新的雜環基甲基取代的吡唑衍生物的制作方法
                            
            
                            
            文檔序號：3523716閱讀：563來源：國知局
            
                            
                        
            
                        
            
                        
            
                            專利名稱：新的雜環基甲基取代的吡唑衍生物的制作方法
            
技術領域：
            本發明涉及新的雜環基甲基取代的吡唑衍生物、其制備方法及其用作藥物、特別是用于治療心血管疾病的藥物的用途。
            
已知1-芐基-3-(取代的雜芳基)-稠合的吡唑衍生物可以在體外抑制受激的血小板聚集(參見EP 667345 A1)。I在指定為I(羅馬數字一)的實施方案中，本發明涉及通式(I-I)的新的雜環基甲基-取代的吡唑衍生物及其異構體形式、鹽及其N-氧化物 
            
其中R1表示含有一個選自S、N和/或O的雜原子的5元芳香雜環或者表示苯基，所述芳香雜環或苯基可任選地被相同或不同的取代基取代最多3次，所述取代基選自甲酰基、羧基、巰基、羥基、各含有最多6個碳原子的直鏈或支鏈的酰基、烷硫基、烷氧基或烷氧羰基、硝基、氰基、鹵素、苯基或含有最多6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，該基團又可以被羥基、氨基、羧基、各含有最多5個碳原子的直鏈或支鏈酰基、烷氧基、烷氧羰基或酰氨基取代或被結構式為-OR4的基團取代，其中R4指含有最多5個碳原子的直鏈或支鏈酰基或式-SiR5R6R7的基團，其中R5，R6和R7相同或不同，分別表示含有6-10個碳原子的芳基或含有最多6個碳原子的烷基，和/或被下式的基團取代 
            
或-S(O)c1NR9R10其中b1和b1′相同或不同，分別表示0、1、2或3的數，a1 表示1、2或3的數，R8表示氫或含有最多4個碳原子的直鏈或支鏈烷基，c1 表示1或2的數，R9和R10相同或不同，分別表示氫或含有最多10個碳原子的直鏈或支鏈烷基，所述烷基可以任選地被含有3-8個碳原子的環烷基或含有6-10個碳原子的芳基取代，該基團又可以被鹵素取代，或者，R9和R10表示含有6-10個碳原子的芳基，所述芳基可以任選地被鹵素取代，或者，R9和R10表示含有3-7個碳原子的環烷基，或者，R9和R10與氮原子合在一起形成一個5-7元的飽和雜環，所述雜環可任選地含有另外的氧原子或基團-NR11，其中R11表示氫、含有最多4個碳原子的直鏈或支鏈烷基或下式的基團 
            
或表示芐基或苯基，其中的環系可任選地被鹵素取代，R2和R3，包括雙鍵在內，形成含有一個選自S、N和/或O的雜原子的5元芳香雜環或苯環，所述芳香雜環或苯環可任選地被相同或不同的取代基取代最多3次，所述取代基選自甲酰基、羧基、羥基、氨基、各含有最多6個碳原子的直鏈或支鏈的酰基、烷氧基或烷氧羰基、硝基、氰基、疊氮基、鹵素、苯基或含有最多6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，其中所述基團又可以被羥基、氨基、羧基、各含有最多5個碳原子的直鏈或支鏈酰基、烷氧基或烷氧羰基取代，和/或任選地被結構式為-S(O)c1’NR9’R10’的基團取代，其中c1’、R9’和R10’具有上述c1、R9和R10的含義并且與其相同或不同，A1表示含有最多3個選自S、N和/或O的雜原子的5-6元芳香或飽和雜環，所述雜環可任選地被相同或不同的取代基取代最多3次，所述取代基選自巰基、羥基、甲酰基、羧基、各含有最多6個碳原子的直鏈或支鏈的酰基、烷硫基、烷氧基酰基、烷氧基或烷氧羰基、硝基、氰基、三氟甲基、疊氮基、鹵素、苯基或含有最多6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，該基團又可以被羥基、羧基、各含有最多5個碳原子的直鏈或支鏈酰基、烷氧基或烷氧羰基取代，和/或被結構式為-(CO)d1-NR12R13的基團取代，其中d1 表示0或1的數，R12和R13相同或不同，分別表示氫、苯基、芐基或各含有最多5個碳原子的直鏈或支鏈烷基或酰基。
            
本發明通式(I-I)的化合物還可以以其鹽的形式存在。所述的鹽通常包括與有機或無機堿或酸形成的鹽。
            
在本發明的實施方案I中，優選生理上可接受的鹽。雜環基甲基-取代的吡唑衍生物的生理可接受鹽可以是本發明的物質與無機酸、羧酸或磺酸形成的鹽。特別優選的鹽是，例如與鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、苯磺酸、萘二磺酸、乙酸、丙酸、乳酸、酒石酸、檸檬酸、富馬酸、馬來酸或苯甲酸形成的鹽。
            
生理可接受鹽還可以是帶有游離羧基的本發明化合物的金屬或銨鹽。特別優選的鹽是，例如鈉鹽、鉀鹽、鎂鹽或鈣鹽，以及從氨或有機胺如乙胺、二或三乙胺、二或三乙醇胺、二環己基胺、二甲氨基乙醇、精氨酸、賴氨酸或乙二胺衍生的銨鹽。
            
本發明的化合物可以以立體異構體的形式存在，所述立體異構體可以是呈鏡像的(對映體)，也可以是不呈鏡像的(非對映體)。本發明同時涉及對映體或非對映體或它們的混合物。可以通過已知方式將外消旋形式和非對映體拆分成單獨的立體異構體組分。
            
取決于上述取代基，本發明實施方案I中的雜環通常表示5-6元雜環，對于R1的5元環，該雜環可以含有一個雜原子，對于A，該雜環可以含有最多3個選自S、N和/或O的雜原子。雜環的例子是，噠嗪基、吡啶基、嘧啶基、噻吩基、呋喃基、嗎啉基、吡咯基、噻唑基、噁唑基、咪唑基、四氫吡喃基或四氫呋喃基。優選呋喃基、吡啶基、噻吩基、吡咯基、嘧啶基、噠嗪基、嗎啉基、四氫吡喃基或四氫呋喃基。
            
優選的本發明的通式(I-I)化合物是，其中R1表示呋喃基、吡咯基、噻吩基或苯基，這些基團可任選地被相同或不同的取代基取代最多2次，所述取代基是甲酰基、羧基、羥基、各含有最多5個碳原子的直鏈或支鏈酰基、烷氧基或烷氧羰基、硝基、氰基、疊氮基、氟、氯、溴、苯基或含有最多5個碳原子的直鏈或支鏈烷基，該基團又可以被羥基、氨基、羧基、含有最多4個碳原子的直鏈或支鏈酰基、烷氧基、烷氧羰基或酰氨基取代或被式-OR4的基團取代，其中R4指含有最多4個碳原子的直鏈或支鏈酰基，和/或被下式的基團取代 
            
或 
            
其中a1 表示1、2或3的數，R8表示氫或含有最多3個碳原子的直鏈或支鏈烷基，R2和R3，包括雙鍵在內，形成呋喃基、噻吩基或苯基環，這些基團可任選地被相同或不同的取代基取代最多3次，所述取代基是甲酰基、羧基、羥基、氨基、各含有最多5個碳原子的直鏈或支鏈的酰基、烷氧基或烷氧羰基、硝基、氰基、疊氮基、氟、氯、溴、苯基或含有最多5個碳原子的直鏈或支鏈烷基，該基團又可以被羥基、氨基、羧基、各含有最多4個碳原子的直鏈或支鏈酰基、烷氧基或烷氧羰基取代，A1表示四氫吡喃基、噻吩基、呋喃基、四氫呋喃基、吡嗪基、嗎啉基、嘧啶基、噠嗪基或吡啶基，這些基團可任選地被相同或不同的取代基取代最多2次，所述取代基選自羥基、甲酰基、羧基、各含有最多4個碳原子的直鏈或支鏈酰基、烷硫基、烷氧基酰基、烷氧基或烷氧羰基、氟、氯、溴、硝基、氰基、三氟甲基或含有最多4個碳原子的直鏈或支鏈烷基，該基團又可以被羥基、羧基、各含有最多4個碳原子的直鏈或支鏈酰基、烷氧基或烷氧羰基取代，和/或被結構式為-(CO)d1-NR12R13取代，其中d1 表示0或1的數，R12和R13相同或不同，分別表示氫、苯基、芐基或各含有最多4個碳原子的直鏈或支鏈烷基或酰基，其異構體形式、鹽及其N-氧化物。
            
特別優選的本發明的通式(I-I)化合物是，其中R1表示呋喃基、吡咯基、噻吩基或苯基，這些基團可任選地被相同或不同的取代基取代最多2次，所述取代基是甲酰基、各含有最多4個碳原子的直鏈或支鏈酰基、烷氧基或烷氧羰基或含有最多4個碳原子的直鏈或支鏈烷基，該基團又可以被羥基、羧基、氨基、各含有最多3個碳原子的直鏈或支鏈酰基、烷氧基、烷氧羰基或酰氨基取代，和/或被下式的基團取代 
            
或 
            
其中a1  表示1或2的數，R8表示氫或甲基，R2和R3，包括雙鍵在內，形成呋喃基、噻吩基或苯基環，這些基團可任選地被相同或不同的取代基取代最多2次，所述取代基是甲酰基、羧基、羥基、氨基、各含有最多4個碳原子的直鏈或支鏈的酰基、烷氧基或烷氧羰基、硝基、氰基、氟、氯、苯基或含有最多3個碳原子的直鏈或支鏈烷基，該基團又可以被羥基、氨基、羧基、各含有最多3個碳原子的直鏈或支鏈酰基、烷氧基或烷氧羰基取代，A1表示四氫吡喃基、四氫呋喃基、噻吩基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、呋喃基或吡啶基，這些基團可任選地被相同或不同的取代基取代最多2次，所述取代基選自甲酰基、羧基、各含有最多3個碳原子的直鏈或支鏈酰基、烷硫基、烷氧基酰基、烷氧基或烷氧羰基、氟、氯、溴、硝基、氰基、三氟甲基或含有最多3個碳原子的直鏈或支鏈烷基，該基團又可以被羥基、羧基、各含有最多3個碳原子的直鏈或支鏈酰基、烷氧基或烷氧羰基取代，和/或被結構式為-(CO)d1-NR12R13的基團取代，其中d1 表示0或1的數，R12和R13相同或不同，分別表示氫或各含有最多3個碳原子的直鏈或支鏈烷基或酰基，其異構體形式、鹽及其N-氧化物。
            
極為優選的本發明的通式(I-I)化合物是，其中R1表示呋喃基，該基團可任選地被甲酰基或式-CH2-OH或 
            
的基團取代，R2和R3，包括雙鍵在內，形成被苯基、氟或硝基取代的苯環，A1表示呋喃基、吡啶基、嘧啶基、噠嗪基、噻吩基、四氫呋喃基或四氫吡喃基，這些基團可任選地被氯、溴、甲氧基、甲氧羰基或羧基取代，其異構體形式、鹽及其N-氧化物。
            
本發明還涉及制備本發明通式(I-I)化合物的方法，其特征在于，[A1]將通式(I-II)的化合物 
            
其中R1、R2和R3具有上述含義，與通式(I-III)的化合物D1-CH2-A1(I-III)其中A1具有上述含義，D1表示三氟甲磺酸酯或鹵素，優選是溴，在惰性溶劑中反應，如需要，可以在堿的存在下反應，或者，[B1]將通式(I-IV)的化合物 
            
其中A1、R2和R3具有上述含義，L1表示基團-SnR14R15R16、ZnR17、碘或三氟甲磺酸酯(triflate)，其中R14、R15和R16相同或不同，分別表示含有最多4個碳原子的直鏈或支鏈烷基，R17表示鹵素，與通式(I-V)的化合物R1-T1(I-V)其中R1具有上述含義，并且，當L1＝SnR14R15R16或ZnR17時，T1表示三氟甲磺酸酯或鹵素，優選是溴，和當L1＝碘或三氟甲磺酸酯時，T1表示基團SnR14’R15’R16’、ZnR17’或BR18R19，其中R14’、R15’、R16’和R17’具有上述R14、R15、R16和R17的含義并且與這些基團相同或不同，R18和R19相同或不同，分別表示羥基、含有6-10個碳原子的芳氧基或各含有最多5個碳原子的直鏈或支鏈的烷基或烷氧基，或合在一起形成5或6元碳環，在惰性溶劑中進行鈀催化的反應，以及對于基團-S(O)c1NR9R10和-S(O)c1’NR9’R10’的情況，從未取代的通式(I-I)的化合物開始，將該化合物首先與亞硫酰氯反應，隨后與胺反應，并且，如果需要的話，可以通過常規方法改變或引入R1、R2、R3和/或A1下所列的取代基，優選通過還原、氧化、保護基的裂解和/或親核取代的方法。
            
