專利名稱：制備西酞普蘭的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及制備已知的抗抑郁藥西酞普蘭的方法和該方法所用的中間體。
西酞普蘭首次公開在和專利US4136193相應(yīng)的DE2657271上，該專利只用一種方法描述了西酞普蘭的制備，并且對可以用來制備西酞普蘭的其它方法進行了概括性的描述。
按照所述的方法，在縮合劑二甲亞砜的存在下，將相應(yīng)的1-(4-氟苯基)-1，3-二氫-5-異苯并呋喃腈與3-(N，N-二甲基)丙基氯反應(yīng)；起始物是由相應(yīng)的5-溴衍生物與氰化亞銅反應(yīng)制備的。
根據(jù)這一籠統(tǒng)概述的方法，西酞普蘭可以在脫水劑存在下，通過下述化合物的閉環(huán)，隨后用氰化亞銅交換5-位溴基團來進行制備 起始物式Ⅱ是由5-溴-2-苯并[c]呋喃酮經(jīng)過連續(xù)兩次格利雅(Grignard)反應(yīng)，即分別與4-氟苯基氯化鎂和N，N-二甲基氨基丙基氯化鎂反應(yīng)而獲得的。
美國專利US4650884公開了一種令人意想不到的制備西酞普蘭的新方法和一種中間體。按照該方法，具有下式的中間體 通過與濃硫酸的脫水作用，進行閉環(huán)反應(yīng)以得到西酞普蘭。式Ⅲ中間體是由5-氰基-2-苯并[c]呋喃酮經(jīng)過連續(xù)兩次格利雅反應(yīng)，即分別與4-氟苯基鹵化鎂和N，N-二甲基氨基丙基鹵化鎂反應(yīng)而獲得的。
最后，美國專利US4943590公開了一種制備西酞普蘭單一對映體的方法，該方法同樣是式Ⅲ中間體閉環(huán)，可以經(jīng)過一種不穩(wěn)定的酯，使用堿進行。
現(xiàn)已出人意料地發(fā)現(xiàn)，可以使用方便易得的起始物，通過效果好而又安全的方法制備西酞普蘭。
另一方面，本發(fā)明提供了新的式Ⅴ中間體。
另一方面，本發(fā)明還提供了新的式Ⅵ中間體。
另一方面，本發(fā)明還進一步提供了新的式Ⅶ中間體。
此外，本發(fā)明還涉及一種抗抑郁藥物組合物，其中含有按照本發(fā)明方法制備的西酞普蘭。
在本申請文件中，C1-6烷基指支鏈或非支鏈的具有一到六個碳原子的烷基，包括如甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、2-甲基-2-丙基、2，2-二甲基-1-乙基和2-甲基-1-丙基。
可以在步驟a)使用的4-鹵代氟苯基格利雅試劑是其鎂的鹵化物，如氯化物溴化物和碘化物，優(yōu)選使用鎂的溴化物。司使用的3-鹵代-N，N-二甲基丙基格利雅試劑是其鎂的鹵化物，如氯化物、溴化物和碘化物，優(yōu)選使用鎂的溴化物。優(yōu)選這兩個反應(yīng)不經(jīng)過中間產(chǎn)物的分離而連續(xù)進行。
式Ⅵ化合物的閉環(huán)作用可以通過酸進行，或者當(dāng)R1是C1-6烷基羰基時，可選擇經(jīng)過不穩(wěn)定的酯，使用堿進行。進行酸閉環(huán)反應(yīng)使用無機酸(如硫酸或磷酸)或有機酸(如甲磺酸、對甲苯磺酸、或三氟乙酸)；進行堿閉環(huán)反應(yīng)是經(jīng)過不穩(wěn)定酯(如甲磺?；?、對甲苯磺酰基、10-樟腦磺?；?、三氟乙?；蛉谆酋；?，加入堿(如三乙胺、二甲基苯胺或吡啶)。堿性反應(yīng)在惰性溶劑中進行，優(yōu)選在冷卻條件下進行，特別優(yōu)選在大約0℃，并且優(yōu)選采用一鍋反應(yīng)方法進行，即進行酯化反應(yīng)和同時加入堿。
