具有抗病毒活性的雜環氮雜己烷衍生物的制作方法
                            
            
                            
            文檔序號：3524003閱讀：372來源：國知局
            
                            
                        
            
                        
            
                        
            
                            專利名稱：具有抗病毒活性的雜環氮雜己烷衍生物的制作方法
            
技術領域：
            本發明涉及可用作逆轉錄病毒天冬氨酸蛋白酶的底物電子等排物的雜環氮雜己烷衍生物及其鹽、這些化合物及其鹽的制備方法、含有這些化合物或其鹽的藥物組合物、以及這些化合物或其鹽(單獨使用或與其它具有抗逆轉錄病毒活性的化合物聯合使用)在治療或診斷人或動物體或制備藥物組合物中的用途。
            
據WHO估計，有2千萬以上的人被“人免疫缺陷病毒”HIV-1或HIV-2感染。除極個別情況外，該疾病可在感染的患者中經由早期階段如ARDS而引起明顯的免疫系統疾病，該疾病被稱為“獲得性免疫缺陷綜合征”或艾滋病(AIDS)。在絕大多數情況下，該疾病遲早會導致感染患者的死亡。
            
目前，對逆轉錄病毒性疾病如AIDS的治療主要是使用逆轉錄酶(一種能將逆轉錄病毒的RNA轉變為DNA的酶)的抑制劑，例如3’-疊氮基-3’-脫氧胸苷(AZT)或二脫氧肌苷(DDI)，以及膦甲酸三鈉、21-鎢酸-9-銻酸銨(ammonium-21-tungstenato-9-antimonate)、1-β-D-呋喃核糖氧基-1,2,4-三唑-3-甲酰胺和二脫氧胞苷和阿霉素。還曾嘗試將T4細胞受體以重組分子或分子片段的形式引入到體內，所述T4細胞受體于人體防御系統的特定細胞上并且與感染性病毒顆粒固定并進入到這些細胞內從而引起感染有關，該作法的目的是阻斷病毒的結合位點，從而使病毒體無法再與所述細胞結合。還使用了可通過其它方式阻止病毒穿透細胞膜的化合物如多甘露型乙酸鹽(polymannoacetate)。
            
第一個被批準的用于抗感染的所謂逆轉錄病毒天冬氨酸蛋白酶的抑制劑是沙奎那韋，即[N-叔丁基-十氫-2-[2(R)-羥基-4-苯基-3(S)-[[N-2-喹啉基-羰基-L-天冬酰胺酰]氨基]丁基]-(4aS,8aS)-異喹啉-3(S)-甲酰胺(Ro31-8959)。此后又批準了其它的藥物(indinavir(Merck)和ritonavir(Abbott))。
            
正在開發的是大量逆轉錄病毒天冬氨酸蛋白酶的其它抑制劑，該酶功能的特征如下在AIDS病毒HIV-1和HIV-2以及其它逆轉錄病毒例如貓(FIV)和猿猴(SIV)中的相應病毒中，病毒核心蛋白蛋白水解酶的成熟是由天冬氨酸蛋白酶如HIV-蛋白酶引起的。如果蛋白水解酶不成熟，就不能形成感染性病毒顆粒。由于所述天冬氨酸蛋白酶如HIV-1和HIV-2蛋白酶在病毒成熟中的重要作用，并且在例如對感染的細胞培養物的實驗結果基礎上，人們開始相信有效地抑制由蛋白酶介導的成熟步驟將可以抑制成熟病毒體在體內的組裝。因此所述蛋白酶的抑制劑可用于治療。
            
本發明的目的是提供一種新型的化合物，該化合物對于病毒在細胞內的復制具有很高的抑制活性，對各種病毒品系、包括那些對已知化合物如沙奎那韋、indinavir和ritonavir具有抗藥性的病毒具有很高的抗病毒活性，并且具有很好的藥理學特性，例如良好的藥物動力學，例如高的生物利用度和高的血液濃度，和/或高的選擇性。
            
本發明的氮雜己烷衍生物為式Ⅰ*的化合物或其鹽， 
            
特別是式Ⅰ化合物或其鹽， 
            
其中R1是低級烷氧羰基，R2是仲或叔低級烷基或低級烷硫基-低級烷基，R3是未取代的或被一個或多個低級烷氧基取代的苯基，或是C4-C8環烷基，R4是苯基或環己基，其中的每一種基團均在4-位被不飽和的雜環基團取代，所述雜環基團通過環碳原子連接，有5-8個環原子，含有1-4個選自氮、氧、硫、亞磺酰基(-SO-)和磺酰基(-SO2-)的雜原子并且是未取代的或被低級烷基或苯基-低級烷基取代，R5和R2彼此獨立，具有R2所述的含義之一，R6和R1彼此獨立，是低級烷氧羰基，條件是存在至少一個成鹽基團。
            
正如將在以下詳細說明的，這些化合物具有非常好的藥理學特性，并且合成相對較為簡單。
            
若無相反說明，在本公開的范圍內，文中所用術語優選具有如下含義術語“低級”指一個基團含有最多7個(包括7個)碳原子，優選含有最多4個(包括4個)碳原子，所述基團是直鏈的或帶有一個或多個支鏈。
            
低級烷基和C1-C4烷基特別是指叔丁基、仲丁基、異丁基、正丁基、異丙基、正丙基、乙基和甲基。
            
如果存在不對稱碳原子例如連接在基團R2和R5上的碳原子，可以是(R)-、(S)-或(R,S)-構型，優選(R)-或(S)-構型，對于式Ⅰ化合物中帶有基團R2和/或R5的碳原子，特別優選(S)-構型。因此，所述化合物可以是異構體混合物的形式或純凈異構體的形式，優選對映體純的非對映異構體形式。
            
低級烷氧羰基優選C1-C4烷氧羰基，其中的烷基基團可以是直鏈或支鏈的，特別是乙氧羰基或甲氧羰基。
            
仲或叔低級烷基優選仲丁基、叔丁基或異丙基。
            
低級烷硫基-低級烷基優選甲硫甲基。
            
未取代的或被一個或多個低級烷氧基取代的苯基優選未取代的或被1-3個低級烷氧基、特別是甲氧基取代的苯基。當有三個甲氧基取代基時，這些取代基優選位于苯環的2,3,4-位，當有一個甲氧基取代基時，該取代基優選位于2-、3-或4-位，更優選位于4-位。優選未取代的苯基。
            
C4-C8環烷基優選環戊基或環己基，更優選環己基。
            
對于R3，苯基比環己基更為優選。
            
對于在4-位被不飽和的雜環基團取代的苯基或環己基，所述雜環基團通過環碳原子連接，有5-8個環原子，含有1-4個選自氮、氧、硫、亞磺酰基(-SO-)和磺酰基(-SO2-)的雜原子并且是未取代的或被低級烷基或苯基-低級烷基取代，其中的雜環基團優選具有如下含義通過環碳原子連接、有5-8個環原子、含有1-4個選自氮、氧、硫、亞磺酰基(-SO-)和磺酰基(-SO2-)的雜原子并且是未取代的或被低級烷基、特別是甲基或被苯基-低級烷基(其中的低級烷基是直鏈或支鏈的)、特別是1-甲基-1-苯乙基取代的不飽和雜環優選是通過碳原子連接的下列基團之一噻吩基；噁唑基；噻唑基；咪唑基；1,4-噻嗪基；三唑基，所述三唑基是未取代的或被1-甲基-1-苯基-乙基或叔丁基或甲基取代，例如1-、2-或4-(甲基或叔丁基)-三唑-3-基；四唑基，所述四唑基是未取代的或被1-甲基-1-苯基-乙基或低級烷基如叔丁基或甲基取代，例如被1-甲基-1-苯基-乙基或低級烷基如叔丁基或甲基取代的2H-四唑-5-基，或被叔丁基或甲基取代的1H-四唑-5-基；吡啶基；吡嗪基和嘧啶基；更優選2-或3-噻酚基；噻唑-5-基；噻唑-2-基；未取代或在2-位被1-甲基-1-苯基-乙基或叔丁基或甲基取代的2H-四唑-5-基；在1-位被甲基取代的1H-四唑-5-基；吡啶-2-基；吡啶-3-基；吡啶-4-基或吡嗪-2-基。
            
R4優選在4-位被不飽和雜環基團取代的苯基，所述雜環基團通過環碳原子連接，有5-8個環原子，含有1-4個選自氮、氧、硫、亞磺酰基(-SO-)和磺酰基(-SO2-)的雜原子并且是未取代的或被低級烷基或苯基-低級烷基取代，其中的雜環優選為定義的優選雜環。
            
式Ⅰ化合物優選具有結構式Ⅰa， 
            
其中的基團如上所定義。
            
所述鹽優選式Ⅰ化合物的可藥用鹽。
            
所述鹽是例如具有帶有氮原子的堿性R4-CH2-基團的式Ⅰ化合物與無機酸如氫鹵酸如鹽酸、硫酸或磷酸，或與強的有機磺酸、膦酸或N-取代的氨基磺酸(優選pK＜1)形成的酸加成鹽。當在R4中存在堿性雜環基團如吡啶基時，可存在其它的鹽。這些鹽包括與有機或無機酸形成的酸加成鹽，特別是可藥用鹽。適宜的無機酸是，例如氫鹵酸如鹽酸、硫酸和磷酸。適宜的有機酸是，例如羧酸、膦酸、磺酸或氨基磺酸，例如乙酸、丙酸、辛酸、癸酸、十二酸、乙醇酸、乳酸、2-羥基丁酸、葡糖酸、葡糖一酸、富馬酸、琥珀酸、戊二酸、庚二酸、辛二酸、壬二酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、葡糖二酸、半乳糖二酸、氨基酸，如谷氨酸、天冬氨酸、N-甲基甘氨酸、乙酰基氨基乙酸、N-乙酰基天冬酰胺或N-乙酰基半胱氨酸；丙酮酸、乙酰乙酸、磷酸絲氨酸、2-或3-甘油磷酸、葡糖-6-磷酸、葡糖-1-磷酸、果糖-1,6-二磷酸、馬來酸、羥基馬來酸、甲基馬來酸、環己烷羧酸、金剛烷羧酸、苯甲酸、水楊酸、1-或3-羥基萘基-2-羧酸、3,4,5-三甲氧基苯甲酸、2-苯氧基苯甲酸、2-乙酰氧基苯甲酸、4-氨基水楊酸、鄰苯二甲酸、苯乙酸、扁桃酸、肉桂酸、葡糖醛酸、半乳糖醛酸、甲磺酸或乙磺酸、2-羥基乙磺酸、乙烷-1,2-二磺酸、苯磺酸、2-萘磺酸、1,5-萘二磺酸、2-、3-或4-甲基苯磺酸、甲基硫酸、乙基硫酸、十二烷基硫酸、N-環己基氨基磺酸、N-甲基、N-乙基或N-丙基-氨基磺酸，或其它有機質子酸如抗壞血酸。
            
當存在帶負電荷的基團例如R4中的四唑基時，還可以與堿形成鹽，例如金屬或銨鹽，例如堿金屬或堿土金屬鹽如鈉鹽、鉀鹽、鎂鹽或鈣鹽，或與氨或適宜的有機胺如叔單胺，例如三乙胺或三(2-羥乙基)-胺，或雜環堿如N-乙基-哌啶或N,N-二甲基哌嗪形成的銨鹽。
            
為了進行分離和純化，還可以使用藥理學上不適用的鹽如苦味酸鹽或高氯酸鹽。只有可藥用鹽或游離化合物(可選擇性的為藥物組合物的形式)可用于治療，從而是優選的。
            
考慮到游離形式的新化合物和其鹽、包括那些可在例如純化和鑒定該新化合物中用作中間體的鹽之間的密切關系，文中任何關于游離化合物的說明均應理解為包括相應的鹽。
            
式Ⅰ化合物具有很有價值的藥理學特性。它們具有抗逆轉錄病毒活性，特別是被認為是引起AIDS的病毒HIV-1和HIV-2，并且與其它對逆轉錄病毒天冬氨酸蛋白酶具有活性的化合物聯用時，出人意料地表現出協同作用。式Ⅰ化合物是逆轉錄病毒天冬氨酸蛋白酶的抑制劑，特別是HIV-1或HIV-2的天冬氨酸蛋白酶的抑制劑，因此適用于治療逆轉錄病毒引起的疾病，例如AIDS或其早期階段(例如ARDS)。式Ⅰ化合物還對相應的動物逆轉錄病毒如SIV(在猿猴中)或FIV(在貓中)具有活性。
            
式Ⅰ化合物出人意料地表現出非常優良并且非常重要的藥理學特性，例如在細胞實驗例如在MT2細胞中對各種病毒株、包括對其它蛋白酶抑制劑如有抗藥性的病毒表現出非常高的抗病毒活性，該化合物還具有良好的藥物動力學，例如高的生物利用度、高選擇性和高的血液濃度(甚至是在口服給藥時)。
            
可以根據已知方法(參見A.D.Richards等，生物化學雜志，265(14),7733-7736(1990))證實式Ⅰ化合物對HIV-1蛋白酶水解活性的抑制作用。在該方法中，在二十肽RRSNQVSQNYPIVQNIQGRR(一種合成的HIV-1蛋白酶的底物，根據已知方法(參見J,Schneider等，細胞，54,363-368(1988))通過肽合成進行制備)的存在下測定對HIV-1蛋白酶(制備參見S.Billich等，生物化學雜志，263(34),17905-17908(1990))作用的抑制，所述二十肽含有gag-前體蛋白(HIV-1蛋白酶的天然底物)的裂解位點之一。通過高效液相色譜(HPLC)分析該底物及其裂解產物。
            
將實驗化合物溶于二甲亞砜。通過向實驗混合物中加入抑制劑在pH6.0的20mM β-嗎啉代乙磺酸(MES)緩沖液中的適宜稀釋液來完成酶實驗。所述混合物由上述二十肽(122μM)在pH6.0的20mM MES緩沖液中的溶液組成。每批實驗用100μl。通過加入10毫升HIV-1蛋白酶溶液開始反應，37℃保溫1小時后加入10μl 0.3M HClO4停止反應。將樣品于10000×g離心5分鐘后，將20μl上清液上樣到125×4.6mm NucleosilC18-5m-HPLC柱(由Macherey & Nagel,Dyren,FRG提供的反相材料，吸附在帶有C18烷基鏈的硅膠上)上。通過如下梯度將未裂解的二十肽及其裂解產物從柱上洗脫100％洗脫液1→50％洗脫液1+50％洗脫液2(洗脫液1:10％乙腈，90％H2O,0.1％三氟乙酸(TFA)；洗脫液2:75％乙腈，25％H2O,0.08％TFA)15分鐘，通過流速1毫升/分鐘。通過在215nm下測量裂解產物的峰高來定量洗脫的肽片段。
            
式Ⅰ化合物在納摩爾濃度范圍內表現出抑制劑活性；其表現出的IC50值(IC50=與不加抑制劑的對照相比，使HIV-1蛋白酶活性下降50％的濃度)大約為2×10-7至5×10-9M，優選5×10-8至5×10-9M。
            
下面簡要描述確定抗HIV-1蛋白酶抑制作用的另一種方法(參見Matayoshi等，科學247,954-958(1990))室溫下，在含10μM產熒光底物SC4400(4-(4-二甲基氨基苯基偶氮)苯甲酰基-γ-氨基丁基-Ser-Gln-Asn-Tyr-Pro-Ile-Val-Gln-EDANS(EDANS=5-(2-氨基乙基氨基)-1-萘磺酸)；Neosystem Laboratoire，法國)的100μl檢測緩沖液(20mMMES pH6.0；200mM NaCl；1mM二硫蘇糖醇；0.01％聚乙二醇(平均分子量6000-8000da))中保溫蛋白酶(純化參見Leuthardt等，FEBS Lett.326,275-80(1993))。通過加入900μl 0.03M HClO4中斷反應。通過測量λ2x=336,λem=485nm熒光的增加來確定HIV-1蛋白酶活性。將式Ⅰ化合物的IC50值確定為在檢測中對蛋白酶活性的抑制達到50％所需的該化合物的濃度。從計算機作出的圖中得到許多值，所述圖得自從式Ⅰ化合物的至少5個濃度的數據，每個濃度確定三次。
            
在進一步的試驗中，式Ⅰ化合物保護了通常由HIV感染的細胞免于所述感染或至少延緩了感染。為了進行所述試驗，使用用HIV-1/MN感染的MN-2-細胞。已經用HTLV-1(引起白血病的病毒)和其連續生產者轉化了MT-2-細胞；因此它們對HIV的致細胞病變作用非常敏感。MT-2-細胞可從AIDS Reasearch and Reference Reagent Program,Division of AIDS,NIAID,NIH的Douglas Richman博士處得到(參見生物化學雜志263,5870-5875(1988)和科學229,563-566(1985))。將MT-2-細胞培養于用10％熱失活胎牛血清、谷氨酰胺和標準抗生素補充的RPMI 1640培養基(Gibco,Scotland；RPMI含有不含谷氨酰胺的氨基酸混合物)中。在所有情況下，用于感染的細胞和病毒儲備液不含支原體。將病毒儲備液制備成永久感染細胞系H9/HIV-1/MN的細胞培養上清液，所述細胞系可從AIDS Reasearch and Reference ReagentProgram,Division of AIDS,NIAID,NIH的Robert Gallo博士處得到(參見科學224,500-503(1984)和科學226,1165-1170(1984))。HIV-1/MN病毒儲備液的滴度(通過滴定到MT-2細胞上測定的)為4.2×105TCID50/ml(TCID=組織培養感染劑量=感染50％MT-2細胞的劑量)。為了測量式Ⅰ化合物對感染的抑制作用，將50μl培養基中的試驗化合物和100μl培養基中的2800 TCID50的HIV-1/MN加到2×104指數生長的MT-2細胞中，已將MT-2細胞用于96孔微滴定平板(有院底)的50μl培養基中。培養4天后(37℃,5％CO2)，從各孔中取出10μl上清液樣品，轉移到另一96孔微滴定板中，(如果需要)于-20℃貯藏。為了測量病毒相關逆轉錄酶的活性，將30μl逆轉錄酶(RT)混合物加到各樣品中。逆轉錄酶混合物由50mM Tris(α,α,α-三(羥甲基)甲胺，Ultrapur,Merck,Germany)pH7.8；75mM KCl,2mM二硫蘇糖醇，5mMMgCl2；0.1％Nonidet P-40(洗滌劑；Sigma,Switzerland),0.8mMEDTA,10μg/ml Poly-A(Pharmacia,Uppsala,Sweden),0.16μg/mloligo(T)(=pdT(12-18),(Pharmacia,Uppsala,Sweden)作為“模板引物”組成-如果需要，將該混合物通過0.45mm Acrodisc濾紙(GelmanSciences Inc.,Ann Arbor,USA)過濾。將其于-20℃貯藏。實驗前，將0.1％(v/v)[α-32P]dTTP加到等份溶液中以便確定10μCi/ml的放射性。
            
混合后，將平板在37℃保溫2小時。將5μl反應混合物轉移到DE81紙(Whatman，每孔一張濾紙)上。用300mM NaCl/25mM檸檬酸三鈉將干燥濾紙洗滌3次5分鐘，然后用乙醇洗滌1次，再在空氣中干燥。用Matrix Packard 96孔計數器(Packard,Zurich,Switzerland)測量濾紙上的放射性。計算ED90值并將定義為與不含試驗化合物的對照相比，使RT降低90％的試驗化合物的濃度。
            
本文式Ⅰ優選化合物的ED90、即對病毒復制的抑制達到90％的濃度為10-7至10-9，特別是5×10-9至10-9M。
            
因此，式Ⅰ化合物適用于高度有效地延緩細胞培養物中HIV-1的復制。
            
為了確定其藥物動力學，將式Ⅰ化合物以240mg/ml的濃度溶解于二甲亞砜(DMSO)。用20％(w/v)羥丙基-β-環糊精水溶液以1∶20稀釋所得溶液以便得到使試驗化合物的濃度為12mg/ml。超聲處理所得溶液，然后以120mg/kg的劑量通過人工管飼法口服施用給雌性BALB/c小鼠(Bomholt-garden,Copenhagen,Demark)。在施用后的固定時間(例如30,60,90,120分鐘)殺死小鼠，將血漿貯藏于肝素化的試驗試管中。將血液離心(12000xg，分鐘)，然后取出血漿。用旋轉混合器混合化合物并在室溫放置20-30分鐘。離心沉淀(12000xg，分鐘)沉淀物，然后通過反相高效液相色譜(HPLC)確定試驗化合物的濃度。
            
用2cm長的相同柱材料的預備柱，在125×4.6mm NucleosilC18-柱(由Macherey & Nagel,Duren,Germany供應的反相材料，用含有18個碳原子的碳基團衍生的硅膠)上完成按照上述方法得到的樣品的HPLC分析。用下列線性乙腈/水梯度(每種情況下均存在0.05％三氟乙酸)完成試驗20％乙腈-100％乙腈，20分鐘；然后100％乙腈5分鐘；然后返回到初始條件1分鐘，4分鐘再平衡。流速為1ml/分。在那些條件下，實施例1式Ⅰ化合物有例如約15.5分鐘的保留時間，其檢測限度為0.1-0.2μM。通過255nm的UV吸收值測量檢測試驗化合物。用保留時間和205-400nm之間的UV譜鑒定峰。用外標法確定濃度；得到峰高以便通過與標準曲線比較確定濃度。通過類似的小鼠血漿HPLC分析得到標準曲線，所述小鼠血漿中含有已知濃度的所述試驗化合物并按照上述方法完成了后處理。
            
在試驗中，式Ⅰ化合物產生遠高于上述細胞試驗中確定的ED90的血漿濃度，例如比30分鐘后的ED90高8000倍，比90分鐘后的ED90高10500倍，優選在口服30分鐘后，血漿濃度為0.1μM-25μM，特別是1-25μM，口服90分鐘后，血漿濃度為0.5μM-35μM，特別是1-35μM。
            
同樣，在狗中，也可以測量式Ⅰ化合物例如實施例46化合物的血液水平，例如用實施例63或64的制劑，通過胃管施用的例如92至100mg/kg的化合物，例如在給藥后1、2、3、4、6、8和24小時測量。同樣血液水平以微摩爾量計。
            
具體地說，令人驚奇的高生物利用度(高血漿水平)和細胞試驗中意想不到的優秀ED90使本發明化合物以未曾預料到的方式具有較大的價值。對逆轉錄病毒天冬氨酸蛋白酶抑制劑(已產生了對其的抗性)的活性也是可能的，并且是本發明化合物的另一重要優點。
            
例如通過下列或類似的試驗可以表明按如下克隆抑制劑-抗性HIV-1蛋白酶變體利用PCR支持的誘變和克隆，基于感染克隆pNL4-3(經“NIH AIDS參考和試劑程序”自由得到，源參考是A.Adachi等，病毒學雜志(1986)59,284-91，但當然它可以是任何其他HIV克隆，或甚至是臨床材料，只要可確保可比性)產生HIV-1蛋白酶突變體。另外，那些等基因點突變體僅含有在文獻中已描述的那些改變以及對各種蛋白酶抑制劑的病毒抗性。克隆片段例如僅500個堿基對長，所有其余的均未改變。使用相同克隆中的突變，可直接比較，這不是直接比較臨床樣品或不同HIV克隆的情況。在人T4陽性細胞(HeLaT4)的瞬時DNA轉染試驗中，所得的原病毒也表明與野生型病毒相比，發現抑制劑活性降低，即抗性提高。將該系統用于瞬時DNA轉染系統用于試驗1)為了鑒定蛋白酶變體對數種蛋白酶抑制劑的可能的交叉抗性；和2)為了確定新抑制候選物的效力和抗藥性圖譜。
            
例如，在所述轉染系統中，1-[4-(吡啶-2-基)苯基]-4(S)-羥基-5(S)-2,5-二-[N[(N-甲氧基羰基-(L)-四-亮氨酰)氨基]-6-苯基-2-氮雜己烷(實施例46)有體外效力，IC90＜30nM，即實際上好于沙奎那韋的(Hoffmann-LaRoche，見下文)，而且抗抗體變體(45I/76F菌株)的活性與沙奎那韋相同并好于indinavir的(Merck & Co.Inc.，見下文)和ritonavir(Abbott，見下文)，所述變體抗5(S)-(四-丁氧基羰基氨基)-4(S)-羥基-6-苯基-2(R)-2(2,3,4-三甲氧基苯基甲基)-己氧基-(L)-纈氨酰-N-(2-甲氧基-乙基)-酰胺(=Lasinavir，參見EP0708085,1996年4月24日公開；Novartis AG,Ciba-Geigy AG)。與其他菌株(如46I/47V/50V(VX478))相比，10 nM產生比沙奎那韋、ritonavir和indinavir強的效力。不用上述菌株，可以使用由Richard Axel and PaulMaddon在“NIH參考和試劑程序”中以該名稱保藏并從所述來源可得到的任何人T4陽性細胞，如HeLa T4細胞。
            
理論上，用于抗性的上述試驗的相關突變是已知的(參見例如涉及48V/90M菌株(沙奎那韋抗性)Jacobsen,H.,Yasargil,K.,Winslow,D.L.,Craig,J.C.,Krohn,a.,Duncan,I.B.,& Mous，病毒學雜志206,527(1995)；Merck Mutationen(數個，例如71V/82T/84V):Condra,J.H.,Schleif,W.A.,Blahy,O.M.,Gabryelski,L.J..Graham,D.J.,Quintero,J.C.,Rhodes,A.,Robbins,H.L.,Roth,E.,Shivaprakash,M.,&等自然374,569(1995)；Abbott 82V/84A菌株Markowitz,M.,Mo,H.,Kempf,D.J.,Norbeck,D.W.,Bhat,T.N.,Erichson,J.W.,& Ho,D.D.病毒學雜志69,701(1995))。
            
根據已知方法(參見，例如生物化學雜志265,871-878(1990))，確定抗許多人天冬氨酸蛋白酶的抗酶促活性的過程中，式Ⅰ化合物對HIV，特別是HIV-1逆轉錄病毒天冬氨酸蛋白酶有高度的選擇性。例如，在抗cathepsin D的試驗中，式Ⅰ化合物的抑制常數(IC50)大于10μM，特別大于25μM。在該試驗中，在pH3.1測量到抗人cathepsinD的IC50。用底物KPIQF★NphRL(參見Jupp,R.A.,Dunn,B.M.,Jacobs,J.W.,Vlasuk,G.,Arcuri,K.E.,Veber,D.F.,S.Perow,D.S.,Payne,L.S.,Boger,J.,DeLazlo,S.,Chakrabarty,P.K.,TenBroeke,J.,Hangauer,D.G.,Ondeyka,D.,Greenlee,W.J.and Kay,J.:statine-基抑制劑對各種人天冬氨酸蛋白酶的選擇性。生物化學雜志265:871-878(1990))按照已知方法完成所述試驗。
            
可將式Ⅰ化合物單獨使用或與下列物質聯用(作為相應組合物的一套組合或以單個化合物或單個組合物的形式按照時間參差順序)一種或多種抗逆轉錄病毒、特別是HIV如HIV-1或HIV-2有效的其他藥物活性物質(或其鹽，只要存在至少一個成鹽基團)；特別是逆轉錄酶抑制劑，最佳是核苷類似物，特別是3’-疊氮基-3’-脫氧嘧啶(=齊多夫定=RETROVIR,Burroughs-Wellcome),2’,3’-二-脫氧胞苷(=扎西他濱=HIVID,Hoffmann-LaRoche),2’,3’-二脫氧肌苷(=去羥肌苷=VIDEX,Bristol-Myers-Squibb)或(2R，順)-4-氨基-1-(2-羥甲基-1,3-oxathiolan-5-基)-(1H)-嘧啶-2-酮(=拉米夫定，Glaxo)；特別是d4C=2’,3’-二脫氫-2’,3’-二脫氧胞苷，d4T=2’,3’-二脫氫-2’,3’-二脫氧胸苷(=stavudine=ZERIT)或2’,3’-脫氧肌苷(=ddIno-DZI-didanosine=VIDEX)；或非核苷類似物，如11-環丙基-5,11-二氫-4-甲基-(6H)-二吡啶并[3,2-b；2’,3’-e]-[1,4]-二氮雜-6-酮；或一種或多種(特別是一種或兩種)其他逆轉錄病毒天冬氨酸蛋白酶特別是HIV(如HIV-1和HIV-2)天冬氨酸蛋白酶抑制劑a)EP0346847(1989年12月20日公開)和EP0432695(1991年6月19日公開；對應于美國5196438,1993年3月23日公開)中提及的抑制劑之一，特別是稱為Ro31-8959的化合物(=沙奎那韋；Hoffmann-LaRoche)；b)EP0541168(1993年5月12日公開；對應于美國5413999)中提及的抑制劑之一，特別是稱為L-735524的化合物(=indinavir=CRIXIVAN；Merck & Co.,Inc.)；c)EP0486948(1992年5月27日公開；對應于美國5354866)中提及的抑制劑之一，特別是稱為ABT-538的化合物(=ritonavir；Abbott)；d)被指定為KVX-478的化合物(或VX-478或141W94；GlaxoWellcome,Vertex和Kissei Pharmaceuticals)；e)被指定為AG-1343的化合物(Agouron)；f)被指定為KNI-272的化合物(Nippon Mining)；g)被指定為U-96988的化合物(Upjohn)；h)被指定為BILA-2011 BS的化合物(=palinavir；Boehringer-Ingelheim)，和/或l)化合物5(S)-(叔丁氧羰基氨基)-4(S)-羥基-6-苯基-2(R)-(2,3,4-三甲氧基苯甲基)-己酰基-(L)-纈氨酰基-N(2-甲氧基-乙基)-酰胺(=lasinavir，參見EP 0708085,1996.4.24公開，Novartis AG，最初為Ciba-Geigy AG)，或各種情況下所述化合物的鹽，條件是存在成鹽基團。
            
式Ⅰ化合物還可用于在細胞培養物、特別是來自恒溫動物的淋巴細胞系培養物中預防、控制和治療逆轉錄病毒感染，特別是HIV如HIV-1或HIV-2，這對于生產例如特定的抗體、疫苗或信使物質如白細胞介素等的非常有價值的細胞培養物特別有利，因此具有巨大的商業價值。
            
最后，式Ⅰ化合物可在實驗中用作標準物，例如，作為HPLC標準物或作為用于比較動物模型在不同天冬氨酸蛋白酶抑制劑方面、例如在可達到的血液水平方面的標準物。
            
在下述優選的式Ⅰ化合物組中，可以在需要的時候(例如為了用更具體的定義或者優選的定義代替更概括的定義)使用以上給出的一般定義中的取代基的定義；在各種情況下，優選上述優選的或作為例子的定義。
            
優選式Ⅰ化合物，特別是式Ⅰa化合物或其鹽(特別是其藥用鹽)，其中R1是低級烷氧羰基，特別是甲氧羰基或乙氧羰基，R2是異丙基、仲丁基(優選(S)構型)或叔丁基，R3是苯基或環己基，R4是在4-位被一個或多個通過環碳原子連接的下列基團取代的苯基噻吩基；噁唑基；噻唑基；咪唑基；1,4-噻嗪基；三唑基，所述三唑基是未取代的或被1-甲基-1-苯基-乙基或叔丁基或甲基取代，例如1-、2-或4-(甲基或叔丁基)-三唑-3-基；四唑基，所述四唑基是未取代的或被1-甲基-1-苯基-乙基或低級烷基如叔丁基或甲基取代，例如被1-甲基-1-苯基-乙基或低級烷基如叔丁基或甲基取代的2H-四唑-5-基，或被甲基取代的1H-四唑-5-基；吡啶基；吡嗪基和嘧啶基；特別是2-或3-噻酚基(=噻吩-2-基或噻吩-3-基)；噻唑-5-基；噻唑-2-基；未取代或在2-位被1-甲基-1-苯基-乙基或叔丁基或甲基取代的2H-四唑-5-基；在1-位被甲基取代的1H-四唑-5-基；吡啶-2-基；吡啶-3-基；吡啶-4-基或吡嗪-2-基；R5是異丙基、仲丁基(優選(S)構型)、叔丁基或甲硫基甲基，R6是低級烷氧羰基，特別是甲氧羰基或乙氧羰基，條件是存在至少一個成鹽基團。
            
更優選如下式Ⅰ化合物或其鹽(特別是其藥用鹽)，其中R1是甲氧羰基或乙氧羰基，R2是異丙基、仲丁基或叔丁基，R3是苯基，R4是在苯環的4-位被2-或3-噻酚基(=噻吩-2-基或噻吩-3-基)；噻唑-5-基；噻唑-2-基；未取代或在2-位被1-甲基-1-苯基-乙基或叔丁基或甲基取代的2H-四唑-5-基；在1-位被甲基取代的1H-四唑-5-基；吡啶-2-基；吡啶-3-基；吡啶-4-基或吡嗪-2-基取代的苯基；特別是4-(噻唑-2-基)-苯基；4-(噻唑-5-基)-苯基；4-(吡啶-2-基)-苯基或4-(2-甲基-四唑-5-基)-苯基；R5是異丙基、仲丁基、叔丁基或甲硫基甲基，R6是甲氧羰基或乙氧羰基，條件是當R4是在苯環的4-位被2-或3-噻酚基(=噻吩-2-基或噻吩-3-基)；噻唑-5-基；噻唑-2-基；未取代或在2-位被1-甲基-1-苯基-乙基或叔丁基或甲基取代的2H-四唑-5-基；在1-位被甲基取代的1H-四唑-5-基；吡啶-3-基；吡啶-4-基或吡嗪-2-基取代的苯基時，基團R2和R5中至少有一個是叔丁基；條件是存在至少一個成鹽基團。
            
特別優選如下式Ⅰ化合物或其鹽(特別是其可藥用鹽)，其中R1是甲氧羰基或乙氧羰基，R2是異丙基、仲丁基或叔丁基，R3是苯基，R4是4-(噻唑-2-基)-苯基；4-(噻唑-5-基)-苯基；4-(吡啶-2-基)-苯基或4-(2-甲基-四唑-5-基)-苯基；R5是異丙基、仲丁基、叔丁基或甲硫基甲基，R6是甲氧羰基或乙氧羰基，條件是存在至少一個成鹽基團。
            
極優選下述式Ⅰ化合物或其鹽(優選可藥用鹽)1-[4-(噻唑-5-基)-苯基]-4(S)-羥基-2-N-(N-甲氧羰基-(L)-纈氨酰基)氨基-5(S)-N-(N-甲氧羰基-(L)-叔亮氨酰基)氨基-6-苯基-2-氮雜己烷；1-[4-(噻唑-5-基)-苯基]-4(S)-羥基-5(S)-2,5-二-[N-(N-甲氧羰基-(L)-叔亮氨酰基)氨基]-6-苯基-2-氮雜己烷；1-[4-(噻唑-5-基)-苯基]-4(S)-羥基-2-N-(N-甲氧羰基-(L)-異亮氨酰基)氨基-5(S)-N-(N-甲氧羰基-(L)-叔亮氨酰基)氨基-6-苯基-2-氮雜己烷；1-[4-(噻唑-5-基)-苯基]-4(S)-羥基-2-N-(N-甲氧羰基-(L)-S-甲基半胱氨酰基)氨基-5(S)-N-(N-甲氧羰基-(L)-叔亮氨酰基)氨基-6-苯基-2-氮雜己烷；1-[4-(噻唑-5-基)-苯基]-4(S)-羥基-2-N-(N-乙氧羰基-(L)-纈氨酰基)氨基-5(S)-N-(N-甲氧羰基-(L)-叔亮氨酰基)氨基-6-苯基-2-氮雜己烷；1-[4-(噻唑-5-基)-苯基]-4(S)-羥基-2-N-(N-甲氧羰基-(L)-叔亮氨酰基)氨基-5(S)-N-(N-甲氧羰基-(L)-纈氨酰基)氨基-6-苯基-2-氮雜己烷；1-[4-(噻唑-5-基)-苯基]-4(S)-羥基-2-N-(N-甲氧羰基-(L)-叔亮氨酰基)氨基-5(S)-N-(N-甲氧羰基-(L)-異亮氨酰基)氨基-6-苯基-2-氮雜己烷；1-[4-(噻唑-2-基)-苯基]-4(S)-羥基-5(S)-2,5-二-[N-(N-甲氧羰基-(L)-叔亮氨酰基)氨基]-6-苯基-2-氮雜己烷；1-[4-(噻唑-2-基)-苯基]-4(S)-羥基-2-N-(N-甲氧羰基-(L)-叔亮氨酰基)氨基-5(S)-N-(N-甲氧羰基-(L)-纈氨酰基)氨基-6-苯基-2-氮雜己烷；1-[4-(噻唑-2-基)-苯基]-4(S)-羥基-2-N-(N-甲氧羰基-(L)-叔亮氨酰基)氨基-5(S)-N-(N-甲氧羰基-(L)-異亮氨酰基)氨基-6-苯基-2-氮雜己烷；1-[4-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-苯基]-4(S)-羥基-5(S)-2,5-二-[N-(N-甲氧羰基-(L)-叔亮氨酰基)氨基]-6-苯基-2-氮雜己烷；1-[4-(吡啶-2-基)-苯基]-4(S)-羥基-5(S)-2,5-二-[N-(N-甲氧羰基-(L)-纈氨酰基)氨基]-6-苯基-2-氮雜己烷；1-[4-(吡啶-2-基)-苯基]-4(S)-羥基-5(S)-2,5-二-[N-(N-甲氧羰基-(L)-叔亮氨酰基)氨基]-6-苯基-2-氮雜己烷；1-[4-(吡啶-2-基)-苯基]-4(S)-羥基-2-N-(N-甲氧羰基-(L)-纈氨酰基)氨基-5(S)-N-(N-甲氧羰基-(L)-叔亮氨酰基)氨基-6-苯基-2-氮雜己烷；1-[4-(吡啶-2-基)-苯基]-4(S)-羥基-2-N-(N-甲氧羰基-(L)-叔亮氨酰基)氨基-5(S)-N-(N-甲氧羰基-(L)-纈氨酰基)氨基-6-苯基-2-氮雜己烷。
            
特別優選實施例中提到的式Ⅰ化合物或其可藥用鹽，條件是存在至少一個成鹽基團。
            
式Ⅰ化合物以及含有至少一個成鹽基團的式Ⅰ化合物的鹽可以根據已知的方法制備，例如a)將下式的肼衍生物 
            
其中的基團R4、R5和R6如式Ⅰ化合物所定義，加入到式Ⅳ*， 
            
特別是式Ⅳ的環氧化物中， 
            
其中的基團R1、R2和R3如式Ⅰ化合物所定義，如需要，游離功能基中除參與反應的外，可以是保護的形式；然后脫除所有保護基，或者b)將式Ⅴ* 
            
特別是式Ⅴ的氨基化合物 
            
其中的基團R1、R2、R3和R4如式Ⅰ化合物所定義，與下式的酸 
            
或該酸活潑的酸衍生物縮合，其中的基團R5和R6如式Ⅰ化合物所定義，如需要，游離功能基中除參與反應的外，可以是保護的形式；然后脫除所有保護基，或者c)將式Ⅶ* 
            
特別是式Ⅶ的氨基化合物 
            
其中的基團R3、R4、R5和R6如式Ⅰ化合物所定義，與下式的酸 
            
或該酸活潑的酸衍生物縮合，其中的基團R1和R2如式Ⅰ化合物所定義，如需要，游離功能基中除參與反應的外，可以是保護的形式；然后脫除所有保護基，或者d)為了制備其中的取代基對R1和R6以及R2和R5是兩個如式Ⅰ化合物所定義的相同基團、R3和R4如式Ⅰ化合物所定義的式Ⅰ化合物，將式Ⅸ* 
            
特別是式Ⅸ的氨基化合物， 
            
其中的基團如上所定義，與下式的酸 
            
或該酸活潑的酸衍生物縮合，其中的R1’和R2’分別如式Ⅰ中的R1和R6以及R2和R5所定義，其中的R1和R6以及R2和R5是兩個相同的基團，如需要，游離功能基中除參與反應的外，可以是保護的形式；然后脫除所有保護基，或者e)將式(Ⅰ’)* 
            
特別是式Ⅰ’的亞氨基化合物 
            
其中的基團R1、R2、R3、R5和R6如式Ⅰ化合物所定義，與式Ⅹ的化合物反應， 
            
其中的X是離去基團，R4如式Ⅰ化合物所定義，如需要，游離功能基中除參與反應的外，可以是保護的形式；然后脫除所有保護基，或者f)將式(Ⅰ’)* 
            
特別是式Ⅰ’的亞氨基化合物 
            
其中的基團R1、R2、R3、R5和R6如式Ⅰ化合物所定義，與式Ⅹ*的醛反應， 
            
其中的R4如式Ⅰ化合物所定義，或與其活潑的衍生物反應并進行還原性烷基化反應，如需要，游離功能基中除參與反應的外，可以是保護的形式；然后脫除所有保護基，并且，如需要，還可將根據上述方法a)至f)之一制得的帶有至少一個成鹽基團的式Ⅰ化合物轉變成鹽，或將得到的鹽轉變成游離化合物或另一種鹽和/或將得到的異構體混合物分離和/或將一種本發明的式Ⅰ化合物轉變成另一種本發明的式Ⅰ化合物。
            
以下參照優選的實施方案對上述方法進行更詳細的描述。
            
在以下對各方法和原料制備的說明中，除非另有說明，基團R1、R2、R3、R4、R5和R6均如式Ⅰ化合物所定義，并優選所優選的定義。方法a)(胺與環氧化物的加成)在式Ⅲ的肼衍生物中，參與反應的氨基優選帶有游離的氫原子；但是，可以將該氨基本身衍生化以增加肼衍生物的反應性。
            
式Ⅳ的環氧化物可以使肼衍生物優先進行末端加成。
            
在原料中，對于其反應應當被避免的功能基、特別是羧基、氨基和羥基，可以用肽類化合物的合成以及環孢菌素、青霉素以及核酸衍生物和糖合成中常用的適宜保護基(常規保護基)進行保護。這些保護基可以事先于前體中以防止所述功能基發生不利的副反應，例如酰基化、醚化、酯化、氧化、溶劑解等反應。在某些情況下，保護基還可以使反應具有選擇性，例如立體選擇性。保護基的特點是易于脫除，即不會發生不利的副反應，例如可通過溶劑解、還原、光解以及酶催化，例如在生理條件下脫除。然而，在終產物中也可以存在與保護基類似的基團。帶有被保護的功能基的式Ⅰ化合物可能比相應的帶有游離功能基的化合物具有更高的代謝穩定性或更好的藥效學。本文中，保護基的真正意義是指在終產物中不存在的基團。
            
所述保護基對功能基的保護作用、保護基本身以及脫除保護基的反應記載于，例如J.F.W.McOmie“有機化學中的保護基”，PlenumPress,London and New York 1973；Th.W.Greene,“有機合成中的保護基”，Wiley,New York 1981；“肽”，第3卷(E.Gross and J.Meienhofer編)，Academic Press,London and New York 1981；“Methoden der organischen Chemie”(“有機化學方法”)，Houben-Weyl，第4版，15/1卷，Georg Thieme Verlag,Stuttgart1974；H.-D.Jakubke and H.Jescheit,“Aminosauren,Peptide,Proteine”(“氨基酸、肽、蛋白質”),Verlag Chemie,Weinheim,Deerfield Beach and Basle 1982和Jochen Lehmann,“Chemie derKohlenhydrate:Monosaccharide und Derivate”(“糖化學單糖及衍生物”),Georg Thieme Verlag,Stuttgart 1974。
            
羧基以例如酯基的形式保護，所述酯基可在溫和條件下選擇性地裂解。以酯化形式保護的羧基優選用低級烷基酯化，所述低級烷基優選在其1-位帶有支鏈或在其1-或2-位被適宜的取代基取代。
            
用低級烷基酯化的保護的羧基是，例如甲氧羰基或乙氧羰基。
            
用在低級烷基的1-位帶有支鏈的低級烷基酯化的保護的羧基是，例如叔烷氧羰基如叔丁氧羰基。
            
用在低級烷基的1-位或2-位帶有適宜取代基的低級烷基酯化的保護的羧基是，例如帶有一或兩個芳基的芳酰基甲氧羰基，其中的芳基是未取代的或被例如低級烷基如叔低級烷基如叔丁基、低級烷氧基如甲氧基、羥基、鹵素如氯和/或硝基一取代、二取代或三取代的苯基，例如芐氧羰基、被所述取代基取代的芐氧羰基，例如4-硝基芐氧羰基或4-甲氧基芐氧羰基、二苯基甲氧羰基或被所述取代基取代的二苯基甲氧羰基，例如二(4-甲氧基苯基)甲氧羰基；以及被低級烷基酯化的羧基，所述低級烷基在1-或2-位被適宜的取代基取代，例如1-低級烷氧基-低級烷氧羰基，例如甲氧基甲氧羰基、1-甲氧基乙氧羰基或1-乙氧基乙氧羰基，1-低級烷硫基-低級烷氧羰基，例如1-甲硫基甲氧羰基或1-乙硫基乙氧羰基，芳酰基甲氧羰基，其中的芳酰基是未取代的或被例如鹵素如溴取代的苯甲酰基，例如苯甲酰氧基羰基，2-鹵素-低級烷氧羰基，例如2,2,2-三氯乙氧羰基、2-溴乙氧羰基或2-碘乙氧羰基，以及2-(三取代基的硅烷基)-低級烷氧羰基，其中的取代基彼此獨立地是脂族、芳脂族、脂環族或芳香烴基團，這些基團可以是未取代的或被例如低級烷基、低級烷氧基、芳基、鹵素和/或硝基取代，例如低級烷基、苯基-低級烷基、環烷基或苯基，其中的每一種基團均是未取代的或取代與上述相同，例如2-三-低級烷基硅烷基-低級烷氧羰基，例如2-三-低級烷基硅烷基乙氧羰基，例如2-三甲基硅烷基乙氧羰基或2-(二-正丁基甲基硅烷基)-乙氧羰基或2-三芳基硅烷基乙氧羰基如三苯基硅烷基乙氧羰基。
            
還可以將羧基以有機硅烷氧基羰基的形式進行保護。所述有機硅烷氧基羰基是，例如三低級烷基硅烷氧基羰基如三甲基硅烷氧羰基。
            
保護的羧基優選為叔低級烷氧羰基如叔丁氧羰基、芐氧羰基、4-硝基芐氧羰基、9-芴基甲氧羰基或二苯基甲氧羰基。
            
可以通過氨基保護基對氨基進行保護，例如，以酰氨基、芳基甲氨基、醚化的巰基氨基、2-酰基-低級鏈-1-烯基氨基或硅烷基氨基或疊氮基的形式進行保護。
            
在相應的酰氨基中，酰基是，例如帶有最多18個碳原子的有機羧酸的酰基，特別是未取代的或被例如鹵素或芳基取代的低級鏈烷酸，或未取代的或被例如鹵素、低級烷氧基或酰基取代的苯甲酸或碳酸的半酯。所述酰基是，例如低級鏈烷酰基，例如甲酰基、乙酰基、丙酰基或戊酰基；鹵代低級鏈烷酰基，例如2-鹵代乙酰基，例如2-氯、2-溴、2-碘、2,2,2-三氟或2,2,2-三氯乙酰基；未取代的或取代的、例如被鹵素、低級烷氧基或硝基取代的苯甲酰基，例如苯甲酰基、4-氯苯甲酰基、4-甲氧基苯甲酰基或4-硝基苯甲酰基；低級烷氧羰基，優選在低級烷基的1-位帶有支鏈或在1-或2-位被適宜取代的低級烷氧羰基，例如叔低級烷氧羰基如叔丁氧羰基、帶有一個、兩個或三個芳基的芳酰基甲氧羰基，其中的芳基是未取代的或被例如低級烷基、特別是叔低級烷基如叔丁基、低級烷氧基如甲氧基、羥基、鹵素如氯和/或硝基單取代或多取代的苯基，例如芐氧羰基、4-硝基芐氧羰基、二苯基甲氧羰基、9-芴基甲氧羰基或二(4-甲氧基苯基)甲氧羰基，芳酰基甲氧羰基，其中的芳酰基優選是未取代或被例如鹵素如溴取代的苯甲酰基，例如苯甲酰氧基羰基，2-鹵素-低級烷氧羰基，例如2,2,2-三氯乙氧羰基、2-溴乙氧羰基或2-碘乙氧羰基、2-(三取代基的硅烷基)-低級烷氧羰基，例如2-三甲基硅烷基乙氧羰基或2-(二-正丁基甲基硅烷基)-乙氧羰基，或三芳基硅烷基-低級烷氧羰基，例如2-三苯基硅烷基乙氧羰基。在芳基甲氨基，例如一、二、特別是三芳基甲氨基中，所述芳基是未取代或取代的苯基。該基團是，例如芐基-、二苯甲基-、特別是三苯甲基-氨基，或者更優選是1-芳基-低級烷基甲氨基，其中的低級烷基優選在1-位帶有支鏈，例如1-甲基-1-苯基-乙氨基。
            
在醚化的巰基氨基中，所述巰基優選為取代的芳硫基、芳基-低級烷硫基，其中的芳基是，例如未取代的或被例如低級烷基如甲基或叔丁基、低級烷氧基如甲氧基、鹵素如氯和/或硝基取代的苯基，例如4-硝基苯硫基。
            
在可用作氨基保護基的2-酰基-低級鏈1-烯基中，所述酰基是，例如低級鏈烷酸、未取代的或被例如低級烷基如甲基或叔丁基、低級烷氧基如甲氧基、鹵素如氯和/或硝基取代的苯甲酸、特別是碳酸半酯的相應基團。相應的保護基優選為，1-低級鏈烷酰基-低級鏈-1-烯-2-基，例如1-低級鏈烷酰基-丙-1-烯-2-基，例如1-乙酰基-丙-1-烯-2-基，或低級烷氧羰基-低級鏈-1-烯-2-基，例如低級烷氧羰基-丙-1-烯-2-基，例如1-乙氧羰基-丙-1-烯-2-基。
            
