用蒸餾水)的鐵粉(4摩爾當(dāng)量，0.138g)分批加至含冰乙酸(1.0ml)的上述硝基喹唑啉(0.31g,0.62mmol)的乙醇/水(2∶1,50ml)的回流溶液中。將形成的懸浮液在劇烈攪拌下加熱回流20分鐘，然后冷卻，加入濃氨水堿化，用硅藻土墊進行過濾，用乙醇洗滌該墊，濾液經(jīng)減壓濃縮，用水稀釋，用乙酸乙酯萃取。合并后的有機萃取液用無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮，用Ⅲ級氧化鋁柱進行色譜處理，用甲醇/乙酸乙酯(5∶95)洗滌，得到6-氨基-4-[(3-溴苯基)氨基]-7-[(3-N-(4-甲基哌嗪基)丙氧基]-喹唑啉(238mg,82％)，為乳油色粉末，mp(二氯甲烷)171-172℃。1H NMR[(CD3)2SO]:δ9.36(s,1H,NH),8.38(s,1H,H2),8.22(t,J=1.9 Hz,1H,H-2′),7.86(ddd,J=8.2,0.8,1.9 Hz,1H,H-6′),7.40(s,1H,H5),7.30(t,J=8.0 Hz,1H,H-5′),7.20(ddd,J=8.3,1.0,1.9 Hz,1H,H-4′),7.09(s,1H,H8),5.34(s,2H,NH2),4.19(t,J=6.2 Hz,2H,CH2CH2CH2O),2.49 (模糊的t,J=7 Hz,2H,NCH2CH2CH2),2.43-2.29(br s,8H,哌嗪基亞甲基),2.16(s,3H,CH3N),1.97(五重峰,J=6.8 Hz,2H,CH2CH2CH2).對C22H27BrN6O·1.25H2O的元素分析計算值C,53.5；H,6.0；N,17.0％。實測值C,53.5；H,5.7；N,17.0％。
在氮氣氛下，向攪拌中的丙烯酸(6mol,2.84mmol,195μL)、三乙胺(過量，1.0ml)的DMA(20ml)溶液中加入上述氨基喹唑啉(233mg,0.47mmol)和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(EDCI·HCl)(3mol,1.42mmol,273mg)。進行上述標(biāo)準(zhǔn)過程，經(jīng)Ⅲ級氧化鋁色譜處理，用乙酸乙酯/己烷(1∶1)至甲醇/乙酸乙酯(2∶98)洗脫，得到N-[4-[(3-溴苯基)氨基]-7-[3-N-(4-甲基哌嗪基)丙氧基]-喹唑啉-6-基]-丙烯酰胺(145mg,58％),為乳油色粉末，mp(二氯甲烷/乙醚/己烷)105-107℃。1H NMR[(CD3)2SO]:δ9.78(s,1H,CONH),9.61(s,1H,NH),8.89(s,1H,H5),8.56(s,1H,H2),8.17(t,J=1.9 Hz,1H,H-2′),7.87(br d,J=8.5 Hz,1H,H-6′),7.34(t,J=8.1 Hz,1H,H-5′),7.28(s,1H,H8),7.27(br dt,Jd=8 Hz,Jt=1 Hz,1H,H-4′),6.72(dd,J=17.0,10.3 Hz,1H,CH2CHCO),6.32(dd,J=17.0,1.9 Hz,1H,CH2CHCO),5.83(dd,J=10.2,1.9 Hz,1H,CH2CHCO),4.26(t,J=6.3 Hz,2H,CH2CH2CH2O),2.47(t,J=7.1 Hz,2H,NCH2CH2CH2),2.42-2.27(br s,8H,哌嗪基亞甲基),2.15(s,3H,CH3N),1.98(五重峰,J=6.7 Hz,2H,CH2CH2CH2).對C25H29BrN6O2·0.5H2O的元素分析計算值C,56.2；H,5.7；N,15.7％。實測值C,56.3；H,5.6；N,15.5％。
實施例25N-[4-[(3-溴苯基)氨基]-7-[3-(1,N-咪唑基)丙氧基]-喹唑啉-6-基]-丙烯酰胺
通過套管向經(jīng)己烷預(yù)洗滌過的氫化鈉(5.50mmol,220mg,60％礦物油的分散液)在THF(20ml)的懸浮液中加入3-N-(咪唑基)丙-1-醇(4.84mmol,0.61g)的THF(30ml)溶液。在氮氣氛及20℃下，將形成的懸浮液攪拌2小時，期間，從溶液中部分沉淀出所需的醇鈉，然后，向該懸浮液中加入固體4-[(3-溴苯基)-氨基]-7-氟-6-硝基喹唑啉[J Med Chem,1996(39):918](0.80g,2.20mmol)，得到一種暗紅色溶液，將其加熱回流24小時，再用水稀釋，用乙酸乙酯萃取。合并后的有機萃取液用無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮，用硅膠進行色譜處理，用二氯甲烷/乙酸乙酯(1∶1)至甲醇/二氯甲烷/乙酸乙酯(3∶7∶10)洗脫，得到4-[(3-溴苯基)氨基]-7-[3-N-(咪唑基)丙氧基]-6-硝基-喹唑啉(524mg,51％)，為黃色粉末，mp(二氯甲烷/己烷)212-215℃。1H NMR[(CD3)2SO]:δ10.16(s,1H,NH),9.30(s,1H,H5),8.70(s,1H,H2),8.19(t,J=1.6 Hz,1H,H-2′),7.88(dt,Jd=7.8 Hz,Jt=1.5 Hz,1H,H-6′),7.63(s,1H,咪唑基次甲基),7.48(s,1H,H8),7.39(t,J=7.9 Hz,1H,H-5′),7.35(dt,Jd=8.0 Hz,Jt=1.6 Hz,1H,H-4′),7.21(s,1H,咪唑基次甲基),6.90(s,1H,咪唑基次甲基),4.22(t,J=6.0 Hz,2H,CH2CH2CH2),4.18(t,J=6.8 Hz,2H,CH2CH2CH2),2.26(五重峰,J=6.4 Hz,2H,CH2CH2CH2)。對C20H17BrN6O3的元素分析計算值C,51.2；H,3.6；N,17.9％。實測值C,51.0；H,3.6；N,17.6％。
將新洗滌過(1N鹽酸，再用蒸餾水)的鐵粉(4mol,0.241g)分批加至含冰乙酸(0.7ml)的上述6-硝基喹唑啉(0.51g,1.08mmol)的乙醇/水(2∶1,60ml)的回流溶液中。進行與前述實施例相同的反應(yīng)和處理過程，用Ⅲ級氧化鋁柱進行色譜處理，用甲醇/乙酸乙酯(5∶95)洗脫，得到6-氨基4-[(3-溴苯基)氨基]-7-[3-N-(咪唑基)丙氧基]-喹唑啉(389mg,82％)，為灰白色粉末，mp(二氯甲烷/乙醚)178-180℃。1H NMR[(CD3)2SO]:δ9.37(s,1H,NH),8.38(s,1H,H2),8.22(t,J=1.8 Hz,1H,H-2′),7.86(br d,J=8.1 Hz,1H,H-6′),7.66(s,1H,咪唑基次甲基),7.40(s,1H,H5),7.30(t,J=8.1 Hz,1H,H-5′),7.23(s,1H,咪唑基次甲基),7.21(br d,J=7.7 Hz,1H,H-4′),7.06(s,1H,H8),6.90(s,1H,咪唑基次甲基),5.45(s,2H,NH2),4.28(t,J=7.1 Hz,2H,CH2CH2CH2),4.10(t,J=5.8 Hz,2H,CH2CH2CH2),2.27(五重峰,J=6.5 Hz,2H,CH2CH2CH2)。對C20H19BrN6O·0.5H2O的元素分析計算值C,53.6；H,4.5；N,18.7％。實測值C,53.6；H,4.5；N,18.6％。
在氮氣氛下，向攪拌中的6-氨基-4-[(3-溴苯基)氨基]-7-[3-N-(咪唑基)丙氧基]-喹唑啉(383mg,0.87mmol)、丙烯酸(6mol,5.23mmol,359μL)、吡啶(過量,1.0ml)的DMA(20ml)溶液中加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(EDCI·HCl)(5mol,4.36mmol,838mg)。進行上述標(biāo)準(zhǔn)過程，經(jīng)Ⅲ級氧化鋁色譜處理，用乙酸乙酯/己烷(1∶1)至甲醇/乙酸乙酯(5∶95)洗脫，得到N-[4-[(3-溴苯基)氨基]-7-[3-N-(咪唑基)丙氧基]-喹唑啉-6-基]-丙烯酰胺(9mg,2％)，為乳油色粉末，mp(二氯甲烷/乙醚/己烷)235-237℃。1H NMR[(CD3)2SO]:δ9.79(s,1H,CONH),9.60(s,1H,NH),8.88(s,1H,H5),8.55(s,1H,H2),8.18(t,J=1.9 Hz,1H,H-2′),7.87(ddd,J=8.2,1.8,1.0 Hz,1H,H-6′),7.64(s,1H,咪唑基次甲基),7.34(t,J=8.0 Hz,1H,H-5′),7.28(br dt,Jd=8.0 Hz,Jt=1.2 Hz,1H,H-4′),7.27(s,1H,H8),7.21(t,J=1.3 Hz,1H,咪唑基次甲基),6.89(br s,1H,咪唑基次甲基),6.73(dd,J=17.0,10.2 Hz,1H,CH2CHCO),6.34(dd,J=17.0,1.8 Hz,1H,CH2CHCO),5.85(dd,J=10.2,1.8 Hz,1H,CH2CHCO),4.22(t,J=6.9 Hz,2H,CH2CH2CH2),4.14(t,J=6.0 Hz,2H,CH2CH2CH2),2.27(五重峰，J=6.4 Hz,2H,CH2CH2CH2).對C23H21BrN6O2·0.75H2O的元素分析計算值C,54.5；H,4.5；N,16.6％。實測值C,54.5；H,4.4；N,16.2％。
實施例26N-[4-[(3-溴苯基)氨基]-7-[4-(N,N-二甲基氨基)丁氧基]-喹唑啉-6-基]-丙烯酰胺
通過套管向經(jīng)己烷預(yù)洗滌過的氫化鈉(11.0mmol,440mg,60％礦物油的分散液)于THF(20ml)的懸浮液中加入4-(N,N-二甲基氨基)丁-1-醇(8.80mmol,1.03g)的THF(30ml)溶液。在氮氣氛及20℃下，將形成的懸浮液攪拌2小時，然后，向該懸浮液中用套管加入4-[(3-溴苯基)-氨基]-7-氟-6-硝基喹唑啉[J Med Chem,1996(39):918-928](0.80g,2.20mmol)于THF(30ml)中的溶液。將得到的暗紅色溶液過夜加熱回流。進行與前相同的處理過程，再用Ⅲ級氧化鋁進行色譜處理，用乙酸乙酯至甲醇/乙酸乙酯(5∶95)洗脫，得到6-氨基-4-[(3-溴苯基)氨基]-7-[4-(N,N-二甲基氨基)丁氧基]-喹唑啉(310mg,33％)，為淺棕色粉末，mp(二氯甲烷/己烷)155-156℃。1H NMR[(CD3)2SO],(400MHz):δ9.36(s,1H,NH),8.39(s,1H,芳族),8.23(t,J=2.0 Hz,1H,H-2′),7.86(br d,J=8.0 Hz,1H,H-6′),7.41(s,1H,芳族),7.30(t,J=8.1 Hz,1H,H-5′),7.20(ddd,J=8.2 Hz,J=0.8 Hz,J=1.8 Hz,1H,H-4′),7.09(s,1H,芳族),5.32(s,2H,NH2),4.17(t,J=6.2 Hz,2H,CH2CH2CH2CH2O),2.47(t,J=7.3 Hz,2H,NCH2CH2CH2CH2),2.15(s,6H,N(CH3)2),1.84(五重峰,J=6.4 Hz,2H,CH2CH2CH2CH2),1.62(五重峰,J=6.9 Hz,2H,CH2CH2CH2CH2).對C20H24BrN5O·0.5H2O的元素分析計算值C,54.7；H,5.7；N,15.9％。實測值C,54.3；H,5.8；N,15.8％。
在氮氣氛下，向攪拌中的上述6-氨基喹唑啉(276mg,0.64mmol)、丙烯酸(6摩爾當(dāng)量，3.85mmol,264μL)、三乙胺(過量，1.0ml)的DMA(10ml)溶液中加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(EDCI·HCl)(3摩爾當(dāng)量，1.92mmol,369mg)=進行上述標(biāo)準(zhǔn)過程，經(jīng)Ⅲ級氧化鋁色譜處理，用乙酸乙酯/己烷(1∶1)至甲醇/乙酸乙酯(3∶97)洗脫，得到N-[4-[(3-溴苯基)氨基]-7-[4-(N,N-二甲基氨基)丁氧基]-喹唑啉-6-基]-丙烯酰胺(98mg,32％)，為乳油色粉末，mp(二氯甲烷/乙醚)112-115℃。1H NMR[(CD3)2SO],(400 MHz):δ9.77(s,1H,CONH),9.62(s,1H,NH),8.88(s,1H,芳族),8.56(s,1H,芳族),8.17(t,J=1.9 Hz,1H,H-2′),7.87(ddd,J=8.2 Hz,J=1.8 Hz,J=1.0 Hz,1H,H-6′),7.34(t,J=8.0 Hz,1H,H-5′),7.29(s,1H,芳族),7.27(ddd,J=8.2 Hz,J=1.8 Hz,J=1.0 Hz,1H,H-4′),6.71(dd,J=17.1 Hz,J=10.2 Hz,1H,CH2CHCO),6.32(dd,J=17.0 Hz,J=1.9 Hz,1H,CH2CHCO),5.82(dd,J=10.2 Hz,J=1.9 Hz,1H,CH2CHCO),4.24(t,J=6.6 Hz,2H,CH2CH2CH2CH2O),2.27(t,J=7.2 Hz,2H,NCH2CH2CH2CH2),2.12(s,6H,N(CH3)2),1.85(五重峰,J=6.9 Hz,2H,CH2CH2CH2CH2),1.60(五重峰,J=7.4 Hz,2H,CH2CH2CH2CH2).對C23H26BrN5O2·1.25H2O的元素分析計算值C,54.5；H,5.7；N,13.8％。實測值C,54.5；H,5.3；N,13.7％。
實施例27N-[4-[(3-溴-苯基)氨基]-喹唑啉-6-基]-N-[3-嗎啉代丙基]丙烯酰胺將攪拌中的N-[4-[(3-溴-苯基)氨基]-喹唑啉-6-基]-丙烯酰胺(1.78g,4.82mmol)、嗎啉(過量，4.0ml)和對甲苯磺酸(催化量)的THF(50ml)溶液在50℃下加熱4小時，減壓濃縮，用水稀釋，用乙酸乙酯萃取。將合并后的有機萃取液用鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮，用硅膠色譜處理，用甲醇/二氯甲烷/乙酸乙酯(15∶40∶45)洗脫，得到N-[4-[(3-溴-苯基)氨基]-喹唑啉-6-基]-3-嗎啉代丙基酰胺(1.86g,78％)，為乳油色粉末，mp(乙酸乙酯)184-186℃。1H NMR[(CD3)2SO]:δ10.37(s,1H,CONH),9.91(s,1H,NH),8.72(d,J=1.9 Hz,1H,H-5),8.58(s,1H,H-2),8.17(t,J=2.1 Hz,1H,H-2′),7.86(m,2H,H-7,6′),7.78(d,J=8.9 Hz,1H,H-8),7.35(t,J=8.0 Hz,1H,H-5′),7.29(dt,Jt=1.2 Hz,Jd=8.0 Hz,1H,H-4′),3.40(t,J=4.6 Hz,4H,嗎啉代亞甲基),2.69(t,J=6.6 Hz,2H,NCH2CH2CONH),2.58(t,J=6.6 Hz,2H,NCH2CH2CONH),2.44(br s,4H,嗎啉代亞甲基).13C NMR:δ170.24,157.18,152.86,146.48,141.13,136.87,130.21,128.39,127.01,125.74,124.21,121.03,120.79,115.40,111.46,66.09(×2),54.04,53.00(×2),33.66.對C21H22BrN5O2的元素分析計算值C,55.3；H,4.9；N,15.3％。實測值C,55.1；H,5.2；N,15.2％。
在氮氣氛及0℃下,向攪拌中的上述酰胺(0.85g,1.86mmol)的THF(30ml)溶液中滴加BH3·DMS(2摩爾當(dāng)量，372μL,10M溶液)。將形成的溶液升溫至25℃，攪拌2小時，加入1N鹽酸(40ml)使反應(yīng)停止。然后，將反應(yīng)混合物在50℃下攪拌2小時，用飽和碳酸鈉堿化，用乙酸乙酯萃取。將合并后的有機萃取液用鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮，用硅膠色譜處理，用甲醇/二氯甲烷/乙酸乙酯(3∶8∶8)洗脫，得到N-[4-[(3-溴-苯基)氨基]-6-[(3-嗎啉代丙基)氨基]喹唑啉(130mg,16％)，為黃色玻璃狀物(約90％純，NMR)。該產(chǎn)物不經(jīng)純化即可使用。1H NMR[(CD3)2SO]:δ9.40(s,1H,NHAr),8.37(s,1H,H-2),8.17(t,J=1.9 Hz,1H,H-2′),7.91(br d,J=8.2 Hz,1H,H-6′),7.54(d,J=9.0 Hz,1H,H-8),7.34(t,J=8.0 Hz,1H,H-5′),7.27(m,2H,H-4′,7),7.16(d,J=2.2 Hz,1H,H-5),6.25(t,J=5.1 Hz,1H,CH2NH),3.59(t,J=4.5 Hz,4H,嗎啉代亞甲基),3.22(q,J=6.0 Hz,1H,CH2NH),2.45(t,J=6.9 Hz,2H,CH2CH2CH2NH),2.39(br s,4H,嗎啉代亞甲基),1.82(五重峰,J=7.0 Hz,2H,CH2CH2CH2)。
在氮氣氛下,向攪拌中的上述胺(133mg,0.30mmol)、丙烯酸(4摩爾當(dāng)量，1.20mmol,83μL)和三乙胺(過量,0.50ml)的DMF(5.0ml)溶液中加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(EDCI·HCl)(2.0mol,0.60mmol,115mg)。進行上述標(biāo)準(zhǔn)過程，經(jīng)硅膠色譜處理，用乙酸乙酯/二氯甲烷(1∶1)至甲醇/二氯甲烷/乙酸乙酯(3∶7∶10)洗脫，得到N-[4-[(3-溴苯基)氨基]--喹唑啉-6-基]-N-[3-嗎啉代丙基]丙烯酰胺(39mg,26％)，為乳油色粉末，mp(二氯甲烷/己烷)171-175℃。1H NMR[(CD3)2SO]:δ9.86(s,1H,NH),8.70(s,1H,H-2),8.52(d,J=2.0 Hz,1H,H-5),8.20(t,J=1.9 Hz,1H,H-2′),7.91(br d,J=8.6 Hz,1H,H-6′),7.89(d,J=8.9 Hz,1H,H-8),7.79(dd,J=8.8 Hz,J=2.1 Hz,1H,H-7),7.38(t,J=7.9 Hz,1H,H-5′),7.33(dt,Jd=8.4 Hz,Jt=1.7 Hz,1H,H-4′),6.22(dd,J=16.7,2.3 Hz,1H,CH2CHCO),6.05(br s,1H,CH2CHCO),5.61(br d,J=8.8 Hz,1H,CH2CHCO),3.87(t,J=7.4 Hz,2H,CH2NRCO),3.49(t,J=4.5 Hz,4H,嗎啉代亞甲基),2.28(t,J=7.1 Hz,2H,CH2CH2CH2NRCO),2.27(br s,4H,
嗎啉代亞甲基),1.69(五重峰,J=7.3 Hz,2H,CH2CH2CH2)·DEI HRMS(M+).對C24H26BrN5O2的計算值497.1249。實測值497.1250。
實施例28N-[4-(3-溴-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-丙酰胺
在氮氣氛及25℃下，向6-氨基-4-[(3-溴苯基)氨基]喹唑啉(157mg,0.5mm0l)的無水THF(3ml)溶液中滴加丙酰氯(0.05ml,0.58mmol)。立即形成黃色固體。45分鐘后，過濾收集固體，用乙醚洗滌，干燥。用濕甲醇重結(jié)晶，得到所需產(chǎn)物(97mg,47％),mp265-266℃。1H NMR[(CD3)2SO]:δ11.3(brs,1H,NH),10.53(s,1H,NH),9.02(s,1H,H5),8.88(s,1H,H2),8.00-7.97(m,2H,H7,H2 ′),7.89(d,J=9.1 Hz,1H,H8),7.71(d,J=7.8 Hz,1H,H6′),7.50(d,J=8.3 Hz,1H,H4′),7.45(t,J=8.1 Hz,1H,H5′),2.45(q,J=7.3 Hz,2H,CH2),1.15(t,J=7.5 Hz,3H,CH3).
