新的取代[2－(1－哌嗪基)乙氧基]甲基化合物的制作方法

專利名稱：新的取代[2－(1－哌嗪基)乙氧基]甲基化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新的式(Ⅰ)取代[2-(1-哌嗪基)乙氧基]甲基化合物
其中R1代表-CONH2,-CN,-COOH,-COOM或-COOR3基團(tuán)，M為堿金屬，且R3為具有1-4個(gè)碳原子的烷基；和R2代表氫原子或基團(tuán)-COR4或-R5，其中R4選自基團(tuán)-OR6或-R7，其中R5代表烯丙基或烷芳基，R6代表具有1-4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，鹵代烷基，烷芳基，烷基硝基芳基或烷基鹵代芳基，和R7代表鹵代烷基。
本發(fā)明還涉及這些化合物的制備方法，以及它們?cè)谥苽湎率交衔锓矫娴膽?yīng)用
其中R1的定義同式Ⅰ，且X1和X2獨(dú)立地代表氫、氟、氯或溴原子。當(dāng)R1代表-COOH基團(tuán)以及X1代表位于4位上的氯原子和X2代表氫原子時(shí)，式Ⅱ化合物則為具下式結(jié)構(gòu)的2-[2-[4-[(4-氯苯基)苯甲基]-1-哌嗪基]乙氧基]乙酸
當(dāng)其中R1代表-CONH2,-CN,-COOM或-COOR3基團(tuán)，M為堿金屬和R3為具有1-4個(gè)碳原子的烷基以及X1代表位于4位上的氯原子和X2代表氫原子時(shí)，此時(shí)的式Ⅱ化合物則為制備式Ⅲ2-[2-[4-[(4-氯苯基)苯甲基]-1-哌嗪基]乙氧基]乙酸及其可藥用鹽的有價(jià)值中間體。
加拿大專利1,199,918中記載了化合物2-[2-[4-[(4-氯苯基)苯甲基]-1-哌嗪基]乙氧基]乙酸二鹽酸鹽，即一種國(guó)際通用名為西替利嗪的已知產(chǎn)品。這種產(chǎn)品已被介紹用作治療變態(tài)反應(yīng)綜合癥(例如慢性和急性過敏性鼻炎、過敏性結(jié)膜炎、瘙癢、蕁麻疹等疾病)的藥物。在其治療應(yīng)用中，業(yè)已證明這種產(chǎn)品對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)無(wú)明顯的諸如打瞌睡、精神低迷副作用(參見D.P.TASHKIN等，Annals of Allergy,Part Ⅱ,59,(1987),49-52，以及F.M.GENGO等，Annals of Allergy,Part Ⅱ,59,(1987),53-57)。
當(dāng)其中R1代表-COOH基團(tuán)以及X1和X2各自代表位于4-位上的氟原子時(shí)，此時(shí)的式Ⅱ化合物則為下式2-[2-[4-[雙(4-氟苯基)甲基]-1-哌嗪基]乙氧基]乙酸
當(dāng)其中R1代表-CONH2,-CN,-COOM或-COOR3基團(tuán)，M為堿金屬和R3為具有1-4個(gè)碳原子的烷基以及X1和X2各自代表位于4位上的氟原子時(shí)，這時(shí)式Ⅱ化合物則為制備式Ⅳ2-[2-[4-[雙(4-氟苯基)甲基]-1-哌嗪基]乙氧基]乙酸及其可藥用鹽的有價(jià)值中間體。
2-[2-[4-[雙(4-氟苯基)甲基]-1-哌嗪基]乙氧基]乙酸二鹽酸鹽還以efletirizine國(guó)際通用名而為人所知。最近有數(shù)篇論文提到了efletirizine在治療過敏性鼻炎或鼻結(jié)膜炎方面的用途(美國(guó)變態(tài)反應(yīng)和免疫學(xué)會(huì)第51屆年會(huì)，轉(zhuǎn)載于J.Allergy Clin.Immunol95/1(1995),part2，摘要229和第15屆變態(tài)反應(yīng)和臨床免疫學(xué)會(huì)議，轉(zhuǎn)載于Allergy & Clin.Immunol.News,(1994)，增補(bǔ)2號(hào)，摘要428,1136,1496和1864)。這些論文中提出經(jīng)鼻施用efletirizine能夠有效地治療過敏性鼻炎或鼻結(jié)膜炎。
在本申請(qǐng)人的加拿大專利1,199,918中描述了2-[2-[4-[(4-氯苯基)苯甲基]-1-哌嗪基]乙氧基乙酸及其二鹽酸鹽的合成。在這一合成中，所用原料為1-[(4-氯苯基)苯甲基]哌嗪，該化合物可與(2-氯乙氧基)乙酸甲酯或2-(2-氯乙氧基)乙酰胺反應(yīng)，分別形成2-[2-[4-[(4-氯苯基)苯甲基]-1-哌嗪基]乙氧基]乙酸甲酯(即R1=-COOCH3,X1=-Cl(位置4)以及X2=-H的式Ⅱ化合物)或2-[2-[4-[(4-氯苯基)苯甲基]-1-哌嗪基]乙氧基]乙酰胺(即R1=-CONH2,X1=-Cl(位置4)以及X2=-H的式Ⅱ化合物)。然后將這種甲基酯和乙酰胺化合物用無(wú)機(jī)堿(氫氧化鉀或氫氧化鈉)水解，以形成鈉或鉀鹽。它們進(jìn)而很容易轉(zhuǎn)化為西替利嗪及其二鹽酸鹽。
同為本申請(qǐng)人的加拿大專利1,320,732中給出了制備2-[2-[4-[(4-氯苯基)苯甲基]-1-哌嗪基]乙氧基]乙酸及其二鹽酸鹽的另一合成路線。
根據(jù)這一專利，2-[2-[4-[(4-氯苯基)苯甲基]-1-哌嗪基]乙氧基]乙酸及其二鹽酸鹽可按下述方法制備，該方法的特征在于在有堿金屬醇鹽存在下使2-[4-[(4-氯苯基)苯甲基]-1-哌嗪基]乙醇與鹵代乙酸的堿金屬鹽反應(yīng)，并將如此得到的堿金屬鹽轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的酸，并且如果適當(dāng)?shù)脑?，將該酸轉(zhuǎn)化為其二鹽酸鹽。
同為本申請(qǐng)人的加拿大專利1,317,300中提供了另一種合成方法，該方法可以制得2-[2-[4-[(4-氯苯基)苯甲基]-1-哌嗪基]乙氧基]乙酸及其二鹽酸鹽。
根據(jù)這一專利，2-[2-[4-[(4-氯苯基)苯甲基]-1-哌嗪基]乙氧基]乙酸及其二鹽酸鹽通過下述方法制備，該方法的特征是在水、醇或水-醇介質(zhì)中，用堿或酸水解2-[2-[4-[(4-氯苯基)苯甲基]-1-哌嗪基]乙氧基]乙腈(式Ⅱ化合物R1=-CN,X1=-Cl(位置4)和X2=-H)，并且如果適當(dāng)?shù)脑?，將如此得到的酸轉(zhuǎn)化為其二鹽酸鹽。用作原料的2-[2-[4-[(4-氯苯基)苯甲基]-1-哌嗪基]乙氧基]乙腈通過1-[(4-氯苯基)苯甲基]哌嗪與2-鹵代乙氧基乙腈反應(yīng)得到。這一反應(yīng)是在酸接受體(如碳酸堿金屬鹽)存在下，并任選有少量用于促進(jìn)反應(yīng)的堿金屬碘化物存在下，于惰性有機(jī)溶劑(例如正丁醇等)中、優(yōu)選在回流溫度下進(jìn)行。
鑒于西替利嗪和類似結(jié)構(gòu)化合物的治療價(jià)值不斷增加，本申請(qǐng)人確定了本發(fā)明的目的并進(jìn)行了開發(fā)合成2-[2-[4-[(4-氯苯基)苯甲基]-1-哌嗪基]乙氧基]乙酸及其可藥用鹽新路線的研究工作，該新路線使得上述化合物可以由已知的和/或易獲得的反應(yīng)試劑得到，而且具有足夠高的純度和經(jīng)濟(jì)上可接受的收率。此外，為了簡(jiǎn)化該方法的工業(yè)化過程，本申請(qǐng)人的另一目的是開發(fā)其步驟要少于已知方法的合成路線。
另外，考慮到其它式Ⅱ化合物(例如efletirizine)的治療價(jià)值，因此這些其它化合物最好也能夠按照基本類似的方法制備。
因此，有必要尋找這樣一種前體，一方面這些前體本身能夠很容易和很經(jīng)濟(jì)地制得，另一方面它們又能夠很容易高收率地轉(zhuǎn)化成式Ⅱ化合物。本申請(qǐng)人恰好發(fā)現(xiàn)了一組能完全滿足這一目的的化合物，即取代的[2-(1-哌嗪基)乙氧基]甲基化合物。
因此，本發(fā)明的主題是提供新的式(Ⅰ)取代[2-(1-哌嗪基)乙氧基]甲基化合物