硅烷基氨基是，例如三低級烷基硅烷基氨基，例如三甲基硅烷基氨基或叔丁基二甲基硅烷基氨基。硅烷基氨基的硅原子還可以僅被兩個低級烷基例如甲基取代，并被第二個式Ⅰ分子的氨基或羧基取代。帶有這些保護基的化合物可以用相應的氯硅烷如二甲基氯硅烷作為硅烷基化試劑進行制備。
            
還可通過將氨基轉變成質子化的形式對其進行保護；適宜的相應陰離子優選無機強酸如硫酸、磷酸或氫鹵酸的陰離子，例如氯或溴的陰離子，或是有機磺酸如對甲苯磺酸的陰離子。
            
優選的氨基保護基是低級烷氧羰基、苯基-低級烷氧羰基、芴基-低級烷氧羰基、2-低級鏈烷酰基-低級鏈-1-烯-2-基、1-甲基-1-苯基-乙基和低級烷氧羰基-低級鏈-1-烯-2-基。
            
可將羥基用例如酰基進行保護，例如被鹵素如氯取代的低級鏈烷酰基例如2,2-二氯乙酰基，或用保護氨基所述的碳酸半酯的酰基進行保護。優選的羥基保護基是，例如2,2,2-三氯乙氧羰基、4-硝基芐氧羰基、二苯基甲氧羰基或三苯甲基。還可將羥基用如下基團進行保護三低級烷基硅烷基，例如三甲基硅烷基、三異丙基硅烷基或叔丁基二甲基硅烷基；易于脫除的醚化基團，例如烷基如叔低級烷基，例如叔丁基，氧雜或硫雜脂族或脂環族烴基、特別是2-氧雜或2-硫雜-脂族或-脂環族烴基，例如1-低級烷氧基-低級烷基或1-低級烷硫基-低級烷基，例如甲氧基甲基、1-甲氧基乙基、1-乙氧基乙基、甲硫基甲基、1-甲硫基乙基或1-乙硫基乙基，或具有5-7個環原子的2-氧雜或2-硫雜環烷基，例如2-四氫呋喃基或2-四氫吡喃基或相應的硫雜類似物；以及1-苯基-低級烷基，例如芐基、二苯甲基或三苯甲基，其中的苯基可以被例如鹵素如氯、低級烷氧基如甲氧基和/或硝基取代。
            
分子中彼此相鄰的羥基和氨基可以通過例如二價保護基進行保護，例如亞甲基，所述亞甲基優選被例如一個或兩個低級烷基或氧代基團所取代，例如取代或來取代的亞烷基，例如低級亞烷基如亞異丙基、亞環烷基如亞環己基；羰基或亞芐基。
            
本文中，保護基如羧基保護基應理解為還包括以易于脫除的方式與功能基例如所要保護的羧基連接的聚合物載體，例如適用于Merrifield合成的載體。適宜的聚合物載體是，例如通過共聚合作用與二乙烯基苯弱交聯并且帶有適于可逆性結合的橋接部分的聚苯乙烯樹脂。
            
式Ⅲ化合物與式Ⅳ環氧化物的加成反應優選在環氧化物親核加成反應常用的反應條件下進行。
            
加成反應優選在含水溶液中和/或在極性溶劑的存在下進行，所述極性溶劑是，例如醇如甲醇、乙醇、異丙醇或乙二醇，醚如二氧六環，酰胺如二甲基甲酰胺，或酚如苯酚，反應也可以在無水條件下于非極性溶劑如苯或甲苯中進行，或在苯/水乳液中進行，反應時可選擇性地存在酸性或堿性催化劑，例如堿金屬氫氧化物溶液如氫氧化鈉溶液，或在摻有肼的固相催化劑如氧化鋁的存在下、在醚如乙醚中進行，反應溫度通常為約0℃至所述反應混合物的沸點，優選從20℃至回流溫度，反應可選擇性地在升高的壓力下進行，例如在彈管中進行，在該情況下，反應溫度可超過常壓下測得的沸點溫度，和/或在惰性氣體如氮氣或氬氣氛下進行，式Ⅲ和Ⅳ的兩種化合物中，每一種均可以是過量的，例如摩爾比為1∶1-1∶100，優選摩爾比為1∶1-1∶10，更優選摩爾比為1∶1-1∶3。
            
可根據“保護基的脫除”標題下所描述的方法脫除保護基。方法b)(酰胺鍵的形成)在式Ⅴ和Ⅵ的原料中，所有功能基中除參與反應或在反應條件下不發生反應的功能基外，均彼此獨立地用方法a)中所述的保護基之一進行保護。
            
式Ⅵ的化合物或者含有游離的羧基，或者是其活潑的酸衍生物的形式，例如衍生的活潑酯或活潑的酸酐的形式，或是活潑的環狀酰胺的形式。活潑的酸衍生物還可就地生成。
            
帶有末端羧基的式Ⅵ化合物的活潑酯是，在與待酯化基團連接的碳原子上不飽和的酯，例如乙烯基酯類，例如乙烯基酯(可通過例如將相應的酯與乙酸乙烯酯進行酯交換反應制得；活潑的乙烯基酯方法)；氨基甲酰基酯(可通過例如將相應的酸用異噁唑鎓試劑處理制得；1,2-噁唑鎓或Woodward方法)或1-低級烷氧基乙烯基酯(可通過例如將相應的酸用低級烷氧基乙炔處理制得；乙氧基乙炔法；或脒基類型的酯，例如N,N’-二取代的脒基酯(可通過例如將相應的酸用適宜的N,N’-二取代的碳二亞胺如N,N’-二環己基碳二亞胺或N-(3-二甲氨基丙基)-N’-乙基碳二亞胺處理制得；碳二亞胺法)，或N,N-二取代的脒基酯(可通過例如將相應的酸用適宜的N,N-二取代的氨基氰處理制得；氨基氰法)；適宜的芳基酯，特別是被吸電子取代基取代的苯酯(可通過例如將相應的酸用適宜取代苯酚如4-硝基-苯酚、4-甲磺酰基苯酚、2,4,5-三氯苯酚、2,3,4,5,6-四氯苯酚或4-苯基二氮雜苯酚在縮合劑如N,N’-二環己基碳二亞胺的存在下處理制得；活潑的芳基酯方法)；氰甲基酯(可通過例如將相應的酸用氯乙腈在堿的存在下處理制得；氰甲基酯法)；硫酯，特別是未取代或取代的、例如硝基取代的苯硫酯(可通過例如將相應的酸用未取代或取代的、例如硝基取代的噻吩通過酸酐或碳二亞胺法處理制得；活潑的硫酯法)；或氨基或酰氨基酯(可通過例如將相應的酸用N-羥基氨基或N-羥基酰氨基化合物通過酸酐或碳二亞胺法處理制得，例如N-羥基琥珀酰亞胺、N-羥基哌啶、N-羥基鄰苯二甲酰亞胺、N-羥基降冰片烯-2,3-二甲酸酰亞胺、1-羥基苯并三唑或3-羥基-3,4-二氫-1,2,3-苯并三嗪-4-酮；活潑的N-羥基酯法)。也可以使用內酯如γ-內酯。
            
酸的酸酐可以是對稱的，或是這些酸的混合酸酐，例如與無機酸形成的酸酐，例如酰鹵、特別是酰氯(可通過例如將相應的酸用亞硫酰氯、五氯化磷、光氣或草酰氯處理制得；酰氯法)；疊氮化物(可通過例如將相應的酯經由相應的酰肼并將其用亞硝酸處理制得；疊氮化物法)；與碳酸半酯如碳酸低級烷基半酯形成的酸酐(特別是氯甲酸甲酯)(可通過例如將相應的酸用氯甲酸低級烷基酯或1-低級烷氧羰基-2-低級烷氧基-1,2-二氫喹啉處理制得；混合的O-烷基碳酸酸酐法)；或與二鹵代、特別是二氯代的磷酸形成的酸酐(可通過例如將相應的酸用磷酰氯處理制得；磷酰氯法)；與其它磷酸衍生物(例如那些可通過與苯基-N-苯基-磷酰氨基氯化物反應或與烷基磷酸酰胺在磺酸酐和/或外消旋減少(racemisation-redicing)添加劑如N-羥基苯并三唑的存在下、或在氰基膦酸二乙酯的存在下反應制得的)或亞磷酸衍生物形成的酸酐；或與有機酸形成的酸酐，例如與有機羧酸形成的混合酸酐(可通過例如將相應的酸用未取代或取代的低級鏈烷酸或苯基-低級鏈烷酸的酰鹵、例如苯乙酰氯、戊酰氯或三氟乙酰氯處理制得；混合羧酸酐法)或與有機磺酸形成的酸酐(可通過例如將相應酸的鹽如堿金屬鹽用適宜的有機磺酰氯如低級烷基磺酰氯或芳基磺酰氯，例如甲磺酰氯或對甲苯磺酰氯處理制得；混合磺酸酐法)和對稱的酸酐(可通過例如將相應的酸在碳二亞胺或1-二乙氨基丙炔的存在下縮合制得；對稱酸酐法)。
            
適宜的環狀酰胺優選與具有芳香性的5元二氮雜環形成的酰胺，例如與咪唑類化合物形成的酰胺，例如與咪唑(可通過例如將相應的酸用N,N’-羰基二咪唑處理制得；咪唑法)或吡唑如3,5-二甲基吡唑(可經由酰肼并用乙酰丙酮處理制得；吡唑酰胺法)形成的酰胺。
            
如上所述，用作酰化劑的羧酸衍生物還可以就地形成。例如，可通過將式Ⅴ的原料和用作酰化劑的酸的混合物在適宜的N,N’-二取代的碳二亞胺如N,N’-二環己基碳二亞胺或N-(3-二甲氨基丙基)-N’-乙基碳二亞胺的存在下反應就地生成N,N’-二取代的脒基酯。此外，用作酰化劑的酸的氨基或酰氨基酯可在待酰化的式Ⅴ原料存在下，將相應的酸和氨基原料的混合物在N,N’-二取代的碳二亞胺如N,N’-二環己基碳二亞胺和N-羥基胺或N-羥基酰胺如N-羥基琥珀酰亞胺的存在下反應而形成，其中可存在適宜的堿如4-二甲氨基哌啶。此外，可通過與N,N,N’N’-四烷基脲類化合物如O-苯并三唑-1-基-N,N,N’N’-四甲基脲四氟硼酸鹽、O-(1,2-二氫-2-氧代-1-吡啶基)-N,N,N’N’-四甲基脲四氟硼酸鹽(可存在或不存在1,8-二氮雜雙環[5.4.0]壬-7-烯(1,5-5))或O-(3,4-二氫-4-氧代-1,2,3-苯并三唑啉-3-基)-N,N,N’N’-四甲基脲四氟硼酸鹽反應就地進行活化。最后，式Ⅵ化合物的磷酸酸酐可通過將烷基磷酰胺如六甲基磷酸三酰胺在磺酸酸酐如4-甲苯磺酸酐的存在下與鹽、例如四氟硼酸鹽如四氟硼酸鈉反應，或與六甲基磷酸三酰胺的其它衍生物如苯并三唑-1-基-氧基-三(二甲氨基)鏻六氟化物反應、優選在外消旋減少添加劑如N-羥基苯并三唑的存在下反應就地制備。
            
式Ⅴ化合物中參與反應的氨基優選帶有至少一個氫原子，特別是當與其反應的羧基、磺酰基或磷酰基以活潑的形式存在時；但是，也可將該氨基本身衍生化，例如將其與亞磷酸酯例如氯代亞磷酸二乙酯、氯代亞磷酸1,2-苯二酯、二氯代亞磷酸乙酯、氯代亞磷酸乙二醇酯或焦亞磷酸四乙酯反應。這些化合物的帶有氨基的衍生物還是例如氨基甲酰氯或異氰酸酯，參與反應的氨基分別被鹵代羰基如氯代羰基取代或以異氰酸酯基的形式被修飾。
            
縮合形成酰胺鍵的反應可以通過已知的方法進行，參見例如，Houben-Weyl,“Methodeb der organischen Chemie”，第4版，15/Ⅱ卷(1974),Ⅸ卷(1955),E11卷(1985)；Georg Thieme Verlag,Stuttgart，“肽”(E.Gross and J.Meienhofer編)，第1和2卷，AcademicPress,London and New York,1979/1980；或M.Bodansky，“肽合成的原理”，Springer-Verlag,Berlin,1984。
            
游離羧酸與適宜胺的縮合反應優選在一種常用縮合劑的存在下進行，或使用酸酐或酰鹵如酰氯，或活潑的羧酸酯如對硝基苯酯。常用的縮合劑是，例如碳二亞胺，例如二乙基-、二丙基-或二環己基碳二亞胺，或N-(3-二甲氨基丙基)-N’-乙基碳二亞胺；以及適宜的羰基化合物，例如羰基二咪唑、1,2-噁唑鎓類化合物如2-以及-5-苯基-1,2-噁唑鎓-3’-磺酸鹽和2-叔丁基-5-甲基異唑鎓高氯酸鹽；或適宜的酰氨基化合物，例如2-乙氧基-1-乙氧羰基-1,2-二氫喹啉、N,N,N’N’-四烷基脲類化合物如O-苯并三唑-1-基-N,N,N’N’-四甲基脲四氟硼酸鹽或O-(1,2-二氫-2-氧代-1-吡啶基)-N,N,N’N’-四甲基脲四氟硼酸鹽(可存在或不存在1,8-二氮雜雙環[5.4.0]壬-7-烯(1,5-5))；以及活潑的磷酸衍生物，例如二苯基磷酰基疊氮化物、二乙基磷酰基氰化物、苯基-N-苯基磷酰胺基氯化物、二(2-氧代-3-噁唑烷基)次膦酰氯或1-苯并三唑基氧基三(二甲氨基)鏻六氟磷酸鹽。
            
如需要，可加入有機堿，優選叔胺，例如三低級烷基胺、特別是乙基二異丙基胺或更優選的三乙胺，和/或雜環堿，例如4-甲氨基吡啶或更優選的N-甲基嗎啉或吡啶。
            
活潑酯、活潑的酸酐或活潑的環狀酰胺與相應胺的縮合反應通常在有機堿如三低級烷基胺如三乙胺或三丁基胺或上述有機堿之一的存在下進行。如需要，可使用例如游離羧酸中所描述的縮合劑。
            
酸酐與胺的縮合反應可以在例如無機碳酸鹽如銨或堿金屬的碳酸鹽或碳酸氫鹽如鈉或鉀的碳酸鹽或碳酸氫鹽的存在下進行，如需要，可加入硫酸鹽。
            
酰氯、例如從式Ⅵ的酸衍生得到的氯代碳酸衍生物與相應的胺的縮合反應優選在有機胺如上述三低級烷基胺類化合物或雜環堿的存在下進行，如需要，還可含有硫酸氫鹽或氫氧化物、優選堿金屬氫氧化物如氫氧化鈉。
            
縮合反應優選在惰性、非質子、優選無水的溶劑或溶劑混合物中進行，例如，羧酸的酰胺如甲酰胺或二甲基甲酰胺；鹵代烴如二氯甲烷、四氯化碳或氯苯；酮例如丙酮；環狀的醚如四氫呋喃或二氧六環；酯如乙酸乙酯或腈如乙腈或這些溶劑的混合物；隨需要，反應可在降低或升高的溫度下進行，例如在約-40℃至約+100℃的范圍內，優選約-10℃至約+70℃的范圍內，并且當使用芳基磺酰基酯時，還可以在約+100℃至+200℃的范圍內、特別是10℃-30℃的溫度下，如需要，反應可在惰性氣體如氮氣或氬氣氛下進行。
            
還可使用含水的例如醇性溶劑如乙醇或芳族溶劑如苯或甲苯。當存在堿金屬氫氧化物時，還可隨需要加入丙酮。
            
還可根據被稱為固相合成的技術進行縮合，所述固相合成技術由R.Merrifield開創，并記載于例如應用化學(Angew.Chem.)97,801-812(1985)，自然科學(Naturwissenschaften)71,252-258(1984)或R.A.Houghten，美國國家科學院院報(Proc.Natl.Acad.Sci.USA)82,5131-5135(1985)。
            
可根據“保護基的脫除”標題下所描述的方法脫除保護基。方法c)(酰胺鍵的形成)在式Ⅶ和Ⅷ的原料中，所有功能基中除參與反應或在反應條件下不發生反應的功能基外，均彼此獨立地用方法a)中所述的保護基之一進行保護。
            
該方法與方法b)下所述的方法完全相似，所不同的是使用式Ⅶ化合物代替式Ⅴ化合物，用式Ⅷ化合物代替式Ⅵ化合物。
            
可根據“保護基的脫除”標題下所描述的方法脫除保護基。方法d)(酰胺鍵的形成)在式Ⅸ的原料和適于引入相同酰基的式Ⅷa的酸或其活潑的衍生物中，所有功能基中除參與反應或在反應條件下不發生反應的功能基外，均彼此獨立地用方法a)中所述的保護基之一進行保護。
            
優選的式Ⅸ的原料化合物(可以被保護基保護)是在涉及原料化合物的部分中描述的式Ⅱ化合物。
            
該方法與方法b)下所述的方法完全相似，所不同的是使用式Ⅸ化合物代替式Ⅴ化合物，用式Ⅷa的化合物代替式Ⅵ化合物。
            
可根據“保護基的脫除”標題下所描述的方法脫除保護基。方法e)(仲氮原子的烷基化)在式Ⅰ’和式Ⅹ的原料中，所有功能基中除參與反應或在反應條件下不發生反應的功能基外，均彼此獨立地用方法a)中所述的保護基之一進行保護。
            
離去基X優選為親核離去基，所述親核離去基選自被無機或有機強酸酯化了的羥基，例如被無機酸如氫鹵酸如鹽酸、氫溴酸或氫碘酸酯化了的羥基；被強的有機磺酸，例如未取代的或被例如鹵素如氟取代的低級烷基磺酸、或芳族磺酸如未取代的或被低級烷基如甲基、鹵素如溴、和/或硝基取代的苯磺酸，例如甲磺酸、對溴甲苯磺酸或對甲苯磺酸酯化了的羥基；以及被疊氮酸酯化了的羥基。
            
取代反應可以在一級或二級親核取代反應的條件下進行。
            
例如，其中的X是具有高極化率電子層的離去基如碘的式Ⅹ化合物，可以在極性非質子溶劑如丙酮、乙腈、硝基甲烷、二甲亞砜或二甲基甲酰胺中使用。反應還可以在水中進行，可選擇性地加入有機溶劑如乙醇、四氫呋喃或丙酮作為增溶劑。取代反應可以隨需要在降低或升高的溫度下進行，例如在約-40℃至約+100℃的溫度范圍內，優選約-10℃至約+50℃的范圍內進行，如需要，反應可在惰性氣體如氮氣或氬氣氛下進行。
            
方法e)并非在所有情況下都能成功，通常僅在特定條件下才能夠成功，因此是次優選的方法。
            
可根據“保護基的脫除”標題下所描述的方法脫除保護基。方法f)(仲氨基的還原性烷基化)在式Ⅰ’和式Ⅹ*的原料或其活潑衍生物中，所有功能基中除參與反應或在反應條件下不發生反應的功能基外，均彼此獨立地用方法a)中所述的保護基之一進行保護。
            
式Ⅰ化合物的活潑衍生物是，例如相應的亞硫酸氫鹽加成物或式Ⅹ*化合物與醇如低級鏈烷醇形成的半縮醛或縮酮；或Ⅹ*化合物與硫醇如低級烷硫化物形成的硫縮醛。優選Ⅹ*化合物的游離醛。
            
還原性烷基化反應優選與氫化反應一起在催化劑的存在下進行，所述催化劑是貴金屬催化劑如鉑、特別是鈀，該催化劑優選結合在載體材料如碳上，或是重金屬催化劑如阮內鎳，反應在常壓或0.1-10MPa的壓力下進行；或將所述還原性烷基化反應與還原反應一起進行，用氫化物配合物如硼氫化物、特別是堿金屬氰基硼氫化物如氰基硼氫化鈉在適宜酸、優選弱酸如低級鏈烷酸或磺酸如對甲苯磺酸的存在下進行還原；反應在常規溶劑，例如醇如甲醇或乙醇、或醚如環狀的醚如四氫呋喃中進行，溶劑中可含或不含水。
            
可根據“保護基的脫除”標題下所描述的方法脫除保護基。保護基的脫除對于不是式Ⅰ所需終產物的組成部分的保護基，例如羧基保護基、氨基保護基和羥基保護基的脫除可以通過常規的方法進行，例如通過溶劑解、特別是水解、醇解或酸解的方法，或通過還原、特別是氫解或化學還原的方法，以及光解，該方法可分步進行或根據需要同時進行，還可以使用酶催化的方法。保護基的脫除記載于，例如上述關于保護基的部分中所提到的文獻中。
            
例如，對于保護的羧基，例如叔低級烷氧羰基、在2-位被三取代的硅烷基取代或在1-位被低級烷氧基或低級烷硫基取代的低級烷氧羰基或未取代或取代的二苯基甲氧羰基，可以通過用適宜的酸如甲酸、鹽酸或三氟乙酸處理將其轉變成游離的羧基，如需要，可加入親核化合物如苯酚或苯甲醚。還可以用堿，例如氫氧化物如堿金屬氫氧化物如氫氧化鈉或氫氧化鉀將羧基從低級烷氧羰基中游離出來。對于未取代或取代的芐氧羰基，可通過氫解的方法進行裂解，即，用氫氣在金屬氫化催化劑如鈀催化劑的存在下處理。此外，對于適宜取代的芐氧羰基如4-硝基芐氧羰基，還可通過還原的方法將其轉變成游離羧基，例如，將其用堿金屬連二亞硫酸鹽如連二亞硫酸鈉處理，或用還原金屬如鋅處理，或用還原金屬鹽如鉻(Ⅱ)鹽如氯化鉻(Ⅱ)，該反應通常在可與金屬一起產生初生態氫的產氫試劑存在下進行，例如酸、特別是適宜的羧酸，例如未取代或取代的、例如羥基取代基的低級鏈烷酸，例如乙酸、甲酸、乙醇酸、二苯基乙醇酸、乳酸、扁桃酸、4-氯扁桃酸或酒石酸，或在醇或硫醇的存在下進行，優選向其中加入水。通過用上述的還原性金屬或金屬鹽處理，還可將2-鹵代-低級烷氧羰基(如需要，先將2-溴-低級烷氧羰基轉變成相應的2-碘-低級烷氧羰基)或芳酰基甲氧羰基轉變成游離羧基。還可通過用親核性、優選可成鹽的試劑如苯硫酚鈉或碘化鈉處理將芳酰基甲氧羰基裂解。對于2-(三取代的硅烷基)-低級烷氧羰基，例如2-三低級烷基硅烷基-低級烷氧羰基，還可通過用可產生氟陰離子的氫氟酸鹽如堿金屬氟化物如氟化鈉或氟化鉀處理將其轉變成游離羧基，如需要，反應可在大環多醚(“冠醚”)存在下進行；或用有機季堿的氟化物如四低級烷基氟化銨或低級烷芳基低級烷基氟化銨如四乙基氟化銨或四丁基氟化銨處理，反應在極性非質子溶劑如二甲亞砜或N,N-二甲基甲酰胺存在下進行。對于以有機硅烷氧基羰基的形式保護的羧基，例如三低級烷基硅烷基氧羰基如三甲基硅烷基氧羰基，可以常規方式通過溶劑解，例如用水、醇或酸或上述的氟化物處理將其游離出來。酯化的羧基還可通過酶催化的方法進行裂解，例如使用酯酶或適宜的肽酶如胰蛋白酶。
            
保護的氨基可通過已知的方法進行游離，并且根據保護基的性質，可通過各種方式進行游離，優選溶劑解或還原。低級烷氧羰基氨基如叔丁氧羰基氨基可在酸如無機酸，例如氫鹵酸如鹽酸或氫溴酸或硫酸或磷酸(優選鹽酸)的存在下進行裂解，或在強的有機酸如三鹵乙酸如三氟乙酸或甲酸的存在下進行裂解，反應在含或不含極性溶劑的條件下進行，所述進行溶劑是，例如水；醚、優選環狀的醚如二氧六環；或腈，例如乙腈；2-鹵代-低級烷氧羰基氨基(如需要，先將2-溴-低級烷氧羰基氨基轉變成相應的2-碘-低級烷氧羰基氨基)，或直接溶于有機羧酸如甲酸的芳酰基甲氧羰基氨基或4-硝基芐氧羰基氨基，可通過例如用適宜的還原劑如鋅在適宜的羧酸如含水乙酸中處理進行裂解。芳酰基甲氧羰基氨基還可以通過用親核性、優選可成鹽的試劑如苯硫酚鈉處理進行裂解，4-硝基芐氧羰基氨基還可以通過用堿金屬連二亞硫酸鹽如連二亞硫酸鈉處理進行裂解。對于未取代或取代的二苯基甲氧羰基氨基、叔低級烷氧羰基氨基或2-(三取代的硅烷基)-低級烷氧羰基氨基，例如2-三低級烷基硅烷基-低級烷氧羰基氨基，可通過用適宜的酸如甲酸或三氟乙酸處理進行裂解；未取代或取代的芐氧羰基氨基可通過例如氫解的方法進行裂解，即，用氫氣在適宜氫化催化劑如鉑或鈀催化劑的存在下處理；未取代或取代的三芳基甲氨基或甲酰氨基可通過例如用酸如無機酸如鹽酸，或有機酸如甲酸、乙酸或三氟乙酸處理進行裂解，如需要，反應可在水存在下進行；以硅烷基氨基的形式保護的氨基可通過例如水解或醇解的方法游離。用2-鹵代乙酰基如2-氯乙酰基保護的氨基，可通過用硫脲在堿的存在下處理或用硫脲的硫醇鹽如堿金屬硫醇鹽處理，然后溶劑解、例如醇解或水解形成的取代產物將其游離。可通過例如用堿氫解的方法將氨基從三氟乙酰氨基中游離出來，所述堿是例如堿金屬氫氧化物或碳酸鹽，例如碳酸鈉或碳酸鉀，反應在含或不含水的極性溶劑如醇如甲醇中進行，反應溫度為0℃-100℃，優選回流溫度。對于用2-(三取代的硅烷基)-低級烷氧羰基，例如2-三低級烷基硅烷基-低級烷氧羰基保護的氨基，還可通過用可產生氟陰離子的氫氟酸鹽處理將其轉變成游離氨基，所述氫氟酸鹽如以上游離相應的保護的羧基中所述。1-芳基-低級烷基甲基保護基，其中的低級烷基優選在1-位帶有支鏈，例如1-甲基-1-苯基-乙基，可在強酸如硫酸(例如80％的硫酸)水溶液的存在下，在-10℃至30℃、優選約0℃下脫除。
            
同樣，與雜原子如氮直接連接的硅烷基，例如三甲基硅烷基，可用氟離子脫除。
            
以疊氮基形式保護的氨基可通過例如還原的方法轉變成游離氨基，例如用氫氣在氫化催化劑如氧化鉑、鈀或阮內鎳的存在下催化氫化，或用巰基化合物如二硫蘇糖醇或巰基乙醇還原，或用鋅在酸如乙酸的存在下處理。催化氫化反應優選在惰性溶劑如鹵代烴如二氯甲烷中、或在水和有機溶劑如醇或二氧六環的混合物中于約20℃至25℃下進行，或在冷卻或加熱的條件下進行。
            
對于用酰基、三低級烷基硅烷基或未取代或取代的1-苯基-羧基保護的羥基，可按照與相應的保護氨基類似的方法將其游離出來。用2,2-二氯乙酰基保護的氨基可通過例如堿水解的方法游離，用叔低級烷基或2-氧雜-或2-硫雜-脂族或脂環族烴基保護的羥基可通過酸解進行游離，例如用無機酸或強的羧酸如三氟乙酸處理。對于用二價保護基，例如被低級烷基一或二取代的亞甲基、低級亞烷基如亞異丙基、亞環烷基如亞環己基或亞芐基保護的相鄰的羥基和氨基，可通過酸性溶劑解、特別是在無機酸或強的有機酸存在下進行溶劑解將其游離。三低級烷基硅烷基也可通過酸解的方法脫除，例如用無機酸、優選氫氟酸或強的羧酸進行酸解。2-鹵代-低級烷氧羰基可用上述還原劑如還原性金屬如鋅、還原性金屬鹽如鉻(Ⅱ)鹽，或硫的化合物如連二亞硫酸鈉或優選的硫化鈉和二硫化碳脫除。
            
當存在多個保護的功能基時，如需要，可對保護基進行選擇，從而使一個以上的保護基可以同時脫除，例如，通過堿催化、例如用碳酸鉀的甲醇/水溶液脫除作為氨基保護基的三氟乙酰基，然后用例如氯化氫的二氧六環或乙腈溶液(含或不含水)或甲酸脫除作為氨基保護基的叔丁氧羰基，或用硫酸選擇性地脫除作為氨基保護基的1-甲基-1-苯基-乙基；或總的通過酸解，例如用三氟乙酸處理，或用氫氣和氫化催化劑如鈀炭催化劑處理。相反，也可以對保護基進行選擇，從而使這些基團不能被同時脫除，而是以所需的順序脫除，并得到相應的中間體。附加的操作步驟在選擇性的附加的操作步驟中，原料中不參與反應的功能基可以是未保護的或是保護的形式，例如，可以將其用一種或多種方法a)下所述的保護基進行保護。這些保護基可以保留在終產物中，或將其中的部分或全部根據“保護基的脫除”標題下所述的方法脫除。
            
帶有成鹽基團的式Ⅰ化合物的鹽可通過已知的方法制備。例如，式Ⅰ化合物的酸加成鹽可通過例如用酸或適宜的陰離子交換劑處理制得。
            
也可以通過常用方法將鹽轉變成游離化合物，例如用適宜的堿性試劑處理。
            
立體異構體混合物、例如非對映體混合物，可以按照已知方式通過適宜的分離方法將其分離成相應的異構體。例如，可通過分級結晶、色譜法、溶劑萃取等方法將非對映體的混合物分成單獨非對映體。所述分離可以在原料階段進行，也可以對式Ⅰ化合物進行。
            
在其中的R2是苯基的式Ⅰ化合物中，所述苯基可以通過例如催化氫化進行氫化，特別是在重金屬氧化物如銠/鉑混合氧化物例如Nishimura催化劑的存在下催化氫化，該反應優選在極性溶劑如醇，例如甲醇或乙醇中、在0℃至80℃、特別是10℃至40℃的溫度下進行，優選的氫氣壓力為1-10atm，優選常壓。
            
在其中的R4是4-四唑-5-基苯基的式Ⅰ化合物中，可通過與低級烷基鹵化物或低級烷基芳基磺酸酯、例如低級烷基碘化物或低級烷基甲苯磺酸酯如碘甲烷或叔丁基碘反應將其轉變成低級烷基如甲基，反應優選在碳酸銫的存在下在環醚如二氧六環和N,N-二低級烷基-低級鏈烷酸酰胺如二甲基甲酰胺的混合物中進行，反應溫度優選-10℃至40℃，特別是0℃至約30℃。
            
在其中的R4是4-(1-或2-苯基-低級烷基，例如1-或2-(1-甲基-1-苯基乙基)-四唑-5-基)苯基的式Ⅰ化合物中，可通過用強的無機酸如硫酸在上述溶液中處理，將苯基-低級烷基(優選1-甲基-1-苯基乙基)脫除，反應優選在-20℃至30℃、例如0℃下進行。一般方法條件本文所述的方法均可在已知的反應條件下進行，但優選在具體描述的條件下進行，反應可在不合溶劑或通常存在溶劑或稀釋劑的條件下進行，優選對所用試劑惰性的溶劑或稀釋劑，反應在含或不含催化劑、縮合劑或中和劑如離子交換劑如陽離子交換劑例如H+型的陽離子交換劑的條件下進行，根據反應和/或試劑的性質，反應可在低溫、常溫或高溫下進行，例如在約-100℃至約190℃、優選約-80℃至約150℃、例如-80℃至-60℃、室溫、-20℃至40℃或所用溶劑的沸點下進行，反應可在大氣壓下或在密封的容器中進行，或在壓力下進行和/或在惰性氣體如氫氣或氮氣氛下進行。
            
對于所有的原料和中間體，當存在成鹽基團時，可以存在鹽。鹽還可以在這些化合物的反應過程中存在，只要不影響反應即可。
            
在所有的反應步驟中，可以通過例如與“附加的操作步驟”標題下所述的方法類似的方法，將所形成的任何異構體混合物分離成單獨的異構體，例如非對映體或對映體，或分離成所需的異構體混合物，例如外消旋體或非對映體混合物。
            
在特定情況下，例如對于氫化反應，可以進行立體選擇性反應，從而可以更容易地得到單獨的異構體。
            
適用于特定反應的溶劑可以選自，例如水；酯，例如低級烷基低級鏈烷酸酯，例如乙酸乙酯；醚，例如脂族醚，例如乙醚，或環醚，例如四氫呋喃；液態的芳香烴，例如苯或甲苯；醇，例如甲醇、乙醇或1-或2-丙醇；腈，例如乙腈；鹵代烴，例如二氯甲烷；酰胺，例如二甲基甲酰胺；堿，例如含氮雜環堿，例如吡啶；羧酸酐，例如低級鏈烷酸的酸酐，例如乙酸酐；環狀、直鏈或支鏈的烴，例如環己烷、己烷或異戊烷；或這些溶劑的混合物，例如含水溶液，除非在該方法中另有說明。所述溶劑混合物還可用于后處理，例如色譜和萃取。
            
本發明還涉及這些方法的其它形式其中，將可在任何階段以中間體形式得到的化合物用作原料并進行其余的步驟，或在任何階段將所述方法中斷或在反應條件下形成原料或將原料以活潑衍生物或鹽的形式使用，或將可根據本發明方法得到的化合物在該方法條件下制備并就地進行進一步處理，優選使用可生成上述優選化合物的原料，特別是那些特別優選的、更優選的和/或極優選的。
            
式Ⅰ化合物的制備優選用按實施例中給出的方法步驟相似的方法進行。
            
式Ⅰ化合物、包括其鹽，還可以以水合物的形式得到，或其晶體中可含有例如結晶所用的溶劑。藥物組合物本發明還涉及含有式Ⅰ*化合物的藥物組合物，所述式Ⅰ*化合物優選式Ⅰ化合物，特別是式Ⅰa化合物。
            
本發明的可藥用化合物可用于，例如制備藥物組合物，所述藥物組合物含有有效量的活性成分和顯著量的無機或有機、固體或液體可藥用載體。
            
本發明還涉及適于施用于恒溫動物、特別是人以治療或預防疾病的藥物組合物，所述疾病可受到抑制逆轉錄蛋白酶、特別是逆轉錄病毒天冬氨酸蛋白酶，例如HIV-1或HIV-Ⅱgag蛋白酶的影響，例如逆轉錄病毒疾病，例如AIDS或其早期階段，所述組合物含有抑制逆轉錄病毒蛋白酶有效量的式Ⅰ*化合物或其可藥用鹽，以及至少一種可藥用載體。
            
本發明的藥物組合物是用于經腸例如鼻內、直腸或口服，或胃腸外如肌肉內或靜脈內向恒溫動物(人和動物)給藥的組合物，該組合物含有有效量藥物活性成分本身或同時含有顯著量的可藥用載體。活性成分的劑量取決于恒溫動物的種類、體重、年齡和個體條件、個體的藥物動力學數據、所治療的疾病以及給藥方式。
            
本發明還涉及治療由病毒、特別是逆轉錄病毒引起的疾病，特別是AIDS或其早期階段的方法，其中，將治療有效量的式Ⅰ*化合物或其可藥用鹽以治療所述疾病有效的劑量施用給患有上述疾病之一、特別是AIDS或其早期階段的、需要所述治療的恒溫動物，例如人。向恒溫動物例如體重約70kg的人給藥的優選劑量為，約3mg-約3g，優選約10mg-約1.5g，例如約50mg-1000mg/人/天，可將所述劑量分成1-3個單獨劑量，所述單獨劑量可以是例如相同大小的。通常，兒童的劑量為成人劑量的一半。
            
所述藥物組合物含有約1％-約95％、優選約20％-約90％的活性成分。本發明的藥物組合物可以是，例如單位劑量形式，例如安瓿、小瓶、栓劑、糖衣丸、片劑或膠囊的形式。
            
本發明的藥物組合物可根據已知方法制備，例如通過常規的溶解、冷凍干燥、混合、制粒或成形的方法制備。
            
優選使用活性成分的溶液以及混懸液、特別是等滲含水溶液或混懸液，對于例如含有活性成分本身或同時含有載體如甘露醇的冷凍干燥組合物，可以在臨用前配制這些溶液或混懸液。所述藥物組合物可以是無菌的和/或含有賦形劑，例如防腐劑、穩定劑、濕潤劑和/或乳化劑、用于調節滲透壓的鹽和/或緩沖劑、或酸例如檸檬酸，并可以按照已知的方法制備，例如通過常規的溶解或冷凍干燥的方法制備。所述溶液或混懸液可含有增加粘度的物質，例如羧甲基纖維素鈉、羧甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素(例如纖維素HPM603)、硅膠、葡聚糖、聚乙烯吡咯烷酮或明膠。
            
油混懸液含有注射用的常規植物油、合成或半合成的油作為油成分。其中可提到的是，液體脂肪酸酯，其中的酸部分為含有8-22、特別是12-22個碳原子的長鏈脂肪酸、例如月桂酸、十三烷酸、肉豆蔻酸、十五烷酸、棕櫚酸、十七烷酸、硬脂酸、花生酸、二十二烷酸、或相應的不飽和酸、例如油酸、反油酸、芥酸、巴西烯酸或亞油酸，如需要，可加入抗氧劑，例如維生素E、β-胡蘿卜素或3,5-二叔丁基-4-羥基甲苯。這些脂肪酸酯的醇部分具有最多6個碳原子并且是單或多羥基的，例如一、二或三羥基的醇，例如甲醇、乙醇、丙醇、丁醇或戊醇或它們的異構體，但優選甘醇和甘油。因此，可以提到如下脂肪酸酯的例子油酸乙酯、肉豆蔻酸異丙酯、棕櫚酸異丙酯、“Labrafil M 2375”(聚氧乙烯甘油三油酸酯，Gattefosse,Paris)、“Miglyol 812”(鏈長為C8至C12的飽和脂肪酸的甘油三酯，Huls AG,Germany)、特別是植物油如棉籽油、杏仁油、橄欖油、蓖麻油、大豆油，尤其是花生油和芝麻油。
            
注射組合物通過常規方式在無菌條件下制備；還包括將組合物加入到安瓿或小瓶中并密封容器。
            
用于口服給藥的藥物組合物可通過將活性成分與固體載體混合進行制備，如需要，可將得到的混合物制粒，并隨需要在加入適宜的賦形劑后將混合物加工成片劑、糖衣丸或膠囊。還可以將活性成分摻入到塑料載體中，以使活性成分能夠以預定的量擴散或釋放。
            
適宜的載體是填料，例如糖如乳糖、蔗糖、甘露糖醇或山梨糖醇，纖維素制劑和/或鈣的磷酸鹽，例如磷酸鈣或磷酸氫鈣；粘合劑，例如使用例如玉米、麥、大米或土豆淀粉制得的淀粉糊、明膠、黃蓍膠、甲基纖維素、羥丙甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉和/或聚乙烯吡咯烷酮和/或，如需要，崩解劑如上述的淀粉，以及羧甲基淀粉、交聯聚乙烯吡咯烷酮、瓊脂、藻酸或其鹽，例如藻酸鈉。賦形劑是流動調節劑和潤滑劑，例如硅酸、滑石、硬脂酸或其鹽，例如硬脂酸鎂或硬脂酸鈣，和/或聚乙二醇。糖衣丸帶有適宜的、腸溶或非腸溶的包衣，為此，可使用可含有阿拉伯膠、滑石、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇和/或二氧化鈦的濃的糖溶液，或在適宜有機溶劑中的包衣溶液，或者為了制備腸溶包衣時使用的適宜纖維素制劑如乙基纖維素鄰苯二甲酸酯或羥丙甲基纖維素鄰苯二甲酸酯的溶液。
            
膠囊是硬明膠膠囊和軟的、由明膠和增塑劑如甘油和山梨糖醇制成的密封膠囊。硬明膠膠囊可含有顆粒形式的活性成分，例如與填料如乳糖、粘合劑如淀粉和/或助流劑如滑石或硬脂酸鎂形成的顆粒，如需要，還可加入穩定劑。在膠囊中，活性成分優選溶解或懸浮在適宜的油賦形劑如脂肪油、石蠟油或液體聚乙二醇中，也可以向其中加入穩定劑和/或抗菌劑。可提到的油特別是，液體脂肪酸酯，其中的酸部分為含有8-22、特別是12-22個碳原子的長鏈脂肪酸、例如月桂酸、十三烷酸、肉豆蔻酸、十五烷酸、棕櫚酸、十七烷酸、硬脂酸、花生酸、二十二烷酸，或相應的不飽和酸、例如油酸、反油酸、芥酸、巴西烯酸或亞油酸，如需要，可加入抗氧劑，例如維生素E、β-胡蘿卜素或3,5-二叔丁基-4-羥基甲苯。這些脂肪酸酯的醇部分具有最多6個碳原子并且是單或多羥基的，例如一、二或三羥基的醇，例如甲醇、乙醇、丙醇、丁醇或戊醇或它們的異構體，但優選乙二醇或丙二醇和甘油。因此，可以提到如下脂肪酸酯的例子油酸乙酯、肉豆蔻酸異丙酯、棕櫚酸異丙酯、“Labrafil M 2375”(聚氧乙烯甘油三油酸酯，Gattefbsse,Paris)、“Miglyol 812”(鏈長為C8至C12的飽和脂肪酸的甘油三酯，Huls AG,Germany)、特別是植物油如棉籽油、杏仁油、橄欖油、蓖麻油、大豆油，尤其是花生油和芝麻油。也可以使用石蠟油。可加入穩定劑，例如乳化劑、濕潤劑或表面活性劑、粘合劑，例如使用例如玉米、麥、大米或土豆淀粉制得的淀粉糊、明膠、黃蓍膠、甲基纖維素、羥丙甲基纖維素或羥丙基纖維素(優選)、羧甲基纖維素鈉、環糊精和/或聚乙烯吡咯烷酮和/或抗菌劑。適宜的乳化劑特別是，油酸、脂肪酸多羥基醇酯型的非離子表面活性劑，例如脫水山梨醇的單月桂酸酯、單油酸酯、單硬脂酸酯或單棕櫚酸酯、脫水山梨醇的三硬脂酸酯或三油酸酯；脂肪酸多羥基醇酯的聚氧乙烯加成物，例如聚氧乙烯脫水山梨醇單月桂酸酯、單油酸酯、單硬脂酸酯、單棕櫚酸酯、三硬脂酸酯或三油酸酯；聚乙二醇脂肪酸酯，例如聚氧乙基硬脂酸酯、聚氧乙二醇(300或400)硬脂酸酯、聚乙二醇2000硬脂酸酯、特別是Pluronic型或Synperonic型(ICI)的環氧乙烷/環氧丙烷嵌段聚合物(Wyandotte Chem.Corp.；BASF的商標，FRG)。例如，如果活性成分不溶于上述的油，則這些活性成分以混懸液的形式存在，例如粒度為約1-100mm。這些混懸液也可以直接使用，即不用制成膠囊的形式。
            
還可以將著色劑或色素加入到片劑或糖衣丸的包衣或膠囊殼中，例如，為了區分不同的目的或表明活性成分的不同劑量。原料本發明還涉及新的原料和/或中間體及其制備方法。所用原料和所選擇的反應條件優選能夠生成所述的優選化合物。
            
在所有原料的制備中，不參與所述反應的游離功能基可以是未保護的或是保護的形式，例如，可將其通過方法a)中所述的保護基進行保護。這些保護基可在適宜的時間通過“保護基的脫除”標題下所述的條件脫除。
            
方法a)的原料是已知的，或者當其是新化合物時，可根據已知的方法制備；例如，式Ⅲ化合物可從肼或其適宜的衍生物制備，式Ⅳ化合物可從適宜的氨基酸或其類似物制備，例如帶有所述側鏈R3之一的類似物。
            
式Ⅲ化合物可以從，例如式的Ⅺ化合物制得，H2N-NH-R7(Ⅺ)式Ⅺ化合物本身是已知的或可以從肼按照方法a)中的描述引入保護基進行制備，其中的R7是氫或方法b)中所述的氨基保護基，特別是叔低級烷氧羰如叔丁氧羰基、芳基低級烷氧羰基如芐氧羰基或9-芴基甲氧羰基，或上述酰氨基保護基之一，通過用方法e)中所述的式Ⅹ化合物烷基化或與式A的基團反應，-R4(A)式Ⅺ中式A中的R4如式Ⅰ化合物所定義，通過將方法f)中所定義的式Ⅹ*的羰基化合物或其活潑的衍生物與式Ⅺ化合物或其酰基化的衍生物中的游離氨基反應，并隨后還原所形成的腙得到式Ⅻ的肼衍生物 
            
上述所有化合物中的基團均如上所定義，反應試劑中所含的不參與反應的功能基隨需要是保護的形式，然后隨需要脫除保護基R7并在上述方法b)中所述的條件下與式Ⅵ的酸或方法b)中所述的酸的衍生物縮合。
            
制備式Ⅻ化合物所用的、適于引入式A基團的方法f)中所定義的式Ⅹ*的羰基化合物或其活潑的衍生物是，醛或其活潑的衍生物，其活潑的羰基經過與式Ⅺ化合物反應并隨后還原后，構成上述式A基團之一的組成部分。
            
式Ⅺ的羰基化合物形成相應的腙的反應在羰基化合物與胺的反應常用條件下進行，優選在極性有機溶劑中進行，例如醚如四氫呋喃或乙醚；醇如甲醇或乙醇；羧酸的酰胺如二甲基甲酰胺或酯如乙酸乙酯，或在含水溶液中進行，優選在甲醇中進行，反應還可以在含或不含酸催化劑如羧酸，例如甲酸或乙酸，或磺酸如對甲苯磺酸的條件下進行，反應溫度為0℃至反應混合物的回流溫度，優選20℃至反應混合物的回流溫度。
            
得到式Ⅻ*的化合物 
            
其中的R4和R7如式Ⅻ的化合物所定義。
            
式Ⅻ*腙的還原優選采用在適宜催化劑存在下的氫化反應或用氫化物配合物在酸的存在下還原。適用于氫化反應的催化劑是金屬，例如鎳、鐵、鈷或釕，或貴金屬或其氧化物，例如鈀或銠或其氧化物，這些催化劑可選擇性地吸附在載體如硫酸鋇、氧化鋁或碳(活性炭)上，或是骨架催化劑的形式，例如阮內鎳、常用于催化氫化反應的溶劑是，例如水；醇，例如甲醇或乙醇；酯，例如乙酸乙酯；醚，例如二氧六環；氯代烴，例如二氯甲烷；羧酸的酰胺，例如二甲基甲酰胺；羧酸，例如冰乙酸；或這些溶劑的混合物。氫化反應優選在10℃-250℃的溫度下進行，優選室溫至100℃，優選氫氣的壓力為1-200巴，特別是1-10巴，反應在常用裝置中進行。為了用氫化物配合物、特別是硼氫化物，例如堿金屬氰基硼氫化物如氰基硼氫化鈉還原，優選加入弱酸，例如磺酸如對甲苯磺酸，或羧酸如乙酸，反應優選在醇如甲醇或乙醇或其與水的混合物中進行(參見，例如四面體，49,8605-8628(1993))。
            
還可以將式Ⅺ的化合物通過在與方法f)中所述相似的條件下還原，直接用方法f)中所定義的式Ⅹ*化合物或其活潑衍生物烷基化。
            
同樣特別優選的用于制備式Ⅺ化合物的反應條件與J.Chem.Soc.Perkin I,1712(1995)中所描述的相似。
            
式Ⅲ化合物還可通過，例如將以上定義的其中R7是氫的式Ⅻ*化合物(可通過，例如脫除當R7是保護基時的保護基制得)直接在上述方法b)中所述的條件下與方法b)中所述的式Ⅵ的酸或其衍生物縮合，生成式Ⅲ*的化合物 
            
其中的基團如式Ⅰ化合物所定義，然后將其在與還原上述式Ⅻ*的腙所述相似的條件下還原轉變成式Ⅲ的化合物。
            
式Ⅲ*化合物還可從相應的式Ⅲ’的化合物(其定義見下)得到，即將其與以上定義的式Ⅹ*化合物在與上述式Ⅹ*的羰基化合物與式Ⅺ的肼反應相似的條件下反應，生成式Ⅲ*的腙。
            
式Ⅳ的化合物可通過，例如將式ⅩⅢ的氨基酸還原得到， 
            
其中R8是氫或方法a)中所述的氨基保護基之一，特別是叔低級烷氧羰基如叔丁氧羰基、芳基-低級烷氧羰基如芐氧羰基或9-芴基甲氧羰基，或方法a)中所述的酰氨基保護基之一，特別是三氟乙酰基，R3如式Ⅰ化合物所定義，式ⅩⅢ的氨基酸還原形成式ⅩⅣ的醛 
            
其中的基團如前所定義，隨后將該醛與內鎓鹽化合物、優選硫內鎓鹽化合物反應，生成式ⅩⅤ的環氧化物 
            
其中的基團如前所定義，脫除保護基R8(得到的其中R8=氫的游離氨基化合物可以以例如酸加成鹽的形式穩定存在)并最后將所得化合物的氨基用式Ⅷ的酸(其中的基團如式Ⅷ中所定義)在與方法b)所述相似的適宜條件下酰化。
            