可以通過如下反應方程式舉例說明本發明的方法。 
            
方法[A1]各步驟中的適宜溶劑是在反應條件下不發生改變的惰性有機溶劑。所述溶劑包括醚，例如乙醚或四氫呋喃；烴，例如苯、二甲苯、甲苯、己烷、環己烷或石油餾份；硝基甲烷；二甲基甲酰胺；丙酮；乙腈或六甲基磷酸三酰胺。還可以使用溶劑的混合物。特別優選四氫呋喃、甲苯或二甲基甲酰胺。
            
可用于本發明方法的堿是無機或有機堿。這些堿包括并優選堿金屬氫氧化物，例如氫氧化鈉或氫氧化鉀；堿土金屬氫氧化物如氫氧化鋇；堿金屬碳酸鹽如碳酸鈉或碳酸鉀；堿土金屬碳酸鹽如碳酸鈣；或堿金屬或堿土金屬的醇鹽，例如甲醇鈉或甲醇鉀、乙醇鈉或乙醇鉀或叔丁醇鉀；或有機胺(三烷基(C1-C6)胺)，例如三乙胺；或雜環化合物，例如1，4-二氮雜二環[2.2.2]辛烷(DABCO)、1，8-二氮雜二環[5.4.0]壬-7-烯(DBU)、吡啶、二氨基吡啶、甲基哌啶或嗎啉。還可使用堿金屬如鈉及其氫化物如氫化鈉作為堿。優選碳酸鈉、碳酸鉀，三乙胺和氫化鈉。
            
對于每摩爾通式(I-II)的化合物，堿的用量為1mol-5mol，優選1mol-3mol。
            
反應通常在0℃-150℃的溫度下進行，優選+20℃至+110℃。反應可以在常壓、加壓或減壓(例如0.5-5巴)條件下進行。通常在常壓下進行。
            
方法[B1]各步驟中的適宜溶劑是在反應條件下不發生改變的惰性有機溶劑。所述溶劑包括醚，例如乙醚或四氫呋喃、DME、二氧六環；鹵代烴如二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、1，2-二氯乙烷、三氯乙烷、1，2-二氯乙烷或三氯乙烯；烴，例如苯、二甲苯、甲苯、己烷、環己烷或石油餾份；硝基甲烷；二甲基甲酰胺；丙酮；乙腈或六甲基磷酸三酰胺。還可以使用溶劑的混合物。特別優選四氫呋喃、二甲基甲酰胺、甲苯、二氧六環或二甲氧基乙烷。
            
反應通常在0℃-150℃的溫度下進行，優選+20℃至+110℃。
            
反應可以在常壓、加壓或減壓(例如0.5-5巴)條件下進行。通常在常壓下進行。
            
本發明中，適宜的鈀化合物是PdCl2(P(C6H5)3)2、二-二亞芐基丙酮鈀(Pd(dba)2)、[1，1′-二-(二苯基膦基)二茂鐵]-氯化鈀(II)(Pd(dppf)Cl2)或Pd(P(C6H5)3)4。優選Pd(P(C6H5)3)4。
            
通式(I-III)和(I-V)的化合物是已知化合物或可以通過常規方法制得。
            
通式(I-II)的化合物中，有的是已知的，有的是新化合物，因此可以通過如下方法制備，其中，將通式(I-VI)的化合物 
            
其中R2和R3具有上述含義，L1’具有上述L1的含義并與其相同或不同，類似于上述方法[B1]與通式(I-V)的化合物反應。
            
有些通式(I-IV)的化合物是已知的，對于甲錫烷基的情況則是新的，可以通過例如如下方法進行制備，其中，將通式(I-IVa)的化合物 
            
其中R2、R3和A1具有上述含義，L1″表示三氟甲磺酸酯或鹵素，優選是碘，與通式(I-VII)的化合物(SnR14R15R16)2(I-VII)其中
            
R14、R15和R16具有上述含義，按照以上描述在鈀催化下進行反應。
            
通式(I-IVa)和(I-VII)的化合物是已知的或可以通過常規方法制得。
            
還原反應通常用還原劑來進行，優選使用那些適于將羰基還原成羥基化合物的還原劑。本發明中，特別適宜的還原反應是使用金屬氫化物或金屬氫化物配合物在惰性溶劑中進行還原，如需要，在三烷基硼烷的存在下進行。還原反應優選用金屬氫化物配合物進行，例如硼氫化鋰、硼氫化鈉、硼氫化鉀、硼氫化鋅、三烷基硼氫化鋰、二異丁基氫化鋁或氫化鋰鋁。特別優選用二異丁基氫化鋁和硼氫化鈉進行還原反應。
            
對于每摩爾待還原的化合物，還原劑的用量通常為1mol-6mol，優選1mol-4mol。
            
還原反應通常在-78℃至+50℃的溫度下進行，優選-78℃至0℃，對于DIBAH，0℃，室溫對于NaBH4，特別優選在-78℃下進行，在各種情況下取決于還原劑和溶劑的選擇。
            
還原通常在常壓下進行，但也可以在加壓或減壓條件下進行。保護基的裂解通常在上述的醇和/或THF或丙酮中、優選在甲醇/THF中，在鹽酸或三氟乙酸或甲苯磺酸的存在下，在0℃至70℃、優選室溫及常壓下進行。
            
當存在基團-S(O)c1NR9R10和-S(O)c1’NR9’R10’時，首先將相應的未取代的化合物與亞硫酰氯反應。然后與胺在上述的醚、優選二氧六環中進行反應。當c1＝2時，隨后通過常規的方法進行氧化反應。反應在0℃-70℃于常壓下進行。
            
本發明還涉及將本發明通式(I-I)的化合物與有機硝酸酯(或鹽)和NO供體聯用。
            
在本發明中，有機硝酸酯(或鹽)和NO供體是通過釋放NO或NO類物質顯示其治療作用的物質。優選硝普鈉(SNP)、硝酸甘油、二硝酸異山梨酯、單硝酸異山梨酯、嗎多明和SIN-1以及類似的物質。
            
本發明還涉及與可以抑制環鳥苷酸(cGMP)裂解的化合物聯用。特別是與磷酸二酯酶1、2和5的抑制劑(根據Beavo和Reifsnyder(1990)TIPS11，第150-155頁命名)聯用。通過這些抑制劑本發明化合物的作用  增加了，其所需的藥理學作用增強了。
            
本發明通式(I-I)的化合物顯示了不可預見的、有價值的藥理學作用范圍。
            
本發明通式(I-I)的化合物導致血管松弛并抑制血小板凝集和降低血壓，還可增加冠脈血流。這作用通過可溶性鳥苷酸環化酶的直接刺激作用和細胞內cGMP的增加介導。此外，本發明的化合物還增強具有提高cGMP水平的物質，例如EDRF(內皮衍生的松弛因子)、NO供體、血卟啉IX、花生四烯酸或苯肼衍生物的作用。
            
因此，它們可用于治療心血管疾病，如高血壓和心肌機能不全，穩定性和不穩定性心絞痛及外周和心血管疾病和心律失常，用于治療血栓栓塞疾病和局部缺血，如心肌梗塞、腦中風、暫時性和突發性局部缺血以及外周循環障礙；用于預防再狹窄，如血栓溶解治療、經皮經腔血管成形術(PTA)、經皮穿刺冠脈血管形術(PTCA)和旁路成形術后的再狹窄；以及用于治療動脈硬化和泌尿生殖系統疾病，如前列腺肥大、勃起障礙和失禁。
            
進行了下列研究以測定心血管作用對血管細胞進行體外研究試驗有或沒有NO供體對鳥苷酸環化酶依賴的cGMP形成的影響。通過用膠原刺激的人血小板證明了抗凝集作用。通過用苯福林預先收縮的兔的主動脈測定了血管松弛作用。對麻醉大鼠進行了抗高血壓作用的研究。初級內皮細胞中可溶性鳥苷酸環化酶的刺激通過用膠原酶溶液處理從豬主動脈分離初級內皮細胞。然后在培養基中進行培養直至達到融合。為便于觀察，使細胞平鋪，接種在細胞培養皿中，傳代培養至融合。為刺激內皮鳥苷酸環化酶，吸掉培養基，將細胞用Ringer溶液洗滌一次并在加或不加NO供體(硝普鈉，SNP，1μM)的刺激緩沖液中保溫。之后，將試驗物質(終濃度為1μM)吸移到細胞中。在10分鐘的保溫期結束時，吸掉緩沖液，使細胞在-20℃下溶解16小時。然后采用放射免疫法測定細胞內cGMP。
            
表A 
            
體外的血管松弛作用在預拉伸下，分別將由兔分離的寬度1.5mm的主動脈環引入到溫熱到37℃并充有卡波金的5ml Krebs-Henseleit器官浴液中。將收縮力放大并數字化，用一線性記錄儀平行記錄。為產生收縮，以增加濃度的方式累積性地加入苯福林。
            
經數次對照循環后，在劑量增加的各種情況下每一次都觀察待觀察的物質，并與最后一次初步獲得的收縮水平進行比較。由此計算使對照值的水平降低50％所需的濃度(IC50)。使用的標準體積為5μl。
            
表B 
            
對麻醉大鼠的血壓測量將體重為300-350g的雄性Wistar大鼠用硫噴妥(100mg/kg i.p.)麻醉。施行氣管切開術后，往股骨動脈中插入導管以測量血壓。采用胃管經口給予各種劑量的試驗物質在tylose溶液中的懸浮液。體外血小板凝集的抑制為測定血小板凝集抑制作用，采用自兩種性別的健康者采集的血樣。作為抗凝劑將一份強度為3.8％的檸檬酸鈉水溶液與9份血樣混合。通過離心，由該血樣中獲得血小板較富集的檸檬酸血漿(PRP)。
            
為進行研究，將445μl PRP和5μl活性化合物溶液在37℃水浴中預先保溫。然后于37℃在凝集測量儀(aggregometer)中測定血小板凝集。為此，將50μl膠原，一種凝集誘發劑，加到預先保溫的樣品中并記錄光密度的變化。為定量評價，測定最大凝集反應并由此計算與對照比較的抑制百分數。
            
本發明實施方案I中描述的化合物也是對抗以NO/cGMP系統的損傷為特征的中樞神經系統疾病有活性的化合物。具體地說，它們適于消除認知低下，提高認識和記憶功能并用于治療阿爾茨海默氏癥。它們還適于治療中樞神經系統的疾病，例如焦慮、緊張和抑郁癥、中樞神經起源的性功能障礙和睡眠紊亂，以及用于調節攝入食物和添加物質的病理性障礙。
            
這些活性化合物還適于調節腦循環，因此可有效地對抗偏頭痛。
            
它們還適于預防和對抗腦梗塞事件(大腦卒中)，如中風、腦局部缺血和顱腦損傷的后果。本發明的化合物也可用于對抗疼痛。
            
本發明包括除含有無毒和惰性的可藥用適宜載體外還含有本發明的一種或多種化合物的或者僅由本發明的一種或多種活性化合物組成的藥物制劑以及這些制劑的制備方法。
            
如果合適，一種或多種活性化合物還可以微囊形式存在于上述的一種或多種載體中。
            
上面提及的藥物制劑中治療活性化合物的存在量應優選為混合物總重的約0.1-99.5％，優選為約0.5-95％。
            
上面提及的藥物制劑中除了本發明的化合物外，還可含有其它的藥物活性化合物。
            
一般說來，為獲得所需的效果，在人類和獸醫學中，已證實有利的是，一種或多種本發明活性化合物的施用總量為每24小時約0.5-約500，優選為5-100mg/kg體重，如果合適可劃分成數次劑量施用。單次劑量優選含有約1-約80，尤其是3-30mg/kg體重的一種或多種本發明活性化合物。II在指定為II(羅馬數字二)的實施方案中，本發明涉及通式(II-I)的新的1-雜環基-甲基-取代的吡唑類化合物及其異構體形式、鹽和N-氧化物 
            