其中R1代表-CONH2,-CN,-COOH,-COOM或-COOR3基團(tuán)，M為堿金屬，且R3為具有1-4個(gè)碳原子的烷基；和R2代表氫原子或基團(tuán)-COR4或-R5，其中R4選自基團(tuán)-OR6或-R7，其中R5代表烯丙基或烷芳基，R6代表具有1-4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，鹵代烷基，烷芳基，烷基硝基芳基或烷基鹵代芳基，和R7代表鹵代烷基。
這些化合物很容易按下文所述制得使式(Ⅴ)哌嗪
其中R2代表氫原子或基團(tuán)-COR4或-R5，其中R4選自基團(tuán)-OR6或-R7，其中R5代表烯丙基或烷芳基，R6代表具有1-4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，鹵代烷基，烷芳基，烷基硝基芳基或烷基鹵代芳基，且R7代表鹵代烷基，與下式取代[2-鹵代乙氧基]甲基化合物反應(yīng)
X-CH2-CH2-O-CH2-R1(Ⅵ)其中R1代表-CONH2,-CN,-COOH,-COOM或-COOR3基團(tuán)，M為堿金屬，R3為具有1-4個(gè)碳原子的烷基，以及X代表鹵原子。通常，使用其中X代表氯或碘原子的式Ⅵ化合物，不過，該反應(yīng)也可以使用相應(yīng)的溴化物來(lái)進(jìn)行?，F(xiàn)已觀測(cè)到，當(dāng)X代表碘原子時(shí)，反應(yīng)宜在相當(dāng)?shù)偷臏囟认?低于40℃)進(jìn)行，并且反應(yīng)時(shí)間較短(例如2小時(shí))。
該反應(yīng)一般通過在選自脂族醇，脂族酮(例如甲乙酮)，芳烴(例如甲苯或二甲苯)或水的溶劑中，在有酸接受體如叔有機(jī)堿(例如三乙胺)或無(wú)機(jī)堿(例如碳酸鈉)存在下，在30-180℃溫度下加熱數(shù)小時(shí)完成。當(dāng)使用的哌嗪大大過量時(shí)(相對(duì)于[2-鹵代乙氧基]甲基化合物，多于三當(dāng)量)，哌嗪本身也可作為酸接受體，這樣不必再加入另外的酸接受體。也可有利地以等當(dāng)量使用哌嗪及其二鹽酸鹽。
通常，為了制備本發(fā)明的取代[2-(1-哌嗪基)乙氧基]甲基化合物，優(yōu)選使用其中R2代表氫原子的式Ⅴ哌嗪(顯然是為了簡(jiǎn)便起見)。然而在該反應(yīng)過程中，較明智的是將哌嗪胺官能團(tuán)中的一個(gè)用常規(guī)保護(hù)基保護(hù)，以防止哌嗪與式Ⅵ化合物反應(yīng)兩次。
就胺官能團(tuán)的保護(hù)基而言，可使用適合此目的且本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的任何保護(hù)基。為此，可以如此選擇保護(hù)基，它們?cè)谛纬墒舰窕衔镏罂砂凑障铝蟹磻?yīng)式選擇性裂解
在該情況下，特別適宜的保護(hù)基為例如氨基甲酸的鹵代烷基酯、烷基鹵代芳基酯、烷芳基酯、烷基硝基芳基酯、和烷基鹵代芳基酯，酰胺如三氟乙酰胺或者為叔胺，例如N-烯丙基胺或N-烷基芳基胺。就這些基團(tuán)來(lái)說，哌嗪胺官能團(tuán)的脫保護(hù)反應(yīng)可按照本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的技術(shù)通過簡(jiǎn)單加熱、催化氫化或通過用堿或酸水解完成。
根據(jù)其中的一種方案，關(guān)于胺官能團(tuán)的保護(hù)基，還可以如此進(jìn)行選擇，即在當(dāng)R1代表-CONH2,-CN,-COOM或-COOR3基團(tuán)，M為堿金屬以及R3為含有1-4個(gè)碳原子的烷基的情況下，這種保護(hù)基在反應(yīng)條件下可裂解，并且基團(tuán)R1在胺官能團(tuán)進(jìn)行脫保護(hù)反應(yīng)的同時(shí)轉(zhuǎn)化為-COOH基團(tuán)；當(dāng)R1代表-COOH基團(tuán)時(shí)，該-COOH基團(tuán)在胺官能團(tuán)脫保護(hù)反應(yīng)過程中得以保存。
這一反應(yīng)可按照下列反應(yīng)式進(jìn)行
特別適合這種情況的保護(hù)基為例如氨基甲酸烷基酯基團(tuán)。
關(guān)于這類羧酸化基團(tuán)，哌嗪的胺官能團(tuán)的脫保護(hù)可通過在醇或水介質(zhì)中在有無(wú)機(jī)堿存在下加熱數(shù)小時(shí)或通過本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的任何常規(guī)方法完成。
在上述兩種反應(yīng)式中，R1代表-CONH2,-CN,-COOH,-COOM或-COOR3基團(tuán)，M為堿金屬和R3為具有1-4個(gè)碳原子的烷基；和R2代表氫原子或基團(tuán)-COR4或-R5，其中R4選自基團(tuán)-OR6或-R7，其中R5代表烯丙基或烷芳基，R6代表具有1-4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，鹵代烷基，烷芳基，烷基硝基芳基或烷基鹵代芳基，和R7代表鹵代烷基。
如此制備的式Ⅰ取代[2-(1-哌嗪基)乙氧基]甲基化合物的主要價(jià)值是用作式Ⅱ化合物(或式Ⅲ和Ⅳ化合物，當(dāng)R1代表-COOH基團(tuán)時(shí))的制備前體。這樣，后一類化合物則能夠以經(jīng)濟(jì)上可接受的收率和較少的反應(yīng)步驟由相同的前體高純度制得，并且還具有簡(jiǎn)化工業(yè)化過程和降低生產(chǎn)成本的顯著優(yōu)點(diǎn)。
因此，本發(fā)明還涉及按照下列反應(yīng)式反應(yīng)通過R2代表氫原子的式Ⅰ化合物與式Ⅶ二苯基甲基鹵制備式Ⅱ化合物(或式Ⅲ和Ⅳ化合物，當(dāng)R1代表-COOH基團(tuán)時(shí))的方法
其中R1代表-CONH2,-CN,-COOH,-COOM或-COOR3基團(tuán)，M為堿金屬和R3為具有1-4個(gè)碳原子的烷基；和X′代表選自氯、溴和碘的鹵原子，X1和X2獨(dú)立地代表氫、氟、氯或溴原子。
該反應(yīng)按下所述進(jìn)行在大約60-大約160℃溫度下，在選自脂族醇、脂族酮(例如甲乙酮)、芳烴(例如甲苯或二甲苯)、脂族腈(例如乙腈)的惰性溶劑中，使摩爾比為4∶1-1∶4的式Ⅵ二苯基甲基鹵與式Ⅰ化合物反應(yīng)數(shù)分鐘至數(shù)小時(shí)。上述反應(yīng)也可以任選地在有酸接受體如叔有機(jī)堿(例如三乙胺)或無(wú)機(jī)堿(例如碳酸鈉)存在下進(jìn)行。這一反應(yīng)還可任選地在堿金屬碘化物存在下進(jìn)行。
如上所述，式Ⅱ化合物(其中R1代表-CONH2,-CN,-COOM或-COOR3基團(tuán)，M為堿金屬和R3為具有1-4個(gè)碳原子的烷基，X1代表位于4位上的氯原子，以及X2為氫原子)是早已公知的，并且文獻(xiàn)中也早已記載了利用堿或酸將上述化合物在水、醇或水-醇介質(zhì)中轉(zhuǎn)化為2-[2-[4-[(4-氯苯基)苯甲基]-1-哌嗪基]乙氧基]乙酸的反應(yīng)。此外，式Ⅱ中R1代表-COOH基團(tuán)以及X1代表位于4位上的氯原子和X2代表氫原子的化合物則為式Ⅲ2-[2-[4-[(4-氯苯基)苯甲基]-1-哌嗪基]乙氧基]乙酸。例如，關(guān)于2-[2-[4-[(4-氯苯基)苯甲基]-1-哌嗪基]乙氧基]乙酸烷基酯(式Ⅱ化合物R1=-COOR3,X1=-Cl(4位上)和X2=-H)或2-[2-[4-[(4-氯苯基)苯甲基]-1-哌嗪基]乙氧基]乙酰胺(式Ⅱ化合物R1=-CONH2,X1=-Cl(4位上)和X2=-H)后續(xù)轉(zhuǎn)化成式Ⅲ2-[2-[4-[(4-氯苯基)苯甲基]-1-哌嗪基]乙氧基]乙酸的反應(yīng)可參見加拿大專利1,199,918，關(guān)于2-[2-[4-[(4-氯苯基)苯甲基]-1-哌嗪基]乙氧基]乙腈(式Ⅱ化合物R1=-CN,X1=-Cl(4位上)和X2=-H)的轉(zhuǎn)化則參見加拿大專利1,317,300。