質(zhì)譜(CI):373(84,81BrMH+),372(43,81BrM+),371(100,79BrMH+),370(28,79BrM+).對C17H15N4BrO·HCl·0.5H2O的元素分析計算值C,49.00；H,4.11；N,13.45％。實測值C,48.89；H,3.97；N,13.36％。
實施例29N-[4-[(3-溴-苯基)氨基]-喹唑啉-6-基]-甲基丙烯酰胺在氮氣氛下，向攪拌下的6-氨基-4-[(3-溴苯基)氨基]喹唑啉(J MedChem,1995；38:3482)(0.50g,1.59mmol)的THF(20ml)溶液中滴加入三乙胺(過量，1.0ml)、催化量的DMAP和甲基丙烯酰氯(1.1摩爾當(dāng)量，1.75mmol,171μL)。將反應(yīng)混合物在25℃下攪拌1.5小時，期間兩次加入甲基丙烯酰氯(每次50μL)。將反應(yīng)混合物用飽和碳酸氫鈉稀釋，用乙酸乙酯萃取。將合并后的有機萃取液用無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮，用硅膠色譜處理，用二氯甲烷/乙酸乙酯(1∶1)至甲醇/二氯甲烷/乙酸乙酯(5∶45∶50)洗脫。由乙酸乙酯重結(jié)晶，得到N-[4-[(3-溴-苯基)氨基]-喹唑啉-6-基]-2-甲基丙烯酰胺(195mg,32％)，為乳油色粉末，mp 244-245℃。1H NMR[(CD3)2SO]:δ10.15(s,1H,CONH),9.90(s,1H,NH),8.80(br s,1H,H-5),8.60(s,1H,H-2),8.20(br s,1H,H-2′),7.97(br d,J=8.6 Hz,1H,H-7),7.89(br d,J=7.7 Hz,1H,H-6′),7.80(d,J=8.9 Hz,1H,H-8),7.35(t,J=8.0 Hz,1H,H-5′),7.30(br d,J=7.5 Hz,1H,H-4′),5.94(s,1H,CH2C(CH3)CO),5.62(s,1H,CH2C(CH3)CO),2.02(s,3H,CH2C(CH3)CO).13C NMR:δ166.71,157.17,153.07,146.69,141.09,139.93,136.62,130.23,128.24,128.11,125.73,124.11,121.04,120.66,120.51,115.19,113.28,18.60.對C18H15BrN4O的元素分析計算值C,56.4；H,4.0；N,14.6％。實測值C,56.1；H,3.9；N,14.5％。
實施例30N-[4-(3-溴-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-乙烯基磺酰胺
在氮氣氛下，向攪拌下的6-氨基-4-[(3-溴苯基)氨基]喹唑啉(J MedChem,1995；38:3482)(0.30g,0.95mmol)的THF(20ml)溶液中滴加入三乙胺(3.5摩爾當(dāng)量，3.33mmol,245μL)、催化量的DMAP和氯乙磺酰氯(1.2摩爾當(dāng)量，1.14mmol,119μL)。將反應(yīng)混合物在25℃下攪拌1小時，將反應(yīng)混合物用飽和碳酸氫鈉稀釋，用乙酸乙酯萃取。將合并后的有機萃取液用無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮，用硅膠色譜處理，用甲醇/二氯甲烷/乙酸乙酯(3∶47∶50)洗脫。由二氯甲烷/己烷重結(jié)晶，得到N-[4-[(3-溴-苯基)氨基]-喹唑啉-6-基]-乙烯基磺酰胺(210mg,542％)，為乳油色粉末，mp 217℃(dec)。1H NMR[(CD3)2SO]:δ10.31(s,1H,SO2NH),9.96(s,1H,NH),8.60(s,1H,H-2),8.20(d,J=2.0 Hz,1H,H-5),8.14(br s,1H,H-2′),7.85(br d,J=7.9 Hz,1H,H-6′),7.81(d,J=8.9 Hz,1H,H-8),7.67(dd,J=8.9,2.1 Hz,1H,H-7),7.37(t,J=8.0 Hz,1H,H-5′),7.32(br d,J=8.1 Hz,1H,H-4′),6.90(dd,J=16.4,9.8 Hz,1H,CH2CHSO2),6.17(d,J=16.4 Hz,1H,CH2CHSO2),6.06(d,J=9.8 Hz,1H,CH2CHSO2).13C NMR:δ157.18,153.47,147.17,140.83,136.02,135.48,130.25,129.03,128.44,127.77,126.08,124.60,121.18,121.03,115.43,114.01.對C16H13BrN4O2S的元素分析計算值C,47.4；H,3.2；N,13.8％。實測值C,47.7；H,3.1；N,13.8％。
實施例31N-[4-(3-溴-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-E-丁-2-烯酰胺
在0℃及氮氣氛下，向攪拌中的6-氨基-4-[(3-溴苯基)氨基]喹唑啉(316mg,1.0mmol)的THF(6ml)溶液中加入反式-巴豆酰氯。加入后即形成黃色固體。2.5小時后，通過布氏漏斗過濾收集固體并用乙酸乙酯進行聲處理，得到標(biāo)題化合物(216mg,52％),mp 279-281℃。1H NMR[(CD3)2SO]:δ11.55(brs,1H,NH),10.78(s,1H,NH),9.17(d,J=1.9 Hz,1H,H5),8.97(s,1H,H2),8.12(dd,J=9.1,2.0 Hz,1H,H7),8.05(t,J=1.9 Hz,1H,H2′),7.99(d,J=9.0 Hz,1H,H8),7.76(dd,J=8.1,2.0 Hz,1H,H6′),7.58(dd,J=8.6,1.7 Hz,1H,H4′),7.52(t,J=8.1 Hz,1H,H5′),7.03-6.94(m,1H,[(CO)CH=],6.34(dd,J=15.1,1.7 Hz,1H,CH=CHCH3),1.98(dd,J=6.8,1.4 Hz,3H,CH3).
質(zhì)譜(CI):385(89,81BrMH+),384(51,81BrM+),383(100,79BrMH+),382(37,79BrM+).對C18H15N4BrO·HCl的元素分析計算值C,51.51；H,3.84；N,13.35％。實測值C,51.29；H,3.52；N,13.13％。
實施例32N-[4-(3-溴-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-4,4,4三氟-E-丁-2-烯酰胺
在0℃及氮氣氛下，向攪拌中的6-氨基-4-[(3-溴苯基)氨基]喹唑啉(158mg,0.5mmol)和4,4,4-三氟丁-2-烯酸(153mg,1.1mmol)的THF/DMF(4∶1,2.5ml)溶液中加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(192mg,1.0mmol)。1小時后，加入水(10ml)，在15分鐘后，通過布氏漏斗過濾收集沉淀。殘余物用水(2×5ml)和乙醚(10ml)洗滌，空氣干燥。將固體懸浮于乙酸乙酯(10ml)中，迅速回流，用聲波處理10分鐘，再通過布氏漏斗過濾收集固體，用乙酸乙酯(5ml)洗滌，在75℃的真空爐中干燥1.5小時，得到N-[4-(3-溴-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-4,4,4三氟-丁-2-烯酰胺0.4鹽酸鹽(76mg,33％)，為淺黃色固體，mp 273-278℃。對C18H13BrF3N4O·0.4HCl的元素分析計算值C,47.85；H,2.77；N,12.40％。實測值C,47.89；H,2.66；N,12.27％。1H NMR[(CD3)2SO]:δ11.09(brs,1H,NH),10.43(s,1H,NH),8.90(s,1H,H2),8.70(s,1H,H5),8.11(s,1H,H2′),7.97(dd,J=2.5,9.2 Hz,1H,H7),7.87(d,J=9.0 Hz,1H,H8),7.81(d,J=6.9 Hz,1H,H6′),7.41-7.33(m,2H,H5′&H4′),7.11(d,J=16.4 Hz,1H,CH=CHCF3),7.03(dq,Jd=16.4 Hz,Jq=6.4 Hz,1H,CH=CHCF3).
質(zhì)譜(CI)439(78 81BrM+),437(100 79BrM+).
實施例33N-[4-(3-溴-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-丙炔酰胺
在0℃及氮氣氛下,向攪拌中的6-氨基-4-[(3-溴苯基)氨基]喹唑啉(158mg,0.5mmol)和丙炔酸(0.08ml,1.1mmol)的DMF(1.5ml)溶液中加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(200mg,1.04mmol)。將形成的溶液在0℃下攪拌30分鐘，用水使反應(yīng)停止。通過布氏漏斗過濾收集形成的細(xì)固體，然后將其溶解于甲醇中，通過硅膠上的制備TLC進行純化，用10％甲醇/氯仿洗脫。經(jīng)分離得到標(biāo)題化合物，為黃色固體(21mg,12％),mp＞310℃。1H NMR[(CD3)2SO]:δ11.18(brs,1H,NH),9.94(s,1H,NH),8.75(s,1H,H5),8.59(s,1H,H2),8.15(s,1H,H2′),7.85-7.79(m,3H,H7,H8,H6′),7.37-7.28(m,2H,H5′,H4′),4.53(s,1H,CH).
質(zhì)譜(CI):369(47,81BrMH+),368(24,81BrM+),367(50,79BrMH+),366(13,79BrM+),91(100).Calculated for C17H11N4BrO:對C17H11BrN4O的元素分析計算值C,55.61；H,3.02；N,15.26％。實測值C,55.40；H,2.84；N,15.18％。
實施例34N-[4-(3-溴-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-丁-2-炔酰胺
向在25℃下攪拌了20分鐘的2-丁炔酸(196mg,2.3mmol)和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(385mg,2.0mmol)的DMF(5ml)溶液中加入6-氨基-4-[(3-溴苯基)氨基]喹唑啉(316mg,1.0mmol)。將形成的溶液在25℃及氮氣氛下攪拌14小時，再加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(206mg,1.0mmol)和2-丁炔酸(82mg,1.0mmol)。8小時后，再向反應(yīng)混合物中加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(197mg,1.0mmol)和2-丁炔酸(93mg,1.0mmol)。再于25℃攪拌12小時后，用水使反應(yīng)停止。收集形成的黃色沉淀，然后將其用丙酮進行聲處理，再用三乙胺處理，通過硅膠上的制備TLC進行純化，用1∶1乙酸乙酯/丙酮洗脫。經(jīng)分離得到所需產(chǎn)物，為黃色固體(20mg,4.7％),mp＞281-283℃。1H NMR[(CD3)2SO]:δ10.97(brs,1H,NH),9.93(s,1H,NH),8.76(s,1H,H5),8.57(s,1H,H2),8.14(s,1H,H2′),7.84-7.76(m,3H,H7,H8,H4′),7.34(t,J=8.1 Hz,1H,H5′),7.29(d,J=7.8 Hz,1H,H6′),2.09(s,3H,CH3).
質(zhì)譜(APCI):383(100,81BrMH+),382(23,81BrM+),381(95,79BrMH+).對C18H13BrN4O·0.3HCl·0.6C3H6O的元素分析計算值C,55.69；H,3.99；N,13.12％。實測值C,55.67；H,3.96；N,12.93％。
實施例35N-[4-(3-溴-苯基氨基)-吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基]-丙烯酰胺
在0℃及氮氣氛下，在4個小時內(nèi)，向攪拌中的7-氨基-4-[(3-溴苯基)氨基]-吡啶并[4,3-d]嘧啶[J Med Chem 1995:3780](140mg,0.46mmol)、DMAP(14mg)和三乙胺(過量，2.0ml)的溶液中滴加丙烯酰氯(4.8摩爾當(dāng)量，182μL)。然后，將反應(yīng)混合物在20℃下攪拌，用水稀釋，用乙酸乙酯萃取。將合并后的有機萃取液用鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮，用硅膠色譜處理，用甲醇/二氯甲烷/乙酸乙酯(5∶45∶50)洗脫，得到N-[4-(3-溴-苯基氨基)-吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基]-丙烯酰胺(12mg,7％)，為乳油色粉末，mp(二氯甲烷/己烷)215-220℃(dec)。1H NMR[(CD3)2SO]:δ11.15(s,1H,CONH),10.25(s,1H,NH),9.67(s,1H,H5),8.71(s,1H,H2),8.40(s,1H,H8),8.21(t,J=1.9 Hz,1H,H-2′),7.88(dt,Jd=7.6 Hz,Jt=1.5 Hz,1H,H-6′),7.38(t,J=7.7 Hz,1H,H-5′),7.36(dt,Jd=7.7 Hz,Jt=1.5 Hz,1H,H-4′),6.68(dd,J=17.1,10.2 Hz,1H,CH2CHCO),6.39(dd,J=17.0,1.8 Hz,1H,CH2CHCO),5.86(dd,J=10.1,1.8 Hz,1H,CH2CHCO).
實施例36N-[4-(3-溴-苯基氨基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-丙烯酰胺
將6-氟吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3H)-酮(U.S.專利申請08/358,352,1994)(1.65g)的亞硫酰氯(50ml)懸浮液與幾滴二甲基甲酰胺加熱回流直至得到澄清的溶液(20分鐘)，然后，再處理30分鐘。減壓除去揮發(fā)性物質(zhì)，將殘余物溶解于二氯甲烷中，用碳酸鈉水溶液洗滌。將溶劑干燥除去，得到4-氯-6-氟吡啶并[3,4-d]嘧啶粗產(chǎn)物，將其溶解于包含3-溴苯胺(2.1g)的2-丙醇(50ml)中。將混合物加熱回流15分鐘，得到一種沉淀，將其再通過加入三乙胺溶解。加入水后，將溶液濃縮并冷卻，得到4-[(3-溴-苯基)氨基]-6-氟吡啶并[3,4-d]嘧啶(2.29g),mp(甲醇)219.5-221℃。
將4-[(3-溴-苯基)氨基]-6-氟吡啶并[3,4-d]嘧啶(0.48g)與4-甲氧基芐基胺(10.3g)在乙醇(50ml)中的混合物加熱至100℃加熱5天。形成的產(chǎn)物用硅膠色譜處理，用二氯甲烷乙酸乙酯(3∶1)洗脫，得到4-[(3-溴-苯基)氨基]-6-[(4-甲氧基苯基)甲基氨基]吡啶并[3,4-d]嘧啶(0.18g),mp(含水甲醇),178-179.5℃。將0.10g的該產(chǎn)物溶解于5ml的三氟乙酸中，加熱回流1小時，將混合物蒸發(fā)至干。使殘余物在乙酸乙酯與氨水間分配，粗產(chǎn)物用氧化鋁進行色譜處理，用二氯甲烷甲醇(97∶3)洗脫，得到6-氨基-4-[(3-溴苯基)氨基]-吡啶并[3,4-d]嘧啶(0.040g),mp(二氯甲烷)241.5-242℃。
在0℃及氮氣氛下，向6-氨基-4-[(3-溴苯基)氨基]-吡啶并[3,4-d]嘧啶(J Med Chem,1996；39:1823)(455mg,1.50mmol)的無水THF(50ml)溶液中加入三乙胺(22.5mmol,1.61ml)、催化量的DMAP(45mg)和丙烯酰氯(4.50mmol,366μL)。將反應(yīng)混合物攪拌1小時，再加入丙烯酰氯(100μL),使反應(yīng)混合物升溫至室溫，再攪拌1小時，如前述實施例進行處理，用硅膠色譜柱色譜處理，用甲醇/乙酸乙酯(5∶95)洗脫，得到N-[4-(3-溴-苯基氨基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-丙烯酰胺(20mg,37％)，為乳油色粉末，mp(乙酸乙酯/甲醇)238-245℃(dec.)。1H NMR[(CD3)2SO]:δ11.07(s,1H,CONH),10.33(s,1H,NH),9.05(s,1H,H5 or H2),9.03(s,1H,H2 orH5),8.66(s,1H,H8),8.18(br s,1H,H-2′),7.89(brd,J=7.6 Hz,1H,H-6′).7.40-7.33(m,2H,H-4′,5′),6.70(dd,J=17.0,10.2 Hz,1H,CH2CHCO),6.41(dd,J=1.2,16.9 Hz,1H,CH2CHCO),5.87(dd,J=1.2,10.1 Hz,1H,CH2CHCO).13C NMR:δ163.35,156.82,154.13,150.87,147.92,141.64,140.40,131.25,130.26,127.86,126.49,124.76,121.30,121.02,120.97,103.43.對C16H12BrN5O·1.25H2O的元素分析計算值C,51.3；H,3.4；N,18.7％。實測值C,51.1；H,3.1；N,18.4％。
實施例37N-[4-(3-甲基-苯基氨基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-丙烯酰胺
在0℃及氮氣氛下，向攪拌中的6-氨基-4-[(3-甲基苯基)氨基]吡啶并[3,4-d]嘧啶(如前實施例所述，由間甲苯胺和4-氯-6-氟吡啶并[3,4-d]嘧啶以及隨后的對甲氧基芐基胺和三氟乙酸制得)(140mg,0.56mmol)、DMAP(14mg)和三乙胺(過量，0.5ml)的溶液中，在3小時內(nèi)，滴加入丙烯酰氯(2.7摩爾當(dāng)量，123μL)。然后，將反應(yīng)混合物在20℃下攪拌1小時，用水稀釋，用乙酸乙酯萃取。將合并后的有機萃取液用鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮，用硅膠色譜處理，用二氯甲烷/乙酸乙酯(1∶1)至甲醇/二氯甲烷/乙酸乙酯(2∶48∶50)洗脫，得到N-[4-(3-甲基-苯基氨基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-丙烯酰胺(41mg,24％)，為乳油色粉末，mp(乙酸乙酯/己烷)221-223℃(dec.)。1H NMR[(CD3)2SO]:δ11.03(s,1H,CONH),10.18(s,1H,NH),9.02(s,1H,H5 or H2),9.01(s,1H,H2 orH5),8.59(s,1H,H8),7.63(m,2H,H-2′,6′),7.29(m,1H,H-5′),6.89(br d,J=7.5 Hz,1H,H-4′),6.69(dd,J=17.0,10.2 Hz,1H,CH2CHCO),6.37(dd,J=17.0,1.9 Hz,1H,CH2CHCO),5.85(dd,J=10.2,1.9 Hz,1H,CH2CHCO),2.35(s,3H,CH3Ar)。對C17H15N5O的元素分析計算值C,66.9；H,5.0；N,22.9％。實測值C,67.3；H,5.2；N,22.9％。
實施例38N-[4-(3-溴-苯基氨基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-N-甲基丙烯酰胺
在0℃及氮氣氛下，向攪拌中的4-[(3-溴苯基)氨基]-6-甲基氨基吡啶并[3,4-d]嘧啶(100mg,0.3mmol)、再蒸餾的丙烯酸(75μL,1.05mmol)、吡啶(0.3ml)的THF/DMA(3∶2,1.8ml)溶液中一次性加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(294mg,1.5mmol)。30分鐘后，將反應(yīng)混合物升溫至25℃,3.75小時后再加入丙烯酸(25μL)，再將溶液攪拌3小時。用水使反應(yīng)停止，收集固體，空氣干燥。固體在熱二氯甲烷∶乙酸乙酯中研制，收集，得到產(chǎn)物(67mg,56％),mp 215-223℃(dec)。1H NMR[(CD3)2SO]:δ10.11(s,與D2O交換),9.14(s,1H),8.80(s,1H),8.45(s,1H),8.22(s,1H),7.91(br d,J=7.7 Hz,1H),7.43-7.3 6(m,2H),6.36-6.23(m,2H),5.66(dd,J=9.5,3.0 Hz,1H),3.44(s,3H).CIMS m/z(相對％)383(23),384(100),385(40),386(99),387(20).對C17H14N5OBr·0.4H2O的元素分析計算值C,52.16；H,3.81；N,17.89％。實測值C,52.25；H,3.51；N,17.76％。
實施例39N-[4-(3-溴-苯基氨基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-甲基丙烯酰胺
在氮氣氛下，向6-氨基-4-[(3-溴苯基)氨基]-吡啶并[3,4-d]嘧啶(J MedChem,1996；39:1823)(250mg,0.82mmol)、三乙胺(過量，2.0ml)和DMAP(催化量)的THF(20ml)溶液中加入甲基丙烯酰氯(3×1.1摩爾當(dāng)量，共264μL)，反應(yīng)條件與處理過程同前，經(jīng)柱色譜和硅膠上的制備性薄層色譜處理，用乙酸乙酯/二氯甲烷(1∶1)洗脫，得到N-[4-(3-溴-苯基氨基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-甲基丙烯酰胺(18mg,6％)，為乳油色粉末，mp(二氯甲烷/己烷)177-178℃。1H NMR[(CD3)2SO]:δ10.61(s,1H,CONH),10.29(s,1H,NH),9.06(s,1H,H5),8.93(s,1H,H2),8.67[s,1H,H8),8.19(t,J=1.6 Hz,1H,H-2′),7.91(dt,Jd=7.6 Hz,Jt=1.6 Hz,1H,H-6′),7.38(t,J=7.9 Hz,1H,H-5′),7.34(dt,Jd=8.1 Hz,Jt=1.4 Hz,1H,H-4′),6.04(s,1H,CH2C(CH3)CO),5.64(s,1H,CH2C(CH3)CO),2.03(s,1H,CH2C(CH3)CO)。EI HRMS(M+)C17H14BrN5O計算值385.0361。
實測值385.0360。
實施例40N-[4-(3-溴-苯基氨基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-乙烯基磺酰胺
6-氨基-4-[(3-溴苯基)氨基]-吡啶并[3,4-d]嘧啶(J Med Chem,1996；39:1823)(250mg,0.82mmol)、三乙胺(0.23ml)和DMAP(催化量)的THF(20ml)溶液與氯乙烷磺酰氯(1.4摩爾當(dāng)量，1.15mmol,120μL)如前述進行反應(yīng)，經(jīng)硅膠色譜處理，用甲醇/二氯甲烷/乙酸乙酯(2∶48∶50)洗脫，用CH2Cl2/乙烷重結(jié)晶得到N-[4-(3-溴-苯基氨基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-乙烯基磺酰胺(53mg,16％)，為乳油色粉末，mp 261-265℃。1H NMR[(CD3)2SO]:δ11.02(s,1H,SO2NH),10.25(s,1H,NH),9.02(s,1H,H5),8.67(s,1H,H2),8.15(br s,1H,H-2′),8.00(s,1H,H8),7.87(dt,Jd=7.2 Hz,Jt=1.9 Hz,1H,H-6′),7.40(br t,J=7.9 Hz,1H,H-5′),7.37(br dt,Jd=7.8 Hz,Jt=1.9 Hz,1H,H-4′),7.07(dd,J=16.5,9.9 Hz,1H,CH2CHSO2),6.30(d,J=16.5 Hz,1H,CH2CHSO2),6.09(d,J=9.9 Hz,1H,CH2CHSO2).13C NMR:δ156.59,154.34,151.23,147.43,141.54,140.18,137.02,130.36,127.06,126.73,124.88,121.43,121.24,121.07,103.57.對C15H12BrN5O2S·0.25H2O的元素分析計算值C,43.9；H,3.1；N,17.0％。實測值C,44.2；H,3.0；N,16.5％。
實施例41N-[4-(3-溴-苯基氨基)-吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基]=丙烯酰胺
在氮氣氛下，向攪拌中的6-氨基-4-[(3-溴苯基)氨基]-吡啶并[3,2-d]嘧啶(J Med Chem,1996；39:1823)(46mg,0.15mmol)和丙烯酸(6摩爾當(dāng)量，0.91mmol,62μL)的DMA(5.0ml)溶液中加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(EDCI·HCl)(4.0摩爾當(dāng)量，0.61mmol,116mg)。將反應(yīng)混合物攪拌48小時，再在12小時內(nèi)加入附加量的丙烯酸與EDCI·HCl(62μL/116mg)，然后進行如前的處理，再用硅膠色譜處理，用乙酸乙酯∶二氯甲烷(1∶1)至甲醇/二氯甲烷/乙酸乙酯(2∶48∶50)洗脫，得到N-[4-(3-溴-苯基氨基)-吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基]-丙烯酰胺(14mg,26％),為乳油色粉末，mp(二氯甲烷/己烷)226-228℃。1H NMR[(CD3)2SO]:δ11.13(s,1H,CONH),9.57(s,1H,NH),8.72(s,1H,H2),8.69(d,J=9.1 Hz,1H,H8),8.43(t,J=1.9 Hz,1H,H-2′),8.30(d,J=9.1 Hz,1H,H7),7.87(br d,J=6.9 Hz,1H,H-6′),7.39(t,J=8.1 Hz,1H,H-5′),7.33(dt,Jd=8.2 Hz,Jt=1.3 Hz,1H,H-4′),6.68(dd,J=17.0,10.2 Hz,1H,CH2CHCO),6.43(dd,J=17.0,1.8 Hz,1H,CH2CHCO),5.91(dd,J=10.2,1.8 Hz,1H,CH2CHCO).對C16H12BrN5O的元素分析計算值C,51.9；H,3.3；N,18.9％。實測值C,51.7；H,3.3；N,18.8％。
實施例42N-[4-(3-溴-苯基氨基)-苯并[b]噻吩并[3,2-d]嘧啶-8-基]-丙烯酰胺
在25℃及氮氣氛下，向攪拌中的8-氨基-4-[(3-溴苯基)氨基]-苯并噻吩并嘧啶(見WO專利申請95/19970,1995)(100mg,0.26mmol)和丙烯酸(0.04ml,0.58mmol)和三乙胺(0.07ml,0.5mmol)的DMF(1.5ml)溶液中加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(0.66mmol,127mg)。24小時后，將反應(yīng)混合物用水停止反應(yīng)，通過布氏漏斗過濾收集淺褐色沉淀，通過硅膠制備性TLC純化，用10％甲醇/氯仿洗脫，得到所需產(chǎn)物(25mg,23％)，為褐色固體，mp 249.0-250.5℃。1H NMR[(CD3)2SO]:δ10.50(s,1H,NH),9.86(s,1H,NH),8.86(d,J=2.0 Hz,1H,H9),8.79(s,1H,H2),8.19(s,1H,H2′),8.17(dd,J=8.0,1.9 Hz,1H,H7),7.91(dd,J=8.8,2.2 Hz,1H,H6),7.84(d,J=8.1 Hz,1H,H6′),7.35(t,J=8.1 Hz,1H,H5′),7.29(d,J=8.0 Hz,1H,H4′),6.50(dd,J=16.9,10 Hz,1H,=CH),6.33(dd,J=16.8,2.1 Hz,1H,=CH2),5.82(dd,J=10,1.9 Hz,1H,=CH2).
