專利名稱：制備取代亞磺酰基雜環鎂鹽的方法
技術領域：
本發明涉及制備含有一個咪唑部分的取代亞磺酰基雜環化合物鎂鹽的新方法以及產生的鎂鹽在醫藥中的用途。更詳細地說，本發明涉及諸如奧美拉唑及其單個對映體的鎂鹽的取代苯并咪唑鎂鹽的制備。
背景技術：
和現有技術諸如種類名為奧美拉唑、蘭索拉唑、pariprazole和leminoprazole的化合物之類的取代苯并咪唑具有的性質使得所述化合物可用作胃酸分泌的抑制劑。該類化合物已知為質子泵或H+K+ATP酶抑制劑。有大量的專利和專利申請公開了這類質子泵抑制劑及其制備方法。
工業上一般需要藥學活性化合物應該用使產物具有使其適用于藥用制劑性質的方法來生產，這些性質諸如在實際生產中易于處理并且貯存穩定性好。
WO95/01977公開了一種新的奧美拉唑鎂鹽，它具有的特定結晶度使得該產物適用于藥用制劑。制備該新產物的方法包括以下步驟使奧美拉唑與乙醇化鎂反應；從該反應混合物中分離無機鹽；使奧美拉唑的鎂鹽結晶，并分離該產物。該乙醇化鎂由需要特殊加工條件的金屬鎂形成。在該方法中，由于形成諸如氫氧化鎂之類的相對不溶性鎂鹽，使用乙醇化鎂構成了潛在困難。由于氫氧化鎂膠凝和顆粒極小，這種氫氧化鎂過濾是復雜的。該現有技術相當復雜，為水敏感的，并且需要特殊條件。該現有技術也需要三個反應容器和一個分離器形式的大型設備。因此，需要更有效的方法使得生產時間縮短、反應設備更小并相對于容量來說有更高的產率。
本發明提供對WO95/01977公開的用于制備奧美拉唑和其它取代苯并咪唑的鎂鹽的方法的改進。EP94917244.9公開了制備奧美拉唑單個對映體的某些鹽(諸如鎂鹽)的方法及其制備方法。
正如WO95/01783中討論的，諸如奧美拉唑鎂鹽的質子泵抑制劑的鎂鹽尤其適用于生產藥用制劑，諸如片劑。所述鎂鹽是穩定的，它們可以通過結晶容易地純化，并且在制劑步驟和方法中易于處理。
發明概述本發明提供制備含有一個咪唑部分的取代亞磺酰基雜環，特別是取代苯并咪唑衍生物的鎂鹽的新方法。該方法與上述專利申請中所述方法相比，相對于容量來說產率高，需要的設備較小，耗時較少，環境溫和并且更經濟有效。按照該新方法，通過將含有一個咪唑部分的取代亞磺酰基雜環與弱堿(最好是胺或氨)和鎂源(諸如有機或無機鎂鹽或這類鹽的組合)混合，制備含有一個咪唑部分的該取代亞磺酰基雜環的鎂鹽。用本發明的新方法，避免形成氫氧化鎂，例如在奧美拉唑鎂鹽的制備中。
另一方面，該方法也可以用來制備含有一個咪唑部分的取代亞磺酰基雜環其它鹽，例如多價鹽，諸如鈣鹽。發明詳述本發明提供制備具有式Ⅰ的含有一個咪唑部分的取代亞磺酰基雜環鎂鹽的新方法
其中Ar為
或
Z為
或
而X為
或
其中苯并咪唑部分的苯環內的N是指用R7-R10取代的碳原子之一可以任選地交換為氮原子，而不具有任何取代基；R1、R2和R3相同或不同，選自氫、烷基、烷硫基、任選地被氟取代的烷氧基、烷氧基烷氧基、二烷基氨基、哌啶子基、嗎啉代、鹵素、苯烷基和苯烷氧基；其中烷基和烷氧基可以是支鏈或直鏈的，可以包含諸如環烷基烷氧基(cykloalkylalkoxi)的環烷基。
R4和R5相同或不同，選自氫、烷基和芳烷基；R6為氫、鹵素、三氟甲基、烷基和烷氧基；R7-R10相同或不同，選自氫、烷基、烷氧基、鹵素、鹵代烷氧基、烷基羰基、烷氧基羰基、噁唑基、三氟烷基或相鄰的基團R7-R10形成可以進一步被取代的環結構；
R11為氫或與R3一起形成亞烷基鏈，以及R12和R13相同或不同，選自氫、鹵素、烷基或烷氧基，其中烷氧基可以是支鏈或直鏈C1-C9鏈，該烷基和烷氧基可以包含環烷基，例如環烷基烷基。
用該新方法制備的含有一個咪唑部分的所述取代亞磺酰基雜環優選為式Ⅰ’的鎂鹽