關(guān)于其它式Ⅱ化合物的轉(zhuǎn)化，可按照類似方法進(jìn)行。
下列用于說明本發(fā)明的實(shí)施例并不限制本發(fā)明。在這些實(shí)施例中，熔點(diǎn)采用差示掃描量熱法(D.S.C.)測(cè)定，溫度梯度為20℃/min。質(zhì)譜用Finnigan MAT TSQ 700儀記錄。核磁共振(NMR)光譜用Bruker共振儀在250MHz下在采用四甲基甲硅烷為內(nèi)標(biāo)的二甲亞砜中記錄?；瘜W(xué)位移以δ(ppm)表示。符號(hào)s,d,dd,t,q,b和m分別表示單峰，雙峰，雙二重峰，三重峰，四重峰，寬峰和多重峰。
實(shí)施例實(shí)施例Ⅰ式Ⅰ取代[2-(1-哌嗪基)乙氧基]甲基化合物的制備Ⅰ.1．式Ⅰ中R2=-H的化合物的制備Ⅰ.1.1．2-[2-(1-哌嗪基)乙氧基]乙酰胺Ⅰ.1.1.1．
在配有水冷卻冷凝器和機(jī)械攪拌器的圓底燒瓶?jī)?nèi)放入13.15g(2-氯乙氧基)乙酰胺(0.1mol)和43g無(wú)水哌嗪(0.5mol)在250ml甲苯中的混合物。將混合物在回流溫度下加熱4小時(shí)。趁熱濾出所形成的沉淀物，并減壓蒸發(fā)濾液中的溶劑至干。蒸發(fā)殘?jiān)ㄟ^硅膠色譜純化(洗脫劑14/5/1(v/v/v)二氯甲烷/甲醇/28％氨水溶液)，得到7.4g 2-[2-(1-哌嗪基)乙氧基]乙酰胺，為黃色油狀物形式。
收率39％。
質(zhì)譜188(MH+),99(HN(C4H8)N+=CH2),44(CONH2)Ⅰ.1.1.2．(變化方法)在配有水冷卻冷凝器和機(jī)械攪拌器的250ml三頸圓底燒瓶?jī)?nèi)加入8.6g(0.1mol)哌嗪，15.9g(0.1mol)哌嗪二鹽酸鹽，10.8ml(0.6mol)水和86ml甲乙酮。加熱混合物至65℃。然后一次性加入13.8g(0.1mol)(2-氯乙氧基)乙酰胺。將混合物在65℃下保持16小時(shí)。冷卻混合物至室溫，然后靜置，分成兩相，隨后分離。將低層相(與甲乙酮不混溶的油相)用2×25ml甲乙酮沖洗。然后將此油溶于50ml乙醇內(nèi)，攪拌15分鐘。濾出所形成的沉淀物(哌嗪二鹽酸鹽)，利用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器在50℃下減壓濃縮濾液，得到27g黃色油狀物。將此產(chǎn)物通過硅膠制備性色譜純化(洗脫劑82/15/1/2(v/v/v/v)二氯甲烷/甲醇/28wt.％氨水溶液/水混合物)。最終得到10.7g[2-(1-哌嗪基)乙氧基]乙酰胺，為能結(jié)晶的無(wú)色油狀物。
收率57.1％NMR:δ:2.33(4H,m)；2.43(2H,t,5.54Hz)；2.67(4H,m)；2.79(1H,bs)；3.53(2H,t,5.53Hz),3.78(2H,s)；7.18(1H,bs)；7.53(1H,bs).
質(zhì)譜188(MH+)Ⅰ.1.2．2-(1-哌嗪基)乙氧基乙腈在配有水冷卻冷凝器和機(jī)械攪拌器的250ml三頸圓底燒瓶?jī)?nèi)放入8.6g(0.1mol)哌嗪，15.9g(0.1mol)哌嗪二鹽酸鹽，0.6ml水和40ml乙醇。將混合物加熱至70℃，然后在15分鐘內(nèi)逐滴加入11.9g(0.1mol)(2-氯乙氧基)乙腈的48ml乙醇溶液。將混合物在70℃下保持16小時(shí)。隨后使混合物冷卻至室溫，然后再用冰浴冷卻。濾出所形成的沉淀物。利用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器減壓濃縮濾液，并將殘留物(油+固體)溶于50ml乙醇。攪拌混合物15分鐘。濾出所形成的沉淀物(哌嗪二鹽酸鹽)，并利用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器在50℃下真空濃縮濾液。蒸發(fā)殘留物通過硅膠制備性色譜純化(洗脫劑94.5/5/0.5(v/v/v)二氯甲烷/甲醇/28wt.％氨水溶液的混合物，并逐漸用相同組分的89/10/1(v/v/v)混合物替換)。如此得到4.7g 2-(1-哌嗪基)乙氧基乙腈，為橙色油狀物形式。
收率27.8％NMR:δ:2.36(4H,m)；2.47(2H,t,5.6Hz)；2.71(4H,m)；3.6(2H,t,5.6Hz),4.44(2H,s).
質(zhì)譜170(MH+)。
Ⅰ.1.3．2-(1-哌嗪基)乙氧基乙酸甲酯在配有水冷卻冷凝器和機(jī)械攪拌器的250ml三頸圓底燒瓶?jī)?nèi)放入8.6g(0.1mol)哌嗪，17.7g(0.1mol)哌嗪二鹽酸鹽，10.8ml(0.6mol)水和40ml甲醇。將混合物加熱至39℃，然后在35分鐘內(nèi)逐滴加入13.8g(0.1mol)(2-氯乙氧基)乙酸甲酯的17ml甲醇溶液。將混合物在65℃下保持48小時(shí)。隨后使混合物冷卻到室溫，濾出沉淀出的哌嗪鹽。利用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器在50℃下減壓濃縮濾液。得到31.6g黃色油狀物。將此產(chǎn)物通過硅膠制備性色譜純化(洗脫劑94.5/5/0.5(v/v/v)二氯甲烷/甲醇/28wt.％氨水溶液混合物，并逐漸用相同組分的73.5/25/2.5(v/v/v)混合物替換)，得到9.83g 2-(1-哌嗪基)乙氧基乙酸甲酯，為無(wú)色油狀物形式。
收率48.6％NMR:δ:2.54(2H,t,5.6Hz)；2.60(4H,m)；2.95(4H,m)；3.58(2H,t,5.6Hz)；3.65(3H,s)；4.10(2H,s).
質(zhì)譜202(MH+.)。
Ⅰ.1.4．2-(1-哌嗪基)乙氧基乙酸在配有水冷卻冷凝器和機(jī)械攪拌器的100ml三頸圓底燒瓶?jī)?nèi)放入8.6g(0.1mol)哌嗪，17.7g(0.1mol)哌嗪二鹽酸鹽和50ml水。將混合物加熱至70℃，然后在15分鐘內(nèi)逐滴加入15.2g(0.1mol)(2-氯乙氧基)乙酸。在攪拌下將混合物加熱至80℃，并在此溫度下保持27小時(shí)。隨后冷卻混合物至室溫，利用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器減壓蒸除水。將蒸發(fā)殘留物溶于50ml乙醇，并在50℃下攪拌45分鐘。隨后置于冰浴中并攪拌1小時(shí)。然后濾出所形成的沉淀物(哌嗪二鹽酸鹽)，利用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器在50℃下減壓蒸發(fā)溶劑，得到22.4g黃色油狀物。取10g該混合物用130gAmberlyte IRA-400樹脂純化，首先用600ml水洗脫，繼之用0.5M乙酸銨水溶液洗脫。合并含2-(1-哌嗪基)乙氧基乙酸或其鹽的級(jí)份，然后在60℃下用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器減壓除去其中的水，回收到18.2g含白色結(jié)晶和油狀物的混合物。將此混合物溶于75ml異丙醇，并濾除不溶結(jié)晶物。濾液用20ml 9N氫氯酸的乙醇溶液酸化。迅速濾出所形成的沉淀物，用異丙醇洗滌，并在50℃下利用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器減壓干燥，得到7.1g白色固體。將此固體通過升華氯化銨鹽純化(在135℃/0.1毫巴下升華4小時(shí)，然后在150℃/0.1毫巴下進(jìn)行8小時(shí))。如此得到1.4g 2-(1-哌嗪基)乙氧基乙酸二鹽酸鹽。
收率12％NMR:δ:2.36(2H,t,4.8Hz)；3.45(4H,m)；3.53(4H,m)；3.88(2H,t,4.8Hz)；4.09(2H,s)；10(1H,bs).