其中R20表示含有最多3個氮原子的6元芳香雜環，所述芳香雜環可任選地被相同或不同的取代基取代最多3次，所述取代基選自甲酰基、羧基、羥基、巰基、各含有最多6個碳原子的直鏈或支鏈的酰基、烷氧基、烷硫基或烷氧羰基、硝基、氰基、疊氮基、鹵素、苯基和/或下式的基團-NR23R24其中R23和R24相同或不同，分別表示氫或含有最多6個碳原子的直鏈或支鏈酰基或含有最多6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，該基團可以任選地被含有3-6個碳原子的環烷基、羥基、氨基或各含有最多5個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基、酰基或烷氧羰基取代，或者
            
R23和R24與氮原子一起形成3-7元飽和或部分飽和的雜環，所述雜環可任選地含有氧原子或硫原子或式-NR25的基團，其中R25表示氫或含有最多4個碳原子的直鏈或支鏈烷基，和/或被含有最多6個碳原子的直鏈或支鏈烷基取代，所述烷基又可以被羥基、氨基、鹵素、羧基、各含有最多5個碳原子的直鏈或支鏈酰基、烷氧基、烷氧羰基或酰氨基或被式-OR26的基團取代，其中R26表示含有最多5個碳原子的直鏈或支鏈酰基或式-SiR27R28R29的基團，其中R27、R28和R29相同或不同，分別表示含有6-10個碳原子的芳基或含有最多6個碳原子的烷基，和/或任選地被下式的基團取代 
            
或-S(PO)c2NR31R32其中b2和b2′相同或不同，分別表示0、1、2或3的數，a2 表示1、2或3的數，R30表示氫或含有最多4個碳原子的直鏈或支鏈烷基，c2 表示1或2的數，R31和R32相同或不同，分別表示氫或含有最多10個碳原子的直鏈或支鏈烷基，所述烷基可以任選地被含有3-8個碳原子的環烷基或含有6-10個碳原子的芳基取代，所述芳基又可以被鹵素取代，或者，R31和R32表示含有6-10個碳原子的芳基，所述芳基可以任選地被鹵素取代，或者，R31和R32表示含有3-7個碳原子的環烷基，或者，R31和R32與氮原子合在一起形成一個5-7元的飽和雜環，所述雜環還可任選地含有另外的氧原子或基團-NR33，
            
其中R33表示氫、含有最多4個碳原子的直鏈或支鏈烷基或下式的基團 
            
或芐基或苯基，其中的環系可任選地被鹵素取代，R21和R22，包括雙鍵在內，形成含有一個選自S、N和/或O的雜原子的5元芳香雜環或苯環，所述芳香雜環或苯環可任選地被相同或不同的取代基取代最多3次，所述取代基選自甲酰基、巰基、羧基、羥基、氨基、各含有最多6個碳原子的直鏈或支鏈的酰基、烷氧基或烷氧羰基、硝基、氰基、疊氮基、鹵素、苯基或含有最多6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，該基團又可以被羥基、氨基、羧基、各含有最多5個碳原子的直鏈或支鏈酰基、烷氧基或烷氧羰基取代，或任選地被結構式為-S(O)c2’NR31’R32’的基團取代，其中c2’、R31’和R32’具有上述c2、R31和R32的含義并且與其相同或不同，A2表示苯基或含有最多3個選自S、N和/或O的雜原子的5-6元芳香或飽和雜環，所述雜環可任選地被相同或不同的取代基取代最多3次，所述取代基選自巰基、羥基、甲酰基、羧基、各含有最多6個碳原子的直鏈或支鏈的酰基、烷硫基、烷氧基酰基、烷氧基或烷氧羰基、硝基、氰基、三氟甲基、疊氮基、鹵素、苯基或含有最多6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，該基團又可以被羥基、羧基、各含有最多5個碳原子的直鏈或支鏈酰基、烷氧基或烷氧羰基取代，和/或被結構式為-(CO)d2-NR34R35的基團取代，其中d2 表示0或1的數，R34和R35相同或不同，分別表示氫、苯基、芐基或各含有最多5個碳原子的直鏈或支鏈烷基或酰基。
            
在本發明的實施方案II中，優選與無機或有機堿或酸形成的生理上可接受的鹽。1-雜環基-甲基-取代的吡唑類化合物的生理可接受鹽可以是本發明的物質與無機酸、羧酸或磺酸形成的鹽。特別優選的鹽是，例如與鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、苯磺酸、萘二磺酸、乙酸、丙酸、乳酸、酒石酸、檸檬酸、富馬酸、馬來酸或苯甲酸形成的鹽。
            
生理可接受鹽還可以是帶有游離羧基的本發明化合物的金屬或銨鹽。特別優選的鹽是，例如鈉鹽、鉀鹽、鎂鹽或鈣鹽，以及從氨或有機胺如乙胺、二或三乙胺、二或三乙醇胺、二環己基胺、二甲氨基乙醇、精氨酸、賴氨酸或乙二胺衍生的銨鹽。
            
根據實施方案II的本發明化合物可以以立體異構體的形式存在，所述立體異構體可以是呈鏡像的(對映體)，也可以是不呈鏡像的(非對映體)。本發明同時涉及對映體或非對映體或它們的混合物。可以通過已知方式將外消旋形式和非對映體拆分成單獨的立體異構體組分。
            
在本發明實施方案II中，對于R20，雜環表示的是6元芳香雜環；對于R21/R22，雜環表示的是含有1個雜原子的5元雜環；對于A2，雜環表示的是5-6元的芳香或飽和的雜環；對于基團NR23R24，雜環表示的是飽和或部分飽和的3-7元雜環。雜環的例子是，噠嗪基、喹啉基、異喹啉基、吡嗪基、吡啶基、嘧啶基、噻吩基、呋喃基、嗎啉基、吡咯基、噻唑基、噁唑基、咪唑基、四氫吡喃基或四氫呋喃基。
            
優選的本發明的通式(II-I)的化合物是，其中R20表示下式的基團 
            
或 
            
這些基團可任選地被相同或不同的取代基取代最多3次，所述取代基是甲酰基、羧基、羥基、各含有最多5個碳原子的直鏈或支鏈酰基、烷氧基或烷氧羰基、硝基、氰基、疊氮基、氟、氯、溴、苯基和/或式-NR23R24的基團，
            
其中R23和R24相同或不同，分別表示氫或含有最多4個碳原子的直鏈或支鏈酰基或含有最多4個碳原子的直鏈或支鏈烷基，該基團可以任選地被羥基、氨基或含有最多3個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基取代，或者R23和R24與氮原子一起形成嗎啉環或下式的基團， 
            
和/或被含有最多5個碳原子的直鏈或支鏈烷基取代，所述烷基又可以被羥基、氨基、氟、羧基、各含有最多4個碳原子的直鏈或支鏈酰基、烷氧基、烷氧羰基或酰氨基或式-OR26的基團取代，其中R26表示含有最多4個碳原子的直鏈或支鏈酰基，和/或任選地被下式的基團取代 
            
或 
            
其中b2和b2′相同或不同，分別表示0、1、2或3的數，a2  表示1、2或3的數，R30表示氫或含有最多4個碳原子的直鏈或支鏈烷基，R21和R22，包括雙鍵在內，形成呋喃基、噻吩基或苯環，這些基團可任選地被相同或不同的取代基取代最多3次，所述取代基選自甲酰基、羧基、羥基、氨基、各含有最多5個碳原子的直鏈或支鏈的酰基、烷氧基或烷氧羰基、硝基、氰基、疊氮基、氟、氯、溴、苯基或含有最多5個碳原子的直鏈或支鏈烷基，該基團又可以被羥基、氨基、羧基、各含有最多4個碳原子的直鏈或支鏈酰基、烷氧基或烷氧羰基取代，A2表示苯基或四氫吡喃基、呋喃基、四氫呋喃基、嗎啉基、嘧啶基、噠嗪基或吡啶基，這些基團可任選地被相同或不同的取代基取代最多2次，所述取代基選自羥基、甲酰基、羧基、各含有最多4個碳原子的直鏈或支鏈的酰基、烷硫基、烷氧基酰基、烷氧基或烷氧羰基、氟、氯、溴、硝基、氰基、三氟甲基或含有最多4個碳原子的直鏈或支鏈烷基，該基團又可以被羥基、羧基、各含有最多4個碳原子的直鏈或支鏈酰基、烷氧基或烷氧羰基取代，和/或被結構式為-(CO)d2-NR34R35的基團取代，其中d2 表示0或1的數，R34和R35相同或不同，分別表示氫、苯基、芐基或各含有最多4個碳原子的直鏈或支鏈烷基或酰基，其異構體形式、鹽及其N-氧化物。
            
特別優選的本發明的通式(II-I)的化合物是，其中R20表示下式的基團 
            
或 
            
其中的環系可任選地被相同或不同的取代基取代最多3次，所述取代基是甲酰基、各含有最多4個碳原子的直鏈或支鏈酰基、烷氧基或烷氧羰基、甲氨基、氨基、氟、氯、溴、氰基、疊氮基或含有最多4個碳原子的直鏈或支鏈烷基，該基團又可以被羥基、羧基、氨基、各含有最多3個碳原子的直鏈或支鏈酰基、烷氧基、烷氧羰基或酰氨基取代，和/或任選地被下式的基團取代 
            
或 
            
R21和R22，包括雙鍵在內，形成呋喃基、噻吩基或苯環，這些基團可任選地被相同或不同的取代基取代最多2次，所述取代基選自甲酰基、羧基、羥基、氨基、各含有最多4個碳原子的直鏈或支鏈的酰基、烷氧基或烷氧羰基、硝基、氰基、氟、氯、苯基或含有最多3個碳原子的直鏈或支鏈烷基，該基團又可以被羥基、氨基、羧基、各含有最多3個碳原子的直鏈或支鏈酰基、烷氧基或烷氧羰基取代，A2表示苯基、四氫吡喃基、四氫呋喃基、呋喃基或吡啶基，這些基團可任選地被相同或不同的取代基取代最多2次，所述取代基選自甲酰基、羧基、各含有最多3個碳原子的直鏈或支鏈的酰基、烷硫基、烷氧基酰基、烷氧基或烷氧羰基、氟、氯、溴、硝基、氰基、三氟甲基或表示含有最多3個碳原子的直鏈或支鏈烷基，該基團又可以被羥基、羧基、各含有最多3個碳原子的直鏈或支鏈酰基、烷氧基或烷氧羰基取代，和/或被結構式為-(CO)d2-NR34R35的基團取代，其中d2 表示0或1的數，R34和R35相同或不同，分別表示氫或各含有最多3個碳原子的直鏈或支鏈烷基或酰基，其異構體形式、鹽及其N-氧化物。
            
極為優選的本發明的通式(II-I)的化合物是，其中R20表示下式的基團 
            
或 
            
其中，上述的雜環環系可任選地被相同或不同的取代基取代最多3次，所述取代基是甲基、氟、甲酰基、氨基、氰基、甲氧基、甲氧羰基、甲氨基、氯或下式的基團 
            
或 
            
R21和R22，包括雙鍵在內，形成苯環，A2表示被氟或氰基任選取代的苯基其異構體形式、鹽及其N-氧化物。
            
本發明還涉及制備本發明通式(II-I)化合物的方法，其特征在于，[A2]將通式(II-II)的化合物 
            
其中R20、R21和R22具有上述含義，與通式(II-III)的化合物D2-CH2-A2(II-III)其中A2具有上述含義，D2表示三氟甲磺酸酯或鹵素，優選是溴，在惰性溶劑中反應，如需要，可以在堿的存在下反應，或者，[B2] 將通式(II-IV)的化合物 
            
其中A2、R21和R22具有上述含義，L2表示基團-SnR36R37R38、ZnR39、碘或三氟甲磺酸酯，其中R36、R37和R38相同或不同，分別表示含有最多4個碳原子的直鏈或支鏈烷基，R39表示鹵素，與通式(II-V)的化合物R20-T2(II-V)其中R20具有上述含義，并且，當L2＝SnR17R18R19或ZnR20時，
            