質(zhì)譜(APCI):427(100,81BrMH+),426(21,81BrM+),425(93,79BrMH+).對C19H13BrN4OS·0.3HCl·0.25C3H6O的元素分析計算值C,52.49；H,3.18；N,12.19％。實測值C,52.62；H,3.31；N,12.40％。
實施例43N-[4-(3-溴-苯基氨基)-苯并[b]噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基]-丙烯酰胺6-氨基-4-(3-溴苯胺)苯并噻吩并[3,2-d]嘧啶
2-氯-3-硝基苯甲酰胺在25℃及氮氣氛下，將DMF(3滴)加至2-氯-3-硝基苯甲酸(0.99g,4.9mmol)、草酰氯(0.47ml,5.4mmol)在二氯甲烷(20ml)中的混合物中。在氣體形成停止后，所有固體溶解于溶液中。3小時后，減壓除去溶劑，得到一種淺黃色固體，將其用冷的氫氧化銨進行處理(20ml)。收集2-氯-3-硝基苯甲酰胺(1.02g,100％)，為灰白色固體。1H NMR[(CD3)2SO]:δ8.12(brs,1H,NH2),8.06(dd,J=8.0,1.7Hz,1H,H4),7.87(brs,1H,NH2),7.73(dd,J=7.8,1.7Hz,1H,H6),7.63(t,J=8.1Hz,1H,H5).
2-氯-3-硝基芐腈將2-氯-3-硝基苯甲酰胺(1.02g,4.9mmol)的P2O5/(TMS)2O/1,2-二-氯乙烷(30ml)的溶液在85℃下加熱18小時。在將其冷卻至25℃后，通過硅膠(60ml)管塞進行過濾，用5％甲醇/氯仿(400ml)洗脫。合并后的洗液進行減壓濃縮，得到2-氯-3-硝基芐腈(0.66g,74％)，為灰白色固體。1H NMR[(CD3)2SO]:68.42(dd,J=8.1,1.5Hz,1H,H4),8.33(dd,J=8.1,1.7Hz,1H,H6),7.81(t,J=8.3Hz,1H,H5).
3-氨基-7-硝基苯并噻吩-2-甲酸甲酯在25℃氮氣氛下,在攪拌下,將三乙胺(0.16ml,1.15mmol)滴加至2-氯-3-硝基芐腈(191mg,1.05mmol)和硫代乙酸甲酯(0.1ml,1.1mmol)的DMSO(3ml)溶液中。溶液的顏色變?yōu)榘党壬?0分鐘后，用冰水使反應(yīng)停止。通過布氏漏斗過濾收集形成的固體，空氣干燥，得到3-氨基-7-硝基苯并噻吩-2-甲酸甲酯(244mg,92％),為橙紅色固體。1H NMR[(CD3)2SO]:δ8.67(dd,J=8.1,1.0Hz,1H,H6),8.58(dd,J=7.8,0.8Hz,1H,H4),7.72(t,J=7.8Hz,1H,H5),7.37(brs,2H,NH2).
將6-硝基苯并噻吩并[3,2-d]嘧啶酮向3-氨基-7-硝基苯并噻吩-2-甲酸甲酯(242mg,0.96mmol)和乙酸甲脒(0.51g,4.9mmol)的混合物加熱至185℃，向其中加入1.5ml的甲酰胺。在185℃下加熱1小時后，將反應(yīng)混合物冷卻至25℃。收集固體并用水洗滌，然后，干燥。分離后得到6-硝基苯并噻吩并[3,2-d]嘧啶酮(161.5mg,68％)，為黃色固體。1H NMR[(CD3)2SO]:δ8.72(d,J=8.1Hz,2H,H7,H9),8.45(s,1H,H2),7.91(t,J=7.8Hz,H8).
4-氯-6-硝基苯并噻吩并[3,2-d]嘧啶將無水DMF(5滴)加至6-硝基苯并噻吩并[3,2-d]嘧啶酮(161mg,0.65mmol)和草酰氯(0.28ml,3.2mmol)在1,2-二氯乙烷(5ml)中的混合物中。將反應(yīng)混合物在85℃下加熱7.5小時，然后冷卻至25℃。通過布氏漏斗濾出固體，用二氯甲烷洗滌，空氣干燥。得到4-氯-6-硝基苯并噻吩并[3,2-d]嘧啶(166mg,96％粗產(chǎn)物)，為灰色固體。1H NMR[(CD3)2SO]:δ9.33(s,1H,H2),8.99(dd,J=7.9,1.3Hz,1H,H7),8.87(dd,J=8.1,1.0Hz,1H,H9),8.03(t,J=7.8Hz,1H,H8).
4-([3-溴苯基]氨基-6-硝基苯并噻吩并[3,2-d]嘧啶將于異丙醇(4.5ml)中的4-氯-6-硝基苯并噻吩并嘧啶(166mg,0.62mmol)、間溴苯胺(0.08ml,0.73mmol)和間溴苯胺鹽酸鹽(144mg,0.69mmol)的混合物在氮氣氛及攪拌下在85℃下加熱7.5小時。通過布氏漏斗過濾收集深棕色的固體，用異丙醇洗滌，空氣干燥，得到4-([3-溴苯基]氨基-6-硝基苯并噻吩并[3,2-d]嘧啶(145mg,67％),mp247.0-248.1℃。1H NMR[(CD3)2SO]:δ10.21(s,1H,NH),8.89(s,1H,H2),8.84(dd,J=7.6,1.1Hz,1H,H7),8.75(dd,J=8.0,0.9Hz,1H,H9),8.25(s,1H,H2′),7.92(t,J=7.8Hz,1H,H8),7.89(d,J=6.6Hz,1H,H4′),7.39-7.31(m,2H,H5′,H6′).MS(APCI):403(100,81Br,MH+),402(17.45,81Br,M+),401(93.01,79Br,MH+).對C16H9BrN4O2S·HCl的元素分析計算值C,43.90；H,2.30；N,12.80％。實測值C,44.00；H,2.43；N,12.48％。
6-氨基-4-[(3-溴苯基)氨基]苯并噻吩并[3,2-d]嘧啶在25℃下用阮內(nèi)鎳(0.07g)對4-([3-溴苯基]氨基-6-硝基苯并噻吩并[3,2-d]嘧啶(160mg,0.4mmol)的甲醇(10ml)溶液進行氫化30小時。反應(yīng)完成后，減壓除去溶劑，得到一種暗棕色固體。由濕甲醇重結(jié)晶得到6-氨基-4-[(3-溴苯基)氨基]苯并噻吩并[3,2-d]嘧啶(70mg,43％)，為棕色固體，mp217.6.218.8℃。1H NMR[(CD3)2SO]:δ9.89(s,1H,NH),8.77(s,1H,H2),8.19(t,J=1.9Hz,H2′),7.85(ddd,J=8.1,2.9,1.2 Hz,1H,H4′),7.64(dd,J=7.9,1.0Hz,1H,H9),7.34(t,J=7.6Hz,2H,H8,H5′),7.28(td,J=8.1,1.5Hz,1H,H6′),6.95(dd,J=7.4,1.0Hz,1H,H7),5.71(brs,2H,NH2).MS(APCI):373(100,81Br,MH+),372(19.5,81Br,M+),371(96.87,79Br,MH+).對C16H11BrN4S·0.3HCl·0.7CH3OH的元素分析計算值C,49.57；H,3.51；N,13.85％。實測值C,49.47；H,3.56；N,13.84％。
在0℃及氮氣氛下，向攪拌中的6-氨基-4-[(3-溴苯基)氨基]苯并噻吩并喹唑啉(130mg,0.35mmol)、丙烯酸(0.05ml,0.73mmol)和三乙胺(0.1ml,0.72mmol)的DMF(3ml)溶液中加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(144mg,0.75mmol)。將反應(yīng)混合物逐漸升溫至25℃,20小時后，用水使反應(yīng)停止。收集形成的黃色固體，用丙酮進行聲處理而純化，得到所需產(chǎn)物(40mg,27％),mp216.4-217.2℃。1H NMR[(CD3)2SO]:δ10.64(s,1H,NH),9.84(s,1H,NH),8.77(s,1H,H2),8.73(d,J=1.5Hz,1H,H6),8.31(d,1H,J=8.8Hz,H8),8.20(s,1H,H2′),7.84(d,J=8.3Hz,1H,H6′),7.67(dd,J=8.6,1.7Hz,1H,H9),7.34(t,J=7.8Hz,1H,H5′),7.28(d,J=8.1Hz,1H,H4′),6.50(dd,J=16.9,10.0Hz,1H,=CH),6.34(dd,J=17.1,1.7Hz,1H,=CH2),5.83(dd,J=10,1.7Hz,1H=CH2).
質(zhì)譜(APCI):426.7(100,81BrMH+),425.7(26.28,81BrM+),424.7(92,79BrMH+).對C19H13BrN4OS·0.3HCl·0.8H2O的元素分析計算值C,52.28；H,3.62；N,12.26％。實測值C,52.42；H,3.49；N,12.41％。
實施例44N-[4-(3-溴-苯基氨基)-苯并[b]噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-基]-丙烯酰胺7-硝基-苯并[b]噻吩并[3,2-d]-3H-嘧啶-4-酮
2-氟-4-硝基苯甲酸[25]向重鉻酸鈉(3.87g,13mmol)的乙酸(20ml)溶液中分批加入2-氟-4-硝基甲苯(1.55g,10mmol)，隨后再滴加濃硫酸(10g)?？捎^察至強的放熱(100℃)，顏色從橙色變?yōu)榫G色。將反應(yīng)混合物在90℃下再加熱1小時，冷卻至25℃。將反應(yīng)混合物溶解于水(30ml)中，在0℃下冷卻后形成白色結(jié)晶。通過過濾收集白色固體，用冷水洗滌，干燥，得到2-氟-4-硝基苯甲酸(0.99g,53％)。1H NMR(DMSO-d6)δ:8.16(dd,J=10.0,2.0 Hz,1H),8.10-8.03(m,2H).
2-氟-4-硝基苯甲酰胺在25℃及氮氣氛下，將DMF(3滴)加至2-氟-4-硝基苯甲酸(0.98g,5.3mol)、草酰氯(0.48ml,5.5mmol)在二氯甲烷(25ml)中的混合物中。氣體釋放！固體緩慢地溶解，4小時后，減壓除去揮發(fā)性物質(zhì)。向殘余物中加入飽和氨水(5ml)，將混合物攪拌10分鐘。固體用氯仿(3×20ml)萃取。將合并后的有機萃取液用水、飽和鹽水洗滌，干燥(硫酸鎂)。減壓除去溶劑，得到2-氟-4-硝基苯甲酰胺(0.83g,85％)，為淺黃色固體。1H NMR(DMSO-d6):δ8.15(dd.J=10.0,2.2 Hz,1H),8.06(dd,J=8.5,2.2 Hz,1H),8.02(brs,1H),7.88(brs,1H),7.81(dd,J=8.3,7.0 Hz,1H)。
2-氟-4-硝基芐腈在氮氣氛下，將2-氟-4-硝基苯甲酰胺(0.83g,4.6mmol)和P2O5/六甲基二硅氧烷在1,2-二氯乙烷(20ml)中的混合物在100℃下加熱4小時。在將其冷卻后，將溶液倒入硅膠管塞中用己烷(200ml)洗滌，再用5％甲醇/氯仿(400ml)洗脫。收集甲醇/氯仿洗液，進行減壓濃縮，得到2-氟-4-硝基芐腈(0.71g,95％)，為淺白色固體。1H NMR(DMSO-d6):δ8.46(dd,J=9.5,2.0 Hz,1H),8.37-8.22(m,2H).
3-氨基-6-硝基苯并噻吩-2-甲酸甲酯在25℃氮氣氛下，在攪拌下，將硫代乙醇酸甲酯(0.08ml,0.85mmol)加至2-氟-4-硝基芐腈(145mg,0.87mmol)和三乙胺(0.14ml,1.0mmol)的乙腈(20ml)溶液。3小時后，再向溶液中加入三乙胺(0.28ml,2.0mmol)，在25℃下再攪拌16小時。減壓除去溶劑，得到一種棕色殘余物，將其與氯仿研制，沉淀出3-氨基-6-硝基苯并噻吩-2-甲酸甲酯(103mg,54％)，為棕紅色固體，mp 228.5-229.5℃。1H NMR(DMSO-d6):δ8.87(d,J=2.0 Hz,1H),8.32(d,J=9.0 Hz,1H),8.15(dd,J=8.8,2.0 Hz,1H),7.26(brs,2H),3.77(s,3H).
質(zhì)譜(CI):253(100,MH+),252(52,M+).
7-硝基苯并[b]噻吩并[3,2-d]-3H-嘧啶-4-酮將3-氨基-6-硝基苯并噻吩-2-甲酸甲酯(20mg,0.08mmol)和乙酸甲脒(59mg,0.57mmol)的混合物在190℃加熱5小時，然后，將反應(yīng)混合物冷卻至25℃。反應(yīng)殘余物用水研制，通過布氏漏斗過濾，得到7-硝基苯并[b]噻吩并[3,2-d]-3H-嘧啶4-酮(7mg,36％)，為暗棕固體，mp＞320℃。1H NMR(DMSO-d6):δ9.21(d,J=1.7 Hz,1H),8.39(d,J=8.5 Hz,1H),8.38(s,1H),8.32(dd,J=8.8,2.0 Hz,1H).
質(zhì)譜(CI):248(100,MH+),247(30,M+).對C10H5BrN3O3S的元素分析計算值C,48.58；H,2.04；N,17.00％。實測值C,48.19；H,2.09；N,16.77％。
在0℃及氮氣氛下，向攪拌中的7-氨基-4-[(3-溴苯基)氨基]苯并噻吩并嘧啶(88mg,0.24mmol)、丙烯酸(0.03ml,0.44mmol)和三乙胺(0.09ml,0.64mmol)的DMF(3ml)溶液中加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(84mg,0.44mmol)。逐漸將反應(yīng)混合物升溫至25℃,24小時后，用水使反應(yīng)停止。收集淺棕色沉淀，用丙酸通過聲處理進行純化。經(jīng)分離后，得到所需產(chǎn)物(59mg,37％)，為米色固體，mp251.0-252.4℃。1H NMR[(CD3)2SO]:δ10.58(s,1H,NH),9.92(s,1H,NH),8.84(s,1H,H2),8.28-8.24(m,2H,H6,H2′),7.88(d,1H,J=6.8 Hz,H6′),7.70(dd,J=7.6,1.2 Hz,1H,H8),7.65(t,J=7.6 Hz,1H,H9),7.33(t,J=8.0 Hz,1H,H5′),7.28(dd,J=6.9,1.8 Hz,1H,H4′),6.60(dd,J=16.8,10.0 Hz,1H,=CH),6.36(dd,J=17.1,1.9 Hz,1H,=CH2),5.88(dd,J=10.3,1.7 Hz,1H,=CH2).
質(zhì)譜(APCI):426.7(100,MH+),425.7(18.68,M+)。對C19H13BrN4OS·H2O的元素分析計算值C,51.47；H,3.41；N,12.64％。實測值C,51.42；H,3.39；N,12.40％。
實施例45N-[4-[(3-溴苯基)氨基]-喹唑啉-6-基]-丁-2,3-二烯酰胺在0℃及氮氣氛下，向攪拌中的6-氨基-4-[(3-溴苯基)氨基]喹唑啉(316mg,1.0mmol)和3-丁炔酸(173mg,2.06mmol)的DMF(5ml)溶液中加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(384mg,2.0mmol)。1.5小時后，用0.1M的鹽酸溶液(10ml)使反應(yīng)停止。通過布氏漏斗過濾，用水洗滌，再用丙酮洗滌，收集黃色沉淀。加入三乙胺將固體溶解于丙酮中。形成的溶液用2-英寸的硅膠進行過濾，用50％的丙酮/二氯甲烷洗脫。收集濾液，減壓濃縮，得到標(biāo)題化合物(247mg,56％)，為黃色固體，mp 268-270℃。1H NMR[(CD3)2SO]:δ10.39(s,1H,NH),9.93(s,1H,NH),8.76(d,J=2.2 Hz,1H,H5),8.58(s,1H,H2),8.18(s,1H,H2′),7.87(dt,J=9.0,1.9 Hz,2H,H7,H8),7.79(d,J=8.8 Hz,1H,H6′),7.34(t,J=7.9 Hz,1H,H5′),7.29(d,J=8.3 Hz,1H,H4′),6.07(t,J=6.5 Hz,1H,CH=C=CH2),5.49(d,J=6.6 Hz,2H,=C=CH2).
質(zhì)譜(APCI):382.8(88,81BrMH+),381.8(19,81BrM+),380.7(100,79BrMH+).對C18H13BrN4O·0.8H2O·0.8C3H6O的元素分析計算值C,55.42；H,4.42；N,12.68％。實測值C,55.13；H,4.17；N,12.87％。
實施例46N-[4-[(3-溴苯基)氨基]-喹唑啉-6-基]-E,4-氧代戊-2-烯酰胺
在25℃及氮氣氛下，向攪拌中的E,4-氧代戊-2-烯酸(171mg,1.5mmol)和EDAC·HCl(288mg,1.5mmol)的THF/DMF(3∶1,4ml)的溶液中加入6-氨基-4-[(3-溴苯基)氨基]喹唑啉(0.23g,0.75mmol)和N-乙基二異丙基胺(0.26ml,1.5mmol)。除去冰浴，將反應(yīng)混合物在25℃下攪拌4小時，再加入N-乙基二異丙基胺(0.13ml,0.75mmol)、E,4-氧代戊-2-烯酸(86mg,0.75mmol)和EDAC·HCl(144mg,0.75mmol)。在25℃下再攪拌14小時，將反應(yīng)混合物滴加至攪拌中的冷水(100ml)中。收集固體，將其溶解于甲醇(50ml)中，硅膠干燥(3g)。將其用作硅膠快速柱(80g)的上樣原料，用10％甲醇/二氯甲烷洗脫。減壓下濃縮純級分，得到N-[4-[(3-溴苯基)氨基]-喹唑啉-6-基]-E,4-氧代戊-2-烯酰胺(0.14g,45％)，為黃色固體，mp 230℃(dec.)。1H NMR[(CD3)2SO]:δ10.91(s,1H,NH),9.99(s,1H,NH),8.87(d,J=1.9 Hz,1H,H5),8.60(s,1H,H2),8.17(t,J=1.9 Hz,1H,H2′),7.85(m,3H,H7,H8,H6′),7.37(m,2H,H5′,H4′),7.15(d,J=15.7 Hz,1H,H3-戊烯基),6.99(d,J=15.7 Hz,1H,H2-戊烯基),2.40(s,3H,Me).