將式ⅩⅢ的氨基酸還原成相應的式ⅩⅣ的醛的反應通過，例如還原成相應的醇并隨后將其氧化成所述的醛來完成。
            
為了還原成醇(游離化合物或(如需要，可按照方法a)中的描述引入保護基)用R8對N-保護的式ⅩⅢ*化合物， 
            
其中的基團如式ⅩⅢ化合物所定義)，可通過例如將酰鹵或方法b)中描述的其它活潑的羧酸衍生物在將從式Ⅻ化合物得到的腙氫化時所述的條件下，用二硼烷或氫化物配合物如硼氫化鈉氫化來完成。隨后進行的將得到的醇氧化的反應可以通過，例如將羥基用亞砜如二甲亞砜在可活化羥基的試劑如羧酸酰鹵如草酰氯的存在下、在惰性溶劑如鹵代烴如二氯甲烷和/或非環或環狀的醚如四氫呋喃中、在-80℃至0℃、例如-78℃至-50℃的溫度下進行氧化；或通過例如用鉻酸或其衍生物如吡啶鉻酸鹽或鉻酸叔丁酯、重鉻酸鹽/硫酸、在雜環堿存在下的三氧化硫如吡啶/SO3、以及硝酸、軟錳礦或二氧化硒，在水、有機溶劑如鹵代烴如二氯甲烷、羧酸酰胺如二甲基甲酰胺或二低級烷基亞砜如二甲亞砜中，在含或不含堿性胺如三低級烷基胺如三乙胺的條件下，在-50℃至100℃、優選-10℃至50℃的溫度下進行氧化；或在例如金屬銀、銅、銅鉻氧化物或鋅氧化物的存在下催化脫氫，反應溫度為約200℃至400℃(在接觸試管內)并隨后迅速冷卻。還可以用2,2,6,6-四甲基-哌啶-1-氧基在NaOCl的存在下進行氧化(參見，Anelli等，有機合成，69,212(1990))。
            
還可以將氨基酸直接還原成醛，例如在部分中毒的鈀催化劑的存在下進行氫化；或將相應的氨基酸酯例如低級烷基酯如乙酯用氫化物配合物如硼氫化物如硼氫化鈉，或優選用鋁的氫化物如氫化鋰鋁、三(叔丁氧基)氫化鋰鋁或二異丁基氫化鋁在非極性溶劑如烴或芳族溶劑如甲苯中、在-100℃至0℃、優選-70℃至-30℃的溫度下還原，并隨后與例如相應的縮氨基脲的酸加成鹽如縮氨基脲鹽酸鹽在含水溶劑系統如醇/水、例如乙醇/水中、在-20℃至60℃、優選10℃至30℃的溫度下反應，生成相應的縮氨基脲，并將得到的縮氨基脲與活潑醛、例如甲醛在惰性溶劑如極性有機溶劑如羧酸酰胺如二甲基甲酰胺中、在-30℃至60℃、優選0℃至30℃的溫度下反應，然后與酸、例如強的無機酸如氫鹵酸在含水溶液中、在-40℃至50℃、優選-10℃至30℃的溫度下反應，所述含水溶液中可選擇性地存在以前所用的溶劑。相應的酯通過將氨基酸與相應的醇如乙醇在方法b)的縮合反應所用的相似條件下反應制得，例如與無機酸的酰鹵如亞硫酰氯在有機溶劑混合物如芳族溶劑和醇的混合物、如甲苯和乙醇的混合物中、在-50℃至50℃、優選-10℃至20℃的溫度下反應。
            
式ⅩⅣ化合物的制備特別優選在與有機化學雜志47,3016(1982)或有機化學雜志43,3624(1978)中所述的反應條件相似的條件下進行。
            
適于將式ⅩⅣ的化合物轉變成式ⅩⅤ的環氧化物的硫內鎓鹽是，例如二烷基锍甲基內鎓鹽如二甲基锍甲基內鎓鹽、烷基-或苯基二烷基氨基氧化锍甲基內鎓鹽如甲基-或苯基二甲基氨基氧化锍甲基內鎓鹽、或二烷基氧化锍甲基內鎓鹽如二甲基-或二乙基氧化锍甲基內鎓鹽。
            
所述硫內鎓鹽化合物優選從相應的锍或氧化锍鹽和堿例如氫化鈉在極性非質子溶劑如二甲亞砜或醚如四氫呋喃或1,2-二甲氧基乙烷中就地制備，然后與式ⅩⅣ的化合物反應。該反應通常在室溫下、冷卻、例如低達-20℃或溫和加熱、例如最高達40℃的溫度下進行。同時生成的硫化物、亞磺酰胺或亞砜在隨后的水后處理中除去。
            
與硫內鎓鹽的反應特別優選在與有機化學雜志50,4615(1985)中所述的相似條件下進行。
            
式ⅩⅤ化合物還可通過將如上定義的式ⅩⅣ化合物與三低級烷基硅烷基甲基Grignard化合物(例如從相應的鹵代甲基硅烷如氯甲基三甲基硅烷制得的)在惰性溶劑如醚，例如二氧六環或乙醚中、在0℃至50℃、例如室溫至約40℃的溫度下反應，隨后通過例如用Lewis酸如BF3處理脫除硅烷基并形成雙鍵，并優選同時脫除所有的氨基保護基R8，該反應在惰性溶劑如醚例如乙醚或鹵代烴如二氯甲烷或其化合物中進行，反應溫度為-50℃至回流溫度、特別是0℃至30℃，如需要，再次進行酰化以引入以上的定義的氨基保護基R12，并將形成的雙鍵氧化生成環氧乙烷，優選用過羧酸如間氯過苯甲酸或單過鄰苯二甲酸(例如為鎂鹽的形式)在惰性溶劑如鹵代烴如二氯甲烷，或醇如甲醇、低級烷基腈如乙腈、水或這些溶劑的混合物中對雙鍵進行氧化，反應溫度為-20℃至混合物的回流溫度，例如10℃至50℃。
            
式Ⅳ化合物優選直接從以上定義的式ⅩⅢ*化合物制備，所述式ⅩⅢ*的化合物可購買到，將該醇與方法c)中所定義的式Ⅷ的酸或其活潑的衍生物在方法c)中所述的條件下反應，如需要，可按照方法a)的描述引入保護基，并在適宜的時候按照“保護基的脫除”標題下的描述將其脫除，由此得到其中R8的位置被相應的、來自式Ⅷ的酸的酰基代替了的與式ⅩⅢ*化合物類似的化合物；將得到的化合物在氧化式ⅩⅢ*的醇所述的相似條件下氧化，生成相應的式ⅩⅣ*的醛 
            
其中的基團如上所定義，然后將該醛用例如將式ⅩⅣ化合物轉變成式ⅩⅤ化合物所述的內鎓鹽化合物轉變成式Ⅳ的化合物。
            
方法b)、c)和d)的原料是已知的，或者當該原料是新化合物時，可根據已知的方法制備，例如，式Ⅴ化合物可從適宜的式Ⅻ的肼衍生物(其中的R7是保護基，其余的基團如式Ⅴ化合物所定義)和適宜的式Ⅳ的環氧化物(其中的基團如式Ⅰ所定義)制備(方法b)；式Ⅶ化合物可從適宜的式Ⅲ的肼衍生物(其中的基團如式Ⅰ化合物所定義)和適宜的式ⅩⅤ的環氧化物(其中的R8是保護基，其余的基團如式Ⅰ化合物所定義)制備(方法c)；式Ⅸ化合物可從適宜的式Ⅻ的肼衍生物(其中的R7是氫，其余的基團如式Ⅰ化合物所定義)和適宜的式ⅩⅤ的環氧化物(其中的R8是保護基，其余的基團如式Ⅰ所定義)制備(方法d)，類似于方法a)，選擇性地按照方法a)和“保護基的脫除”標題下的描述使用和脫除保護基，保護基R7和R8分別優選如式Ⅺ和ⅩⅢ的化合物中所定義。
            
式Ⅰ’化合物，其中的取代基如上所定義，可從例如式Ⅲ’的化合物制備 
            
其中的基團如式Ⅰ化合物所定義，按照與方法b)中所述相似的方式，將式Ⅲ’化合物與式Ⅳ化合物反應，其中，所有不參與反應的功能基均可以按照方法b)中的描述進行保護并在反應后將其重新游離出來。
            
式Ⅲ’化合物可從以上定義的式Ⅺ化合物通過與式Ⅵ的酸或其活潑的衍生物反應制得，其中的基團如上所定義，反應方式與將式Ⅻ化合物與式Ⅵ的酸反應所描述的類似，如需要，可隨后按照“保護基的脫除”標題下所描述的方法之一脫除保護基R7。
            
當存在兩個氨基保護基時，它們可以相同或不同。
            
所用的氨基保護基是，例如方法a)中所提到的氨基保護基。優選的化合物是，其中的保護基選自式Ⅺ和ⅩⅢ化合物中的R7和R8優選的保護基的相應化合物。
            
例如，按照本文上述任何方法之一，特別是由官能團可被保護基保護的式Ⅲ和Ⅳ化合物，制備式Ⅰ的化合物，保護方法如方法a)所述。
            
如果這些化合物不是已知的，則可按照本領域已知的方法制備式Ⅵ、Ⅶ和Ⅶa的酸，式Ⅹ化合物，以及適用于引入亞通式A基團的醛(用于制備式Ⅻ化合物)。
            
通過適用于引入低級烷氧羰基的低級烷氧羧酸衍生物的反應制備式Ⅵ的酸，例如，通過相應的焦碳酸二低級烷基酯(特別是焦碳酸二甲酯；Aldrich,Buchs,Switzerland)或優選鹵代甲酸低級烷基酯，如氯甲酸低級烷基酯(特別是氯甲酸甲酯，Fluks,Buchs,Switzerland)與下式的氨基酸反應 
            
其中R5定義同式Ⅵ化合物，反應條件與方法b)烷基化描述的相似，特別是在堿金屬氫氧化物水溶液中，例如在氫氧化鈉水溶液中，在二噁烷的存在下，在20-100℃，特別是50-70℃。同樣式Ⅷ化合物可由下式氨基酸制得， 
            
其中R2定義同式Ⅰ化合物，而式Ⅷa化合物可由下式氨基酸制得， 
            
其中R2’定義同式Ⅷ’化合物，該制備是通過適于引入低級烷氧羰基的低級烷氧羧酸的衍生物與上述氨基酸反應完成的。
            
式ⅩⅥ、ⅩⅦ和ⅩⅧ的氨基酸可按照本領域已知的方法制備。優選(S)構型(就α-碳原子而言)。
            
也可通過將式ⅩⅨ的化合物與式ⅩⅧ的化合物(定義如上)縮合 
            
制備式Ⅳ的化合物。與式Ⅷ的酸或其酸衍生物的縮合反應在與上述方法e)相似的條件下進行。得到式ⅩⅩ的化合物，其中R1和R2定義同式Ⅰ化合物。 
            
用氧在惰性溶劑中，在優選溫度-20至50℃下，得到定義如上的式Ⅳ的化合物。其中氧優選化學結合的氧，例如氫過氧化物、過氧化氫或過氧酸，如過苯甲酸、過甲酸、過乙酸、單過氧鄰苯二甲酸、過鎢酸或特別是間氯過苯甲酸；惰性溶劑如醚，例如乙醚，或氯代烴，如氯仿或二氯甲烷。
            
優選式ⅩⅣ的化合物(其中R3是苯基而R8是保護基)與Grignard試劑在惰性溶劑中，如醚，例如乙醚，在優選溫度-65至0℃下反應引入亞甲基并隨后除去羥基和三甲硅烷基，例如用三氟化硼在醚，如乙醚中在優選溫度為-20至30℃，同時除去保護基R8(特別是在除去叔丁氧羰基保護基的情況下)或隨后除去保護基得到起始物質式ⅩⅨ，見《保護基的除去》，Grignard試劑特別是用三甲硅烷基甲基Grignard試劑(ClMgCH2Si(CH3)3-，其可由氯甲基三甲硅烷(Fluka,Buchs,Switzerland)在制備Grignard化合物的常規條件下制備)。
            
也可將式ⅩⅣ化合物(其中R3是苯基而R8是保護基)使用適宜的Wittig試劑，例如甲基三苯基溴化磷或碘化磷，在強堿的存在下，如氨化鈉，在溫度-90至0℃開始合成，隨后按照《保護基的除去》中的條件除去保護基R8。
            
式Ⅹ*化合物是已知的，可按照本領域已知的方法制備，例如如下用式ⅩⅪ的化合物， 
            
其中Hal是鹵原子，特別是溴或氯，將其與含5至8個碳原子并含1至4個選自氮原子、氧原子、硫原子、亞磺酰基(-SO-)和磺酰基(-SO2-)的不飽和雜環在四(三苯基膦)鈀催化劑的存在下并在低級烷酸堿金屬化物如乙酸鉀的存在下，在適宜的溶劑尤其是N,N-二-低級烷基-低級烷酰胺，如二甲基乙酰胺中，優選在溫度80至混和物的沸點，例如約150℃反應，得到相應的式Ⅹ*的混和物，特別是4-(噻唑-5-基)-苯甲醛或4-(噻唑-2-基)-苯甲醛。其中雜環可未取代或被低級烷基或苯基低級烷基取代，特別是噻唑或噻吩。
            
或者，可由式ⅩⅪ(定義如上)起始得到相應二低級烷基乙縮醛(例如見J.Org.Chem.56,4280(1991))，例如4-溴苯甲醛二甲基乙縮醛(例如通過4-溴苯甲醛與原甲酸三甲基酯在醇如甲醇中在酸如對甲苯磺酸(也可以水合物的形式)存在下反應)。所得4-鹵代-苯甲醛二低級烷基乙縮醛然后通過與鎂在催化量的碘的存在下在適宜溶劑如醚如四氫呋喃中，在優選的溫度如0至70℃轉化為相應的式ⅩⅫ的Grianard試劑， 
            
其中Hal是鹵原子，特別是氯或溴，且Z是低級烷基，然后在1,3-二(二苯基膦基)丙烷氯化鎳(Ⅱ)催化下在適宜的溶劑如醚如四氫呋喃中，特別是在優選方法的變化形式中加入適宜的氫化物，特別是二異丁基氫化鋁，(例如溶解于烴如己烷中)，在優選的溫度0至60℃，與混和物式ⅩⅫ反應，R9-Hal’(ⅩⅫ)其中R9是不飽和雜環，其中含5至8個碳原子，1至4個選自氮原子、氧原子、硫原子、亞磺酰基(-SO-)和磺酰基(-SO2-)，無取代或被低級烷基或苯基低級烷基取代，且其中Hal’是氯或特別是溴，隨后將縮醛水解(例如用氯化氫在水中)形成相應的式Ⅹ*的醛化合物。特別優選的式ⅩⅫ化合物為2-溴噻唑，2-或3-溴吡啶或2-氯吡啶用于制備下列化合物式Ⅹ*:4-(噻唑-2-基)苯甲醛，4-(吡啶-2-基或-3-基)苯甲醛或4-(吡嗪-2-基)苯甲醛。
            
式Ⅹ*化合物(其中R4是4-(四唑-5-基)苯基)由4-氰基苯甲醛與疊氮堿金屬化物，如疊氮化鈉，在適宜的堿金屬鹵化物如氯化鋰的存在下，在適宜的溶劑如2-甲氧基乙醇中，優選在沸點反應得到。通過與苯基低級烷基鹵化物或優選與苯基低級鏈烯，如2-苯基丙烯，在適宜的溶劑如甲苯中，和適宜的酸如甲磺酸中，優選在回流條件下反應，得到相應的1-或2-苯基低級烷基化合物式Ⅹ*。通過與低級烷基鹵化物如碘化物或溴化物，例如甲基碘化物，在碳酸堿金屬鹽如碳酸鉀或特別是銫鹽的存在下，并在適宜的溶劑如二噁烷，在優選的溫度約0至約30℃反應，得到四唑環被低級烷基或苯基低級烷基取代的式Ⅹ*化合物，特別是4-(1-甲基-四唑-5-基)苯甲醛。
            
由式Ⅹ*化合物通過醛官能團還原為羥甲基基團(例如用氫化物，如氫化鋰鋁在乙醇中，二戊硅烷在四氫呋喃中，硼氫化鈉在氯化鋰的存在下在二甘醇中或硼氫化鈉在乙醇中)并隨后通過用強無機酸或有機酸如無機酸如氫鹵酸如氫氯酸、氫溴酸或氫碘酸，或者用強有機磺酸，例如無取代或取代的，例如鹵代，例如氟代的低級烷基磺酸或芳基磺酸，例如苯磺酸，該苯磺酸可無取代或被低級烷基，如甲基，鹵原子如溴，和/或被硝基取代，例如甲磺酸、對溴甲苯磺酸或對甲苯磺酸，或疊氮酸按照標準方法酯化引入基團X。例如，通過與無機酸的酰鹵化物，如磺酰或磷酰鹵化物(例如氯化物、溴化物或碘化物)，可引入鹵原子基團，或可通過與其他適宜的有機酸或無機酸，如強有機酸磺酸(實施例中用酰氯)反應得到其余式Ⅹ化合物。
            
起始物(特別是式Ⅳ*、Ⅴ*、Ⅶ*、Ⅸ*和(Ⅰ’)*)也可用與EP0521827或EP 0672448相似的方法制備，或通過參考上述文獻中獲得，或它們是已知的，可按照本領域已知的方法制備，或者購買。
            
制備式Ⅰ化合物的起始物的制備優選按照類似于實施例中提到的方法和步驟進行。
            
本發明的起始物中，下列是特別優選的(當基團非特別限定，每種情況中的定義同式Ⅰ化合物的定義)(1)式ⅩⅩ的化合物，其中R1是甲氧基羰基或乙氧基羰基而R2是叔丁基；(2)式Ⅳ的化合物，其中R1是甲氧基羰基或乙氧基羰基而R2是叔丁基；(3)式Ⅲ*的化合物，特別是其中R5為叔丁基而R6是甲氧基-或乙氧基羰基；(4)式Ⅻ的化合物；
            
(5)式Ⅻ*的化合物；(6)式Ⅲ的化合物；(7)式Ⅴ的化合物；(8)式Ⅶ的化合物；(9)式Ⅸ的化合物；(10)式Ⅹ的化合物；(11)選自4-(1-甲基-四唑-5-基)苯甲醛、4-(噻唑-2-基)苯甲醛、4-(吡啶-3-基)苯甲醛、4-(吡嗪-2-基)苯甲醛、4-(噻唑-5-基)苯甲醛和4-(噻吩-2-基)苯甲醛的式Ⅹ*化合物；(12)式ⅩⅩⅣ的化合物， 
            
其中R13和R14為氨基保護基，它們可相同或彼此不同，選自方法a)提及的那些，特別是叔-低級烷氧基羰基，如叔丁氧基羰基，或酰基氨基保護基，特別是三氟乙酰基；優選R13是三氟乙酰基而R14是叔丁氧羰基；(這些化合物為兩個氨基都被保護的式Ⅸ化合物)；(13)化合物式ⅩⅩⅤ， 
            
其中R14是氨基保護基，定義同化合物式ⅩⅩⅣ，特別是叔丁氧羰基；(14)化合物式ⅩⅩⅥ， 
            
其中R15是氨基保護基，特別是叔丁氧羰基，并且其余基團定義同式Ⅰ；(15)1-[4-(2-叔丁基-2H-四唑-5-基)-苯基]-4(S)-羥基-N-(叔丁氧羰基)氨基-2-N-[N-甲氧基羰基-(L)-叔亮氨酰]氨基-6-苯基-2-氮雜己烷(為中間體，但也有藥物活性)。
            
當存在形成鹽的基團時，(1)至(15)作為起始物的上述化合物還可是鹽的形式。
            
實施例下面的實施例用來舉例說明本發明，而不是限制其范圍溫度指攝氏溫度(℃)。如果未指出溫度，則該反應是在室溫進行。Rf值指被測物的滲出傳播與洗脫物前沿的滲出傳播的比率，每種情況的該比率在硅膠薄層板(Merck,Darmstsdt,Germany)上通過薄層色譜(TLC)用所述溶劑系統測定的。
            
所用HPLC梯度HPLC20-100:20％-100％a)在b)中20分鐘。
            
HPLC20-100(12’):20％-100％a)在b)中12分鐘，然后在100％a)中8分鐘HPLC5-60:5％-60％a)在b)中15分鐘。
            
洗脫液a)乙腈+0.05％TFA；洗脫液b)水+0.05TFA。
            
柱(250×4.6mm)用“反向”物質C18-Nuceosii填充(5μm平均粒徑，硅膠與十八硅烷共價衍生，Macherey & Nagel,Duren,Germany)。用在254nmUV吸收檢測。保留時間(tRet)單位為分鐘。流速1ml/分鐘。使用的其他縮寫含義如下abs. 純(指溶劑為無水的)anal.元素分析Boc  叔丁氧羰基calc.理論值DBU  1,8-二氮雜二環[5-4.0]十一-7-烯-(1,5-5)TLC  薄層色譜DIPE 二異丙基醚DMF  二甲基甲酰胺DPPP [1,3-二(二苯基膦基)丙烷]氯化鎳(Ⅱ)(Aldrich,Milwaukee,USA)EDC  N-乙基-N’-(3-二甲基氨基丙基)-碳二亞胺鹽酸鹽ether乙醚FAB-MS   快速原子轟擊質譜sat. 飽和的HOAc 乙酸HPBT 1-羥基-苯并三唑HPLC 高效液相色譜Hunig堿  N-乙基二異丙基胺MeOH 甲醇min  分鐘NMM  N-甲基嗎啉Pd/c 鈀碳Pd(PPh3)4四(三苯基膦)鈀iso-PrOH 異丙醇Rf在TLC中滲出傳播與洗脫前沿的比率SiO2硅膠m.p. 熔點brine  飽和氯化鈉溶液TEA三乙胺TFA三氟乙酸THF四氫呋喃(在鈉/苯乙酮上蒸餾)TPTU   O-(1,2-二氫-2-氧-1-吡啶基)-N,N,N’,N’-四甲基鎓四氟硼酸p-TSA  對甲苯磺酸found  實測值用作起始物的一些氨基酸衍生物的來源-(2R)-[(1’S)-Boc-2’-苯基乙基]環氧乙烷有機化學會志50,4615(1985)-(2R’)-[(1’S)-三氟乙酰基氨基-2’-苯基乙基]環氧乙烷(歐洲專利申請EP0521827，見78頁，Ex.16d)-N-甲氧基羰基-(L)-纈氨酸(制備見化學通訊705(1980))-N-乙氧基羰基-(L)-纈氨酸(制備見有機化學雜志60,7256(1995))-N-甲氧基羰基-(L)-異纈氨酸(制備見化學通訊705(1980))實施例1:1-[4-(噻唑-5-基)-苯基]-4(S)-羥基-5(S)-2,5-二[N-(N-甲氧基羰基-(L)-纈氨酰基)氨基]-6-苯基-2-氮雜己烷排除潮氣，將735mg(4.20mmol)N-甲氧基羰基-(L)-纈氨酸(見EP0604368，實施例2b))、1548mg(8.07mmol)EDC和654mg(4.844mmol)HOBT置于10mlDMF中。將1.13ml(8.07mmol)TEA加入此白色懸浮液中并將此混和物攪拌30分鐘。然后加入溶解于1ml DMF的595mg(1.62mmol)1-[4-(噻唑-5-基)-苯基]-4(S)-羥基-5(S)-2,5-二氨基-6-苯基-2-氮雜己烷并將此混和物攪拌過夜完成反應。蒸發濃縮此反應混和物；將所得油狀物溶解于二氯甲烷并用10％檸檬酸溶液、飽和碳酸氫鈉溶液和飽和氯化鈉溶液洗滌。用二氯甲烷將有機相萃取兩次；通過棉墊過濾合并的有機相并蒸發濃縮。柱色譜(二氧化硅；二氯甲烷/甲醇/水/乙酸85∶13∶1.5∶0.5)并由濃縮二氯甲烷溶液用DIPE沉淀得到標題化合物TLC:Rf=0.57(二氯甲烷/甲醇/水/乙酸85∶13∶1.5∶0.5)；HPLC20-100:tRet=13.0；FAB MS(M+H)+=683。
            
起始物制備如下1a)4-(噻唑-5-基)苯甲醛在球形管中，將3.7mg(20mmol)4-溴苯甲醛(Fluka,Buchs,Switzerland)、6.64ml(93mmol)噻唑、2.94g乙酸鉀和1.16g(1mmol)Pd(PPh3)4在50ml二甲基乙酰胺中在150℃攪拌12小時。蒸發濃縮該反應混和物。向此殘余物中加入水并用二氯甲烷萃取此混和物3次。通過棉墊過濾此有機相，蒸發濃縮并進行色譜(二氧化硅；己烷/乙酸乙酯1∶2)得到標題化合物HPLC20-100:tRet=11.4；1H-NMR(CD3OD)δ9.98(s,HCO),9.03(s,H(2)噻唑),8.32(s,H(4)噻唑),7.95和7.85(2d,J=8，每個2H)；還有水合物信號(=12％):8.92(s,H(2)噻唑),8.15(s,H(4)噻唑)，7.62和7.53(2d,J=8，每個2H),5.54(s,HC(OH)2).
            
1b)N-1-(叔丁氧羰基)-N-2-{[4-(噻唑-5-基)-苯基]-亞甲基}腙將1.22g(6.45mmol)4-(噻唑-5-基)苯甲醛和1.12g(6.14mmol)肼基甲酸叔丁基酯(Fluka,Buchs,Switzerland)在40ml乙醇中在80℃攪拌12小時。通過加入60ml 0℃水冷卻并結晶得到標題化合物m.p:170-171℃；HPLC20-100:tRet=13.5；1c)N-1-(叔丁氧羰基)-N-2-[4-(噻唑-5-基)-芐基]肼在氮氣氛下，將20.4g(67.2mmol)N-1-(叔丁氧羰基)-N-2-{[4-(噻唑-5-基)-苯基]-亞甲基}腙置于120ml THF中，并加入4.67g(70.0mmol；95％)氰基硼氫化鈉。然后向其中滴加12.8g(67.2mmol)對甲苯磺酸單水合物在120ml THF(pH3-4)中的溶液。7小時后，加入水和乙酸乙酯并分離出水相，再用乙酸乙酯萃取兩次。用鹽水、飽和碳酸氫鈉和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥并蒸發濃縮。向所得粘稠油狀物中加入80ml二氯乙烷和80ml 1N氫氧化鈉溶液(泡沫)并將此混和物回流7小時。將此反應混和物冷卻并用二氯甲烷和水稀釋；分離出水相并用二氯甲烷萃取兩次。將有機相用硫酸鈉干燥，蒸發濃縮并進行色譜(二氧化硅；己烷/乙酸乙酯2∶1)。在己烷中攪拌得到標題化合物m.p:93-95℃；TLC:Rf=0.12(己烷/乙酸乙酯2∶1)；Anal.(C15H19N3O2S)calc.C 58.99,H 6.27,N 13.76,S 10.50；found C 58.98,H 6.34,N 13.64,S 10.66；HPLC20-100:tRet=10.1.1d)1-[4-(噻唑-5-基)-苯基]-4(S)-羥基-5(S)-2,5-二[(叔丁氧羰基)氨基]-6-苯基-2-氮雜己烷將1.21g(4.6mmol)(2R)-[(1’S)-Boc-氨基-2’-苯基乙基]環氧乙烷和1.4g(4.6mmol)N-1-叔丁氧羰基-N-2-[4-(噻唑-5-基)-芐基]肼在25ml異丙醇中的懸液加熱沸騰過夜。將此反應混合物冷卻并加入水。從分離出的油中傾析去上層；將此油狀物真空干燥并進行色譜分離(二氧化硅；二氯甲烷/甲醇30∶1)，得到標題化合物TLC:Rf=0.2(二氯甲烷/甲醇30∶1)；HPLC20-100:tRef=17.2。1e)1-[4-(噻唑-5-基)-苯基]-4(S)-羥基-5(S)-2,5-二氨基-6-苯基-2-氮雜己烷室溫將1.14g(2.0mmol)1-[4-(噻唑-5-基)-苯基]-4(S)-羥基-5(S)-2,5-二[(叔丁氧羰基)氨基]-6-苯基-2-氮雜己烷的100ml甲酸溶液攪拌3小時，然后蒸發濃縮。向殘余物中加入飽和碳酸氫鈉和二氯甲烷；分離水相并用二氯甲烷萃取兩次。用鹽水處理有機相，用棉墊過濾并蒸發濃縮形成標題化合物，再將其直接使用。實施例2:1-[4-(噻唑-5-基)-苯基]-4(S)-羥基-2-N-(N-甲氧基羰基-(L)-纈氨酰基)-氨基-5(S)-N-(N-甲氧基羰基-(L)-叔亮氨酰基)氨基-6-苯基-2-氮雜己烷在氬氣氛下，將于5.6ml DMF中的344mg 1-[4-(噻唑-5-基)-苯基]-4(S)-羥基-2-氨基-5(S)-N-(N-甲氧基羰基-(L)-叔亮氨酰基)氨基-6-苯基-2-氮雜己烷和191μl(1.74mmol)NMM加入到于2.9ml DMF中的122mg(0.696mmol)N-甲氧基羰基-(L)-纈氨酸和173mg(0.58mmol)TPTU中，并將此混合物室溫攪拌16小時。將此反應混合物倒入冰水中攪拌30分鐘并過濾。將殘余物柱色譜分離(二氧化硅；二氯甲烷/THF4∶1)并在乙醚中攪拌得到標題化合物m.p.:134-135℃；HPLC20-100:tRef=14.0；FAB MS(M+H)+=697。
            
起始物制備如下2a)1-[4-(噻唑-5-基)-苯基]-4(S)-羥基-2-(叔丁氧羰基)氨基-5(S)-(三氟乙酰基)氨基-6-苯基-2-氮雜己烷將5.32g(20.5mmol)(2R)-[(1S’)-(三氟乙酰基)氨基-2’-苯乙基]環氧乙烷和5.7g(18.6mmol)N-1-(叔丁氧羰基)-N-2-[4-(噻唑-5-基)-芐基]肼(實施例1c)在95ml異丙醇中加熱沸騰8小時。冷卻后，將此反應混合物通過蒸發部分濃縮并在0℃放置，使標題化合物結晶，將其抽濾并干燥。TLC:Rf=0.39(二氯甲烷/THF 10∶1)；HPLC20-100:tRef=16.5；FAB MS(M+H)+=565。通過在異丙醇中與(2R)-[(1S’)-(三氟乙酰基)氨基-2’-苯乙基]環氧乙烷再沸騰并進行柱色譜分離(二氧化硅；二氯甲烷/THF 15∶1)由母液可得到進一步的產物。
            
2b)1-[4-(噻唑-5-基)-苯基]-4(S)-羥基-2-(叔丁氧羰基)氨基-5(S)-氨基-6-苯基-2-氮雜己烷將100ml 1N碳酸鉀溶液滴加到5.646g(10.0mmol)1-[4-(噻唑-5-基)-苯基]-4(S)-羥基-2-(叔丁氧羰基)氨基-5(S)-(三氟乙酰基)氨基-6-苯基-2-氮雜己烷的100ml甲醇溶液中并將此混合物在70℃攪拌15小時。加入二氯甲烷和水；將水相分離并用二氯甲烷洗滌兩次。用水將有機相洗滌兩次，用硫酸鈉干燥并蒸發濃縮，得到標題化合物Anal.(C25H32N4O3S(0.53H2O))calc.C 62.80,H 6.97,N 11.72,S 6.71,H2O 2.00:found C 63.2,H 7.01,N 11.57,S 6.49,H2O 1.98；HPLC20-100:tRet=11.5.
            
2c)1-[4-(噻唑-5-基)-苯基]-4(S)-羥基-2-(叔丁氧羰基)氨基-5(S)-N-(N-甲氧基羰基-(L)-叔亮氨酰基)氨基-6-苯基-2-氮雜己烷在氮氣氛下，1.36g(7.2mmol)N-甲氧基羰基-(L)-叔亮氨酸(實施例2e)，2.59g(13.5mmol)EDC和1.22g(9.0mmol)HOBT溶解于20mlDMF中。15分鐘后，加入3.79ml(27mmol)TEA，然后滴加2.11g(4.5mmol)1-[4-(噻唑-5-基)-苯基]-4(S)-羥基-2-(叔丁氧羰基)氨基-5(S)-(三氟乙酰基)氨基-6-苯基-2-氮雜己烷的41ml DMF溶液。3小時后蒸發濃縮此反應混合物。將所得油狀物溶解于乙酸乙酯和小量THF中并用水(2×)、飽和碳酸氫鈉溶液、水(2×)和鹽水洗滌。用乙酸乙酯萃取水相；用硫酸鈉干燥合并的有機相并蒸發濃縮。進行柱色譜分離(二氧化硅；二氯甲烷/THF 5∶1)并用乙酸乙酯/DIPE結晶得到標題化合物HPLC20-100:tRef=16.0；FAB MS(M+H)+=640。
            
2d)1-[4-(噻唑-5-基)-苯基]-4(S)-羥基-2-氨基-5(S)-N-(N-甲氧基羰基-(L)-叔亮氨酰基)氨基-6-苯基-2-氮雜己烷將742mg(1.16mmol)1-[4-(噻唑-5-基)-苯基]-4(S)-羥基-2-(叔丁氧羰基)氨基-5(S)-N-(N-甲氧基羰基-(L)-叔亮氨酰基)氨基-6-苯基-2-氮雜己烷和12ml甲酸室溫攪拌7小時，然后蒸發濃縮。向此殘余物中加入飽和碳酸氫鈉溶液和乙酸乙酯；分離水相并用乙酸乙酯萃取。用水和鹽水處理有機相，用硫酸鈉干燥并蒸發濃縮得到標題化合物，再將其直接使用。
            
2e)N-(甲氧基羰基)-(L)-叔亮氨酸在20分鐘內，將23.5(305mmol)氯甲酸甲酯加入到20g(152mmol)(L)-叔亮氨酸(=2(S)-氨基-3,3-二甲基-丁酸=(L)-α-叔丁基甘氨酸；Fluka,Buchs/Switzerland)在252ml(504mmol)2N氫氧化鈉水溶液和80ml二噁烷的混合物的溶液中，并將此反應混合物在60℃加熱14小時。冷卻至室溫后，用二氯甲烷將此反應溶液洗滌兩次。用4N鹽酸水溶液將水相酸化至pH2并用乙酸乙酯萃取三次。合并有機萃取液，用硫酸鈉干燥并蒸發濃縮，產物開始固化。用己烷消化固化的固體得到標題化合物，為白色粉末。M.p.106-108℃。實施例3:1-[4-(噻唑-5-基)-苯基]-4(S)-羥基-5(S)-2,5-二[N-(N-甲氧基羰基-(L)-叔亮氨酰基)氨基]-6-苯基-2-氮雜己烷在氬氣氛下，將于4.8ml DMF中的292mg 1-[4-(噻唑-5-基)-苯基]-4(S)-羥基-2-氨基-5(S)-N-(N-甲氧基羰基-(L)-叔亮氨酰基)氨基-6-苯基-2-氮雜己烷(實施例2d)和165μl(1.5mmol)NMM加入到于2.5mlDMF中的113.5mg N-甲氧基羰基-(L)-叔亮氨酸(實施例2e)和149mg(0.50mmol)TPTU中，并將此混合物室溫攪拌14小時。將此反應混合物倒入0.2l冰水中攪拌45分鐘并過濾。將殘余物柱色譜分離(二氧化硅；二氯甲烷/乙醇20∶1)并在乙酸乙酯/乙醚/己烷中結晶得到標題化合物m.p.:139-141℃；TLC Rf=0.25(二氧甲烷/乙醇20∶1)；HPLC20-100:tRef=14.7；FAB MS(M+H)+=711。實施例4:1-[4-(噻唑-5-基)-苯基]-4(S)-羥基-2-N-(N-甲氧基羰基-(L)-異亮氨酰基)氨基-5(S)-N-(N-甲氧基羰基-(L)-叔亮氨酰基)氨基-6-苯基-2-氮雜己烷在氬氣氛下，將于4.8ml DMF中的292mg 1-[4-(噻唑-5-基)-苯基]-4(S)-羥基-2-氨基-5(S)-N-(N-甲氧基羰基-(L)-叔亮氨酰基)氨基-6-苯基-2-氮雜己烷(實施例2d)和165μl(1.5mmol)NMM加入到于2.5mlDMF中的113mg N-甲氧基羰基-(L)-異亮氨酸(實施例2e)和149mg(0.50mmol)TPTU中，并將此混合物室溫攪拌14小時并按實施例3相似地進行處理得到標題化合物m.p.:139-141℃；TLCRf=0.7(二氯甲烷/甲醇10∶1)；HPLC20-100:tRef=14.6；FABMS(M+H)+=711。實施例5:1-[4-(噻唑-5-基)-苯基]-4(S)-羥基-2-N-(N-甲氧基羰基-(L)-S-甲基半胱氨酰基)氨基-5(S)-N-(N-甲氧基羰基-(L)-叔亮氨酰基)氨基-6-苯基-2-氮雜己烷在氬氣氛下，將于4.8ml DMF中的292mg 1-[4-(噻唑-5-基)-苯基]-4(S)-羥基-2-氨基-5(S)-N-(N-甲氧基羰基-(L)-叔亮氨酰基)氨基-6-苯基-2-氮雜己烷(實施例2d)和165μl(1.5mmol)NMM加入到于2.5mlDMF中的116mg(0.60mmol)N-甲氧基羰基-(L)-S-甲基半胱氨酸和149mg(0.50mmol)TPTU中，并將此混合物室溫攪拌5小時并按實施例3相似地進行處理得到標題化合物TLC Rf=0.4(二氯甲烷/甲醇10∶1)；HPLC20-100:tRef=13.6；FAB MS(M+H)+715。
            
起始物制備如下5a)N-甲氧基羰基-(L)-S-甲基半胱氨酸在冷卻下，將16.8g(177.5mmol)原甲酸甲酯滴加到12.0g(88.8mmol)S-甲基-(L)-半胱氨酸((S)-2-氨基-3-甲基巰基丙酸Fluka；Buchs/Switzerland)的150ml 2N氫氧化鈉溶液和18ml二噁烷，并將此混合物在70℃攪拌過夜以完成反應。用150ml二氯甲烷稀釋此反應混合物；分離水相，用1N鹽酸酸化并用乙酸乙酯萃取三次。用硫酸鈉干燥并通過蒸發乙酸乙酯相濃縮得到標題化合物FABMS(M+H)+=194。實施例6:1-[4-(噻唑-5-基)-苯基]-4(S)-羥基-2-N-(N-乙氧基羰基-(L)-纈氨酰基)氨基-5(S)-N-(N-甲氧基羰基-(L)-叔亮氨酰基)氨基-6-苯基-2-氮雜己烷在氬氣氛下，將于5.6ml DMF中的344mg 1-[4-(噻唑-5-基)-苯基]-4(S)-羥基-2-氨基-5(S)-N-(N-甲氧基羰基-(L)-叔亮氨酰基)氨基-6-苯基-2-氮雜己烷(實施例2d)和191μl(1.74mmol)NMM加入到于2.9mlDMF中的132mg(0.7mmol)N-乙氧基羰基-(L)-纈氨酰基(EP0604368，實施例9a)和173mg(0.58mmol)TPTU中，并將此混合物室溫攪拌過夜并按實施例3相似地進行處理得到標題化合物TLCRf=0.45(二氯甲烷/THF 4∶1)；HPLC20-100:tRef=14.7；FABMS(M+H)+=711。實施例7:1-[4-(噻唑-5-基)-苯基]-4(S)-羥基-2-N-(N-甲氧基羰基-(L)-叔亮氨酰基)氨基-5(S)-N-(N-甲氧基羰基-(L)-纈氨酰基)氨基-6-苯基-2-氮雜己烷在氮氣氛下，213mg(1.13mmol)N-甲氧基羰基-(L)-叔亮氨酸(實施例2e),413mg(2.25mmol)EDC和304mg(2.25mmol)HOBT置于18ml DMF中。15分鐘后，加入627μl(4.5mmol)TEA和0.75mmol1-[4-(噻唑-5-基)-苯基]-4(S)-羥基-2-氨基-5(S)-N-(N-甲氧基羰基-(L)-纈氨酰基)氨基-6-苯基-2-氮雜己烷。2小時后加入水和乙酸乙酯；分離水相并再用乙酸乙酯萃取兩次。用水、飽和碳酸氫鈉、水(2×)和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥并蒸發濃縮。進行柱色譜分離(二氧化硅；二氯甲烷/THF 5∶1)并用乙醚結晶得到標題化合物m.p.:200-201℃；HPLC20-100:tRef=14.0；FAB MS(M+H)+=697。
            
起始物制備如下7a)l-[4-(噻唑-5-基)-苯基]-4(S)-羥基-2-N-(叔丁氧羰基)氨基-5(S)-N-(N-甲氧基羰基-(L)-纈氨酰基)氨基-6-苯基-2-氮雜己烷在氮氣氛下，2.66g(15.2mmol)N-甲氧基羰基-(L)-纈氨酸，5.46g(28.5mmol)EDC和2.57g(19mmol)HOBT溶解于42ml DMF中，加入7.9ml(57mmol)TEA,20分鐘后滴加4.46g(9.5mmol)1-[4-(噻唑-5-基)-苯基]-4(S)-羥基-2-(叔丁氧羰基)氨基-5(S)-氨基-6-苯基-2-氮雜己烷(實施例2b)的85ml DMF溶液。1.5小時后，按實施例2c類似地處理該反應混合物。用THF/乙醚結晶得到標題化合物m.p.:114-115℃；HPLC20-100:tRef=15.1；FAB MS(M+H)+626。
            
7b)1-[4-(噻唑-5-基)-苯基]-4(S)-羥基-2-氨基-5(S)-N-(N-甲氧基羰基-(L)-纈氨酰基)氨基-6-苯基-2-氮雜己烷將1.25g(2.0mmol)1-[4-(噻唑-5-基)-苯基]-4(S)-羥基-2-(叔丁氧羰基)氨基-5(S)-N-(N-甲氧基羰基-(L)-纈氨酰基)氨基-6-苯基-2-氮雜己烷和18ml甲酸按照實施例2d類似的方法反應得到標題化合物HPLC20-100:tRef=10.0。實施例8:1-[4-(噻唑-5-基)-苯基]-4(S)-羥基-2-N-(N-乙氧基羰基-(L)-纈氨酰基)氨基-5(S)-N-(N-甲氧基羰基-(L)-纈氨酰基)氨基-6-苯基-2-氮雜己烷類似于實施例7,213mg(1.13mmol)N-乙氧基羰基-(L)-纈氨酸，413mg(2.25mmol)EDC和304mg(2.25mmol)HOBT置于18ml DMF和627μl(4.5mmol)TEA中并與0.75mmol 1-[4-(噻唑-5-基)-苯基]-4(S)-羥基-2-氨基-5(S)-N-(N-甲氧基羰基-(L)-纈氨酰基)氨基-6-苯基-2-氮雜己烷(實施例7b)反應形成標題化合物m.p.:243-244℃；HPLC20-100:tRef=14.0；FAB MS(M+H)+=697。實施例9:1-[4-(噻唑-5-基)-苯基]-4(S)-羥基-2-N-(N-甲氧基羰基-(L)-異亮氨酰基)氨基-5(S)-N-(N-甲氧基羰基-(L)-纈氨酰基)氨基-6-苯基-2-氮雜己烷在氬氣氛下，將于5.8ml DMF中的0.6mmol 1-[4-(噻唑-5-基)-苯基]-4(S)-羥基-2-氨基-5(S)-N-(N-甲氧基羰基-(L)-纈氨酰基)氨基-6-苯基-2-氮雜己烷和198μl(1.8mmol)NMM加入到于3ml DMF中的136mg(0.72mmol)N-甲氧基羰基-(L)-異亮氨酸和179mg(0.60mmol)TPTU中，并將此混合物室溫攪拌14小時并按實施例3相似地進行處理得到標題化合物TLC Rf=0.59(二氯甲烷/THF 3∶1)；HPLC20-100:tRef=14.0；FAB MS(M+H)+=697。實施例10:1-[4-(噻唑-5-基)-苯基]-4(S)-羥基-2-N-(N-甲氧基羰基-(L)-S-甲基半胱氨酰基)氨基-5(S)-N-(N-甲氧基羰基-(L)-纈氨酰基)氨基-6-苯基-2-氮雜己烷在氬氣氛下，將于5.6ml DMF中的0.58mmol 1-[4-(噻唑-5-基)-苯基]-4(S)-羥基-2-氨基-5(S)-N-(N-甲氧基羰基-(L)-纈氨酰基)氨基-6-苯基-2-氮雜己烷和191μl(1.74mmol)NMM加入到于2.9ml DMF中的134mg(0.696mmol)N-甲氧基羰基-(L)-S-甲基半胱氨酸(實施例5a)和173mg(0.58mmol)TPTU中，并將此混合物室溫攪拌15小時并按實施例3相似地進行處理得到標題化合物TLC Rf=0.17(二氯甲烷/THF 4∶1)；HPLC20-100:tRef=13.0；FAB MS(M+H)+=701。實施例11:1-[4-(噻唑-5-基)-苯基]-4(S)-羥基-2-N-(N-甲氧基羰基-(L)-叔亮氨酰基)氨基-5(S)-N-(N-甲氧基羰基-(L)-異亮氨酰基)氨基-6-苯基-2-氮雜己烷在氬氣氛下，將于4.8ml DMF中的0.50mmol 1-[4-(噻唑-5-基)-苯基]-4(S)-羥基-2-氨基-5(S)-N-(N-甲氧基羰基-(L)-異亮氨酰基)氨基-6-苯基-2-氮雜己烷和165μl(1.5mmol)NMM加入到于2.5ml DMF中的113.5mg(0.60mmol)N-甲氧基羰基-(L)-叔亮氨酸(實施例2e)和149mg(0.50mmol)TPTU中，并將此混合物室溫攪拌14小時。加入冰水和乙酸乙酯；分離出水相并乙酸乙酯萃取。用水和鹽水洗滌兩次，用硫酸鈉干燥并蒸發濃縮。進行柱色譜分離(二氧化硅；乙酸乙酯)并用乙酸乙酯/乙醚/己烷結晶得到標題化合物TLC Rf=0.42(二氯甲烷/乙醇10∶1)；HPLC20-100:tRef=14.8；FAB MS(M+H)+=711。
            
起始物制備如下11a)1-[4-(噻唑-5-基)-苯基]-4(S)-羥基-2-(叔丁氧羰基)氨基-5(S)-N-(N-甲氧基羰基-(L)-異亮氨酰基)氨基-6-苯基-2-氮雜己烷在氮氣氛下，1.36g(7.2mmol)N-甲氧基羰基-(L)-異叔亮氨酸，2.59g(13.5mmol)EDC和1.22g(9.0mmol)HOBT溶解于20ml DMF中。30分鐘后，加入3.79ml(27mmol)TEA，然后滴加2.11g(4.5mmol)1-[4-(噻唑-5-基)-苯基]-4(S)-羥基-2-(叔丁氧羰基)氨基-5(S)-氨基-6-苯基-2-氮雜己烷(實施例2b)的40ml DMF溶液。3小時后按實施例2c類似地處理反應混合物形成標題化合物m.p:163-166℃；Anal.(C33H45N5O6S(0.14H2O))calc.C61.71,H7.11,N10.90,S4.99,H2O0.39:found C61.61,H7.10,N10.79,S4.76,H2O0.4；HPLC20-100:tRet=16.0；FAB MS(M+H)+=640.
            