其中Ar為
或
且R1-R11如上述式Ⅰ所定義。
用該新方法制備的化合物更優選為式Ⅰa-Ⅰh的任一個
將式Ⅰ的取代亞磺酰基雜環與弱堿和鎂源并任選在有機溶劑存在下混合/反應。該反應完成后，如果需要，澄清該混合物。最好通過加入例如水或丙酮的促進該產物沉淀的合適溶劑，從濾液沉淀該產物。作為另一個益處，當使用水時，所述無機鹽的溶解度增加，導致在獲得的產物中無機鹽形式的雜質較少。獲得產物可以通過重結晶進一步加工。
按照本發明的新方法可以用以下反應流程來舉例說明，該流程顯示在鎂源(MgmXn)存在下取代苯并咪唑(HA)和弱堿(B)之間的反應。
在上式中，其中HA為取代苯并咪唑，H表示所述化合物中的酸性最強的質子，B為弱堿，而X為該鎂源(MgmXn)中Mg2+的相反離子。
用于該反應中的堿必須無毒，或它應該僅有低毒理學效應。它應該最好是在該反應順序中減小溶解性差的無機鎂鹽(諸如氫氧化鎂)沉淀的弱堿。像氫氧化鎂這類沉淀在該過程中和最終產物中通常難以除去。用該表達式，弱堿是指pKa低于醇化物和氫氧化物、但高于本發明的取代亞磺酰基雜環的弱堿，其pKa優選為7-12。該弱堿更優選為有機胺或氨。關于環境方面，該堿應該最好為產生銨鹽形式的可以易于例如通過過濾或離心分離的殘留物，以便最大限度地減少諸如氨的氮基污染物的排放物。
該鎂鹽可以是有機鎂鹽以及無機鎂鹽，諸如乙酸鎂、硝酸鎂、硫酸鎂、碳酸鎂和氯化鎂，最好硫酸鎂。
如果在該反應中使用溶劑，那么它最好是可以在整個過程中使用的溶劑。這樣一種溶劑最好是醇，例如甲醇。
該方法不是溫度敏感的，它可以在室溫下進行。當然，該方法的溫度和時間可以根據獲得產物的質量和收率進行調整。
可以通過奧美拉唑鎂鹽的生產，以更常用的術語來舉例說明按照本發明的新方法。
可以按照本發明，通過用稱量量的甲醇中的氨水和硫酸鎂處理稱量量的奧美拉唑，形成奧美拉唑的鎂鹽。
加入不同反應物的順序對于生產的產物不是關鍵性的。可以根據工廠中實際使用的設備優選特定的順序。
溫度可以為-10至+50℃，最好為0℃至室溫。反應終止后，在諸如離心機或加壓濾器的合適設備中分離出產生的無機鎂鹽。
將澄清溶液的溫度調至-10至+40℃，最好是10至35℃。可以用奧美拉唑鎂鹽結晶種晶該溶液，加入一定量的水以開始沉淀。水量不是關鍵性的，但可以等于或低于該溶液的體積，最好是后者。
例如通過離心或過濾，從該母液(濾液)中分離形成的結晶產物。可以使用其它合適的步驟分離該產物。產生的結晶產物用甲醇水溶液洗滌，并減壓和加熱干燥。
通過以下實施例更詳細地描述按照本發明的方法，這些實施例不限制本發明的范圍。實施例實施例1．5-甲氧基-2[[(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲基)亞磺酰基]-1H-苯并咪唑，鎂鹽的制備將5-甲氧基-2[[(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲基)亞磺酰基]-1H-苯并咪唑(31.6kg,91.6mol)與氨水(7.4kg,107mol)一起加入甲醇(212L)中。于室溫下，向獲得的混合物中加入MgSO4×7H2O(17.6kg,69.9mol)。該反應完成后，通過過濾除去無機鹽。將水加入濾液中，澄清該混合物，并加入水(91L)。保持攪拌該混合物，以便結晶該產物。將獲得的產物離心，并用MeOH/水的混合物洗滌。該產物于40℃減壓干燥。收率71％。(Mg含量實測值為3.47％，理論計算值為3.41％)。