質(zhì)譜189(MH+)元素分析原子 C H N％計(jì)算值36.796.95 10.73％實(shí)測(cè)值36.577.07 10.69Ⅰ.2．式Ⅱ中R2=-CH2-C6H5的化合物的制備
Ⅰ.2.1．2-(4-芐基-1-哌嗪基)乙氧基乙酰胺Ⅰ.2.1.1．在配有水冷卻冷凝器和機(jī)械攪拌器的100ml三頸圓底燒瓶?jī)?nèi)放入8.8g(0.05mol)1-芐基哌嗪，7.6g(0.055mol)(2-氯乙氧基)乙酰胺，11.7g(0.11mol)碳酸鈉，0.050g碘化鉀和44ml甲乙酮。加熱混合物至回流溫度，并在此溫度下保持20小時(shí)。冷卻混合物至室溫，加入50ml水。然后利用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器減壓除去甲乙酮。隨后將水相用2×50ml二氯甲烷提取。合并有機(jī)相并用25ml飽和氯化銨溶液洗滌。將溶液用硫酸鈉干燥，然后過濾并使用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器減壓濃縮。得到14.15g能夠結(jié)晶的棕色油狀物。將此油狀物通過硅膠制備性色譜純化(洗脫劑97/3/0.3(v/v/v)二氯甲烷/甲醇/28％氨水混合物)。得到11.5g黃色固體。
收率82.9％用乙酸乙酯重結(jié)晶后，得到白色固體形式2-(4-芐基-1-哌嗪基)乙氧基乙酰胺。結(jié)晶收率81.5％。
NMR:δ:2.40(8H,m)；2.47(2H,t,5.58Hz)；3.44(2H,s)；3.53(2H,t,5.57Hz)；3.78(2H,s),7.19(1H,bs)；7.31-7.22(5H,m)；7.34(1H,bs).
質(zhì)譜277(M+.)。
DSC起始溫度74.6℃，最高溫度78.6℃。
元素分析原子 CH N％計(jì)算值64.958.36 15.15％實(shí)測(cè)值65.128.70 15.10Ⅰ.2.1.2．在配有水冷卻冷凝器和機(jī)械攪拌器的100ml三頸圓底燒瓶?jī)?nèi)放入8.8g(0.05mol)1-芐基哌嗪，12.6g(0.055mol)(2-碘乙氧基)乙酰胺，11.7g(0.11mol)碳酸鈉和44ml甲乙酮。加熱混合物至回流溫度，并在此溫度下保持4小時(shí)。冷卻混合物至室溫，加入75ml水。然后利用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器減壓除去甲乙酮。隨后將水相用75ml和50ml二氯甲烷依次提取。合并有機(jī)相并用硫酸鈉干燥，然后過濾，使用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器減壓濃縮。得到14.5g能夠結(jié)晶的橙色油狀物。將此油狀物通過硅膠制備性色譜純化(洗脫劑先使用95.6/4/0.4(v/v/v)二氯甲烷/甲醇/28％氨水混合物，繼之使用相同組分的93.6/6/0.4(v/v/v)混合物)。最后得到12.7g(91.6％)黃色固體。經(jīng)乙酸乙酯重結(jié)晶后，得到白色固體形式2-(4-芐基-1-哌嗪基)乙氧基乙酰胺(結(jié)晶收率81.5％)。
分析見實(shí)施例Ⅰ.2.1.1．Ⅰ.2.2．2-(4-芐基-1-哌嗪基)乙氧基乙腈在配有水冷卻冷凝器和機(jī)械攪拌器的100ml三頸圓底燒瓶?jī)?nèi)放入8.8g(0.05mol)1-芐基哌嗪，6.6g(0.055mol)(2-氯乙氧基)乙腈，11.5g(0.11mol)碳酸鈉，0.5g碘化鉀和50ml甲乙酮。加熱混合物至80℃，并在此溫度下反應(yīng)24小時(shí)，繼之冷卻混合物至室溫，然后加50ml水稀釋，并利用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器減壓除去甲乙酮。隨后將水相用2×50ml二氯甲烷提取。合并有機(jī)相，用硫酸鈉干燥，然后過濾。爾后使用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器減壓濃縮濾液。得到14.6g棕色油狀物。然后將此產(chǎn)物通過硅膠制備性色譜純化(洗脫劑97.8/2/0.2(v/v/v)二氯甲烷/甲醇/28％氨水溶液混合物)。得到8.4g(64.9％)2-(4-芐基-1-哌嗪基)乙氧基乙腈，為橙色油狀物形式。
NMR(氘代氯仿中)δ:2.40(8H,m)；2.50(2H,t,5.68Hz)；3.44(2H,s)；3.61(2H,t,5.67Hz)；4.44(2H,s)；7.28(5H,m).
質(zhì)譜259(M+.)Ⅰ.2.3．2-(4-芐基-1-哌嗪基)乙氧基乙酸甲酯在配有水冷卻冷凝器和機(jī)械攪拌器的250ml三頸圓底燒瓶?jī)?nèi)放入10g(0.057mol)1-芐基哌嗪，9.52g(1.1eq.)(2-氯乙氧基)乙酸甲酯，13.23g(2.2eq.)碳酸鈉，0.4g碘化鉀和100ml甲苯。將混合物在100℃下加熱36小時(shí)。接著冷卻混合物至室溫，加入100ml水，然后靜置分離有機(jī)相，并將有機(jī)相用100ml水和100ml飽和氯化鈉溶液洗滌，爾后用硫酸鈉干燥，然后過濾并用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器減壓濃縮，得到18.8g棕色油狀物。將此產(chǎn)物通過硅膠制備性色譜純化(洗脫劑98.9/1/0.1(v/v/v)二氯甲烷/甲醇/28％氨水溶液的混合物，并逐漸用相同組分的91.2/8/0.8(v/v/v)混合物替換)，得到10.8g 2-(4-芐基-1-哌嗪基)乙氧基乙酸甲酯，為橙色油狀物形式。
收率65％.
NMR:δ:2.38(8H,m)；2.47(2H,t,5.87Hz)；3.44(2H,s)；3.56(2H,t,5.84Hz)；3.64(3H,s)；4.09(2H,s)；7.28(5H,m).
質(zhì)譜292(M+.)。
Ⅰ.3．其中R2=-COOCH2-C6H5的式Ⅰ化合物的制備Ⅰ.3.1．4-(2-氨基甲酰基甲氧基乙基)哌嗪-1-羧酸芐酯在配有水冷卻冷凝器和機(jī)械攪拌器的100ml三頸圓底燒瓶?jī)?nèi)放入6.6g(0.03mol)哌嗪-1-羧酸芐酯，7.6g(0.033mol)(2-碘乙氧基)乙酰胺，7g(0.066mol)碳酸鈉和33ml甲乙酮。加熱混合物至回流溫度并在此溫度下保持5小時(shí)。接著冷卻混合物至室溫，加入75ml水，然后利用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器減壓除去甲乙酮。水相依次用75和50ml二氯甲烷提取，然后合并有機(jī)相，用硫酸鈉干燥，爾后過濾并通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器減壓濃縮濾液。得到9.4g米色固體。將此產(chǎn)物通過硅膠制備性色譜純化(洗脫劑95.4/4/0.4(v/v/v)二氯甲烷/甲醇/28％氨水溶液的混合物)。得到7.7g(79.9％)白色固體。取7.5g這種固體用34ml丙酮重結(jié)晶，回收到6.6g 4-(2-氨基甲?；籽趸一?哌嗪-1-羧酸芐酯，為白色結(jié)晶形式(結(jié)晶收率88％)。
NMR:δ:2.41(4H,m)；2.51(2H,t)；3.39(4H,m)；3.56(2H,t,5.48Hz)；3.79(2H,s)；5.08(2H,s)；7.15(1H,sel.)；7.35(6H,m).
質(zhì)譜321(M+.)。
DSC起始溫度115.09℃，最高溫度125.46℃
起始溫度136.04℃，最高溫度143.86℃。
元素分析原子 C H N％計(jì)算值59.79 7.21 13.07％實(shí)測(cè)值59.97 7.47 12.98Ⅰ.3.2．4-(2-氰基甲氧基乙基)哌嗪-1-羧酸芐酯在配有水冷卻冷凝器和機(jī)械攪拌器的100ml三頸圓底燒瓶?jī)?nèi)放入6.4g(0.029mol)哌嗪-1-羧酸芐酯，3.8g(0.0319mol)(2-氯乙氧基)乙腈，6.8g(0.0638mol)碳酸鈉，20mg碘化鉀和32ml甲乙酮。將此混合物在回流溫度(80℃)下保持20小時(shí)。然后加入1.7g(0.0145mol)(2-氯乙氧基)乙腈，并將混合物在回流溫度下進(jìn)一步保持24小時(shí)。接著冷卻混合物至室溫，加入75ml水，然后利用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器減壓除去甲乙酮。水相依次用75和50ml二氯甲烷提取，然后合并有機(jī)相，并用硫酸鈉干燥，爾后過濾混合物并通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器減壓濃縮濾液。得到10.5g棕黑色液態(tài)。將此產(chǎn)物通過硅膠制備性色譜純化(洗脫劑99/1/0.1(v/v/v)二氯甲烷/甲醇/28％氨水溶液的混合物，并逐漸用相同組分的98/2/0.1混合物替換)。得到7.3g(83％)4-(2-氰基甲氧基乙基)哌嗪-1-羧酸芐酯，為黃色液體形式。
NMR:δ:2.39(4H,m)；2.54(2H,t,5.5Hz)；3.39(4H,m)；3.63(2H,t,5.3Hz)；4.45(2H,s)；5.07(2H,s)；7.35(5H,m).