當(dāng)R1為H時，將R1-NH-轉(zhuǎn)化為氰基，優(yōu)選通過重氮化反應(yīng)，然后與CN-反應(yīng)，最優(yōu)選使用亞硝酸鈉(NaNO2)和氰化亞銅(CuCN)和/或氰化鈉(NaCN)；當(dāng)R1為C1-6烷基羰基時，首先進行水解，從而得到相應(yīng)的R1為H的化合物，該化合物按上述方法轉(zhuǎn)化。水解可以在酸性或堿性環(huán)境條件下進行。
本發(fā)明方法可以在有或沒有分離中間體情況不進行。
本發(fā)明方法還以用于制備西酞普蘭的(S)-對映異構(gòu)體，在這種情況下，按照美國專利US4943590所述的類似方法，將式Ⅵ化合物分離為光學(xué)活性對映異構(gòu)體，由此得到式Ⅵ化合物的(S)-對映異構(gòu)體，用于步驟c)的閉環(huán)反應(yīng)，因此，式Ⅵ和Ⅶ的單一對映異構(gòu)體分別包含在其結(jié)構(gòu)式中。
其它反應(yīng)條件，溶劑等均為這種反應(yīng)的常規(guī)條件，是本領(lǐng)域技術(shù)人員易于確定的。
R1為H的式Ⅳ起始物是市場上買得到的，并可以按照已知方法制備(Tirouflet，J.；Bull.Soc.Sci.Bretagne26，1959，35)，R1為乙?；幕衔锟梢詮陌被衔?R1為H)經(jīng)過常規(guī)的?；磻?yīng)來制備。
在本發(fā)明的一個實施方案中，R1為C1-6烷基羰基，特別是甲基-、乙基-、丙基-或丁基羰基。
在本發(fā)明的另一個實施方案中，R1為H。
通式Ⅰ化合物可以游離堿或藥物上可接受的酸加成鹽的形式使用。所用的酸加成鹽可以是與無機酸或有機酸形成的鹽，成鹽有機酸的例子是馬來酸、富馬酸、苯甲酸、抗壞血酸、琥珀酸、草酸、雙-亞甲基水楊酸、甲磺酸、乙烷二磺酸、乙酸、丙酸、酒石酸、水楊酸、檸檬酸、葡萄糖酸、乳酸、蘋果酸、苦杏仁酸、肉桂酸、檸康酸、天冬氨酸、硬脂酸、棕櫚酸、衣康酸、醛糖酸、對-氨基-苯甲酸、谷氨酸、苯磺酸和茶堿乙酸，以及8-鹵代茶堿如8-溴茶堿乙酸。成鹽無機酸的例子是鹽酸、氫溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸和硝酸。
化合物的酸加成鹽可按照本領(lǐng)域已知的方法進行制備，在與水互溶的溶劑(如丙酮或乙醇)中，將化合物和計量的酸反應(yīng)，然后通過濃縮和冷卻分離出鹽；或者在與水不互溶的溶劑(如乙醚、乙酸乙酯或二氯甲烷)中，與過量的酸反應(yīng)，自然分離出鹽。
本發(fā)明的藥物組合物可以按任何適當(dāng)方式和任何適當(dāng)形式給藥，例如以片劑、膠囊、粉劑或糖漿口服給藥，以常用的無菌注射液形式進行非腸胃給藥。
本發(fā)明的藥物制劑可以按本領(lǐng)域常規(guī)方法制備，例如制備片劑可以將活性成分與常用的佐劑和/或稀釋劑混合，然后在常用的制片機上壓制混合物。佐劑和稀釋劑舉例包括玉米淀粉、土豆淀粉、滑石粉、硬脂酸鎂、明膠、乳糖、樹膠等，其它佐劑或添加劑著色劑、芳香劑、防腐劑等，只要它們與活性成分是相容的，均可以使用。
制備注射液，可以將活性成分和可用的添加劑溶解于部分注射用溶劑(優(yōu)選無菌水)中，將溶液調(diào)節(jié)到所要求的體積，溶液滅菌處理后裝入適當(dāng)?shù)陌碴郴蛐∑恐?。本領(lǐng)域常用的適當(dāng)添加劑均可以加入，如緊張劑、防腐劑、抗氧化劑等。
由4-氟溴苯(116g，0.66mol)和鎂屑(20g，0.8mol)于無水THF(500ml)中制成4-氟苯基溴化鎂溶液，將其滴加到5-氨基-2-苯并[c]呋喃酮(30g，0.2mol)于無水THF(500ml)的懸浮液中，溫度保持在5℃以下，滴加完畢后，反應(yīng)混合物在室溫下攪拌0.5小時。