T2表示三氟甲磺酸酯或鹵素，優選是溴，并且當L2＝碘或三氟甲磺酸酯時，T2表示基團SnR36’R37’R38’、ZnR39’或BR40R41，其中R36’、R37’、R38’和R39’具有上述R36、R37、R38和R39的含義并且與這些基團相同或不同，R40和R41相同或不同，分別表示羥基、含有6-10個碳原子的芳氧基或各含有最多5個碳原子的直鏈或支鏈烷基或烷氧基，或合在一起形成5或6元碳環，在惰性溶劑中進行鈀催化的反應，對于基團-S(O)c2NR31R32和-S(O)c2’NR31’R32’的情況，從未取代的通式(II-I)的化合物開始，將該化合物首先與亞硫酰氯反應，隨后與胺反應，并且，如果需要的話，可以通過常規方法改變或引入R20、R21、R22和/或A2下所列的取代基，優選通過還原、氧化、保護基的裂解和/或親核取代的方法。
            
可以通過如下反應方程式舉例說明制備本發明實施方案II化合物的方法。 
            
方法[A2]各步驟中的適宜溶劑是在反應條件下不發生改變的惰性有機溶劑。所述溶劑包括醚，例如乙醚或四氫呋喃；烴，例如苯、二甲苯、甲苯、己烷、環己烷或石油餾份；硝基甲烷；二甲基甲酰胺；丙酮；乙腈或六甲基磷酸三酰胺。還可以使用溶劑的混合物。特別優選四氫呋喃、甲苯或二甲基甲酰胺。
            
可用于本發明實施方案II的方法的堿是無機或有機堿。這些堿包括并優選堿金屬氫氧化物，例如氫氧化鈉或氫氧化鉀；堿土金屬氫氧化物如氫氧化鋇；堿金屬碳酸鹽如碳酸鈉或碳酸鉀；堿土金屬碳酸鹽如碳酸鈣；或堿金屬或堿土金屬的醇鹽，例如甲醇鈉或甲醇鉀、乙醇鈉或乙醇鉀或叔丁醇鉀；或有機胺(三烷基(C1-C6)胺)，例如三乙胺；或雜環化合物，例如1，4-二氮雜二環[2.2.2]辛烷(DABCO)、1，8-二氮雜二環[5.4.0]壬-7-烯(DBU)、吡啶、二氨基吡啶、甲基哌啶或嗎啉。還可使用堿金屬如鈉及其氫化物如氫化鈉作為堿。優選碳酸鈉和碳酸鉀、三乙胺和氫化鈉。
            
對于每摩爾通式(II-II)的化合物，堿的用量為1mol-5mol，優選1mol-3mol。
            
反應通常在0℃-150℃的溫度下進行，優選+20℃至+110℃。
            
反應可以在常壓、加壓或減壓(例如0.5-5巴)條件下進行。通常在常壓下進行。
            
方法[B2]各步驟中的適宜溶劑是在反應條件下不發生改變的惰性有機溶劑。所述溶劑包括醚，例如乙醚或四氫呋喃、DME或二氧六環；鹵代烴如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1，2，-二氯乙烷、三氯乙烷、四氯乙烷、1，2-二氯乙烷或三氯乙烯；烴，例如苯、二甲苯、甲苯、己烷、環己烷或石油餾份；硝基甲烷；二甲基甲酰胺；丙酮；乙腈或六甲基磷酸三酰胺。還可以使用溶劑的混合物。特別優選四氫呋喃、二甲基甲酰胺、甲苯、二氧六環或二甲氧基乙烷。
            
反應通常在0℃-150℃的溫度下進行，優選+20℃至+110℃。
            
反應可以在常壓、加壓或減壓(例如0.5-5巴)條件下進行。通常在常壓下進行。
            
本發明中，適宜的鈀化合物是PdCl2(P(C6H5)3)2、二-二亞芐基丙酮鈀(Pd(dba)2)、[1，1’-二-(二苯基膦基)二茂鐵]-氯化鈀(II)(Pd(dppf)Cl2)或Pd(P(C6H5)3)4。優選Pd(P(C6H5)3)4。
            
通式(II-III)和(II-V)的化合物是已知化合物或可以通過常規方法制得。
            
通式(II-II)的化合物中，有的是已知的并可以通過如下方法制備，其中，將通式(II-VI)的化合物 
            
其中R21和R22具有上述含義，L2’具有上述L2的含義并與其相同或不同，類似于上述方法[B2]與通式(II-V)的化合物反應。
            
有些通式(II-IV)的化合物是已知的，對于甲錫烷基的情況則是新的，可以通過例如如下方法進行制備，其中，將通式(II-IVa)的化合物 
            
其中R21、R22和A2具有上述含義，L2″表示三氟甲磺酸酯或鹵素，優選是碘，與通式(II-VII)的化合物(SnR36R37R38)2(II-VII)
            
其中R36、R37和R38具有上述含義，按照以上描述在鈀催化下進行反應。
            
通式(II-VII)的化合物是已知的或可以通過常規方法制得。
            
大部分通式(II-IVa)的化合物是新的，可以通過如下方法進行制備，其中，將通式(II-VIII)的化合物 
            
其中R21和R22具有上述含義，與上述通式(II-V)的化合物，R20-T2(II-V)其中R20和T2具有上述含義，在上述溶劑、優選四氫呋喃中，在氫化鈉的存在下，在0℃-40℃的溫度下、優選室溫下，在惰性氣體氛圍下反應。
            
大部分通式(II-VIII)的化合物是已知的或可以通過常規方法制得。
            
還原反應通常用還原劑來進行，優選使用那些適于將羰基還原成羥基化合物的還原劑。本發明中，特別適宜的還原反應是使用金屬氫化物或金屬氫化物配合物在惰性溶劑中進行還原，如需要，在三烷基硼烷的存在下進行。還原反應優選用金屬氫化物配合物進行，例如硼氫化鋰、硼氫化鈉、硼氫化鉀、硼氫化鋅、三烷基硼氫化鋰、二異丁基氫化鋁或氫化鋰鋁。特別優選用二異丁基氫化鋁和硼氫化鈉進行還原反應。
            
對于每摩爾待還原的化合物，還原劑的用量通常為1mol-6mol，優選1mol-4mol。
            
還原反應通常在-78℃至+50℃的溫度下進行，優選-78℃至0℃，對于DIBAH，0℃，室溫對于NaBH4，特別優選在-78℃下進行，在各種情況下取決于還原劑和溶劑的選擇。
            
還原通常在常壓下進行，但也可以在加壓或減壓條件下進行。
            
當式-S(O)c2NR31R32和-S(O)c2’NR31’R32’的基團是被取代的時，首先將相應的未取代的化合物與亞硫酰氯反應，然后與胺在上述的醚、優選二氧六環的存在下反應。當c2＝2時，隨后通過常規的方法進行氧化反應。反應通常在0℃-70℃于常壓下進行。
            
保護基的裂解通常在上述的醇和/或THF或丙酮中、優選在甲醇/THF中，在鹽酸或三氟乙酸或甲苯磺酸的存在下，在0℃至70℃、優選室溫及常壓下進行。
            
本發明還涉及將本發明通式(II-I)的化合物與有機硝酸酯(或鹽)和NO供體聯用。
            
在本發明中，有機硝酸酯(或鹽)和NO供體是通過釋放NO或NO類物質顯示其治療作用的物質。優選硝普鈉(SNP)、硝酸甘油、二硝酸異山梨酯、單硝酸異山梨酯、嗎多明和SIN-1。
            
本發明還涉及與可以抑制環鳥苷酸(cGMP)裂解的化合物聯用。特別是與磷酸二酯酶1、2和5的抑制劑(根據Beavo和Reifsnyder(1990)TIPS 11，第150-155頁命名)聯用。通過這些抑制劑本發明化合物的作用增加了，其所需的藥理學作用增強了。
            
本發明通式(II-I)的化合物顯示了不可預見的、有價值的藥理學作用范圍。
            
本發明通式(II-I)的化合物導致血管松弛/抑制血小板凝集和降低血壓，還可增加冠脈血流。這作用通過可溶性鳥苷酸環化酶的直接刺激作用和細胞內cGMP的增加介導。此外，本發明的化合物還增強具有提高cGMP水平的物質，例如EDRF(內皮衍生的松弛因子)、NO供體、血卟啉IX、花生四烯酸或苯肼衍生物的作用。
            
因此，它們可用于治療心血管疾病，如高血壓和心肌機能不全，穩定性和不穩定性心絞痛及外周和心血管疾病和心律失常，用于治療血栓栓塞疾病和局部缺血，如心肌梗塞、腦中風、暫時性和突發性局部缺血以及外周循環障礙；用于預防再狹窄，如血栓溶解治療、經皮經腔血管成形術(PTA)、經皮穿刺冠脈血管形術(PTCA)和旁路成形術后的再狹窄；以及用于治療動脈硬化和泌尿生殖系統疾病，如前列腺肥大、勃起障礙和失禁。
            
進行了下列研究以測定心血管作用對血管細胞進行體外研究試驗有或沒有NO供體對鳥苷酸環化酶依賴的cGMP形成的影響。通過用膠原刺激的人血小板證明了抗凝集作用。通過用苯福林預先收縮的兔的主動脈測定了血管松弛作用。對麻醉大鼠進行了抗高血壓作用的研究。
            
初級內皮細胞中可溶性鳥苷酸環化酶的刺激通過用膠原酶溶液處理從豬主動脈分離初級內皮細胞。然后在培養基中進行培養直至達到融合。為便于觀察，使細胞平鋪，接種在細胞培養皿中，傳代培養至融合。為刺激內皮鳥苷酸環化酶，吸掉培養基，將細胞用Ringer溶液洗滌一次并在加或不加NO供體(硝普鈉，SNP，1μM)的刺激緩沖液中保溫。之后，將試驗物質(終濃度為1μM)吸移到細胞中。在10分鐘的保溫期結束時，吸掉緩沖液，使細胞在-20℃下溶解16小時。然后采用放射免疫法測定細胞內cGMP。
            
表A  
            
體外的血管松弛作用在預拉伸下，分別將由兔分離的寬度1.5mm的主動脈環引入到溫熱到37℃并充有卡波金的5ml Krebs-Henseleit器官浴液中。將收縮力放大并數字化，用一線性記錄儀平行記錄。為產生收縮，以增加濃度的方式累積性地加入苯福林。
            
經數次對照循環后，在劑量增加的各種情況下每一次都觀察待觀察的物質，并將最后一次初步獲得的收縮水平進行比較。由此計算使對照值的水平降低到50％所需的濃度(IC50)。使用的標準體積為5μl。
            
表B 
            
對麻醉大鼠的血壓測量將體重為300-350g的雄性Wistar大鼠用硫噴妥(100mg/kg i.p.)麻醉。施行氣管切開術后，往股骨動脈中插入導管以測量血壓。采用胃管經口給予各種劑量的試驗物質在tylose溶液中的懸浮液。體外血小板凝集的抑制為測定血小板凝集抑制作用，采用自兩種性別的健康者采集的血樣。作為抗凝劑將一份強度為3.8％的檸檬酸鈉水溶液與9份血樣混合。通過離心，由該血樣中獲得血小板較富集的檸檬酸血漿(PRP)。
            
為進行研究，將445μl PRP和5μl活性化合物溶液在37℃水浴中預先保溫。然后于37℃通過濁度測量法在凝集測量儀中測定血小板凝集。為此，將50μl膠原，一種凝集誘發劑，加到預先保溫的樣品中并記錄光密度的變化。為定量評價，測定最大凝集反應并由此計算與對照比較的抑制百分數。
            
本發明實施方案I中描述的化合物也是對以NO/cGMP系統損傷為特征的中樞神經系統疾病有活性的化合物。具體地說，它們適于消除認知低下，提高認識和記憶功能并用于治療阿爾茨海默氏癥。它們還適于治療中樞神經系統的疾病，例如焦慮、緊張和抑郁癥、中樞神經起源的性功能障礙和睡眠紊亂，以及用于調節攝入食物和添加物質的病理性障礙。
            
這些活性化合物還適于調節腦循環，因此可有效地對抗偏頭痛。
            
它們還適于預防和對抗腦梗塞事件(大腦卒中)，如中風、腦局部缺血和顱腦損傷的后果。本發明的化合物也可用于對抗疼痛。
            
本發明包括除含有無毒和惰性的可藥用適宜載體外還含有本發明的一種或多種化合物的或者僅由本發明的一種或多種活性化合物組成的藥物制劑以及這些制劑的制備方法。
            
如果合適，一種或多種活性化合物還可以微囊形式存在于上述的一種或多種載體中。
            
上面提及的藥物制劑中治療活性化合物的存在量應優選為混合物總重的約0.1-99.5％，更優選為約0.5-95％。
            
上面提及的藥物制劑中除了本發明的化合物外，還可含有其它的藥物活性化合物。
            
一般說來，為獲得所需的效果，在人類和獸醫學中，已證實有利的是，一種或多種本發明活性化合物的施用總量為每24小時約0.5-約500，優選為5-100mg/kg體重，如果合適可劃分成數次劑量施用。單次劑量優選含有約1-約80，尤其是3-30mg/kg體重的一種或多種本發明活性化合物。
            