11b)1-[4-(噻唑-5-基)-苯基]-4(S)-羥基-2-氨基-5(S)-N-(N-甲氧基羰基-(L)-異亮氨酰基)氨基-6-苯基-2-氮雜己烷將320mg(0.50mmol)1-[4-(噻唑-5-基)-苯基]-4(S)-羥基-2-(叔丁氧羰基)氨基-5(S)-N-(N-甲氧基羰基-(L)-異亮氨酰基)氨基-6-苯基-2-氮雜己烷和6ml甲酸類似于實施例2d反應形成標題化合物，再將其直接使用。實施例12:1-[4-(噻唑-5-基)-苯基]-4(S)-羥基-2-N-(N-甲氧基羰基-(L)-纈氨酰基)氨基-5(S)-N-(N-甲氧基羰基-(L)-異亮氨酰基)氨基-6-苯基-2-氮雜己烷類似于實施例7,140mg(0.80mmol)N-甲氧基羰基-(L)-纈氨酸，288mg(1.5mmol)EDC和135mg(1.0mmol)HOBT置于2ml DMF和418μl TEA中并與0.5mmol 1-[4-(噻唑-5-基)-苯基]-4(S)-羥基-2-氨基-5(S)-N-(N-甲氧基羰基-(L)-異亮氨酰基)氨基-6-苯基-2-氮雜己烷的5mlDMF溶液反應形成標題化合物m.p.:202-204℃；HPLC20-100:tRef=14.0；FAB MS(M+H)+697。實施例13:1-[4-(噻唑-5-基)-苯基]-4(S)-羥基-5(S)-二[N-(N-甲氧基羰基-(L)-異亮氨酰基)氨基]-6-苯基-2-氮雜己烷類似于實施例7,175mg(0.9mmol)N-甲氧基羰基-(L)-異亮氨酸，332mg(1.7mmol)EDC和156mg(1.15mmol)HOBT置于2.5ml DMF和483μl TEA中并與0.578mmol 1-[4-(噻唑-5-基)-苯基]-4(S)-羥基-2-氨基-5(S)-N-(N-甲氧基羰基-(L)-異亮氨酰基)氨基-6-苯基-2-氮雜己烷(實施例11b)的5.2ml DMF溶液反應形成標題化合物m.p.:213-216℃；HPLC20-100:tRef=14.7；FAB MS(M+H)+=711。實施例14:1-[4-(噻唑-5-基)-苯基]-4(S)-羥基-2-N-(N-乙氧羰基-(L)-纈氨酰基)氨基-5(S)-N-(N-甲氧基羰基-(L)-異亮氨酰基)氨基-6-苯基-2-氮雜己烷類似于實施例7,175mg(0.9mmol)N-乙氧基羰基-(L)-纈氨酸，332mg(1.7mmol)EDC和156mg(1.15mmol)HOBT置于2.5ml DMF和483μl TEA中并與0.578mmol 1-[4-(噻唑-5-基)-苯基]-4(S)-羥基-2-氨基-5(S)-N-(N-甲氧基羰基-(L)-異亮氨酰基)氨基-6-苯基-2-氮雜己烷(實施例11b)的5.2ml DMF溶液反應形成標題化合物m.p.:200-203℃；HPLC20-100:tRef=14.6；FAB MS(M+H)+=711。實施例15:1-[4-(噻唑-5-基)-苯基]-4(S)-羥基-2-N-(N-甲氧基羰基-(L)-S-結晶半胱氨酰基)氨基-5(S)-N-(N-甲氧基羰基-(L)-異亮氨酰基)氨基-6-苯基-2-氮雜己烷在氬氣氛下，將于4.8ml DMF中的0.50mmol 1-[4-(噻唑-5-基)-苯基]-4(S)-羥基-2-氨基-5(S)-N-(N-甲氧基羰基-(L)-異亮氨酰基)氨基-6-苯基-2-氮雜己烷和165μl(1.5mmol)NMM在冰浴冷卻下加入到于2.5mlDMF中的116mg(0.60mmol)N-甲氧基羰基-(L)-S-甲基半胱氨酸(實施例5a)和149mg(0.50mmol)TPTU中，并將此混合物室溫攪拌12小時。加入水和乙酸乙酯；分離出水相并乙酸乙酯萃取兩次。將有機相用水和鹽水洗滌兩次，用硫酸鈉干燥并部分蒸發濃縮。加入乙醚引起標題化合物結晶m.p.:179-181℃；TLC Rf=0.67(二氯甲烷/乙醇10∶1)；HPLC20-100:tRef=13.6；FAB MS(M+H)+=715。實施例16:1-[4-(噻唑-2-基)-苯基]-4(S)-羥基-5(S)-2,5-二[N-(N-甲氧基羰基-(L)-叔亮氨酰基)氨基]-6-苯基-2-氮雜己烷在氬氣氛下，將2.58g(13.7mmol)N-甲氧基羰基-(L)-叔亮氨酸和4.09g(13.7mmol)TPTU溶解于15.5ml DMF中；冷卻下加入Hunig堿并將此混合物攪拌10分鐘，然后加入2.29g(6.20mmol)1-[4-(噻唑-5-基)-苯基]-4(S)-羥基-2,5-二氨基-6-苯基-2-氮雜己烷的15.5ml DMF溶液并將此混合物室溫攪拌16小時。將淡黃色反應溶液倒入冰水中；加入乙酸乙酯并將此混合物攪拌30分鐘。分離出水相并用乙酸乙酯萃取兩次。用水、飽和碳酸氫鈉和鹽水(2×)洗滌有機相并用硫酸鈉干燥，蒸發濃縮。進行柱色譜分離(二氧化硅；己烷/乙酸乙酯1∶3)并用二氯甲烷/DIPE結晶得到標題化合物TLC Rf=0.18(己烷/乙酸乙酯1∶3)；HPLC20-100:tRef=11.0；FAB MS(M+H)+=711；[α]0(c=0.6，乙醇)=-46°。
            
起始物制備如下16a)4-(噻唑-2-基)苯甲醛在氬氣氛下，將9.2g(379mmol)鎂置于84ml THF中并加熱至60℃。在30分鐘內向其中滴加82.6g(357mmol)4-溴苯甲醛二甲基縮醛(制備見J.Org.Chem.56,4280(1991))在677ml THF中的溶液并在沸點將此混合物攪拌40分鐘。將此Grignard溶液冷卻，傾析入滴液漏斗并在30分鐘內滴加到31.7ml(338mmol)2-溴噻唑(Fluka,Buchs,Switzerland)和5.39g(9.95mmol)DPPP在1.68l THF的紅色混懸液中。將此混合物室溫攪拌12小時；再加入5.39g DPPP并再將此混合物攪拌7小時。加入840ml水并將混合物攪拌10分鐘；用旋轉蒸發器將THF蒸發掉并將殘余物在1.0l乙醚和340ml 2N鹽酸中攪拌1.5小時。分離出水相并用乙酸乙酯萃取兩次。用0.5N鹽酸、水、飽和碳酸氫鈉溶液、水和鹽水洗滌有機相，用硫酸鈉干燥并蒸發濃縮。進行色譜分離(二氧化硅；己烷/乙酸乙酯4∶1)并在己烷中消化得到標題化合物TLC:Rf=0.21(己烷/乙酸乙酯3∶1)；m.p:91-92℃；Anal.(C10H7NOS)calc.C63.47,H3.73,N7.40,S16.94:found C63.14,H3.79,N7.27,S17.08；1H-NMR(CDCl3)δ10.05(s,HCO),8.15(d,J=8,2H),7.95(m,3H),7.45(d,J=3,1H).
            
16b)N-1-(叔丁氧羰基)-N-2-{[4-(噻唑-2-基)-苯基]亞甲基}腙將27.6g(145mmol)4-(噻唑-2-基)苯甲醛和19.7g(149mmol)咔巴甲酸(carbazate)叔丁基酯在920ml乙醇中在80℃攪拌18小時。冷卻，蒸發濃縮并在DIPE中攪拌得到標題化合物TLC:Rf=0.31(甲苯/乙酸乙酯3∶1)；HPLC20-100:tRef=14.5。
            
16c)N-1-(叔丁氧羰基)-N-2-[4-(噻唑-2-基)芐基]肼氮氣氛下，將77.6g(256mmol)N-1-(叔丁氧羰基)-N-2-{[4-(噻唑-2-基)-苯基]亞甲基}腙置于450ml THF中，并加入16.9g(257mmol；95％)氰基硼氫化鈉。向其中滴加49.6g(261mmol)對甲苯磺酸單水合物在450ml THF中的溶液(pH3-4)。17小時后，再加入氰基硼氫化鈉；用對甲苯磺酸單水合物將混和物的pH調節為3-4并攪拌3小時以完成反應。加入水和乙酸乙酯；分離出水相，再用乙酸乙酯萃取兩次。用鹽水、飽和碳酸氫鈉和鹽水(×2)洗滌有機相，用硫酸鈉干燥并蒸發濃縮。用300ml 1,2-二氯乙烷回收所得粘稠油狀物；并緩慢加入300ml 1N氫氧化鈉溶液(發泡)并將此混和物回流3.5小時。將此反應混和物冷卻并用二氯甲烷和水稀釋；分離出水相并用二氯甲烷萃取兩次。將有機相用硫酸鈉干燥，蒸發濃縮并進行色譜(二氧化硅；甲苯/丙酮9∶1至6∶1)。在己烷中攪拌得到標題化合物TLC:Rf=0.3(己烷/乙酸乙酯3∶2)；HPLC20-100:tRef=11.1。16d)1-[4-(噻唑-2-基)-苯基]-4(S)-羥基-5(S)-2,5-二[(叔丁氧羰基)氨基]-6-苯基-2-氮雜己烷將6.00g(22.8mmol)(2R)-[(1’S)-Boc-氨基-2’-苯基乙基]環氧乙烷和5.37g(17.6mmol)N-1-叔丁氧羰基-N-2-[4-(噻唑-2-基)-芐基]肼在550ml異丙醇溶液中加熱沸騰過夜。將此反應混合物冷卻至室溫，向其中到入0.2 l水，攪拌并用冰冷卻。抽濾，用水和乙醚洗滌并干燥得到標題化合物TLC:Rf=0.36(己烷/丙酮3∶2)；HPLC20-100:tRef=12.7。將產物從母液中進一步進行色譜分離(二氧化硅；己烷/丙酮3∶2)。16e)1-[4-(噻唑-2-基)-苯基]-4(S)-羥基-5(S)-2,5-二氨基-6-苯基-2-氮雜己烷室溫將4.3g(7.56mmol)1-[4-(噻唑-2-基)-苯基]-4(S)-羥基-5(S)-2,5-二[(叔丁氧羰基)氨基]-6-苯基-2-氮雜己烷的378ml甲酸溶液攪拌3.5小時(氬氣)，然后蒸發濃縮。向殘余物中加入飽和碳酸氫鈉和二氯甲烷；分離水相并用二氯甲烷萃取兩次。用鹽水處理有機相，用硫酸鈉干燥并蒸發濃縮成標題化合物HPLC20-100(12′):tRef=6.8。實施例17:1-[4-(噻唑-2-基)-苯基]-4(S)-羥基-2-N-(N-甲氧基羰基-(L)-叔亮氨酰基)-氨基-5(S)-N-(N-甲氧基羰基-(L)-纈氨酰基)氨基-6-苯基-2-氮雜己烷在氬氣氛下，在0℃將于4.8ml DMF中的294mg 1-[4-(噻唑-2-基)-苯基]-4(S)-羥基-2-氨基-5(S)-N-(N-甲氧基羰基-(L)-纈氨酰基)氨基-6-苯基-2-氮雜己烷和165μl(1.Smmol)NMM加入到于2.5ml DMF中的113.5mg(0.60mmol)N-甲氧基羰基-(L)-叔亮氨酸和149mg(0.50mmol)TPTU中，并將此混合物室溫攪拌18小時。加入水和乙酸乙酯；分離出水相并用乙酸乙酯萃取兩次。用水(×2)、飽和碳酸氫鈉溶液、水和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥并蒸發濃縮。柱色譜分離(二氧化硅；二氯甲烷/THF 4∶1)并從二氯甲烷溶液中用己烷沉淀得到標題化合物HPLC20-100:tRef=14.5；FAB MS(M+H)+=697。
            
起始物制備如下17a)1-[4-(噻唑-2-基)-苯基]-4(S)-羥基-2-(叔丁氧羰基)氨基-5(S)-(三氟乙酰基)氨基-6-苯基-2-氮雜己烷排除空氣，將4-8g(18.5mmol)(2R)-[(1S’)-(三氟乙酰基)氨基-2’-苯乙基]環氧乙烷和3-78g(12.4mmol)N-1-(叔丁氧羰基)-N-2-[4-(噻唑-2-基)-芐基]肼(實施例16c)在62ml異丙醇中加熱沸騰10小時。冷卻后，將此反應混合物過濾并用乙醚洗滌得到標題化合物Anal.(C27H31N4F3O4S)calc.C57.44,H5.53,N9.92,F10.09,S5.68:found C57.27,H5.49,N9.91,F9.94,S5.70；HPLC20-100:tRef=16.9；FAB MS(M+H)+=565.可將此產物進一步從濾液中通過蒸發濃縮分離，柱色譜分離(二氧化硅；二氯甲烷/THF 25∶1)并在乙醚/乙酸乙酯中攪拌。
            
17b)1-[4-(噻唑-2-基)-苯基]-4(S)-羥基-2-(叔丁氧羰基)氨基-5(S)-氨基-6-苯基-2-氮雜己烷將55ml 1N碳酸鉀溶液滴加到3.12g(5.5mmol)1-[4-(噻唑-2-基)-苯基]-4(S)-羥基-2-(叔丁氧羰基)氨基-5(S)-(三氟乙酰基)氨基-6-苯基-2-氮雜己烷的55ml甲醇溶液中并將此混合物在70℃攪拌9小時。將此混和物冷卻并蒸發掉約30ml甲醇；加入二氯甲烷和水；將水相分離并用二氯甲烷洗滌。用水將有機相洗滌兩次，用硫酸鈉干燥并蒸發濃縮，得到標題化合物HPLC20-100:tRef=11.9；FAB MS(M+H)+469。
            
17c)1-[4-(噻唑-2-基)-苯基]-4(S)-羥基-2-(叔丁氧羰基)氨基-5(S)-N-(N-甲氧基羰基-(L)-纈氨酰基)氨基-6-苯基-2-氮雜己烷在氮氣氛下，1.4g(8.0mmol)N-甲氧基羰基-(L)-纈氨酸，2.87g(15mmol)EDC和1.35g(10mmol)HOBT溶解于22ml DMF中。45分鐘后，加入4.2ml(30mmol)TEA，然后滴加2.34g 5(5.0mmol)1-[4-(噻唑-2-基)-苯基]-4(S)-羥基-2-(叔丁氧羰基)氨基-5(S)-氨基-6-苯基-2-氮雜己烷的45ml DMF溶液。1.5小時后蒸發濃縮此反應混合物。用二氯甲烷回收此殘余物并用水(2×)、飽和碳酸氫鈉溶液、水和鹽水洗滌。用二氯甲烷萃取水相兩次；用硫酸鈉干燥合并的有機相并蒸發濃縮。進行柱色譜分離(二氧化硅；二氯甲烷/乙酸乙酯2∶1)并用乙酸乙酯/乙醚結晶得到標題化合物m.p.:178-179℃；HPLC20-100:tRef=15.8。
            
17d)1-[4-(噻唑-2-基)-苯基]-4(S)-羥基-2-氨基-5(S)-N-(N-甲氧基羰基-(L)-纈氨酰基)氨基-6-苯基-2-氮雜己烷將0.94g(1.5mmol)1-[4-(噻唑-2-基)-苯基]-4(S)-羥基-2-(叔丁氧羰基)氨基-5(S)-N-(N-甲氧基羰基-(L)-纈氨酰基)氨基-6-苯基-2-氮雜己烷和18ml甲酸室溫攪拌6小時并按實施例2d類似地處理得到標題化合物FAB MS(M+H)+526。實施例18:1-[4-(噻唑-2-基)-苯基]-4(S)-羥基-2-N-(N-甲氧基羰基-(L)-異亮氨酰基)氨基-5(S)-N-(N-甲氧基羰基-(L)-纈氨酰基)氨基-6-苯基-2-氮雜己烷類似于實施例7,106mg(0.56mmol)N-甲氧基羰基-(L)-異亮氨酸，201mg(1.05mmol)EDC和95mg(0.7mmol)HOBT置于4.6mlDMF和293μl(2.1mmol)TEA中并與0.35mmol 1-[4-(噻唑-2-基)-苯基]-4(S)-羥基-2-氨基-5(S)-N-(N-甲氧基羰基-(L)-纈氨酰基)氨基-6-苯基-2-氮雜己烷反應形成標題化合物m.p.:227-229℃；HPLC20-100:tRef=14.5；FAB MS(M+H)+=697。實施例19:1-[4-(噻唑-2-基)-苯基]-4(S)-羥基-2-N-(N-乙氧基羰基-(L)-纈氨酰基)氨基-5(S)-N-(N-甲氧基羰基-(L)-纈氨酰基)氨基-6-苯基-2-氮雜己烷類似于實施例7,106mg(0.56mmol)N-乙氧基羰基-(L)-纈氨酸，201mg(1.05mmol)EDC和95mg(0.7mmol)HOBT置于4.6ml DMF和293μl(2.1mmol)TEA中并與0.35mmol 1-[4-(噻唑-2-基)-苯基]-4(S)-羥基-2-氨基-5(S)-N-(N-甲氧基羰基-(L)-纈氨酰基)氨基-6-苯基-2-氮雜己烷反應形成標題化合物Anal.(C35H48N6O7S(0.20H2O))calc.C60.01,H6.96,N12.00,S4.58,H2O0.51:foundC60.07,H6.78,N11.93, S4.70,H2O0.52；HPLC20-100:tRef=14.6；FAB MS(M+H)+=697.實施例20:1-[4-(噻唑-2-基)-苯基]-4(S)-羥基-5(S)-2,5-二[N-(N-甲氧基羰基-(L)-纈氨酰基)]氨基-6-苯基-2-氮雜己烷類似于實施例7,140mg(0.80mmol)N-甲氧基羰基-(L)-纈氨酸，288mg(1.5mmol)EDC和135mg(1.0mmol)HOBT置于2.2ml DMF和418μl(3.0mmol)TEA中并與0.5mmol 1-[4-(噻唑-2-基)-苯基]-4(S)-羥基-2-氨基-5(S)-N-(N-甲氧基羰基-(L)-纈氨酰基)氨基-6-苯基-2-氮雜己烷的4.5 DMF溶液反應形成標題化合物m.p.:207-210℃；HPLC20-100:tRef=13.8；FAB MS(M+H)+=683。實施例21:1-[4-(噻唑-2-基)-苯基]-4(S)-羥基-2-N-(N-甲氧基羰基-(L)-叔亮氨酰基)-氨基-5(S)-N-(N-甲氧基羰基-(L)-異亮氨酰基)氨基-6-苯基-2-氮雜己烷在氬氣氛下，在0℃將于4.8ml DMF中的294mg 1-[4-(噻唑-2-基)-苯基]-4(S)-羥基-2-氨基-5(S)-N-(N-甲氧基羰基-(L)-異亮氨酰基)氨基-6-苯基-2-氮雜己烷和165μl(1.5mmol)NMM加入到于2.5ml DMF中的113.5mg(0.60mmol)N-甲氧基羰基-(L)-叔亮氨酸(實施例2e)和149mg(0.50mmol)TPTU中，并將此混合物室溫攪拌16小時。加入冰水和乙酸乙酯；分離出水相并用乙酸乙酯萃取。用水(×2)和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥并蒸發濃縮。柱色譜分離(二氧化硅；乙酸乙酯)并從乙酸乙酯/乙醚/己烷中結晶得到標題化合物Anal.(C36H50N6O7S(1.4％H2O))calc.C59.97,H7.15,N11.66,S4.45:found C59.99,H7.18,N11.35,S4.59；TLC∶Rf=0.51(二氯甲烷/THF 3∶1)；HPLC20-100:tRef=15.2；FAB MS(M+H)+=711.
            
起始物制備如下21a)1-[4-(噻唑-2-基)-苯基]-4(S)-羥基-2-(叔丁氧羰基)氨基-5(S)-N-(N-甲氧基羰基-(L)-異亮氨酰基)氨基-6-苯基-2-氮雜己烷在氮氣氛下，938mg(4.96mol)N-甲氧基羰基-(L)-異亮氨酸，1.78g(9.3mmol)EDC和838mg(6.2mmol)HOBT溶解于13.7ml DMF中。30分鐘后，加入2.6ml(18.6mmol)TEA，然后滴加1.45g(3.1mmol)1-[4-(噻唑-2-基)-苯基]-4(S)-羥基-2-(叔丁氧羰基)氨基-5(S)-氨基-6-苯基-2-氮雜己烷(實施例17b)的28ml DMF溶液。3小時后蒸發濃縮此反應混合物。用乙酸乙酯和小量THF回收此殘余物并用水、飽和碳酸氫鈉溶液、水和鹽水洗滌。用乙酸乙酯萃取水相；用硫酸鈉干燥合并的有機相并蒸發濃縮。進行柱色譜分離(二氧化硅；二氯甲烷/THF 5∶1)并用乙酸乙酯/DIPE結晶得到標題化合物HPLC20-100:tRef=16.3；FABMS(M+H)+=640。
            
21b)1-[4-(噻唑-2-基)-苯基]-4(S)-羥基-2-氨基-5(S)-N-(N-甲氧基羰基-(L)-異亮氨酰基)氨基-6-苯基-2-氮雜己烷將761mg(1.2mmol)1-[4-(噻唑-2-基)-苯基]-4(S)-羥基-2-(叔丁氧羰基)氨基-5(S)-N-(N-甲氧基羰基-(L)-異亮氨酰基)氨基-6-苯基-2-氮雜己烷和12ml甲酸室溫攪拌7小時并按實施例2d類似地處理得到標題化合物。實施例22:1-[4-(噻唑-2-基)-苯基]-4(S)-羥基-2-N-(N-乙氧基羰基-(L)-纈氨酰基)氨基-5(S)-N-(N-甲氧基羰基-(L)-異亮氨酰基)氨基-6-苯基-2-氮雜己烷在氬氣氛下，將于5.8ml DMF中的321mg 1-[4-(噻唑-2-基)-苯基]-4(S)-羥基-2-氨基-5(S)-N-(N-甲氧基羰基-(L)-異亮氨酰基)氨基-6-苯基-2-氮雜己烷(實施倒21b)和182mg(1.8mmol)NMM加入到于3mlDMF中的136mg(0.72mmol)N-乙氧基羰基-(L)-纈氨酸和178mg(0-60mmol)TPTU中，并將此混合物室溫攪拌15小時。將此反應混和物到入冰水中，攪拌30分鐘并過濾。用DIPE和己烷從THF中結晶得到標題化合物m.p.:209-211℃；HPLC20-100:tRef=15.2；FAB MS(M+H)+=711。實施例23:1-[4-(噻唑-2-基)-苯基]-4(S)-羥基-2-N-(N-甲氧基羰基-(L)-纈氨酰基)氨基-5(S)-N-(N-甲氧基羰基-(L)-異亮氨酰基)氨基-6-苯基-2-氮雜己烷在氬氣氛下，將于5.8ml DMF中的321mg 1-[4-(噻唑-2-基)-苯基]-4(S)-羥基-2-氨基-5(S)-N-(N-甲氧基羰基-(L)-異亮氨酰基)氨基-6-苯基-2-氮雜己烷(實施例21b)和182mg(1.8mmol)NMM加入到于3mlDMF中的136mg(0.72mmol)N-甲氧基羰基-(L)-纈氨酸和178mg(0.60mmol)TPTU中，并將此混合物室溫攪拌15小時并類似于實施例3處理得到標題化合物TLC Rf=0.15(二氯甲烷/THF 4∶1)；HPLC20-100:tRef=14.5；FAB MS(M+H)+=697。實施例24:1-[4-(噻唑-2-基)-苯基]-4(S)-羥基-2-N-(N-甲氧基羰基-(L)-S-甲基半胱氨酰基)氨基-5(S)-N-(N-甲氧基羰基-(L)-異亮氨酰基)氨基-6-苯基-2-氮雜己烷在氬氣氛中，冰冷卻下，將于5ml DMF中的303mg 1-[4-(噻唑-2-基)-苯基]-4(S)-羥基-2-氨基-5(S)-N-(N-甲氧基羰基-(L)-異亮氨酰基)氨基-6-苯基-2-氮雜己烷(實施例21b)和165μl(1.5mmol)NMM加入到于2.5ml DMF中的116mg(0.60mmol)N-甲氧基羰基-(L)-S-甲基半胱氨酸(實施例5a)和149mg(0.50mmol)TPTU中，并將此混合物室溫攪拌4小時。將此混和物到入冰水中，攪拌30分鐘并用乙酸乙酯萃取兩次。用水(×2)、飽和碳酸氫鈉溶液、水(2×)和鹽水洗滌有機相，用硫酸鈉干燥并蒸發濃縮。柱色譜分離(二氧化硅；二氯甲烷/乙醇20∶1)并在DIPE中攪拌得到標題化合物TLC Rf=0.39(二氯甲烷/甲醇10∶1)；HPLC20-100:tRef=14.0；FAB MS(M+H)+=715。實施例25:1-{4-[2-(1-甲基-1-苯基乙基)-2H-四唑-5-基]-苯基}-4(S)-羥基-5(S)-2,5-二[N-(N-甲氧基羰基-(L)-叔亮氨酰基)氨基]-6-苯基-2-氮雜己烷排除空氣，將262mg(1.38mmol)N-甲氧基羰基-(L)-叔亮氨酸(實施例2e))、494mg(2.58mmol)EDC和232mg(1.72mmol)HOBT置于7.5ml DMF中。將0.72ml(5.17mmol)TEA和溶解于3.5ml DMF的585mg(0.86mmol)1-{4-[2-(1-甲基-1-苯基乙基)-2H-四唑-5-基]-苯基}-4(S)-羥基-5(S)-2-氨基-5-N-(N-甲氧基羰基-(L)-叔亮氨酰基)氨基-6-苯基-2-氮雜己烷加入其中。20小時后，蒸發濃縮此反應混和物，向此殘余物中加入水和二氯甲烷；分離出水相并用二氯甲烷洗滌兩次以上。用10％檸檬酸溶液、飽和碳酸氫鈉溶液、水和鹽水洗滌有機相，用硫酸鈉干燥并蒸發濃縮。從乙酸乙酯濃縮液中用DIPE/己烷沉淀得到標題化合物HPLC20-100:tRet=17.5；FAB MS(M+H)+=814。
            
起始物制備如下25a)4-(四唑-5-基)苯甲醛將20.0g(0.47mol)氯化鋰和20.5g(0.315mol)疊氮鈉加入到于310ml甲氧基乙醇(Fluka,Buchs,Switzerland)中的41.2g(0.315mol)4-氰基苯甲醛(Fluka,Buchs,Switzerland)中并將此混和物加熱沸騰6小時(氬氣氛下)。將冷卻的反應混和物倒入1升冰/37％HCl 10∶1中并徹底攪拌完成反應。過濾并用水洗滌得到標題化合物m.p.:180-182℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ10.11(s,HCO),8.29和8.14(2d,J=8，每個2H).
            
25b)4-[2-(1-甲基-苯基乙基)-2H-四唑-5-基]苯甲醛在氮氣氛下，將6.9g(58mmol)2-苯基-丙烯(Fluka,Buchs,Switzerland)和22ml甲苯溶液滴加到于44ml沸騰甲苯的10g(57mmol)4-(四唑-5-基)苯甲醛和1g(5.7mmol)甲磺酸中，然后回流攪拌1小時。將冷卻的反應混和物用飽和碳酸氫鈉溶液、水和鹽水洗滌兩次，用硫酸鈉干燥并蒸發濃縮形成標題化合物1H-NMR(DMSO-d6)δ10.09(s,HCO),8.29和8.08(2d,J=8，每個2H),7.33和7.17(2m,5H),2.17(s,6H).
            
25c)N-1-(叔丁氧羰基)-N-2-{4-[2-(1-甲基-苯基乙基)-2H-四唑-5-基]-苯基]-亞甲基}腙將1.30g(42mmol)4-[2-(1-甲基-苯基乙基)-2H-四唑-5-基]苯甲醛和5.98g(45.2mmol)咔巴甲酸叔丁基酯在300ml乙醇中在80℃攪拌20小時。加入420ml水并用乙酸乙酯萃取三次。用飽和碳酸氫鈉溶液和鹽水洗滌有機相2次，用硫酸鈉干燥并蒸發濃縮得到標題化合物HPLC20-100:tRet=17.7；25d)N-1-(叔丁氧羰基)-N-2-{4-[2-(1-甲基-苯基乙基)-2H-四唑-5-基]-芐基}肼在氮氣氛下，將11.6g(28.5mmol)N-1-(叔丁氧羰基)-N-2-{4-[2-(1-甲基-苯基乙基)-2H-四唑-5-基]-苯基]-亞甲基}腙置于140ml THF中，并加入2.32g(31.3mmol；95％)氰基硼氫化鈉。然后向其中滴加5.42g(28.5mmol)對甲苯磺酸單水合物在90ml THF中的溶液。4小時后，蒸發濃縮此混和物；用乙酸乙酯回收殘余物并用飽和碳酸氫鈉溶液和鹽水洗滌。用乙酸乙酯萃取水相兩次；用硫酸鈉干燥有機相并蒸發濃縮。在250ml甲醇和125ml THF中回收殘余物，加入于125ml水中的37g K2B4O7×H2O，冷卻，并將此混和物攪拌過夜。用旋轉蒸發器將此混和物部分蒸發濃縮并用二氯甲烷和水稀釋；分離出水相并用二氯甲烷萃取兩次。用硫酸鈉干燥有機相并蒸發濃縮得到標題化合物HPLC20-100:tRef=16.4。
            
25e)1-{4-[2-(1-甲基-1-苯基乙基)-2H-四唑-5-基]-苯基}-4(S)-羥基-2-(叔丁氧羰基)氨基-5(S)-三氟乙酰基氨基-6-苯基-2-氮雜己烷將6.05g(23.4mmol)(2R)-[(1’S)-Boc-三氟乙酰基氨基-2’-苯基乙基]環氧乙烷和9.54g(23.4mmol)N-1-(叔丁氧羰基)-N-2-{4-[2-(1-甲基-苯基乙基)-2H-四唑-5-基]-芐基}肼在200ml異丙醇中在90℃加熱24小時。蒸發濃縮，進行色譜分離(二氧化硅；二氯甲烷/乙醚20∶1)并從甲醇中結晶得到標題化合物Anal.(C34H40N7O4F3)calc.C61.16,H6.04,N14.68:found C61.37,H6.02,N14.80.
            
25f)1-{4-[2-(1-甲基-1-苯基乙基)-2H-四唑-5-基]-苯基}-4(S)-羥基-2-(叔丁氧羰基)氨基-5(S)-氨基-6-苯基-2-氮雜己烷在70℃，向1.9g(2.8mmol)1-{4-[2-(1-甲基-1-苯基乙基)-2H-四唑-5-基]-苯基}-4(S)-羥基-2-(叔丁氧羰基)氨基-5(S)-三氟乙酰基氨基-6-苯基-2-氮雜己烷的29ml甲醇溶液中滴加28ml 1N碳酸鉀溶液并將此混和物攪拌15小時。冷卻后蒸發濃縮，加入二氯甲烷和水；分離水相并用二氯甲烷萃取。用水洗滌有機相，用硫酸鈉干燥并蒸發濃縮得到標題化合物HPLC20-100:tRef=15.1；FAB MS(M+H)+469。
            
25g)1-{4-[2-(1-甲基-1-苯基乙基)-2H-四唑-5-基]-苯基}-4(S)-羥基-2-(叔丁氧羰基)氨基-5(S)-N-(N-甲氧基羰基-(L)-叔亮氨酰基)氨基-6-苯基-2-氮雜己烷排除空氣，868mg(4.59mmol)N-甲氧基羰基-(L)-叔亮氨酸(實施例2e)，1.64g(8.58mmol)EDC和773mg(5.72mmol)HOBT溶解于24.5ml DMF中。15分鐘后，加入2.39ml(17.2mmol)TEA和于12mlDMF中的1.64g(2.86mmol)1-{4-[2-(1-甲基-1-苯基乙基)-2H-四唑-5-基]-苯基}-4(S)-羥基-2-(叔丁氧羰基)氨基-5(S)-氨基-6-苯基-2-氮雜己烷。20小時后，將此混和物蒸發濃縮，并向殘余物中加入水和二氯甲烷；分離出水相并用二氯甲烷萃取兩次以上。用10％檸檬酸溶液、飽和碳酸氫鈉溶液、水和以上洗滌有機相，用硫酸鈉干燥并蒸發濃縮。用DIPE消化得到標題化合物HPLC20-100:tRef=18.6；FAB MS(M+H)+=743。
            
25h)1-{4-[2-(1-甲基-1-苯基乙基)-2H-四唑-5-基]-苯基}-4(S)-羥基-2-氨基-5(S)-N-(N-甲氧基羰基-(L)-叔亮氨酰基)氨基-6-苯基-2-氮雜己烷鹽酸鹽在氮氣氛下，將1.37g(1.84mmol)1-{4-[2-(1-甲基-1-苯基乙基)-2H-四唑-5-基]-苯基}-4(S)-羥基-2-(叔丁氧羰基)氨基-5(S)-N-(N-甲氧基羰基-(L)-叔亮氨酰基)氨基-6-苯基-2-氮雜己烷在64ml乙腈和64ml 2N鹽酸中室溫攪拌6天。將此反應混和物過濾，并在室溫高真空下蒸發濃縮濾液，最后由二噁烷中凍干得到標題化合物HPLC20-100:tRet=4.2；1H-NMR(CD3OD)inter aliaδ8.10(d,J=8,2Harom),7.8(m,1Harom),7.53(m,2Harom),7.32(m,3Harom),7.17(m,6Harom),2.23(s,2 H3C四唑保護基).
            
實施例26:1-[4-(四唑-5-基)-苯基]-4(S)-羥基-5(S)-2,5-二[N-(N-甲氧基羰基-(L)-叔亮氨酰基)氨基]-6-苯基-2-氮雜己烷將34.5ml 80％硫酸水溶液加入到345.6mg(0.424mmol)1-{4-[2-(1-甲基-1-苯基乙基)-2H-四唑-5-基]-苯基}-4(S)-羥基-5(S)-2,5-二[N-(N-甲氧基羰基-(L)-叔亮氨酰基)氨基]-6-苯基-2-氮雜己烷中，冰浴冷卻。75分鐘后，將此混和物倒入800ml冰水中并用乙酸乙酯萃取三次。用水和鹽水洗滌有機相三次，用硫酸鈉干燥并蒸發濃縮。柱色譜分離(二氧化硅；乙酸乙酯/乙醇8∶1至2∶1)得到標題化合物TLC Rf=0.38(乙酸乙酯/乙醇2∶1)；HPLC20-100:tRef=12.5；FAB MS(M+H)+=696。實施例27；1-[4-(2-甲基-四唑-5-基)-苯基]-4(S)-羥基-5(S)-2,5-二[N-(N-甲氧基羰基-(L)-叔亮氨酰基)氨基]-6-苯基-2-氮雜己烷(及1-甲基-1H-四唑異構體)在氮氣氛下，將100mg(0.144mmol)1-[4-(四唑-5-基)-苯基]-4(S)-羥基-5(S)-2,5-二[N-(N-甲氧基羰基-(L)-叔亮氨酰基)氨基]-6-苯基-2-氮雜己烷溶解于1ml DMF/二噁烷1∶1中，在0℃，加入于1ml二噁烷中的73.2mg(0.224mmol)碳酸銫和6.94μl(0.111mmol)碘代甲烷。讓此混和物的溫度過夜升至室溫并再加入1等份的碳酸銫和碘代甲烷。室溫再攪拌4小時，用乙酸乙酯和1N氫氧化鈉溶液稀釋。將水相分離并用乙酸乙酯萃取兩次。用水和鹽水將有機相洗滌兩次，用硫酸鈉干燥并蒸發濃縮。柱色譜分離(二氧化硅；二氯甲烷/乙酸乙酯1∶1至1∶2)得到純標題化合物A(約3份)，隨后得到1-[4-(1-甲基-四唑-5-基)-苯基]-4(S)-羥基-5(S)-2,5-二[N-(N-甲氧基羰基-(L)-叔亮氨酰基)氨基]-6-苯基-2-氮雜己烷(B)(約1份)A∶TLC Rf=0.09(二氯甲烷/乙酸乙酯1∶1)；HPLC20-100:tRef=14.2；FAB MS(M+H)+=710。B:TLC Rf=0.09(二氯甲烷/乙酸乙酯1∶1)；HPLC20-100:tRef=13.3；FAB MS(M+H)+=710。
            
標題化合物的另一種合成方式在氮氣氛下，將14.56g(77mmol)N-甲氧基羰基-(L)-叔亮氨酸和22.87g(77mmol)TPTU在77ml DMF和37.3ml(218mmol)Hunig堿中于室溫攪拌30分鐘。將反應混和物滴加到冰冷卻的35.2mmol 1-[4-(2-甲基-四唑-5-基)-苯基]-4(S)-羥基-5(S)-2,5-二氨基-6-苯基-2-氮雜己烷二鹽酸鹽的77ml DMF溶液中。室溫攪拌15小時后，將此反應混和物部分蒸發濃縮并將此殘余物(約80ml)倒入5 l水中；將此混和物攪拌30分鐘并將粗品濾出。溶解于90ml沸騰的乙醇中，加入600mlDIPE并冷卻得到標題化合物m.p.:191-192℃；[α]D=-46°(c=0.5，乙醇).
            
起始物制備如下27a)4-(2-甲基-2H-四唑-5-基)苯甲醛在冰冷卻下，將75.5g(0.434mol)4-(四唑-5-基)苯甲醛(實施例25a)的550ml DMF/二噁烷1∶1的溶液滴加于于200ml DMF/二噁烷1∶1的179.7g(1.30mol)碳酸鉀中；將此混和物攪拌30分鐘，然后加入碘代甲烷40ml(0.60mol)。將此混和物在冰浴中攪拌3小時，最后在室溫攪拌15小時；將此反應混和物倒入2.8l冰水中并攪拌10分鐘；濾出標題化合物并用水洗滌m.p.:137-139℃；1H-NMR(CD3OD/CDCl3)d 10.05(s,HCO),8.29和8.03(2d,J=8,每個2H),4.43(s,3H).
            
27b)N-1-(叔丁氧羰基)-N-2-[4-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-苯基亞甲基]腙將75.0g(0.40mol)4-(2-甲基-2H-四唑-5-基)苯甲醛和56.4g(0.426mol)咔巴甲酸叔丁基酯在1400ml異丙醇中于90℃攪拌24小時。向冷卻的反應混和物中加入2.2l水并將此混和物徹底攪拌以完成反應；濾出標題化合物并用水洗滌m.p.:195-197℃；Anal.(C14H18N6O2)calc.C55.62,H6.00,N27.80:found C55.50,H5.93,N27.61.
            
27c)N-1-(叔丁氧羰基)-N-2-[4-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-芐基]肼在氮氣氛下，將30.0g(99.2mmol)N-1-(叔丁氧羰基)-N-2-[4-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-苯基-亞甲基]腙置于350ml THF中，并加入8.79g(119mmol；95％)氰基硼氫化鈉。然后向其中滴加22.6g(119mmol)對甲苯磺酸單水合物在175ml THF中的溶液(出現沉淀)。2小時后，濾出固體，用乙酸乙酯徹底洗滌并棄掉，向濾液中加入水和乙酸乙酯；分離出水相并用乙酸乙酯萃取兩次以上。用飽和碳酸氫鈉溶液、水和鹽水洗滌有機相，用硫酸鈉干燥并蒸發濃縮。將所得結晶在417ml乙醇和208mlTHF中回收，滴加于417ml水中的127g(415mmol)K2B4O7×H2O溶液(產生氣泡)。將此混和物室溫攪拌過夜，倒入2.2升水中并用乙酸乙酯萃取三次。用飽和碳酸氫鈉、水和鹽水洗滌有機相，用硫酸鈉干燥并蒸發濃縮。將粗品與相同的第二批中得到的物質合并并通過硅膠用二氯甲烷/THF10∶1作為洗脫劑過濾。蒸發濃縮得到殘余體積為約0.1升并加入150ml DIPE得到結晶標題化合物(或者也可通過用Lindlar催化劑在甲醇中將N-1-(叔丁氧羰基)-N-2-[4-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-苯基亞甲基]腙催化氫化得到此化合物)m.p.:100-102℃；TLC∶Rf=0.47(二氯甲烷/THF 10∶1)；1H-NMR(CD3OD)d 8.06和7.52(2d,J=8，每個2H),4.42(s,3H)；4.00(s,2H)；1.44(s,9H)；HPLC20-100:tRet=10.2.
            
27d)1-[4-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-苯基]-4(S)-羥基-5(S)-2,5-二[(叔丁氧羰基)氨基]-6-苯基-2-氮雜己烷將36.33g(138mmol)(2R)-[(1’S)-Boc-氨基-2’-苯基乙基]環氧乙烷和38.7g(125mmol)N-1-(叔丁氧羰基)-N-2-[4-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-芐基]肼在964ml異丙醇中在90℃加熱20小時。通過過濾由冷卻的反應混和物中可分離出結晶的標題化合物。加入1.2升水后進一步從濾液中結晶出產物m.p.:175-178℃；TLC Rf=0.22(二氯甲烷/乙酸乙酯6∶1)；HPLC20-100:tRef=16.9。
            
27e)1-[4-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-苯基]-4(S)-羥基-5(S)-2,5-二氨基-6-苯基-2-氮雜己烷二鹽酸鹽將93ml 4N鹽酸溶液加入到20.0g(35.2mmol)的2-[4-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-苯基]-4(S)-羥基-5(S)-2,5-二[(叔丁氧羰基)氨基]-6-苯基-2-氮雜己烷的279ml THF溶液中。將此化合物在50℃攪拌8小時，然后溫和蒸發濃縮(室溫；高真空)。用乙醇將此油狀殘余物回收3次以上，再蒸發濃縮，得到結晶標題化合物。為了確定分析數據，將1g粗品在6ml熱異丙醇中攪拌，加入6ml DIPE，冷卻并通過過濾分離m.p.:227-230℃；HPLC20-100:tRet=7.4；Anal.(C19H25N7O·2HCl(+0.20H2O))calc.C51.40,H6.22,N 22.08,Cl15.97,H2O0.81:found C51.50,H6.33,N22.28,Cl15.88,H2O0.80.實施例28:1-{4-[2-(1-甲基-1-苯基乙基)-2H-四唑-5-基]-苯基}-4(S)-羥基-2-N-(N-甲氧基羰基-(L)-異亮氨酰基)氨基-5(S)-N-(N-甲氧基羰基-(L)-叔亮氨酰基)氨基-6-苯基-2-氮雜己烷排除空氣，261mg(1.38mmol)N-甲氧基羰基-(L)-異亮氨酸，496mg(2.58mmol)EDC和232mg(1.72mmol)HOBT溶解于7.5mlDMF中。15分鐘后，加入0.72ml(5.17mmol)TEA和于3.5ml DMF中的585mg(0.86mmol)1-{4-[2-(1-甲基-1-苯基乙基)-2H-四唑-5-基]-苯基}-4(S)-羥基-2-氨基-5(S)-N-(N-甲氧基體積-(L)-叔亮氨酰基)氨基-6-苯基-2-氮雜己烷(實施例25h)。20小時后，將此混和物按實施例25i類似地處理。用DIPE從濃縮的二氯甲烷溶液中沉淀得到標題化合物HPLC20-100:tRef=17.5；FAB MS(M+H)+=814。實施例29:1-[4-(四唑-5-基)-苯基]-4(S)-羥基-2-N-(N-甲氧基羰基-(L)-異亮氨酰基)氨基-5(S)-N-(N-甲氧基羰基-(L)-叔亮氨酰基)氨基-6-苯基-2-氮雜己烷冷卻下，將35ml 80％硫酸溶液加入到354mg(0.435mmol)1-{4-[2-(1-甲基-1-苯基乙基)-2H-四唑-5-基]-苯基}-4(S)-羥基-2-N-(N-甲氧基羰基-(L)-異亮氨酰基)氨基-5(S)-N-(N-甲氧基羰基-(L)-叔亮氨酰基)氨基-6-苯基-2-氮雜己烷中。攪拌75分鐘后，按實施例26類似地處理該混和物得到標題化合物HPLC20-100:tRef=12.6；FAB MS(M+H)+=696。實施例30:1-{4-[2-甲基-2H-四唑-5-基]-苯基}-4(S)-羥基-2-N-(N-甲氧基羰基-(L)-異亮氨酰基)氨基-5(S)-N-(N-甲氧基羰基-(L)-叔亮氨酰基)氨基-6-苯基-2-氮雜己烷在氮氣氛下，將72mg(0.103mmol)1-[4-(四唑-5-基)-苯基]-4(S)-羥基-2-N-(N-甲氧基羰基-(L)-異亮氨酰基)氨基-5(S)-N-(N-甲氧基羰基-(L)-叔亮氨酰基)氨基-6-苯基-2-氮雜己烷溶解于0.5ml DMF中，在0℃，加入于1ml二噁烷中的71mg(0.217mmol)碳酸銫和6.9μl(0.111mmol)碘代甲烷。讓此混和物的溫度過夜緩慢升至室溫，然后用乙酸乙酯和1N氫氧化鈉溶液稀釋。分離出水相并用乙酸乙酯萃取2次。有機相用水和鹽水洗滌2次，用硫酸鈉干燥并蒸發濃縮得到標題化合物A，其中還含有約20％1-[4-(1-甲基-四唑-5-基)-苯基]-4(S)-羥基2-N-(N-甲氧基羰基-(L)-異亮氨酰基)氨基-5(S)-N-(N-甲氧基羰基-(L)-叔亮氨酰基)氨基-6-苯基-2-氮雜己烷(B):；HPLC20-100A:tRef=14.3；HPLC20-100B:tRef=13.3；FAB MS(M+H)+=710。實施例31:1-{4-[2-(1-甲基-1-苯基乙基)-2H-四唑-5-基]-苯基}-4(S)-羥基-2-N-(N-甲氧基羰基-(L)-叔亮氨酰基)氨基-5(S)-N-(N-甲氧基羰基-(L)-異亮氨酰基)氨基-6-苯基-2-氮雜已烷排除空氣，128mg(0.67mmol)N-甲氧基羰基-(L)-叔亮氨酸，243mg(1.27mmol)EDC和114mg(0.84mmol)HOBT溶解于2ml DMF中。15分鐘后，加入0.35ml(2.5mmol)TEA和于1.5ml DMF中的286mg(0.42mmol)1-{4-[2-(1-甲基-1-苯基乙基)-2H-四唑-5-基]-苯基}-4(S)-羥基-2-氨基-5(S)-N-(N-甲氧基體積-(L)-異亮氨酰基)氨基-6-苯基-2-氮雜己烷鹽酸鹽。20小時后，將此混和物按實施例25類似地處理。進行色譜分離(二氧化硅；乙酸乙酯/甲苯/二氯甲烷2∶1∶1)得到標題化合物HPLC20-100:tRef=17.3；FAB MS(M+H)+=814。
            
起始物的制備如下31a)1-(4-[2-(1-甲基-1-苯基乙基)-2H-四唑-5-基]-苯基}-4(S)-羥基-2-(叔丁氧羰基)氨基-5(S)-N-(N-甲氧基羰基-(L)-異亮氨酰基)氨基-6-苯基-2-氮雜己烷排除空氣，270mg(1.43mmol)N-甲氧基羰基-(L)-異亮氨酸，513mg(2.67mmol)EDC和241mg(1.78mmol)HOBT溶解于7.8mlDMF中。攪拌15分鐘后，加入0.75ml(5.54mol)TEA和于3.7ml DMF中的510mg(0.89mmol)1-{4-[2-(1-甲基-1-苯基乙基)-2H-四唑-5-基]-苯基}-4(S)-羥基-2-(叔丁氧羰基)氨基-5(S)-氨基-6-苯基-2-氮雜己烷(實施例25f)。20小時后，將此混和物按實施例25g類似地處理得到標題化合物HPLC20-100:tRef=18.5；FAB MS(M+H)+743。
            
31b)1-{4-[2-(1-甲基-1-苯基乙基)-2H-四唑-5-基]-苯基}-4(S)-羥基-2-氨基-5(S)-N-(N-甲氧基羰基-(L)-異亮氨酰基)氨基-6-苯基-2-氮雜己烷鹽酸鹽在氮氣氛下，將317mg(0.43mmol)1-{4-[2-(1-甲基-1-苯基乙基)-2H-四唑-5-基]-苯基}-4(S)-羥基-2-(叔丁氧羰基)氨基-5(S)-N-(N-甲氧基羰基-(L)-異亮氨酰基)氨基-6-苯基-2-氮雜己烷在15ml乙腈和15ml 2N鹽酸中在50℃攪拌20小時并按實施例25h類似地處理形成標題化合物HPLC20-100:tRef=14.4。實施例32:1-[4-(四唑-5-基)-苯基]-4(S)-羥基-2-N-(N-甲氧基羰基-(L)-叔亮氨酰基)氨基-5(S)-N-(N-甲氧基羰基-(L)-異亮氨酰基)氨基-6-苯基-2-氮雜己烷類似于實施例26，用80％硫酸將1-{4-[2-(1-甲基-1-苯基乙基)-2H-四唑-5-基]-苯基}-4(S)-羥基-2-N-(N-甲氧基羰基-(L)-叔亮氨酰基)氨基-5(S)-N-(N-甲氧基羰基-(L)-異亮氨酰基)氨基-6-苯基-2-氮雜己烷脫保護得到標題化合物。實施例33:1-[4-(2-甲基-四唑-5-基)-苯基]-4(S)-羥基-2-N-(N-甲氧基羰基-(L)-叔亮氨酰基)氨基-5(S)-N-(N-甲氧基羰基-(L)-異亮氨酰基)氨基-6-苯基-2-氮雜己烷類似于實施例30，用碳酸銫和碘代甲烷將1-[4-(四唑-5-基)-苯基]-4(S)-羥基-2-N-(N-甲氧基羰基-(L)-叔亮氨酰基)氨基-5(S)-N-(N-甲氧基羰基-(L)-異亮氨酰基)氨基-6-苯基-2-氮雜己烷在DMF/二噁烷中甲基化。實施例34:1-[4-(2-叔丁基-四唑-5-基)-苯基]-4(S)-羥基-5(S)-2,5-二[N-(N-甲氧基羰基-(L)-叔亮氨酰基)氨基]-6-苯基-2-氮雜己烷在氮氣氛下，將54mg(0.28mmol)N-甲氧基羰基-(L)-叔亮氨酸和84mg(0.28mmol)TPTU在1ml DMF和94μl(0.85mmol)NMM中在室溫攪拌10分鐘。然后向其中加入175mg(0.283mmol)1-[4-(2-叔丁基-四唑-5-基)-苯基]-4(S)-羥基-5(S)-氨基-2-N-[N-甲氧基羰基-(L)-叔亮氨酰基]氨基-6-苯基-2-氮雜己烷鹽酸鹽的2ml DMF溶液，然后將此混和物室溫攪拌過夜完成反應。將此反應混和物倒入40ml水中并用二氯甲烷萃取3次。通過棉墊過濾有機相，蒸發濃縮并進行色譜分離(二氧化硅；二氯甲烷/甲醇25∶1):TLC Rf=0.48(二氯甲烷/甲醇19∶1)；HPLC20-100(12’):tRef=11.8；FAB MS(M+H)+=752。
            
起始物制備如下34a)N-1-(叔丁氧羰基)-N-2-[N-甲氧基羰基-(L)-叔亮氨酰基]肼排除空氣，10.0g(52.8mmol)N-甲氧基羰基-(L)-叔亮氨酸，11.1g(58mmol)EDC和7.58mg(58mmol)HOBT溶解于130ml乙酸乙酯中，并加入7.0ml(63mmol)NMM。30分鐘后，加入7.69g(58mmol)咔巴甲酸叔丁基酯并將此混和物在室溫攪拌16小時。將此反應混和物用300ml乙酸乙酯稀釋并用飽和碳酸氫鈉溶液、水和鹽水洗滌。用乙酸乙酯將水相反萃取兩次。用硫酸鈉干燥有機相并蒸發濃縮形成標題化合物1H-NMR(CD3OD)d 3.98(s,1H),3.66(s,3H),1.47和1.03(2s,2×9H).
            
34b)[N-甲氧基羰基-(L)-叔亮氨酰基]肼將52.8mmol N-1-(叔丁氧羰基)-N-2-[N-甲氧基羰基-(L)-叔亮氨酰基]肼溶解于100ml 4N鹽酸/二噁烷中并室溫攪拌18小時。將此懸浮液蒸發濃縮；用飽和碳酸氫鈉溶液回收此殘余物并用大量二氯甲烷萃取4次。通過棉墊過濾有機相并蒸發濃縮碘代標題化合物1H-NMR(CD3OD)d3.89(s,1H),3.66(s,3H),0.99(s,9H).
            