用下述方法對粉末X射線衍射(XRD)測定獲得的產物的結晶度百分比將該研磨的樣品薄層涂的切割的硅單晶零背景支架上，該支架在測量期間是旋轉的。用CuKα輻射和恒定或自動抗散射和發散狹縫來獲得1或2°2θ至至少35°的衍射圖。
用下式計算結晶度百分比結晶度％=100*C/(A+C)C=該衍射圖中所述峰的面積(“結晶面積”)，A=所述峰和該背景之間的面積(“非晶形面積”)。
在4-33°2θ之間進行面積計算。在該間隔內發現的最低強度選定為恒定背景，并從面積A中減去。當使用恒定狹縫時，由于原光束的影響在低角度下背景的增加也從面積A中減去。
該結晶度測量為80±5％(計算間隔為4-33°)。實施例2．5-甲氧基-2[[(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲基)亞磺酰基]-1H-苯并咪唑，鎂鹽的制備將5-甲氧基-2[[(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲基)亞磺酰基]-1H-苯并咪唑(25g,72.4mmol)與異丙胺(7.4ml,86.9mmol)一起加入甲醇(100ml)中。于室溫下向獲得的混合物中加入MgSO4×7H2O(8.85g,35.9mmol)。該反應完成后，通過過濾除去無機鹽。將水加入濾液中，澄清該混合物，并滴加水(100ml)。將該產物過濾并用MeOH/水的混合物(50ml,1∶1)洗滌。該產物減壓干燥過夜。收率95％。(Mg含量3.41，理論計算值為3.41)。實施例3．5-甲氧基-2[[(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲基)亞磺酰基]-1H-苯并咪唑，鎂鹽的制備將5-甲氧基-2[[(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲基)亞磺酰基]-1H-苯并咪唑(25g,72.4mmol)與異丙胺(7.4ml,86.9mmol)一起加入甲醇(100ml)中。于室溫下向獲得的混合物中加入Mg(OAc)2×4H2O(9.34g,43.6mmol)。該反應完成后，通過過濾除去無機鹽。將水加入濾液中，澄清該混合物，并滴加水(100ml)。將獲得的產物過濾并用MeOH/水的混合物(50ml,1∶1)洗滌。該產物減壓干燥過夜。收率92％。(Mg含量3.42，理論計算為3.41)。實施例4．5-甲氧基-2[[(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲基)亞磺酰基]-1H-苯并咪唑，鎂鹽的制備將5-甲氧基-2[[(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲基)亞磺酰基]-1H-苯并咪唑(25g,72.4mmol)與異丙胺(7.4ml,86.9mmol)一起加入甲醇(100ml)中。于室溫下向所述混合物中加入Mg(NO3)2×6H2O(11.2g,43.7mmol)。該反應完成后，通過過濾除去無機鹽。將水加入濾液中，將該混合物過濾，濾餅用甲醇(10ml)洗滌。將水(100ml)滴加到合并的有機層中。將該產物濾出并用MeOH/水的混合物(50ml,1∶1)洗滌。將該產物干燥過夜。收率89％。(Mg含量3.39，理論計算為3.41)。實施例5．5-甲氧基-2[[(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲基)亞磺酰基]-1H-苯并咪唑，鎂鹽的制備將5-甲氧基-2[[(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲基)亞磺酰基]-1H-苯并咪唑(1.0g,2.9mmol)與二乙胺(0.35ml,3.4mmol)一起加入甲醇(9ml)中。