縮寫Me＝甲基OMe＝甲氧基Et＝乙基OEt＝乙氧基Ph＝苯基III在指定為III(羅馬數字三)的實施方案中，本發明涉及通式(III-I)的新的3-雜環基-取代的吡唑衍生物及其異構體形式及其鹽 
            
其中R42表示含有最多2個選自S、N和/或O的雜原子的飽和6元雜環或者表示含有2-3個選自S、N和/或O的雜原子的5元芳香或飽和雜環，該基團可以通過氮原子連接并且可以任選地被相同或不同的取代基取代最多3次，所述取代基選自甲酰基、苯基、巰基、羧基、三氟甲基、羥基、各含有最多6個碳原子的直鏈或支鏈的酰基、烷氧基、烷硫基或烷氧羰基、硝基、氰基、鹵素、苯基或含有最多6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，該基團又可以被羥基、鹵素、三氟甲基、氨基、羧基、各含有最多5個碳原子的直鏈或支鏈酰基、烷氧基、烷氧羰基或酰氨基取代或被結構式為-OR45的基團取代，其中R45指含有最多5個碳原子的直鏈或支鏈酰基或式-SiR46R47R48的基團，其中R46，R47和R48相同或不同，分別表示含有6-10個碳原子的芳基或含有最多6個碳原子的烷基，和/或被下式的基團取代 
            
或-S(O)c3NR50R51其中a3、b3和b3’分別表示0、1、2或3的數，R49表示氫或含有最多4個碳原子的直鏈或支鏈烷基，c3 表示1或2的數，R50和R51相同或不同，分別表示氫或含有最多10個碳原子的直鏈或支鏈烷基，所述烷基可以任選地被含有3-8個碳原子的環烷基或被含有6-10個碳原子的芳基取代，該基團又可以被鹵素取代，或者表示含有6-10個碳原子的芳基，所述芳基任選地被鹵素取代，或者表示含有3-7個碳原子的環烷基，或者，R50和R51與氮原子一起形成5-7元飽和雜環，所述雜環可任選地含有氧原子或式-NR52的基團，其中R52表示氫、含有最多4個碳原子的直鏈或支鏈烷基或下式的基團 
            
或者芐基或苯基，其中的環系任選地被鹵素取代，R43和R44，包括雙鍵在內，形成含有一個選自S、N和/或O的雜原子的5元芳香雜環或苯環，所述芳香雜環或苯環可任選地被相同或不同的取代基取代最多3次，所述取代基選自甲酰基、羧基、羥基、氨基、各含有最多6個碳原子的直鏈或支鏈的酰基、烷氧基或烷氧羰基、硝基、氰基、鹵素、苯基或含有最多6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，該基團又可以被羥基、氨基、羧基、各含有最多5個碳原子的直鏈或支鏈酰基、烷氧基或烷氧羰基取代，和/或任選地被結構式為-S(O)c3’NR50’R51’的基團取代，其中c3’、R50’和R51’具有上述c3、R50和R51的含義并且與其相同或不同，A3表示含有最多3個選自S、N和/或O的雜原子的5-6元芳香或飽和雜環或苯基，其可任選地被相同或不同的取代基取代最多3次，所述取代基選自氨基、巰基、羥基、甲酰基、羧基、各含有最多6個碳原子的直鏈或支鏈的酰基、烷硫基、烷氧基酰基、烷氧基或烷氧羰基、硝基、氰基、三氟甲基、疊氮基、鹵素、苯基或含有最多6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，該基團又可以被羥基、羧基、各含有最多5個碳原子的直鏈或支鏈酰基、烷氧基或烷氧羰基取代，和/或被結構式為-(CO)d3-NR53R54的基團取代，其中d3 表示0或1的數，R53和R54相同或不同，分別表示氫、苯基、芐基或各含有最多5個碳原子的直鏈或支鏈烷基或酰基。
            
本發明通式(III-I)的化合物還可以以與有機或無機堿或酸形成的鹽的形式存在。
            
在本發明的實施方案III中，優選生理可接受的鹽。本發明化合物的生理可接受鹽可以是本發明的物質與無機酸、羧酸或磺酸形成的鹽。特別優選的鹽是，例如與鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、苯磺酸、萘二磺酸、乙酸、丙酸、乳酸、酒石酸、檸檬酸、富馬酸、馬來酸或苯甲酸形成的鹽。
            
生理可接受鹽還可以是帶有游離羧基的本發明化合物的金屬或銨鹽。特別優選的鹽是，例如鈉鹽、鉀鹽、鎂鹽或鈣鹽，以及從氨或有機胺如乙胺、二或三乙胺、二或三乙醇胺、二環己基胺、二甲氨基乙醇、精氨酸、賴氨酸或乙二胺衍生的銨鹽。
            
本發明化合物可以以立體異構體的形式存在，所述立體異構體可以是呈鏡像的(對映體)，也可以是不呈鏡像的(非對映體)。本發明同時涉及對映體或非對映體或它們的混合物。可以通過已知方式將外消旋形式和非對映體拆分成單獨的立體異構體組分。
            
取決于上述取代基，本發明實施方案III中的雜環通常表示飽和或芳香的5或6元雜環，該雜環可以含有1、2或3個選自S、N和/或O的雜原子，如果雜原子是氮原子，還可以通過該氯原子進行連接。雜環的例子是，噁二唑基、噻二唑基、吡唑基、嘧啶基、吡啶基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、四氫吡喃基、四氫呋喃基、1，2，3-三唑基、噻唑基、噁唑基、咪唑基、嗎啉基或哌啶基。優選噁唑基、噻唑基、吡唑基、嘧啶基、吡啶基或四氫吡喃基。
            
優選的本發明的通式(III-I)的化合物是，其中R42表示咪唑基、噁唑基、噻唑基、1，2，3-三唑基、吡唑基、噁二唑基、噻二唑基、異噁唑基、異噻唑基、吡喃基或嗎啉基，這些基團可任選地被相同或不同的取代基取代最多2次，所述取代基是甲酰基、三氟甲基、苯基、羧基、羥基、各含有最多5個碳原子的直鏈或支鏈酰基、烷氧基或烷氧羰基、硝基、氰基、疊氯基、氟、氯、溴、苯基或含有最多5個碳原子的直鏈或支鏈烷基，該基團又可以被羥基、鹵素、三氟甲基、氨基、羧基、各含有最多4個碳原子的直鏈或支鏈酰基、烷氧基、烷氧羰基或酰氨基取代或被式-OR45的基團取代，其中R45表示含有最多4個碳原子的直鏈或支鏈酰基或式-SiR46R47R48的基團，其中R46，R47和R48相同或不同，分別表示含有最多4個碳原子的直鏈或支鏈烷基，和/或被下式的基團取代 
            
或 
            
其中a3 表示0、1、2或3的數，R49表示氫或含有最多3個碳原子的直鏈或支鏈烷基，R43和R44，包括雙鍵在內，形成呋喃基、噻吩基或苯基，這些基團可任選地被相同或不同的取代基取代最多3次，所述取代基選自甲酰基、羧基、羥基、氨基、各含有最多5個碳原子的直鏈或支鏈酰基、烷氧基或烷氧羰基、硝基、氰基、疊氮基、氟、氯、溴、苯基或含有最多5個碳原子的直鏈或支鏈烷基，該基團又可以被羥基、氨基、羧基、各含有最多4個碳原子的直鏈或支鏈酰基、烷氧基或烷氧羰基取代，A3表示四氫吡喃基、四氫呋喃基、噻吩基、苯基、嗎啉基、嘧啶基、噠嗪基或吡啶基，這些基團可任選地被相同或不同的取代基取代最多2次，所述取代基選自羥基、甲酰基、羧基、各含有最多4個碳原子的直鏈或支鏈的酰基、烷硫基、烷氧基酰基、烷氧基或烷氧羰基、氟、氯、溴、硝基、氰基、三氟甲基或含有最多4個碳原子的直鏈或支鏈烷基，所述烷基又可以被羥基、羧基、各含有最多4個碳原子的直鏈或支鏈酰基、烷氧基或烷氧羰基取代，和/或被結構式為-(CO)d3-NR53R54的基團取代，其中d3 表示0或1的數，R53和R54相同或不同，分別表示氫、苯基、芐基或各含有最多4個碳原子的直鏈或支鏈烷基或酰基，其異構體形式及其鹽。
            
特別優選的本發明的通式(III-I)的化合物是，其中R42表示咪唑基、噁唑基、噁二唑基或噻唑基，這些基團可任選地被相同或不同的取代基取代最多2次，所述取代基是甲酰基、三氟甲基、苯基、各含有最多4個碳原子的直鏈或支鏈酰基、烷氧基或烷氧羰基或含有最多4個碳原子的直鏈或支鏈烷基，該基團又可以被羥基、氟、氯、三氟甲基、羧基、氨基、各含有最多3個碳原子的直鏈或支鏈酰基、烷氧基、烷氧羰基或酰氨基取代或被式-O-CO-CH3的基團取代，和/或被下式的基團取代 
            
或 
            
其中a3 表示0、1或2的數，R49表示氫或甲基，R43和R44，包括雙鍵在內，形成呋喃基、噻吩基或苯基，這些基團可任選地被相同或不同的取代基取代最多2次，所述取代基選自甲酰基、羧基、羥基、氨基、各含有最多4個碳原子的直鏈或支鏈酰基、烷氧基或烷氧羰基、硝基、氰基、氟、氯、苯基或含有最多3個碳原子的直鏈或支鏈烷基，該基團又可以被羥基、氨基、羧基、各含有最多3個碳原子的直鏈或支鏈酰基、烷氧基或烷氧羰基取代，A3表示四氫吡喃基、苯基、噻吩基、嘧啶基或吡啶基，這些基團可任選地被相同或不同的取代基取代最多2次，所述取代基選自甲酰基、羧基、各含有最多3個碳原子的直鏈或支鏈的酰基、烷硫基、烷氧基酰基、烷氧基或烷氧羰基、氟、氯、溴、硝基、氰基、三氟甲基或含有最多3個碳原子的直鏈或支鏈烷基，該基團又可以被羥基、羧基、各含有最多3個碳原子的直鏈或支鏈酰基、烷氧基或烷氧羰基取代，和/或被結構式為-(CO)d3-NR53R54的基團取代，其中d3 表示0或1的數，R53和R54相同或不同，分別表示氫或各含有最多3個碳原子的直鏈或支鏈烷基或酰基，其異構體形式及其鹽。
            
極為優選的本發明通式(III-I)的化合物是，其中
            
R42表示咪唑基、噁唑基、噻唑基或噁二唑基，這些基團可任選地被相同或不同的取代基取代最多2次，所述取代基是乙氧羰基、苯基、甲基或乙基，其中的烷基本身又可被羥基、氯、乙氧羰基、氧羰基甲基或甲氧基取代，R43和R44合在一起，包括雙鍵在內，表示苯基，所述苯基可任選地被硝基取代，A3表示苯基或被氟取代的苯基或嘧啶基，其異構體形式及其鹽。
            
本發明還涉及制備本發明通式(III-I)化合物的方法，其特征在于，[A3]將通式(III-II)的化合物 
            
其中R42、R43和R44具有上述含義，與通式(III-III)的化合物D3-CH2-A3(III-III)其中A3具有上述含義，D3表示三氟甲磺酸酯或鹵素，優選是溴，在惰性溶劑中反應，如需要，可以在堿的存在下進行該反應，或者，[B3] 將通式(III-IV)的化合物 
            
其中A3、R44和R44具有上述含義，L3表示基團-SnR55R56R57、ZnR58、碘、溴或三氟甲磺酸酯，其中R55、R56和R57相同或不同，分別表示含有最多4個碳原子的直鏈或支鏈烷基，R58表示鹵素，與通式(III-V)的化合物R42-T3(III-V)其中R42具有上述含義，并且，當L3＝SnR55R56R57或ZnR58時，T3表示三氟甲磺酸酯或鹵素，優選是溴，并且當L3＝碘、溴或三氟甲磺酸酯時，T3表示基團SnR55’R56’R57’、ZnR58’或BR59R60，其中R55’、R56’、R57’和R58’具有上述R55、R56、R57和R58的含義并且與這些基團相同或不同，R59和R60相同或不同，分別表示羥基、含有6-10個碳原子的芳氧基或各含有最多5個碳原子的直鏈或支鏈烷基或烷氧基，或合在一起形成5或6元碳環，在惰性溶劑中進行鈀催化的反應，或者[C3] 當 
            
