專利名稱：用于生產對映體純的氮雜環丁烷－2－羧酸的改進的方法
技術領域：
本發明的領域本發明涉及生產對映體純的氮雜環丁烷-2-羧酸的改進的方法。
先有技術已知L-氮雜環丁烷-2-羧酸(L-AzeOH)尤其用于合成高分子量多肽，特別是熟知的氨基酸脯氨酸的類似物。
先有的從外消旋體(DL-AzeOH)中制備對映體純的AzeOH(即D-和/或L-AzeOH)的方法包括長而且相對復雜的多個步驟的方法。
由J.Heterocyclic Chem.((1969)6,993)可知四步驟制備方法包括保護、拆分和隨后的DL-AzeOH的去保護。在該方法中，用L-酪氨酸酰肼作為拆分劑使N-芐氧羰基保護的DL-AzeOH拆分，然后在最終的去保護步驟前分離。該方法還有另外一個缺點L-酪氨酸酰肼比較貴。
其它報道的L-AzeOH制備方法包括用N-對甲苯磺酰基保護的L-蛋氨酸作原料，通過高絲氨酸內酯的五個步驟的制備方法(例如見日本專利申請號14457/74和Bull.Chem.Soc.Jpn.(1973)46,699)和用L-2,4-二氨基丁酸作原料，通過L-4-氨基-2-氯代丁酸的五個步驟的制備方法(見Biochem.J.(1956)64,323)。
本發明說明多年來已知酒石酸以三種立體化學形式存在L-形式、D-形式和內消旋形式。這些非對映異構體中的兩種，L-和D-酒石酸為對映體。
現在我們吃驚地發現一種AzeOH對映體可以轉化為對映體純形式的另一種，并通過一新的有效的方法可以得到極高的產率，該方法包括從AzeOH、具有旋光性的酒石酸、有機酸和醛的混合物中選擇性地結晶非對映體純的AzeOH-酒石酸鹽，接著釋放游離的氨基酸。
特別是，我們發現在無水條件下，在有機酸和醛的存在下，用D-酒石酸選擇性結晶AzeOH在結晶形式中產生極高產率的非對映體純的L-AzeOH-D-酒石酸鹽，從中可以釋放旋光純的L-AzeOH。同樣，用L-酒石酸結晶產生極高產率的非對映體純的D-AzeOH-L-酒石酸鹽，從中可以釋放旋光純的D-AzeOH。
根據本發明，提供產生對映體純的AzeOH的方法，該方法包括(a)從AzeOH、具有旋光性的酒石酸、有機酸和醛的均一溶液中選擇性地結晶非對映體純的AzeOH-酒石酸鹽；然后(b)釋放游離的氨基酸，此后稱為“本發明的方法”。
所謂“具有旋光性的”酒石酸指D-或L-酒石酸或它們的混合物。然而，我們優選在本發明的方法中使用的D-或L-酒石酸為對映體純的，例如旋光純度(對映體過量；ee)大于95％。
本發明的方法可以用于從包括外消旋的AzeOH或富集對映體的AzeOH的AzeOH混合物中生產非對映體純的AzeOH-酒石酸鹽。
所謂“富集”指任何AzeOH異構體的混合物，其中一種異構體存在的比例大于另一種。
此外，本發明的方法可以用于將一種AzeOH的對映體轉化為另一種。
根據本發明的第二方面，提供將將一種AzeOH的對映體轉化為另一種的方法，該方法包括(a)為將D-AzeOH轉化為L-AzeOH，從D-AzeOH、D-酒石酸、有機酸和醛的均一溶液中選擇性地結晶非對映體純的L-AzeOH-D-酒石酸鹽，然后釋放游離的氨基酸；或(b)為將L-AzeOH轉化為D-AzeOH，從L-AzeOH、L-酒石酸、有機酸和醛的均一溶液中選擇性地結晶非對映體純的D-AzeOH-L-酒石酸鹽，接著釋放游離的氨基酸。
盡管本發明的方法可以用于生產非對映體過量(d.e)大于90％的L-AzeOH-D-酒石酸鹽或D-AzeOH-L-酒石酸鹽，但是所謂“非對映體純的AzeOH-酒石酸鹽”指d.e.大于40％的AzeOH-酒石酸鹽。
盡管本發明的方法可用于生產旋光純度(對映體過量；e.e.)大于90％的L-AzeOH或D-AzeOH，但是所謂“對映體純的AzeOH”指e.e.大于50％的AzeOH對映體。