于室溫下向獲得的混合物中加入甲醇(2ml)中的MgCl2(142mg,1.5mmol)。滴加水(6.5ml)。將獲得的產物濾出并用MeOH/水的混合物(20ml,1∶1)洗滌。收率76％。(Mg含量3.38，理論計算為3.41)。實施例6．(-)-5-氟-2[[(4-環丙基甲氧基-2-吡啶基)甲基)亞磺酰基]-1H-苯并咪唑，鎂鹽的制備將(-)-5-氟-2[[(4-環丙基甲氧基-2-吡啶基)甲基)亞磺酰基]-1H-苯并咪唑(20g,57.9mmol)與NH3(7.5ml,100.2mmol)一起加入甲醇(80ml)中。于室溫下向所述混合物中加入MgSO4×7H2O(11.4g,45.3mmol)。澄清該混合物。在快速攪拌下滴加水(8ml)。在75分鐘內滴加另一份水(72ml)。將該混合物攪拌50分鐘，同時該產物沉淀。將該產物濾出并用MeOH/水的混合物(2ml,1∶1)洗滌。該產物于35℃減壓干燥過夜。收率61％。(Mg含量3.40，理論計算為3.41)。實施例7．5-氟-2[[(4-環丙基甲氧基-2-吡啶基)甲基)亞磺酰基]-1H-苯并咪唑，鎂鹽的制備將5-氟-2[[(4-環丙基甲氧基-2-吡啶基)甲基)亞磺酰基]-1H-苯并咪唑(10g,28.9mmol)與異丙胺(1.71g,28.9mmol)一起加入甲醇(40ml)中。于室溫下向獲得的混合物中加入MgCl2(1.35g,14mmol)。蒸發出過量的胺。澄清該混合物，滴加水(56.5ml)。將該混合物冷卻至20℃，將該產物濾出并用MeOH/水的混合物(20ml,1∶1)洗滌。將獲得的產物于50℃減壓干燥過夜。收率86％。(Mg含量3.42，理論計算為3.41)。實施例8．5-氟-2[[(4-環丙基甲氧基-2-吡啶基)甲基)亞磺酰基]-1H-苯并咪唑，鎂鹽的制備將5-氟-2[[(4-環丙基甲氧基-2-吡啶基)甲基)亞磺酰基]-1H-苯并咪唑(690g,1.97mol)與氨水(140ml,2.17mol)一起加入甲醇(2.4L)中。于室溫下向獲得的混合物中加入在甲醇(940ml)中的MgCl2(105.2g,1.08mol)。澄清該混合物，在快速攪拌下加入水(350ml)。加入另一份水(3.15L)并將該混合物攪拌過夜。將該產物濾出并用MeOH/水的混合物(1L,1∶1)洗滌。收率91％。(Mg含量3.46，理論計算為3.41)。實施例9．(-)-5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲基)亞磺酰基]-1H-苯并咪唑，鎂鹽的制備將(-)-5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲基)亞磺酰基]-1H-苯并咪唑(10.6g,29mmol)與氨水(3.8ml 25％,50mmol)一起加入甲醇(40ml)中。將MgSO4×7H2O(5.7g.23mmol)加入該溶液中。攪拌10分鐘后，將該混合物過濾，該濾液用甲醇(60ml)稀釋。加入丙酮(150ml)，在攪拌下用晶體對該溶液種晶。14小時后，通過過濾分離該產物，用甲醇/丙酮(50ml)洗滌所述晶體。將該產物干燥過夜。收率41％。(Mg含量實測值為3.33％,(C17H18N3O3S)2Mg計算值為3.41％)。實施例10．