質(zhì)譜304(M+.)。
Ⅰ.4．其中R2=-COOtBu的式Ⅰ化合物的制備Ⅰ.4.1．4-(2-氨基甲酰基甲氧基乙基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯在配有水冷卻冷凝器和機(jī)械攪拌器的100ml三頸圓底燒瓶?jī)?nèi)放入5.6g(0.03mol)哌嗪-1-羧酸叔丁酯，7.6g(0.033mol)(2-碘乙氧基)乙酰胺，7g(0.066mol)碳酸鈉和28ml甲乙酮。將混合物在回流溫度下保持2小時(shí)。接著冷卻混合物至室溫，加入75ml水，然后利用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器減壓除去甲乙酮。水相用2×50ml二氯甲烷提取，然后合并有機(jī)相，用40ml飽和氯化銨水溶液洗滌，并用硫酸鈉干燥，爾后過濾并通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器減壓濃縮濾液。得到9.7g淺黃色固體。將此產(chǎn)物通過硅膠制備性色譜純化(洗脫劑98/2/0.2(v/v/v)二氯甲烷/甲醇/28％氨水溶液的混合物)。得到7.8g(90.5％)白色固體。取7.7g這種固體用15.4ml丙酮重結(jié)晶，最后得到6.35g 4-(2-氨基甲?；籽趸一?哌嗪-1-羧酸叔丁酯，為白色結(jié)晶形式(結(jié)晶收率82.5％)。
NMR:δ:1.39(9H,s)；2.38(4H,m)；2.49(2H,t)；3.29(4H,m)；3.55(2H,t,5.5Hz)；3.75(2H,s)；7.14(1H,bs)；7.38(1H,bs).
質(zhì)譜287(M+.)。
DSC起始溫度113.7℃，最高溫度117.9℃元素分析原子 C H N％計(jì)算值54.33 8.77 14.62％實(shí)測(cè)值54.73 8.95 14.84Ⅰ.4.2．4-(2-氰基甲氧基乙基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯在配有水冷卻冷凝器和機(jī)械攪拌器的250ml三頸圓底燒瓶?jī)?nèi)放入20g(0.107mol)哌嗪-1-羧酸叔丁酯，14.12g(0.117mol)(2-氯乙氧基)乙腈，25.04g(0.235mol)碳酸鈉，0.075g碘化鉀和100ml甲乙酮。將此混合物在回流溫度(80℃)下加熱78小時(shí)。然后冷卻混合物至50℃，濾出其中的鹽，然后利用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器減壓蒸除溶劑。將殘留物溶于150ml水中，并依次用200ml和100ml二氯甲烷提取。然后合并有機(jī)相，并用硫酸鈉干燥，爾后過濾并通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器減壓濃縮。得到30.5g棕色油狀物。將此產(chǎn)物通過硅膠制備性色譜純化(洗脫劑98.9/1/0.1(v/v/v)二氯甲烷/甲醇/28％氨水溶液的混合物，并逐漸用相同組分的97.8/2/0.2混合物替換)。得到25.8g(83％)4-(2-氰基甲氧基乙基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯，為黃色油狀物形式。
收率89.2％
NMR(氘代氯仿中)δ:1.44(9H,s)；2.43(4H,m)；2.62(2H,t,5.4Hz)；3.43(4H,m)；3.71(2H,t,5.4Hz)；4.28(2H,s).
質(zhì)譜269(M+.)。
Ⅰ.4.3．4-(2-甲氧羰基甲氧基乙基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯在配有水冷卻冷凝器和機(jī)械攪拌器的250ml三頸圓底燒瓶?jī)?nèi)放入7.06g(0.0379mol)哌嗪-1-羧酸叔丁酯，6.35g(0.0417mol)(2-氯乙氧基)乙酸甲酯，8.83g(0.083mol)碳酸鈉，0.025g碘化鉀和80ml甲苯。將此混合物在回流溫度下加熱78小時(shí)。然后冷卻混合物至50℃，濾出其中的鹽。濾液用2×50ml水洗滌。水相用50ml二氯甲烷提取。然后合并有機(jī)相，并用硫酸鈉干燥，爾后過濾混合物并通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器減壓濃縮濾液。得到12.72g棕色油狀物。將此產(chǎn)物通過硅膠制備性色譜純化(洗脫劑先為二氯甲烷，然后為98.9/1/0.1(v/v/v)二氯甲烷/甲醇/28％氨水溶液的混合物，最后為相同組分的97.2/2/0.2混合物)。得到7.2g 4-(2-甲氧羰基甲氧基乙基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯，為黃色油狀物形式。
收率62.8％NMR(氘代氯仿中)δ:1.45(9H,s)；2.45(4H,m)；2.63(2H,t,5.6Hz)；3.43(4H,m)；3.68(2H,t,5.6Hz)；3.74(3H,s)；4.10(2H,s).
質(zhì)譜302(M+.)。
Ⅰ.5．其中R2=-COOEt的式Ⅰ化合物的制備Ⅰ.5.1．4-(2-氨基甲酰基甲氧基乙基)哌嗪-1-羧酸乙酯1.5.1.1．在配有水冷卻冷凝器和機(jī)械攪拌器的2升三頸圓底燒瓶?jī)?nèi)放入164g(1.04mol)哌嗪羧酸乙酯，156.9g(1.14mol)(2-氯乙氧基)乙酰胺，241.7g(2.28mol)碳酸鈉，1g碘化鉀和200ml甲苯。將混合物在回流溫度下加熱3小時(shí)30分鐘，接著冷卻至50℃，然后加入200ml異丙醇。過濾反應(yīng)混合物，并將過濾殘?jiān)?50ml異丙醇洗滌。用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器減壓濃縮濾液。得到277.2g粗產(chǎn)物。將此產(chǎn)物用500ml乙酸乙酯重結(jié)晶。得到219.2g(81.6％)(2-氨基甲?；籽趸一?哌嗪-1-羧酸乙酯，為白色固體形式。
NMR:δ:1.24(3H,t,7.05Hz)；2.46(4H,m)；2.57(2H,t,5.2Hz)；3.44(4H,m)；3.62(2H,t,5.2Hz)；3.95(2H,s)；4.1(2H,q,7.1Hz)；5.72(1H,bs)；7.34(1H,bs).
質(zhì)譜260(M+.)。
DSC起始溫度106.5℃，最高溫度109.7℃元素分析原子 C H N％計(jì)算值50.95 8.16 16.20％實(shí)測(cè)值50.81 8.53 16.09Ⅰ.5.1.2．在配有水冷卻冷凝器和機(jī)械攪拌器的三頸圓底燒瓶?jī)?nèi)放入15.13g(2-氯乙氧基)乙酰胺(0.11mol),14.6ml哌嗪羧酸乙酯(0.1mol)，23.3g碳酸鈉(0.22mol)和1.0g碘化鉀/25ml甲苯。在回流溫度下加熱混合物4小時(shí)，然后冷卻至室溫。在攪拌下進(jìn)一步繼續(xù)反應(yīng)16小時(shí)。加入100ml異丙醇，并濾出所形成的固體物質(zhì)。減壓蒸發(fā)濾液中的溶劑至干。將蒸除溶劑后得到的產(chǎn)物用甲苯重結(jié)晶，得到21.35g 4-(2-氨基甲?；籽趸一?哌嗪-1-羧酸乙酯。
收率82％質(zhì)譜260(MH+),214(M-OEt).