用于本發明方法中的適當的有機酸包括C1-8單或雙官能羧酸，所述酸可以為直鏈或支鏈，并可以包括另外的官能團(例如羥基、鹵素、硝基或芳香環如苯基)。適當的有機酸的實例包括甲酸和乙酸。所述有機酸可以用作溶劑體系以溶解AzeOH、酒石酸和醛。
用于本發明方法中的適當的醛包括C3-8單或雙官能醛，所述醛可以為直鏈或支鏈，并可以包括另外的官能團(例如羥基、鹵素、硝基或芳香環如苯基)。適當的醛的實例包括丁醛和己醛。
醛與富集對映體的AzeOH的適當的摩爾比范圍為0.01∶1.0-1.0∶1.0，優選0.01∶1.0-0.2∶1.0，特別優選0.05∶1.0-0.1∶1.0。
可以使用的L-或D-酒石酸與AzeOH的適當的摩爾比范圍為0.5∶1.0-2.0∶1.0，優選0.6∶1.0-1.1∶1.0，特別優選0.8∶1.0-1.0∶1.0。
AzeOH和L-或D-酒石酸溶解在溶劑體系中后，如果需要，可以通過適當的方法如加熱至高溫(如回流)將所述混合物調至形成均一的溶液。
通過將AzeOH和酒石酸的溶液冷至過飽和溫度而使非對映體純的AzeOH-酒石酸鹽結晶。用于上述溶劑體系的最終結晶溫度一般為-10℃至30℃，例如-5℃至10℃，優選0至5℃。
可以用或不用適當的非對映體純的AzeOH-酒石酸鹽的晶體作為晶種進行結晶。然而，我們優選通過放入晶種進行結晶。
用本領域技術人員熟知的技術，例如傾析、過濾或離心可以分離結晶的鹽。
在選擇性結晶后，從結晶鹽中釋放對映體純的游離氨基酸可以通過下列方式進行通過與已知與酒石酸形成鹽的金屬(如鈣或鉀)的碳酸鹽、氧化物、氫氧化物或氯化物置換AzeOH-酒石酸鹽中的酒石酸。特別優選的鈣鹽包括氯化鈣。特別優選的鉀鹽包括氫氧化鉀。置換反應可以在室溫以上的溫度(如30至60℃)，在AzeOH可在其中溶解而酒石酸金屬鹽在其中難溶的適當溶劑(例如水)中進行。用常規的技術(如過濾、離心或傾析)從沉淀的金屬酒石酸鹽(或酒石酸氫鹽)中分離游離的旋光純的氨基酸。
用常規技術(如從適當的溶劑像丙酮或水或它們的混合物中重結晶)可以進一步純化對映體純的D-或L-AzeOH。
本發明的方法也可以用于旋光性富集旋光不純的AzeOH-酒石酸鹽。
本發明的方法具有下列優點可以制備具有高的旋光純度的高產率的對映體純的AzeOH，與以前使用的生產對映體純的AzeOH方法相比，該方法包括的步驟較少(并且不需要保護基團)，省時，更方便，成本更低。而且，經本發明方法，可以回收以純度足以在所述方法中進一步使用(即酒石酸可以再循環而不需要另外純化)形式的酒石酸。
用下列實施例說明本發明，而絕不限制本發明。用高氯酸非水滴定分析結晶產物中AzeOH的含量。用手性柱的HPLC測定旋光純度。
實施例非對映體純的AzeOH-酒石酸鹽的制備實施例1于80℃，將L-AzeOH(99％e.e.,1.01g,10mmol)溶于甲酸(4ml)中。加入丁醛(O.0729,1.0mmol)，于90℃將所述混合物加熱3小時。隨后蒸餾溶劑(45℃,4mbar),于真空下干燥殘留物。接著于76℃將殘留物溶于乙醇∶水(35.6∶29.1)的混合物中。加入L-酒石酸(1.5g,10mmol)，濾除不溶性化合物，將所述溶液冷至0℃。過濾結晶產物，洗滌并于真空下干燥得到d.e.為75％的D-AzeOH-L-酒石酸鹽0.45g。
實施例2將含有16g(68％e.e)的D-AzeOH(根據實施例1制備)的富集對映體AzeOH的50g母液于真空下濃縮得到粘稠的油狀物，通過與異丙醇共沸蒸餾將其進一步脫水。向濃縮的殘留物中加入乙酸(72ml)。將該混合物加熱至95℃，加入D-酒石酸(25g)和己醛(2.8g)。用L-AzeOH-D-酒石酸鹽作為該混合物的晶種，保持于95-100℃3小時，任何逐漸冷至0℃。過濾結晶產物，洗滌并于60℃真空下干燥得到d.e為94.6％的L-AzeOH-D-酒石酸鹽29.3g。使28g非對映體鹽從乙醇∶水(140ml,1.25∶1.0)中重結晶得到d.e為100％的L-AzeOH-D-酒石酸鹽21.4g。