5-二氟甲氧基-2-[[(3,4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基)亞磺酰基]-1H-苯并咪唑，鎂鹽的制備將5-二氟甲氧基-2-[[(3,4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基)亞磺酰基]-1H-苯并咪唑(11.1g,29mmol)與氨水(3.8ml 25％,50mmol)一起加入甲醇(60ml)中。將MgSO4×7H2O(5.7g.23mmol)加入該溶液中。攪拌3分鐘后，將該混合物過濾。在攪拌下向該濾液中滴加水(40ml)。攪拌30分鐘后，通過過濾分離該產物，用甲醇/水(25ml)洗滌所述結晶。將該產物減壓干燥過夜。收率67％。(Mg含量實測值為3.07％,(C16H14N3O4S)2Mg計算值為3.08％)。
目前實施本發明的最佳模式為用實施例1描述的方法。
權利要求
1．按照式Ⅰ的含有一個咪唑部分的取代亞磺酰基雜環鎂鹽的制備方法
其中Ar為
或
Z為
或
而X為
或
其中苯并咪唑部分的苯環內的N是指用R7-R10取代的碳原子之一可以任選地交換為氮原子，而不具有任何取代基；R1、R2和R3相同或不同，選自氫、烷基、烷硫基、任選地被氟取代的烷氧基、烷氧基烷氧基、二烷基氨基、哌啶子基、嗎啉代、鹵素、苯烷基和苯烷氧基；其中烷基和烷氧基可以是支鏈或直鏈的，可以包含諸如環烷基烷氧基(cykloalkylalkoxi)的環烷基；R4和R5相同或不同，選自氫、烷基和芳烷基；R6為氫、鹵素、三氟甲基、烷基和烷氧基；R7-R10相同或不同，選自氫、烷基、烷氧基、鹵素、鹵代烷氧基、烷基羰基、烷氧基羰基、噁唑基、三氟烷基或相鄰的基團R7-R10形成可以進一步被取代的環結構；R11為氫或與R3一起形成亞烷基鏈，以及R12和R13相同或不同，選自氫、鹵素、烷基或烷氧基，其中烷氧基可以是支鏈或直鏈C1-C9鏈，該烷基和烷氧基可以包含環烷基，例如環烷基烷基，其中式Ⅰ的取代亞磺酰基雜環與弱堿和鎂源混合。
2．按照權利要求1的方法，其中所述弱堿選自有機胺和氨。
3．按照權利要求1的方法，其中所述弱堿為氨。
4．按照權利要求1的方法，其中所述鎂源選自有機和無機鎂鹽。
5．按照權利要求1的方法，其中所述鎂源選自乙酸鎂、硝酸鎂、硫酸鎂、碳酸鎂和氯化鎂，最好為硫酸鎂。
6．按照權利要求1的方法，其中所述反應在溶劑存在下進行。
7．按照權利要求1的方法，其中所述反應在水性有機溶劑存在下進行。
8．按照權利要求1的方法，其中選擇所述弱堿和鎂鹽，以產生在所述過程中可以通過過濾除去的銨鹽。
9．用按照權利要求1-8任一項的方法制備的5-甲氧基-2[[(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲基)亞磺酰基]-1H-苯并咪唑，鎂鹽。
10．用按照權利要求1-8任一項的方法制備的(-)-5-甲氧基-2[[(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲基)亞磺酰基]-1H-苯并咪唑，鎂鹽。
11．藥用組合物，包含用按照權利要求1-8任一項的方法制備的式Ⅰ的取代亞磺酰基雜環鎂鹽作為活性組分和藥學上可接受的載體。
全文摘要
制備式Ⅰ的含有一個咪唑部分的取代亞磺酰基雜環鎂鹽的新方法。該方法通過將式Ⅰ的取代的雜環與弱堿和鎂源混合進行。選擇所述堿和所述鎂源以產生在所述反應中易于除去的殘留物。本發明也涉及產生的化合物在醫藥中的用途。
文檔編號C07D401/12GK1216989SQ9719411
公開日1999年5月19日 申請日期1997年4月22日 優先權日1996年4月26日
發明者J·A·赫格貝里, P·伊安尼迪斯, A·馬特森 申請人:阿斯特拉公司