由3-二甲基氨基丙基氯(25g，0.2mol)和鎂屑(6g，0.25mol)于無水THF(150ml)中制成第二種格利雅溶液，將其加入到反應(yīng)混合物中，加入期間保持溫度在5℃以下，繼續(xù)攪拌0.5小時，然后停止并在環(huán)境溫度下放置過夜。
將冰水(1000ml)和乙酸(60g)沖入反應(yīng)混合物中，真空條件下蒸去THF，水相用乙酸乙酯(2×200ml)洗滌，加入氫氧化銨于水相，得到最終pH9；水相以乙酸乙酯(2×200ml)萃取，過濾有機相并用水(100ml)洗滌，真空蒸去溶劑，得到油狀的標題化合物(38.8g，58％)。1HNMR(CDCl3，500MHz)1.45-1.55(1H，m)，1.65-1.75(1H，m)，2.2(6H，s)，2.27(1H，m)，2.33(2H，m)，2.43(1H，m)，3.6-3.7(2H，NH2)，3.97(1H，d J=12.5Hz)4.25(1H，J=12.5Hz)，6.58(1H，d，J=8Hz)，6.62(1H，s)，6.95(2H，t，J=8.5Hz)，7.25(1H，d，J=8Hz)，7.45(2H，dt，J=1.2Hz J=8.5Hz)。5-氨基-1-(3-二甲胺基丙基)-1-(4-氟苯基-1，3-二氫異苯并呋喃。
將粗制的4-二甲基氨基-1-(4-氨基-2-羥甲基苯基)-1-(4-氟苯基)丁-1-醇溶于磷酸(H3PO4)(60％，140g)并加熱至80℃保持2小時，將反應(yīng)混合物澆入冰水(1000ml)中，加入氫氧化銨(NH4OH)，得到最終pH9；水相以乙酸乙酯(2×200ml)萃取，將合并的有機相過濾、用水(100ml)洗滌并干燥(硫酸鎂(MgSO4)，10g)，真空蒸去溶劑，得到油狀的標題化合物。1HNMR(CDCl3，250MHz)1.3-1.5(2H，m)，2.05-2.3(10H，s+m)，3.6-3.7(2H，NH2)，5.0(1H，s)，6.45(1H，d，J=1.8Hz)，6.55(1H，dd，J=8Hz J=1.8Hz)，6.95(2H，t，J=8.5Hz)，7.05(1H，d，J=8Hz)，7.45(2H，dt，J=1.2Hz J=8.5Hz).1-(3-二甲胺基丙基)-1-(4-氟苯基)-1，3-二氫異苯并呋喃-5-腈。
5-氨基-1-(3-二甲胺基丙基)-1-(4-氟苯基)-1，3-二氫異苯并呋喃(18g，0.06mol)溶于水(100ml)和硫酸(H2SO4)(8ml)，將亞硝酸鈉(NaNO2)(4.1g，0.05mol)溶于水(20ml)并在低于5℃下滴加其中，該重氮化溶液于0-5℃攪拌0.5小時，加入飽和碳酸鈉(NaCO3)溶液調(diào)節(jié)pH至6.5，在50-60℃往該溶液中加入水(100ml)和甲苯(120ml)混合物，該混合物含有CuCN(6g，0.067mol)和NaCN(10g，0.2mol)，繼續(xù)攪拌0.5小時，分離兩相，水相再用甲苯(100ml)萃取，合并的有機相以NaCN(10％水溶液，2×50ml)洗滌，真空除去溶劑，殘留物用硅膠色譜分離(乙酸乙酯∶n-庚烷∶三乙胺；85∶10∶5)得到油狀標題化合物(6g，32％)。1HNMR(CDCl3，250MHz)1.35(1H，m)，1.45(1H，m)，2.1(6H，s)，2.15-2.25(4H，m)，5.12(1H，d，J=12.5hz)，5.18(1H，J=12.5Hz)，7.00(2H，t，J=8.5Hz)，7.4(2H，t，J=8.5Hz)，7.45(1H，d，J=7.5Hz)，7.5(1H，s)，7.58(1H，d，J=7.5Hz).