質(zhì)譜(APCI):412.7(100,81BrMH+),410.8(98,79BrMH+).對C19H15BrN4O2的元素分析計算值C,55.49；H,3.68；N,13.62％。實測值C,55.21；H,3.72；N,13.35％。
實施例47N-[4-[(3-溴苯基)氨基]-喹唑啉-6-基]-E,4-乙氧基-4-氧代丁-2-烯酰胺
在25℃及氮氣氛下，向攪拌中的E,4-乙氧基-4-氧代丁-2-烯酸(216mg,1.5mmol)和EDAC·HCl(288mg,1.5mmol)的THF/DMF(3∶1,4ml)的溶液中加入6-氨基-4-[(3-溴苯基)氨基]喹唑啉(0.23g,0.75mmol)和N-乙基二異丙基胺(0.26ml,1.5mmol)。除去冰浴，將反應(yīng)混合物在25℃下攪拌4小時，再加入N-乙基二異丙基胺(0.13ml,0.75mmol)、E,4-乙氧基-4-氧代丁-2-烯酸(108mg,0.75mmol)和EDAC·HCl(144mg,0.75mmol)。在25℃下再攪拌14小時，將反應(yīng)混合物滴加至攪拌中的冷水(100ml)中。收集固體，將其溶解于甲醇(50ml)中，硅膠干燥(3g)上。將其用作硅膠快速柱(80g)的上樣原料，用10％甲醇/二氯甲烷洗脫。減壓下濃縮純化的級分，得到N-[4-[(3-溴苯基)氨基]-喹唑啉-6-基]-E,4-乙氧基-4-氧代丁-2-烯酰胺(0.19g,58％)，為黃色固體，mp＞255℃。1H NMR[(CD3)2SO]:δ10.93(s,1H,NH),9.99(s,1H,NH),8.89(d,J=1.9 Hz,1H,H5),8.60(s,1H,H2),8.16(t,J=1.9 Hz,1H,H2′),7.85(m,3H,H7,H8,H6′),7.33(m,3H,H5′,H4′,H3-戊烯基),6.79(d,J=15.4 Hz,1H,H2-戊烯基),4.24(q,J=7.1 Hz,CH2),1,29(t,J=7.1 Hz,3H,Me).
質(zhì)譜(APCI):442.8(99,81BrMH+),440.8(100,79BrMH+).對C20H17BrN4O3的元素分析計算值C,55.44；H,3.88；N,12.70％。實測值C,55.59；H,3.83；N,12.67％。
實施例48N-[4-[(3-溴苯基)氨基]-吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基l戊-2,4-二烯酰胺
在氮氣氛下，向0-5℃攪拌中的6-氨基-4-[(3-溴苯基)氨基]-吡啶并[3,4-d]嘧啶(160mg,0.5mmol)、80％反-2,4-戊二烯酸(245mg,2mmol)和吡啶(0.5ml)的THF/DMA(2∶1,3ml)溶液中一次性加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(490mg,2.5mmol)。除去冷浴，將粘性混合物在25℃下攪拌。23小時后，向混合物中再加入反-2,4-戊二烯酸(125mg)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(240mg)和THF/DMA(2∶1,2ml)。再攪拌19小時后，用水和乙酸乙酯稀釋混合物。將兩相混合物升溫，然后通過硅藻土用濾墊過濾，用水和熱的乙酸乙酯充分洗滌。濾液用乙酸乙酯萃取3次，將合并后的有機萃取液用鹽水洗滌，干燥(硫酸鎂)，濃縮至固體。將該固體溶解于熱乙酸乙酯中，溶液用快速硅膠柱色譜純化，用乙酸乙酯洗脫。將產(chǎn)物各級分合并，濃縮至固體，將其在熱乙酸乙酯中研制。冷卻后，收集固體，干燥，得到產(chǎn)物(27mg,13％),mp 210-215℃。1H NMR[(CD3)2SO]:δ11.04(s,1H,與D2O交換),10.34(s,1H,與D2O交換),9.04(s,1H),9.02(s,1H),8.66(s,1H),8.17(t,J=1.9 Hz,1H),7.89(dt,J=7.7,1.7 Hz,1H),7.40-7.27(m,3H),6.60(dt,J=16.9,10.6 Hz,1H),6.53(d,J=15.2 Hz,1H),5.75(d,J=16.9 Hz,1H),5.56(d,J=11.1 Hz,1H).
質(zhì)譜(APCI)m/z(相對％):395.9(89),396.9(20),397.9(100),398.9(20).對C18H14N5OBr·0.3H2O·0.2C4H8O2的元素分析計算值C,53.86；H,3.89；N,16.70％。實測值C,54.02；H,3.77；N,16.33％。
實施例49N-[4-[(3-溴苯基)氨基]-吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-N-(2-(N,N-二甲基氨基)乙基)丙烯酰胺
在氮氣氛下，向0-5℃攪拌中的4-[(3-溴苯基)氨基]-6-(2-二甲基氨基乙基)氨基吡啶并[3,4-d]嘧啶(387mg,1mmol)和再蒸餾的丙烯酸(0.25ml,3.6mmol)的吡啶(5ml)溶液中加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(980mg,5mmol)。30分鐘后，除去冷浴，將混合物攪拌45分鐘。用1％碳酸氫鈉水溶液對溶液進行稀釋，用乙酸乙酯萃取4次。合并后的有機萃取液用鹽水洗滌，干燥(硫酸鎂)，濃縮，得到一種油，將其用乙酸乙酯在5℃下過夜結(jié)晶，得到產(chǎn)物(122mg,28％),mp＞160℃(dec)。1H NMR[(CD3)2SO]:δ10.16(s,1H，與D2O交換),9.15(s,1H),8.80(s,1H),8.43(s,1H),8.22(s,1H),7.93(d,J=7.7 Hz,1H),7.42-7.35(m,2H),6.29-6.22(m,2H),5.66(dd,J=9.0,3.5 Hz,1H),4.05(t,J=7.1 Hz,2H)2.42(t,J-7.1 Hz,2H),2.11(s,6H).
質(zhì)譜(APCI)m/z(相對％):440.9(99),441.8(23),442.8(100),443.9(24).對C20H21N6OBr的元素分析計算值C,54.43；H,4.80；N,19.04％。實測值C,54.15；H,4.65；N,18.76％。
實施例50N-[4-[(3-溴苯基)氨基]-吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-E-丁-2-烯酰胺
在氮氣氛下，向0-5℃攪拌中的6-氨基-4-[(3-溴苯基)氨基]吡啶并[3,4-d]嘧啶(32mg,0.1mmol)、反式巴豆酸(35mg,0.4mmol)的吡啶(0.4ml)溶液中加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(98mg,0.5mmol)。除去冷浴，將混合物在25℃下攪拌。2小時后，用水對溶液進行稀釋，將懸浮液攪拌15分鐘。收集固體，將其溶解于乙酸乙酯中。溶液用5％碳酸氫鈉水溶液洗滌，干燥(硫酸鎂)，通過快速硅膠過濾。濃縮濾液至固體。將其在熱乙酸乙酯中研制。收集固體，得到產(chǎn)物(11mg,28％),mp＞260℃(dec)。1H NMR[(CD3)2SO]:δ10.87(s,1H，與D2O交換),10.31(s,1H,與D2O交換),9.03(s,1H),9.00(s,1H),8.65(s,1H),8.17(s,1H),7.89(d,J=7.5 Hz,1H),7.39-7.33(m,2H),6.99-6.90(m,1H),6.39(dd,J=15.4,1.7 Hz,1H),1.91(dd,J=7.0,1.4 Hz,3H.
質(zhì)譜(APCI)m/z(相對％):3 81.8(74),382.8(27),383.8(100),384.8(30),385.9(10).對C17H14N5OBr·0.3H2O的元素分析計算值C,52.40；H,3.78；N,17.97％。實測值C,52.37；H,3.65；N,17.70％。
實施例51N-[4-[(3-溴苯基)氨基]-吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-肉桂酰胺
在氮氣氛下，向0-5℃攪拌中的6-氨基-4-[(3-溴苯基)氨基]吡啶并[3,4-d]嘧啶(32mg,0.1mmol)、反式肉桂酸(60mg,0.4mmol)的吡啶(0.4ml)溶液中加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(98mg,0.5mmol)。除去冷浴，將混合物在25℃下攪拌。2小時后，用水對溶液進行稀釋，將懸浮液攪拌15分鐘。收集固體，將其溶解于乙酸乙酯中。溶液用5％碳酸氫鈉水溶液洗滌，干燥(硫酸鎂)，通過快速硅膠過濾。濃縮濾液至固體。將其在熱乙酸乙酯中研制。收集固體，得到產(chǎn)物(23mg,51％),mp 253-256℃。1H NMR[(CD3)2SO]:δ11.07(s,1H，與D2O交換),10.36(s,1H,與D2O交換),9.06(s,2H；用D2O洗
疊并9.06[s,1H]and 9.02[s,1H]),8.67(s,1H),8.19(s,1H ),7.90(d,J=7.7Hz,1H),7.72-7.65(m,3H),7.51-7.34(m,5H),7.14(d,J=15.7,1H).
質(zhì)譜(APCI)m/z(相對％):445.9(97),446.9(24),447.9(100),448.9(26).對C22H16N5OBr·0.2H2O的元素分析計算值C,58.73；H,3.67；N,15.57％。實測值C,58.79；H,3.66；N,15.37％。
實施例52N-[4-[(3-溴苯基)氨基]-吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-E,3-氯丙烯酰胺
在氮氣氛下，向-20℃攪拌中的6-氨基-4-[(3-溴苯基)氨基]吡啶并[3,4-d]嘧啶(128mg,0.4mmol)和順式-3-氯丙烯酸(172mg,1.6mmol)的吡啶(2ml)溶液中加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(392mg,1.5mmol)。4.5小時后，再加入順式-3-氯丙烯酸(57mg)和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(130mg)，將溫度升至-10℃。在總反應(yīng)時間7小時后，粘性暗黑色的混合物用DMF稀釋，將形成的溶液倒入1∶1乙酸乙酯∶水中。將形成的混合物劇烈振動，進行相分離。水層再萃取2次，然后，將合并后的有機萃取液用鹽水洗滌2次，干燥(硫酸鎂)，通過快速硅膠過濾。將濾液濃縮成固體，將其溶解于溫?zé)岬囊宜嵋阴ブ小⑷芤河每焖俟枘z進行柱色譜純化，用乙酸乙酯洗脫。合并產(chǎn)物級分并濃縮成固體，將其在1∶1乙酸乙酯叔丁基甲基醚中研制。收集固體，以0.1mm/25℃的速度干燥，得到產(chǎn)物(30mg,18％),mp 165-175℃(dec)，再用乙酸乙酯進行重結(jié)晶。1H NMR[(CD3)2SO]:δ11.09(s,1H，與D2O交換),10.38(s,1H,與D2O交換),9.04(s,1H),9.00(s,1H),8.66(s,1H),8.16(t,J=1.9 Hz,1H),7.88(dt,J=7.7,1.7 Hz,1H),7.40-7.33(m,2H),7.07(d,J=8.0 Hz,1H),6.77(d,J=8.0 Hz,1H).
質(zhì)譜(APCI)m/z(相對％):365.8(29),366.8(36),367.8(35),368.8(35),401.8(82),402.8(18),403.8(100),404.8(20),405.8(29).對C16H11N5OBrCl·0.2H2O·0.2C4H8O2的元素分析計算值C,47.38；H,3.08；N,16.44％。實測值C,47.53；H,3.15；N,16.25％。
實施例53N-[4-[(3-溴苯基)氨基]-吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-丙炔酰胺
在氮氣氛下,向-20℃攪拌中的6-氨基-4-[(3-溴苯基)氨基]吡啶并[3,4-d]嘧啶(94mg,0.3mmol)和丙炔酸(66μL,1.05mmol)的吡啶(1.2ml)溶液中加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(294mg,1.5mmol)。2.25小時后，再向冷溶液中加入丙炔酸(33μL)和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(147mg)。在總反應(yīng)時間7.5小時后，粘性暗黑色的混合物用DMF稀釋，將形成的溶液倒入1∶1乙酸乙酯∶水中。將形成的混合物劇烈振動，進行相分離。水層再萃取2次，然后，將合并后的有機萃取液用鹽水洗滌2次，干燥(硫酸鎂)，通過快速硅膠過濾。將濾液濃縮成固體，將其溶解于溫?zé)岬囊宜嵋阴ブ?。將溶液用快速硅膠進行柱色譜純化，用乙酸乙酯洗脫。合并產(chǎn)物級分并濃縮成固體，將其在1∶1乙酸乙酯叔丁基甲基醚中研制。收集固體，以0.1mm/25℃的速度干燥，得到產(chǎn)物(16mg,14％),mp＞150℃(dec)。1H NMR[(CD3)2SO]:δ11.69(s,1H，與D2O交換),10.31(s,1H,與D2O交換),9.05(s,1H),8.83(s,1H),8.68(s,1H),8.15(s,1H),7.87(d,J=7.2 Hz,1H),7.40-7.33(m,2H),4.54(s,1H).
質(zhì)譜(APCI)m/z(相對％):365.8(69),366.8(28),367.8(100),368.9(50),369.9(14).對C16H10N5OBr·0.1H2O·0.1C4H8O2的元素分析計算值C,52.00；H,2.93；N,18.49％。實測值C,51.89；H,3.78；N,18.50％。
實施例54N-[4-[(3-溴苯基)氨基]喹唑啉-6-基]-E,4-(3-(N,N-二甲基氨基)丙氧基-4-氧代丁-2-烯酰胺三三氟乙酸酯
在0℃及氮氣氛下，在15分鐘內(nèi)，將6-氨基-4-[(3-溴苯基)氨基]喹唑啉(158mg,0.5mmol)的THF(10ml)溶液滴加至攪拌中的富馬酰氯(382mg,2.5mmol)的THF(10ml)溶液中。在0℃下1小時后，使懸浮液靜置，潷析出上清液。加入新鮮的THF(5ml)，在0℃下攪拌該懸浮液，同時滴加3-(N,N-二甲基氨基)丙-1-醇(1.18ml,10mmol)的THF(5ml)溶液。在25℃下將懸浮液再攪拌1小時，減壓汽提除去溶劑，將殘余物用冷水處理。通過布氏漏斗過濾收集固體，將其溶解于少量DMF中，硅膠吸收(2g)并干燥。將該固體用作硅膠快速色譜(50g)的上樣原料，用二氯甲烷/甲醇(2∶1)洗脫。合并最好的級分，汽提，溶解于乙酸/水(3∶2,2.5ml)中，使其通過0.45μ的過濾物，在Vidac C18218TP1022反相HPLC柱上通過HPLC進行純化，用10％-50％梯度的0.1％TFA的水溶液/0.1％TFA的乙腈溶液在60分鐘內(nèi)洗脫。合并純化的級分，并凍干，得到N-[4-[(3-溴苯基)氨基]-喹唑啉-6-基]-E,4-(3-(N,N-二甲基氨基)丙氧基-4-氧代丁-2-烯酰胺三三氟乙酸酯(51mg,12％)，為黃色固體，mp 60℃。1H NMR[(CD3)2SO]:δ11.14(s,1H,NH),10.85(br s,1H,NH),9.57(br s,1H,NH),9.01(d,J=1.7 Hz,1H,H5),8.79(s,1H,H2),8.07(s,1H,H2′),8.02(dd,J=2.1,9.0 Hz,1H,H7),7.89(d,J=8.9 Hz,1H,H8),7.78(d,J=6.5 Hz,H6′),7.43(m,2H,H4′＆H5′),7.34(d,J=15.4 Hz,1H,H3-丁烯基),6.84(d,J=15.4 Hz,1H,H2-丁烯基),4.26(t,J=6.2 Hz,2H,OCH2),3.19(m,2H,CH2N),2.81(d,J=4.6 Hz,6H,Me),2.05(m,2H,CH2).
質(zhì)譜(APCI):499.8(100,81BrMH+),497.9(97,79BrMH+).對C23H24BrN5O3·3CF3COOH的元素分析計算值C,40.15；H,3.49；N,8.07％。實測值C,40.06；H,3.36；N,8.25％。
實施例553-[4-(3-溴-苯基氨基)-喹唑啉-6-基氨甲?；鵠-丙烯酸(Z)
向6-氨基-4-[(3-溴苯基)氨基]-喹唑啉(0.78g,2.5mmol)的DMF(8ml)溶液中加入馬來酸酐(0.266g,2.7mmol)，將混合物在攪拌下于70℃油浴中加熱2.5小時。將形成的懸浮液冷卻至室溫，然后用水稀釋。收集固體，依次用甲苯/DMF(1∶1)、水和IPA洗滌。于60℃下真空干燥該固體16小時，得到3-[4-(3-溴-苯基氨基)-喹唑啉-6-基氨甲?；鵠-丙烯酸(Z)(0.87g,86％)，為淺黃色粉末，mp224-225℃(隨氣體揮發(fā)分解)。1H NMR[(CD3)2SO]:δ13.00(br s,1H,COOH),10.85(br s,1H,NH),9.96(br s,1H,NH),8.73(d,J=1.8 Hz,1H,H5),8.54(s,1H,H2),8.11(br s,1H,Me2NCHO),7.91-7.75(m,4H),7.32-7.24(m,2H),6.46(d,J=12.0 Hz,1H,CH=CH),6.35(d,J=12.0 Hz,1H,CH=CH),2.84(s,3H,Me2NCHO),2.68(s,3H,Me2NCHO).
質(zhì)譜(APCI):412.8(100,81BrM+),410.8(96,79BrM+)；413.8(26,81BrMH+),411.8(24,79BrMH+).對C18H13BrN4O3·0.81DMF的元素分析計算值C,51.94；H,3.98；N,14.26％。實測值C,51.97；H,3.98；N,14.40％。
實施例56N-[4-[(3-溴苯基)氨基]-喹唑啉-6-基]-E,4-(3-(N,N-二甲基氨基)丙基氨基-4-氧代丁-2-烯酰胺
在0℃及氮氣氛下，在15分鐘內(nèi)，將6-氨基-4-[(3-溴苯基)氨基]喹唑啉(158mg,0.5mmol)的THF(10ml)溶液滴加至攪拌中的富馬酰氯(382mg,2.5mmol)的THF(10ml)溶液中。在0℃下1小時后，使懸浮液靜置，潷析出上清液。加入新鮮的THF(5ml)，在0℃下攪拌該懸浮液，同時滴加3-(N,N-二甲基氨基)丙-1-基胺(1.26ml,10mmol)的THF(5ml)溶液。在25℃下將懸浮液再攪拌1小時，減壓汽提除去溶劑，將殘余物用冷水處理。通過布氏漏斗過濾收集固體，將其溶解于沸騰的甲醇(25ml)中，過濾，減壓除去溶劑。再將殘余物溶解于乙酸/水(3∶2,2.5ml)中，在Vidac C18218TP1022反相HPLC柱上通過HPLC進行純化，用10％-50％梯度的0.1％TFA的水溶液/0.1％TFA的乙腈溶液在60分鐘內(nèi)洗脫。合并純化的級分，并凍干，得到N-[4-[(3-溴苯基)氨基]-喹唑啉-6-基]-E,4-(3-(N,N-二甲基氨基)丙-1-基氨基-4-氧代T-2-烯酰胺三三氟乙酸酯(154mg,37％)，為黃色固體，mp 40℃。1H NMR[(CD3)2SO]:δ11.02(s,1H,NH),9.50(br s,1H,NH),9.02(d,J=1.7 Hz,1H,H5),8.82(s,1H,H2),8.74(t,J=5.7 Hz,1H,NH),8.05(s,1H,H2′),8.02(dd,J=2.1,9.0 Hz,1H,H7),7.89(d,J=8.9 Hz,1H,H8),7.76(d,J=7.2 Hz,H6′),7.45(m,2H,H4′＆H5′),7.17(d,J=14.9 Hz,1H,H3-丁烯基),7.05(d,J=15.2 Hz,1H,H2-丁烯基),3.26(m,2H,NCH2),3.08(m,2H,CH2N),2.79(d,J=4.8 Hz,6H,Me),1.83(m,2H,CH2).
質(zhì)譜(APCI):498.8(100,81BrMH+),496.9(97,79BrMH+).對C23H25BrN6O2·3CF3COOH的元素分析計算值C,41.49；H,3.36；N,10.01％。實測值C,41.44；H,3.60；N,10.33％。
實施例574-[(3-溴苯基)氨基]-6-(亞乙基磺?；?吡啶并[3,4-d]嘧啶；2-4-[(3-溴苯基)氨基]-吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基硫烷基(sulfanyl)]-乙醇；
用無水碳酸銫(3.26g,10mmol)處理氮氣吹掃下的2-巰基乙醇(1.75ml,25mmol)和4-[(3-溴苯基)氨基]-6-氟吡啶并[3,4-d]嘧啶(1.6g,5mmol)的DMSO(10ml)溶液。將攪拌中的溶液在50℃下加熱2小時，然后將其傾入2％的鹽酸(180ml)水溶液中。將懸浮液攪拌15分鐘后，收集固體，用水洗滌，溶解于DMF中。將溶液倒入1∶1水∶乙酸乙酯中，形成的混合物用乙酸乙酯萃取3次。合并后的有機萃取液用鹽水洗滌，干燥(硫酸鎂)，通過快速硅膠過濾。濃縮濾液至固體，將該固體在乙酸乙酯中研制。收集固體得到頭兩批1.24g(66％)的產(chǎn)物，mp 182-185℃，第三批98mg(5％),mp179-183℃。1H NMR[(CD3)2SO]:δ10.03(s,1H，與D2O交換),9.10(s,1H),8.69(s,1H),8.35(s,1H),8.22(t,J=1.9 Hz,1H),7.91(dt,J=7.7,1.9 Hz,1H),7.42-7.34(m,2H),5.04(t,J=5.5 Hz,與D2O交換,1H),3.68(dd,J=6.8,5.7 Hz,2H),3.36(t,J=6.8 Hz,2H).