時，其中R61表示含有最多4個碳原子的直鏈或支鏈烷基，將通式(III-VI)的化合物 
            
其中A3，R43和R44具有上述含義，與通式(III-VII)的重氮化合物 
            
其中R62表示含有最多4個碳原子的直鏈或支鏈烷基，在銅鹽或銠鹽的存在下反應，生成通式(III-Ia)的化合物 
            
其中A3，R43、R44和R62具有上述含義，[D3] 當 
            
時，將通式(III-VIII)的化合物 
            
其中A3，R43和R44具有上述含義，或者通過與式(III-IX)的化合物 
            
在NaOCO-CH3/N-甲基吡咯烷系統中直接反應轉變成通式(III-Ib)的化合物， 
            
其中R43、R44和A3具有上述含義，然后在氫氧化鉀的作用下在甲醇中除去乙酰基，或者，通過將通式(III-VIII)的化合物與通式(III-IX)的化合物反應，首先制得通式(III-X)的化合物 
            
其中R43、R44和A3具有上述含義，隨后在氫氧化鉀的作用下制得羥甲基化合物，然后，如需要，將羥甲基化合物通過常規的方法烷基化轉變成相應的烷氧基化合物，或者，[E3]將通式(III-XI)的化合物 
            
其中A3、R43和R44具有上述含義，與式(III-XII)的化合物反應， 
            
制得通式(III-XIII)的化合物 
            
其中A3、R43和R44具有上述含義，然后將其進行Retro-Diels-Alder反應(參見有機化學雜志，1988，58，3387-90)，或者，[F3] 將通式(III-XIV)的化合物 
            
其中A3、R43和R44具有上述含義，與通式(III-XV)的化合物Br-CH2-CO-R63(III-XV)
            
其中R63表示各含有最多4個碳原子的直鏈或支鏈烷基或烷氧羰基，在惰性溶劑中反應生成通式(III-Ic)的化合物 
            
其中A3、R43、R44和R63具有上述含義(參見噁唑化合物(Oxazoles)，J.Wiley/New York，1986，11/12頁)，對于酯的情況(R63＝CO2-(C1-C4烷基))，通過常規方法進行還原反應生成相應的羥甲基化合物，或者，[G3] 當 
            
時，將通式(III-XVI)的羧酸 
            
其中A3、R43和R44具有上述含義，首先用水合肼轉變成通式(III-XVII)的化合物 
            
其中A3、R43和R44具有上述含義，然后，與式(III-XVIII)的化合物反應Cl-CO-CH2-Cl(III-XVIII)制得通式(III-XIX)的化合物 
            
其中A3、R43和R44具有上述含義，然后在三氯氧磷的作用下環化生成通式(III-Id)的化合物 
            
其中A3、R43和R44具有上述含義，同樣，如上所述，-CH2-OH取代的化合物從相應的-CH2-O-CO-CH3取代的化合物制備(參見Arzn.Forsch.45(1995)10，1074-1078)，或者[H3] 當R42表示下式基團時， 
            
其中R64表示氫或含有最多4個碳原子的直鏈或支鏈烷基，R65包括以上所列的雜環基團R42的次(Unter)取代基的含義范圍，將通式(III-XX)的化合物 
            
其中A3、R43、R44、R64和R65具有上述含義，與PPh3/I2在堿、優選三乙胺的存在下反應，或者[I3] 當R45表示下式基團時， 
            
其中a3具有上述含義，將通式(III-XXI)的化合物 
            
其中A3、R43和R44具有上述含義，R66具有上述R64的含義并與其相同或不同，或者首先通過常規方法還原成相應的通式(III-XXII)的化合物 
            
其中A3、R43和R44具有上述含義，然后通過氧化制備通式(III-XXIII)的化合物 
            
其中A3、R43和R44具有上述含義，或者，通過還原將通式(III-XXI)的化合物直接轉變成通式(III-XXIII)的化合物，隨后，將其通過常規方法與1，2-或1，3-二羥基化合物反應，或者[J3] 當R42表示下式的基團時， 
            
其中R67具有上述R65的含義并與其相同或不同，將通式(III-XXIV)的化合物 
            
其中R43和R44具有上述含義，Q 表示氫或基團-CH2-A3并且R68表示鹵素或含有最多4個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基，優選氯、甲氧基或乙氧基，與通式(III-XXV)的化合物反應， 
            
其中R67具有上述含義，如需要，在堿的存在下反應，并且，當Q＝H時，隨后將產物與通式A3-CH2-Br(III-XXVI)的化合物反應，其中A具有上述含義，或者將通式(III-XXVII)的化合物 
            
其中A3、R43和R44具有上述含義，與通式(III-XXVIII)的化合物反應，R67’-CO-R68’(III-XXVIII)其中R67’具有R67的上述含義并且與其相同或不同，R68’具有R68的上述含義并且與其相同或不同，如需要，反應在堿的存在下進行，對于基團-S(O)c3NR50R51和-S(O)c3’NR50’R51’的情況，從未取代的通式(III-I)的化合物開始，將該化合物首先與亞硫酰氯反應，隨后與胺反應，并且，如果需要的話，可以通過常規方法改變或引入R42、R43、R44和/或A3下所列的取代基，優選通過還原、氧化、保護基的裂解和/或親核取代的方法。
            
可以通過如下反應方程式舉例說明本發明的方法。 
            
方法[A3]各步驟中的適宜溶劑是在反應條件下不發生改變的惰性有機溶劑。所述溶劑包括醚，例如乙醚或四氫呋喃；烴，例如苯、二甲苯、甲苯、己烷、環己烷或石油餾份；硝基甲烷；二甲基甲酰胺；丙酮；乙腈或六甲基磷酸三酰胺。還可以使用溶劑的混合物。特別優選四氫呋喃、甲苯或二甲基甲酰胺。
            
可用于本發明方法的堿是無機或有機堿。這些堿包括并優選堿金屬氫氧化物，例如氫氧化鈉或氫氧化鉀；堿土金屬氫氧化物如氫氧化鋇；堿金屬碳酸鹽如碳酸鈉或碳酸鉀；堿土金屬碳酸鹽如碳酸鈣；或堿金屬或堿土金屬的醇鹽，例如甲醇鈉或甲醇鉀、乙醇鈉或乙醇鉀或叔丁醇鉀；或有機胺(三烷基(C1-C6)胺)，例如三乙胺；或雜環化合物，例如1，4-二氮雜二環[2.2.2]辛烷(DABCO)、1，8-二氮雜二環[5.4.0]壬-7-烯(DBU)、吡啶、二氨基吡啶、N-甲基吡咯烷酮、甲基哌啶或嗎啉。還可使用堿金屬如鈉及其氫化物如氫化鈉作為堿。優選碳酸鈉和碳酸鉀、三乙胺、氫化鈉和N-甲基吡咯烷酮。
            
對于每摩爾通式(III-II)的化合物，堿的用量為1mol-5mol，優選1mol-3mol。
            
反應通常在0℃-150℃的溫度下進行，優選+20℃至+110℃。
            
反應可以在常壓、加壓或減壓(例如0.5-5巴)條件下進行。通常在常壓下進行。
            
方法[B3]各步驟中的適宜溶劑是在反應條件下不發生改變的惰性有機溶劑。所述溶劑包括醚，例如乙醚或四氫呋喃、DME或二氧六環；鹵代烴如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1，2-二氯乙烷、三氯乙烷、四氯乙烷、1，2-二氯乙烷或三氯乙烯；烴，例如苯、二甲苯、甲苯、己烷、環己烷或石油餾份；硝基甲烷；二甲基甲酰胺；丙酮；乙腈或六甲基磷酸三酰胺。還可以使用溶劑的混合物。特別優選四氫呋喃、二甲基甲酰胺、甲苯、二氧六環或二甲氧基乙烷。
            
反應通常在0℃-150℃的溫度下進行，優選+20℃至+110℃。
            
反應可以在常壓、加壓或減壓(例如0.5-5巴)條件下進行。通常在常壓下進行。
            
本發明中，適宜的鈀化合物是PdCl2(P(C6H5)3)2、二-二亞芐基丙酮鈀(Pd(dba)2)、[1，1’-二-(二苯基膦基)二茂鐵]-氯化鈀(II)(Pd(dppf)Cl2)或Pd(P(C6H5)3)4。優選Pd(P(C6H5)3)4。
            
方法[C3]所用的適宜溶劑是以上提到的部分溶劑，特別優選苯。
            
適宜的金屬鹽是銅鹽或銠(II)鹽，例如CuOTf、Cu(acac)2和Rh(OAc)2。優選乙酰基丙酮酸銅。
            
鹽的用量是催化量的。
            
反應通常在0℃-150℃的溫度下進行，優選+20℃至+110℃。
            
反應可以在常壓、加壓或減壓(例如0.5-5巴)條件下進行。通常在常壓下進行。
            
本發明的方法[D3]用上述的環胺堿之一進行，優選用N-甲基吡咯烷酮，在100℃-200℃、優選150℃下進行。
            
本發明的方法[E3]在150℃-210℃下進行，優選195℃。
            
本發明的方法[F3]通常在一種上述醚中進行，優選在四氫呋喃在于回流溫度下進行。
            
從游離的甲基羥基生成相應的甲基烷氧基化合物的反應用常規方法通過用烷基鹵化物、優選烷基碘化物在一種上述堿、優選氫化鈉的存在下烷基化來完成。
            
通式(III-III)、(III-V)、(III-VI)、(III-VII)、(III-VIII)、(III-IX)、(III-XI)、(III-XII)、(III-XIV)、(III-XVI)和(ITI-XVIII)的化合物是已知的或可以通過常規方法制得。
            
通式(III-II)的化合物中，有的是已知的并可以通過如下方法制備，其中，將通式(III-XXXIX)的化合物 
            
其中R43和R44具有上述含義，L3’具有上述L3的含義并與其相同或不同，類似于上述方法[B3]與通式(III-V)的化合物反應。
            
有些通式(III-IV)的化合物是已知的，對于甲錫烷基的情況則是新的，可以通過例如如下方法進行制備，其中，將通式(III-IVa)的化合物 
            
其中R43、R44和A3具有上述含義，L3″表示三氟甲磺酸酯或鹵素，優選是碘，與通式(III-XXX)的化合物(SnR55R56R57)2(III-XXX)其中R55、R56和R57具有上述含義，按照以上描述在鈀催化下進行反應。
            
通式(III-IVa)和(III-XXX)的化合物是已知的或可以通過常規方法制得。
            
有些情況下，通式(III-X)、(III-XIII)、(III-XVII)和(III-XIX)的化合物是新的，可以通過例如如上所述的方法制備。
            
方法[H3]通過常規方法進行，特別是根據P.Wipf，CP.Miller，有機化學雜志，1993，58，3604，C.S.Moody等，合成通訊(Synlett)1996，825頁中的描述進行。
            
有些通式(III-XX)的化合物是已知的或可以通過將相應的酰胺與α-重氮基-β-酮基酯在銠鹽的催化下反應制得(參見C.S.Moody等，合成通訊1996，825頁)。
            
方法[I3]通過制備縮醛的常規方法進行。以下將會詳細描述還原步驟。
            
通式(III-XXI)、(III-XXII)和(III-XXIII)的化合物有的是已知的，有的是新物質，可以通過上述方法制備。
            
方法[I3]類似于S.Chim和H.J.Shirie，雜環化學雜志(J.Heterocycl.Chem.)1989，26，125和藥物化學雜志(J.Med.Chem.)1990，33，113中的描述進行。
            
有些通式(III-XXIV)和(III-XXV)的化合物是已知的或可以通過常規方法制得。
            
通式(III-XXVI)的化合物有的是已知的，有的是新物質，可以從相應的氰基取代的化合物和鹽酸羥胺制得。如需要，在該反應中可以使用堿、優選甲醇鈉的甲醇溶液。
            
通式(III-XXVII)的化合物是已知的或可以通過常規方法制得。
            
方法[H3]-[J3]通常在0℃至常壓下的回流溫度下進行。
            
還原反應通常用還原劑來進行，優選使用那些適于將羰基還原成羥基化合物的還原劑。本發明中，特別適宜的還原反應是使用金屬氫化物或金屬氫化物配合物在惰性溶劑中進行還原，如需要，在三烷基硼烷的存在下進行。還原反應優選用金屬氫化物配合物進行，例如硼氫化鋰、硼氫化鈉、硼氫化鉀、硼氫化鋅、三烷基硼氫化鋰、二異丁基氫化鋁或氫化鋰鋁。特別優選用二異丁基氫化鋁和硼氫化鈉進行還原反應。
            