34c)N-1-[N-甲氧基羰基-(L)-叔亮氨酰基]-N-2-[4-(四唑-5-基)苯基亞甲基]腙將3.0g(14.8mmol)[N-甲氧基羰基-(L)-叔亮氨酰基]肼和2.57g(14.8mmol)4-(四唑-5-基)苯甲醛(實施例25a)的30ml異丙醇溶液加熱沸騰18小時。將此混和物冷卻；加入100ml水并將沉淀的標題化合物濾出1H-NMR(CD3OD)d8.23(s,1H),8.15-7.9(m,4H),4.08(s,1H),3.67(s,3H),1.06(s,9H).
            
34d)N-1-[N-甲氧基羰基-(L)-叔亮氨酰基]-N-2-[4-(2-叔丁基-2H-四唑-5-基)苯基亞甲基]腙在高壓釜中，將3.0g(8.3mmol)N-1-[N-甲氧基羰基-(L)-叔亮氨酰基]-N-2-[4-(四唑-5-基)苯基亞甲基]腙、1.2g異丁烯和54μl甲磺酸在25ml甲苯中在110℃加熱1小時。用乙酸乙酯將此反應混和物稀釋并用飽和碳酸氫鈉溶液和鹽水洗滌。用乙酸乙酯將水相反萃取兩次；用硫酸鈉干燥有機相并蒸發濃縮。進行柱色譜分離(二氧化硅；己烷/乙酸乙酯1∶1)得到標題化合物TLC Rf=0.22(己烷/乙酸乙酯1∶1)；HPLC20-100(12’):tRef=11.1；FAB MS(M+H)+=416。
            
34e)N-1-[N-甲氧基羰基-(L)-叔亮氨酰基]-N-2-[4-(2-叔丁基-2H-四唑-5-基)芐基]肼在氮氣氛下，將2.00g(4.81mmol)N-1-[N-甲氧基羰基-(L)-叔亮氨酰基]-N-2-[4-(2-叔丁基-2H-四唑-5-基)苯基亞甲基]腙溶解于9ml THF中，并加入317mg(4.8mmol；95％)氰基硼氫化鈉。然后向其中滴加915mg(4.8mmol)對甲苯磺酸單水合物在9ml THF中的溶液。18小時后，加入乙酸乙酯并用飽和碳酸氫鈉溶液和鹽水洗滌此混和物。用乙酸乙酯將水相再萃取兩次。用硫酸鈉干燥有機相并蒸發濃縮。用20ml THF和20ml水處理此殘余物；加入6.18g(20mmol)K2B4O7×4H2O并將此混和物室溫攪拌過夜。用乙酸乙酯稀釋此反應混和物并用飽和碳酸氫鈉溶液和鹽水洗滌。用乙酸乙酯將水相萃取兩次；用硫酸鈉干燥有機相并蒸發濃縮。柱色譜分離(二氧化硅；己烷/乙酸乙酯1∶2)得到標題化合物TLC:Rf=0.28(己烷/乙酸乙酯1∶2)1H-NMR(CD3OD)d 8.07和7.53(2d,J=8，每個2H),4.03(s,2H)；3.84(s,1H)；3.64(s,3H)；1.81和10.92(2s，每個9H).
            
34f)1-[4-(2-叔丁基-2H-四唑-5-基)-苯基]-4(S)-羥基-5(S)-(叔丁氧羰基)氨基-2-N-(N-甲氧基羰基-(L)-叔亮氨酰基)氨基-6-苯基-2-氮雜己烷將737mg(2.80mmol)(2R)-(1′S)-Boc-氨基-2′-苯乙基]環氧乙烷和1.7g(2.80mmol)N-1-[N-甲氧基羰基-(L)-叔亮氨酰基]-N-2-[4-12叔丁基-2H-四唑-5-基-芐基]肼于15ml異丙醇中在90℃加熱16小時。加入100ml水后，結晶出產物并濾出。加DIPE/己烷到于0℃的二氯甲烷濃縮液中進行重結晶生成標題化合物TLC:Rf=0.34(CH2Cl2/MeOH30∶1)；HPLC20-100(12′):tRef=12.5。
            
34g)1-[4-(2-叔丁基-2H-四唑-5-基)-苯基]-4(S)-羥基-5(S)-氨基-2-N-[N-甲氧基羰基-(L)-叔亮氨酰基]氨基-6-苯基-2-氮雜己烷鹽酸鹽在氮氣氛下，將200mg(0.293mmol)1-[4-(2-叔丁基-2H-四唑-5-基)-苯基]-4(S)-羥基-5(S)-N-(叔丁氧羰基)氨基-2-N-(N-甲氧基羰基-(L)-叔亮氨酰基)氨基-6-苯基-2-氮雜己烷溶解于2.3ml THF中；加入1.6ml 2N鹽酸并將此混和物在50℃攪拌8小時。將此反應混和物蒸發濃縮；在乙醇中將此殘余物回收幾次并再蒸發濃縮(得到標題化合物)TLC∶Rf=0.08(CH2Cl2/MeOH 30∶1)；HPLC20-100(12′):tRet=9.9；1H-NMR(CD3OD)d8.03和17.50(2d,J=8，每個2H),7.32(m,5H),4.18和3.91(2d,J=4,2H),3.80(m,1H),3.68(s,1H),3.58(s,3H),3.57(m,1H),3.3-2.9(m,4H),1.81和0.75(2s，每個9H).實施例35:1-[4-(2-叔丁基-2H-四唑-5-基)-苯基]-4(S)-羥基-2-N-(N-甲氧基羰基-(L)-叔亮氨酰基)氨基-5(S)-N-(N-甲氧基羰基-(L)-纈氨酰基)氨基-6-苯基-2-氮雜己烷在氮氣氛下，將54mg(0.308mmol)N-甲氧基羰基-(L)-纈氨酸和92mg(0.308mmol)TPTU在1ml DMF和101μl(0.91mmol)NMM中在室溫攪拌10分鐘。然后向其中加入于2ml DMF中的190mg(0.308mmol)1-[4-(2-叔丁基-2H-四唑-5-基)-苯基]-4(S)-羥基-5(S)-氨基-2-N-(N-甲氧基羰基-(L)-叔亮氨酰基)氨基-6-苯基-2-氮雜己烷(實施例34g)，并室溫將此混和物攪拌過夜完成反應。用二氯甲烷稀釋此反應混和物并用鹽水洗滌。用二氯甲烷將水相萃取兩次；通過棉墊將有機相過濾，蒸發濃縮并進行色譜分離(二氧化硅；二氯甲烷/甲醇30∶1):TLC Rf=0.21(二氯甲烷/甲醇19∶1)；FAB MS(M+H)+=738。實施例36:1-[4-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-苯基]-4(S)-羥基-2-N-(N-甲氧基羰基-(L)-叔亮氨酰基)氨基-5(S)-N-(N-甲氧基羰基-(L)-纈氨酰基)氨基-6-苯基-2-氮雜己烷此標題化合物可按照本文中上述或下述的實施例之一制備。實施例37:1-[4-(吡啶-2-基)-苯基]-4(S)-羥基-5(S)-2,5-二[N-(N-甲氧基羰基-(L)-纈氨酰基)氨基]-6-苯基-2-氮雜己烷排除潮氣，將445mg(2.60mmol)N-甲氧基羰基-(L)-纈氨酸、940mg(4.9mmol)EDC和405mg(3mmol)HOBT置于10ml DMF中并在40℃加熱。將1.1ml(7.9mmol)TEA加入并將此混合物再攪拌15分鐘。向其中加入500mg(0.98mmol)1-[4-(吡啶-2-基)-苯基]-4(S)-羥基-5(S)-2,5-二氨基-6-苯基-2-氮雜己烷鹽酸鹽并將此混和物室溫攪拌過夜。將此反應混合物在高真空下通過蒸發濃縮；將此殘余物溶解于二氯甲烷中并用碳酸鈉溶液(1×)、磷酸鹽緩沖液pH=7(2×)和鹽水順序洗滌。除去溶劑后，將此殘余物在硅膠上進行色譜分離(洗脫液∶二氯甲烷/甲醇15∶1)。將含產物的餾份濃縮并用DIPE沉淀標題化合物。產物可由二噁烷中凍干。HPLC20-100:tRet=10.06；FAB MS(M+H)+=677.1H-NMR(CD3OD；200 MHz)i.a.:8.58/m(1H)；7.78和7.50/每個d,J=5(2×2H)；8.0-7.73/m(2H)；7.33/m(1H)；7.30-7.05/m(5H)；3.62和3.60/每個 s(2×3H)；1.85和11.68/每個m(2×1H)；0.76/′t′,J=4(6H)；0.65和0.58/每個d,J=4(2×3H).
            
起始物制備如下37a)4-溴苯甲醛二甲基縮醛將21.1g(114mmol)4-溴苯甲醛和20ml(182mmol)原甲酸三甲酯(Fluka,Buchs,Switzerland)溶解于35ml甲醇中，并在室溫加入0.65g(3.4mmol)對甲苯磺酸單水合物(放熱反應)。將此反應混合物在氮氣氛下室溫攪拌20小時。用0.62ml 30％甲醇鈉的甲醇(3.4mmol)溶液中和該酸。用旋轉蒸發器將此反應混合物濃縮并將此殘余物蒸餾。得到無色液體形式的標題化合物。TLC:Rf=0.58(己烷/乙酸乙酯2∶1).B.p.:90-92℃(4mbar).1H-NMR(CDCl3；200MHz):7.50和7.32/每個d,J=9(2×2H)；5.36/s(1H)；3.31/s(6H).
            
37b)4-(吡啶-2-基)苯甲醛將于40ml THF中的6.93g(29.9mmol)4-溴苯甲醛二甲基縮醛滴加到0.8g(31.6mmol)鎂屑和小量碘的10ml THF溫(40至50℃)懸浮液中。將此反應混合物在65℃加熱并在此溫度攪拌約30分鐘。讓此混合物冷卻至室溫并向4.46g(28.2mmol)2-溴吡啶(Fluka,Buchs,Switzerland)和0.4g(0.74mmol)DPPP(Fluka,Buchs,Switzerland)的100ml THF溶液中滴加此Grignard試劑(弱放熱反應)。滴加完畢后，將此反應混合物沸騰回流4小時，然后讓其冷卻；加入100ml水。將混合物用旋轉蒸發器濃縮至約50ml，用乙酸乙酯稀釋并用0.1N鹽酸(3×)萃取。室溫攪拌合并的鹽酸萃取物20分鐘，用濃氨水溶液使其變為堿性并用二氯甲烷萃取。除去溶劑后，將此殘余物在硅膠上進行色譜分離(己烷/乙酸乙酯2∶1)。濃縮含產物的餾份，所需標題化合物同時結晶。TLC:Rf=0.22(己烷/乙酸乙酯2∶1).HPLC20-100:tRet=6.08.1H-NMR(CDCl3；200MHz):8.73/d,J=5(2H)；8.16和7.97/每個d(2×2H)；7.80/d,J=4(2H)；7.3/m(1H).
            
37c)N-1-(叔丁氧羰基)-N-2-{[4-(吡啶-2-基)-苯基]-亞甲基}腙將2g(1.05mmol)4-(吡啶-2-基)苯甲醛和1.37g(1mmol)咔巴甲酸叔丁基酯(Fluka,Buchs,Switzerland)在30ml乙醇中在80℃攪拌5小時(4小時后，再加入0.05當量的咔巴甲酸叔丁基酯)。讓此反應混合物冷卻并用水稀釋，結晶出所需標題化合物。
            
TLC:Rf=0.51(二氯甲烷/甲醇15∶1).HPLC20-100:tRet=8.92.1H-NMR(CDCl3；200MHz):8.68/m(1H)；8.21/s(1H)；7.98/d,J=9(2H,portion A of aromaticAB system)；7.85/s(1H)；7.8-7.6/m(4H)；7.22/m(1H)；1.53/s(9H).
            
37d)N-(叔丁氧羰基)-N-2-[4-(吡啶-2-基)-芐基]肼將2g(6.7mmol)N-1-(叔丁氧羰基)-N-2-{[4-(吡啶-2-基)-苯基]-亞甲基}腙和0.2g 5％Pd/C在30ml甲醇中在常壓下室溫氫化8小時。濾出催化劑并用甲醇洗滌；除去溶劑。得到無色、粘稠油狀物的標題化合物，其在高真空下干燥固化。TLC:Rf=0.46(二氯甲烷/甲醇15∶1).HPLC20-100:tRet=6.71.1H-NMR(CDCl3；200MHz)i.a.:8.69/m(1H)；7.96和7.45/每個d,J=2(2×2H)；7.8-7.65/m(2H)；7.22/m(1H)；4.06/s(2H)；1.47/s(9H).
            
37e)1-[4-(吡啶-2-基)-苯基]-4(S)-羥基-5(S)-2,5-二[(叔丁氧羰基)氨基]-6-苯基-2-氮雜己烷將1.06g(4mmol)(2R)-[(1’S)-Boc-氨基-2’-苯基乙基]環氧乙烷和1.2g(4mmol)N-1-叔丁氧羰基-N-2-[4-(吡啶-2-基)-芐基]肼在20ml異丙醇中在80℃攪拌16小時。冷卻后，用旋轉蒸發器將此反應混合物濃縮，沉淀出標題化合物，為無色沉淀，通過向母液中加入水可再沉淀出產物。TLC:Rf=0.53(methyh二氯甲烷/甲醇hanol 15∶1).HPLC20-100:tRet=13.15.1H-NMR(CD3OD；200MHz)i.a.:8.57/s(1H)；7.85和7.48/每個d,J=9(2×2H)；8.0-7.7/m(2H)；7.33/m(1H)；7.3-7.0/m(6H)；3.91/s(2H)；3.82-3.55/m(2H)；3.05-2.45/m(4H)；1.31/s(18H).
            
37f)1-[4-(吡啶-2-基)-苯基]-4(S)-羥基-5(S)-2,5-二氨基-6-苯基-2-氮雜己烷鹽酸鹽將10ml DMF加入到1.43g(2.54mmol)1-[4-(吡啶-2-基)-苯基]-4(S)-羥基-5(S)-2,5-二[(叔丁氧羰基)氨基]-6-苯基-2-氮雜己烷在30ml4N鹽酸的二噁烷溶液(Aldrich)中(放熱反應)組成的混合物中并將此混合物室溫攪拌2小時。然后除去溶劑，向此殘余物中三次加入甲苯并將此混合物蒸發濃縮。將此殘余物溶解于熱甲醇中并用DIPE/己烷以樹脂狀沉淀形式沉淀標題化合物。在高真空下干燥，得到大量泡沫。HPLC5-60:tRet=9.87.1H-NMR(CD3OD；200MHz)i.a.:8.78/d,J=5(1H)；8.72/d×t,J=2.5and 7.5(1H)；8.35/d,J=7.5(1H)；8.1/d×d,J=每個7.5(1H)；8.02和7.72/每個d,J=9(2×2H)；7.45-7.15/m(5H)；4.27和4.1 5/每個d,J=12.5(2×2H).
            
實施例38:1-[4-(吡啶-2-基)-苯基]-4(S)-羥基-5(S)-2,5-二[N-(N-乙氧基羰基-(L)-纈氨酰基)氨基]-6-苯基-2-氮雜己烷類似于實施例37，處理后由300mg(0.59mmol)1-[4-(吡啶-2-基)-苯基]-4(S)-羥基-5(S)-2,5-二氨基-6-苯基-2-氮雜己烷鹽酸鹽(實施例37f)、446mg(2.36mmol)N-乙氧基羰基-(L)-纈氨酸、679mg(3.54mmol)EDC、398mg(2.95mmol)HOBT和0.82(5.9mmol)TEA在10ml DMF中得到標題化合物。TLC:Rf=0.19(二氯甲烷/甲醇15∶1)；HPLC20-100:tRef=11.68；FAB MS(M+H)+=705。實施例39:1-[4-(吡啶-3-基)-苯基]-4(S)-羥基-5(S)-2,5-二[N-(N-甲氧基羰基-(L)-纈氨酰基)氨基]-6-苯基-2-氮雜己烷類似于實施例37，由550mg(1.52mmol)1-[4-(吡啶-3-基)-苯基]-4(S)-羥基-5(S)-2,5-二氨基-6-苯基-2-氮雜己烷、691mg(3.94mmol)N-甲氧基羰基-(L)-纈氨酸、1.45g(7.59mmol)EDC、614mg(4.55mmol)HOBT和1.06ml(7.59mmol)TEA在10ml DMF中得到標題化合物。(按實施例37相反，有機相是用飽和碳酸氫鈉溶液、10％檸酸酸和鹽水洗滌)TLC:Rf=0.4(二氯甲烷/甲醇15∶1)；HPLC20-100:tRef=9.91；FABMS(M+H)+=677。
            
起始物制備如下39a)4-(吡啶-3-基)苯甲醛類似于實施例37b，由6.93g(29.9mmol)4-溴苯甲醛二甲基縮醛(制備按照實施例37a)、0.8g(31.6mmol)鎂屑、2.77ml(28.2mmol)3-溴吡啶(Fluka,Buchs,Switzerland)和0.4g(0.74mmol)DPPP在150ml THF溶液中得到標題化合物。HPLC20-100:tRet=5.50.1H NMR(CD3OD；200MHz):10.04/s(1H)；8.87/d,J=2.5(1H)；8.58/d×d,J=about1.5和5(1H)；8.17/m/.a.J=7.5(1H)；8.05和7.88/每個d,J=9(2×2H)；7.56/d×d,J=7.5和5(1H).
            
39b)N-1-(叔丁氧羰基)-N-2-{[4-(吡啶-3-基)-苯基]-亞甲基}腙類似于實施例37c，由4.11g(22.4mmol)4-(吡啶-3-基)苯甲醛和2.82g(21.3mmol)咔巴甲酸叔丁基酯(Fluka,Buchs,Switzerland)在60ml乙醇中得到標題化合物。HPLC20-100:tRet=8.88.1H-NMR(CD3OD；200MHz):8.83/d,J=2.5(1H)；8.53/d,J=5(1H)；8.14/m i,a.J=7.5(1H)；7.97/s(1H)；7.85和7.71/每個d,J=9(2×2H)；7.53/d×d,J=7.5和5(1H).
            
39c)N-(叔丁氧羰基)-N-2-[4-(吡啶-3-基)-芐基]肼類似于實施例37d，由5.03g(16.9mmol)N-1-(叔丁氧羰基)-N-2-{[4-(吡啶-3-基)-苯基]-亞甲基}腙和0.5g 5％Pd/C在120ml甲醇中得到標題化合物，該標題化合物以不純的形式進一步參與反應。
            
HPLC20-100:tRet=6.36.1H-NMR(CD3OD；200MHz)i.a.:7.63和7.51/每個d,J=9(2×2H)；3.97/s(2H)；1.43/s(9H).
            
39d)1-[4-(吡啶-3-基)-苯基]-4(S)-羥基-5(S)-2,5-二[(叔丁氧羰基)氨基]-6-苯基-2-氮雜己烷類似于實施例37e，由3.82g(12.8mmol)N-1-叔丁氧羰基-N-2-[4-(吡啶-2-基)-芐基]肼和3.26g(12.8mmol)(2R)-[(1+S)-Boc-氨基-2’-苯基乙基]環氧乙烷在80℃14小時后得到標題化合物。在硅膠上進行色譜純化(己烷/乙酸乙酯1∶2)。TLC:Rf=0.27(己烷/乙酸乙酯1∶2).HPLC20-100:tRef=13.0.1H-NMR(CD3OD；200MHz)i.a.:7.62和7.52/每個d,J=9(2×2H)；7.4-7.0/m(5H)；3.93/s(2H)；1.33和1.31/每個s(2×9H).
            
39e)1-[4-(吡啶-3-基)-苯基]-4(S)-羥基-5(S)-2,5-二氨基-6-苯基-2-氮雜己烷將1g(1.88mmol)1-[4-(吡啶-3-基)-苯基]-4(S)-羥基-5(S)-2,5-二[(叔丁氧羰基)氨基]-6-苯基-2-氮雜己烷溶解于10ml甲醇中并將此溶液室溫攪拌5小時。蒸發濃縮此反應混合物，將殘余物溶解于二氯甲烷中并用飽和碳酸氫鈉溶液和鹽水洗滌有機相。除去溶劑后，以棕色油狀物的形式得到標題化合物，不用純化用于進一步反應。實施例40:1-[4-(吡嗪-2-基)-苯基]-4(S)-羥基-5(S)-2,5-二[N-(N-甲氧基羰基-(L)-纈氨酰基)氨基]-6-苯基-2-氮雜己烷類似于實施例37，由473mg(0.75mmol)1-[4-(吡嗪-2-基)-苯基]-4(S)-羥基-2-氨基(5S)-N-(N-甲氧羰基-(L)-纈氨酰基)氨基-6-苯基-2-氮雜己烷、263mg(1.5mmol)N-甲氧基羰基-(L)-纈氨酸、575mg(3mmol)EDC(Fluka,Buchs,Switzerland)、405mg(3mmol)HOBT(Fluka)和1.7ml(7.59mmol)TEA在10ml DMF中得到標題化合物。按實施例40f進行類似的處理，用乙酸乙酯代替二氯甲烷。可由二噁烷中將此化合物凍干。TLC:Rf=0.28(乙酸乙酯)；HPLC20-100:tRef=13.11；FABMS(M+H)+=678。
            
起始物制備如下40a)4-(吡嗪-2-基)苯甲醛[見EP 0344577]將50ml THF倒在2.72g(112mmol)鎂屑上，該THF已用己烷去油污并用小量碘活化，將此混合物在50℃加熱。向此混合物中在約30分鐘內滴加4-溴苯甲醛二甲基縮醛(制備按照實施例37a)的200ml THF溶液。開始，反應是放熱的；快滴加完畢時，將此反應混合物加熱至約60℃。在60℃再攪拌30分鐘后，讓此混合物冷卻至室溫并將未反應的鎂棄去；所得含Grignard試劑的溶液于室溫在20分鐘內滴加到11.45g(100mmol)2-氯吡嗪(Fluka,Buchs,Switzerland)和1.6gDPPP(Aldrich,Buchs,Switzerland)的500ml THF溶液中(弱放熱反應)。然后將此混合物在室溫攪拌19小時。再向反應混合物中加入250ml水并將此混合物攪拌10分鐘。真空除去THF；向此殘余乳液中加入300ml乙酸乙酯和100ml 2N鹽酸并將此混合物攪拌5分鐘。將有機相分離后，將此相用100ml 0.5N鹽酸進行兩次以上(每次5分鐘)攪拌。將乙酸乙酯相用飽和碳酸氫鈉溶液、水和鹽水順序洗滌并濃縮。得到淡棕色結晶形式的標題化合物。用二氯甲烷/己烷重結晶。M.p.:86-88℃.TLC:Rf=0.17(己烷/乙酸乙酯2∶1).HPLC20-100:tRet=11.06.1H-NMR(CDCl3；200 MHz):10.12/s(1H)；9.14/d,J≤1(1H)；8.70/d,J≤1(1H)；8.60/t,J≤1(1H)；8.22和8.03/每個d,J=9(2×2H).
            
40b)N-1-(叔丁氧羰基)-N-2-{[4-(吡嗪-2-基)-苯基]-亞甲基}腙類似于實施例37c，由12.4g(67.3mmol)4-(吡嗪-22-基)苯甲醛和8.5g(64mmol)咔巴甲酸叔丁基酯(Fluka,Buchs,Switzerland)在170ml乙醇中在80℃加熱5小時后，標題化合物同時結晶。m.p.:190-198℃。TLC:Rf=0.47(乙酸乙酯)；HPLC20-100:tRef=13.41。
            
40c)N-(叔丁氧羰基)-N-2-[4-(吡嗪-2-基)-芐基]肼類似于實施例37d，由0.6g(2mmol)N-1-(叔丁氧羰基)-N-2-{[4-(吡嗪-2-基)-苯基]-亞甲基}腙和0.15g 5％Pd/C在15ml THF中室溫氫化13小時后得到油狀物形式的標題化合物。標題化合物用乙醚研制結晶。用乙酸乙酯/石油醚重結晶。M.p.:110-111℃.HPLC20-100:tRet=9.62.1H-NMR(CD3OD；200MHz):9.09/s(1H)；8.65/t,J≤1(1H)；8.51/t,J≤1(1H)；8.05和7.53/每個d,J=5(2×2H)；4.00/s(2H)；1.43/s(9H).
            
40d)1-[4-(吡嗪-2-基)-苯基]-4(S)-羥基-2-(叔丁氧羰基)氨基-5(S)-(三氟乙酰基)氨基-6-苯基-2-氮雜己烷類似于實施例37e，由10.05g(35mmol)N-1-叔丁氧羰基-N-2-[4-(吡嗪-2-基)-芐基]肼和11.7g(45mmol)(2R)-[(1’S)-三氟乙酰基-氨基-2’-苯基乙基]環氧乙烷(EP0521827，實施例16d)在150ml異丙醇中得到米色結晶標題化合物。M.p.:194-196℃。TLC:Rf=0.38(己烷/乙酸乙酯1∶2)；HPLC20-100:tRef=16.27。
            
40e)1-[4-(吡嗪-2-基)-苯基]-4(S)-羥基-2-(叔丁氧羰基)氨基-5(S)-氨基-6-苯基-2-氮雜己烷將11.75g(21mmol)1-[4-(吡嗪-2-基)-苯基]-4(S)-羥基-2-(叔丁氧羰基)氨基-5(S)-(三氟乙酰基)氨基-6-苯基-2-氮雜己烷懸浮于500ml甲醇中，在60℃，加熱105ml 1M碳酸鉀水溶液。將此混合物在75℃攪拌約3小時；蒸發掉甲醇并用乙酸乙酯提取此殘余物。用水和鹽水將有機相洗滌一次并濃縮。得到桔色至棕色結晶形式的標題化合物，可將其在乙酸乙酯/石油醚中結晶。M.p.:146-148℃。TLC:Rf=0.08(二氯甲烷/THF 10∶1)；HPLC20-100:tRef=11.23。
            
40f)1-[4-(吡嗪-2-基)-苯基]-4(S)-羥基-2-(叔丁氧羰基)氨基-5(S)-N-(N-甲氧基羰基-(L)-纈氨酰基)氨基-6-苯基-2-氮雜己烷類似于實施例37，由3.2g(7mmol)1-[4-(吡嗪-2-基)-苯基]-4(S)-羥基-2-(叔丁氧羰基)氨基-5(S)-氨基-6-苯基-2-氮雜己烷、2.54g(14mmol)N-甲氧基羰基-(L)-纈氨酸、5.4g(28mmol)EDC(Fluka,Buchs,Switzerland)、3.8g(28mmol)HOBT(Fluka,Buchs,Switzerland)和7.1g(70mmol)TEA在130ml DMF中得到標題化合物。通過除去DMF處理此反應混合物，將此殘余物在二氯甲烷中回收并用水、飽和碳酸氫鈉溶液/水1∶1、10％檸檬酸、水和鹽水順序洗滌有機相。濃縮使化合物結晶。M.p.:218-220℃。TLC:Rf=0.29(二氯甲烷/THF 10∶1)；HPLC20-100:tRef=15.11。
            
40g)1-[4-(吡嗪-2-基)-苯基]-4(S)-羥基-2-氨基-5(S)-N-(N-甲氧基羰基-(L)-纈氨酰基)氨基-6-苯基-2-氮雜己烷鹽酸鹽將3-4g(5.5mmol)1-[4-(吡嗪-2-基)-苯基]-4(S)-羥基-2-(叔丁氧羰基)氨基-5(S)-N-(N-甲氧基羰基-(L)-纈氨酰基)氨基-6-苯基-2-氮雜己烷在100ml 4N鹽酸二噁烷溶液(Aldrich)和10ml甲醇中室溫攪拌2小時。除去溶劑；向此殘余物中兩次加入二噁烷并蒸發掉。得到粘稠油狀物形式的標題化合物，用乙醚研制結晶出此化合物。M.p.:194-198℃。TLC:Rf=0.35(二氯甲烷/THF 10∶1)；HPLC20-100:tRef=9.77。實施例41:1-[4-(吡嗪-2-基)-苯基]-4(S)-羥基-2-[N-(N-甲氧基羰基-(L)-異亮氨酰基)氨基]-5(S)-N-(N-甲氧基羰基-(L)-纈氨酰基)氨基-6-苯基-2-氮雜己烷將142mg(0.75mmol)N-甲氧基羰基-(L)-異亮氨酸和223mg(0.75mmol)TPTU在3ml DMF中室溫攪拌10分鐘，然后加入473mg(0.75mmol)1-[4-(吡嗪-2-基)-苯基]-4(S)-羥基-2-氨基-5(S)-N-(N-甲氧基羰基-(L)-纈氨酰基)氨基-6-苯基-2-氮雜己烷鹽酸鹽(實施例40g)和0.33ml NMM在3ml DMF中的溶液。處理是如下進行的將此混合物室溫攪拌過夜。通過將反應混合物緩慢、滴加到100ml水中，室溫攪拌20分鐘并通過過濾分離所得沉淀。用水洗滌沉淀并在二氯甲烷中回收；用水、飽和碳酸氫鈉溶液/水1∶1、水和鹽水順序洗滌有機相。除去溶劑后，在乙醚中消化此殘余物，得到無色粉末形式的標題化合物。此混合物可從二噁烷中凍于。TLC:Rf=0.28(乙酸乙酯)；HPLC20-100:tRef=13.78；FAB MS(M+H)+=692。實施例42:1-[4-(吡嗪-2-基)-苯基]-4(S)-羥基-2-[N-(N-甲氧基羰基-(L)-叔亮氨酰基)氨基]-5(S)-N-(N-甲氧基羰基-(L)-纈氨酰基)氨基-6-苯基-2-氮雜己烷類似于實施例41，由142mg(0.75mmol)N-甲氧基羰基-(L)-叔亮氨酸(實施例2e)、223mg(0.75mmol)TPTU在3ml DMF中(溶液A)和435mg(0.75mmol)1-[4-(吡嗪-2-基)-苯基]-4(S)-羥基-2-氨基-5(S)-N-(N-甲氧基羰基-(L)-纈氨酰基)氨基-6-苯基-2-氮雜己烷鹽酸鹽(實施例40g)和0.33ml NMM在3ml DMF中的溶液(溶液B)處理得到標題化合物，蒸發溶劑時該化合物自動結晶出。由二噁烷中將此化合物凍干。TLC:Rf=0.46(二氯甲烷/THF 10∶1)；HPLC20-100:tRef=13.85；FABMS(M+H)+=692。實施例43:1-[4-(吡嗪-2-基)-苯基]-4(S)-羥基-5(S)-2,5-二[N-(N-甲氧基羰基-(L)-異亮氨酰基)氨基-6-苯基-2-氮雜己烷類似于實施例41，由132mg(0.7mmol)N-甲氧基羰基-(L)-異亮氨酸和208mg(0.7mmol)TPTU在3ml DMF中(溶液A)和400mg(0.7mmol)1-[4-(吡嗪-2-基)-苯基]-4(S)-羥基-2-氨基-5(S)-N-(N-甲氧基羰基-(L)-異亮氨酰基)氨基-6-苯基-2-氮雜己烷鹽酸鹽(實施例44b)和0.31ml(2.8mmol)NMM在3ml DMF中處理得到標題化合物，用乙醚消化得到標題化合物結晶。M.p.:211-217℃。TLC:Rf=0.41(二氯甲烷/THF 10∶1)；HPLC20-100:tRef=14.49；FAB MS(M+H)+=706。實施例44:1-[4-(吡嗪-2-基)-苯基]-4(S)-羥基-2-[N-(N-甲氧基羰基-(L)-纈氨酰基)氨基]-5(S)-N-(N-甲氧基羰基-(L)-異亮氨酰基)氨基-6-苯基-2-氮雜己烷類似于實施例41，由175mg(1mmol)N-甲氧基羰基-(L)-纈氨酸、297mg(1mmol)TPTU(Fluka,Buchs,Switzerland)在4ml DMF中(溶液A)和571mg(1mmol)1-[4-(吡嗪-2-基)-苯基]-4(S)-羥基-2-氨基-5(S)-N-(N-甲氧基羰基-(L)-異亮氨酰基)氨基-6-苯基-2-氮雜己烷鹽酸鹽和0.44ml NMM在4ml DMF中的溶液(溶液B)處理得到標題化合物；通過用乙醚消化得到結晶標題化合物。M.p.:205-208℃。HPLC20-100:tRef=13.87；FAB MS(M+H)+=692。
            
起始物制備如下44a)1-[4-(吡嗪-2-基)-苯基]-4(S)-羥基-2-(叔丁氧羰基)氨基-5(S)-N-(N-甲氧基羰基-(L)-異亮氨酰基)氨基-6-苯基-2-氮雜己烷類似于實施例37，由2.3g(5mmol)1-[4-(吡嗪-2-基)-苯基]-4(S)-羥基-2-(叔丁氧羰基)氨基-5(S)-氨基-6-苯基-2-氮雜己烷鹽酸鹽(實施例40e)、1.9g(10mmol)N-甲氧基羰基-(L)-異亮氨酸、3.8g(20mmol)EDC、2.7g(20mmol)HOBT和5.1(50mmol)TEA在90ml DMF中得到標題化合物。按照實施例40f描述的進行處理。由乙酸乙酯將此化合物重結晶。TLC:Rf=0.58(二氯甲烷/甲醇10∶1).HPLC20-100:tRet=15.68.1H-NMR(CD3OD；200MHz)i.a.:9.08/s(1H)；8.65/bs(1H)；8.51/t,J≤1(1H)；8.02 and 7.52/each d,J=5(2×2H)；7.3-7.1/m(5H)；3.92/s(2H)；3.62/s(3H)；1.28/s(9H)；0.8/t,J=5(3H)；0.73/d,J=4(3H).
            
44b)1-[4-(吡嗪-2-基)-苯基]-4(S)-羥基-2-氨基-5(S)-N-(N-甲氧基羰基-(L)-異亮氨酰基)氨基-6-苯基-2-氮雜己烷鹽酸鹽類似于實施例40g，由2.1g(3.3mmol)1-[4-(吡嗪-2-基)-苯基]-4(S)-羥基-2-(叔丁氧羰基)氨基-5(S)-N-(N-甲氧基羰基-(L)-異亮氨酰基)氨基-6-苯基-2-氮雜己烷在60ml 4N鹽酸的二噁烷溶液和10ml甲醇中得到標題化合物，將該標題化合物用乙醚結晶。M.p.:200-201℃。HPLC20-100:tRef=10.52。
            
實施例45:1-[4-(噻吩-2-基)-苯基]-4(S)-羥基-5(S)-2,5-二[N-(N-甲氧基羰基-(L)-纈氨酰基)氨基]-6-苯基-2-氮雜己烷類似于實施例37，由500mg(1.36mmol)1-[4-(噻吩-2-基)-苯基]-4(S)-羥基-5(S)-2,5-二氨基-6-苯基-2-氮雜己烷、620mg(3.54mmol)N-甲氧基羰基-(L)-纈氨酸、1-3g(6.8mmol)EDC(Fluka,Buchs,Switzerland)、551mg(4.08mmol)HOBT和0.95ml(6.8mmol)TEA在10ml DMF中得到標題化合物，該標題化合物由二噁烷中凍干。TLC:Rf=0.51(二氯甲烷/甲醇15∶1)；HPLC20-100:tRef=15.30；FABMS(M+H)+=682。
            
起始物制備如下45a)4-(噻吩-2-基)苯甲醛[見Heterocycles 31,1951(1990)]將于50ml二甲基乙酰胺中的3.7g(20mmol)4-溴苯甲醛、9.5g(120mmol)噻吩、2.94g(30mmol)乙酸鉀和1.16g(1mmol)四(三苯基膦基)鈀(Fluka,Buchs,Switzerland)置于壓力反應器中并在氮氣氛下在150℃攪拌16小時。將此反應混和物蒸發濃縮；在水中回收此殘余物并用二氯甲烷萃取三次。除去溶劑后，在硅膠上將此殘余物色譜分離(己烷/乙酸乙酯4∶1)。得到黃色固體形式的標題化合物。TLC:Rf=0.36(己烷/乙酸乙酯4∶1).HPLC20-100:tRet=15.26.1H-NMR(CD3OD；200MHz):9.98/s(1H)；7.93和7.85/每個d,J=9.5(2×2H)；7.60/d,J=2.5(1H)；7.52/d,J=5(1H)；7.17/d×d,J=2.5和5(1H).
            
45b)N-1-(叔丁氧羰基)-N-2-{[4-(噻吩-2-基)-苯基]-亞甲基}腙類似于實施例37c，由2.47g(13.1mmol)4-(噻吩-2-基)苯甲醛和1.65g(12.49mmol)咔巴甲酸叔丁基酯(Fluka,Buchs,Switzerland)在30ml乙醇中(在90℃加熱4.5小時)得到標題化合物黃色結晶。M.p.:162-165℃.HPLC20-100:tRef=16.08.1 H-NMR(CD3OD；200MHz)i.a.:7.91/s(1H)；1.53/s(9H).
            
45c)N-1-(叔丁氧羰基)-N-2-[4-(噻吩-2-基)-芐基]肼將3.35g(11.1mmol)N-1-(叔丁氧羰基)-N-2-{[4-(噻吩-2-基)-苯基]-亞甲基}腙和0.819g(11.1mmol)氰基硼氫化鈉(Fluka,Buchs,Switzerland)溶解于11ml THF中(黑色溶液)然后5小時內將其滴加到2.11g(11.1mmol)對甲苯磺酸單水水合物的11ml THF溶液中。將此化合物室溫在氮氣氛下攪拌過夜(pH約3至4)，然后用乙酸乙酯稀釋；用鹽水、飽和碳酸氫鈉溶液和鹽水順序洗滌有機相。蒸發濃縮有機相并在13.3ml 1N氫氧化鈉溶液中回收此殘余物；加入15ml二氯甲烷并將此化合物在浴溫60℃沸騰回流3小時。分離出有機相后，將此相蒸發濃縮。得到淡黃色油狀標題化合物。HPLC20-100:tRef=12.36.1H-NMR(CD3OD；200 MHz)i.a.:3.91/s(2H)；1.42/s(9H).
            
45d)1-[4-(噻吩-2-基)-苯基]-4(S)-羥基-5(S)-2,5-二[(叔丁氧羰基)氨基]-6-苯基-2-氮雜己烷類似于實施例37e，由3.39g(11.1mmol)N-1-叔丁氧羰基-N-2-[4-(噻吩-2-基)-芐基]肼和2.93g(11.1mmol)(2R)-[(1’S)-Boc-氨基-2’-苯基乙基]環氧乙烷(J.Org.Chem.50,4615(1985))在50ml異丙醇中得到標題化合物，該化合物在反應溶液冷卻時自動結晶。
            
M.p.:165-168℃.HPLC20-100:tRet=18.84.1H-NMR(CD3OD；200MHz)i.a.:7.56/d,J=9(2H)；7.5-7.3/m(4H)；7.3-7.1/m(5H)；7.08/d×d,J=2和5(1 H)；3.85/s(2H)；1.33和1.32/每個s(2×9H).
            
45e)1-[4-(噻吩-2-基)-苯基]-4(S)-羥基-2,5-二氨基-6-苯基-2-氮雜己烷類似于實施例39e，由3.16g(3.57mmol)1-[4-(噻吩-2-基)-苯基]-4(S)-羥基-5(S)2,5-二[(叔丁氧羰基)氨基]-6-苯基-2-氮雜己烷在30ml甲酸中室溫攪拌6小時后得到油狀標題化合物，該油狀物不用純化直接使用。1H-NMR(CD3OD；200MHz)i.a.:7.62/d,J=9(2H)；7.5-7.1/幾個m’s，超強的(9H)；7.09/d×d,J=2和5(1H)；3.72/s(2H).實施例46:1-[4-(吡啶-2-基)-苯基]-4(S)-羥基-5(S)-2,5-二[N-(N-甲氧基羰基-(L)-叔亮氨酰基)氨基]-6-苯基-2-氮雜己烷方法A排除潮氣，將10.85g N-甲氧基羰基-(L)-叔亮氨酸(實施例2e)和17.1g TPTU置于65ml DMF中。將35.1ml Hunig堿加入此白色懸浮液中并將此混和物室溫攪拌20分鐘。然后將溶解于65ml DMF中的1-[4-(吡啶-2-基)-苯基]-4(S)-羥基-5(S)-2,5-二氨基-6-苯基-2-氮雜己烷鹽酸鹽(實施例37f)加入并將此混和物攪拌24小時完成反應(20小時后，再加入5ml Hunig堿)。將此反應混和物倒入600ml水中并濾出所得沉淀并用水洗滌。然后將濾出的殘余物溶解于二氯甲烷中并用飽和碳酸氫鈉溶液、水和鹽水洗滌兩次。用硫酸鈉干燥并濃縮后，所得泡沫用DIPE消化；濾出固體并干燥。所得粗品再溶解于二氯甲烷中。用活性炭處理，過濾后用乙醚沉淀。將所得標題化合物在40℃高真空干燥器中加熱m.p.:202-204℃；TLC:Rf=0.38(乙酸乙酯)；HPLC20-100:tRef=11.82；FAB MS(M+H)+=705。由母液色譜分離后(二氧化硅，己烷/乙酸乙酯，然后乙酸乙酯)并在乙醚中結晶后得到進一步的產物(m.p.206-207℃)。
            
方法B類似于實施例4，將在5ml DMF中的1.32g 1-[4-(吡啶-2-基)-苯基]-4(S)-羥基-2-氨基-5(S)-5-N-(N-甲氧基羰基-(L)-叔亮氨酰基)氨基-6-苯基-2-氮雜己烷加入到于5ml DMF的0.42g(2.2mmol)N-甲氧基羰基-(L)-叔亮氨酸、0.654g(2.2mmol)TPTU和840μl(5mmol)Hunig堿中，并將此混合物室溫攪拌22小時并類似于實施例3處理得到標題化合物。
            
起始物制備如下46a)1-[4-(吡啶-2-基)-苯基]-4(S)-羥基-2-N-Boc-氨基-5(S)-N-(N-甲氧基羰基-(L)-叔亮氨酰基)氨基-6-苯基-2-氮雜己烷類似于實施例1，將3.93g(8.5mmol)1-[4-(吡啶-2-基)-苯基]-4(S)-羥基-2-(N-Boc-氨基)-5(S)-氨基-6-苯基-2-氮雜己烷鹽酸鹽(實施例47b)的50ml DMF溶液滴加到2.58g(13.6mmol)N-甲氧基羰基-(L)-叔亮氨酸、4.88g(25.5mmol)EDC和2.3g(17mmol)HOBT在50ml DMF的混合物中。處理后，將此粗品在二氯甲烷/DIPE中消化，過濾并干燥得到標題化合物。TLC:Rf=0.5(乙酸乙酯)；HPLC20-100:tRef=12.32；FAB MS(M+H)+=634。
            
46b)1-[4-(吡啶-2-基)-苯基]-4(S)-羥基-2-氨基-5(S)-N-(N-甲氧基羰基-(L)-叔亮氨酰基)氨基-6-苯基-2-氮雜己烷類似于實施例37f)，將130ml 4M鹽酸的二噁烷溶液加入到4.4g(6.94mmol)1-[4-(吡啶-2-基)-苯基]-4(S)-羥基-2-N-Boc-氨基-5(S)-N-(N-甲氧基羰基-(L)-叔亮氨酰基)氨基-6-苯基-2-氮雜己烷中并將此混合物用7ml DMF稀釋。2.75小時后，將此混合物處理.得到標題化合物TLC:Rf=0.44(二氯甲烷/甲醇9∶1)；HPLC20-100:tRef=8.47；FAB MS(M+H)+=534。
            
制備實施例46的標題化合物的另一種方法如下實施例46*:1-[4-(吡啶-2-基)-苯基]-4(S)-羥基-5(S)-2,5-二[N-(N-甲氧基羰基-(L)-叔亮氨酰基)氨基]-6-苯基-2-氮雜己烷排除潮氣，將567(3.0mol)N-甲氧基羰基-(L)-叔亮氨酸(實施例2e)和891g(3.0mol)TPTU置于3 l二氯甲烷中；冷卻的同時，滴加775g(6mol)Hunig堿并將此混合物攪拌20分鐘。然后向此溶液中加入432g(1.0mol)于3l二氯甲烷中的1-[4-(吡啶-2-基)-苯基]-4(S)-羥基-5(S)-2,5-二氨基-6-苯基-2-氮雜己烷三鹽酸鹽，并室溫攪拌此混合物完成反應。用10l水、10l碳酸氫鈉溶液和5l鹽水洗滌此反應混合物。再兩次用5l二氯甲烷萃取水相；用硫酸鈉干燥有機相并蒸發濃縮。將殘余物溶解于6l乙酸乙酯中并通過500g硅膠過濾；用6l乙酸乙酯清洗此柱并將含產物的餾份蒸發濃縮。在沸騰的DIPE/乙醇49∶1中攪拌(9l,1小時)，冷卻并過濾得到標題化合物，可將其進一步通過用乙醇/水重結晶純化(m.p.207-209℃)。
            
起始物制備如下*a)4-(吡啶-2-基)苯甲醛將11g碘，隨后是200g 4-溴苯甲醛二甲基縮醛(實施例37a)加入到3.5 l THF中的317g(13.0mol)鎂中(氮氣氛下)。反應一旦開始(如果需要則加熱)，滴加于3.5l甲苯中的2540g(總共2740g；11.8mol)4-溴苯甲醛二甲基縮醛(25℃至30℃,1小時)，然后室溫將此混合物攪拌1小時。將此Grignard試劑轉移至第二個容器的滴液漏斗中，該容器中裝有于3.5l THF中的1750g(11.0mol)2-溴吡啶(Fluka,Buchs,Switzerland)、38g(70mmol)DPPP和330ml二異丁基氫化鋁(20％在己烷中)。在15至20℃，滴加此Grignard試劑(45分鐘)。室溫攪拌90分鐘后，將此反應混合物倒入10kg冰、1.5l濃鹽酸和1.5kg檸檬酸中。加入1kg Hyyflo Super Cel，并將此混合物攪拌1小時后過濾；用2l水、2×2l甲苯和最后的2×2l 1N鹽酸洗滌此殘余物。將第一個濾液和洗滌水合并；分離出水相并用兩份甲苯濾液提取兩次。用含鹽酸的濾液洗滌所得有機相。合并水相；加入6l甲苯并用4.6l氫氧化鈉溶液(30％水溶液)將混合物的pH調節至8至9。混合物通過Hyflo(基于Kiesselguhr的過濾助劑，Fluka,Buchs,Switzerland)過濾。分離出水相并用2l甲苯萃取兩次。用水將有機相洗滌兩次，用硫酸鈉干燥并用活性炭處理。加入0.5kg硅膠，攪拌，過濾并蒸發濃縮得到標題化合物(物理數據如實施例37b)。
            
*b)N-1-(叔丁氧羰基)-N-2-{[4-(吡啶-2-基)-苯基]-亞甲基}腙將1770g(9.67mol)4-(吡啶-2-基)苯甲醛和1220g(9.2mol)咔巴甲酸叔丁基酯(Fluka,Buchs,Switzerland)在12.5 l乙醇中加熱沸騰4小時。將此混合物冷卻至40℃并加入6kg冰；將此混合物過濾并用6l水洗滌此標題化合物，然后得到純化合物(物理數據如實施例37c)。
            
*c)N-(叔丁氧羰基)-N-2-[4-(吡啶-2-基)-芐基]肼將1655g(5.57mol)N-1-(叔丁氧羰基)-N-2-{[4-(吡啶-2-基)-苯基]-亞甲基)腙的12 l甲醇懸浮液在166g 10％Pd/C存在下在常壓室溫下氫化。過濾掉催化劑并用甲醇徹底洗滌；除去溶劑。用己烷結晶得到標題化合物m.p.74-77℃。
            
*d)1-[4-(吡啶-2-基)-苯基]-4(S)-羥基-5(S)-2,5-二[(叔丁氧羰基)氨基]-6-苯基-2-氮雜己烷將1185g(4.5mol)(2R)-[(1’S)-Boc-氨基-2’-苯基乙基]環氧乙烷和1230g(4.1mol)N-1-叔丁氧羰基-N-2-[4-(吡啶-2-基)-芐基]肼在14 l異丙醇中的懸液加熱沸騰16小時。冷卻后，加入15kg冰和10 l水；將此化合物攪拌2小時；濾出結晶并用6l水洗滌。在5l乙醚中攪拌兩次，過濾，用2l乙醚洗滌，最后用2l乙醚/叔丁基甲基醚1∶1洗滌得到標題化合物m.p.:183-188℃。
            
*e)1-[4-(吡啶-2-基)-苯基]-4(S)-羥基-5(S)-2,5-二氨基-6-苯基-2-氮雜己烷三鹽酸鹽將1465g(2.6mol)1-[4-吡啶-2-基)-苯基]-4(S)-羥基-5(S)-2,5-二[(叔丁氧羰基)氨基]-6-苯基-2-氮雜己烷的12l THF溶液和4l鹽酸(4N水溶液)在50℃攪拌4小時。從所得兩相混合物中分離出水相并真空蒸發。用4l乙醇稀釋此殘余物，蒸發濃縮，用4l乙醇/甲苯1∶1洗脫，蒸發濃縮，再用4l乙醇稀釋并再蒸發濃縮。在9l DIPE中攪拌并過濾得到標題化合物(物理數據如實施例37f)。
            
*e(i)或者1-[4-(吡啶-2-基)-苯基]-4(S)-羥基-5(S)-2,5-二(叔丁氧羰基)氨基-6-苯基-2-氮雜己烷制備如下在氮氣氛下，將2.1ml(2.1mmol)1.00M的二異丁基氫化鋁的二氯甲烷溶液緩慢滴加到200mg(0.347mmol)于5ml THF中的1-[4-吡啶-2-基)-苯基]-1-氧-5(S)-2,5-二[(叔丁氧羰基)氨基]-4(S)-羥基-6-苯基-2-氮雜己烷的5ml THF溶液中(產生氣泡)。2小時后，加入7ml乙酸乙酯，再過30分鐘后，加入70ml甲醇。將此反應混合物溫度升至室溫并攪拌2小時；加入0.5ml水和5g硫酸鈉并再將此混合物攪拌1小時完成反應。濾出鹽并將濾液蒸發濃縮。中壓色譜分離(二氧化硅，己烷/乙酸乙酯3∶2至乙酸乙酯)得到標題化合物m.p.184℃；TLC(己烷/乙酸乙酯1∶1)；Rf=0.26；FAB MS(M+H)+=563。
            
通過下列步驟合成起始物1-[4-吡啶-2-基)-苯基]-1-氧-5(S)-2,5-二[(叔丁氧羰基)氨基]-4(S)-羥基-6-苯基-2-氮雜己烷步驟(1)4-(吡啶-2-基)苯甲酸甲酯將24.0g(150mmol)4-氰基苯甲酸甲酯(Fluka,Buchs,Switzerland)的150ml甲苯溶液置于充有乙炔氣體的高壓釜中，并加入0.30g(1.6mmol)cobaltocene(=二環戊二烯鈷；Aldrich,Milwaukee,USA)。然后給混合物加15atm的乙炔壓力，在180℃加熱并攪拌12小時。冷卻并變為常壓后，向此黑色懸浮液中加入9.5g活性炭；用250ml甲苯稀釋此混合物，攪拌30分鐘，過濾并蒸發濃縮。通過加入己烷從溫熱乙醚中結晶得到標題化合物m.p.96℃；TLC(己烷/乙酸乙酯4∶1):Rf=0.37；FAB MS(M+H)+=214。通過柱色譜分離(二氧化硅，己烷/乙酸乙酯19∶1至4∶1)從母液中得到進一步產物。
            
步驟(2)4-(吡啶-2-基)苯甲酸將12.85g(60.2mmol)4-(吡啶-2-基)苯甲酸甲酯在125ml甲醇和67ml 1N氫氧化鈉中室溫攪拌6小時。將所得溶液部分蒸發濃縮；用乙酸乙酯萃取含水殘余物并用2N鹽酸溶液酸化至pH約為1.5。沉淀出標題化合物然后過濾并用水洗滌TLC(乙酸乙酯):Rf=0.35；FABMS(M+H)+=200。
            
步驟(3)4-(吡啶-2-基)苯甲酸異丁氧基甲酸酐排除空氣，將6.0g(30mmol)4-(吡啶-2-基)苯甲酸在-20℃懸浮于90ml THF中，并加入9.90ml(90mmol)N-甲基嗎啉和4.32ml(33mmol)氯甲酸異丁基酯。30分鐘后，過濾此混合物，用小量冷THF洗滌，并將此濾液部分蒸發濃縮；用二氯甲烷洗滌此殘余物，用冰水和冷鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥并蒸發濃縮形成標題化合物1H-NMR(CDCl3)i.a.8.75(m,1H),8.16(AB,J=8,4H),7.81(m,2H),7.32(4-線系統，J=5,1H),4.16(d,J=7,2H),2.10(9-線系統，J=7,1H),1.02(d,J=7,6H).
            