質(zhì)譜(APCI)m/z(相對％):374.8(49),375.8(10),376.9(100),377.8(23),378.9(63),379.8(14).對C15H13N4OSBr的元素分析計算值C,47.76；H,3.47；N,14.85％。實測值C,47.65；H,3.38；N,14.55％。2-4-[(3-溴苯基)氨基]-吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-磺?；鵠-乙醇；
用間氯過苯甲酸(1.27g,57-86％)處理0-5℃攪拌中的2-4-[(3-溴苯基)氨基]-吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基-硫烷基]-乙醇(755mg,2mmol)的氯仿(30ml)懸浮液。在4小時內(nèi)，將該懸浮液緩慢地升溫至25℃。分別在14.5和17.5小時后，將該懸浮液用另一份氧化劑(720mg,720mg)處理。在總反應(yīng)時間共19.5小時后，將稀的懸浮液冷卻至0-5℃，用DMSO(2ml)處理。除去冷卻，將溶液攪拌30分鐘。然后，使混合物在乙酸乙酯與5％碳酸氫鈉水溶液間進行分配。有機相用鹽水洗滌，干燥(硫酸鎂)，濃縮以減少體積，再將其在快速硅膠柱色譜上進行純化，用乙酸乙酯洗脫。合并產(chǎn)物級分，濃縮至固體，將其用乙酸乙酯結(jié)晶，得到產(chǎn)物(460mg,56％),mp 210-220℃。濾液進一步處理得到84mg(10％)的第二批產(chǎn)物，mp 208-209℃。1H NMR(CF3CO2H):δ10.96(s,1H),10.90(s,1H),10.42(s,1H),9.47(s,1H),9.16(d,J=8.2 Hz,1H),9.05(d,J=8.2 Hz,1H),8.83(t,J=8.0,1H),5.81(t,J=5.2 Hz,2 H),5.43(t,J=5.2 Hz,2 H).
質(zhì)譜(APCI)m/z(相對％):378.7(39),380.7(45),408.7(100),409.7(15),410.7(97),411.7(17).對C15H13N4O3SBr的元素分析計算值C,44.02；H,3.20；N,13.69％。實測值C,44.09；H,3.14；N,13.44％。4-[(3-溴苯基)氨基]-6-(亞乙基磺酰基)吡啶并[3,4-d]嘧啶；
在氮氣氛下，向0-5℃2-4-[(3-溴苯基)氨基]-吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-磺?；鵠-乙醇(41mg,0.1mmol)和三乙胺(31μL,0.22mmol)的二氯甲烷(0.5ml)的懸浮液中滴加甲磺酰氯(9.3μL,0.12mmol)。45分鐘和1.5小時后，再加入甲磺酰氯(9.3μL,9.3μL)，后一次加入時同時加入三乙胺(50ML)?？偣卜磻?yīng)2.5小時后，用5％碳酸氫鈉水溶液使冷卻的溶液停止反應(yīng)，然后，用乙酸乙酯萃取2次。合并后的有機萃取液用硫酸鎂干燥，通過快速硅膠熱過濾。將濾液濃縮成固體，再將其用乙酸乙酯結(jié)晶，得到產(chǎn)物(17mg,44％),mp 214-217℃。1H NMR[(CD3)2SO]:δ10,64(s,1H，與D2O交換),9.30(s,1H),9.25(s,1H),8.87(s,1H),8.16(s,1H),7.89-7.85(m,1H),7.39-7.33(m,2H),7.17(dd,J=10.0,16.5 Hz,1H),6.46(d,J=16.4 Hz,1H),6.37(d,J=10.0 Hz,1H)。
實施例58N-(3-溴苯基)-N-[6-2,5-二氫-吡咯-1-基)-喹唑啉-4-基]-乙酰胺
將乙酸鈉(0.10g,1.2mmol)加至3-[4-(3-溴苯基氨基)-喹唑啉-6-基氨甲?；鵠丙烯酸(Z)(0.25g,0.61mmol)的乙酸酐(5ml)懸浮液中，將混合物加熱回流30分鐘。冷卻至室溫后，將反應(yīng)混合物過濾，將濾液真空濃縮至干。將殘余物吸收進入乙酸乙酯中，依次用飽和碳酸氫鈉、水和鹽水洗滌。乙酸乙酯部分用硫酸鎂干燥，過濾，濃縮，得到淡粉紅色固體。將該固體由乙酸乙酯重結(jié)晶兩次，得到N-(3-溴苯基)-N-[6-(2,5-二氫-吡咯-1-基)-喹唑啉-4-基]-乙酰胺(0.104g,39％)，為灰白色粉末，mp 174-175℃。1H NMR[CDCl3]:δ9.24(s,1H,H2),8.16(d,J=9 Hz,1H,H8),8.10(d,J=2 Hz,1H,H5),8.03(dd,J=9 Hz,J=2 Hz,1H,H7),7.59(t,1H,J=2 Hz,H2′),7.45(m,1H,H4′),7.38(m,1H,H6′),7.27(d,1H,J=7 Hz,H5′),6.91(s,2H,CH=CH),2.15(s,3H,CH3).
質(zhì)譜(APCI):438.7(89,81BrMH+),436.7(79,79BrMH+)；439.7(17,81BrM+),437.7(19,79BrM+)；470.7(100,81BrM+MeOH),468.8(95,79BrM+MeOH).對C20H13BrN4O3的元素分析計算值C,54.94；H,3.00；N,12.81％。實測值C,54.90；H,2.97；N,12.61％。
使如前所述的反應(yīng)路線和實施例可制備下述化合物
1-[4-(3-溴苯基氨基)-喹唑啉-6-基]吡咯-2,5-二酮；
1-[4-(3-溴苯基氨基)-喹唑啉-6-基]丙-2-烯-1-酮；
丙烯酸4-(3-溴苯基氨基)-喹唑啉-6-基酯；
N-[4-[(3-溴苯基)氨基]-P-乙烯基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]
膦酰胺甲酯；
丙烯酸4-(3-溴苯基氨基)-喹唑啉-7-基酯；
1-[4-(3-溴苯基氨基)-喹唑啉-6-基]丁-3-烯-2-酮；
丙烯酸4-(3-氯-4-氟-苯基氨基)-7-甲氧基-喹唑啉-6-基酯；
N-[4-(3-溴苯基氨基)-7-(3-嗎啉-4-基-丙氧基)-吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基]-丙烯酰胺；
戊-2,3-二烯酸[4-(3-溴苯基氨基)-喹唑啉-6-基]酰胺；
丙-1,2-二烯-1-磺酸[4-(3-溴苯基氨基)-喹唑啉-6-基]酰胺；
N-[4-[(3-溴苯基)氨基]-6-喹唑啉基]-P-(1,2-丙二烯基)膦酰胺甲酯；
N-[1-(3-溴苯基氨基)-9H-2,4,9-三氮雜芴-7-基]-丙烯酰胺；
N-[4-(3-溴苯基氨基)-9H-1,3,9-三氮雜芴-6-基]-丙烯酰胺；
N-[4-(3-氯-4-氟苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-丙烯酰胺；
N-(4-苯基甲基氨基-喹唑啉-6-基)-丙烯酰胺；
(S)-N-[4-(1-苯基乙基氨基)-喹唑啉-6-基]-丙烯酰胺；
(R)-N-[4-(1-苯基乙基氨基)-喹唑啉-6-基]-丙烯酰胺；
丁-2-烯二酸[4-(3-氯-4-氟苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-酰胺(3-二甲基氨基-丙基)-酰胺；
N-[4-(3-氯-4-氟-苯基氨基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-丙烯酰胺；
N-[4-(3-氯-4-氟-苯基氨基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-N-甲基-丙烯酰胺；
丁-2-烯二酸[4-(3-氯-4-氟苯基氨基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-酰胺(3-二甲基氨基-丙基)-酰胺；
丁-2-烯二酸[4-(3-氯-4-氟苯基氨基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-酰胺(3-咪唑-1-基-丙基)-酰胺；
4,4-二氟-8-嗎啉-4-基-辛-2-烯酸[4-(3-氯-4-氟苯基氨基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-酰胺；
8-二甲基氨基-4,4-二氟-辛-2-烯酸[4-(3-氯-4-氟苯基氨基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-酰胺；
7-二甲基氨基-4,4-二氟-庚-2-烯酸[4-(3-氯-4-氟苯基氨基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-酰胺；
4,4-二氟-7-嗎啉-4-基-庚-2-烯酸[4-(3-氯-4-氟苯基氨基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-酰胺；
6-二甲基氨基-己-2-炔酸[4-(3-氯-4-氟苯基氨基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-酰胺；
6-嗎啉-4-基-己-2-炔酸[4-(3-氯-4-氟苯基氨基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-酰胺；
7-二甲基氨基-庚-2-炔酸[4-(3-氯-4-氟苯基氨基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-酰胺；
7-嗎啉-4-基-庚-2-炔酸[4-(3-氯-4-氟苯基氨基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-酰胺；
5-二甲基氨基-戊-2-炔酸[4-(3-氯-4-氟苯基氨基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-酰胺；
5-嗎啉-4-基-戊-2-炔酸[4-(3-氯-4-氟苯基氨基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-酰胺；
5-咪唑-1-基-戊-2-炔酸[4-(3-氯-4-氟苯基氨基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-酰胺；
5-(4-甲基哌嗪-1-基-戊-2-炔酸[4-(3-氯-4-氟苯基氨基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-酰胺；
4-[4-(3-氯-4-氟苯基氨基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基氨甲?；鵠-丁-3-烯酸2-(4-甲基哌嗪-1-基)-乙酯；
4-[4-(3-氯-4-氟苯基氨基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基氨甲?；鵠-丁-3-烯酸2-(2-咪唑-1-基)-乙酯；
戊-2-烯二酸1-{[4-(3-氯-4-氟苯基氨基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-酰胺}5-[(3-嗎啉-4-基-丙基)-酰胺]；
戊-2-烯二酸1-{[4-(3-氯-4-氟苯基氨基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-酰胺}5-[(3-二乙基氨基-丙基)-酰胺]；
4-[4-(3-氯-4-氟苯基氨基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基氨甲?；鵠-丁-3-烯酸2-嗎啉-4-基-乙酯；
戊-2-烯二酸1-{[4-(3-氯-4-氟苯基氨基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-酰胺}5-{[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙基]酰胺}；
(3-氯-4-氟苯基)-{6-[2-(3-二甲基氨基丙氧基)乙磺酰基]-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基}-胺；
(3-氯-4-氟苯基)-(6-{2-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)丁基氨基]-乙磺?；鶀-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基}-胺；
(3-氯-4-氟苯基)-[6-(5-嗎啉-4-基-戊-1-烯-1-磺?；鵠-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基]-胺；
(3-氯-4-氟苯基)-(6-乙烯基亞磺?；?吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基]-胺；
3-[4-(1-苯基乙基氨基)喹唑啉-6-基氨甲?；鵠丙烯酸2-嗎啉-4-基-乙酯；
丁-2-烯二酸(4-咪唑-1-基-丁基)-酰胺[4-(1-苯基-乙基氨基)喹唑啉-6-基]-酰胺；
4-[4-(1-苯基乙基氨基)-喹唑啉-6-基氨甲?；鵠-丁-3-烯酸3-二乙基氨基丙酯；
戊-2-烯二酸5-{[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]-酰胺}1-{[4-(1-苯基-乙基氨基)-喹唑啉-6-基]-酰胺}；
4,4-二氟-7-嗎啉-4-基-庚-2-烯酸[4-(1-苯基-乙基氨基)-喹唑啉-6-基]-酰胺；
7-二甲基氨基-4,4-二氟-庚-2-烯酸[4-(1-苯基-乙基氨基)-喹唑啉-6-基]-酰胺；
7-咪唑-1-基-庚-2-炔酸[4-(1-苯基-乙基氨基)-喹唑啉-6-基]-酰胺；
6-二甲基氨基-己-2-炔酸[4-(1-苯基-乙基氨基)-喹唑啉-6-基]-酰胺；
丁-2-烯二酸[4-(3-溴-苯基氨基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-酰胺(3-二甲基氨基-丙基)-酰胺；
丁-2-烯二酸[4-(3-溴-苯基氨基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-酰胺(3-咪唑-1-基-丙基)-酰胺；
4,4-二氟-8-嗎啉-4-基-辛-2-烯酸[4-(3-溴-苯基氨基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-酰胺；
8-二甲基氨基-4,4-二-氟-辛-2-烯酸[4-(3-溴-苯基氨基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-酰胺；
7-二甲基氨基-4,4-二氟-庚-2-烯酸[4-(3-溴-苯基氨基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-酰胺；
4,4-二氟-7-嗎啉-4-基-庚-2-烯酸[4-(3-溴-苯基氨基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-酰胺；
6-二甲基氨基-己-2-炔酸[4-(3-溴-苯基氨基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-酰胺；
6-嗎啉-4-基-己-2-炔酸[4-(3-溴-苯基氨基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-酰胺；
7-二甲基氨基-庚-2-炔酸[4-(3-溴-苯基氨基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-酰胺；
7-嗎啉-4-基-庚-2-炔酸[4-(3-溴-苯基氨基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-酰胺；
5-二甲基氨基-戊-2-炔酸[4-(3-溴-苯基氨基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-酰胺；
5-嗎啉-4-基-戊-2-炔酸[4-(3-溴-苯基氨基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-酰胺；
5-咪唑-1-基-戊-2-炔酸[4-(3-溴-苯基氨基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-酰胺；
5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-戊-2-炔酸[4-(3-溴-苯基氨基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-酰胺；
4-[4-(3-溴-苯基氨基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基氨甲酰基]-丁-3-烯酸2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙酯；
4-[4-(3-溴-苯基氨基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基氨甲酰基]-丁-3-烯酸2-咪唑-1-基-乙酯；
戊-2-烯二酸1-{[4-(3-溴苯基氨基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-酰胺}5-[(3-嗎啉基-4-基-丙基)-酰胺]；
戊-2-烯二酸1-{[4-(3-溴苯基氨基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-酰胺}5-[(3-二乙基氨基-丙基)-酰胺]；
4-[4-(3-溴-苯基氨基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基氨甲?；鵠-丁-3-烯酸2-嗎啉-4-基-乙酯；
戊-2-烯二酸1-{[4-(3-溴苯基氨基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-酰胺}5-{[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙基]-酰胺}；
(3-溴-苯基)-{6-[2-(3-二甲基氨基-丙氧基)-乙磺酰基]-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基}-胺；
(3-溴-苯基)-(6-{2-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)-丁基氨基]-乙磺?；鶀-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基}-胺；
(3-溴-苯基)-[6-(5-嗎啉-4-基-戊-1-烯-1-磺?；?-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基]-胺；
(3-溴-苯基)-(6-亞乙基-亞磺?；?-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基]-胺；
丁-2-烯二酸[4-(3-氯-4-氟苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-酰胺(3-二甲基氨基-丙基)-酰胺；
丁-2-烯二酸[4-(3-氯-4-氟苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-酰胺(3-咪唑-1-基-丙基)-酰胺；
4,4-二氟-8-嗎啉-4-基-辛-2-烯酸[4-(3-氯-4-氟-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-酰胺；
8-甲基氨基-4,4-二氟-辛-2-烯酸[4-(3-氯-4-氟-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-酰胺；
7-二甲基氨基-4,4-二氟-庚-2-烯酸[4-(3-氯-4-氟-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-酰胺；
4,4-二氟-7-嗎啉-4-基-庚-2-烯酸[4-(3-氯-4-氟-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-酰胺；
6-二甲基氨基-己-2-炔酸[4-(3-氯-4-氟-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-酰胺；
6-嗎啉-4-基-己-2-炔酸[4-(3-氯-4-氟-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-酰胺；
7-二甲基氨基-庚-2-炔酸[4-(3-氯-4-氟-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-酰胺；
7-嗎啉-4-基-庚-2-炔酸[4-(3-氯-4-氟-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-酰胺；
5-二甲基氨基-戊-2-炔酸[4-(3-氯-4-氟-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-酰胺；
5-嗎啉-4-基-戊-2-炔酸[4-(3-氯-4-氟-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-酰胺；
5-咪唑-1-基-戊-2-炔酸[4-(3-氯-4-氟-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-酰胺；
5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-戊-2-炔酸[4-(3-氯-4-氟-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-酰胺；
戊-2-烯二酸1-{[4-(3-氯-4-氟-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-酰胺}5-[(3-嗎啉基-4-基-丙基)-酰胺]；
戊-2-烯二酸1-{[4-(3-氯-4-氟-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-酰胺}5-[(3-二乙基氨基-丙基)-酰胺]；
4-[4-(3-氯-4-氟-苯基氨基)-喹唑啉-6-基氨甲?；鵠-丁-3-烯酸2-嗎啉-4-基-乙酯；
戊-2-烯二酸1-{[4-(3-氯-4-氟-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-酰胺}5-{[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙基]-酰胺}；
(3-氯-4-氟-苯基)-{6-[2-(3-二甲基氨基-丙氧基)-乙磺?；鵠-喹唑啉-4-基}-胺；
(3-氯-4-氟-苯基)-(6-{2-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)-丁基氨基]-乙磺?；鶀-喹唑啉-4-基}-胺；
丁-2-烯二酸[4-(3-溴-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-酰胺(3-二甲基氨基-丙基)-酰胺；
丁-2-烯二酸[4-(3-溴-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-酰胺(3-咪唑-1-基-丙基)-酰胺；
4,4-二氟-8-嗎啉-4-基-辛-2-烯酸[4-(3-溴-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-酰胺；
8-二甲基氨基-4,4-二氟-辛-2-烯酸[4-(3-溴-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-酰胺；
7-二甲基氨基-4,4-二氟-庚-2-烯酸[4-(3-溴-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-酰胺；
4,4-二氟-7-嗎啉-4-基-庚-2-烯酸[4-(3-溴-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-酰胺；
6-二甲基氨基-己-2-炔酸[4-(3-溴-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-酰胺；
6-嗎啉-4-基-己-2-炔酸[4-(3-溴-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-酰胺；
7-二甲基氨基-庚-2-炔酸[4-(3-溴-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-酰胺；
7-嗎啉-4-基-庚-2-炔酸[4-(3-溴-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-酰胺；
5-二甲基氨基-戊-2-炔酸[4-(3-溴-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-酰胺；
5-嗎啉-4-基-戊-2-炔酸[4-(3-溴-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-酰胺；