Ⅰ.5.2．2-(4-羧基乙基-1-哌嗪基)乙氧基乙酸鉀在配有水冷卻冷凝器和機(jī)械攪拌器的2升三頸圓底燒瓶?jī)?nèi)放入200g(0.77mol)實(shí)施例Ⅰ.5.1．制備的4-(2-氨基甲?；籽趸一?哌嗪-1-羧酸乙酯，216.4g(3.86mol)氫氧化鉀和800ml乙醇。將混合物在回流溫度下反應(yīng)24小時(shí)，然后冷卻至室溫，濾出其中的鹽。利用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器減壓濃縮濾液，并將所得油狀物溶于300ml異丙醇。通過代卡利特(dicalite)濾除鹽，將所得溶液用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器再次減壓濃縮。在攪拌下，將所得油狀物溶于1.25升乙酸乙酯。有沉淀物出現(xiàn)。然后用冰浴冷卻混合物，隨后過濾。將所得白色固體用烘箱干燥，得到231.8g含無(wú)機(jī)鹽的產(chǎn)物。
實(shí)施例Ⅱ其中R2不為氫原子的式Ⅰ取代[2-(1-哌嗪基)乙氧基]甲基化合物的脫保護(hù)Ⅱ.2．2-(1-哌嗪基)乙氧基乙酰胺Ⅱ.2.1．在配有水冷卻冷凝器和機(jī)械攪拌器的250ml三頸圓底燒瓶?jī)?nèi)放入13.9g(0.05mol)實(shí)施例Ⅰ.2.1中所制備的2-(4-芐基-1-哌嗪基)乙氧基乙酰胺和139ml乙醇。然后加入1.4g鈀-炭(10wt.％)和15.8g甲酸銨。將混合物在30℃加熱30分鐘，然后在40℃下加熱1小時(shí)，隨后再于60加熱30分鐘。使混合物冷卻至40℃，通過硅藻土(dicalite)過濾。鈀用乙醇洗滌。利用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器減壓濃縮濾液。得到9.5g(100％)2-(1-哌嗪基)乙氧基乙酰胺，為能夠結(jié)晶的無(wú)色油狀物形式。
分析結(jié)果與實(shí)施例Ⅰ.1.1．中所制的化合物一致。
Ⅱ.3．脫保護(hù)R=-COOCH2-C6H5的式Ⅰ化合物Ⅱ.3.1．2-(1-哌嗪基)乙氧基乙酰胺在帕爾管內(nèi)放入6.45g(0.02mol)實(shí)施例Ⅰ.3.1．制備的4-(2-氨基甲?；籽趸一?哌嗪-1-羧酸芐酯，0.654g鈀-炭和65ml乙醇。將混合物在310.26kPa壓力下室溫?cái)嚢?小時(shí)。然后通過代卡利特(dicalite)過濾，用乙醇洗滌，并利用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器減壓濃縮濾液。分離到3.75g(100％)2-(1-哌嗪基)乙氧基乙酰胺，為能結(jié)晶的無(wú)色油狀物形式。
分析結(jié)果與實(shí)施例Ⅰ.1.1．所制的化合物一致。
Ⅱ.4．脫保護(hù)其中R=-COOtBu的式Ⅰ化合物Ⅱ.4.1．2-(1-哌嗪基)乙氧基乙酰胺在配有水冷卻冷凝器和機(jī)械攪拌器的50ml三頸圓底燒瓶?jī)?nèi)放入1.4g(0.005mol)實(shí)施例Ⅰ.4.1．制備的4-(2-氨基甲酰基甲氧基乙基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯和14ml 3M氫氯酸/乙酸乙酯溶液。在室溫下攪拌混合物2小時(shí)。濾出沉淀物并用乙酸乙酯洗滌。得到1.3g(100％)2-(1-哌嗪基)乙氧基乙酰胺二鹽酸鹽。
NMR:δ:3.4(2H,t,4.7Hz)；3.49-3.66(8H,m)；3.81(2H,t,4.7Hz)；3.87(2H,s)；6.2(5H，可交換，bm)；7.2-7.7；10.2.
質(zhì)譜188(MH+)。
Ⅱ.4.2．2-(1-哌嗪基)乙氧基乙腈在配有水冷卻冷凝器、加液漏斗和機(jī)械攪拌器的250ml三頸圓底燒瓶?jī)?nèi)，將2.7g(0.010mol)實(shí)施例Ⅰ.4.2中制備的4-(2-氰基甲氧基乙基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯溶于70ml二氯甲烷中，并在30分鐘內(nèi)加入1.7ml(1.2eq.)三甲基碘硅烷的15ml二氯甲烷溶液。在加入的最后，觀測(cè)到有沉淀物形成。再向反應(yīng)混合物中加入15ml二氯甲烷。室溫下反應(yīng)20分鐘后，再在10分鐘內(nèi)加入1ml三甲基碘硅烷在10ml二氯甲烷中的溶液。室溫下攪拌混合物1小時(shí)，然后在室溫下放置16小時(shí)。隨后加入20ml甲醇，并攪拌混合物10分鐘。利用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器在50℃下減壓蒸除溶劑，得到3.5g棕色固體，并將它們?nèi)苡?0ml二氯甲烷?；旌衔镌?5℃攪拌10分鐘。濾出所形成的沉淀物，用2×5ml二氯甲烷沖洗并干燥。得到1.6g(94.6％)2-(1-哌嗪基)乙氧基乙腈二鹽酸鹽，為黃色固體形式。
NMR:δ:3.88(10H,m)；3.87(2H,t,4.9Hz)；4.57(2H,s)；8.8(2H,bs).
質(zhì)譜169(M+.)。
元素分析原子 C HN％計(jì)算值22.61 4.03 9.89％實(shí)測(cè)值22.84 4.14 9.88.
Ⅱ.4.3．2-(1-哌嗪基)乙氧基乙酸甲酯在配有水冷卻冷凝器和機(jī)械攪拌器的50ml三頸圓底燒瓶?jī)?nèi)，將2g(0.0066mol)4-(2-甲氧羰基甲氧基乙基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(實(shí)施例Ⅰ.4.3．制備)溶于5ml乙酸乙酯中。在攪拌下，一次加入20ml 3M氫氯酸/乙酸乙酯溶液。將混合物在室溫下攪拌30分鐘，然后再加入5ml3M氫氯酸/乙酸乙酯溶液，并繼續(xù)攪拌30分鐘。濾出沉淀物，用2×5ml乙酸乙酯洗滌。得到1.68g(92％)2-(1-哌嗪基)乙氧基乙酸甲酯二鹽酸鹽，為米色固體形式。
NMR:δ:3.4(2H,t,4.8Hz)；3.47-3.65(8H,m)；3.67(3H,s)；3.92(2H,t,4.8Hz)；4.21(2H,s)；10.1(2H,bs).
質(zhì)譜202(M+.)。
Ⅱ.4.4．2-(1-哌嗪基)乙氧基乙酸乙酯在配有水冷卻冷凝器和機(jī)械攪拌器的50ml三頸圓底燒瓶?jī)?nèi)，將2g(0.0066mol)4-(2-甲氧羰基甲氧基乙基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(實(shí)施例Ⅰ.4.3．制備)溶于10ml乙醇中。在攪拌下，一次性加入11ml 3.8M氫氯酸/乙醇溶液。將混合物在室溫下攪拌30分鐘，然后再加入11ml3.8M氫氯酸/乙醇溶液，在回流溫度下反應(yīng)攪拌反應(yīng)4小時(shí)。利用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器減壓除去溶劑。得到1.86g(97.3％)2-(1-哌嗪基)乙氧基乙酸乙酯二鹽酸鹽，為淺黃色油狀物形式，能夠結(jié)晶。
NMR:δ:1.21(3H,t,7.1Hz)；3.37(2H,t,4.8Hz)；3.46(4H,m)；3.55(4H,m)；3.91(2H,t,4.8Hz)；4.14(2H,q,7.1Hz)；4.18(2H,s)；10.1(1H,bs)；12(1H,bs).
質(zhì)譜216(M+.)。
Ⅱ.5．脫保護(hù)R2=-COOEt的式Ⅰ化合物Ⅱ.5.1．2-(1-哌嗪基)乙氧基乙酸在配有機(jī)械攪拌器和水冷卻冷凝器的三頸圓底燒瓶?jī)?nèi)，將20g(0.077mol)實(shí)施例1.2制備的4-(2-氨基甲酰基甲氧基乙基)哌嗪-1-羧酸乙酯懸浮在20ml 37wt.％鹽酸水溶液和20ml水的混合物中。在攪拌下，加熱混合物至50℃。在此溫度下使混合物反應(yīng)5小時(shí)。然后冷卻反應(yīng)混合物至0℃，使用50％氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)混合物的pH至6。接著按下述方式蒸除反應(yīng)混合物中的水先簡(jiǎn)單減壓蒸發(fā)，然后加入甲苯，再進(jìn)行減壓蒸發(fā)。隨后利用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器蒸除甲苯，并將蒸發(fā)殘留物溶于100ml異丙醇。濾出其中所形成的鹽，加入28ml 6N鹽酸水溶液酸化濾液。再按照下述方式蒸除混合物中的水先簡(jiǎn)單減壓蒸發(fā)，然后在加入50ml甲苯后再進(jìn)行減壓蒸發(fā)。然后利用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器蒸除甲苯，將蒸發(fā)殘留物溶于50ml丙酮。濾出所形成的白色結(jié)晶，減壓蒸除濾液中的丙酮。如此得到的油狀物不需進(jìn)一步純化而直接用于下一步驟中。
將如此得到的油狀物溶于75ml 5.5N氫氧化鉀的乙醇溶液內(nèi)，將此混合物在回流溫度下反應(yīng)28小時(shí)。然后加入100ml水，減壓蒸除乙醇。爾后用36ml 6N鹽酸水溶液調(diào)節(jié)混合物的pH至7。減壓蒸除水之后，將蒸發(fā)殘留物溶于異丙醇，并濾出固體物質(zhì)。蒸發(fā)除去濾液中的溶劑，并將如此得到的殘留油狀物溶于30ml 6N鹽酸水溶液。再通過減壓蒸發(fā)除去水，將所得固體溶于100ml甲苯。過濾混合物并用甲苯洗滌，得到9.4g 2-(1-哌嗪基)乙氧基乙酸二鹽酸鹽。
收率(65％)質(zhì)譜189(MH+),171(M-OH),99(HN(C4H8)N+=CH2)。
實(shí)施例Ⅲ．轉(zhuǎn)化式Ⅰ化合物中的基團(tuán)R1為羧基。
Ⅲ.1．2-(4-芐基-1-哌嗪基)乙氧基乙酸
Ⅲ.1.A．在配有水冷卻冷凝器和機(jī)械攪拌器的100ml三頸圓底燒瓶?jī)?nèi)，將13.9g(0.05mol)2-(4-芐基-1-哌嗪基)乙氧基乙酰胺溶于15ml水。然后加入31ml(0.375mol)37％鹽酸水溶液。將混合物在60℃下加熱1小時(shí)。然后在60℃下利用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器減壓除去水，并將所得的白色固體溶于75ml丙酮，在室溫下攪拌1小時(shí)。過濾混合物，得到19.7g 2-(4-芐基-1-哌嗪基)乙氧基乙酸二鹽酸鹽，為白色結(jié)晶形式。
純化1)重結(jié)晶取5g上述白色結(jié)晶在加熱條件下溶于55ml 9/1(v/v)異丙醇/水混合物中。分離得到2g 2-(4-芐基-1-哌嗪基)乙氧基乙酸產(chǎn)物，即收率為44.8％。
2)升華取2g細(xì)小顆粒白色結(jié)晶放入Buchi升華器內(nèi)。將該裝置置于真空(0.2mmHg)中，并于150℃加熱11小時(shí)?；厥盏?.65g 2-(4-芐基-1-哌嗪基)乙氧基乙酸產(chǎn)物，即92.8％收率。
NMR:δ:3.39(6H,m)；3.65(4H,m)；3.88(2H,t,4.6Hz)；4.09(2H,s)；4.34(2H,sd)；7.44(3H,m)；7.64(2H,m).