由3-二甲基氨基丙基氯(3.7g，0.03mol)和鎂屑(0.87g，0.036mol)于無水THF(15ml)中制成第二種格利雅溶液，將其加入到反應(yīng)混合物中，加入期間保持溫度在5℃以下，繼續(xù)攪拌0.5小時，然后停止并在環(huán)境溫度下放置過夜。
用冰水(100ml)和乙酸(6g)沖中開反應(yīng)混合物中，真空條件下蒸去THF，水相用乙酸乙酯(2×50ml)洗滌，加入氫氧化銨(NH4OH)于水相，得到最終pH9；水相以乙酸乙酯(2×50ml)萃取，過濾有機相并用水(50ml)洗滌，真空蒸去溶劑，得到油狀的標題化合物(6.6g，63％)。1H NMR(DMSO-d6，500MHz)1.15-1.22(1H，m)， 1.40-1.50(1H，m)，2.02(9H，s+s)，2.05(1H，m)，2.13(2H，m)，2.20(1H，m)，3.95(1H，dJ=12.5Hz)，4.48(1H，dJ=12.5Hz)，7.05(2H，tJ=8.5Hz)，7.14(2H，ddJ=8.5HzJ=1.2Hz)，7.47(1H，dJ=8Hz)，7.58(1H，s)，7.64(1H，dJ=8.5Hz)．
權(quán)利要求
1．一種制備西酞普蘭的方法，包括步驟a)將式Ⅳ化合物與4-鹵代-氟苯基格利雅試劑反應(yīng)； 其中R1是H或C1-6烷基羰基；b)將得到的式Ⅴ化合物與3-鹵代-N，N-二甲基丙基胺格利雅試劑反應(yīng)； 其中R1如上所定義；c)將得到的式Ⅵ化合物進行閉環(huán)反應(yīng)； 其中R1如上所定義；d)將得到的式Ⅶ化合物 其中R1如上所定義，轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的5-氰基衍生物，即西酞普蘭，以堿或其藥物上可接受鹽的形式分離出來。
2．權(quán)利要求1的方法，其中R1是H。
3．權(quán)利要求1的方法，其中R1是C1-6烷基羰基。
4．權(quán)利要求3的方法，其中C1-6烷基是甲基、乙基、丙基或丁基。
5．權(quán)利要求1-4的方法，其中所用的格利雅試劑是鎂的鹵化物，優(yōu)選氯化物、溴化物或碘化物。
6．權(quán)利要求5的方法，其中步驟a)所用的格利雅試劑是溴化鎂。
7．權(quán)利要求5的方法，其中步驟b)所用的格利雅劑是氯化鎂。
8．權(quán)利要求1-7任一項的方法，其中式Ⅵ化合物的閉環(huán)是通過酸閉環(huán)反應(yīng)進行，使用無機酸如硫酸或磷酸，或者使用有機酸如甲磺酸、對甲苯磺酸、或三氟乙酸。
9．權(quán)利要求3的方法，其中式Ⅵ化合物的閉環(huán)是經(jīng)由不穩(wěn)定的酯，通過堿閉環(huán)反應(yīng)進行，優(yōu)選同時進行酯化反應(yīng)和加入堿。
10．權(quán)利要求9的方法，其中的不穩(wěn)定酯為甲磺?；妆交酋；?、10-樟腦磺酰基、三氟乙?；蛉谆酋；?，堿是三乙胺、二甲基苯胺或吡啶。
11．權(quán)利要求2的方法，其中R1-NH-基團轉(zhuǎn)化為氰基，是通過重氮化反應(yīng)，然后與CN-反應(yīng)來進行的。
12．權(quán)利要求3的方法，其中R1-NH-基團轉(zhuǎn)化為氰基，是將C1-6烷基羰基氨基，R1-NH-，水解為相應(yīng)的R1為H的氨基，然后進行重氮化反應(yīng)以及與CN-反應(yīng)。
13．權(quán)利要求1-12任一項的方法，其特征在于在用于步驟c)的閉環(huán)反應(yīng)之前，將式Ⅵ化合物拆分為光學(xué)活性的對映異構(gòu)體，而得到(S)-對映異構(gòu)體。
14．式Ⅴ化合物 其中R1是H或C1-6烷基羰基。
15．式Ⅵ化合物 其中R1是H或C1-6烷基羰基。
16．式Ⅶ化合物 其中R1是H或C1-6烷基羰基。
17．一種抗抑郁藥物組合物，其中含有按照權(quán)利要求1-13任一項方法制備的西酞普蘭。
全文摘要
公開了一種制備西酞普蘭的方法,包括將式Ⅳ化合物(其中R
文檔編號C07C233/43GK1286687SQ97182416
公開日2001年3月7日 申請日期1997年11月11日 優(yōu)先權(quán)日1997年11月11日
發(fā)明者H·彼得森, P·布雷格尼達爾, K·P·波格索 申請人:H·隆德貝克有限公司