5-咪唑-1-基-戊-2-炔酸[4-(3-溴-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-酰胺；
5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-戊-2-炔酸[4-(3-溴-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-酰胺；
4-[4-(3-溴-苯基氨基)-喹唑啉-6-基氨甲?；鵠-丁-3-烯酸2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙酯；
4-[4-(3-溴-苯基氨基)-喹唑啉-6-基氨甲酰基]-丁-3-烯酸2-咪唑-1-基-乙酯；
戊-2-烯二酸1-{[4-(3-溴苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-酰胺}5-[(3-嗎啉基-4-基-丙基)-酰胺]；
戊-2-烯二酸1-{[4-(3-溴苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-酰胺}5-[(3-二乙基氨基-丙基)-酰胺]；
4-[4-(3-溴-苯基氨基)-喹唑啉-6-基氨甲酰基]-丁-3-烯酸2-嗎啉-4-基-乙酯；
戊-2-烯二酸1-{[4-(3-溴苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-酰胺}5-{[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙基]-酰胺}；
3-[4-(1-苯基乙基氨基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基氨甲?；鵠丙烯酸2-嗎啉-4-基-乙酯；
丁-2-烯二酸(4-咪唑-1-基-丁基)-酰胺[4-(1-苯基-乙基氨基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-酰胺；
4-[4-(1-苯基乙基氨基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基氨甲酰基]-丁-3-烯酸3-二乙基氨基丙酯；
戊-2-烯二酸5-{[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]-酰胺}1-{[4-(1-苯基-乙基氨基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-酰胺}；
4,4-二氟-7-嗎啉-4-基-庚-2-烯酸[4-(1-苯基-乙基氨基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-酰胺；
7-二甲基氨基-4,4-二氟-庚-2-烯酸[4-(1-苯基-乙基氨基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-酰胺；
7-咪唑-1-基-庚-2-炔酸[4-(1-苯基-乙基氨基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-酰胺；
6-二甲基氨基-己-2-炔酸[4-(1-苯基-乙基氨基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-酰胺；
丁-2-烯二酸(4-(3-氯-4-氟苯基氨基)-7-氟喹唑啉-6-基]-酰胺(3-二甲基氨基丙基)酰胺；
丁-2-烯二酸(7-氯-4-(3-氯-4-氟苯基氨基)喹唑啉-6-基]-酰胺(3-二甲基氨基丙基)酰胺；
N-[4-[3-(溴苯基)氨基]-5-氟-7-[3-(4-嗎啉代)丙氧基]喹唑啉-6-基]-丙烯酰胺；和
N-[4-[(3-(氯-4-氟苯基)氨基]-5-氟-7-[1,N-咪唑基)丙氧基]喹唑啉-6-基]-丙烯酰胺。
生物學(xué)方法組織培養(yǎng)
A431人表皮樣癌細(xì)胞是從美國典型培養(yǎng)物保藏中心(AmericanType Culture Collection),Rockville,MD得到的，并在包含10％胎牛血清的dMEM(Dulbecco’s改良eagle培養(yǎng)基)/F12,5050(Gibco/BRL)中作為單細(xì)胞層保存。對于生長抑制實驗，指定的化合物的10μL稀釋液放置在24孔Linbro平板(1.7×1.6cm，平底)，隨后，加入在2mL培養(yǎng)基中的細(xì)胞(2×104)。在潮濕的含5％二氧化碳的空氣中將平板在37℃下培養(yǎng)72小時。用Coulter Model AM電子細(xì)胞計數(shù)儀(Coulter Electronics,Inc.,Hialeah,FL)，通過細(xì)胞計數(shù)測量細(xì)胞生長。表皮生長因子受體酪氨酸激酶的純化
通過下述方法從A431人體表皮樣癌細(xì)胞中分離出人體EGF受體酪氨酸激酶。細(xì)胞在滾瓶內(nèi)包含10％胎牛血清的dMEM/F12培養(yǎng)基(Gibco/BRL)中生長。約109個細(xì)胞溶解于2體積緩沖液中，緩沖液包含20mM的N-[2-羥基乙基]-哌嗪-N′-[2-乙磺酸](Hepes),pH值為7.4,5mM的乙二醇-二(β-氨基乙基醚)N,N,N′,N′-四乙酸(EGTA)、1％的Triton X-100、10％的甘油、0.1mM的原釩酸鈉、5mM氟化鈉、4mM焦磷酸鹽、4mM苯甲酰胺、1mM二硫蘇糖醇(DTT)、80μg/mL抑酶肽、40μg/mL亮抑酶肽和1mM苯基甲基磺酰氟(PMSF)。在25,000×g下離心10分鐘后，將上清液加至快速Q(mào)瓊脂糖柱(Pharmacia biotech.,Inc.,Piscataway,NJ)中，用線性梯度為在50mM Hepes中0.1M氯化鈉至0.4m氯化鈉，10％甘油，pH7.4洗脫。合并酶活性級分，將其等分，貯存于-100℃下。通過本領(lǐng)域公知的方法制得成纖維細(xì)胞生長因子受體(FGFR)、血小板衍生生長因子(PDGF)、胰島素和c-src酪氨酸激酶。例如，參見Fry等，“具有抗腫瘤活性的新型酪氨酸激酶抑制劑的發(fā)現(xiàn)策略”,AnticancerDrug Design,1994；9:331-351。酪氨酸激酶實驗
對IC50測量的酶實驗是在96孔濾板(Millipore MADVN6550,Millipore,Bedford,MA)中進行的。總體積為0.1mL，包含20mM Hepes,pH7.4,50μM的釩酸鈉、40mM的氯化鎂、包含0.5μCi[32p]ATP的10μM的腺苷三磷酸(ATP)、20μg的聚谷氨酸/酪氨酸(Sigma ChemicalCo.,St.Louis,MO),10ng的EGF受體酪氨酸激酶和適宜抑制劑的稀釋液。除ATP外的所有成分均加至孔中，將平板在25℃及振動下培養(yǎng)10分鐘。反應(yīng)通過加入[32p] ATP開始，并將平板在25℃下培養(yǎng)10分鐘。通過加入0.1mL的20％三氯乙酸(TCA)使反應(yīng)停止。將平板保持在4℃下至少15分鐘，使底物沉淀。然后，用0.2mL的10％TCA將孔洗滌5次，用Wallacβ平板計數(shù)儀(Wallac,Inc.,Gaithersburg,PA)測量32P摻入。使用PDGF、FGF和胰島素受體的胞內(nèi)激酶結(jié)構(gòu)域以及對c-src的那些結(jié)構(gòu)域的實驗如對EGF受體所述進行，只是在反應(yīng)中包含10mM的氯化錳。Western蛋白質(zhì)印跡實驗
提取液制備將單細(xì)胞層溶解于0.2mL的沸騰Laemlli緩沖液(2％十二烷基硫酸鈉，5％β-巰基乙醇，10％甘油和50mM三[羥甲基]氨基甲烷(Tris),pH)，將溶胞產(chǎn)物在100℃下加熱5分鐘。溶胞產(chǎn)物中的蛋白質(zhì)通過聚丙烯酰胺凝膠電泳分離并經(jīng)電泳轉(zhuǎn)移至硝基纖維素。膜在10mM Tris，pH7.2,150mM氯化鈉，0.01％疊氮化物(TNA)中洗滌一次，并在包含5％牛血清白蛋白和1％卵清蛋白的TNA中過夜阻斷。用抗磷酸酪氨酸抗體(UBI,1μg/mL的阻斷緩沖液)將膜印跡2小時，然后用TNA洗滌2次，在含0.05％吐溫-20洗滌劑和0.05％乙基苯基聚乙二醇(Nonidet P40)洗滌劑的TNA中洗滌1次，再用TNA洗滌2次。然后，將膜在包含0.1μCiml[125I]蛋白質(zhì)A的阻斷緩沖液中培養(yǎng)2小時，然后再如上所述進行洗滌。在將印跡干燥后，將其置于膠卷暗盒中，暴露于X-AR X-射線膠卷下1-7天(Eastman Kodak Co.,Rochester,NY)。用分子動力學(xué)激光光密度計測量帶強度。自磷酸化實驗
A431人體表皮樣癌細(xì)胞在6孔平板上生長至約80％融合，然后在元血清培養(yǎng)基中培養(yǎng)18小時。用各種濃度的欲測試的指定化合物作為抑制劑對一式兩份的細(xì)胞處理15分鐘。然后，用100ng/mL的EGF對細(xì)胞刺激5分鐘，然后，如蛋白質(zhì)印跡實驗中所述得到提取液。不可逆實驗方法
A431人體表皮樣癌細(xì)胞在6孔平板上生長至約80％匯合，然后在無血清培養(yǎng)基中培養(yǎng)18小時。用2μM的欲測試的指定化合物作為不可逆抑制劑對一式兩份的細(xì)胞處理1或2小時。然后，將一組細(xì)胞用100ng/mL的EGF對細(xì)胞刺激5分鐘，然后，如蛋白質(zhì)印跡實驗中所述得到提取液。另一組細(xì)胞用溫?zé)岬臒o血清培養(yǎng)基洗至無化合物，培養(yǎng)2小時，再洗滌，再培養(yǎng)2小時，再洗滌，再次培養(yǎng)4小時。然后，將這組細(xì)胞用EGF刺激，并類似于第一組細(xì)胞得到提取液。結(jié)果
表1的第1欄示出了各種化合物對于分離的EGF受體酪氨酸激酶抑制作用的IC50值，第2欄示出了在A431細(xì)胞中EGF受體由EGF刺激的自磷酸化抑制作用的IC50值。本發(fā)明的大多數(shù)化合物以低納摩爾或亞納摩爾的效力抑制分離的酶，當(dāng)抑制細(xì)胞的自磷酸化時，大部分具有低納摩爾效力。表2表明通過這些化合物，再通過從培養(yǎng)基中將它們除去而完成酶抑制后，A431細(xì)胞恢復(fù)EGF受體自磷酸化活性的能力。第1組細(xì)胞提取液(第2欄)表明，多數(shù)測試的化合物在開始2小時培養(yǎng)后，完全可抑制EGF受體自磷酸化。表2的第3欄表明，在如方法中所述的無化合物的培養(yǎng)基中，在洗滌和培養(yǎng)后，EGF受體自磷酸化作用的恢復(fù)百分?jǐn)?shù)。至少30個化合物在經(jīng)這種處理后，保留50％或更多的對激酶活性的抑制作用，而至少23個化合物顯示出其原有酶活性90，100％的抑制作用。用所有其它的測試化合物處理過的細(xì)胞均能恢復(fù)86-100％其依賴EGF的自磷酸化活性。其中進行培養(yǎng)的可逆性研究進一步表明需要恢復(fù)50％活性所需時間為21小時(表3)。對不可逆相互作用特定的側(cè)鏈要求由以下事實表明與化合物3非常類似的化合物9是完全可逆的，對酶具有相同的潛在抑制活性。進而，在側(cè)鏈上對共軛烯烴的需求由比較用化合物3和11及其飽和類似物17和28說明。在這些情況下，化合物均顯示出類似的對分離酶的效能，并在自磷酸化實驗中不能很好地區(qū)分，但化合物17和28在8小時洗滌后不具有抑制作用，而不可逆抑制劑化合物3和11此時的酶抑制率為89％和100％。
表4表明了化合物3隨著暴露于其它酪氨酸激酶保留了非常高的對EGF受體酪氨酸激酶的專一性，并且表明，在實施例3中的活性側(cè)鏈并不會與其它酶不經(jīng)區(qū)別地進行作用。
最后，對化合物3抑制A431人體表皮樣癌細(xì)胞的抑制增殖能力進行了測試。IC50值為0.30±0.09微摩爾表明其有能力停止腫瘤生長。
不可逆抑制劑的性能更為引人注意，這是因為其有助于克服或解決血漿短半衰期的效能問題和/或延長對靶物抑制作用的需求。在不可逆抑制劑的適宜劑量下一靜脈濃注將可有效地足以完全破壞存在的靶物活性，這種活性的恢復(fù)將取決于靶物再合成的速度。由于A431細(xì)胞中EGF受體恢復(fù)的半衰期是20小時，抑制劑將可以通過一天給藥一次或兩次而保持對受體的抑制。這消除了多次注射或使用輸液或滲透泵的需求。另外，由于受體活性不再受平衡結(jié)合條件的束縛，在多次或連續(xù)給藥方式時為達到不可逆抑制劑的作用結(jié)果所使用的劑量可以降低。
表1
各實施例對分離的EGFR激酶活性的IC50值
和在A431細(xì)胞中的EGFR自磷酸化作用
表1(續(xù))
各實施例對分離的EGFR激酶活性的IC50
值和在A431細(xì)胞中的EGFR自磷酸化作用
表2
在暴露于2μM抑制劑后在A431細(xì)胞中
EGF受體自磷酸化作用活性的恢復(fù)
表2(續(xù))
在暴露于2μM抑制劑后在A431細(xì)胞中
EGF受體自磷酸化作用活性的恢復(fù)
表3
在用2μM化合物3或化合物9抑制劑處理2小時的
A431細(xì)胞中EGF受體自磷酸化作用抑制劑的可逆性
表4
實施例3對不同酪氨酸激酶抑制作用IC50(nM)的影響體內(nèi)數(shù)據(jù)
在第0天，向18-20g的雌性裸鼠(Ncr nu/nu，Taconic Farms)的右腋窩區(qū)域中植入具有腫瘤片斷(約30mg)的SC。用于本研究的腫瘤為用h-EGF受體轉(zhuǎn)染的成纖維細(xì)胞NIH 3T3(Decker等，J Biol Chem,1990；265:7009-7015)。這種模型非常易于腫瘤發(fā)生，發(fā)生率為100％，在2天之內(nèi)體積倍增。將實施例3的化合物通過腹膜內(nèi)給藥，在第3-7天每隔12小時給藥一次，總共10次注射(每組5只小鼠)。賦形劑為6％的二甲基乙酰胺，50mM乳酸緩沖液中，pH4.0。通過測量單個腫瘤的長度和寬度，按照下式(a×b2)/2計算質(zhì)量(毫克數(shù))，記錄腫瘤的體積，每周3次，其中a和b分別為腫瘤的長度和寬度。按照具體測量天數(shù)時治療組腫瘤的中等腫瘤體積與對照組腫瘤的中等腫瘤體積的比值計算百分比T/C(治療組/對照組)。
由第7、10和12天的實驗，以100和30mg/kg/注射量進行治療可抑制腫瘤生長40-50％。而以10和3mg/kg/注射量則未觀察到活性。在任何劑量水平下，均未觀察到失重、死亡或臨床毒性跡象。
％T/C
附加體內(nèi)試驗
采用與前述類似的方法，只是每組有6只小鼠，給藥計劃如前所述，對若干個化合物進行了各種腫瘤異種移植試驗。這些試驗包括如前所述的h-EGF受體轉(zhuǎn)染NIH 3T3-轉(zhuǎn)染的成纖維細(xì)胞模型；A431人體表皮樣癌，其嚴(yán)重地過度表達EGF受體；MCF7人體乳腺癌，其對EGF受體抑制劑是敏感的，并公知表達EGF受體和erbB-2和erbB-3；SK-OV-3人體卵巢癌，其主要過度表達erbB-2；AH-125小細(xì)胞肺癌，其過度表達EGF受體；鼠16/c乳腺癌。實施例3EGFR腫瘤腹膜內(nèi)給藥，第3-7天每天給藥2次
100mg/kg引起4天的生長延遲。
30mg/kg引起2.5天的生長延遲。腹膜內(nèi)給藥，第1-13天每天給藥2次
300mg/kg無活性。
190和120mg/kg引起1天的生長延遲。
75mg/kg引起5天的生長延遲。實施例11MCF-7腫瘤腹膜內(nèi)給藥，第1-5天、第8-12天、第15-19天每天給藥2次
47mg/kg引起17.4天的生長延遲。
28mg/kg引起22.9天的生長延遲。鼠16/C乳腺癌
每天給藥2次，劑量超過120mg/kg無活性。EGFR腫瘤腹膜內(nèi)給藥，14天每天給藥2次
75mg/kg引起8.7天的生長延遲。
47mg/kg引起6.6天的生長延遲。
29mg/kg引起2.3天的生長延遲。
18mg/kg引起1.8天的生長延遲。
150mg/kg有毒性。
75mg/kg有毒性。腹膜內(nèi)給藥，第3-7天、第10-14天、第17-21天和第24-28天每天給藥2次
75mg/kg引起19.9天的生長延遲。
150mg/kg有毒性。腹膜內(nèi)給藥，第3-17天每天給藥1次
75mg/kg引起11.7天的生長延遲。腹膜內(nèi)給藥，第3-7天、第10-14天、第17-21天每天給藥1次
75mg/kg引起5.3天的生長延遲。
150mg/kg有毒性。A431腫瘤腹膜內(nèi)給藥，第7-11天、第4-18天、第21-25天每天給藥2次
28mg/kg引起28.2天的生長延遲?？诜o藥，第7-21天每天1次
200mg/kg引起3.5天的生長延遲。
100mg/kg引起2天的生長延遲。SK-OV-3-腫瘤皮內(nèi)給藥，第10-14天、第17-21天、第24-28天每天給藥2次
30mg/kg引起1.2天的生長延遲。實施例19EGFR腫瘤腹膜內(nèi)給藥，14天每天給藥2次
124mg/kg引起11.8天的生長延遲。
77mg/kg引起7.9天的生長延遲。
48mg/kg引起6.4天的生長延遲。
200mg/kg有毒性。SK-OV-3-腫瘤皮內(nèi)給藥，第10-14天、第17-21天、第24-28天每天給藥2次
30mg/kg引起1.3天的生長延遲。A431腫瘤皮下輸注(Alzet)，第9-23天
24mg/kg/天引起14天的生長延遲。
12mg/kg/天引起15天的生長延遲。實施例21腹膜內(nèi)給藥，每天2次
48mg/kg有毒性。EGFR腫瘤腹膜內(nèi)給藥，14天每天2次
12.5mg/kg引起16.8天的生長延遲。
6.25mg/kg引起9.3天的生長延遲。
25mg/kg有毒性。皮下輸注(Alzet)
200、124、77和48mg/kg/天有毒性。AH-125腫瘤皮下輸液(Alzet)，第19.23天
20.6mg/kg／天引起10.O天的生長延遲。
10.4mg/kg/天引起9.5天的生長延遲。
5.5mg/kg/天引起9.5天的生長延遲。A431腫瘤皮下輸注(Alzet)，第9.23天和第42.56天
48mg/kg/天引起55天的生長延遲。
24mg/kg/天引起60天的生長延遲。
12mg/kg/天引起5l天的生長延遲。實施倒36EGFR腫瘤腹膜內(nèi)給藥，7天每天給藥2次
48mg/kg引起10.3天的生長延遲。腹膜內(nèi)給藥，14天每天給藥2次
25mg/kg引起8.7天的生長延遲。
12.5mg/kg引起3.5天的生長延遲。
50mg/kg有毒性。皮下輸注(Alzet)
200、124、77mg/kg/天有毒性。實施例40腹膜內(nèi)給藥，每天給藥2次
48和20mg/kg有毒性。EGFR腫瘤
14天每天給藥2次，10和5mg/kg無效。皮下輸注(Alzet):
200、124、77和48mg/kg/天有毒性。
權(quán)利要求
1、一種下式Ⅰ的化合物和其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、酰胺和其前藥，
其中，X為-D-E-F，Y為-SR4、-OR4、-NHR3或氫，或者X為-SR4、-OR4、-NHR3或氫，Y為-D-E-F；D為
或無E為
或
F為
或
條件是當(dāng)E為
或
D不是
或
R1為氫、鹵素、C1-C6烷基；R2、R3和R4獨立地為氫、C1-C6烷基、-(CH2)n-N-哌啶基、-
(CH2)n-N-哌嗪基、-(CH2)n-N1-哌嗪基[N4-(C1-C6)烷基]、-
(CH2)n-N-吡咯烷基、-(CH2)n-吡啶基、-(CH2)n-N-咪唑基、-
(CH2)n-咪唑基、-(CH2)n-N-嗎啉代基、-(CH2)n-N-硫代嗎啉代
基、-(CH2)n-N-六氫吖庚因或取代的C1-C6烷基，其中取代基
選自-OH、-NH2或
，A和B獨立地為氫、C1-C6烷基、
-(CH2)nOH、-(CH2)n-N-哌啶基、-(CH2)n-N-哌嗪基、-(CH2)n-
N1-哌嗪基[N4-(C1-C6)烷基]、-(CH2)n-N-吡咯烷基、-(CH2)n-吡
啶基、-(CH2)n-N-咪唑基或-(CH2)n-咪唑基；Z1、Z2或Z3獨立地為氫、鹵素、C1-C6烷基、C3-C8環(huán)烷基、
C1-C6烷氧基、C3-C8環(huán)烷氧基、硝基、C1-C6全氟烷基、羥
基、C1-C6酰氧基、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、
-NH(C3-C8環(huán)烷基)、-N(C3-C8環(huán)烷基)2、羥甲基、C1-C6?；?br>
氰基、疊氮基、C1-C6硫代烷基、C1-C6亞磺酰基烷基、C1-
C6磺?；榛?、C3-C8硫代環(huán)烷基、C3-C8亞磺酰基環(huán)烷基、
C3-C8磺?；h(huán)烷基、巰基、C1-C6烷氧羰基、C3-C8環(huán)烷氧
羰基、C2-C4鏈烯基、C4-C8環(huán)鏈烯基或C2-C4鏈炔基；和R5為氫、鹵素、C1-C6全氟烷基、1,1-二氟(C1-C6)烷基、C1-C6
烷基、-(CH2)n-N-哌啶基、-(CH2)n-哌嗪基、-(CH2)n-哌嗪基
[N4-(C1-C6)烷基]、-(CH2)n-N-吡咯烷基、-(CH2)n-吡啶基、-
(CH2)n-N-咪唑基、-(CH2)n-N-嗎啉代基、-(CH2)n-N-硫代嗎啉
代基、-CH=CH2、-CH=CH-C1-C6烷基、-(CH2)n-N-六氫
吖庚因、-(CH2)n-NH2、-(CH2)n-NH(C1-C6烷基)、-(CH2)n-
N(C1-C6烷基)2、-1-氧代(C1-C6)烷基、羧基、(C1-C6)烷氧羰基、
N-(C1-C6)烷基氨甲?；⒈交蛉〈谋交?，其中取代的苯基
可具有1-3個取代基，該取代基獨立地選自Z1、Z2、Z3或單
環(huán)雜芳基團，并且每一個(C1-C6)烷基可被-OH、-NH2或-NAB
取代，其中A和B如前定義，R6為氫或C1-C6烷基；和
n為1-4,p為0或1。
2、根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中Z1和Z2為氫，Z3為鹵素。
3、根據(jù)權(quán)利要求2的化合物，其中Z3為溴。
4、根據(jù)權(quán)利要求3的化合物，其中溴位于苯環(huán)的3位或間位。
5、根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中Z1為氫，Z2為氟，Z3為氯。
6、根據(jù)權(quán)利要求5的化合物，其中氟位于苯環(huán)的4位，氯位于苯環(huán)的3位。
7、根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中X為
且Y為氫，或X為氫，且Y為
8、根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中Y為-D-E-F,-D-E-F為
，或
9、根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中X為-D-E-F,-D-E-F為
,或
10、根據(jù)權(quán)利要求8的化合物，其中R2為氫。
11、根據(jù)權(quán)利要求9的化合物，其中R2為氫。
12、根據(jù)權(quán)利要求8的化合物，其中R2為-(CH2)n-嗎啉代基。
13、根據(jù)權(quán)利要求9的化合物，其中R2為-(CH2)n-嗎啉代基。
14、根據(jù)權(quán)利要求8的化合物，其中R5為羧基、(C1-C6)烷氧羰基或C1-C6烷基。
15、根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中Y為-D-E-F,X為-O-(CH2)n-嗎啉代基。
16、根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中Y為-D-E-F,X為-O-(CH2)n-N1-哌嗪基[N4-(C1-C6)烷基]。
17、根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中Y為-D-E-F,X為-O-(CH2)n-咪唑基。
18、一種下式Ⅱ的化合物和其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、酰胺和其前藥，
其中Q為
其中，X為-D-E-F,Y為-SR4、-OR4、-NHR3或氫，或者X為-SR4、-OR4、-NHR3或氫，Y為-D-E-F；D為
或無；E為
或
F為
或
條件是當(dāng)E為
或
D不是
或
R1為氫、鹵素、C1-C6烷基；R2、R3和R4獨立地為氫、C1-C6烷基、-(CH2)n-N-哌啶基、-
(CH2)n-N-哌嗪基、-(CH2)n-N1-哌嗪基[N4-(C1-C6)烷基]、-
(CH2)n-N-吡咯烷基、-(CH2)n-吡啶基、-(CH2)n-N-咪唑基、-
(CH2)n-咪唑基、-(CH2)n-N-嗎啉代基、-(CH2)n-N-硫代嗎啉代
基、-(CH2)n-N-六氫吖庚因或取代的C1-C6烷基，其中取代基
選自-OH、-NH2或
，A和B獨立地為氫、C1-C6烷基、-
(CH2)nOH、-(CH2)n-N-哌啶基、-(CH2)n-N-哌嗪基、-(CH2)n-
N1-哌嗪基[N4-(C1-C6)烷基]、-(CH2)n-N-吡咯烷基、-(CH2)n-吡
啶基、-(CH2)n-N-咪唑基或-(CH2)n-咪唑基；E1、E2或E3獨立地為鹵素、C1-C6烷基、C3-C8環(huán)烷基、C1-C6
烷氧基、C3-C8環(huán)烷氧基、硝基、C1-C6全氟烷基、羥基、
C1-C6酰氧基、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-
NH(C3-C8環(huán)烷基)、-N(C3-C8環(huán)烷基)2、羥甲基、C1-C6?；?、