質(zhì)譜278(M+.)。
游離堿的獲取取5g上述白色結(jié)晶溶于25ml水中。加入25ml 1N氫氧化鈉水溶液調(diào)節(jié)溶液的pH至7。在60℃下利用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器減壓除去水，并將蒸發(fā)殘留物溶于50ml異丙醇?；旌衔镌谛D(zhuǎn)蒸發(fā)器中于50℃下攪拌2小時(shí)。濾出鹽，濾液采用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器在50℃下真空濃縮。得到4g橙色油狀物。將此油狀物溶于40ml丙酮，并在50℃下攪拌此溶液。濾出鹽，減壓濃縮濾液，得到3.4g(96.3％)2-(4-芐基-1-哌嗪基)乙氧基乙酸，為棕色油狀物。
NMR:δ:2.51(4H,m)；2.78(6H,m)；3.54(2H,s)；3.66(2H,t,5.4Hz)；3.92(2H,s)；7.28(5H,m).
質(zhì)譜279(MH+)。
DSC起始溫度234.05℃；最高溫度237.7℃元素分析原子 C H N％計(jì)算值51.29 6.89 7.98％實(shí)測(cè)值51.38 7.16 7.94Ⅲ.1.B．2-(1-哌嗪基)乙氧基乙酸在帕爾管內(nèi)放入2g(0.0057mol)2-(4-芐基-1-哌嗪基)乙氧基乙酸二鹽酸鹽，0.2g鈀-炭和50ml 8/2(v/v)乙醇/水溶液。在310.26kPa壓力下室溫?cái)嚢杌旌衔?小時(shí)。通過代卡利特(dicalite)過濾混合物，用25ml 8/2(v/v)乙醇/水洗滌，并利用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器減壓濃縮濾液。分離到1.6g橙色固體。將此固體溶于10ml乙醇，攪拌1小時(shí)。在過濾和干燥之后，分離得到1.2g 2-(1-哌嗪基)乙氧基乙酸二鹽酸鹽，為黃色結(jié)晶形式(80.6％)。
分析結(jié)果與實(shí)施例Ⅰ.1.4．中制備的化合物一致。
Ⅲ.2．一步水解和脫保護(hù)在10ml錐形燒瓶?jī)?nèi)放入1g(0.00348mol)4-(2-氨基甲?；籽趸一?哌嗪-1-羧酸叔丁酯(實(shí)施例Ⅰ.4.3所制)和2ml水。加入2ml 37％鹽酸溶液，將混合物在60℃的油浴中加熱1小時(shí)。然后利用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器減壓除去水。將殘留物溶于甲苯。蒸發(fā)之后，得到1.1g淺黃色固體。將此細(xì)微顆粒固體放入到Büchi升華器內(nèi)，然后將該裝置置于真空(0.3mmHg)中并在150℃加熱8小時(shí)。得到800mg(88％)2-(1-哌嗪基)乙氧基乙酸二鹽酸鹽，為白色結(jié)晶形式。
分析結(jié)果與實(shí)施例Ⅰ.1.4．中制備的化合物一致。
實(shí)施例Ⅳ．式Ⅱ化合物的制備Ⅳ.1．由(4-氯苯基)苯基一氯甲烷制備
Ⅳ.1.1．2-[(4-[(4-氯苯基)苯甲基)-1-哌嗪基]乙氧基]乙酰胺在配有水冷卻冷凝器和機(jī)械攪拌器的100ml三頸圓底燒瓶?jī)?nèi)放入2.4g(0.01mol)(4-氯苯基)苯基一氯甲烷，4.1g(0.022mol)實(shí)施例Ⅰ.1.1．中制備的2-(1-哌嗪基)乙氧基乙酰胺和10ml乙腈。將混合物在回流狀態(tài)下攪拌3小時(shí)。冷卻混合物至室溫，利用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器減壓濃縮。將殘留物溶于25ml水，用1N NaOH溶液調(diào)節(jié)溶液的pH至14。然后用2×25ml二氯甲烷提取，合并有機(jī)相，用飽和氯化鈉溶液洗滌，硫酸鈉干燥，過濾并用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器在50℃下減壓濃縮，得到4.1g棕色油狀物。將此產(chǎn)物通過硅膠制備性色譜純化(洗脫劑98/2/0.2(v/v/v)二氯甲烷/甲醇/28％氨水溶液，繼之為97/3(v/v)二氯甲烷/甲醇混合物)。得到3.2g(82.5％)2-[(4-[(4-氯苯基)苯甲基)-1-哌嗪基]乙氧基]乙酰胺，為能夠結(jié)晶的無(wú)色油狀物形式。
Ⅳ.1.2．2-[2-[4-[(4-氯苯基)苯甲基]-1-哌嗪基]乙氧基]乙酸在配有水冷卻冷凝器和機(jī)械攪拌器的100ml三頸圓底燒瓶?jī)?nèi)放入5.9g(0.025mol)(4-氯苯基)苯基一氯甲烷，11.3g(0.05mol)2-(1-哌嗪基)乙氧基乙酸鉀和50ml乙腈。將混合物在回流狀態(tài)下攪拌16小時(shí)，然后冷卻至室溫。靜置后分離出乙腈，并將所得的棕色固體溶于50ml水，合并水相和乙腈相，利用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器減壓濃縮。將殘留物(棕色固體)溶于50ml水，用8ml 6N鹽酸溶液調(diào)節(jié)溶液的pH至4-5。然后將混合物用2×50ml二氯甲烷提取，合并有機(jī)相，用硫酸鈉干燥，過濾并在50℃下真空濃縮，得到9.5g棕色油狀物。將此油狀物溶于100ml丙酮，加入2g Norit，然后在50℃下攪拌混合物15分鐘。過濾后，得到橙色溶液。加入4.6ml濃鹽酸(37％)。利用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器減壓蒸除丙酮，并將油狀棕色殘留物溶于100ml丙酮。觀測(cè)到有沉淀物形成。在50℃攪拌此懸浮液30分鐘，然后在室溫下攪拌2小時(shí)。經(jīng)過濾和在50℃干燥之后，得到5.6g(48.5％)2-[2-[4-[(4-氯苯基)苯甲基]-1-哌嗪基]乙氧基]乙酸，為白色固體形式。
Ⅳ.2．由雙(4-氟苯基)一氯甲烷制備Ⅳ.2.1．(2-[4-[雙(4-氟苯基)甲基]-1-哌嗪基]乙氧基)乙酰胺在配有水冷卻冷凝器和磁力攪拌器的50ml三頸圓底燒瓶?jī)?nèi)放入2.43g(0.0102mol)雙(4-氟苯基)一氯甲烷，3.84g(0.022mol)2-(1-哌嗪基)乙氧基乙酰胺和10ml乙腈。將混合物在回流狀態(tài)下攪拌3小時(shí)。冷卻混合物至室溫。真空濃縮混合物，并將殘留物溶于100ml水和100ml二氯甲烷中。水相的pH用1N NaOH溶液調(diào)節(jié)至14。靜置后分出有機(jī)相，然后用50ml二氯甲烷再萃取。合并有機(jī)相，用氯化鈉飽和溶液洗滌，硫酸鎂干燥，過濾并在50℃下用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器濃縮。得到4.02g黃色油狀物。將此產(chǎn)物通過硅膠制備性色譜純化(洗脫劑98.9/1/0.1(v/v/v)二氯甲烷/甲醇/28％氨水溶液的混合物，并逐漸用相同組分的95.6/4/0.4(v/v/v)混合物替代)。得到2.5g(63.1％)(2-[4-[雙(4-氟苯基)甲基]-1-哌嗪基]乙氧基)乙酰胺，為橙色油狀物形式。