步驟(4)[4-(2-吡啶基)]苯甲酸1-(R)-氰基-2(S)-(N-叔丁氧羰基氨基)-3-苯基丙基酯在0℃，將250mg(0.9mmol)芐基三乙基氯化銨加到于7.5ml水和7.5ml二氯甲烷中的2.0g(30mmol)氰化鉀中。然后同時滴加6.21g(24.9mmol)Boc-(L)-苯丙胺酸的10ml二氯甲烷溶液和約30mmol4-(吡啶-2-基)苯甲酸異丁氧基甲酸酐的10ml二氯甲烷溶液。在0℃ 20分鐘后，室溫再攪拌4小時并用二氯甲烷/水最后稀釋此反應混合物。分離出水相并用二氯甲烷萃取兩次；用水和鹽水將有機相洗滌3次，用硫酸鈉干燥并蒸發濃縮。柱色譜分離(二氧化硅；己烷／乙酸乙酯4∶1至2∶1)得到約5∶1的[4-(2-吡啶基)]苯甲酸1-(R)-氰基-2(S)-(N-叔丁氧羰基氨基)-3-苯基丙基酯和[4-(2-吡啶基)]苯甲酸1-(S)-氰基-2(S)-(N-叔丁氧羰基氨基)-3-苯基丙基酯的混合物TLC(己烷/乙酸乙酯)4∶1):Rf=0.11；FAB MS(M+H)+=458；1H-NMR(CDCl3)i.a.5.66(d,J=6,5/6H,1-(R),5.53(m,1/6 H,1-(S)epimer).
            
在DIPE中消化得到非對映異構體純的[4-(2-吡啶基)]苯甲酸1-(R)-氰基-2(S)-(N-叔丁氧羰基氨基)-3-苯基丙基酯m.p.140-141℃。
            
步驟(5)4-(S)-1,4-二[(叔丁氧羰基)氨基]-3(R)-[4-(吡啶-2-基)苯基]-羰基氧-5-苯基-1-氮雜戊-1-烯將2.29g(5.0mmol)[4-(2-吡啶基)]苯甲酸1-(R)-氰基-2(S)-(N-叔丁氧羰基氨基)-3-苯基丙基酯溶解于80ml甲醇中，并加入900mg(15mmol)乙酸和661.5mg(5mmol)咔巴甲酸叔丁基酯；加入2.3g Raney鎳后，將此混合物氫化。通過加入甲醇并溫和加熱將沉淀產物部分溶解；過濾出催化劑并蒸發濃縮濾液。在乙酸乙酯/飽和碳酸氫鈉溶液中回收此殘余物；分離出水相并再用乙酸乙酯萃取兩次。用鹽水洗滌有機相，用硫酸鈉干燥并蒸發濃縮。中壓色譜分離(二氧化硅；己烷/乙酸乙酯4∶1至乙酸乙酯)得到標題化合物m.p.195-196℃；TLC(己烷/乙酸乙酯1∶1):Rf=0.39；FAB MS(M+H)+=575。
            
步驟(6)1-[4-吡啶-2-基)-苯基]-1-氧-5(S)-2,5-二[(叔丁氧羰基)氨基]-4(S)-羥基-6-苯基-2-氮雜己烷在氮氣氛下，將111mg(85％；1.5mmol)氰基硼氫化鈉加入到862mg(1.5mmol)4-(S)-1,4-二[(叔丁氧羰基)氨基]-3(R)-[4-(吡啶-2-基)苯基]-羰基氧-5-苯基-1-氮雜戊-1-烯的10ml THF溶液中。向其中滴加290mg(1.5mmol)對甲苯磺酸的4ml THF溶液。攪拌2.5小時后，再加入于2ml THF中的55mg氰基硼氫化鈉和145mg對甲苯磺酸并再將此混合物攪拌2.5小時。然后將此反應混合物倒入230ml 1％K2B4O7·4H2O水溶液中，攪拌過夜完成反應，過濾并用水洗滌。在乙酸乙酯中回收此殘余物；用鹽水洗滌此溶液，用硫酸鈉干燥并蒸發濃縮得到(4-(S)-1,4-二[(叔丁氧羰基)氨基]-3-(S)-[4-吡啶-2-基)-苯基]-羰基氧-5-苯基-1-氮雜戊烷TLC(己烷/乙酸乙酯1∶1):Rf=0.45)。將所得泡沫溶解于25ml二甘醇二甲基醚中；加入250μl 7-甲基-1,5,7-三氮雜-二環[4.4.0]十一-5-烯(Fluka,Buchs,Switzerland)并在80℃將此混合物加熱1.5小時。高真空蒸發濃縮此混合物并在乙酸乙酯/水中回收此殘余物；分離出水相并再用乙酸乙酯萃取兩次。用鹽水洗滌有機相，用硫酸鈉干燥并蒸發濃縮。用DIPE/己烷結晶得到標題化合物m.p.104-105℃；TLC(己烷/乙酸乙酯1∶1):Rf=0.20；FAB MS(M+H)+=577。實施例47:[4-(吡啶-2-基)-苯基]-4(S)-羥基-5(S)-2,5-二[N-(N-甲氧基羰基-(L)-異亮氨酰基)氨基]-6-苯基-2-氮雜己烷在氮氣氛下，將0.45g(1.5mmol)N-甲氧基羰基-(L)-異亮氨酸、0.85g(4.5mmol)EDC和0.4g(3mmol)HOBT置于10ml DMF中。加入1.26ml TEA并攪拌10分鐘后，滴加溶解于10ml DMF的0.96g(1.5mmol)1-[4-(吡啶-2-基)-苯基]-4(S)-羥基-2-氨基-5(S)-N-(N-甲氧基羰基-(L)-異亮氨酰基)氨基-6-苯基-2-氮雜己烷鹽酸鹽溶液。2小時后，蒸發濃縮此反應混合物。在二氯甲烷中回收所得油狀物并用水、飽和碳酸氫鈉溶液(×2)、水和鹽水洗滌。用二氯甲烷萃取水相；用硫酸鈉干燥合并的有機相并蒸發濃縮。先在DIPE中，然后在二氯甲烷/乙醚中將此殘余物消化，然后過濾并干燥得到標題化合物TLC:Rf=0.45(乙酸乙酯)；HPLC20-100:tRef=11.71；FAB MS(M+H)+=705。
            
起始物制備如下1a)1-[4-(吡啶-2-基)-苯基]-4(S)-羥基-2-(N-Boc-氨基)-5(S)-三氟乙酰基氨基-6-苯基-2-氮雜己烷類似于實施例37e),7g(23mmol)N-(叔丁氧羰基)-N-2-[4-(吡啶-2-基)-芐基]肼與6g(23mmol)(2R)-[(1’S)-三氟乙酰基-氨基-2’-苯基乙基]環氧乙烷在125ml異丙醇中在80℃反應形成標題化合物。TLC:Rf=0.33(二氯甲烷/甲醇1∶1)；HPLC20-100:tRef=12.76；FABMS(M+H)+=559。
            
47b)1-[4-(吡啶-2-基)-苯基]-4(S)-羥基-2-(N-Boc-氨基)-5(S)-氨基-6-苯基-2-氮雜己烷類似于實施例40e，將5.6g(10mmol)1-[4-(吡啶-2-基)-苯基]-4(S)-羥基--5(S)-2-(N-叔丁氧羰基)氨基-5-(三氟乙酰基)氨基-6-苯基-2-氮雜己烷溶解于130ml甲醇中，加熱至65℃并通過滴加50ml 1M碳酸鉀水溶液轉變為標題化合物TLC:Rf=0.17(二氯甲烷/甲醇9∶1)；HPLC20-100:tRef=8.50。FAB MS(M+H)+=463。
            
47c)1-[4-(吡啶-2-基)-苯基]-4(S)-羥基-2-N-Boc-氨基-5(S)-N-(N-甲氧基羰基-(L)-異亮氨酰基)氨基-6-苯基-2-氮雜己烷類似于實施例1，將1.62g(3.5mmol)1-[4-(吡啶-2-基)-苯基]-4(S)-羥基-2-(N-Boc-氨基)-5(S)-氨基-6-苯基-2-氮雜己烷的25ml DMF溶液滴加到1.06g(5.6mmol)N-甲氧基羰基-(L)-異亮氨酸、2.01g(10.5mmol)EDC和0.95g(7mmol)HOBT在20ml DMF中的混合物中。處理后，在DIPE中消化粗產物，過濾并干燥。TLC:Rf=0.59(乙酸乙酯)；HPLC20-100:tRef=12.52；FAB MS(M+H)+=634。
            
47d)1-[4-(吡啶-2-基)-苯基]-4(S)-羥基-2-氨基-5(S)-N-(N-甲氧基羰基-(L)-異亮氨酰基)氨基-6-苯基-2-氮雜己烷鹽酸鹽類似于實施例40g，將40ml 4M鹽水的二噁烷溶液加到1.9g(3mmol)1-[4-(吡啶-2-基)-苯基]-4(S)-羥基-2-N-Boc-氨基-5(S)-N-(N-甲氧基羰基-(L)-異亮氨酰基)氨基-6-苯基-2-氮雜己烷中并用3mlDMF稀釋此混合物。2.5小時后，處理此混合物。得到標題化合物TLC:Rf=0.55(二氯甲烷/甲醇9∶1)；HPLC20-100:tRef=8.74；FABMS(M+H)+=534。實施例48:1-[4-(吡啶-2-基)-苯基]-4(S)-羥基-2-N-(N-甲氧基羰基-(L)-纈氨酰基)氨基-5(S)-N-(N-甲氧基羰基-(L)-叔亮氨酰基)氨基-6-苯基-2-氮雜己烷類似于實施例1，將0.964g(13.5mmol)1-[4-(吡啶-2-基)-苯基]-4(S)-羥基-2-氨基-5(S)-N-(N-甲氧基羰基-(L)-叔亮氨酰基)氨基-6-苯基-2-氮雜己烷鹽酸鹽的10ml DMF溶液滴加到0-42g(2.4mmol)N-甲氧基羰基-(L)-纈氨酸、0.862g(4.5mmol)EDC、0.405g(3mmol)HOBT和1.26ml TEA在10ml DMF中的混合物中。處理后，在DIPE中消化粗產物，過濾并干燥。隨后進行柱色譜分離(二氧化硅；己烷/乙酸乙酯∶1/1至3/1)得到純標題化合物TLC:Rf=0.35(乙酸乙酯)；HPLC20-100:tRef=10.9；FAB MS(M+H)+=691。實施例49:1-[4-(吡啶-2-基)-苯基]-4(S)-羥基-2-N-(N-甲氧基羰基-(L)-叔亮氨酰基)氨基-5(S)-N-(N-甲氧基羰基-(L)-纈氨酰基)氨基-6-苯基-2-氮雜己烷類似于實施例1，將0.315g(0.5mmol)1-[4-(吡啶-2-基)-苯基]-4(S)-羥基-2-氨基-5(S)-N-(N-甲氧基羰基-(L)-纈氨酰基)氨基-6-苯基-2-氮雜己烷鹽酸鹽的3ml DMF溶液滴加到0.152g(0.8mmol)N-甲氧基羰基-(L)-叔亮氨酸、0.287g(1.5mmol)EDC、0.135g(1mmol)HOBT和1.49ml TEA在3ml DMF中的混合物中。處理后，通過后繼中壓柱色譜分離(二氧化硅∶己烷/乙酸乙酯)純化此粗產物得到純標題化合物TLC:Rf=0.35(乙酸乙酯)；HPLC20-100:tRef=11.05；FAB MS(M+H)+=691。
            
起始物的制備如下49a)1-[4-(吡啶-2-基)-苯基]-4(S)-羥基-2-N-Boc-氨基-5(S)-N-(N-甲氧基羰基-(L)-纈氨酰基)氨基-6-苯基-2-氮雜己烷類似于實施例1，將4.1g(8.87mmol)1-[4-(吡啶-2-基)-苯基]-4(S)-羥基-2-(N-Boc-氨基)-5(S)-N-氨基-6-苯基-2-氮雜己烷(實施例47b)的50ml DMF溶液滴加到2.49g(14.2mmol)N-甲氧基羰基-(L)-纈氨酸、5.1g(26.6mmol)EDC、2.4g(17.7mmol)HOBT和7.45ml TEA在50mlDMF中的混合物中。處理后，將此粗產物用DIPE消化兩次，過濾并干燥得到標題化合物TLC:Rf=0.42(乙酸乙酯)；HPLC20-100:tRef=11.92；FAB MS(M+H)+=620。
            
49b)1-[4-(吡啶-2-基)-苯基]-4(S)-羥基-2-氨基-5(S)-N-(N-甲氧基羰基-(L)-纈氨酰基)氨基-6-苯基-2-氮雜己烷類似于實施例37f)，將30ml 4M HCl的二噁烷溶液加入到4.5g(5.65mmol)1-[4-(吡啶-2-基)-苯基]-4(S)-羥基-2-N-Boc-氨基-5(S)-N-(N-甲氧基羰基-(L)-纈氨酰基)氨基-6-苯基-2-氮雜己烷中并將此混合物用5ml DMF稀釋。3.5小時后，將此混合物處理。得到標題化合物TLC:Rf=0.53(二氯甲烷/甲醇9∶1)；HPLC20-100:tRef=8.00；FABMS(M+H)+=520。實施例50:1-[4-(吡啶-2-基)-苯基]-4(S)-羥基-2-N-(N-甲氧基羰基-(L)-纈氨酰基)氨基-5(S)-N-(N-甲氧基羰基-(L)-異亮氨酰基)氨基-6-苯基-2-氮雜己烷類似于實施例46，將于10ml DMF中的0.96g(1.5mmol)1-[4-(吡啶-2-基)-苯基]-4(S)-羥基-2-氨基-5(S)-N-(N-甲氧基羰基-(L)-異亮氨酰基)氨基-6-苯基-2-氮雜己烷三鹽酸鹽(實施例47d)與在7ml DMF中的0.263g(1.5mmol)N-甲氧基羰基-(L)-纈氨酸、0.446g(1.5mmol)TPTU和0.78ml(4.5mmol)DBU反應。處理后，得到標題化合物TLC:Rf=0.4(乙酸乙酯)；HPLC20-100:tRef=11.23；FAB MS(M+H)+=691。實施例51:1-[4-(吡啶-2-基)-苯基]-4(S)-羥基-2-N-(N-甲氧基羰基-(L)-異亮氨酰基)氨基-5(S)-N-(N-甲氧基羰基-(L)-纈氨酰基)氨基-6-苯基-2-氮雜己烷類似于實施例1，將1.26g(2mmol)1-[4-(吡啶-2-基)-苯基]-4(S)-羥基-2-氨基-5(S)-N-(N-甲氧基羰基-(L)-纈氨酰基)氨基-6-苯基-2-氮雜己烷鹽酸鹽(實施例49b)的12ml DMF溶液滴加到0.6g(3.2mmol)N-甲氧基羰基-(L)-異亮氨酸、1.14g(6mmol)EDC、0.54g(4mmol)HOBT和1.68ml TEA在13ml DMF中的混合物中。處理后，在DIPE中消化此粗產物并通過后繼中壓柱色譜分離(二氧化硅∶己烷/乙酸乙酯)純化此粗產物得到純標題化合物TLC:Rf=0.32(乙酸乙酯)；HPLC20-100:tRef=11.04；FAB MS(M+H)+=691。實施例52:1-[4-(吡啶-2-基)-苯基]-4(S)-羥基-2-N-(N-乙氧基羰基-(L)-纈氨酰基)氨基-5(S)-N-(N-甲氧基羰基-(L)-纈氨酰基)氨基-6-苯基-2-氮雜己烷類似于實施例1，將0.629g(1mmol)1-[4-(吡啶-2-基)-苯基]-4(S)-羥基-2-氨基-5(S)-N-(N-甲氧基羰基-(L)-纈氨酰基)氨基-6-苯基-2-氮雜己烷鹽酸鹽(實施例49b)的5ml DMF溶液滴加到0.303g(1.6mmol)N-乙氧基羰基-(L)-纈氨酸、0.575g(3mmol)EDC、0.27g(2mmol)HOBT和0.98ml TEA在7ml DMF中的混合物中。處理后，粗品在DIPE中消化并通過后繼中壓柱色譜分離(二氧化硅∶己烷/乙酸乙酯)純化此粗產物得到純標題化合物TLC:Rf=0.33(乙酸乙酯)；HPLC20-100:tRef=11.13；FAB MS(M+H)+=691。實施例53:l-[4-(吡啶-2-基)-苯基]-4(S)-羥基-5(S)-2,5-二[N-(N-甲氧基羰基-(L)-叔亮氨酰基)氨基]-6-苯基-2-氮雜己烷甲磺酸鹽將210mg(0.28mmol)1-[4-(吡啶-2-基)-苯基]-4(S)-羥基-5(S)-2,5-二[N-(N-甲氧基羰基-(L)-叔亮氨酰基)氨基]-6-苯基-2-氮雜己烷(實施例46)加熱溶解于10ml二氯甲烷中并加入19.5μl(0.3mmol)甲磺酸。將標題化合物用乙醚沉淀，過濾并在50℃減壓干燥。FAB MS(M+H)+=705。1H-NMR(CD3OD)(括號中是游離堿的吡啶質子的化學位移)；δ:8.81(8.6),8.65(7.9),8.36(7.8),8.05(7.35)，并且此外有鹽的甲基的信號δ:2.7ppm。實施例54:1-[4-(吡啶-2-基)-苯基]-4(S)-羥基-5(S)-2,5-二[N-(N-甲氧基羰基-(L)-叔亮氨酰基)氨基]-6-苯基-2-氮雜己烷鹽酸鹽將70mg(0.094mmol)1-[4-(吡啶-2-基)-苯基]-4(S)-羥基-5(S)-2,5-二[N-(N-甲氧基羰基-(L)-叔亮氨酰基)氨基]-6-苯基-2-氮雜己烷(實施例46)溶解于6ml二噁烷中并加入25μl 4M HCl的二噁烷溶液。濾出所得沉淀并干燥。FAB MS(M+H)+=705。1H-NMR(CD3OD)(括號中是游離堿的吡啶質子的化學位移)；δ:8.81(8.6),8.65(7.9),8.36(7.8),8.05(7.35)。標題化合物水合物的元素分析Cl實測值4.6％；理論值4.63％。實施例55明膠溶液上述實施例提及的式Ⅰ化合物之一(如實施例2的標題化合物)作為活性成分的滅菌過濾的水溶液(該水溶液中含20％環糊精作穩定劑)，與含苯酚作防腐劑的滅菌明膠溶液在加熱且無菌的條件下混合，混合后1ml溶液中含有下列組份活性成分   3mg明膠   150mg苯酚   4.7mg含20％環糊精作穩定劑的水   1.0ml蒸餾實施例56注射用無菌干燥物質5mg上述實施例中提及的式Ⅰ化合物之一(例如實施例3的標題化合物)作為活性成分溶解于1ml含20mg甘露醇和20％環糊精作穩定劑的水溶液中。將溶液除菌過濾，并在無菌條件下分裝于2ml安瓿中，深度冷凍并凍干。使用前，將此凍干粉溶解于1ml蒸餾水或1ml生理鹽水中。此溶液經肌肉內或靜脈內給藥。也可將制劑分裝于雙室一次性注射器中。實施例57鼻用噴霧劑
            
將500mg上述實施例提及的式Ⅰ化合物之一(如實施例4的化合物)的細粉(＜0.5mm)作為活性成分懸浮于3.5ml Myglyol 812和0.08g芐醇的混合物中。將此懸浮液裝入帶計量閥的容器中。將5.0g Freon 12(二氯二氟甲烷；商標為DuPont)通過閥壓入該容器中。通過搖動該“Freon”溶解于Myglyol/芐醇混合物中。該噴霧容器含約100個單位劑量，可由個人使用。實施例58膜包衣片劑下列組份用于制備10000片，每片含100mg活性成分活性成分 1000g玉米淀粉 680g膠態硅酸 200g硬脂酸鎂 20g硬脂酸   50g羧甲基淀粉鈉 250g水   適量作為活性成分的上述實施例提及的式Ⅰ的化合物之一(例如實施例5的化合物)、50g米淀粉和膠態硅酸的混合物與250g玉米淀粉和2.2kg去離子水制成的淀粉糊一起制成軟材。該軟材通過3mm篩徑的篩并在流化床干燥機中在45干燥30分鐘。將干顆粒通過1mm篩徑的篩，與預先過篩(1mm篩)的330g玉米淀粉、硬脂酸鎂、硬脂酸和羧甲基淀粉鈉混合并抑制為微凸的片劑。實施例59膠囊(Ⅰ)用常規刀式混合器(如Turmix)將上述實施例之一的化合物(如實施例6的標題化合物)微粒化(粒度約1至100μm)。Pluronic F68(聚乙烯和聚丙二醇的嵌段共聚物；Wyandotte Chem.Corp.,Michigan,USA；也可得自Emkalyx,France；商標為BSAF)同樣用常規混合器微粒化并用篩(0.5mm)移出細的顆粒并進一步使用如下。將16.00g芝麻油置于玻璃燒杯中并在用帶有刷式攪拌器(直徑46mm，攪拌速度2000周/分鐘)的攪拌裝置(IKA-Werk,FRG)攪拌下加入1.20g微粒化的活性成分、1.20gPluronic F 68的細顆粒和1.20g羥丙甲基纖維素(Cellulose HP-M-603，得自Shin-Etsu Chemicals Ltd.,Tokyo,JP)。以此速度攪拌20分鐘表明制備了稠糊懸液，將其裝入硬明膠膠囊(20×40mm；R.P.Scherer AG,Eberbach,FRG)。實施例60膠囊(Ⅱ)為了制備10000個膠囊，每個膠囊含100mg活性成分(上述實施例之一，例如實施例7的標題化合物)，如下組份如下制備活性成分   1000gPluronic F 68   1000g羥丙甲基纖維素 1000g芝麻油 1000g(原組份見實施例10)將芝麻油置于可加熱的容器(Fryma)中并撒入Pluronic F68。在60加熱該容器并攪拌使Pluronic F68分散(約2小時)。攪拌并均化下，將此混合物冷卻至約30℃。撒入羥丙甲基纖維素和活性成分，并攪拌和均化下(約1小時)，分散于油中。用常規儀器將此稠糊懸液裝入硬明膠膠囊(0號；例如，得自Elanco或Parke-Davies(Caprogel))或軟明膠膠囊(20mm橢圓型；R.P.Scherer AG,Eberbach,FRG)。實施例61分散液為了制備含120.0mg活性成分/10ml的分散液(優選實施例46)，下列組份處理如下活性成分  120.0mgKlucel HF(羥丙基纖維素；   50.0mgHercules,Germany)Tween 20(聚氧乙烯脫水山梨   100.0mg醇單月桂酸酯；Fluka,Buchs,Switzerland)去離子水   10.0ml將去離子水置于容器中；緩慢撒入羥丙基纖維素，用磁攪拌器攪拌并膨脹1小時。然后加入聚氧乙烯脫水山梨醇單月桂酸酯并將此混合物用磁攪拌器攪拌5分鐘。最后，加入活性成分并用磁攪拌器將此混合物攪拌15分鐘。實施例62對HIV-蛋白酶的抑制活性用上述試驗系統，用二十肽(icosapeptide)RRSNQVSQNYPIVQNIQGRR，得到下列實施例的IC50值如下實施例 IC50(μM)1   0.0322   0.0143   0.0414   0.0385   0.046   0.0227   0.0138   0.019   0.01910  0.0211  0.03712  0.0213  0.03214  0.03115  0.0516  0.033
            
170.018180.025190.022200.015210.043220.04230.034240.05250.1260.021270.02727(1-甲基-1H- 0.051四唑異構體)280.083290.014300.054310.171340.072350.058370.029380.085390.012400.021410.032420.015430.037440.029450.012460.026470.04
            
48 0.03149 0.0250 0.02851 0.03452 0.034實施例63抗HIV感染的MT-2細胞保護用上述試驗系統，在抑制病毒株HIV-1/MN引起的MT-2細胞感染中，實施例46的標題化合物，1-[4-(吡啶-2-基)-苯基]-4(S)-羥基-5(S)-2,5-二[N-(N-甲氧基羰基-(L)-叔亮氨酰基)氨基]-6-苯基-2-氮雜己烷，具有ED90值為0.003μM。實施例64小鼠的血漿濃度用上述試驗系統，測定式Ⅰ化合物的藥物動力學，實施例46的標題化合物，1-[4-(吡啶-2-基)-苯基]-4(S)-羥基-5(S)-2,5-二[N-(N-甲氧基羰基-(L)-叔亮氨酰基)氨基]-6-苯基-2-氮雜己烷，以120mg/kg口服后具有下列血漿濃度實施例46標題化合物的血漿濃度(μM)服藥后30分鐘   90分鐘21.83  31.76實施例65溶液制劑(Ⅰ)該制劑含100mg實施例46標題化合物作為活性成分、100mg外消旋乳酸(90％)、Cellulose-HP-603、硅膠(Aerosil 200)和去離子水(2g)。實施例66溶液制劑(Ⅱ)該制劑中含有18.4mg實施例46的標題化合物作為活性成分、5mg Cellulose-HP-603、40mg N-甲基吡咯烷酮和雙蒸水(加至1ml)。實施例67類似于上述實施例之一的方法，制備A)1-[4-(吡啶-2-基)-苯基]-4(R)-羥基-5(S)-2,5-二[N-(N-甲氧基羰基-(L)-叔亮氨酰基)氨基]-6-苯基-2-氮雜己烷B)1-[4-(吡啶-2-基)-苯基]-4(R)-羥基-5(R)-2,5-二[N-(N-甲氧基羰基-(L)-叔亮氨酰基)氨基]-6-苯基-2-氮雜己烷C)1-[4-(吡啶-2-基)-苯基]-4(S)-羥基-5(S)-2-[N-(N-甲氧基羰基-(L)-叔亮氨酰基)氨基]-5-[N-(N-甲氧基羰基-(D)-叔亮氨酰基)氨基]-6-苯基-2-氮雜己烷或D)1-[4-(吡啶-2-基)-苯基]-4(S)-羥基-5(S)-2-[N-(N-甲氧基羰基-(D)-叔亮氨酰基)氨基]-5-[N-(N-甲氧基羰基-(L)-叔亮氨酰基)氨基]-6-苯基-2-氮雜己烷。
            
權利要求
            
1．式Ⅰ*化合物或其鹽，
            
其中R1是低級烷氧羰基，R2是仲或叔低級烷基或低級烷硫基-低級烷基，R3是未取代的或被一個或多個低級烷氧基取代的苯基，或是C4-C8環烷基，R4是苯基或環己基，其中的每一種基團均在4-位被不飽和的雜環基團取代，所述雜環基團通過環碳原子連接，有5-8個環原子，含有1-4個選自氮、氧、硫、亞磺酰基和磺酰基的雜原子并且是未取代的或被低級烷基或苯基-低級烷基取代，R5和R2彼此獨立，具有R2所述的含義之一，R6和R1彼此獨立，是低級烷氧羰基，條件是存在至少一個成鹽基團。
            
2．根據權利要求1的式Ⅰa化合物或其鹽，
            
其中的基團如權利要求1所定義，條件是存在至少一個成鹽基團。
            
3．根據權利要求2的式Ⅰa化合物或其鹽，其中R1是低級烷氧羰基，R2是異丙基、仲丁基或叔丁基，R3是苯基或環己基，R4是在4-位被一個通過環碳原子連接的下列基團取代的苯基噻吩基；噁唑基；噻唑基；咪唑基；1,4-噻嗪基；三唑基，所述三唑基是未取代的或被1-甲基-1-苯基-乙基、叔丁基或甲基取代；四唑基，所述四唑基是未取代的或被1-甲基-1-苯基-乙基、叔丁基或甲基取代；吡啶基；吡嗪基和嘧啶基；R5是異丙基、仲丁基、叔丁基或甲硫基甲基，R6是低級烷氧羰基，條件是存在至少一個成鹽基團。
            
4．根據權利要求2的式Ⅰa化合物或其鹽，其中R1是甲氧羰基或乙氧羰基，R2是異丙基、仲丁基或叔丁基，R3是苯基，R4是在苯環的4-位被2-或3-噻酚基；噻唑-5-基；噻唑-2-基；未取代或在2-位被1-甲基-1-苯基-乙基、叔丁基或甲基取代的2H-四唑-5-基；在1-位被甲基取代的1H-四唑-5-基；吡啶-2-基；吡啶-3-基；吡啶-4-基或吡嗪-2-基取代的苯基；R5是異丙基、仲丁基、叔丁基或甲硫基甲基，R6是甲氧羰基或乙氧羰基，條件是當R4是在苯環的4-位被2-或3-噻酚基；噻唑-5-基；噻唑-2-基；未取代或在2-位被1-甲基-1-苯基-乙基、叔丁基或甲基取代的2H-四唑-5-基；在1-位被甲基取代的1H-四唑-5-基；吡啶-3-基；吡啶-4-基或吡嗪-2-基取代的苯基時，基團R2和R5中至少有一個是叔丁基；條件是存在至少一個成鹽基團。
            
5．根據權利要求2的式Ⅰa化合物或其鹽(特別是其可藥用鹽)，其中R1是甲氧羰基或乙氧羰基，R2是異丙基、仲丁基或叔丁基，R3是苯基，R4是4-(噻唑-2-基)-苯基；4-(噻唑-5-基)-苯基；4-(吡啶-2-基)-苯基或4-(2-甲基-四唑-5-基)-苯基；R5是異丙基、仲丁基、叔丁基或甲硫基甲基，R6是甲氧羰基或乙氧羰基，條件是存在至少一個成鹽基團。
            
6．根據權利要求2的式Ⅰa化合物或其藥用鹽，所述化合物選自1-[4-(噻唑-5-基)-苯基]-4(S)-羥基-2-N-(N-甲氧羰基-(L)-纈氨酰基)氨基-5(S)-N-(N-甲氧羰基-(L)-叔亮氨酰基)氨基-6-苯基-2-氮雜己烷；1-[4-(噻唑-5-基)-苯基]-4(S)-羥基-2-N-(N-甲氧羰基-(L)-異亮氨酰基)氨基-5(S)-N-(N-甲氧羰基-(L)-叔亮氨酰基)氨基-6-苯基-2-氮雜己烷；1-[4-(噻唑-5-基)-苯基]-4(S)-羥基-2-N-(N-甲氧羰基-(L)-S-甲基半胱氨酰基)氨基-5(S)-N-(N-甲氧羰基-(L)-叔亮氨酰基)氨基-6-苯基-2-氮雜己烷；1-[4-(噻唑-5-基)-苯基]-4(S)-羥基-2-N-(N-乙氧羰基-(L)-纈氨酰基)氨基-5(S)-N-(N-甲氧羰基-(L)-叔亮氨酰基)氨基-6-苯基-2-氮雜己烷；1-[4-(噻唑-5-基)-苯基]-4(S)-羥基-2-N-(N-甲氧羰基-(L)-叔亮氨酰基)氨基-5(S)-N-(N-甲氧羰基-(L)-纈氨酰基)氨基-6-苯基-2-氮雜己烷；1-[4-(噻唑-5-基)-苯基]-4(S)-羥基-2-N-(N-甲氧羰基-(L)-叔亮氨酰基)氨基-5(S)-N-(N-甲氧羰基-(L)-異亮氨酰基)氨基-6-苯基-2-氮雜己烷；1-[4-(噻唑-2-基)-苯基]-4(S)-羥基-5(S)-2,5-二-[N-(N-甲氧羰基-(L)-叔亮氨酰基)氨基]-6-苯基-2-氮雜己烷；1-[4-(噻唑-2-基)-苯基]-4(S)-羥基-2-N-(N-甲氧羰基-(L)-叔亮氨酰基)氨基-5(S)-N-(N-甲氧羰基-(L)-纈氨酰基)氨基-6-苯基-2-氮雜己烷；1-[4-(噻唑-2-基)-苯基]-4(S)-羥基-2-N-(N-甲氧羰基-(L)-叔亮氨酰基)氨基-5(S)-N-(N-甲氧羰基-(L)-異亮氨酰基)氨基-6-苯基-2-氮雜己烷；1-[4-(吡啶-2-基)-苯基]-4(S)-羥基-5(S)-2,5-二-[N-(N-甲氧羰基-(L)-纈氨酰基)氨基]-6-苯基-2-氮雜己烷；1-[4-(吡啶-2-基)-苯基]-4(S)-羥基-2-N-(N-甲氧羰基-(L)-纈氨酰基)氨基-5(S)-N-(N-甲氧羰基-(L)-叔亮氨酰基)氨基-6-苯基-2-氮雜己烷；1-[4-(吡啶-2-基)-苯基]-4(S)-羥基-2-N-(N-甲氧羰基-(L)-叔亮氨酰基)氨基-5(S)-N-(N-甲氧羰基-(L)-纈氨酰基)氨基-6-苯基-2-氮雜己烷；條件是存在成鹽基團。
            
7．根據權利要求2的式Ⅰa化合物，所述化合物為1-[4-(噻唑-5-基)-苯基]-4(S)-羥基-5(S)-2,5-二-[N-(N-甲氧羰基-(L)-叔亮氨酰基)氨基]-6-苯基-2-氮雜己烷或其鹽。
            
8．根據權利要求2的式Ⅰa化合物，所述化合物為1-[4-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-苯基]-4(S)-羥基-5(S)-2,5-二-[N-(N-甲氧羰基-(L)-叔亮氨酰基)氨基]-6-苯基-2-氮雜己烷或其鹽。
            
9．根據權利要求2的式Ⅰa化合物，所述化合物為1-[4-(吡啶-2-基)-苯基]-4(S)-羥基-5(S)-2,5-二-[N-(N-甲氧羰基-(L)-叔亮氨酰基)氨基]-6-苯基-2-氮雜己烷或其鹽。
            
10．根據權利要求1-9中任意一項的式Ⅰ*化合物或其可藥用鹽，用于治療動物或人體的方法。
            
11．藥物組合物，所述組合物含有根據權利要求1-9中任意一項的式Ⅰ*化合物或帶有至少一個成鹽基團的所述化合物的可藥用鹽，以及可藥用載體。
            
12．根據權利要求1-9中任意一項的式Ⅰ*化合物或帶有至少一個成鹽基團的所述化合物的可藥用鹽在制備用于抑制HIV天冬氨酸蛋白酶的藥物組合物中的用途。
            
13．根據權利要求1-9中任意一項的式Ⅰ*化合物或帶有至少一個成鹽基團的所述化合物的可藥用鹽在制備用于治療逆轉錄病毒疾病的藥物組合物中的用途。
            
14．根據權利要求1-9中任意一項的式Ⅰ*化合物用于治療逆轉錄病毒疾病的用途。
            
15．根據權利要求1的式Ⅰ*化合物或其鹽的制備方法，其中a)將下式的肼衍生物
            
其中的基團R4、R5和R6如式Ⅰ化合物所定義，加入到式Ⅳ*的環氧化物中，
            
其中的基團R1、R2和R3如式Ⅰ化合物所定義，如需要，游離功能基中除參與反應的外，可以是保護的形式；然后脫除所有保護基，或者b)將式Ⅴ*的氨基化合物，
            
其中的基團R1、R2、R3和R4如式Ⅰ化合物所定義，與下式的酸
            
或該酸活潑的酸衍生物縮合，其中的基團R5和R6如式Ⅰ化合物所定義，如需要，游離功能基中除參與反應的外，可以是保護的形式；然后脫除所有保護基，或者c)將式Ⅶ*的氨基化合物，
            
其中的基團R3、R4、R5和R6如式Ⅰ化合物所定義，與下式的酸
            
或該酸活潑的酸衍生物縮合，其中的基團R1和R2如式Ⅰ化合物所定義，如需要，游離功能基中除參與反應的外，可以是保護的形式；然后脫除所有保護基，或者d)為了制備其中的取代基對R1和R6以及R2和R5是兩個如式Ⅰ化合物所定義的相同基團、R3和R4如式Ⅰ化合物所定義的式Ⅰ化合物，將式Ⅸ*的氨基化合物，
            
其中的基團如前所定義，與下式的酸
            
或該酸活潑的酸衍生物縮合，其中的R1’和R2’分別如式Ⅰ中的R1和R6以及R2和R5所定義，其中的R1和R6以及R2和R5是兩個相同的基團，如需要，游離功能基中除參與反應的外，可以是保護的形式；然后脫除所有保護基，或者e)將式(Ⅰ’)*的亞氨基化合物，
            
其中的基團R1、R2、R3、R5和R6如式Ⅰ化合物所定義，與式Ⅹ的化合物反應，
            
其中的X是離去基團，R4如式Ⅰ化合物所定義，如需要，游離功能基中除參與反應的外，可以是保護的形式；然后脫除所有保護基，或者f)將式(Ⅰ’)*的亞氨基化合物
            
其中的基團R1、R2、R3、R5和R6如式Ⅰ化合物所定義，與式Ⅹ*的醛反應，
            
其中的R4如式Ⅰ化合物所定義，或與其活潑的衍生物反應并進行還原性烷基化反應，如需要，游離功能基中除參與反應的外，可以是保護的形式；然后脫除所有保護基，并且，如需要，還可將根據上述方法a)至f)之一制得的帶有至少一個成鹽基團的式Ⅰ化合物轉變成鹽，或將得到的鹽轉變成游離化合物或另一種鹽和/或將得到的異構體混合物分離和/或將一種本發明的式Ⅰ化合物轉變成另一種本發明的式Ⅰ化合物。
            
16．式ⅩⅩ的化合物或其鹽，
            
其中的R1是甲氧羰基或乙氧羰基，R2是叔丁基。
            
17．式Ⅳ的化合物，
            
其中的R1是甲氧羰基或乙氧羰基，R2是叔丁基，R3是未取代的或被一個或多個低級烷氧基取代苯基或C4-C8環烷基。
            
18．式Ⅲ*的化合物，
            
其中的R4是苯基或環己基，其中的每一種基團均在4-位被不飽和的雜環基團取代，所述雜環基團通過環碳原子連接，有5-8個環原子，含有1-4個選自氮、氧、硫、亞磺酰基和磺酰基的雜原子并且是未取代的或被低級烷基或苯基-低級烷基取代，R5是叔丁基，R6是甲氧羰基或乙氧羰基；或存在成鹽基團時的化合物的鹽。
            
19．式Ⅻ的化合物或存在成鹽基團的化合物的鹽，
            
其中的R4是苯基或環己基，其中的每一種基團均在4-位被不飽和的雜環基團取代，所述雜環基團通過環碳原子連接，有5-8個環原子，含有1-4個選自氮、氧、硫、亞磺酰基和磺酰基的雜原子并且是未取代的或被低級烷基或苯基-低級烷基取代，R7是氨基保護基。
            
20．式Ⅻ*的化合物或存在成鹽基團的化合物的鹽，
            
其中的R4是苯基或環己基，其中的每一種基團均在4-位被不飽和的雜環基團取代，所述雜環基團通過環碳原子連接，有5-8個環原子，含有1-4個選自氮、氧、硫、亞磺酰基和磺酰基的雜原子并且是未取代的或被低級烷基或苯基-低級烷基取代，R7是氨基保護基。
            
21．式Ⅲ的化合物或其鹽，
            
其中的R4是苯基或環己基，其中的每一種基團均在4-位被不飽和的雜環基團取代，所述雜環基團通過環碳原子連接，有5-8個環原子，含有1-4個選自氮、氧、硫、亞磺酰基和磺酰基的雜原子并且是未取代的或被低級烷基或苯基-低級烷基取代，R5是異丙基、仲丁基、叔丁基或甲硫基甲基，R6是低級烷氧羰基，條件是存在至少一個成鹽基團。
            
22．式Ⅴ的化合物或其鹽，
            
其中的R1是低級烷氧羰基，R2是仲或叔低級烷基或低級烷硫基-低級烷基，R3是未取代的或被一個或多個低級烷氧基取代的苯基，或是C4-C8環烷基，R4是苯基或環己基，其中的每一種基團均在4-位被不飽和的雜環基團取代，所述雜環基團通過環碳原子連接，有5-8個環原子，含有1-4個選自氮、氧、硫、亞磺酰基和磺酰基的雜原子并且是未取代的或被低級烷基或苯基-低級烷基取代，條件是存在至少一個成鹽基團。
            
23．式Ⅶ的化合物或其鹽，
            
其中R3是未取代的或被-個或多個低級烷氧基取代的苯基，或是C4-C8環烷基，R4是苯基或環己基，其中的每一種基團均在4-位被不飽和的雜環基團取代，所述雜環基團通過環碳原子連接，有5-8個環原子，含有1-4個選自氮、氧、硫、亞磺酰基和磺酰基的雜原子并且是未取代的或被低級烷基或苯基-低級烷基取代，R5是仲或叔低級烷基或低級烷硫基-低級烷基，R6是低級烷氧羰基，條件是存在至少一個成鹽基團。
            
24．式Ⅸ的化合物或其鹽，
            
其中R3是未取代的或被一個或多個低級烷氧基取代的苯基，或是C4-C8環烷基，R4是苯基或環己基，其中的每一種基團均在4-位被不飽和的雜環基團取代，所述雜環基團通過環碳原子連接，有5-8個環原子，含有1-4個選自氮、氧、硫、亞磺酰基和磺酰基的雜原子并且是未取代的或被低級烷基或苯基-低級烷基取代，條件是存在至少一個成鹽基團。
            
25．式ⅩⅩⅣ的化合物或其鹽，
            
其中的R13和R14是彼此不同的氨基保護基，R3是未取代的或被一個或多個低級烷氧基取代的苯基，或是C4-C8環烷基，R4是苯基或環己基，其中的每一種基團均在4-位被不飽和的雜環基團取代，所述雜環基團通過環碳原子連接，有5-8個環原子，含有1-4個選自氮、氧、硫、亞磺酰基和磺酰基的雜原子并且是未取代的或被低級烷基或苯基-低級烷基取代，條件是存在至少一個成鹽基團。
            
26．式ⅩⅩⅤ的化合物或其鹽，
            
其中的R14是氨基保護基，R3是未取代的或被一個或多個低級烷氧基取代的苯基，或是C4-C8環烷基，R4是苯基或環己基，其中的每一種基團均在4-位被不飽和的雜環基團取代，所述雜環基團通過環碳原子連接，有5-8個環原子，含有1-4個選自氮、氧、硫、亞磺酰基和磺酰基的雜原子并且是未取代的或被低級烷基或苯基-低級烷基取代，條件是存在至少一個成鹽基團。
            
27．式ⅩⅩⅥ的化合物或其鹽，
            
其中的R15是氨基保護基，R1是低級烷氧羰基，R2是仲或叔低級烷基或低級烷硫基-低級烷基，R3是未取代的或被一個或多個低級烷氧基取代的苯基，或是C4-C8環烷基，R4是苯基或環己基，其中的每一種基團均在4-位被不飽和的雜環基團取代，所述雜環基團通過環碳原子連接，有5-8個環原子，含有1-4個選自氮、氧、硫、亞磺酰基和磺酰基的雜原子并且是未取代的或被低級烷基或苯基-低級烷基取代，條件是存在至少一個成鹽基團。
            
全文摘要
            
本發明描述了式(Ⅰ
            
文檔編號C07D241/12GK1216539SQ97194025 
            
公開日1999年5月12日 申請日期1997年4月14日 優先權日1996年4月22日
            
發明者A·法斯勒, G·伯德, H-G·卡普拉羅, M·朗, S·C·克哈納 申請人:諾瓦提斯公司
            
                        
            
                        
            
                        
            
                            
                        
            

                        
                            
                    
            
                    
                    


                     
                        
                        
                    

                
            

                
                
            
                    
            
                        網友詢問留言
                        已有0條留言
                    
            
                    
            
                        
            
                            
                            
              

                                								

						

            • 還沒有人留言評論。精彩留言會獲得點贊！
              • 


                            
            
                        
            
                        
            
                         1 
                    
            
                        
                        
            
                            
            
                              
                            
            
                            
                        
            
                    
            
                
            
            
            
            
            
                
                     
            
            
          
            
      
            
    
            
      

        

  
婷婷六月激情在线综合激情,亚洲国产大片,久久中文字幕综合婷婷,精品久久久久久中文字幕,亚洲一区二区三区高清不卡,99国产精品热久久久久久夜夜嗨
,欧美日韩亚洲综合在线一区二区,99国产精品电影,伊人精品线视天天综合,精品伊人久久久大香线蕉欧美

            