氰基、疊氮基、C1-C6硫代烷基、C1-C6亞磺?；榛?、C1-
C6磺酰基烷基、C3-C8硫代環(huán)烷基、C3-C8亞磺酰基環(huán)烷基、
C3-C8磺?；h(huán)烷基、巰基、C1-C6烷氧羰基、C3-C8環(huán)烷氧
羰基、C2-C4鏈烯基、C4-C8環(huán)鏈烯基或C2-C4鏈炔基；和R5為氫、鹵素、C1-C6全氟烷基、1,1-二氟(C1-C6)烷基、C1-C6
烷基、-(CH2)n-N-哌啶基、-(CH2)n-哌嗪基、-(CH2)n-哌嗪基
[N4-(C1-C6)烷基]、-(CH2)n-N-吡咯烷基、-(CH2)n-吡啶基、-
(CH2)n-N-咪唑基、-(CH2)n-N-嗎啉代基、-(CH2)n-N-硫代嗎啉
代基、-CH=CH2、-CH=CH-C1-C6烷基、-(CH2)n-N-六氫
吖庚因、-(CH2)n-NH2、-(CH2)n-NH(C1-C6烷基)、-(CH2)n-
N(C1-C6烷基)2、-1-氧代(C1-C6)烷基、羧基、(C1-C6)烷氧羰基、
N-(C1-C6)烷基氨甲酰基、苯基或取代的苯基，其中取代的苯基
可具有1-3個取代基，該取代基獨立地選自E1、E2、E3或單
環(huán)雜芳基團，并且每一個(C1-C6)烷基可被-OH、-NH2或-NAB
取代，其中A和B如前定義，R6為氫或C1-C6烷基；和n為1-4,p為0或1。
19、根據(jù)權(quán)利要求18的化合物，其中E1為氫，E2為氫，E3為鹵素。
20、根據(jù)權(quán)利要求19的化合物，其中鹵素為溴。
21、根據(jù)權(quán)利要求20的化合物，其中溴位于苯環(huán)的3位或間位。
22、根據(jù)權(quán)利要求18的化合物，其中Q為
23、根據(jù)權(quán)利要求18的化合物，其中Q為
24、根據(jù)權(quán)利要求18的化合物，其中Q為
25、根據(jù)權(quán)利要求18的化合物，其中Q為
26、根據(jù)權(quán)利要求23的化合物，其中X為
27、根據(jù)權(quán)利要求24的化合物，其中X為
28、根據(jù)權(quán)利要求24的化合物，其中X為
29、根據(jù)權(quán)利要求22的化合物，其中X為
Y為氫。
30、一種下式Ⅲ的化合物和其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、酰胺和其前藥，
其中Q為
其中，X為-D-E-F,Y為-OR4、-NHR3或氫，或者X為-OR4、-NHR3或氫，Y為-D-E-F；
或無；E為
或
F為
或
條件是當(dāng)E為
或
D不是
或
R1為氫、鹵素、C1-C6烷基；R2、R3和R4獨立地為氫、C1-C6烷基、-(CH2)n-N-哌啶基、-
(CH2)n-N-哌嗪基、-(CH2)n-N1-哌嗪基[N4-(C1-C6)烷基]、-
(CH2)n-N-吡咯烷基、-(CH2)n-吡啶基、-(CH2)n-N-咪唑基、-
(CH2)n-咪唑基、-(CH2)n-N-嗎啉代基、-(CH2)n-N-硫代嗎啉代
基、-(CH2)n-N-六氫吖庚因或取代的C1-C6烷基，其中取代基
選自-OH、-NH2或
，A和B獨立地為氫、C1-C6烷基、
-(CH2)nOH、-(CH2)n-N-哌啶基、-(CH2)n-N-哌嗪基、-(CH2)n-
N1-哌嗪基[N4-(C1-C6)烷基]、-(CH2)n-N-吡咯烷基、-(CH2)n-吡
啶基、-(CH2)n-N-咪唑基或-(CH2)n-咪唑基；E1、E2或E3獨立地為鹵素、C1-C6烷基、C3-C8環(huán)烷基、
C1-C6烷氧基、C3-C8環(huán)烷氧基、硝基、C1-C6全氟烷基、羥
基、C1-C6酰氧基、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、
-NH(C3-C8環(huán)烷基)、-N(C3-C8環(huán)烷基)2、羥甲基、C1-C6?；?、
氰基、疊氮基、C1-C6硫代烷基、C1-C6亞磺?；榛?、C1-
C6磺?；榛3-C8硫代環(huán)烷基、C3-C8亞磺?；h(huán)烷基、
C3-C8磺酰基環(huán)烷基、巰基、C1-C6烷氧羰基、C3-C8環(huán)烷氧
羰基、C2-C4鏈烯基、C4-C8環(huán)鏈烯基或C2-C4鏈炔基；和R5為氫、鹵素、C1-C6全氟烷基、1,1-二氟(C1-C6)烷基、C1-C6
烷基、-(CH2)n-N-哌啶基、-(CH2)n-哌嗪基、-(CH2)n-哌嗪基
[N4-(C1-C6)烷基]、-(CH2)n-N-吡咯烷基、-(CH2)n-吡啶基、-
(CH2)n-N-咪唑基、-(CH2)n-N-嗎啉代基、-(CH2)n-N-硫代嗎啉
代基、-CH=CH2、-CH=CH-C1-C6烷基、-(CH2)n-N-六氫
吖庚因、-(CH2)n-NH2、-(CH2)n-NH(C1-C6烷基)、-(CH2)n-
N(C1-C6烷基)2、-1-氧代(C1-C6)烷基、羧基、(C1-C6)烷氧羰基、
N-(C1-C6)烷基氨甲?；?、苯基或取代的苯基，其中取代的苯基
可具有1-3個取代基，該取代基獨立地選自E1、E2、E3或單
環(huán)雜芳基團，并且每一個(C1-C6)烷基可被-OH、-NH2或-NAB
取代，其中A和B如前定義，R6為氫或C1-C6烷基；和n為1-4,p為0或1。
31、根據(jù)權(quán)利要求30的化合物，其中Q為
32、根據(jù)權(quán)利要求30的化合物，其中Q為
33、根據(jù)權(quán)利要求31的化合物，其中X為
34、根據(jù)權(quán)利要求30的化合物，其中E1和E2為氫，E3為溴。
35、根據(jù)權(quán)利要求32的化合物，其中X為
36、一種包含權(quán)利要求1的化合物的藥學(xué)上可接受的組合物。
37、一種包含權(quán)利要求18的化合物的藥學(xué)上可接受的組合物。
38、一種包含權(quán)利要求30的化合物的藥學(xué)上可接受的組合物。
39、一種治療癌癥的方法，該方法包括向癌癥患者給予治療有效量的權(quán)利要求1的化合物。
40、一種治療或預(yù)防再狹窄的方法，該方法包括向再狹窄患者或有可能患再狹窄的患者給予治療有效量的權(quán)利要求1的化合物。
41、一種治療癌癥的方法，該方法包括向癌癥患者給予治療有效量的權(quán)利要求18的化合物。
42、一種治療或預(yù)防再狹窄的方法，該方法包括向再狹窄患者或有可能患再狹窄的患者給予治療有效量的權(quán)利要求18的化合物。
43、一種治療癌癥的方法，該方法包括向癌癥患者給予治療有效量的權(quán)利要求30的化合物。
44、一種治療或預(yù)防再狹窄的方法，該方法包括向再狹窄患者或有可能患再狹窄的患者給予治療有效量的權(quán)利要求30的化合物。
45、一種不可逆抑制酪氨酸激酶的方法，該方法包括向需要抑制酪氨酸激酶的患者給予酪氨酸激酶抑制量的權(quán)利要求1的化合物。
46、一種不可逆抑制酪氨酸激酶的方法，該方法包括向需要抑制酪氨酸激酶的患者給予酪氨酸激酶抑制量的權(quán)利要求18的化合物。
47、一種不可逆抑制酪氨酸激酶的方法，該方法包括向需要抑制酪氨酸激酶的患者給予酪氨酸激酶抑制量的權(quán)利要求30的化合物。
48、化合物
N-[4-(3-溴-苯基氨基)-喹唑啉-7-基]-丙烯酰胺；
3-[4-(3-溴-苯基氨基)-喹唑啉-7-基-氨甲?；鵠丙烯酸；
3-[4-(3-溴-苯基氨基)-喹唑啉-7-基-氨甲?；鵠丙烯酸乙酯；
丁-2-烯酸[4-(3-溴-苯基氨基)-喹唑啉-7-基]酰胺；
N-[4-[(3-溴-苯基)氨基]-喹唑啉-6-基]-丙烯酰胺；
N-[4-(3-甲基-苯基氨基)-喹唑啉-7-基]-丙烯酰胺；
N-[4-(3-氯-苯基氨基)-喹唑啉-7-基]-丙烯酰胺；
N-[4-(3-溴-苯基氨基)-喹唑啉-7-基]甲基丙烯酰胺；
N-[4-(3-溴-苯基氨基)-喹唑啉-7-基]乙烯基磺酰胺；
N-[4-[(3-氯-苯基)氨基]-喹唑啉-6-基]-丙烯酰胺；
N-[4-(3-甲基-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-丙烯酰胺；
N-[4-[(3-(三氟甲基)苯基)氨基]-喹唑啉-6-基]-丙烯酰胺；
N-[4-[(3-溴-苯基)氨基]-喹唑啉-6-基]甲基丙烯酰胺；
N-[4-(3-溴-苯基氨基)-喹唑啉-7-基]乙烯基磺酰胺；
N-[4-[(3-溴-苯基)氨基]-喹唑啉-6-基]-E-丁-2-烯酰胺；
N-[4-[(3-溴-苯基)氨基]-喹唑啉-6-基]-4,4,4-三氟-E-丁-2-烯酰胺；
N-[4-[(3-溴-苯基)氨基]-喹唑啉-6-基]-丙炔酰胺；
N-[4-[(3-溴-苯基)氨基]-喹唑啉-6-基]-丁-2-炔酰胺；
N-[4-[(3-溴-苯基氨基)-吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基]-丙烯酰胺；
N-[4-[(3-溴-苯基氨基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-丙烯酰胺；
N-[4-[(3-甲基-苯基氨基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-丙烯酰胺；
N-[4-[(3-溴-苯基氨基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-N-甲基丙烯酰胺；
N-[4-[(3-溴-苯基氨基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]甲基丙烯酰胺；
N-[4-[(3-甲基-苯基氨基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]乙烯基磺酰胺；
N-[4-[(3-溴-苯基氨基)-苯并[b]噻吩并[3,2-d]嘧啶-8-基]-丙烯酰胺；
N-[4-[(3-溴-苯基氨基)-苯并[b]噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基]-丙烯酰胺；
N-[4-[(3-溴-苯基氨基)-苯并[b]噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-基]-丙烯酰胺；
N-[4-[(3-溴-苯基)氨基]喹唑啉-6-基]丁-2,3-二烯酰胺；
N-[4-[(3-溴-苯基)氨基]喹唑啉-6-基]-E,4-氧代戊-2-烯酰胺；
N-[4-[(3-溴-苯基)氨基]喹唑啉-6-基]-E,4-乙氧基-4-氧代丁-2-烯酰胺；
N-[4-[(3-溴-苯基氨基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]戊-2,4-二烯酰胺；
N-[4-[(3-溴-苯基氨基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]E-丁-2-烯酰胺；
N-[4-[(3-溴-苯基氨基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]肉桂酰胺；
N-[4-[(3-溴-苯基氨基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-E,3-氯-丙烯酰胺；
N-[4-[(3-溴-苯基氨基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]丙炔酰胺；
3-[4-(3-溴-苯基氨基)-喹唑啉-6-基-氨甲?；鵠丙烯酸(Z)；和
4-[(3-溴-苯基)氨基]-6-(亞乙基磺酰基)吡啶并[3,4-d]嘧啶。
49、一種治療牛皮癬的方法，該方法包括向牛皮癬患者給予治療有效量的權(quán)利要求1的化合物。
50、一種治療牛皮癬的方法，該方法包括向牛皮癬患者給予治療有效量的權(quán)利要求18的化合物。
51、一種治療牛皮癬的方法，該方法包括向牛皮癬患者給予治療有效量的權(quán)利要求30的化合物。
52、一種治療動脈粥樣硬化的方法，該方法包括向動脈粥樣硬化患者給予治療有效量的權(quán)利要求1的化合物。
53、一種治療動脈粥樣硬化的方法，該方法包括向動脈粥樣硬化患者給予治療有效量的權(quán)利要求18的化合物。
54、一種治療動脈粥樣硬化的方法，該方法包括向動脈粥樣硬化患者給予治療有效量的權(quán)利要求30的化合物。
55、一種治療子宮內(nèi)膜異位的方法，該方法包括向子宮內(nèi)膜異位患者給予治療有效量的權(quán)利要求1的化合物。
56、一種治療子宮內(nèi)膜異位的方法，該方法包括向子宮內(nèi)膜異位患者給予治療有效量的權(quán)利要求18的化合物。
57、一種治療子宮內(nèi)膜異位的方法，該方法包括向子宮內(nèi)膜異位患者給予治療有效量的權(quán)利要求30的化合物。
58、化合物
1-[4-(3-溴苯基氨基)-喹唑啉-6-基]吡咯-2,5-二酮；
1-[4-(3-溴苯基氨基)-喹唑啉-6-基]丙-2-烯-1-酮；
丙烯酸4-(3-溴苯基氨基)-喹唑啉-6-基酯；
N-[4-[(3-溴苯基)氨基]-P-乙烯基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-膦酰胺甲酯；
丙烯酸4-(3-溴苯基氨基)-喹唑啉-7-基酯；
1-[4-(3-溴苯基氨基)-喹唑啉-6-基]丁-3-烯-2-酮；
丙烯酸4-(3-氯-4-氟-苯基氨基)-7-甲氧基-喹唑啉-6-基酯；
戊-2,3-二烯酸[4-(3-溴苯基氨基)-喹唑啉-6-基]酰胺；
丙-1,2-二烯-1-磺酸[4-(3-溴苯基氨基)-喹唑啉-6-基]酰胺；
N-[4-[(3-溴苯基)氨基]-6-喹唑啉基]-P-(1,2-丙二烯基)膦酰胺甲酯；
N-[1-(3-溴苯基氨基)-9H-2,4,9-三氮雜芴-7-基]-丙烯酰胺；
N-[4-(3-溴苯基氨基)-9H-1,3,9-三氮雜芴-6-基]-丙烯酰胺；
N-[4-(3-氯-4-氟苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-丙烯酰胺；
N-(4-苯基甲基氨基-喹唑啉-6-基)-丙烯酰胺；
(S)-N-[4-(1-苯基乙基氨基)-喹唑啉-6-基]-丙烯酰胺；
(R)-N-[4-(1-苯基乙基氨基)-喹唑啉-6-基]-丙烯酰胺；
N-[4-(3-氯-4-氟苯基氨基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-丙烯酰胺；
N-[4-(3-氯-4-氟苯基氨基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-N-甲基丙烯酰胺；
(3-氯-4-氟苯基)-(6-亞乙基亞磺?；?吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)胺；和
(3-溴苯基)-6-(亞乙基亞磺酰基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基]酰胺。
59、根據(jù)權(quán)利要求18的化合物，其中E1為氫，E2為氟，E3為氯。
60、根據(jù)權(quán)利要求59的化合物，其中氟位于苯環(huán)的4位，氯位于苯環(huán)的3位。
61、根據(jù)權(quán)利要求30的化合物，其中E1為氫，E2為氟，E3為氯。
62、根據(jù)權(quán)利要求61的化合物，其中氟位于苯環(huán)的4位，氯位于苯環(huán)的3位。
63、化合物
N-[4-(3-溴苯基氨基)-吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基]-N-(3-嗎啉-4-基-丙基)-丙烯酰胺；
N-[4-(3-溴苯基氨基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-N-(3-嗎啉-4-基-丙基)-丙烯酰胺；
N-[4-[(3-溴苯基)氨基]-喹唑啉-7-基]-N-[3-嗎啉代丙基]-丙烯酰胺；
N-[4-(3-溴苯基氨基)-6-(3-嗎啉-4-基-丙基氨基)-喹唑啉-7-基]-丙烯酰胺；
N-[4-[(3-溴苯基)氨基]-7-[(3-(4-嗎啉代)丙氧基]-喹唑啉-6-基]-丙烯酰胺；
N-[4-[(3-甲基苯基)氨基]-7-[(3-(4-嗎啉代)丙氧基]-喹唑啉-6-基]-丙烯酰胺；
N-[4-[(3-甲基苯基)氨基]-7-[(3-(4,N-甲基-1,N-哌嗪基)丙氧基]-喹唑啉-6-基]-丙烯酰胺；
N-[4-[(3-溴苯基)氨基]-7-[(3-(4,N-甲基-1,N-哌嗪基)丙氧基]-喹唑啉-6-基]-丙烯酰胺；
N-[4-[(3-溴苯基)氨基]-7-[(3-(1,N-咪唑基)丙氧基]-喹唑啉-6-基]-丙烯酰胺；
N-[4-[(3-溴苯基)氨基]-7-[4-(N,N-二甲基氨基)丁氧基]-喹唑啉-6-基]-丙烯酰胺；
N-[4-[(3-溴苯基)氨基]-喹唑啉-6-基]N-[3-嗎啉代丙基]-丙烯酰胺；
N-[4-(3-溴苯基氨基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-N-(2-(N,N-二甲基氨基)乙基)-丙烯酰胺；
N-[4-[(3-溴苯基)氨基]-喹唑啉-6-基]-E,4-(3-(N,N-二甲基氨基)丙氧基-4-氧代丁-2-烯酰胺三三氟乙酸酯；和
N-[4-[(3-溴苯基)氨基]-喹唑啉-6-基]-E,4-(3-(N,N-二甲基氨基)丙基氨基-4-氧代丁-2-烯酰胺。
64、化合物
N-[4-(3-溴苯基氨基)-7-(3-嗎啉-4-基-丙氧基)-吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基]-丙烯酰胺；
丁-2-烯二酸[4-(3-氯-4-氟苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-酰胺(3-二甲基氨基-丙基)-酰胺；
丁-2-烯二酸[4-(3-氯-4-氟苯基氨基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-酰胺(3-二甲基氨基-丙基)-酰胺；
丁-2-烯二酸[4-(3-氯-4-氟苯基氨基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-酰胺(3-咪唑-1-基-丙基)-酰胺；
4,4-二氟-8-嗎啉-4-基-辛-2-烯酸[4-(3-氯-4-氟苯基氨基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-酰胺；
8-二甲基氨基-4,4-二氟-辛-2-烯酸[4-(3-氯-4-氟苯基氨基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-酰胺；
7-二甲基氨基-4,4-二氟-庚-2-烯酸[4-(3-氯-4-氟苯基氨基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-酰胺；
4,4-二氟-7-嗎啉-4-基-庚-2-烯酸[4-(3-氯-4-氟苯基氨基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-酰胺；
6-二甲基氨基-己-2-炔酸[4-(3-氯-4-氟苯基氨基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-酰胺；
6-嗎啉-4-基-己-2-炔酸[4-(3-氯-4-氟苯基氨基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-酰胺；
7-二甲基氨基-庚-2-炔酸[4-(3-氯-4-氟苯基氨基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-酰胺；
7-嗎啉-4-基-庚-2-炔酸[4-(3-氯-4-氟苯基氨基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-酰胺；
5-二甲基氨基-戊-2-炔酸[4-(3-氯-4-氟苯基氨基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-酰胺；
5-嗎啉-4-基-戊-2-炔酸[4-(3-氯-4-氟-苯基氨基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-酰胺；
5-咪唑-1-基-戊-2-炔酸[4-(3-氯-4-氟苯基氨基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-酰胺；
5-(4-甲基哌嗪-1-基-戊-2-炔酸[4-(3-氯-4-氟苯基氨基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-酰胺；
4-[4-(3-氯-4-氟苯基氨基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基氨甲?；鵠-丁-3-烯酸2-(4-甲基哌嗪-1-基)-乙酯；
4-[4-(3-氯-4-氟苯基氨基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基氨甲?；鵠-丁-3-烯酸2-(2-咪唑-1-基)-乙酯；
戊-2-烯二酸1-{[4-(3-氯-4-氟苯基氨基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-酰胺}5-[(3-嗎啉-4-基-丙基)-酰胺]；
戊-2-烯二酸1-{[4-(3-氯-4-氟苯基氨基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-酰胺}5-[(3-二乙基氨基-丙基)-酰胺]；
4-[4-(3-氯-4-氟苯基氨基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基氨甲酰基]-丁-3-烯酸2-嗎啉-4-基-乙酯；
戊-2-烯二酸1-{[4-(3-氯-4-氟苯基氨基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-酰胺}5-{[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙基]酰胺}；
(3-氯-4-氟苯基)-{6-[2-(3-二甲基氨基丙氧基)乙磺?；鵠-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基}-胺；
(3-氯-4-氟苯基)-(6-{2-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)丁基氨基]-乙磺?；鶀-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基}-胺；
3-[4-(1-苯基乙基氨基)喹唑啉-6-基氨甲酰基]丙烯酸2-嗎啉-4-基-乙酯；
丁-2-烯二酸(4-咪唑-1-基-丁基)-酰胺[4-(1-苯基-乙基氨基)喹唑啉-6-基]-酰胺；
4-[4-(1-苯基乙基氨基)-喹唑啉-6-基氨甲?；鵠-丁-3-烯酸3-二乙基氨基丙酯；
戊-2-烯二酸5-{[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]-酰胺}1-{[4-(1-苯基-乙基氨基)-喹唑啉-6-基]-酰胺)；
4,4-二氟-7-嗎啉-4-基-庚-2-烯酸[4-(1-苯基-乙基氨基)-喹唑啉-6-基]-酰胺；
7-二甲基氨基-4,4-二氟-庚-2-烯酸[4-(1-苯基-乙基氨基)-喹唑啉-6-基]-酰胺；
7-咪唑-1-基-庚-2-炔酸[4-(1-苯基-乙基氨基)-喹唑啉-6-基]-酰胺；
6-二甲基氨基-己-2-炔酸[4-(1-苯基-乙基氨基)-喹唑啉-6-基]-酰胺；
丁-2-烯二酸[4-(3-溴-苯基氨基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-酰胺(3-二甲基氨基-丙基)-酰胺；
丁-2-烯二酸[4-(3-溴-苯基氨基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-酰胺(3-咪唑-1-基-丙基)-酰胺；
4,4-二氟-8-嗎啉-4-基-辛-2-烯酸[4-(3-溴-苯基氨基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-酰胺；
8-二甲基氨基-4,4-二氟-辛-2-烯酸[4-(3-溴-苯基氨基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-酰胺；
7-二甲基氨基-4,4-二氟-庚-2-烯酸[4-(3-溴-苯基氨基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-酰胺；
4,4-二氟-7-嗎啉-4-基-庚-2-烯酸[4-(3-溴-苯基氨基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-酰胺；
6-二甲基氨基-己-2-炔酸[4-(3-溴-苯基氨基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-酰胺；
6-嗎啉-4-基-己-2-炔酸[4-(3-溴-苯基氨基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-酰胺；
7-二甲基氨基-庚-2-炔酸[4-(3-溴-苯基氨基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-酰胺；
7-嗎啉-4-基-庚-2-炔酸[4-(3-溴-苯基氨基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-酰胺；