實施例3于85℃，將DL-AzeOH(6.14g,60.8mmol)溶于乙酸(36.5ml)中。加入丁醛(0.49g,6.8mmol)和D-酒石酸(9.12g,60.8mmol)，將所述混合物保持于85℃6小時。然后將所述反應混合物逐漸冷至0℃。過濾出結晶產物，用乙酸洗滌并干燥得到d.e為89％的L-AzeOH-D-酒石酸鹽13.78g(90％)。將13.78g非對映體鹽從乙酸∶水(9∶1,124ml)中重結晶得到d.e為99.8％的L-AzeOH-D-酒石酸鹽11.08g。
實施例4可以使用實施例3所述方法，用L-酒石酸代替D-酒石酸制備D-AzeOH-L-酒石酸鹽。
L-氮雜環丁烷-2-羧酸(L-AzeOH)的制備實施例5將L-AzeOH-D-酒石酸鹽(7.2g,28mmol,d.e.為99％)溶于熱水(16ml)中。在約45℃，用15分鐘加入氫氧化鉀水溶液(6ml,6M,24mmol)。將該溶液冷至5℃，此時形成酒石酸氫鉀，將其過濾并用冷水(3ml)洗滌。于真空下濃縮合并的濾液得到粗品產物，于60℃將其與水(1ml)和丙酮(30ml)攪拌1小時。過濾出該產物并干燥得到e.e為99％的L-AzeOH2.5g(89％)。
權利要求
1．生產對映體純的AzeOH的方法，該方法包括(a)從AzeOH、具有旋光性的酒石酸、有機酸和醛的均一溶液中選擇性地結晶非對映體純的AzeOH-酒石酸鹽；然后(b)釋放游離的氨基酸。
2．將一種AzeOH對映體轉化為另一種的方法，該方法包括(a)為將D-AzeOH轉化為L-AzeOH，從D-AzeOH、D-酒石酸、有機酸和醛的均一溶液中選擇性地結晶非對映體純的L-AzeOH-D-酒石酸鹽，接著釋放游離的氨基酸；或(b)為將L-AzeOH轉化為D-AzeOH，從L-AzeOH、L-酒石酸、有機酸和醛的均一溶液中選擇性地結晶非對映體純的D-AzeOH-L-酒石酸鹽，接著釋放游離的氨基酸。
3．權利要求1或2的方法，其特征為所述有機酸用作溶劑。
4．權利要求1至3中任何一項的方法，其特征為所述有機酸為C1-8單或雙官能羧酸。
5．權利要求4的方法，其特征為所述有機酸為甲酸或乙酸。
6．權利要求1至5中任何一項的方法，其特征為所述醛為C3-8單或雙官能醛。
7．權利要求6的方法，其特征為所述醛為丁醛或己醛。
8．權利要求1至7中任何一項的方法，其特征為醛與富集對映體的AzeOH的摩爾比范圍為0.01∶1.0-1.0∶1.0。
9．權利要求8的方法，其特征為所述摩爾比范圍為0.01∶1.0-0.2∶1.0。
10．權利要求9的方法，其特征為所述摩爾比范圍為0.05∶1.0-0.1∶1.0。
11．權利要求1至10中任何一項的方法，其特征為L-或D-酒石酸與氮雜環丁烷-2-羧酸的摩爾比范圍為0.5∶1.0-2.0∶1.0。
12．權利要求11的方法，其特征為所述摩爾比范圍為0.6∶1.0-1.1∶1.0。
13．權利要求12的方法，其特征為所述摩爾比范圍為0.8∶1.0-1.0∶1.0。
14．權利要求1至13中任何一項的方法，其特征為所述選擇性結晶通過將溫度冷至-10℃至30℃范圍內進行。
15．權利要求14的方法，其特征為所述溫度為-5℃至10℃。
16．權利要求15的方法，其特征為所述溫度為0℃至5℃。
17．權利要求1至16中任何一項的方法，其特征為通過用氯化鈣置換酒石酸釋放所述游離的氨基酸。
18．權利要求1至16中任何一項的方法，其特征為通過用氫氧化鉀置換酒石酸釋放所述游離的氨基酸。
全文摘要
本發明涉及生產對映體純的AzeOH的方法,該方法包括從AzeOH、具有旋光性的酒石酸、有機酸和醛的均一溶液中選擇性地結晶非對映體純的AzeOH－酒石酸鹽,然后釋放游離的氨基酸。
文檔編號C07D205/04GK1216972SQ9719411
公開日1999年5月19日 申請日期1997年4月22日 優先權日1996年4月26日
發明者P·巴斯, A·普芬寧格 申請人:阿斯特拉公司