對于每摩爾待還原的化合物，還原劑的用量通常為1mol-6mol，優選1mol-4mol。
            
還原反應通常在-78℃至+50℃的溫度下進行，優選-78℃至0℃，對于DIBAH，0℃，室溫對于NaBH4，特別優選在-78℃下進行，在各種情況下取決于還原劑和溶劑的選擇。
            
還原通常在常壓下進行，但也可以在加壓或減壓條件下進行。
            
保護基的裂解通常在上述的醇和/或THF或丙酮中、優選在甲醇/THF中，在鹽酸或三氟乙酸或甲苯磺酸的存在下，在0℃至70℃、優選室溫及常壓下進行。
            
當存在式-S(O)c3NR50R51和-S(O)c3’NR50’R51’的基團時，首先將相應的未取代的化合物與亞硫酰氯反應。然后與胺在上述的醚、優選二氧六環中反應。當c3＝2時，隨后通過常規的方法進行氧化反應。反應通常在0℃-70℃于常壓下進行。
            
其中R42表示式(III-XXVIII)的噁唑基的本發明實施方案III的化合物 
            
其中Y和Z具有下述含義，優選通過以下所述的新的方法制備，該方法可用作制備該類型化合物的一般方法。
            
因此，本發明還涉及制備通式(III-XXIX)的噁唑化合物的方法， 
            
其中X和Y相同或不同，分別表示可以任選取代的脂族、脂環族、芳脂族、芳族和雜環狀的基團，包括飽和、不飽和或芳香的單環雜環或多環雜環基團，羧基、酰基、烷氧基、烷氧羰基或氰基，或者表示氫，其中，芳香和雜環基團可以被一個或多個取代基取代，所述取代基選自鹵素、甲酰基、酰基、羧基、羥基、烷氧基、芳氧基、酰氧基、任選取代的氨基、酰氨基、氨基羰基、烷氧羰基、硝基、氰基、苯基和烷基，該烷基可以被一個或多個取代基取代，所述取代基選自鹵素、羥基、氨基、羧基、酰基、烷氧基、烷氧羰基，以及雜環和苯基，該雜環和苯基又可以被一個或多個取代基取代，所述取代基選自氨基、巰基、羥基、甲酰基、羧基、酰基、烷硫基、烷氧基酰基、烷氧基、烷氧羰基、硝基、氰基、三氟甲基、疊氮基、鹵素、苯基和烷基，該基團可以任選地被羥基、羧基、酰基、烷氧基或烷氧羰基取代，其中的脂族、脂環族和芳脂族的基團可以被一個或多個取代基取代，所述取代基選自氟、羥基、烷氧基、芳氧基、酰氧基、烷基取代的氨基、酰氨基、氨基羰基、烷氧羰基和酰基，Z選自如下基團羥基、烷氧基、任選被烷基和/或鹵素取代的芳基烷氧基、任選被烷基和/或鹵素取代的芳氧基、芳酰氧基、酰氧基、烷硫基、任選被烷基和/或鹵素取代的芳硫基、二酰基亞氨基或式(III-XXX)的基團 
            
其中Y和X具有上述含義，其特征在于，將式(III-XXXI)的酰胺 
            
其中Y和X具有上述含義，Hal表示氯或溴，與式M1+Z-或M22+(Z-)2的化合物反應，其中M1是堿金屬，M2是堿土金屬，Z如上所定義。
            
在含有其范圍內的取代基的上述定義的具體實例中，參考了以上對本發明實施方案III化合物所給出的解釋中的相應含義。
            
在該方法的優選實施方案中，制備的是其中在以上通式(III-XXIX)中X是下式基團的本發明噁唑化合物 
            
其中R43、R44和A3如上所定義，Y是烷基或被烷基或鹵素任選取代的苯基。
            
可以通過上述制備方法得到的噁唑化合物的例子是2，4-二甲基-5-甲氧基甲基-噁唑、2-乙基-5-甲氧基甲基-噁唑、2-異丙基-4-乙基-5-乙氧基甲基-噁唑、2-環丙基-4-己基-5-異丙氧基-甲基-噁唑、2-苯基-4-甲基-5-甲氧基甲基-噁唑、2-(間-三氟甲基-苯基)-4-甲基-5-丁氧基甲基-噁唑、4-甲基-5-甲氧基甲基-2-(間-三氟甲基-苯基)-噁唑、2-苯基-4-甲基-5-苯氧基甲基-噁唑、2-(2-氯-6-氟苯基)-4-甲基-5-對-叔丁基苯氧基甲基-噁唑、2，4-二甲基-5-乙酰氧基甲基-噁唑、2，4-二甲基-5-(3-庚基羰基氧基)甲基-噁唑、2-苯基-4-甲基-5-乙酰氧基甲基-噁唑、2-(1-芐基吲唑-3-基)-5-羥甲基-4-甲基-噁唑、5-乙酰氧基甲基-2-(1-芐基吲唑-3-基)-4-甲基-噁唑、2-(1-芐基吲唑-3-基)-5-甲氧基甲基-4-甲基-噁唑、2-[1-(2-氟芐基)吲唑-3-基]-5-羥甲基-4-甲基-噁唑、2-[1-(2-氟芐基)吲唑-3-基]-5-甲氧基甲基-4-甲基-噁唑、2-[1-(2-氟芐基)吲唑-3-基]-4-甲基-5-(N-鄰苯二甲酰亞氨基甲基)-噁唑、4-乙基-2-[1-(2-氟芐基)吲唑-3-基]-5-羥甲基-噁唑、2-苯基-4-乙基-5-苯甲酰氧基甲基-噁唑、2-苯基-4-甲基-5-甲基巰基甲基-噁唑、二[(2-苯基-4-甲基-噁唑-5-基)甲基]二硫化物和2-苯基-4-甲基-5-N-鄰苯二甲酰亞氨基甲基-噁唑。
            
本發明噁唑化合物的制備可以通過如下方法來完成，例如，根據反應方程式(a)，將酰胺化合物與式M1+Z-或M22+(Z-)2的化合物反應 
            
或M22-(Z-)2→ 
            
或M2Hal2+ZH化合物M1+Z-中，M1是選自例如鋰(Li)、鈉(Na)或鉀(K)的堿金屬，優選鈉或鉀。可以提到的式M1+Z-的化合物是醇鹽，例如甲醇鈉、丁醇鈉或叔丁醇鉀；苯酚鹽如苯酚鈉和4-叔丁基-苯酚鈉；羧酸鹽如乙酸鈉或乙酸鉀、丁酸鋰、苯甲酸鈉和2，6-二氟苯甲酸鈉；鄰苯二甲酰亞胺鹽，例如鄰苯二甲酰亞胺鉀和鄰苯二甲酰亞胺鈉；氫氧化物如氫氧化鉀、氫氧化鈉和氫氧化鋰；硫醇鹽，例如甲基硫醇或噻吩的鈉鹽；以及Na2S2，由此生成下式的二硫化物 
            
化合物M22+(Z-)2中的M2是選自例如鎂或鈣的堿土金屬。
            
反應方程式(a)的反應在溶劑中于約20℃-200℃的溫度下進行。適宜的溶劑是極性化合物如二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、N-甲基-ε-己內酰胺和二甲亞砜，式Z-H的化合物也可以用作溶劑，例如，酰胺與甲醇鈉的反應可以成功地在甲醇中進行。優選另外加入堿性輔劑如碳酸鉀或碳酸銫。生成的噁唑化合物可以通過如下方法分離過濾除去不溶性鹽后，根據需要，通過蒸餾除去溶劑，將噁唑化合物用適宜的溶劑，例如烴如環己烷或甲苯，或氯代烴如二氯甲烷或氯苯，或酯如乙酸乙酯或醚從粗產物中萃取出來，向其中加入水以除去水溶性產物。粗產物可以通過常規方法，例如蒸餾或重結晶或色譜的方法進行純化。
            
用作原料的酰胺化合物可以通過已知方法制得，例如從式a、b或c的化合物制得。 
            
aHal＝Cl或Br；Lv＝NH2bHal＝Cl或Br；Lv＝OHcHal＝Cl或Br；Lv＝Cl或Bf從式a的胺開始，通過已知方法與相應的酰化試劑如酰鹵、酯或酸反應生成式(XXXI)的胺。
            
從式b或c的化合物開始，以已知方式與腈在強酸的存在下反應生成酰胺。
            
相應于式a的酰胺可以通過例如在酸性條件下水解從酰胺制得，后者可以通過Ritter反應從式b和c的烷基鹵化物或烯丙醇以已知的方式制得。所述胺還可以通過與例如鄰苯二甲酰亞胺鹽的烯丙基親核取代反應，從式c的相應烯丙基鹵化物通過與相應的取代的鄰苯二甲酰亞胺反應并隨后水解制得。
            
式b化合物很容易根據反應方程式(b)和(c)以兩步反應從簡單的原料以已知方式制得
            
式c化合物以已知方式，例如通過自由基引發的加成反應將四氯化碳或四溴化碳加成到相應的烯烴化合物上并隨后消除鹵化氫制得，參見反應方程式(d) 
            
本發明還涉及將本發明通式(III-I)/(III-Ia)的化合物與有機硝酸酯(或鹽)和NO供體聯用。
            
在本發明中，有機硝酸酯(或鹽)和NO供體是通過釋放NO或NO類物質顯示其治療作用的物質。優選硝普鈉(SNP)、硝酸甘油、二硝酸異山梨酯、單硝酸異山梨酯、嗎多明和SIN-1。
            
本發明還涉及與可以抑制環鳥苷酸(cGMP)裂解的化合物聯用。特別是與磷酸二酯酶1、2和5的抑制劑(根據Beavo和Reifnyder(1990)TIPS 11，第150-155頁命名)聯用。通過這些抑制劑本發明化合物的作用增加了，其所需的藥理學作用增強了。
            
本發明通式(III-I)/(III-Id)的化合物顯示了不可預見的、有價值的藥理學作用范圍。
            
本發明通式(III-I)/(III-Id)的化合物導致血管松弛/抑制血小板凝集和降低血壓，還可增加冠脈血流。這作用通過可溶性鳥苷酸環化酶的直接刺激作用和細胞內cGMP的增加介導。此外，本發明的化合物還增強具有提高cGMP水平的物質，例如EDRF(內皮衍生的松弛因子)、NO供體、血卟啉IX、花生四烯酸或苯肼衍生物的作用。
            
因此，它們可用于治療心血管疾病，如高血壓和心肌機能不全，穩定性和不穩定性心絞痛及外周和心血管疾病和心律失常，用于治療血栓栓塞疾病和局部缺血，如心肌梗塞、腦中風、暫時性和突發性局部缺血以及外周循環障礙；用于預防再狹窄，如血栓溶解治療、經皮經腔血管成形術(PTA)、經皮穿刺冠脈血管形術(PTCA)和旁路成形術后的再狹窄；以及用于治療動脈硬化和泌尿生殖系統疾病，如前列腺肥大、勃起障礙和失禁。
            
進行了下列研究以測定心血管作用對血管細胞進行體外研究試驗有或沒有NO供體對鳥苷酸環化酶依賴的cGMP形成的影響。通過用膠原刺激的人血小板證明了抗凝集作用。通過用苯福林預先收縮的兔的主動脈測定了血管松弛作用。對麻醉大鼠進行了抗高血壓作用的研究。初級內皮細胞中可溶性鳥苷酸環化酶的刺激通過用膠原酶溶液處理，從豬主動脈分離出初級內皮細胞。然后在培養基中進行培養直至達到融合。為便于觀察，使細胞平鋪，接種在細胞培養皿中，傳代培養至融合。為刺激內皮鳥苷酸環化酶，吸掉培養基，將細胞用Ringer溶液洗滌一次并在加或不加NO供體(硝普鈉，SNP，1μM)的刺激緩沖液中保溫。之后，將試驗物質(終濃度為1μM)吸移到細胞中。在10分鐘的保溫期結束時，吸掉緩沖液，使細胞在-20℃下溶解16小時。然后采用放射免疫法測定細胞內cGMP。
            