5-二甲基氨基-戊-2-炔酸[4-(3-溴-苯基氨基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-酰胺；
5-嗎啉-4-基-戊-2-炔酸[4-(3-溴-苯基氨基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-酰胺；
5-咪唑-1-基-戊-2-炔酸[4-(3-溴-苯基氨基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-酰胺；
5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-戊-2-炔酸[4-(3-溴-苯基氨基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-酰胺；
4-[4-(3-溴-苯基氨基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基氨甲酰基]-丁-3-烯酸2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙酯；
4-[4-(3-溴-苯基氨基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基氨甲酰基]-丁-3-烯酸2-咪唑-1-基-乙酯；
戊-2-烯二酸1-{[4-(3-溴苯基氨基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-酰胺}5-[(3-嗎啉基-4-基-丙基)-酰胺]；
戊-2-烯二酸1-([4-(3-溴苯基氨基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-酰胺}5-[(3-二乙基氨基-丙基)-酰胺]；
4-[4-(3-溴-苯基氨基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基氨甲?；鵠-丁-3-烯酸2-嗎啉-4-基-乙酯；
戊-2-烯二酸1-{[4-(3-溴苯基氨基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-酰胺}5-{[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙基]-酰胺}；
(3-溴-苯基)-{6-[2-(3-二甲基氨基-丙氧基)-乙磺酰基]-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基}-胺；
(3-溴-苯基)-(6-{2-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)-丁基氨基]-乙磺?；鶀-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)-胺；
(3-溴-苯基)-[6-(5-嗎啉-4-基-戊-1-烯-1-磺?；?-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基]-胺；
丁-2-烯二酸[4-(3-氯-4-氟苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-酰胺(3-二甲基氨基-丙基)-酰胺；
丁-2-烯二酸[4-(3-氯-4-氟苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-酰胺(3-咪唑-1-基-丙基)-酰胺；
4,4-二氟-8-嗎啉-4-基-辛-2-烯酸[4-(3-氯-4-氟-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-酰胺；
8-二甲基氨基-4,4-二氟-辛-2-烯酸[4-(3-氯-4-氟-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-酰胺；
7-二甲基氨基-4,4-二氟-庚-2-烯酸[4-(3-氯-4-氟-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-酰胺；
4,4-二氟-7-嗎啉-4-基-庚-2-烯酸[4-(3-氯-4-氟-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-酰胺；
6-二甲基氨基-己-2-炔酸[4-(3-氯-4-氟-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-酰胺；
6-嗎啉-4-基-己-2-炔酸[4-(3-氯-4-氟-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-酰胺；
7-二甲基氨基-庚-2-炔酸[4-(3-氯-4-氟-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-酰胺；
7-嗎啉-4-基-庚-2-炔酸[4-(3-氯-4-氟-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-酰胺；
5-二甲基氨基-戊-2-炔酸[4-(3-氯-4-氟-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-酰胺；
5-嗎啉-4-基-戊-2-炔酸[4-(3-氯-4-氟-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-酰胺；
5-咪唑-1-基-戊-2-炔酸[4-(3-氯-4-氟-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-酰胺；
5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-戊-2-炔酸[4-(3-氯-4-氟-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-酰胺；
戊-2-烯二酸1-{[4-(3-氯-4-氟-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-酰胺}5-[(3-嗎啉基-4-基-丙基)-酰胺]；
戊-2-烯二酸1-{[4-(3-氯-4-氟-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-酰胺}5-[(3-二乙基氨基-丙基)-酰胺]；
4-[4-(3-氯-4-氟-苯基氨基)-喹唑啉-6-基氨甲酰基]-丁-3-烯酸2-嗎啉-4-基-乙酯；
戊-2-烯二酸1-{[4-(3-氯-4-氟-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-酰胺}5-{[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙基]-酰胺}；
(3-氯-4-氟-苯基)-{6-[2-(3-二甲基氨基-丙氧基)-乙磺?；鵠-喹唑啉-4-基}-胺；
(3-氯-4-氟-苯基)-(6-{2-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)-丁基氨基]-乙磺?；鶀-喹唑啉-4-基}-胺；
丁-2-烯二酸[4-(3-溴-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-酰胺(3-二甲基氨基-丙基)-酰胺；
丁-2-烯二酸[4-(3-溴-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-酰胺(3-咪唑-1-基-丙基)-酰胺；
4,4-二氟-8-嗎啉-4-基-辛-2-烯酸[4-(3-溴-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-酰胺；
8-二甲基氨基-4,4-二氟-辛-2-烯酸[4-(3-溴-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-酰胺；
7-二甲基氨基-4,4-二氟-庚-2-烯酸[4-(3-溴-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-酰胺；
4,4-二氟-7-嗎啉-4-基-庚-2-烯酸[4-(3-溴-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-酰胺；
6-二甲基氨基-己-2-炔酸[4-(3-溴-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-酰胺；
6-嗎啉-4-基-己-2-炔酸[4-(3-溴-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-酰胺；
7-二甲基氨基-庚-2-炔酸[4-(3-溴-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-酰胺；
7-嗎啉-4-基-庚-2-炔酸[4-(3-溴-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-酰胺；
5-二甲基氨基-戊-2-炔酸[4-(3-溴-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-酰胺；
5-嗎啉-4-基-戊-2-炔酸[4-(3-溴-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-酰胺；
5-咪唑-1-基-戊-2-炔酸[4-(3-溴-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-酰胺；
5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-戊-2-炔酸[4-(3-溴-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-酰胺；
4-[4-(3-溴-苯基氨基)-喹唑啉-6-基氨甲?；鵠-丁-3-烯酸2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙酯；
4-[4-(3-溴-苯基氨基)-喹唑啉-6-基氨甲酰基]-丁-3-烯酸2-咪唑-1-基-乙酯；
戊-2-烯二酸1-{[4-(3-溴苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-酰胺}5-[(3-嗎啉基-4-基-丙基)-酰胺]；
戊-2-烯二酸1-{[4-(3-溴苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-酰胺}5-[(3-二乙基氨基-丙基)-酰胺]；
4-[4-(3-溴-苯基氨基)-喹唑啉-6-基氨甲酰基]-丁-3-烯酸2-嗎啉-4-基-乙酯；
戊-2-烯二酸1-{[4-(3-溴苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-酰胺}5-{[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙基]-酰胺}；
3-[4-(1-苯基乙基氨基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基氨甲酰基]丙烯酸2-嗎啉-4-基-乙酯；
丁-2-烯二酸(4-咪唑-1-基-丁基)-酰胺[4-(1-苯基-乙基氨基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-酰胺；
4-[4-(1-苯基乙基氨基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基氨甲?；鵠-丁-3-烯酸3-二乙基氨基丙酯；
戊-2-烯二酸5-{[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]-酰胺}1-([4-(1-苯基-乙基氨基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-酰胺}；
4,4-二氟-7-嗎啉-4-基-庚-2-烯酸[4-(1-苯基-乙基氨基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-酰胺；
7-二甲基氨基-4,4-二氟-庚-2-烯酸[4-(1-苯基-乙基氨基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-酰胺；
7-咪唑-1-基-庚-2-炔酸[4-(1-苯基-乙基氨基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-酰胺；
(3-氯-4-氟-苯基)-[6-(5-嗎啉-4-基-戊-1-烯-1-磺酰基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基]-胺；和
6-二甲基氨基-己-2-炔酸[4-(1-苯基-乙基氨基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-酰胺。
65、根據(jù)權(quán)利要求1的化合物,其中
X為-D-E-F,F為R5為
或
1,1-二氟(C1-C6)烷基、C1-C6烷基、-(CH2)n-N-哌啶基、-
(CH2)n-N-哌嗪基、-(CH2)n-N1-哌嗪基[N4-(C1-C6)烷基]、-
(CH2)n-N-吡咯烷基、-(CH2)n-吡啶基、-(CH2)n-N-咪唑基、-
(CH2)n-N-嗎啉代基、-(CH2)n-N-硫代嗎啉代基、-CH=CH-
C1-C6烷基、-(CH2)n-N-六氫吖庚因、-(CH2)n-NH2、-(CH2)n-
NH(C1-C6烷基)、-(CH2)n-N(C1-C6烷基)2、-1-氧代(C1-C6)烷
基、羧基、(C1-C6)烷氧羰基、N-(C1-C6)烷基氨甲?；?，并且
每一個1,1-二氟(C1-C6)烷基、C1-C6烷基、-CH=CH-(C1-C6)
烷基、-1-氧代(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧羰基或-N-(C1-C6)烷基
氨甲?；?C1-C6)烷基可被-OH、-NH2或-NAB取代，其中A
和B如前定義；或Y為-D-E-F,F為R5為
或
1,1-二氟(C1-C6)烷基、C1-C6烷基、-(CH2)n-N-哌啶基、-(CH2)n-N-哌嗪基、-(CH2)n-N1-哌嗪基[N4-(C1-C6)烷基]、-(CH2)n-N-吡咯烷基、-(CH2)n-吡啶基、-(CH2)n-N-咪唑基、-(CH2)n-N-嗎啉代基、-(CH2)n-N-硫代嗎啉代基、-CH=CH-C1-C6烷基、-(CH2)n-N-六氫吖庚因、-(CH2)n-NH2、-(CH2)n-NH(C1-C6烷基)、-(CH2)n-N(C1-C6烷基)2、-1-氧代(C1-C6)烷基、羧基、(C1-C6)烷氧羰基、N-(C1-C6)烷基氨甲酰基，并且每一個1,1-二氟(C1-C6)烷基、C1-C6烷基、-CH=CH-(C1-C6)烷基、-1-氧代(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧羰基或-N-(C1-C6)烷基氨甲?；?C1-C6)烷基可被-OH、-NH2或-NAB取代，其中A和B如前定義。
66、根據(jù)權(quán)利要求18的化合物，其中X為-D-E-F,F為
或
R5為
1,1-二氟(C1-C6)烷基、C1-C6烷基、-(CH2)n-N-哌啶基、-
(CH2)n-N-哌嗪基、-(CH2)n-N1-哌嗪基[N4-(C1-C6)烷基]、-
(CH2)n-N-吡咯烷基、-(CH2)n-吡啶基、-(CH2)n-N-咪唑基、-
(CH2)n-N-嗎啉代基、-(CH2)n-N-硫代嗎啉代基、-CH=CH-
C1-C6烷基、(CH2)n-N-六氫吖庚因、-(CH2)n-NH2、-(CH2)n-
NH(C1-C6烷基)、-(CH2)n-N(C1-C6烷基)2、-1-氧代(C1-C6)烷
基、羧基、(C1-C6)烷氧羰基、-N-(C1-C6)烷基氨甲?；⑶?br>
每一個1,1-二氟(C1-C6)烷基、C1-C6烷基、-CH=CH-(C1-C6)
烷基、-1-氧代(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧羰基或-N-(C1-C6)烷基
氨甲?；?C1-C6)烷基可被-OH、-NH2或-NAB取代，其中A
和B如前定義；或Y為-D-E-F,F為
或
R5為1,1-二氟(C1-C6)烷基、C1-C6烷基、-(CH2)n-N-哌啶基、-(CH2)n-N-哌嗪基、-(CH2)n-N1-哌嗪基[N4-(C1-C6)烷基]、-(CH2)n-N-吡咯烷基、-(CH2)n-吡啶基、-(CH2)n-N-咪唑基、-(CH2)n-N-嗎啉代基、-(CH2)n-N-硫代嗎啉代基、-CH=CH-C1-C6烷基、-(CH2)n-N-六氫吖庚因、-(CH2)n-NH2、-(CH2)n-NH(C1-C6烷基)、-(CH2)n-N(C1-C6烷基)2、-1-氧代(C1-C6)烷基、羧基、(C1-C6)烷氧羰基、-N-(C1-C6)烷基氨甲酰基，并且每一個1,1-二氟(C1-C6)烷基、C1-C6烷基、-CH=CH-(C1-C6)烷基、-1-氧代(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧羰基或-N-(C1-C6)烷基氨甲?；?C1-C6)烷基可被-OH、-NH2或-NAB取代，其中A和B如前定義。
67、根據(jù)權(quán)利要求30的化合物，其中X為-D-E-F,F為
或
R5為
1,1-二氟(C1-C6)烷基、C1-C6烷基、-(CH2)n-N-哌啶基、-
(CH2)n-N-哌嗪基、-(CH2)n-N1-哌嗪基[N4-(C1-C6)烷基]、-
(CH2)n-N-吡咯烷基、-(CH2)n-吡啶基、-(CH2)n-N-咪唑基、-
(CH2)n-N-嗎啉代基、-(CH2)n-N-硫代嗎啉代基、-CH=CH-
C1-C6烷基、-(CH2)n-N-六氫吖庚因、-(CH2)n-NH2、-(CH2)n-
NH(C1-C6烷基)、-(CH2)n-N(C1-C6烷基)2、-1-氧代(C1-C6)烷
基、羧基、(C1-C6)烷氧羰基、-N-(C1-C6)烷基氨甲?；?，并且
每一個1,1-二氟(C1-C6)烷基、C1-C6烷基、-CH=CH-(C1-C6)
烷基、-1-氧代(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧羰基或-N-(C1-C6)烷基
氨甲?；?C1-C6)烷基可被-OH、-NH2或-NAB取代，其中A
和B如前定義；或Y為-D-E-F,F為
或
R5為
1,1-二氟(C1-C6)烷基、C1-C6烷基、-(CH2)n-N-哌啶基、-
(CH2)n-N-哌嗪基、-(CH2)n-N1-哌嗪基[N4-(C1-C6)烷基]、-
(CH2)n-N-吡咯烷基、-(CH2)n-吡啶基、-(CH2)n-N-咪唑基、-
(CH2)n-N-嗎啉代基、-(CH2)n-N-硫代嗎啉代基、-CH=CH-
C1-C6烷基、-(CH2)n-N-六氫吖庚因、-(CH2)n-NH2、-(CH2)n-
NH(C1-C6烷基)、-(CH2)n-N(C1-C6烷基)2、-1-氧代(C1-C6)烷
基、羧基、(C1-C6)烷氧羰基、-N-(C1-C6)烷基氨甲酰基，并且
每一個1,1-二氟(C1-C6)烷基、C1-C6烷基、-CH=CH-(C1-C6)
烷基、-1-氧代(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧羰基或-N-(C1-C6)烷基
氨甲酰基的(C1-C6)烷基可被-OH、-NH2或-NAB取代，其中A
和B如前定義。
68、根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中X為-D-E-F；Y為-SR4、OR4或-NHR3；R3和R4為
-(CH2)n-N-哌啶基、-(CH2)n-N-哌嗪基、-(CH2)n-N1-哌嗪基
[N4-(C1-C6)烷基]、-(CH2)n-N-吡咯烷基、-(CH2)n-吡啶基、-
(CH2)n-N-咪唑基、-(CH2)n-咪唑基、-(CH2)n-N-嗎啉代基、-
(CH2)n-N-硫代嗎啉代基、-(CH2)n-N-六氫吖庚因或取代的C1-C6烷基，其中取代基選自-OH、-NH2或
，A和B獨立地為
氫、C1-C6烷基、-(CH2)nOH、-(CH2)n-N-哌啶基、-(CH2)n-
N-哌嗪基、-(CH2)n-N1-哌嗪基[N4-(C1-C6)烷基]、-(CH2)n-N-
吡咯烷基、-(CH2)n-吡啶基、-(CH2)n-N-咪唑基或-(CH2)n-咪唑
基；或Y為-D-E-F；X為-SR4、OR4或-NHR3；R3和R4為-(CH2)n-N-哌啶基、-(CH2)n-N-哌嗪基、-(CH2)n-N1-哌嗪基[N4-(C1-C6)烷基]、-(CH2)n-N-吡咯烷基、-(CH2)n-吡啶基、-(CH2)n-N-咪唑基、-(CH2)n-咪唑基、-(CH2)n-N-嗎啉代基、-(CH2)n-N-硫代嗎啉代基、-(CH2)n-N-六氫吖庚因或取代的C1-C6烷基，其中取代基選自-OH、-NH2或
，A和B獨立地為氫、C1-C6烷基、-(CH2)nOH、-(CH2)n-N-哌啶基、-(CH2)n-N-哌嗪基、-(CH2)n-N1-哌嗪基[N4-(C1-C6)烷基]、-(CH2)n-N-吡咯烷基、-(CH2)n-吡啶基、-(CH2)n-N-咪唑基或-(CH2)n-咪唑基。
69、根據(jù)權(quán)利要求18的化合物，其中X為-D-E-F；Y為-SR4、OR4或-NHR3；R3和R4為
-(CH2)n-N-哌啶基、-(CH2)n-N-哌嗪基、-(CH2)n-N1-哌嗪基
[N4-(C1-C6)烷基]、-(CH2)n-N-吡咯烷基、-(CH2)n-吡啶基、-
(CH2)n-N-咪唑基、-(CH2)n-咪唑基、-(CH2)n-N-嗎啉代基、-
(CH2)n-N-硫代嗎啉代基、-(CH2)n-N-六氫吖庚因或取代的C1-C6烷基，其中取代基選自-OH、-NH2或
，A和B獨立地為
氫、C1-C6烷基、-(CH2)nOH、-(CH2)n-N-哌啶基、-(CH2)n-
N-哌嗪基、-(CH2)n-N1-哌嗪基[N4-(C1-C6)烷基]、-(CH2)n-N-
吡咯烷基、-(CH2)n-吡啶基、-(CH2)n-N-咪唑基或-(CH2)n-咪唑
基；或Y為-D-E-F；X為-SR4、OR4或-NHR3；R3和R4為
-(CH2)n-N-哌啶基、-(CH2)n-N-哌嗪基、-(CH2)n-N1-哌嗪基
[N4-(C1-C6)烷基]、-(CH2)n-N-吡咯烷基、-(CH2)n-吡啶基、-
(CH2)n-N-咪唑基、-(CH2)n-咪唑基、-(CH2)n-N-嗎啉代基、-(CH2)n-N-硫代嗎啉代基、-(CH2)n-N-六氫吖庚因或取代的C1-C6烷基，其中取代基選自-OH、-NH2或
，A和B獨立地為氫、C1-C6烷基、-(CH2)nOH、-(CH2)n-N-哌啶基、-(CH2)n-N-哌嗪基、-(CH2)n-N1-哌嗪基[N4-(C1-C6)烷基]、-(CH2)n-N-吡咯烷基、-(CH2)n-吡啶基、-(CH2)n-N-咪唑基或-(CH2)n-咪唑基。
70、根據(jù)權(quán)利要求30的化合物，其中X為-D-E-F；Y為-SR4、OR4或-NHR3；R3和R4為-(CH2)n-N-哌啶基、-(CH2)n-N-哌嗪基、-(CH2)n-N1-哌嗪基[N4-(C1-C6)烷基]、-(CH2)n-N-吡咯烷基、-(CH2)n-吡啶基、-(CH2)n-N-咪唑基、-(CH2)n-咪唑基、-(CH2)n-N-嗎啉代基、-(CH2)n-N-硫代嗎啉代基、-(CH2)n-N-六氫吖庚因或取代的C1-C6烷基，其中取代基選自-OH、-NH2或
，A和B獨立地為
氫、C1-C6烷基、-(CH2)nOH、-(CH2)n-N-哌啶基、-(CH2)n-
N-哌嗪基、-(CH2)n-N1-哌嗪基[N4-(C1-C6)烷基]、-(CH2)n-N-
吡咯烷基、-(CH2)n-吡啶基、-(CH2)n-N-咪唑基或-(CH2)n-咪唑
基；或Y為-D-E-F；X為-SR4、OR4或-NHR3；R3和R4為
-(CH2)n-N-哌啶基、-(CH2)n-N-哌嗪基、-(CH2)n-N1-哌嗪基
[N4-(C1-C6)烷基]、-(CH2)n-N-吡咯烷基、-(CH2)n-吡啶基、-
(CH2)n-N-咪唑基、-(CH2)n-咪唑基、-(CH2)n-N-嗎啉代基、-
(CH2)n-N-硫代嗎啉代基、-(CH2)n-N-六氫吖庚因或取代的C1-C6烷基，其中取代基選自-OH、-NH2或
，A和B獨立地為氫、C1-C6烷基、-(CH2)nOH、-(CH2)n-N-哌啶基、-(CH2)n-N-哌嗪基、-(CH2)n-N1-哌嗪基[N4-(C1-C6)烷基]、-(CH2)n-N-吡咯烷基、-(CH2)n-吡啶基、-(CH2)n-N-咪唑基或-(CH2)n-咪唑基。
全文摘要
本發(fā)明提供了作為酪氨酸激酶不可逆抑制劑的化合物。本發(fā)明也提供了治療癌癥、動脈粥樣硬化、再狹窄、子宮內(nèi)膜異位或牛皮癬的方法,本發(fā)明還提供了一種包含作為酪氨酸激酶不可逆抑制劑的化合物的藥物組合物。
文檔編號C07D495/04GK1218456SQ97194458
公開日1999年6月2日 申請日期1997年4月8日 優(yōu)先權(quán)日1996年4月12日
發(fā)明者A·J·布里格斯, W·A·德尼, E·M·多布魯辛, A·M·多爾蒂, D·W·埃里, D·J·麥克納馬拉, H·D·H·肖瓦爾特, J·B·斯邁爾, H·周 申請人:沃尼爾·朗伯公司