Ⅳ.2.2．(2-[4-[雙-(4-氟苯基)甲基]-1-哌嗪基]乙氧基])乙酸在配有水冷卻冷凝器和機(jī)械攪拌器的250ml三頸圓底燒瓶?jī)?nèi)放入6 g(0.025mol)雙(4-氟苯基)一氯甲烷，17g(0.075mol)2-(1-哌嗪基)乙氧基乙酸鉀和100ml乙腈。將混合物在回流狀態(tài)下攪拌10小時(shí)。然后冷卻至室溫，利用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器減壓濃縮混合物，將殘留物溶于100ml水，用5ml 6N鹽酸溶液調(diào)節(jié)水相的pH至4-5。然后將混合物用2×50ml二氯甲烷提取，合并有機(jī)相，在50℃下真空濃縮。將所得油狀物溶于50ml丙酮，在室溫下攪拌30分鐘。濾出不溶物，采用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器減壓濃縮濾液。得到8.5g棕色油狀物。將此產(chǎn)物通過硅膠制備性色譜純化(洗脫劑89/10/1(v/v/v)二氯甲烷/甲醇/28％氨水溶液的混合物，并逐漸用相同組分的78/20/2(v/v/v)混合物替代)。得到3.4g(34.8％)2-[4-[雙(4-氟苯基)甲基]-1-哌嗪基]乙氧基]乙酸，為無(wú)色油狀物形式。
Ⅳ.3．由(4-氯苯基)苯基一溴烷制備Ⅳ.3.1．(2-[4-[雙(4-氟苯基)甲基]-1-哌嗪基]乙氧基)乙酰胺在配有水冷卻冷凝器和磁力攪拌器的50ml三頸圓底燒瓶?jī)?nèi)放入2.85g(0.01mol)(4-氯苯基)一溴甲烷，4.1g(0.022mol)2-(1-哌嗪基)乙氧基乙酰胺和10ml乙腈。將混合物在回流狀態(tài)下攪拌2小時(shí)。冷卻混合物至室溫。然后采用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器真空濃縮混合物，并將殘留物溶于25ml水和50ml二氯甲烷中。用1N NaOH溶液調(diào)節(jié)水相的pH至14。靜置后分出有機(jī)相，然后用50ml二氯甲烷再萃取。合并有機(jī)相，用氯化鈉飽和溶液洗滌，硫酸鎂干燥，過濾并在50℃下用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器濃縮。得到4.14g黃色油狀物。將此產(chǎn)物通過硅膠制備性色譜純化(洗脫劑98.9/1/0.1(v/v/v)二氯甲烷/甲醇/28％氨水溶液的混合物，并逐漸用相同組分的95.6/4/0.4(v/v/v)混合物替代)。得到3.4g(86.5％)(2-[4-[雙(4-氟苯基)甲基]-1-哌嗪基]乙氧基)乙酰胺，為能夠結(jié)晶的無(wú)色油狀物。
權(quán)利要求
3．根據(jù)權(quán)利要求1的取代[2-(1-哌嗪基)乙氧基]甲基化合物，其特征在于胺官能團(tuán)保護(hù)基R2為氨基甲酸1-4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基酯基團(tuán)或?yàn)橥榉蓟鶊F(tuán)。
4．制備式(Ⅰ)取代[2-(1-哌嗪基)乙氧基]甲基化合物的方法
其中R1代表-CONH2,-CN,-COOH,-COOM或-COOR3基團(tuán)，M為堿金屬，且R3為具有1-4個(gè)碳原子的烷基；和R2代表氫原子或基團(tuán)-COR4或-R5，其中R4選自基團(tuán)-OR6或-R7，其中R5代表烯丙基或烷芳基，R6代表具有1-4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，鹵代烷基，烷芳基，烷基硝基芳基或烷基鹵代芳基，和R7代表鹵代烷基，其特征在于使式(Ⅴ)哌嗪
其中R2代表氫原子或基團(tuán)-COR4或-R5，其中R4選自基團(tuán)-OR6或-R7，其中R5代表烯丙基或烷芳基，R6代表具有1-4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，鹵代烷基，烷芳基，烷基硝基芳基或烷基鹵代芳基，和R7代表鹵代烷基，與式(Ⅵ)取代的[2-鹵代乙氧基]甲基化合物反應(yīng)X-CH2-CH2-O-CH2-R1(Ⅵ)其中R1代表-CONH2,-CN,-COOH,-COOM或-COOR3基團(tuán)，M為堿金屬，R3為具有1-4個(gè)碳原子的烷基，以及X代表鹵原子。
5．根據(jù)權(quán)利要求4的方法，其特征在于X代表的鹵原子為氯或碘原子。
6．根據(jù)權(quán)利要求4和5中任一項(xiàng)的方法，其特征在于胺官能團(tuán)保護(hù)基R2為氨基甲酸1-4個(gè)碳原子的支鏈或直鏈烷基酯基團(tuán)或?yàn)橥榉蓟鶊F(tuán)。
7．式(Ⅰ)取代[2-(1-哌嗪基)乙氧基]甲基化合物
其中R1代表-CONH2,-CN,-COOH,-COOM或-COOR3基團(tuán)，M為堿金屬，且R3為具有1-4個(gè)碳原子的烷基；和R2代表氫原子，通過與式(Ⅶ)二苯基甲基鹵反應(yīng)
其中X′代表選自氯、溴或碘的鹵原子，X1和X2的定義同下面式(Ⅱ)，制備式(Ⅱ)化合物的用途
其中R1的定義同上式(Ⅰ),X1和X2獨(dú)立地代表氫、氟、氯和/或溴原子。
8．制備式(Ⅱ)化合物的方法
其中R1代表-CONH2,-CN,-COOH,-COOM或-COOR3基團(tuán)，M為堿金屬，且R3為具有1-4個(gè)碳原子的烷基，以及X1和X2獨(dú)立地代表氫、氟、氯和/或溴原子，其特征在于使式(Ⅰ)取代[2-(1-哌嗪基)乙氧基]甲基化合物
其中R1代表-CONH2,-CN,-COOH,-COOM或-COOR3基團(tuán)，M為堿金屬，且R3為具有1-4個(gè)碳原子的烷基，與式(Ⅶ)二苯基甲基鹵反應(yīng)
其中X′代表選自氯、溴或碘的鹵原子，以及X1和X2獨(dú)立地代表氫、氟、氯和/或溴原子。
9．根據(jù)權(quán)利要求8的方法，其特征在于所用的其中R2代表氫原子的式Ⅰ取代[2-(1-哌嗪基)乙氧基]甲基化合物為裂解如下定義的式Ⅰ取代[2-(1-哌嗪基)乙氧基]甲基化合物中基團(tuán)R2的反應(yīng)產(chǎn)物其中R2代表氫原子或基團(tuán)-COR4或-R5，其中R4選自基團(tuán)-OR6或-R7，其中R5代表烯丙基或烷芳基，R6代表具有1-4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，鹵代烷基，烷芳基，烷基硝基芳基或烷基鹵代芳基，和R7代表鹵代烷基。
10．根據(jù)權(quán)利要求8的方法得到的式(Ⅱ)化合物
其中R1代表-CONH2,-CN,-COOH,-COOM或-COOR3基團(tuán)，M為堿金屬，且R3為具有1-4個(gè)碳原子的烷基，以及X1代表位于4位上的氯原子，X2代表氫原子，通過采用酸或堿在水、醇或水-醇介質(zhì)中水解制備2-[2-[4-[(4-氯苯基)苯甲基]-1-哌嗪基]乙氧基]乙酸和/或其可藥用鹽的用途。
11．根據(jù)權(quán)利要求8的方法得到的式(Ⅱ)化合物
其中R1代表-CONH2,-CN,-COOH,-COOM或-COOR3基團(tuán)，M為堿金屬，且R3為具有1-4個(gè)碳原子的烷基，以及X1和X2各自代表位于4位上的氟原子，通過采用酸或堿在水、醇或水-醇介質(zhì)中水解制備2-[2-[4-[雙(4-氟苯基)苯甲基]-1-哌嗪基]乙氧基]乙酸和/或其可藥用鹽的用途。
全文摘要
本發(fā)明涉及新的式(Ⅰ)取代[2－(1－哌嗪基)乙氧基]甲基化合物,其中:R
文檔編號(hào)C07D295/205GK1215395SQ9719372
公開日1999年4月28日 申請(qǐng)日期1997年3月28日 優(yōu)先權(quán)日1996年4月10日
發(fā)明者G·杜切尼, M·德爾斯, G·伯德遜, G·莫特, F·魯奎恩 申請(qǐng)人:Ucb公司