亚洲精品1区
国产成人一级
91精品国产欧美一区二区
亚洲精品乱码久久久久久下载
国产精品久久久久久久伊一
九色国产
国产精品九九视频
伊人久久成人爱综合网
欧美日韩亚洲区久久综合
欧美日本一道免费一区三区
夜夜爽一区二区三区精品
欧美日韩高清一区二区三区
国产成人av在线
国产精品对白交换绿帽视频
国产视频亚洲
国产在线欧美精品
国产精品综合网
国产日韩精品欧美一区色
国产日韩精品欧美一区喷
欧美日韩在线观看区一二
国产区精品
欧美视频日韩视频
中文字幕天天躁日日躁狠狠躁97
视频一二三区
欧美高清在线精品一区二区不卡
国产精品揄拍一区二区久久
99久久综合狠狠综合久久aⅴ
亚洲乱码视频在线观看
日韩在线第二页
亚洲精品无码专区在线播放
成人亚洲网站www在线观看
欧美三级一区二区
99久久精品免费看国产高清
91麻豆国产在线观看
最新日韩欧美不卡一二三区
成人在线观看不卡
日韩国产在线
在线亚洲精品
亚洲午夜久久久久中文字幕
国产精品成人久久久久久久
精品国产一区二区在线观看
欧美精品国产一区二区三区
中文在线播放
亚洲第一页在线视频
国产午夜精品福利久久
九色国产
精品国产九九
国产永久视频
久久精品人人做人人综合试看
国产一区二区三区免费观看
亚洲精品国产电影
9999热视频
国产精品资源在线
麻豆久久婷婷国产综合五月
国产精品免费一级在线观看
亚洲国产一区二区三区青草影视
中文在线播放
国产成人综合在线
国产在线观看色
国产亚洲三级
国产片一区二区三区
久久99精品久久久久久牛牛影视
亚洲欧美日韩国产
四虎永久免费网站
国产一毛片
国产精品视频在
九九热在线精品
99精品福利视频
色婷婷色99国产综合精品
97成人精品视频在线播放
精品久久久久久中文字幕
亚洲欧美一区二区三区孕妇
亚洲欧美成人网
日韩高清在线二区
国产尤物在线观看
在线不卡一区二区
91网站在线看
韩国精品福利一区二区
欧美日韩国产成人精品
99热精品久久
国产精品免费视频一区
高清视频一区
精品九九久久
欧美日韩在线观看免费
91欧美激情一区二区三区成人
99福利视频
亚洲国产精品91
久热国产在线
精品久久久久久中文字幕女
国产精品久久久久久久久99热
成人自拍视频网
国产精品视频久久久久久
久久影院国产
国产玖玖在线观看
99精品在线免费
亚洲欧美一区二区三区导航
久久久久久久综合
国产欧美日韩精品高清二区综合区
国产精品视频自拍
亚洲一级片免费
久久久久久九九
国产欧美自拍视频
视频一区二区在线观看
欧美日韩一区二区三区久久
中文在线亚洲
伊人热人久久中文字幕
日韩欧美亚洲国产一区二区三区
欧美亚洲国产成人高清在线
欧美日韩国产码高清综合人成
国产性大片免费播放网站
亚洲午夜综合网
91精品久久一区二区三区
国产无套在线播放
国产精品视频网站
国产成人亚洲精品老王
91在线网站
国产视频97
欧美黑人欧美精品刺激
国产一区二区三区免费在线视频
久久久国产精品免费看
99re6久精品国产首页
久久精品91
国产成人一级
国产成人精品曰本亚洲
日本福利在线观看
伊人成综合网
久久综合一本
国产综合久久久久久
久久精品成人免费看
久久福利
91精品国产91久久久久久麻豆
亚洲精品成人在线
亚洲伊人久久精品
欧美日本二区
国产永久视频
国产一区二
一区二区福利
国产一毛片
亚洲精品1区
毛片一区二区三区
伊人久久大香线蕉综合影
国产欧美在线观看一区
亚洲国产欧洲综合997久久
国产一区二区免费视频
国产91精品对白露脸全集观看
久久亚洲国产伦理
欧美成人伊人久久综合网
亚洲性久久久影院
久久99国产精一区二区三区!
91精品国产欧美一区二区
欧美日韩亚洲区久久综合
日韩精品一二三区
久久久夜色精品国产噜噜
国产在线精品福利91香蕉
久久久久久久亚洲精品
97se色综合一区二区二区
91国语精品自产拍在线观看性色
91久久国产综合精品女同我
日韩中文字幕a
国产成人亚洲日本精品
久久国产精品-国产精品
久久国产经典视频
久久国产精品伦理
亚洲第一页在线视频
国产精品久久久久三级
日韩毛片网
久久免费高清视频
麻豆国产在线观看一区二区
91麻豆国产福利在线观看
国产成人精品男人的天堂538
一区二区三区中文字幕
免费在线视频一区
欧美日韩国产成人精品
国产综合网站
国产资源免费观看
亚洲精品亚洲人成在线播放
精品久久久久久中文字幕专区
亚洲人成人毛片无遮挡
国产一起色一起爱
国产香蕉精品视频在
九九热免费观看
日韩亚洲欧美一区
九九热精品在线观看
精品久久久久久中文字幕专区
亚洲欧美自拍偷拍
国产精品每日更新
久久久久国产一级毛片高清板
久久天天躁狠狠躁夜夜中文字幕
久久精品片
日韩在线毛片
国产成人精品本亚洲
国产成人精品一区二区三区
九九热在线观看
国产r级在线观看
国产欧美日韩精品高清二区综合区
韩国电影一区二区
国产精品毛片va一区二区三区
五月婷婷伊人网
久久一区二区三区免费
一本色道久久综合狠狠躁篇
亚洲综合色站
国产尤物在线观看
亚洲一区亚洲二区
免费在线视频一区
欧洲精品视频在线观看
日韩中文字幕a
中文字幕日本在线mv视频精品
91精品在线免费视频
精品国产免费人成在线观看
精品a级片
中文字幕日本在线mv视频精品
日韩在线精品视频
婷婷丁香色
91精品国产高清久久久久
国产成人精品日本亚洲直接
五月综合视频
欧美日韩在线亚洲国产人
精液呈暗黄色
亚洲乱码一区
久久精品中文字幕不卡一二区
亚洲天堂精品在线
激情婷婷综合
国产免费久久精品久久久
国产精品亚洲二区在线
久久免费播放视频
五月婷婷丁香综合
在线亚洲欧美日韩
久久免费精品高清麻豆
精品久久久久久中文字幕
亚洲一区网站
国产精品福利社
日韩中文字幕免费
亚洲综合丝袜
91精品在线播放
国产精品18
亚洲日日夜夜
伊人久久大香线蕉综合影
亚洲精品中文字幕乱码影院
亚洲一区二区黄色
亚洲第一页在线视频
一区二区在线观看视频
国产成人福利精品视频
亚洲高清二区
国内成人免费视频
精品亚洲性xxx久久久
国产精品合集一区二区三区
97av免费视频
国产一起色一起爱
国产区久久
国产资源免费观看
99精品视频免费
国产成人一级
国产精品九九免费视频
欧美91精品久久久久网免费
99热国产免费
久久精品色
98精品国产综合久久
久久精品播放
中文字幕视频免费
国产欧美日韩一区二区三区在线
精品久久蜜桃
国产小视频精品
一本色道久久综合狠狠躁篇
91在线免费观看
亚洲精品区
伊人成综合网
伊人热人久久中文字幕
伊人黄色片
99国产精品热久久久久久夜夜嗨
久久免费精品视频
亚洲一区二区三区高清不卡
久久久久国产一级毛片高清板
国产片一区二区三区
久久狠狠干
99久久婷婷国产综合精品电影
国产99区
国产精品成人久久久久
久久狠狠干
青青国产在线观看
亚洲高清国产拍精品影院
国产精品一区二区av
九九热在线免费视频
伊人久久国产
国产精品久久久久久久久久一区
在线观看免费视频一区
国产精品自在在线午夜区app
国产精品综合色区在线观看
国产毛片久久久久久国产毛片
97国产免费全部免费观看
国产精品每日更新
国产尤物视频在线
九九视频这里只有精品99
一本一道久久a久久精品综合
久久综合给会久久狠狠狠
国产成人精品男人的天堂538
欧美一区二区高清
毛片一区二区三区
国产欧美日韩在线观看一区二区三区
在线国产二区
欧美不卡网
91在线精品中文字幕
在线国产福利
国内精品91久久久久
91亚洲福利
日韩欧美国产中文字幕
91久久精品国产性色也91久久
亚洲性久久久影院
欧美精品1区
国产热re99久久6国产精品
九九热免费观看
国产精品欧美日韩
久久久久国产一级毛片高清板
久久国产经典视频
日韩欧美亚洲国产一区二区三区
欧美亚洲综合另类在线观看
国产精品自在在线午夜区app
97中文字幕在线观看
视频一二三区
精品国产一区在线观看
国产欧美日韩在线一区二区不卡
欧美一区二三区
伊人成人在线观看
国内精品91久久久久
97在线亚洲
国产在线不卡一区
久久久全免费全集一级全黄片
国产精品v欧美精品∨日韩
亚洲毛片网站
在线不卡一区二区
99re热在线视频
久久激情网
国产毛片一区二区三区精品
久久亚洲综合色
中文字幕视频免费
国产视频亚洲
婷婷伊人久久
国产一区二区免费播放
久久99国产精品成人欧美
99国产在线视频
国产成人免费视频精品一区二区
国产不卡一区二区三区免费视
国产码欧美日韩高清综合一区
久久精品国产主播一区二区
国产一区电影
久久精品国产夜色
国产精品国产三级国产
日韩一区二区三区在线
久久97久久97精品免视看
久久国产免费一区二区三区
伊人久久大香线蕉综合电影网
99re6久精品国产首页
久久激情网
亚洲成人高清在线
国产精品网址
国产成人精品男人的天堂538
香蕉国产综合久久猫咪
国产专区中文字幕
91麻豆精品国产高清在线
久久国产经典视频
国产精品成人va在线观看
国产精品爱啪在线线免费观看
日本精品久久久久久久久免费
亚洲综合一区二区三区
久久五月网
精品国产网红福利在线观看
久久综合亚洲伊人色
亚洲国产精品久久久久久网站
在线日韩国产
99国产精品热久久久久久夜夜嗨
国产综合精品在线
国产区福利
精品亚洲综合久久中文字幕
国产制服丝袜在线
毛片在线播放网站
在线观看免费视频一区
国产精品久久久精品三级
亚洲国产电影在线观看
最新日韩欧美不卡一二三区
狠狠综合久久综合鬼色
日本精品1在线区
国产日韩一区二区三区在线播放
欧美日韩精品在线播放
亚洲欧美日韩国产一区二区三区精品
久久综合久久网
婷婷六月激情在线综合激情
亚洲乱码一区
国产专区91
97av视频在线观看
精品久久久久久中文字幕
久久五月视频
国产成人福利精品视频
国产精品网址
中文字幕视频在线
精品一区二区三区免费视频
伊人手机在线视频
亚洲精品中文字幕乱码
国产在线视频www色
色噜噜国产精品视频一区二区
精品亚洲成a人在线观看
国产香蕉尹人综合在线
成人免费一区二区三区在线观看
国产不卡一区二区三区免费视
欧美精品久久天天躁
国产专区中文字幕
久久精品国产免费中文
久久精品国产免费一区
久久无码精品一区二区三区
国产欧美另类久久久精品免费
欧美精品久久天天躁
亚洲精品在线视频
国产视频91在线
91精品福利一区二区三区野战
日韩中文字幕免费
国产精品99一区二区三区
欧美成人高清性色生活
国产精品系列在线观看
亚洲国产福利精品一区二区
国产成人在线小视频
国产精品久久久久免费
99re热在线视频
久久久久久久综合
一区二区国产在线播放
成人国产在线视频
亚洲精品乱码久久久久
欧美日韩一区二区综合
精品久久久久免费极品大片
中文字幕视频二区
激情粉嫩精品国产尤物
国产成人精品一区二区视频
久久精品中文字幕首页
亚洲高清在线
国产精品亚洲一区二区三区
伊人久久艹
中文在线亚洲
国产精品一区二区在线播放
国产精品九九免费视频
亚洲二区在线播放
亚洲狠狠婷婷综合久久久久网站
亚洲欧美日韩网站
日韩成人精品
亚洲国产一区二区三区青草影视
91精品国产福利在线观看
国产精品久久久久久久久99热
国产一区二区精品尤物
久碰香蕉精品视频在线观看
亚洲日日夜夜
在线不卡一区二区
国产午夜亚洲精品
九九热在线视频观看这里只有精品
伊人手机在线视频
91免费国产精品
日韩欧美中字
91精品国产91久久久久
国产全黄三级播放
视频一区二区三区免费观看
国产开裆丝袜高跟在线观看
国产成人欧美
激情综合丝袜美女一区二区
国产成人亚洲综合无
欧美精品一区二区三区免费观看
欧美亚洲国产日韩
日韩亚州
国产欧美日韩精品高清二区综合区
亚洲午夜国产片在线观看
精品久久久久久中文字幕
欧美精品1区
久久伊人久久亚洲综合
亚洲欧美日韩精品
国产成人精品久久亚洲高清不卡
久久福利影视
国产精品99精品久久免费
久久久久免费精品视频
国产日产亚洲精品
亚洲国产午夜电影在线入口
精品无码一区在线观看
午夜国产精品视频
亚洲一级片免费
伊人久久大香线蕉综合影
国产精品久久影院
久碰香蕉精品视频在线观看
www.欧美精品
在线小视频国产
亚洲国产天堂久久综合图区
欧美一区二区三区不卡
日韩美女福利视频
九九精品免视频国产成人
不卡国产00高中生在线视频
亚洲第一页在线视频
欧美日韩在线播放成人
99re视频这里只有精品
国产精品91在线
精品乱码一区二区三区在线
国产区久久
91麻豆精品国产自产在线观看一区
日韩精品成人在线
九九热在线观看
国产精品久久不卡日韩美女
欧美一区二区三区综合色视频
欧美精品免费一区欧美久久优播
国产精品网址
国产专区中文字幕
国产精品欧美亚洲韩国日本久久
日韩美香港a一级毛片
久久精品123
欧美一区二区三区免费看
99r在线视频
亚洲精品国产字幕久久vr
国产综合激情在线亚洲第一页
91免费国产精品
日韩免费小视频
亚洲国产精品综合一区在线
国产亚洲第一伦理第一区
在线亚洲精品
国产精品一区二区制服丝袜
国产在线成人精品
九九精品免视频国产成人
亚洲国产网
欧美日韩亚洲一区二区三区在线观看
在线亚洲精品
欧美一区二区三区高清视频
国产成人精品男人的天堂538
欧美日韩在线观看区一二
亚洲欧美一区二区久久
久久精品中文字幕首页
日本高清www午夜视频
久久精品国产免费
久久999精品
亚洲国产精品欧美综合
88国产精品视频一区二区三区
91久久偷偷做嫩草影院免费看
国产精品夜色视频一区二区
欧美日韩导航
国产成人啪精品午夜在线播放
一区二区视频在线免费观看
99久久精品国产自免费
精液呈暗黄色
久久99国产精品
日本精品久久久久久久久免费
精品国产97在线观看
99re视频这里只有精品
国产视频91在线
999av视频
亚洲美女视频一区二区三区
久久97久久97精品免视看
亚洲国产成人久久三区
99久久亚洲国产高清观看
日韩毛片在线视频
综合激情在线
91福利一区二区在线观看
一区二区视频在线免费观看
激情粉嫩精品国产尤物
国产成人精品曰本亚洲78
国产成人精品本亚洲
国产精品成人免费视频
国产成人啪精品视频免费软件
久久精品国产亚洲妲己影院
国产精品成人久久久久久久
久久大香线蕉综合爱
欧美一区二区三区高清视频
99热国产免费
在线观看欧美国产
91精品视频在线播放
国产精品福利社
欧美精品一区二区三区免费观看
国产一区二区免费视频
国产午夜精品一区二区
精品视频在线观看97
91精品福利久久久
国产一区福利
国产综合激情在线亚洲第一页
国产精品久久久久久久久久久不卡
九色国产
在线日韩国产
黄网在线观看
亚洲一区小说区中文字幕
中文字幕丝袜
日本二区在线观看
日本国产一区在线观看
欧美日韩一区二区三区久久
欧美精品亚洲精品日韩专
国产日产亚洲精品
久久综合九色综合欧美播
亚洲国产欧美无圣光一区
欧美视频区
亚洲乱码视频在线观看
久久无码精品一区二区三区
九九热精品免费视频
久久99精品久久久久久牛牛影视
国产精品成久久久久三级
国产一区福利
午夜国产精品视频
日本二区在线观看
99久久网站
国产亚洲天堂
精品国产一区二区三区不卡
亚洲国产日韩在线一区
国产成人综合在线观看网站
久久免费高清视频
欧美在线导航
午夜精品久久久久久99热7777
欧美久久综合网
国产小视频精品
国产尤物在线观看
亚洲国产精品综合一区在线
欧美一区二区三区不卡视频
欧美黑人欧美精品刺激
日本福利在线观看
久久国产偷
国产手机精品一区二区
国产热re99久久6国产精品
国产高清啪啪
欧美亚洲国产成人高清在线
国产在线第三页
亚洲综合一区二区三区
99r在线视频
99精品久久久久久久婷婷
国产精品乱码免费一区二区
国产在线精品福利91香蕉
国产尤物视频在线
五月婷婷亚洲
中文字幕久久综合伊人
亚洲精品一级毛片
99国产精品电影
在线视频第一页
久久99国产精品成人欧美
国产白白视频在线观看2
成人精品一区二区www
亚洲成人网在线观看
麻豆91在线视频
色综合合久久天天综合绕视看
久久精品国产免费高清
国产不卡一区二区三区免费视
欧美国产中文
99精品欧美
九九在线精品
国产中文字幕在线免费观看
国产一区中文字幕在线观看
国产成人一级
国产精品一区二区制服丝袜
国产一起色一起爱
亚洲精品成人在线
亚洲欧美精品在线
国产欧美自拍视频
99精品久久久久久久婷婷
久99视频
国产热re99久久6国产精品
视频一区亚洲
国产精品视频分类
国产精品成在线观看
99re6久精品国产首页
亚洲在成人网在线看
亚洲国产日韩在线一区
久久国产三级
日韩国产欧美
欧美在线一区二区三区
国产精品美女一级在线观看
成人午夜免费福利视频
亚洲天堂精品在线
91精品国产手机
欧美日韩视频在线播放
狠狠综合久久综合鬼色
九一色视频
青青视频国产
亚洲欧美自拍一区
中文字幕天天躁日日躁狠狠躁97
日韩免费大片
996热视频
伊人成综合网
亚洲天堂欧美
日韩精品亚洲人成在线观看
久久综合给会久久狠狠狠
日韩精品亚洲人成在线观看
日韩国产欧美
亚洲成aⅴ人片在线影院八
亚洲精品1区
99久久精品免费
国产精品高清在线观看
国产精品久久久免费视频
在线亚洲欧美日韩
91在线看视频
国产精品96久久久久久久
欧美日韩国产成人精品
91在线亚洲
热久久亚洲
国产精品美女免费视频观看
日韩在线毛片
亚洲永久免费视频
九九免费在线视频
亚洲一区网站
日本高清二区视频久二区
精品国产美女福利在线
伊人久久艹
国产精品久久久久三级
欧美成人精品第一区二区三区
99久久精品国产自免费
在线观看日韩一区
国产中文字幕一区
成人免费午夜视频
欧美日韩另类在线
久久99国产精品成人欧美
色婷婷中文网
久久天天躁夜夜躁狠狠躁2020
欧美成人伊人久久综合网
国产精品福利资源在线
国产伦精品一区二区三区高清
国产精品亚洲综合色区韩国
亚洲一区欧美日韩
色综合视频
国语自产精品视频在线区
国产高清a
成人国内精品久久久久影
国产在线精品香蕉综合网一区
国产不卡在线看
国产成人精品精品欧美
国产欧美日韩综合精品一区二区三区
韩国电影一区二区
国产在线视频www色
91中文字幕在线一区
国产人成午夜免视频网站
亚洲综合一区二区三区
色综合视频一区二区观看
久久五月网
九九热精品在线观看
国产一区二区三区国产精品
99久热re在线精品996热视频
亚洲国产网
在线视频亚洲一区
日韩字幕一中文在线综合
国产高清一级毛片在线不卡
精品国产色在线
国产高清视频一区二区
精品日本久久久久久久久久
亚洲国产午夜精品乱码
成人免费国产gav视频在线
日韩欧美一区二区在线观看
欧美曰批人成在线观看
韩国电影一区二区
99re这里只有精品6
日韩精品一区二区三区视频
99re6久精品国产首页
亚洲欧美一区二区三区导航
欧美色图一区二区三区
午夜精品视频在线观看
欧美激情在线观看一区二区三区
亚洲热在线
成人国产精品一区二区网站
亚洲一级毛片在线播放
亚洲一区小说区中文字幕
亚洲午夜久久久久影院
国产自产v一区二区三区c
国产精品视频免费
久久调教视频
国产成人91激情在线播放
国产精品欧美亚洲韩国日本久久
久久亚洲日本不卡一区二区
91中文字幕网
成人国产在线视频
国产视频91在线
欧美成人精品第一区二区三区
国产精品福利在线
久久综合九色综合精品
欧美一区二区三区精品
久久国产综合尤物免费观看
久久99青青久久99久久
日韩精品免费
久久国产精品999
91亚洲视频在线观看
国产精品igao视频
色综合区
在线亚洲欧国产精品专区
国产一区二区三区在线观看视频
亚洲精品成人在线
一区二区国产在线播放
中文在线亚洲
亚洲精品第一国产综合野
国产一区二区精品久久
一区二区三区四区精品视频
99热精品久久
中文字幕视频二区
国产成人精品男人的天堂538
99精品影视
美女福利视频一区二区
久久午夜夜伦伦鲁鲁片
综合久久久久久久综合网
国产精品国产欧美综合一区
国产99视频在线观看
国产亚洲女在线精品
婷婷影院在线综合免费视频
国产亚洲3p一区二区三区
91成人爽a毛片一区二区
亚洲一区二区高清
国产欧美亚洲精品第二区首页
欧美日韩导航
亚洲高清二区
欧美激情观看一区二区久久
日韩毛片在线播放
亚洲欧美日韩高清中文在线
亚洲日本在线播放
国产精品一区二区制服丝袜
精品国产一区二区三区不卡
国产不卡在线看
国产欧美网站
四虎永久在线观看视频精品
国产黄色片在线观看
夜夜综合
一本色道久久综合狠狠躁篇
欧美亚洲综合另类在线观看
国产91在线看
伊人久久国产
欧美一区二区在线观看免费网站
国产精品久久久久三级
久久福利
日韩中文字幕a
亚洲午夜久久久久影院
91在线高清视频
国产亚洲一区二区三区啪
久久人精品
国产精品亚洲午夜一区二区三区
综合久久久久久
久久伊人一区二区三区四区
国产综合久久久久久
日韩一区精品视频在线看
国产精品日韩欧美制服
日本精品1在线区
99re视频
无码av免费一区二区三区试看
国产视频1区
日韩欧美中文字幕一区
日本高清中文字幕一区二区三区a
亚洲国产欧美无圣光一区
国产在线视频一区二区三区
欧美国产第一页
在线亚洲欧美日韩
日韩中文字幕第一页
在线不卡一区二区
伊人久久青青
国产精品一区二区在线播放
www.五月婷婷
麻豆久久婷婷国产综合五月
亚洲精品区
久久国产欧美另类久久久
99在线视频免费
伊人久久中文字幕久久cm
久久精品成人免费看
久久这里只有精品首页
88国产精品视频一区二区三区
中文字幕日本在线mv视频精品
国产在线精品成人一区二区三区
伊人精品线视天天综合
亚洲一区二区黄色
国产尤物视频在线
亚洲精品99久久久久中文字幕
国产一区二区三区免费观看
伊人久久大香线蕉综合电影网
国产成人精品区在线观看
日本精品一区二区三区视频
日韩高清在线二区
久久免费播放视频
一区二区成人国产精品
国产精品免费精品自在线观看
亚洲精品视频二区
麻豆国产精品有码在线观看
精品日本一区二区
亚洲欧洲久久
久久中文字幕综合婷婷
中文字幕视频在线
国产成人精品综合在线观看
91精品国产91久久久久福利
精液呈暗黄色
香蕉国产综合久久猫咪
国产专区精品
亚洲精品无码不卡
国产永久视频
亚洲成a人片在线播放观看国产
一区二区国产在线播放
亚洲一区二区黄色
欧美日韩在线观看视频
亚洲精品另类
久久国产综合尤物免费观看
国产一区二区三区国产精品
高清视频一区
国产精品igao视频
国产精品资源在线
久久综合精品国产一区二区三区
www.五月婷婷
精品色综合
99热国产免费
麻豆福利影院
亚洲伊人久久大香线蕉苏妲己
久久电影院久久国产
久久精品伊人
在线日韩理论午夜中文电影
亚洲国产欧洲综合997久久
伊人国产精品
久草国产精品
欧美一区精品二区三区
亚洲成人高清在线
91免费国产精品
日韩精品福利在线
国产一线在线观看
国产不卡在线看
久久99青青久久99久久
亚洲精品亚洲人成在线播放
99久久免费看国产精品
国产日本在线观看
青草国产在线视频
麻豆久久婷婷国产综合五月
国产中文字幕一区
91久久精品国产性色也91久久
国产一区a
国产欧美日韩成人
国产亚洲女在线精品
一区二区美女
中文字幕在线2021一区
在线小视频国产
久久这里只有精品首页
国产在线第三页
欧美日韩中文字幕
在线亚洲+欧美+日本专区
精品国产一区二区三区不卡
久久这里精品
欧美在线va在线播放
精液呈暗黄色
91精品国产手机
91在线免费播放
欧美视频亚洲色图
欧美国产日韩精品
日韩高清不卡在线
精品视频免费观看
欧美日韩一区二区三区四区
国产欧美亚洲精品第二区首页
亚洲韩精品欧美一区二区三区
国产精品视频免费
在线精品小视频
久久午夜夜伦伦鲁鲁片
国产无套在线播放
久热这里只精品99re8久
欧美久久久久
久久香蕉国产线看观看精品蕉
国产成人精品男人的天堂538
亚洲人成网站色7799在线观看
日韩在线第二页
一本色道久久综合狠狠躁篇
国产一区二区三区不卡在线观看
亚洲乱码在线
在线观看欧美国产
久久福利青草精品资源站免费
国产玖玖在线观看
在线亚洲精品
亚洲成aⅴ人在线观看
精品91在线
欧美一区二三区
日韩中文字幕视频在线
日本成人一区二区
日韩免费专区
国内精品在线观看视频
久久国产综合尤物免费观看
国产精品系列在线观看
一本一道久久a久久精品综合
亚洲免费播放
久久精品国产免费
久久人精品
亚洲毛片网站
亚洲成a人一区二区三区
韩国福利一区二区三区高清视频
亚洲精品天堂在线
一区二区三区中文字幕
亚洲国产色婷婷精品综合在线观看
亚洲国产成人久久笫一页
999国产视频
国产精品香港三级在线电影
欧美日韩一区二区三区四区
日韩国产欧美
国产精品99一区二区三区
午夜国产精品理论片久久影院
亚洲精品中文字幕麻豆
亚洲国产高清视频
久久免费手机视频
日韩a在线观看
五月婷婷亚洲
亚洲精品中文字幕麻豆
中文字幕丝袜
www国产精品
亚洲天堂精品在线
亚洲乱码一区
国产日韩欧美三级
久久999精品
伊人热人久久中文字幕
久热国产在线视频
国产欧美日韩在线观看一区二区三区
国产一二三区在线
日韩国产欧美
91精品国产91久久久久
亚洲一区小说区中文字幕
精品一区二区免费视频
国产精品视频免费
国产精品亚洲综合色区韩国
亚洲国产精品成人午夜在线观看
欧美国产日韩精品
中文字幕精品一区二区精品


            
亚洲伊人久久网|
亚洲视频精选|
亚洲激情在线观看|
成人区精品一区二区不卡亚洲|
国产精品视频一区二区三区小说
|
国产这里只有精品|
精品91一区二区三区|
欧美在线一级精品|
国产精品久久成人影院|
中文字幕综合在线|
91精品视频免费|
亚洲精品视频在线观看免费|
精品无码久久久久久国产|
国产人成精品综合欧美成人|
在线观看日本一区|
精品久久久久亚洲|
99成人在线观看|
国产日韩欧美精品一区二区三区|
七七久久综合|
欧美一区二区三区网站|
91精品国产入口|
丁香综合激情|
制服丝袜日韩中文字幕在线|
久久国产偷|
国产精品久久久久久久|
亚洲欧美中文日韩欧美|
视频一区国产精品|
精品国产专区91在线尤物|
99re在线视频观看|
成人日韩在线|
精品日韩一区二区三区视频|
国产成人免费视频精品一区二区|
亚洲国产精品第一区二区|
一区二区三区免费视频www|
99免费视频|
欧美国产一区二区|
国产成人精品在视频|
亚洲精品一二三|
久久99热这里只有精品|
亚洲视频中文字幕在线观看|
亚洲国产最新在线一区二区|
在线观看国产精品麻豆|
国产精品久久久久久久久久久不卡|
亚洲精品天堂|
国产99久久久国产精品免费直播|
日韩欧美精品在线|
精品久久中文久久久|
久久99这里精品8国产|
国产人在线成免费视频麻豆|
99pao在线视频精品免费|
亚洲一区免费|
国产精品第1页在线观看|
亚洲在成人网在线看|
亚洲成在人线av|
精品乱久久|
亚洲a视频在线|
国产真实女人一级毛片|
亚洲国产第一区二区香蕉日日|
亚洲综合日韩精品欧美综合区|
日本香蕉一区二区在线观看|
欧美日在线观看|
亚洲另类在线欧美制服|
国产精品欧美亚洲日本综合|
91精品国产高清91久久久久久|
欧美乱码视频|
亚洲人成高清在线播放|
国产亚洲精品看片在线观看|
久久久高清免费视频|
久久午夜宅男免费网站|
国产欧美日韩免费|
日韩精品免费一线在线观看|
五月婷婷之综合激情|
欧美日韩精品在线播放|
欧美日韩在线高清|
亚洲福利视频一区二区三区|
91免费高清视频|
国产精品日韩|
一区二区精品在线观看|
国产福利一区二区|
亚洲欧美日韩国产一区二区三区精品|
日韩欧美中文字幕出|
一区免费在线观看|
欧美精品高清|
亚洲精品自拍愉拍第二页|
91麻豆精品国产91久久久久|
精品久久久久久中文字幕专区
|
色综合视频|
伊人久久成人成综合网222|
午夜日韩|
欧美亚洲第一区|
国产免费一区二区在线看|
综合色在线观看|
亚洲欧美二区三区久本道|
很黄很色又很爽的视频|
久国产精品久久精品国产四虎|
成人精品一区久久久久|
国产精品9999久久久久|
国产美女精品一区二区三区|
国产免费人视频在线观看免费|
亚洲区视频在线观看|
综合久久99|
91精品久久久久久久久久小网站
|
色婷婷中文网|
日本一区二区不卡久久入口|
九九精品在线观看|
国产精品资源|
麻豆精品国产免费观看|
亚洲午夜精品久久久久久成年|
久久久久夜夜夜精品国产|
国产精品久久久久久久久99热|
久久综合丁香激情久久|
婷婷综合久久中文字幕蜜桃三电影|
2020av在线播放|
亚洲丝袜视频|
91精品91久久久|
久久久久久免费精品视频
|
精品国产三级在线观看|
亚洲综合网在线|
青青草原在线视频免费观看|
精品久久久影院|
日韩欧美中字|
中文字幕一区精品欧美|
国产一区二区视频在线观看|
午夜成人免费视频|
久久不卡精品|
亚洲综合在线观看一区|
亚洲国产成人99精品激情在线|
亚洲精品欧美精品日韩精品|
欧美日韩一二三区|
亚洲综合影院|
亚洲国产欧洲精品路线久久|
国产精品伦理一二三区伦理|
久夜色精品国产一区二区三区|
国内精品视频在线播放一区|
97r久久精品国产99国产精|
欧美韩日在线|
91热成人精品国产免费|
国产欧美曰韩一区二区三区|
国产农村妇女毛片精品久久|
久青草国产免费观看|
91亚洲精品视频|
国产欧美va欧美va香蕉在线|
日韩a无吗一区二区三区|
国产精品福利在线|
久久久999久久久精品|
欧美日韩在线观看区一二|
国产在线丝袜精品一区免费|
欧美国产成人在线|
亚洲一二三区久久五月天婷婷|
亚洲综合色在线观看|
国产精品久久久久久免费播放|
精品国产一区二区三区久久久狼|
伊人久久99|
色婷婷久久综合中文久久一本`|
亚洲国产欧美自拍|
99综合网|
久久91亚洲精品中文字幕|
国产在线综合视频|
91在线日本|
国产日韩精品欧美一区喷|
99视频在线看|
亚洲精品视频在线|
中文字幕国产在线观看|
九九免费在线视频|
日韩欧美一区二区三区免费观看|
91热成人精品国产免费|
久久综合九色综合97免费下载|
日韩福利视频精品专区|
日韩一区二区三区视频|
日韩国产欧美视频一区二区三区|
99久久免费观看|
国产日韩精品一区二区三区
|
国产99区|
亚洲精品欧美精品|
精品久久久久久中文字幕专区|
欧美精品99久久久久久人|
国产一区二区在线观看免费|
国产成人综合久久精品下载|
丝袜美腿一区二区|
免费在线毛片|
一区二区中文字幕
|
亚洲欧洲国产视频|
亚洲激情中文字幕|
久久免费手机视频|
一区二区日韩|
久久亚洲精品永久网站|
国产美女精品三级在线观看|
中文字幕88页|
国产乱码精品一区二区三区卡|
久久精品资源|
精品在线一区二区|
99精品欧美|
亚洲视频手机在线观看|
亚洲大片免费观看|
5566中文字幕亚洲精品|
精品成人一区二区|
国产热re99久久6国产精品|
揄拍成人国产精品视频|
亚洲永久精品唐人导航网址
|
亚洲一区影院|
日韩欧美一区二区三区不卡在线|
91国在线高清视频|
国产精品酒店视频|
在线亚洲精品视频|
国产香蕉视频|
久久久久久久综合|
亚洲精品乱码久久久久久蜜桃
|
久久综合五月开心婷婷深深爱|
国产亚洲91|
99精品久久久久久久|
91网站在线免费观看|
欧美日韩一区二区三区色综合|
欧美成人一区二区三区不卡视频|
中文字幕88页|
亚洲国产欧美另类va在线观看|
国产正在播放|
在线播放国产一区|
亚洲午夜国产片在线观看|
欧美亚洲国产成人综合在线|
国产成人精品区在线观看|
亚洲综合久久综合激情久久|
久久婷婷国产麻豆91天堂
|
国产叼嘿视频在线观看|
国产日韩欧美在线观看不卡
|
精品久久久久久久免费加勒比|
国产精品视频视频久久|
亚洲视屏一区|
国产一区二区福利|
国产高清一级毛片在线不卡|
97人人在线视频|
欧美日韩在线播放成人|
成人毛片在线播放|
精品毛片视频|
久久久久久免费一区二区三区|
日韩精品视频在线播放|
制服丝袜日韩欧美|
亚洲va久久久噜噜噜久久|
亚洲韩精品欧美一区二区三区|
欧美在线不卡|
日韩国产第一页|
99国产精品免费视频|
国产一区二区三区在线视频|
欧美亚洲激情视频|
久久亚洲精品人成综合网|
99re在线视频观看|
99精品视频在线观看免费专区|
精品国产中文字幕|
国产精品亚洲w码日韩中文|
国产剧情一区二区三区|
欧美手机手机在线视频一区|
99精品视频免费在线观看|
高清一区二区三区视频|
国产成人精品午夜在线播放|
国产亚洲女在线线精品|
亚洲热热久久九九精品|
国产91在线视频|
久久精品这里有|
2020久久精品永久免费|
国产黄色在线免费观看|
制服丝袜国产精品|
亚洲国产情侣|
国产精品一区二区久久沈樵
|
国产网站在线免费观看|
国产精品日韩在线观看|
成人不卡|
91精品在线观看视频|
久久久久免费精品国产|
99pao在线视频精品免费|
99久久国语露脸精品国产|
草莓视频污在线免费观看|
一区二区不卡在线|
久久久噜久噜久久综合|
亚洲国产婷婷综合在线精品|
国产欧美日韩不卡|
国产精品二区高清在线|
国产亚洲精品电影|
国产黄色在线播放|
国产精品三级视频|
日韩欧美精品中文字幕|
综合久久一区二区三区|
99久久99久久久精品齐齐鬼色|
欧美福利一区|
国产精品一区三区|
国产精品系列在线|
国产精品18久久久久久不卡|
日本免费a视频|
亚洲另类在线欧美制服|
99精品久久久久久|
久久99精品久久久久久综合|
99精品小视频|
亚洲国产一成人久久精品|
国产成人精品亚洲2020|
玖玖精品国产|
亚洲一区欧美在线|
精品国产人成在线|
欧美视频一区二区在线观看|
2021国产精品午夜久久|
成人精品亚洲|
激情亚洲网|
国产成人综合亚洲一区|
中文字幕在亚洲第一在线|
日韩欧美精品一区二区|
亚洲欧美日韩精品专区|
色综合久久综合网|
久久97精品久久久久久久看片|
欧美午夜不卡|
亚洲视频中文字幕|
精品国产午夜久久久久九九|
国产精品第2页|
亚洲成人高清在线|
天天操中文字幕|
青草影院在线观看|
五月婷在线视频|
国产网站在线免费观看|
一区二区在线观看视频|
国产日韩欧美久久久|
亚洲欧美视频二区|
国产97视频在线|
国产精品自产拍在线网站|
亚洲欧美一区二区三区导航|
99久久综合国产精品免费|
欧美一区二区三区精品|
国产成人影院|
亚洲免费毛片|
九九精品久久久久久噜噜中文|
欧美国产免费|
综合久久久久综合97色|
久久97久久97精品免视看|
日韩精品免费一区二区三区|
久久久久亚洲日日精品|
国产成人免费在线|
亚洲国产成人精品91久久久|
日韩成人免费在线|
99婷婷久久精品国产一区二区|
青青草原亚洲|
久久伊人色综合|
久久国产精品二国产精品|
国产日韩欧美一区二区三区在线
|
国产精品区网红主播在线观看|
国产成人精品亚洲|
在线国产一区二区三区|
久久99久久99精品免观看|
亚洲天堂视频在线免费观看|
久久国产精品免费看|
久久久久久国产精品免费免|
91精品一区二区三区在线播放
|
最新国产视频|
国产精品入口麻豆午夜|
日韩久久中文字幕|
欧美精品一区二区三区久久|
成人欧美一区二区三区黑人3p|
国产欧美自拍|
最新国产福利在线|
91av免费在线观看|
日日夜夜精品免费视频|
久久久青青|
亚洲综合视频网|
久久综合成人网|
欧美日韩不卡中文字幕在线|
欧美中文在线视频|
日韩第一区|
99在线热播精品免费|
久久婷五月综合|
国产欧美日韩在线不卡第一页|
国产成人愉拍免费视频|
亚洲欧美精品网站在线观看|
欧美日韩性视频在线|
亚洲午夜精品久久久久久抢|
亚洲精品人成网在线播放影院|
国产欧美第一页|
国产91在线视频观看|
久久综合色视频|
亚洲欧美天堂|
99r精品在线|
久久婷婷|
欧美日韩亚洲一区二区|
97国产精品国产品国语字幕|
国产日韩欧美在线一区二区三区|
91国在线啪|
97桃色|
国产福利一区二区三区在线视频|
欧美91精品久久久久网免费|
午夜国产|
久久福利青草精品资源站|
国产一区精品在线|
亚洲精品人成网在线播放影院|
99在线精品视频|
96国产精品|
欧美视频第一区|
亚洲国产国产综合一区首页|
无码中文字幕乱码一区|
蜜桃精品在线|
在线亚洲+欧美+日本专区|
日韩经典一区|
成人在线激情网|
91精品久久久久久久99蜜桃|
亚洲综合在线观看视频|
国产91一区二这在线播放|
国产91原创|
久久五月视频|
亚洲免费成人在线|
久久semm亚洲国产|
色综合网站在线|
国产制服国产制服一区二区|
国产亚洲欧美视频|
亚洲国产精品综合一区在线|
一区精品在线|
日本久久99|
国产欧美日韩综合|
国产精品久久久久桃色tv|
国产精品4p露脸在线播放|
亚洲国产日本|
午夜久久精品|
国产高清一区|
日韩欧美中文字幕在线观看|
91精品国产91久久久久久麻豆|
综合久久婷婷|
精品国模一区二区三区|
国产在线视精品麻豆|
91九色国产|
国产一二三区视频|
国产精品福利在线观看免费不卡
|
久久精品国产一区二区小说|
欧美日韩一区二区三区在线播放|
91久久精品一区二区三区|
日本亚洲高清乱码中文在线观看|
国产精品亚洲精品日韩已满|
久99久热只有精品国产99|
青草国产精品久久久久久久久|
久久国产综合精品欧美|
日本高清视频一区二区三区|
日韩欧美一区二区三区不卡在线
|
国产伦精品一区二区三区免费观看
|
久久精品中文字幕|
精品欧美一区二区3d动漫|
蜜桃网站在线观看|
精品综合在线|
最新欧美精品一区二区三区|
亚洲一区欧美|
久久精品123|
亚洲精品综合久久中文字幕|
97超级碰碰碰碰精品|
成人久久久久|
欧美高清不卡|
天堂国产在线观看|
国产精品精品国产一区二区|
久久五月婷|
成人精品亚洲|
国产亚洲欧美视频|
四虎精品国产一区二区三区|
最新精品在线|
亚洲国产片高清在线观看|
五月天综合网站|
欧美精品久久久久久久小说|
欧美第六页|
狠狠干精品|
久久久久99精品成人片三人毛片|
欧美日韩视频一区二区三区|
国产91小视频|
欧美精品第一区|
日韩欧美第一页|
99久国产|
制服丝袜国产在线|
亚洲成a人片在线观看中文动漫|
久久久久亚洲精品成人网小说|
国产一区在线视频|
亚洲香蕉网综合久久|
亚洲欧洲专线一区|
国产高清免费在线|
国产a∨一区二区三区香蕉小说|
国产一区中文字幕在线观看|
四虎永久在线|
欧美日韩国产精品|
欧美日韩一区二区三区久久|
青青青国产精品一区二区|
亚洲第一区在线|
伊人电影综合网|
在线不卡国产|
97久久精品国产成人影院|
国产亚洲影院|
99久久免费精品视频|
午夜精品免费|
亚洲午夜精品一区二区|
欧美久久久久久久一区二区三区|
欧美日韩一区二区三区四区在线观看|
精品国产成人综合久久小说|
亚洲国产精品综合久久|
日韩综合网站|
久久www免费人成_看片高清|
中文字幕精品视频在线|
亚洲一区乱码电影在线|
欧美国产黄色|
亚洲综合精品一二三区在线|
在线九色|
亚洲欧美色中文字幕|
亚洲91色|
国产精品久久久久久久伊一|
99成人在线|
久久伊人影视|
欧美色精品天天在线观看视频|
91精品国产91热久久p|
国产成人精品高清在线观看99|
亚洲丝袜国产|
国产精品成久久久久三级|
97桃色|
午夜久久久|
国产精品自在欧美一区|
国产不卡在线|
亚洲精品www久久久久久|
99在线视频精品|
伊人久久大香焦|
91香蕉视频app污|
亚洲一区二区三区在线观看蜜桃|
久久亚洲精品国产精品婷婷|
狠狠综合久久综合88亚洲日本|
亚洲综合网站|
最新高清无码专区|
国产在线欧美日韩精品一区二区|
精品久久精品久久|
国产第一亚洲|
精品亚洲性xxx久久久|
国产伦精品一区二区三区视频小说|
国产一区二区高清|
亚洲视频一区在线观看|
国产成人aa视频在线观看|
日本一区二区在线视频|
久久久精品456亚洲影院|
精品欧美一区二区在线看片|
亚洲高清国产拍精品影院|
在线网址你懂的|
亚洲成人免费看|
伊人成综合网|
亚洲国产精品二区久久|
国产激情小视频|
国产欧美精品|
91av在线电影|
欧美精品亚洲二区|
久久国产免费一区二区三区|
欧美日本另类|
久久久久性|
婷婷六月久久综合丁香可观看|
亚洲伊人久久大香线焦|
欧美日韩中文字幕久久伊人|
国产视频二区|
99精品国产成人一区二区在线|
色婷婷一区二区三区四区成人网|
亚洲日本人成网站在线观看|
国产一区视频在线|
亚洲精品乱码久久久久久|
日韩亚州|
国产精品成人在线播放|
国产欧美自拍视频|
99久久精品费精品国产一区二区|
亚洲成人中文|
中日韩欧美在线观看|
黄色片久久久|
亚洲一区亚洲二区|
国产精品99久久久久久宅男
|
国产精品综合在线|
亚洲视频中文|
亚洲干综合|
久久亚洲国产高清|
精品国产v|
一级毛片特黄久久免费看|
一区二区福利|
成人亚洲网站www在线观看|
久久久久精彩视频|
国语精品91自产拍在线观看二区|
精品久久中文久久久|
国产区亚洲区|
精品福利在线视频|
国产精品手机在线观看|
久久极品|
福利一区三区|
亚洲精品综合久久|
亚洲成人日韩|
欧美日韩亚洲综合久久久|
成人免费福利|
亚洲综人网|
99久久亚洲综合精品网站|
久久久久久久国产高清|
久青草视频在线|
91在线视频免费看|
一区精品在线|
国产91精品一区二区麻豆亚洲
|
伊人99在线|
97精品国产|
欧美成人精品福利在线视频|
成人国产精品视频频|
欧美黑人在线色天天久久|
婷婷五在线播放|
日本久久影视|
亚洲国产影视|
国产一区二区高清|
国产精品青草久久久久福利99|
九九热视频免费观看|
国产精品久久久久jk制服|
色婷婷综合和线在线|
色综合色|
狠狠综合久久|
在线观看麻豆国产精品|
成人国产精品|
中文字幕毛片|
亚洲精品视频导航|
精品小视频在线|
www.欧美精品|
亚洲日本天堂|
九九九色视频在线观看免费|
免费在线观看黄色网址|
国产精品入口麻豆|
日韩欧美视频一区二区三区|
欧美日韩国产人成在线观看|
欧美久久伊人|
最新日本免费一区二区三区中文|
tom影院亚洲国产|
国产精品视频专区|
国产精品无码久久av|
国产尤物二区三区在线观看|
国产这里只有精品|
日韩精品国产一区|
久久精品久久精品久久精品|
视频一区二区三区在线|
六月婷婷综合网|
国产亚洲一欧美一区二区三区|
国产色婷婷精品综合在线|
国产丝袜视频一区二区三区|
中文字幕在线天堂|
亚洲精品色婷婷在线影院麻豆|
欧美日韩专区|
久热国产在线|
国产婷婷色综合成人精品|
国产成人综合久久精品亚洲|
久热中文字幕在线精品免费|
亚洲伊人久久大香线焦|
99久久精品免费看国产高清|
亚洲高清在线|
亚洲成人网在线|
亚洲国产精品自产拍在线播放
|
午夜精品视频|
在线国产日韩|
中文字幕在线免费播放|
久久精品小视频/|
亚洲精品永久免费|
亚洲绝美精品一区二区|
92精品国产成人观看免费|
国产黄色在线观看|
免费人成视网站在线不卡|
国内精品伊人久久久久|
伊人久久成人爱综合网|
99久久免费精品视频|
国产成人影院|
亚洲成人免费在线观看|
久久精品播放|
久久看免费视频|
日韩精品一区二区三区中文字幕
|
国产精品美女一级在线观看|
国产精品天天在线|
91成人在线观看|
国产在线精品成人一区二区三区|
欧美亚洲另类自拍偷在线拍|
美女福利网站视频在线观看|
欧美成人国产|
在线五月婷婷|
亚洲一级二级三级|
亚洲影视精品|
久久综合狠狠综合久久综合88|
国产精品免费观看视频|
欧美激情精品久久久久久久九九九|
亚洲欧美日韩中文字幕一区二区|
国产亚洲毛片在线|
久久免费精品高清麻豆|
青青青免费在线视频|
伊人色综|
成人亚洲欧美日韩中文字幕|
国产精品大片|
亚洲成人三级|
国产91在线免费|
国产欧美成人免费观看视频|
亚洲综合社区|
国产99热|
日韩欧美不卡视频|
精品国产91乱码一区二区三区|
在线日韩欧美一区二区三区|
中文字幕在线网址|
婷婷99精品国产97久久综合|
国产69精品久久久久99|
香蕉久久av一区二区三区|
制服丝袜护士久久久久久|
国产精品原创永久在线观看|
狠狠色伊人久久精品综合网|
国产特黄特色a级在线视频|
亚洲综合精品香蕉久久网|
天堂网中文字幕|
精品久久成人|
国产尤物二区三区在线观看|
99久久伊人精品波多野结衣|
在线看一区二区|
精品久久久久久久久久香蕉|
久久狠狠色噜噜狠狠狠狠97|
99精品视频只99有精品|
国产精品一区二区三区四区五区|
日本激情一区二区三区|
国产精品久久影院|
亚洲欧美精品久久|
国产日韩网站|
日韩精品在线一区二区|
国产在线播放91|
国产三级精品三级在线专区91|
在线电影一区二区|
亚洲国产精品日韩在线|
伊人亚洲影院|
久久看免费视频|
99久久免费精品|
亚洲精品国产福利|
午夜久久久久久网站|
久久精品伦理|
国产精品久久久久久久久免费|
日本欧美久久久久免费播放网|
国产伦精品一区二区三区免费下载
|
欧美一区视频在线|
欧美一区二区电影男人的天堂|
亚洲一区二区三区在线播放|
深夜国产福利|
日本精品夜色视频一区二区|
久热国产视频|
亚洲精品中文字幕乱码三区|
亚洲欧美在线观看首页|
国产成人精品.一二区|
国产精品日韩欧美亚洲另类|
在线视频精品一区|
国产视频黄|
国产视频第二页|
国产欧美另类久久久精品免费|
成人精品一区二区户外勾搭野战|
日韩丶欧美丶国产高清不卡视频|
日韩精品欧美视频|
狠狠综合久久久久尤物丿|
国产精品日本一区二区在线播放|
国产精品午夜自在在线精品|
国产丝袜一区|
国产不卡一区|
亚洲一区二区三区成人|
免费一区在线观看|
精品噜噜噜噜久久久久久久久|
91丨国产|
免费福利在线|
9久久这里只有精品国产|
日韩精品免费在线观看|
亚洲精品国产国语|
久久久国产免费影院|
免费香蕉一区二区在线观看|
欧美综合专区|
99国产精品一区二区|
中文字幕亚洲综合久久202|
欧美精品一区二区久久|
国产中文字幕免费|
久久免费99精品国产自在现线|
91精品一区二区三区在线|
国产一区二区三区高清视频|
日韩一区精品|
一区中文字幕|
亚洲福利在线播放|
久热久草|
国产福利小视频在线播放|
精品国产免费人成在线观看|
亚洲视频一区|
国产区精品福利在线社区|
日韩一区二区免费看|
亚洲理论欧美理论在线观看|
成人a一级毛片免费看|
亚洲国产精品久久丫|
欧美日韩亚洲国产无线码|
中文字幕avv|
伊人成综合|
毛片入口|
天堂成人在线|
亚洲国产一区二区三区综合片|
国产精品揄拍一区二区久久|
国产1000部成人免费视频|
亚洲视频一二三|
国产剧情一区二区|
九九国产精品九九|
亚洲欧美在线免费观看|
国产视频资源|
亚洲欧美综合久久|
亚洲精品亚洲人成在线|
91在线精品视频|
国产成人高清在线观看播放|
亚洲精品乱码久久久久|
欧美日韩中文在线视频|
久久99蜜桃精品久久久久小说|
欧美一区二区三区高清视频|
国产成人综合洲欧美在线|
91av视频在线观看|
亚洲欧美精品天堂久久综合一区|
精品全国在线一区二区|
制服丝袜第一页在线观看|
欧美日韩亚洲一区二区|
午夜天堂在线视频|
欧美午夜在线视频|
色综合88|
国产一区二区在线观看免费|
欧美自拍网|
一级毛片免费视频观看|
国产在线一区观看|
在线视频精品一区|
国产成人1024精品免费|
国产亚洲一区二区三区啪|
亚洲成aⅴ人片在线观|
亚洲国产欧美另类va在线观看|
国产第一亚洲|
97在线精品视频|
日本在线不卡一区|
成人a毛片|
在线播放一区二区三区|
日韩欧美一区二区三区视频|
精品无码一区在线观看|
麻豆精品视频在线|
日韩欧美国产另类|
欧美日韩导航|
精品国产欧美一区二区最新|
精品久久久久久中文字幕|
91一区二区在线观看精品|
青青操视频在线|
国产三区视频|
久碰香蕉精品视频在线观看|
玖玖玖精品视频免费播放
|
丁香激情综合色伊人久久|
亚洲三级在线免费观看|
欧美视频一区二区三区|
日韩精品小视频|
日韩精品欧美在线|
亚洲国产精品日韩在线|
在线观看91精品国产不卡免费|
亚洲自偷精品视频自拍|
国产在线成人a|
麻豆精品在线播放|
久久久噜久噜久久综合|
国产精品亚洲综合一区在线观看|
自拍三区播|
精品久久久久久中文字幕|
国产区视频在线|
久久精品亚洲日本波多野结衣|
午夜视频一区二区三区|
精品小视频在线|
欧美一区二区日韩一区二区|
91精品国产高清91久久久久久|
婷婷综合五月|
日本免费专区|
制服丝袜在线不卡|
亚洲图色在线|
日韩免费毛片视频|
久久免费福利视频|
亚洲福利一区二区三区|
亚洲国产清纯|
性做久久久久久久免费观看
|
亚洲国产成人麻豆精品|
国产在线色站|
精品一区二区免费视频|
怡春院综合|
日韩一区二区在线观看|
久久精品久久久久|
国产色图视频|
亚洲视频在线免费播放|
亚洲综合在线一区|
久99视频|
国产高清精品91在线|
久久www免费人成看片色多多|
久久国产一级毛片一区二区|
国产福利精品在线|
91精品国产91久久久久久青草|
国产精品免费观在线|
亚洲午夜久久久久中文字幕|
欧美精品国产精品|
欧美专区日韩专区|
亚洲欧美91|
久久久蜜桃|
伊人久热这里只有精品视频99|
亚洲美女精品视频|
国产欧美一区二区精品久久久|
亚洲欧美色中文字幕|
中文字幕一区在线观看|
精品1区2区3区|
999精品视频在线|
国产成人亚洲欧美三区综合|
国产微拍一区二区三区四区|
亚洲精品图区|
婷婷综合激情网|
国产精品亚洲综合天堂夜夜
|
亚洲午夜国产片在线观看|
国产一区二区精品久|
久久久久久久99精品免费观看|
国产精品漂亮美女在线观看|
午夜精品九九九九99蜜桃|
国产综合区|
99久久精品免费国产一区二区三区|
亚洲精品乱码久久久久久蜜桃欧美|
91精品视频观看|
伊人网站在线观看|
亚洲v天堂v手机在线观看
|
97成人精品|
久久伊人网视频|
国产一区精品视频|
国产日韩精品欧美在线ccc|
久久福利小视频|
亚洲欧美一区二区久久香蕉|
国产亚洲亚洲精品777|
免费aⅴ片|
99riav国产|
日韩精品中文字幕在线观看|
99re6在线精品视频免费播放|
久久久久久免费一区二区三区|
亚洲一区在线观看视频|
亚洲一区二区影院|
2021久久精品国产99国产|
午夜色婷婷|
91福利一区|
欧美日韩一区二区三区久久
|
99久免费精品视频在线观看2|
午夜亚洲视频|
国产精品福利网站|
香蕉国产综合久久猫咪|
国产美女精品三级在线观看|
日本中文一二区有码在线观看
|
亚洲日本在线免费观看|
久久精品一区|
久久综合五月开心婷婷深深爱|
日韩欧美中文字幕在线观看
|
成人中文在线|
日韩亚洲国产欧美精品|
亚洲欧美在线视频免费|
麻豆精品视频在线|
九一色视频|
久久综合九色综合桃花|
天天精品在线|
国产精品1区|
欧美91在线|
亚洲午夜久久久久中文字幕|
a级免费网站|
国产精品h|
色综合久久久久|
日韩中文字幕在线有码视频网|
麻豆亚洲一区|
国产九九热|
四虎永久在线精品视频免费观看|
一区二区三区在线免费观看视频|
日本一区二区在线不卡|
天天操狠狠干|
国产99视频在线观看|
免费观看国产精品视频|
亚洲国产欧美自拍|
久久成人免费播放网站|
国外欧美一区另类中文字幕|
亚洲国产成人91精品|
亚洲伊人久久大香线蕉在观|
国产叼嘿视频在线观看|
国产69精品久久|
www.欧美精品|
国产精品美女一区二区三区|
国产亚洲高清不卡在线观看|
精品久久久久久久久免费影院|
91精品免费视频|
欧美国产综合视频|
久久精品这里有|
国产福利99|
欧美亚洲国产成人高清在线|
在线播放国产一区|
精品久久久久久久免费加勒比|
久久综合视频网站|
亚洲欧美高清在线|
日韩精品在线视频|
日韩有码在线观看|
日韩欧美中文字幕不卡|
看片亚洲|
精品免费国产一区二区三区|
国产精品666|
97国产精品国产品国语字幕|
国产精品亚洲综合五月天|
91av久久|
精品久久一区二区|
欧美性生活视频播放|
亚洲1024|
日本精品久久久久久久久免费|
国产午夜亚洲精品国产|
一区二区视频免费观看|
日本精品国产|
韩国美女福利专区一区二区|
成人欧美一区二区三区视频不卡|
高清中文字幕视频在线播|
99国产在线观看|
91久久福利国产成人精品|
国产精品亚洲精品不卡|
欧美日在线观看|
精品国产高清自在线一区二区三区|
久久精品黄色|
激情五月婷婷网|
久久亚洲高清观看|
国产午夜视频在线观看第四页|
国产成人精品福利网站人|
99久久精品国产免看国产一区|
久久久久亚洲精品成人网小说|
精品久久精品久久|
亚洲制服丝袜第一页|
最新国产精品亚洲|
九九热九九热|
国产一区二区在免费观看|
福利视频三区|
99re6久精品国产首页|
五月婷婷伊人|
亚洲专区在线视频|
亚洲精品蜜桃久久久久久|
欧美一区二区三区不卡|
99精品观看|
婷婷97狠狠的狠狠的爱|
亚洲欧洲国产精品|
久久久美女视频|
欧美成一级|
在线播放69热精品视频|
韩国美女福利专区一区二区|
亚洲成a人v欧美综合天|
日韩免费视频一区二区|
久久两性视频|
欧美成a人免费观看久久|
亚洲精品一二三|
99ri精品|
免费视频一区二区|
国产在线精品香蕉麻豆|
久久最近最新中文字幕大全|
日本亚洲乱码中文字幕影院|
亚洲国产一成人久久精品|
高清欧美日韩一区二区三区在线观看|
欧区一欧区二欧区三免费|
久草福利站|
免费国产福利|
亚洲网站在线播放|
欧美激情第一区|
成人欧美一区二区三区白人|
午夜精品视频在线|
国产高清免费午夜在线视频|
亚洲精品美女久久久久9999|
亚洲视频a|
成人精品一区二区久久|
九九热精品视频在线|
521国产精品视频|
久久93精品国产91久久综合|
国产欧美日韩专区|
欧美在线一级片|
a天堂中文在线|
麻豆国产在线不卡一区二区|
欧美视频一区二区三区|
亚洲一区欧美|
婷婷色综合成人成人网小说|
久热中文字幕在线精品首页|
精品久久香蕉国产线看观看亚洲|
亚洲一区不卡|
久久精品综合电影|
久久婷婷电影网|
久久亚洲精品中文字幕|
亚洲人免费|
亚洲国产高清一区二区三区|
国产毛片一级|
99久久精品免费精品国产|
亚洲国产精品人久久|
欧美日韩亚洲一区二区|
国产精品久久久久久一区二区|
日韩不卡一区|
亚洲午夜久久久久中文字幕久|
日韩精品首页|
婷婷亚洲国产成人精品性色|
亚洲精品亚洲人成在线播放|
国产播放器一区|
国产丝袜视频一区二区三区|
伊人黄色片|
亚洲成a人片在线网站|
亚洲日本欧美日韩精品|
日韩精品欧美高清区|
亚洲另类色区欧美日韩|
综合婷婷|
呦系列视频一区二区三区|
亚洲天堂小视频|
中文无码久久精品|
亚洲天堂网在线观看视频|
国产精品色婷婷在线观看|
日韩福利视频|
亚洲人成黄网在线观看|
亚洲国产精品专区|
婷婷91|
福利片免费一区二区三区|
久久久久久久国产精品影院
|
中文字幕在线观看免费|
在线播放免费人成毛片乱码
|
午夜在线视频观看|
婷婷丁香亚洲|
日韩一区二区三区精品|
国产精品久久毛片|
亚洲国产欧美精品|
亚洲精品国产不卡在线观看|
国产成人香蕉久久久久|
日本aⅴ精品一区二区三区久久|
综合色亚洲|
国产精品久久久久一区二区三区|
国产在线视频网|
久久久噜久噜久久综合|
在线视频91|
中文字幕91在线|
国产香蕉久久|
国产年成美女网站视频免费看|
亚洲第一页在线播放|
欧美日韩不卡在线|
国产日韩在线亚洲字幕中文|
国产成人高清在线观看播放|
精品国产一级毛片|
日韩久久一区二区三区|
亚洲国产第一区二区香蕉|
99国产精品国产精品|
久久亚洲精选|
精品一久久香蕉国产线看播放|
日韩欧美精品在线观看|
中文字幕欧美在线|
久久精品中文字幕首页|
国产精品久久久久久久久久免费
|
午夜久久久精品|
中文字幕99页|
国产精品美女免费视频观看|
亚洲日韩第一页|
k频道国产欧美日韩精品|
久久精品动漫|
国产视频手机在线|
国产精品www|
欧美日韩中文字幕在线观看|
午夜精品久久久久|
九九热在线免费视频|
久久亚洲欧洲日产国码|
久久99蜜桃精品久久久久小说|
欧美精品国产日韩综合在线|
青草国产精品久久久久久久久|
国产视频毛片|
在线看一区二区|
国产成人亚洲精品老王|
亚洲视频1区|
国产日韩精品一区在线观看播放|
国产精品视频免费看|
国产中文在线视频|
日韩欧美在线中文字幕|
国产精品一区不卡|
青草国产|
欧美成人免费看片一区|
欧美一区中文字幕|
日本福利在线|
欧美视频在线观看第一页|
男人天堂亚洲天堂|
久久综合久久精品|
国产精品美女久久久久网站|
97成人在线视频|
99久久精品国语对白|
久久国内免费视频|
国产成人h在线视频|
国产成人综合久久|
伊人色综合久久成人|
亚洲人成电影院色|
国产在线观看免费|
在线观看亚洲成人|
99免费视频|
国产欧美日韩一区二区三区在线|
国产va免费精品高清在线观看|
在线观看精品国产福利片87|
精品免费在线视频|
午夜国产视频|
日韩在线视频一区二区三区|
午夜怡红院|
中文国产成人久久精品小说|
在线精品小视频|
精品日韩一区二区三区|
九九九热在线精品免费全部|
国产自在自线午夜精品视频在|
亚洲一区二区在线|
99久久好看一级毛片|
99国产精品久久久久久久成人热|
美女福利一区|
激情粉嫩精品国产尤物|
日韩精品在线一区二区|
欧美成人免费一区在线播放|
伊人欧美|
久久久久国产免费|
日韩视频国产|
伊人一区二区三区|
伊人干综合|
久久综合图片|
国产高清视频91|
中文字幕在线第一页|
四虎国产视频|
欧美亚洲一区二区三区导航|
九九免费观看全部免费视频|
国产精品亚欧美一区二区三区|
免费人成视网站在线不卡
|
中文字幕日本久久2019|
91精品国产一区二区三区左线|
欧美成a人片在线观看|
色综合成人网|
国产综合福利|
亚洲国产精品丝袜国产自在线|
国产亚洲视频在线播放大全|
国产综合在线观看|
国产精品视频在|
午夜视频网站在线观看|
亚洲黄网免费|
一区在线免费观看|
国产成人无精品久久久|
日韩国产免费|
国产亚洲3p一区二区三区|
国产精品99久久久|
午夜日韩|
国产精品久久久久无码av|
亚洲激情一区|
国产午夜在线观看|
日韩一区二区三区在线观看|
99热这里只有成人精品国产|
色综合国产|
中文字幕日韩精品在线|
97综合久久|
精品国产一区二区三区不卡|
久久国产免费一区二区三区|
国产日韩高清一区二区三区|
精品一区国产|
99精品欧美|
久久青青成人亚洲精品|
国产精品www视频免费看|
亚洲欧美天堂综合久久|
国产精品成久久久久三级|
91九色首页|
久久久久国产成人精品|
国产一区在线播放|
亚洲人成在线免费观看|
国产欧美在线观看精品一区二区|
国产91久久精品|
日韩一区二区精品久久高清|
国产精品亚洲一区二区三区久久|
99久久精品免费看国产麻豆|
日韩精品一区二区三区中文版|
久久久综合网|
久久这里只有精品视频99|
亚洲欧美国产另类首页|
亚洲精品亚洲人成在线麻豆|
国产一区中文字幕|
七七七久久久久人综合|
久久这里有精品视频|
最新亚洲国产有精品|
亚洲视屏一区|
亚洲欧美高清视频|
欧美日韩国产最新一区二区|
色一色综合|
国产伊人影院|
欧美精品在线免费观看|
久久免费精品国产72精品剧情|
亚洲成人手机在线|
精品久久久久久免费影院|
亚洲区在线|
国产精品亚洲二区在线|
奇米狠狠一区二区三区|
日韩欧美亚洲每日更新网|
99re7在线精品免费视频|
国产青草视频在线观看
|
亚洲第一页在线观看|
欧美日韩一区二区综合|
日本在线播放一区|
国产精品第1页在线观看|
国产自产视频|
五月婷婷激情综合|
日韩精品一区二区三区乱码|
亚欧aⅴ天堂在线|
国产精品久久久久9999高清|
国产成人黄网在线免|
波多野结衣国产一区二区三区|
夜夜综合|
国产精品成久久久久三级|
91极品女神嫩模在线播放|
亚洲福利一区二区三区|
亚洲欧美经典|
中文字幕第一页在线播放|
欧美日韩在线一区二区三区|
国产欧美二区|
最新国产网站|
国产福利一区二区麻豆|
日韩欧美精品综合久久|
国产一区高清|
久久亚洲精品中文字幕|
国产精品白浆|
国产调教视频在线观看|
久久99国产精品亚洲|
国产在线成人精品|
国产一区三区二区中文在线|
日韩成人免费在线|
久久久久久久影院|
久久99草|
亚洲天堂视频在线|
国产一区二区三区怡红院|
亚洲伊人精品综合在合线|
亚洲欧美日韩久久一区|
在线中文字幕网|
久久久青青|
国产精品不卡高清在线观看|
国产成人精品视频免费|
色婷婷亚洲综合|
国产精品免费一区二区三区|
九九精品久久久久久久久|
日本一区二区不卡视频
|
久久婷婷久久一区二区三区|
欧美一级久久久久久久大片|
五月国产综合视频在线观看|
成人免费一区二区三区在线观看|
免费国产成人|
国产精品一区在线播放|
久久精品免费|
2020国产成人精品视频人|
国产高清a|
日韩精品国产精品|
婷婷综合色|
国产成人精品久久综合|
国产一区二区三区在线看|
99精品视频在线|
91精品国产入口|
国产免费人视频在线观看免费|
在线观看国产日韩|
国产午夜亚洲精品国产|
亚洲午夜国产精品|
99精品观看|
欧美日韩在线播放成人|
精品久久久久久婷婷|
国产精品久久国产精品99|
国产成人h在线观看网站站|
欧美日韩精品国产一区在线|
亚洲视频一区在线|
2020国产成人精品免费视频|
精品久久中文字幕|
久久综合伊人|
福利视频三区|
亚洲精品永久免费|
热er99久久6国产精品免费|
国产免费一区二区三区香蕉精|
国产亚洲福利精品一区二区|
国产精品欧美在线不卡|
国产精品久久久久久久久久直|
性满足久久久久久久久|
国产91精品黄网在线观看|
国产成人一区二区三区影院免费|
国产区成人精品视频|
精品亚洲一区二区三区在线播放
|
精品综合久久久久久8888|
九九热精品免费观看|
亚洲综合色网|
精品久久久久久无码中文字幕|
日韩一区二区三|
欧美成人精品第一区二区三区
|
婷婷亚洲五月|
日韩精品成人a在线观看|
国产黄视频在线观看|
亚洲精品99久久久久久|
日韩精品影院|
狠狠色婷婷狠狠狠亚洲综合|
国产亚洲午夜精品|
亚洲国产精品二区久久|
欧美日韩在线精品一区二区三区
|
五月亭亭六月丁香|
国产在线观看免费|
日韩在线视频一区二区三区|
一区视频免费观看|
国产成人精品午夜|
思思久久好好热精品国产|
亚洲免费久久|
午夜精品久久久久久久|
免费视频不卡一区二区三区|
草久视频在线观看|
成人精品|
亚洲成人高清在线观看|
四虎福利视频|
亚洲三区视频|
国产精品h|
免费啪视频一区二区三区|
色综合视频|
国产成人www|
欧美日韩精品高清一区二区|
五月婷婷六月丁香|
久久91综合国产91久久精品|
国产亚洲漂亮白嫩美女在线|
99久久网|
久久99青青久久99久久|
在线亚洲日产一区二区|
激情亚洲网|
国产精品亚洲二区在线|
在线播放一区二区三区|
男人天堂a在线|
免费观看又污又黄网站日本|
国产高清精品毛片基地|
欧美啊v在线观看|
亚洲综合精品一区|
一级久久|
欧美在线观看免费一区视频|
欧美日韩亚洲国产精品一区二区|
精品在线观看免费|
国产免费久久精品久久久|
久久久一本精品99久久精品66|
97av免费视频|
久久精品国产亚洲香蕉|
国产免费一区二区三区最新|
亚洲激情黄色|
亚洲国产日韩无在线播放|
精品国产成a人在线观看|
日韩精品中文字幕在线观看|
亚洲视频免费在线看|
国产一区二区三区亚洲欧美|
国产亚洲福利一区二区免费看|
国产第一页在线观看|
五月婷婷免费视频|
欧美色欧美亚洲另类|
久久精品国产亚洲麻豆小说|
久久尤物视频|
精品九九在线|
伊人色在线|
精品国产区一区二区三区在线观看|
国产欧美视频在线|
亚洲人av高清无码|
久久精品观看|
亚洲欧美久久精品|
亚洲综合精品一二三区在线|
www.国产一区二区|
亚洲欧洲日产国产最新|
自拍欧美在线综合另类|
66精品综合久久久久久久|
色综合久久夜色精品国产|
成人在线不卡|
中文亚洲日韩欧美|
无码aⅴ免费中文字幕久久|
亚洲视频2|
国产精品久久国产精麻豆99网站
|
在线视频一区二区|
日韩免费高清|
国内精品久久久久久久久久久久|
国产精品无码制服丝袜|
亚洲国产高清视频|
欧美日韩视频二区三区|
欧美日韩视频免费播放|
国产精品久久永久免费|
亚洲综合小视频|
欧美一区二区三区视频在线|
久久精品免费观看视频|
中文字幕在线免费播放|
欧美一区二区三区精品国产|
国产一级爱片在线播放|
午夜国产精品理论片久久影院|
中文字幕88页|
狠狠综合久久久久综合小说网|
亚洲一区欧美二区|
韩国精品一区二区|
国产v精品欧美精品v日韩|
亚洲视频在线一区二区|
亚洲精品一二三|
国产天堂在线观看|
999精品视频在线|
国产区小视频|
91精品视频在线播放|
欧美国产综合视频|
欧美手机手机在线视频一区|
九九国产精品视频|
色综合成人网|
亚洲高清二区|
精品一区二区三区|
亚洲欧美日产综合一区二区三区|
国产一级二级在线观看|
日本福利在线观看|
一区二区三区免费在线|
亚洲欧美日韩在线观看二区|
www91在线观看|
久久国产精品亚洲综合|
99国内精品久久久久久久黑人|
久久久久久一级毛片免费无遮挡|
99re九精品视频在线视频|
国产福利不卡一区二区三区
|
国产精品麻豆网站|
91网站在线免费观看|
亚洲无线码在线一区观看|
成人久久久精品乱码一区二区三区|
精久久|
亚洲国产精品久久久久久网站|
亚洲精品午夜在线观看|
国产婷婷色一区二区三区|
国产精品欧美日韩精品|
99综合网|
91久久精品国产91性色tv|
精品国产96亚洲一区二区三区|
亚洲视屏一区|
亚洲欧美日韩国产专区一区|
国产一区二区三区福利|
91久久精品国产免费一区|
亚洲网站在线观看|
欧美久久综合九色综合|
欧美日韩在线成人看片a|
在线综合亚洲欧美网站天堂|
91精品国产91久久久久久青草|
中文久久|
亚洲午夜在线观看|
日韩福利网|
国产高清在线看|
午夜视频久久|
精品久久久久久婷婷|
国产精品入口|
制服丝袜在线不卡|
亚洲免费资源|
四虎国产视频|
欧美日韩免费看|
亚洲精品在线播放视频|
亚洲欧美日韩精品一区|
天天综合网天天综合色|
久久的精品99精品66|
视频一区免费|
五月婷婷伊人|
国产精品久热|
久久精品国产免费观看99|
天天伊人|
精品亚洲欧美无人区乱码|
九一视频在线免费观看|
久久美女精品|
精品久久久久久中文字幕|
在线观看国产一区二三区|
亚洲综合影院|
91精品视频观看|
91精品国产麻豆91久久久久久|
精品91一区二区三区|
国产精品九九九久久九九|
久久精品视频国产|
精品国产一级毛片|
成人国产亚洲|
a天堂视频在线观看|
中文字幕在线综合|
99精品这里只有精品高清视频|
一区二区三区精品国产欧美|
免费视频毛片|
国产亚洲一区二区三区|
欧美亚洲另类自拍偷在线拍|
欧美成人精品一区二区免费看|
99精品视频免费观看|
亚洲一区免费在线|
久久综合一区二区三区|
欧美久久久久久久一区二区三区|
精品国产www|
久青草国产在视频在线观看|
91精品国产免费青青碰在线观看|
久久极品|
国产不卡高清|
国产在线精品福利91香蕉|
中文字幕在线导航|
国产精品视频网站|
国产视频首页|
亚洲乱码国产乱码精品精98|
国产精品高清在线观看|
精品久|
亚洲国产精品久久久久666|
www.亚洲天堂.com|
99ri在线精品视频在线播放|
伊人网色|
日韩欧美在线一区二区三区
|
国内精品自产拍在线观看91|
亚洲免费一区|
国产精品一区二区手机在线观看|
毛片在线播放网站|
日本高清二区|
制服丝袜中文字幕第一页|
国产一区二区在线免费观看|
国产精品久久久久影院色老大|
精品一区二区香蕉|
欧美专区在线播放|
久久精品一区二区|
国产福利一区二区三区|
国产亚洲三级|
亚洲一级香蕉视频|
免费91麻豆精品国产自产在线观看|
国产在线精选免费视频8x|
97在线免费看视频|
亚洲欧美在线视频观看|
亚洲欧美日韩久久精品第一区|
91视频麻豆视频|
亚洲高清中文字幕综合网|
怡红院分站|
亚洲精国产一区二区三区|
欧美成人精品第一区|
亚洲日本欧美综合在线一|
亚洲天堂美女视频|
高清一区二区三区视频|
日韩视频免费一区二区三区|
国产福利一区二区|
亚洲伊人成人网|
久久婷婷国产综合精品青草|
国产视频91在线|
91精品亚洲|
九九精品久久久久久噜噜中文|
伊人热久久|
欧美成人精品一区二区三区|
99热这里只有精品一区二区三区|
国内精自视频品线六区免费|
91精品国产色综合久久不|
国产亚洲精品综合在线网址|
亚洲性夜夜夜谢夜夜2019|
日本一区二区三区免费观看|
久久成人影视|
国产精品99久久免费黑人|
在线亚洲精品|
久久久综合网|
一区二区三区在线免费观看视频
|
精精国产xxxx视频在线播放器|
国产九九精品|
日韩一区二区三区精品|
国产精品香蕉在线一区二区|
亚洲视频五区|
99久久www免费|
日韩一区二区三区视频|
中文字幕精品在线|
国产精品日本|
在线亚洲播放|
九九精品国产兔费观看久久|
在线欧美日韩精品一区二区|
久久精品a亚洲国产v高清不卡|
久久www免费人成精品|
欧美性受一区二区三区|
91精品视频在线|
91久久精品一区二区三区|
亚洲国产精品久久精品怡红院|
日韩高清不卡在线|
国产精品亚洲国产|
伊人国产在线播放|
国产一区二区在线看|
日韩成人精品|
国产日韩在线看|
亚洲欧洲精品国产二码|
99久久免费国产精品
|
97r久久精品国产99国产精|
婷婷亚洲国产成人精品性色|
日本精品一区二区在线播放|
精品久久蜜桃|
国产精品一区二区三区在线观看|
精品视频一区在线观看|
国产成人久久精品推最新|
国产三级精品三级在专区|
久久一本色系列综合色|
国产中文欧美|
图片专区亚洲欧美另类|
日本在线亚州精品视频在线|
日韩一级欧美一级一级国产|
国内久久|
国产成人精品一区二区三区|
久久亚洲热|
国产一区二区在免费观看|
亚洲综合伦理一区|
亚洲天堂资源|
性欧美精品久久久久久久|
午夜在线一区|
亚洲日本一区二区三区在线
|
国产亚洲欧美精品久久久|
91在线精品老司机免费播放|
无毒不卡在线播放|
2018亚洲男人天堂|
国产日韩欧美精品一区二区三区|
色妞www精品视频免费看|
97国语自产精品视频在线区|
五月婷婷激情综合网|
亚洲综合视频|
天堂成人在线|
国产精品久久久久久|
国产精品九九九久久九九|
久久99精品国产麻豆宅宅|
亚洲视频在线观看地址|
久久蜜视频|
免费av中文字幕|
欧美日韩大片在线观看|
91视频麻豆视频|
伊人影院中文字幕|
国内精品免费视频|
97国产精品视频|
久久亚洲国产最新网站|
久久婷婷激情|
亚洲欧美另类在线视频|
久久综合成人|
亚洲综合第一欧美日韩中文|
999国产精品亚洲77777|
欧美日韩在线精品一区二区三区
|
狠狠色丁香久久婷婷综合蜜芽五月
|
六月婷婷在线|
亚洲一级视频在线观看|
国产欧美久久精品|
亚洲人成高清|
亚洲一级理论片|
成人精品区|
91精品国产91久久久久久麻豆|
国产精品99在线观看|
国产吧在线视频|
久99久视频|
亚洲一区二区三区在线观看蜜桃|
伊人色综合久久天天伊|
自拍欧美在线综合另类|
国产成人综合在线|
九九热九九|
99久久免费国产精品m9|
一区二区免费视频|
伊人看片|
五月婷婷综合色|
国产精品黄在线观看观看|
久久6精品|
久久久久国产视频|
九九热综合|
日韩国产在线播放|
成人福利小视频|
亚洲欧美精品网站在线观看|
亚洲欧美专区|
欧美日韩国产va另类试看|
色综合天天色|
在线视频亚洲欧美|
午夜精品网站|
日韩欧美无线在码|
久久久久亚洲香蕉网|
国内精品伊人久久久久妇|
成a人片亚洲日本久久|
国产在线观看精品香蕉v区|
久久er99热精品一区二区
|
久久久午夜视频|
欧美精品一区二区三区久久|
欧美乱码视频|
伊人影院综合网|
国产在线观看青草视频|
91欧美一区二区三区综合在线|
中文字幕国产在线观看|
91中文在线|
亚洲人成77777在线播放网站不卡|
日韩欧美高清在线|
国产精品久久免费观看|
久久成人小视频|
不卡国产00高中生在线视频|
日本三区视频|
成人禁在线观看午夜亚洲|
国产精品久久久久9999高清|
99热在线观看精品|
青青青激情视频在线最新|
久久99国产这里有精品视|
国产欧美日韩网站|
亚洲精品高清久久|
国产成人精品久久|
国产成人在线综合|
伊人网视频在线|
亚洲欧美一区二区三区孕妇|
婷婷六月久久综合丁香76|
综合在线亚洲|
日本一区二区三区免费在线观看|
91精品久久久久久久久中文字幕|
亚洲一区乱码电影在线|
国产欧美自拍|
久久99九九|
五月天综合色|
国内精品一区二区|
日韩精品成人在线|
国产福利小视频尤物98|
国产1区二区|
91免费国产在线观看|
婷婷亚洲五月|
激情综合网激情|
色网站在线|
日韩亚洲人成在线综合|
黄网免费在线观看|
亚洲系列第一页|
国产99视频在线观看|
亚洲一区欧洲一区|
精品国产91久久久久久久|
久久国产精品久久|
91欧美一区二区三区综合在线|
久久免费激情视频|
亚洲精品国产日韩|
亚洲另类自拍|
97综合色|
国产日本在线|
亚洲人成综合在线播放|
国产精品网址|
国产精品极品美女自在线看免费一区二区|
亚洲丝袜视频|
久久99精品国产|
国产精品30p|
欧美视频一区二区三区在线观看|
玖玖精品国产|
99精品热|
99久久精彩视频|
国产天堂在线观看|
亚洲日本欧美在线|
永久黄网站色视频免费观看99|
99精品国产成人一区二区在线|
欧美区国产区|
亚洲国产精品91|
中文字幕不卡免费高清视频|
亚洲一区中文|
日本一区二区三区高清福利视频|
国产精品成人网|
日韩成人免费aa在线看|
狠狠亚洲|
国产日韩精品一区二区在线观看播放|
国产精品国产三级国产an|
伊人精品在线观看|
99久久免费精品国产免费高清|
亚洲成人网页|
中文字幕久久综合|
91中文字幕在线播放|
国产91在线视频|
91精品福利视频|
国产夫妻久久线观看|
久久久久久久91精品免费观看|
国产精品久久久久毛片|
91小视频在线观看免费版高清|
中出在线|
国产精品欧美一区二区三区|
欧美日韩一区二区在线视频播放|
国产欧美在线视频|
综合精品视频|
免费福利在线|
亚洲三级网站|
日韩亚洲人成在线综合|
亚洲精品欧美精品日韩精品
|
自拍欧美亚洲|
国产高清免费午夜在线视频|
久久久精品456亚洲影院|
国产精品亚洲欧美一级久久精品
|
欧美在线视频一区二区|
国产一区亚洲一区|
欧美日韩一二三|
在线九色|
日本免费不卡一区二区|
九九九精品视频免费|
国产美女无遮挡免费视频|
国产精品欧美在线观看|
精品91一区二区三区|
另类综合网|
久久成人激情视频|
九九热视频这里只有精品|
亚洲理论欧美理论在线观看|
欧美日韩在线观看视频|
久久精品爱|
99精品影视|
精品毛片视频|
色偷偷亚洲综合网亚洲|
久久噜噜久久久精品66|
色天天综合网色鬼综合|
国产a视频精品免费观看|
色婷婷成人|
国产青草|
久久99精品久久久久久青青91|
911福利视频|
国产精品第3页|
国产一二三区视频|
精品亚洲成a人在线播放|
99久久精品国产9999高清|
欧美精品免费看|
欧美亚洲国产精品久久高清|
国产精品欧美久久久久天天影视|
精品国产福利|
国产高清一区|
91麻豆视频网站|
成人久草|
国产精品视频永久免费播放|
午夜久久久|
久久99爰这里有精品国产|
91福利视频一区|
麻豆久久精品|
久久久久久综合|
亚洲成年人在线|
91一区二区视频|
久久久久久亚洲精品不卡|
国产日韩在线播放|
成人动漫一区|
日韩免费精品|
久久久久青草线蕉亚洲麻豆|
国产精品久久一区二区三区|
激情五月激情综合色区|
亚洲无av码一区二区三区|
日韩毛片在线视频|
91热久久免费频精品动漫99
|
亚洲精品午夜级久久久久|
中文字幕在线不卡视频|
国产精品综合久成人|
日本亚洲综合|
亚洲一区高清|
久久影院一区二区三区|
91久国产在线观看|
午夜国产视频|
久久精品国产精品青草色艺|
亚洲成人网在线观看|
国产欧美日韩综合精品一区二区|
国产精品一区久久|
亚洲天堂中文字幕在线|
婷婷色亚洲|
国产91色在线|
精品国产一区在线观看|
国产三级精品视频|
亚洲国产精品久久精品怡红院|
国产精品香港三级在线电影|
国产成人小视频|
99精品国产三级在线观看|
精品日韩欧美一区二区三区在线播放|
91视频观看免费|
欧美成a人片在线观看久|
综合久久网|
久久精品这里精品|
日韩欧美不卡在线|
国产乱码精品一区二区|
91精品久久|
91久久青草精品38国产|
国产亚洲精品网站|
欧美激情在线观看一区二区三区|
亚洲天堂手机在线|
在线免费国产|
国产成人精品日本亚洲专一区|
最新国产在线精品91尤物|
久久久久久亚洲精品中文字幕
|
欧美日比视频|
国产精品日韩欧美|
伊人福利网|
国产精品亚洲欧美|
亚洲精品第一页中文字幕|
男人天堂久久|
手机在线播放av|
91精品亚洲|
96国产精品|
99国内精品|
99久久免费精品|
国产精品午夜国产小视频|
国产人成亚洲第一网站在线播放|
91久久|
欧美日韩亚洲一区二区三区|
亚洲伊人色欲综合网|
国产激情网|
九月色婷婷|
国产香蕉一区二区在线观看|
国产r级在线观看|
成人国产一区|
青草国产精品久久久久久|
午夜手机视频|
福利视频三区|
亚洲高清一区二区三区|
成人在线激情网|
亚洲另类天堂|
男人的天堂a在线|
亚洲日本一区二区三区高清在线|
日本高清二区视频久二区|
亚洲一区导航|
亚洲五月综合网色九月色|
国产成人在线视频观看|
亚洲免费人成在线视频观看|
亚洲午夜久久久久中文字幕久|
91精品国产调教在线观看|
香蕉色综合|
香蕉久久网站|
伊人99|
在线观看亚洲成人|
国产成人短视频在线观看免费|
国产青青在线|
国产精品亚洲w码日韩中文app|
99九九久久|
精品国产免费一区二区|
国产无套在线播放|
四虎永久网址在线观看|
久久久久免费|
欧美日韩高清一区二区三区|
国产乱理伦片a级在线观看|
一区二区三区亚洲|
国产在线综合视频|
欧美日韩国产一区二区三区|
国产高清在线精品一区a|
香蕉网站视频|
久久婷婷五综合一区二区|
亚洲一区二区三区高清|
色综合成人网|
欧美国产日本精品一区二区三区|
国产精品久久久久久久牛牛|
国产成人久久一区二区三区|
国产香蕉在线精彩视频|
亚洲视频在线观看一区|
91精品国产91久久久久久青草|
亚洲人成网站在线播放2019|
欧美亚洲福利|
国产精品福利无圣光在线一区|
97av免费视频|
99热这里只有免费国产精品|
青草国产精品久久久久久久久|
国产精品福利一区|
欧美综合成人网|
久久91av|
国产精品福利无圣光一区二区|
91精品综合|
久久国产亚洲|
国产在线一区观看|
国产成人精品久久|
国产在线精品一区二区三区不卡|
中文有码在线播放|
国产精品视频第一区二区|
欧美日韩高清观看一区二区|
日韩中文字幕一区二区不卡|
色狠狠一区二区|
激情婷婷网|
黄色毛片在线播放|
成人激情综合网|
中文字幕在线观看免费视频|
精品欧美日韩一区二区|
亚洲欧美不卡中文字幕|
国产精品99久久久久久宅男|
97se亚洲国产综合自在线观看|
午夜免费成人|
国产欧美日韩免费|
国产夫妻精品|
亚洲成人网在线观看|
亚洲成人久久|
国产精品入口在线看麻豆|
国产一二三在线观看|
亚洲一区二区三区免费看|
成人国产精品一区二区免费|
久久永久视频|
九九视频精品在线|
亚洲国产美女精品久久|
青草免费视频|
日韩精品永久免费播放平台|
国产在线一区观看|
国产人成精品香港三级在
|
国产三级精品视频|
国产精品视频在|
日韩一区二区三区四区不卡
|
制服丝袜一区二区三区|
国产精品视_精品国产免费|
亚洲综合色色图|
日韩国产精品视频|
色婷婷在线视频|
欧美日韩福利视频|
欧美中文一区|
欧美色欧美亚洲另类二区|
久久狠狠色噜噜狠狠狠狠97|
亚洲日韩欧洲无码av夜夜摸|
伊人丁香|
欧美日本一道免费一区三区|
久久精品视频16|
一区二区三区四区免费视频|
欧美精品一区二区三区久久|
99亚洲精品视频|
蜜桃精品视频在线|
成人精品一区二区www|
日韩不卡视频在线|
色优久久|
久久久国产精品网站|
国产高清在线视频|
国产福利一区视频|
欧美精品久久|
亚洲国产精品成人综合色在线婷婷|
青草视频在线免费|
午夜手机视频|
精品国产一级在线观看|
久久精品人人做人人爽电影蜜月|
一区二区免费电影|
亚洲精品视频导航|
亚洲永久免费视频|
国产一起色一起爱|
日本久久综合视频|
99在线视频网站|
视频一区二区免费|
91精品久久久久久久久久小网站
|
国产精品视频网站|
国产91成人|
色综合久久88色综合天天|
国产成人精品午夜免费|
99久久国产免费-99久久国产免费|
免费视频国产|
日韩精品在线播放|
亚洲午夜精品久久久久|
久久夜色国产精品噜噜|
亚洲九九精品|
精品久久久久久久久中文字幕|
欧美99热|
国产精品不卡高清在线观看|
国产91区|
亚洲一区二区精品推荐|
k频道国产欧美日韩精品|
国产精品免费视频网站|
亚洲天堂精品在线|
麻豆国产在线不卡一区二区|
亚洲综合综合在线|
毛片在线播放网站|
久久精品免费一区二区视|
91精品国产自产91精品|
日韩视频中文字幕专区|
中文字幕在线观看不卡|
国产一区三区二区中文在线
|
国产青青久久|
久久国产精品歌舞团|
在线亚洲精品国产成人二区|
亚洲欧美在线综合|
久久伊人精品综合观看99|
国产精品亚洲综合久久小说|
午夜不卡av免费|
亚洲一区二区三区在线
|
日本九九精品一区二区|
制服丝袜第一页在线观看|
国产在线播放一区二区|
欧美日韩在线第一页|
亚洲一区二区色|
国产成人精品自在钱|
国产一区精品在线观看|
99精品视频不卡在线观看免费|
91精品国产色综合久久不卡蜜|
国产精品一区二|
日韩一区二区三区在线播放|
国产美女精品久久久久久久免费|
国产欧美日韩一区二区三区在线|
99精品在线免费|
国产中文在线|
国产手机精品自拍视频|
香蕉视频一区二区三区|
精品成人一区二区三区免费视频|
国产精品七七在线播放|
色中文网|
欧美视频一区二区专区|
九九爱精品|
国产精品自拍视频|
欧美精品日韩|
国产91导航|
91久久夜色精品|
国内精品免费麻豆网站91麻豆|
欧美一级中文字幕|
欧美精品不卡|
国产日韩欧美在线观看不卡|
亚洲精品国产第一综合99久久
|
www.国产成人|
成人a毛片|
亚洲欧美国产日本|
综合婷婷|
青青草国产精品久久|
99国内精品久久久久久久|
精品中文字幕不卡在线视频|
亚洲春色在线视频|
国产午夜精品理论片小yo奈|
欧美一区精品|
精品久久蜜桃|
亚洲欧美国产视频|
久久这里只精品国产99热|
欧美久久久久久久一区二区三区|
国内精品久久久久久中文字幕|
亚洲欧美视频网站|
亚洲骚片|
国产va在线播放|
国产青草|
日韩国产精品视频|
欧美综合伊人久久|
亚洲经典一区|
亚州综人网|
国产精品日韩欧美制服|
久久亚洲精品无码|
国产一区二区精品在线观看|
国产成人精品综合久久久久性色|
日本在线|中文|
毛片网站在线播放|
色伊人影院|
国产成人免费高清视频网址|
亚洲一区精品视频在线|
国产精品久久久久久久久岛|
欧美日韩一区二区三区韩大|
国产高清在线精品一区二区三区|
久久精品2|
国产不卡在线观看视频|
99在线观看精品视频|
亚洲一区二区久久|
国产成人精品综合|
中文字幕日韩一区|
国产一区二区三区高清视频|
久久亚洲综合色|
国产高清在线视频|
手机看片久久高清国产日韩|
久青草国产手机在线视频|
欧美日韩高清在线观看|
成人午夜在线|
亚洲精品蜜桃久久久久久|
中文日韩亚洲欧美制服|
亚洲视频一区在线播放|
91免费在线看|
亚洲欧美日本韩国|
日韩不卡一区|
婷婷深爱五月|
亚洲精选在线观看|
亚洲天堂久久新|
99综合色|
国产精品乱码一区二区三区|
亚洲精品乱码在线观看|
九九久久国产精品大片|
亚洲国产天堂久久综合图区|
日韩在线一区二区三区免费视频|
一区毛片|
91国内在线国内在线播放|
欧美综合天天夜夜久久|
亚洲不卡免费视频|
国产成人在线网址|
伊人不卡久久大香线蕉综合影院|
不卡福利视频|
亚洲天堂第一页|
www色综合|
日韩中文字幕第一页|
91精品国产免费青青碰在线观看|
国产一区亚洲二区|
日韩欧美亚洲综合久久影院d3|
亚洲成人高清在线观看|
91精品视频免费观看|
国产成人综合高清在线观看|
亚洲精品自拍视频|
国产精品欧美亚洲日本综合|
青青青国产免费|
亚洲国产成人久久精品动漫|
亚洲青草|
性做久久久久久久久浪潮|
日韩另类在线|
久久伊人色综合|
天堂网中文字幕|
亚洲色网址|
色婷婷中文网|
亚洲精品系列|
国产欧美日韩一区二区刘玥|
国产亚洲第一精品社区麻豆|
久久一区二区三区精品|
久久1024|
无码中文字幕日韩专区|
亚洲综合第一区|
欧美成亚洲|
精品日韩欧美一区二区三区|
日韩久久精品视频|
国产一区二区久久|
久久久久伊人|
国产精品成人观看视频国产|
草久视频在线观看|
色综网|
国产在线播|
欧美视频一区二区三区精品|
国产成人精品久久|
亚洲人成伊人成综合网久久久|
九九久久国产精品|
亚洲国产精品久久久久久网站|
午夜精品免费|
欧美精品黄页免费高清在线|
一区二区美女视频|
男人天堂综合网|
激情五月婷婷色|
日本一区二区三区免费观看|
久久精品国产精品亚洲蜜月|
在线视频精品一区|
国产精品久久精品|
中文字幕在线观看网址|
五月婷婷在线播放|
亚洲人成小说色在线|
精品国产电影在线观看|
色丁香在线观看|
91华人在线视频|
国产精品一区二区手机在线观看
|
91九色在线视频|
国产视频福利一区|
久青草国产手机在线观|
成人国产一区|
在线视频第一页|
99精品久久99久久久久|
国产一区亚洲|
激情一区二区三区|
国产精品久久久久一区二区
|
91亚洲精品|
99精品网站|
中文字幕综合在线|
国产另类在线欧美日韩|
欧美日韩亚洲二区在线|
国产九九精品|
欧美精品免费在线观看|
国产欧美日本|
久久99精品国产自在现线小黄鸭|
久久93精品国产91久久综合|
亚洲欧美日产综合一区二区三区|
亚洲精品区|
国产精品一区不卡|
日韩精品国产精品|
亚洲视频国产|
制服丝袜护士久久久久久|
国产久热精品|
国产成人青青热久免费精品|
久久久噜噜噜久噜久久|
亚洲欧美日韩综合在线播放|
久久久成人网|
日本一区二区三区四区在线观看
|
亚洲国产精品久久丫|
国产在线视频二区|
亚洲综合网站|
国产欧美日韩综合|
色噜噜国产精品视频一区二区|
精品国产制服丝袜高跟|
在线色国产|
免费人成视网站在线不卡|
国产欧美日韩第一页|
欧美视频在线观看一区二区|
久草精品免费|
亚洲天堂久久新|
午夜怡红院|
久久精品人人做人人综合试看|
久久97久久97精品免视看|
91久久香蕉国产线看观看软件|
日韩欧国产精品一区综合无码|
亚洲综合色色图|
欧美一区二区三区四区在线观看|
国产精品久久久久久久久久免费|
久久精品这里热有精品2015|
国产视频毛片|
91精选视频在线观看|
日韩国产欧美视频|
国产2021久久精品|
成人国产精品免费视频|
五月婷婷丁香综合|
男人天堂五月天|
日韩中文字幕精品|
伊人久久艹|
国产精品极品美女自在线看免费一区二区|
视频在线一区二区三区|
欧美一区二区福利视频|
六月婷婷导航福利在线|
国产精品日韩欧美久久综合|
欧美色网在线|
宅男在线永久免费观看99|
99re这里有免费视频精品|
国产精品99久久久久久宅男|
久久亚洲福利|
国产区在线免费观看|
国产成人精品综合在线观看|
中文字幕一区二区三区永久|
国产在线播|
中文字幕成人|
欧美日韩国产色|
91精品婷婷国产综合久久8|
久久综合丁香|
99亚洲精品视频|
在线播放精品一区二区啪视频
|
亚洲欧洲一区二区三区|
亚洲一区电影在线观看|
国产一区二区三区美女秒播|
久久精品国产99久久无毒不卡|
亚洲午夜精品在线|
国产成人免费在线观看|
久久久久免费精品国产|
五十路一区二区三区视频|
欧美亚洲国产精品久久|
四虎院影永久在线观看|
亚洲天堂麻豆|
88国产精品视频一区二区三区|
91精品视频在线|
亚洲视频在线一区二区三区|
亚洲精品免费日日日夜夜夜夜|
九九精品免费|
亚洲国产美女精品久久|
国产精品超清大白屁股|
国产亚洲精|
国产精品欧美日韩精品|
国产伦精品一区二区三区视频金莲|
久久精品国产亚洲欧美|
国产亚洲一区呦系列|
99久久精品国产片久人|
欧美日本一区二区|
国产一区精品在线|
99在线视频观看|
日韩毛片基地一区二区三区|
精品在线视频播放|
久久精品国产欧美成人|
亚洲精品国产第一综合99久久|
成人毛片手机版免费看|
国产成人久久综合热|
国产高清精品毛片基地|
亚洲成人在线播放|
国模娜娜一区二区三区|
久久成人免费网站|
精品综合久久久久久99|
日日夜夜免费精品|
99久久99久久精品免费看蜜桃|
九九热精品免费视频|
91精品观看91久久久久久|
久久国产网|
亚洲婷婷综合|
91制服丝袜在线|
亚洲欧美成人综合久久久|
日本精品久久久久久久|
亚洲人成人77777网站|
婷婷99|
性欧美高清久久久久久久|
欧洲亚洲一区|
国产精品国产三级国产无毒|
伊人久久网国产伊人|
日韩中文字幕免费|
99精品观看|
99re这里有免费视频精品|
国产欧美日韩免费|
国产一二三视频|
99pao在线视频精品免费|
不卡免费视频|
国产毛片在线看|
成人免费视频一区|
亚洲欧美日韩动漫|
久久福利一区二区|
88国产经典欧美一区二区三区|
久久青草热|
91亚洲精品福利在线播放|
国内精品一区二区|
这里只有精品99re在线|
91亚洲国产成人精品下载|
精品成人|
国产ts在线观看|
欧美日韩亚洲国产精品一区二区
|
久久精品亚洲欧美va|
国产91精品在线观看|
欧美高清在线视频在线99精品|
在线观看你懂的网站|
免费视频一区二区性色|
在线精品免费视频|
成人一区视频|
国产区视频在线观看|
色网站在线看|
中文字幕在线观看国产|
在线观看国产三级|
玖玖精品国产|
另类二区|
国产高清不卡视频|
国产精欧美一区二区三区|
久久国产精品久久久久久久久久|
青青草原国产视频|
国产福利小视频尤物98|
国产欧美日韩综合精品二区|
国产精品爱啪在线线免费观看|
亚洲婷婷天堂在线综合|
欧美日韩福利视频一区二区三区|
成人国产精品免费视频|
亚洲一区中文字幕|
色综合视频|
久久成人精品|
自拍偷拍国语对白|
国产精品99|
日韩精品免费一区二区|
国产三级在线观看视频|
国产精品视频久久久久|
国产精品漂亮美女在线观看|
国产精品美女网站|
久久国产亚洲精品|
91色在线视频|
中文字幕精品亚洲无线码二区|
国产拍拍拍精品视频|
日韩一区二区三区免费视频|
久99久视频|
五月婷婷伊人网|
久久国产精品99精品国产|
久久97精品久久久久久久不卡|
欧美精品亚洲精品日韩专区|
在线视频观看一区|
九九精品在线|
九色精品视频在线观看|
国产午夜精品理论片小yo奈|
香蕉在线精品一区二区|
日韩亚洲欧美一区|
亚洲国产精品日韩在线|
中文字幕在线网|
日本一道本中文字幕|
欧美日韩中文字幕免费不卡|
亚洲高清不卡|
亚洲视频1区|
四虎永久网站|
日韩a级毛片免费观看|
亚洲欧洲精品成人久久曰|
久久福利一区二区|
久久久久久久久影院|
九月丁香婷婷亚洲综合色|
亚洲精品国产高清嫩草影院|
国产区成人精品视频|
99久久这里只精品国产免费|
9久9久女女免费精品视频在线观看|
成人国产亚洲|
国内精品久久精品|
曰曰摸天天摸人人看久久久|
亚洲欧美日本国产综合在线|
免费亚洲成人|
亚洲免费色|
伊人国产在线观看|
男人天堂国产|
久久精品国产在热亚洲完整版|
欧美在线亚洲|
国产中文久久精品|
亚洲国产精选|
亚洲第一区在线|
香蕉午夜|
在线免费日韩|
国产综合91天堂亚洲国产|
国产成人毛片亚洲精品不卡|
久久亚洲精品中文字幕三区|
在线一区二区三区|
91精品国产高清久久久久久|
亚洲综合日韩在线亚洲欧美专区|
日韩国产精品视频|
欧美在线视频一区二区三区|
欧美高清国产|
国产精品久久久久无毒|
日韩欧美第一页|
欧美日韩精品一区二区三区视频|