表A  
            
體外的血管松弛作用在預拉伸下，分別將由兔分離的寬度1.5mm的主動脈環引入到溫熱到37℃并充有卡波金的5ml Krebs-Henseleit器官浴液中。將收縮力放大并數字化，用一線性記錄儀平行記錄。為產生收縮，以增加濃度的方式累積性地加入苯福林。
            
經數次對照循環后，在劑量增加的各種情況下每一次都觀察待觀察的物質，并與最后一次初步獲得的收縮水平進行比較。由此計算使對照值的水平降低到50％所需的濃度(IC50)。使用的標準體積為5μl。
            
表B 
            
對麻醉大鼠的血壓測量將體重為300-350g的雄性Wistar大鼠用硫噴妥(100mg/kg i.p.)麻醉。施行氣管切開術后，往股骨動脈中插入導管以測量血壓。采用胃管經口施給予各種劑量的試驗物質在tylose溶液中的懸浮液。體外血小板凝集的抑制為測定血小板凝集抑制作用，采用自兩種性別的健康者采集的血樣。作為抗凝劑將一份強度為3.8％的檸檬酸鈉水溶液與9份血樣混合。通過離心，由該血樣中獲得血小板較富集的檸檬酸血漿(PRP)。
            
為進行研究，將445μl PRP和5μl活性化合物溶液在37℃水浴中預先保溫。然后于37℃用濁度測量法在凝集測量儀中測定血小板凝集。為此，將50μl膠原、凝集誘發劑加到預先保溫的樣品中并記錄光密度的變化。為定量評價，測定最大凝集反應并由此計算與對照比較的抑制百分數。
            
表D 
            
本發明中描述的實施方案III的化合物也是對抗以NO/cGMP系統損傷為特征的中樞神經系統疾病的活性化合物。具體地說，它們適于消除認知低下，提高認識和記憶功能并用于治療阿爾茨海默氏癥。它們還適于治療中樞神經系統的疾病，例如焦慮、緊張和抑郁癥、中樞神經起源的性功能障礙和睡眠障礙，用于調節食物和添加物質攝入的病理性障礙。
            
這些活性化合物還適于調節腦循環，因此可有效地對抗偏頭痛。
            
它們還適于預防和對抗腦梗塞(大腦卒中)，如中風、腦局部缺血和顱腦損傷的后果。本發明的化合物也可用于對抗疼痛。
            
本發明包括除含無毒和惰性的可藥用適宜載體有外，還含有本發明的一種或多種化合物的或者僅由本發明的一種或多種活性化合物組成的藥物制劑以及這些制劑的制備方法。
            
如果合適，一種或多種活性化合物還可以微囊形式存在于上述的一種或多種載體中。
            
上面提及的藥物制劑中治療活性化合物的存在量應優選為混合物總重的約0.1-99.5％，優選為約0.5-95％。
            
上面提及的藥物制劑中除了本發明的化合物外，還可含有其它的藥物活性化合物。
            
一般說來，為獲得所需的效果，在人類和獸醫學中，已證實有利的是，一種或多種本發明活性化合物的施用總量為每24小時約0.5-約500，優選為5-100mg/kg體重，如果合適可劃分數次劑量施用。單次劑量優選含有約1-約80，尤其是3-30mg/kg體重的一種或多種本發明活性化合物。IV根據實施方案IV，本發明涉及通式(IV-I)的1-芐基-3-(取代雜芳基)-稠合的吡唑衍生物及它們的異構體形式和鹽， 
            
其中A4表示苯基，該苯基任選地被選自下述的相同或不同取代基取代至多3次鹵素、羥基、氰基、羧基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、疊氮基、各含至多6個碳原子的直鏈或支鏈烷基、烷氧基或烷氧羰基，R69表示下式的基團 
            
或 
            
其中R72表示式-CH(OH)-CH3或含2-6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，后者可被羥基或含至多4個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基取代一或兩次，或者表示甲酰基、含至多6個碳原子的直鏈或支鏈酰基、硝基、或含至多6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，后者可被氨基、疊氮基或式-OR73的基團取代，其中R73表示含至多5個碳原子的直鏈或支鏈酰基或者式-SiR74R75R76、 
            
或-CH2-OR79的基團其中R74、R75和R76相同或不同，表示含6-10個碳原子的芳基或含至多6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，R78表示氫或含至多3個碳原子的直鏈或支鏈烷基，并且R79表示氫或含至多4個碳原子的直鏈或支鏈烷基，或者R72表示下式的基團 
            
或-S(O)c4NR32R33其中R80表示氫或含至多4個碳原子的直鏈或支鏈烷基，R81表示氫或含至多4個碳原子的直鏈或支鏈烷基，a4 表示1、2或3的數，b4和b4’相同或不同，表示0、1、2或3的數，c4 表示1或2的數，并且R82和R83相同或不同，表示氫或含至多10個碳原子直鏈或支鏈烷基，該烷基任選地被含3-8個碳原子的環烷基或被含6-10個碳原子的芳基取代，所述芳基又可以被鹵素取代，或者表示含6-10個碳原子的芳基，該芳基可任選地被鹵素取代，或表示含3-7個碳原子的環烷基，或者R82和R83，與氯原子一起形成5至7元飽和的雜環，它可任選地含有另外的氧原子或基團-NR84，其中R84表示氫、含至多4個碳原子的直鏈或支鏈烷基或下式的基團 
            
或表示芐基或苯基，其中的環系可任選地被鹵素取代，或者R72表示式-CH2-OR85的基團，其中R85表示氫或含至多3個碳原子的直鏈或支鏈烷基，R70和R71一起形成下式的基團 
            
或 
            
其中R86表示氫、鹵素、羥基、硝基、氨基、三氟甲基或各含至多4個碳原子的直鏈或支鏈烷基或烷氧基，或式-S(O)c4’NR82’R83’的基團，其中c4’、R82’和R83’與上述的c4、R82和R83基團具有相同含義，并與這些基團相同或不同，條件是只有當A4表示被氰基、硝基、三氟甲基、疊氮基、羧基或含至多6個碳原子的直鏈或支鏈烷氧羰基取代的或者被上面所列的基團取代至少兩次的苯基，或者R86表示硝基、氨基、三氟甲基或表示式-S(O)c4NR82’R83’的基團時，在苯環的情況下并且在直接與雜原子相鄰位置的R72才可表示式-CH2-OR85基團。
            
本發明的通式(IV-I)化合物還可以其鹽形式存在。本文一般可提及的是與無機或有機堿或者酸的鹽。
            
在本發明實施方案IV中，優選生理可接受的鹽。生理可接受的鹽可以是本發明物質與無機酸、羧酸或磺酸的鹽。特別優選的鹽是例如那些與鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、苯磺酸、萘二磺酸、乙酸、丙酸、乳酸、酒石酸、富馬酸、馬來酸或苯甲酸的鹽。
            
如果本發明的化合物帶有游離羧基，生理可接受的鹽還可以是它們的金屬鹽或銨鹽。特別優選的鹽是例如鈉鹽、鉀鹽、鎂或鈣鹽，以及由氨或有機胺如乙胺、二或三乙胺、二或三乙醇胺、二環己基胺、二甲氨基乙醇、精氨酸、賴氨酸或乙二胺得到的銨鹽。
            
依據本發明，優選的通式(IV-I)化合物是下列化合物及其異構形式和鹽其中A4表示苯基，該苯基可任選地被選自下述的相同或不同取代基取代至多3次氟、氯、溴、羥基、氰基、羧基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、疊氮基、各含至多5個碳原子的直鏈或支鏈烷基、烷氧基或烷氧羰基，R69表示下式的基團 
            
或 
            
其中R72表示式-CH(OH)-CH3或含2-4個碳原子的直鏈或支鏈烷基，后者可被羥基或含至多3個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基取代一或兩次，或者表示甲酰基、含至多4個碳原子的直鏈或支鏈酰基、硝基或含至多4個碳原子的直鏈或支鏈烷基，后者可被氨基、疊氮基或式-OR73的基團取代，其中R73表示含至多4個碳原子的直鏈或支鏈酰基或者式-Si(CH3)2C(CH3)3， 
            
或-CH2-OR79的基團，其中R78表示氫或含至多3個碳原子的直鏈或支鏈烷基，并且R79表示氫或含至多3個碳原子的直鏈或支鏈烷基，或者R72表示下式的基團 
            
或 
            
其中R80表示氫或含至多3個碳原子的直鏈或支鏈烷基，R81表示氫或含至多3個碳原子的直鏈或支鏈烷基，和a4 表示1或2的數，或R72表示式-CH2-OR85的基團，其中R85表示氫或含至多3個碳原子的直鏈或支鏈烷基，R70和R71一起形成下式的基團 
            
或 
            
其中R86表示氫、氟、氯、溴、羥基、硝基、氨基、三氟甲基或各含至多3個碳原子的直鏈或支鏈烷基或烷氧基，條件是只有當A4表示被氰基、硝基、三氟甲基、疊氮基、羧基或含至多6個碳原子的直鏈或支鏈烷氧羰基取代的或者被上面所列的基團取代至少兩次的苯基，或者R86表示硝基、氨基或三氟甲基時，在苯環的情況下并且在直接與雜原子相鄰位置的R72才可表示式-CH2-OR85基團。
            
依據本發明，特別優選的通式(IV-I)化合物是下列化合物及其異構形式和鹽其中A4表示苯基，該苯基可任選地被選自下述的相同或不同取代基取代至多3次氟、氯、溴、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、硝基、羧基、疊氮基、各含至多3個碳原子的直鏈或支鏈烷基、烷氧基或烷氧羰基，R69表示下式的基團 
            
或 
            
其中R72表示式-CH(OH)-CH3或含2-4個碳原子的直鏈或支鏈烷基，后者可被羥基、甲基或甲氧基取代一或兩次，或者表示甲酰基、含至多3個碳原子的直鏈或支鏈酰基、硝基、或含至多3個碳原子的直鏈或支鏈烷基，后者可被氨基、疊氮基或式-OR73的基團取代，其中R73表示含至多3個碳原子的直鏈或支鏈酰基或者式-Si(CH3)2C(CH3)3， 
            
或-CH2-OR79的基團，其中R78表示氫或甲基，并且R79表示氫或含至多3個碳原子的直鏈或支鏈烷基，或者R72表示下式的基團 
            
或 
            
其中R80表示氫或含至多3個碳原子的直鏈或支鏈烷基，R81表示氫或甲基，和a4 表示1或2的數，或R72相同或不同并表示式-CH2-OR85的基團，其中
            
R85表示氫或甲基，R70和R71一起形成下式的基團 
            
或 
            
其中R86表示氫、氟、氯、溴、硝基、三氟甲基、氨基、羥基或各含至多3個碳原子的直鏈或支鏈烷基或烷氧基，條件是只有當A4表示被氰基、硝基、三氟甲基、疊氮基、羧基或含至多6個碳原子的直鏈或支鏈烷氧羰基取代的或者被上面所列的基團取代至少兩次的苯基，或者R86表示硝基、氨基或三氟甲基時，在苯環的情況下并且在直接與雜原子相鄰位置的R72才可表示式-CH2-OR85基團。
            
依據本發明，尤其優選的通式(IV-I)化合物是下列化合物及其異構形式和鹽其中A4表示苯基，該苯基可任選地被選自下述的相同或不同取代基取代至多2次氟、氯、甲基、甲氧基、氰基、硝基、三氟甲基或三氟甲氧基，R70和R71一起，包括雙鍵在內，形成苯環，該苯環可任選地被硝基、氟、氨基或甲氧基取代，條件是只有當A4表示被氰基、硝基、三氟甲基、疊氮基、羧基或含至多6個碳原子的直鏈或支鏈烷氧羰基取代的或者被上面所列的基團取代至少兩次的苯基，或者R86表示硝基、氨基或三氟甲基時，在苯環的情況下并且在直接與雜原子相鄰位置的R72才可表示式-CH2-OR85基團。
            
本發明還涉及通式(IV-I)化合物的制備方法，特征在于[A4]使其中A4具有上述含義的通式(VI-II)化合物H2N-NH-CH2-A4(IV-II)通過與其中R69、R70和R71具有上述含義的通式(IV-III)化合物 
            
在惰性溶劑中，如果需要在酸的存在下反應，轉化為其中A4、R69、R70和R71具有上述含義的通式(IV-IV)化合物，并隨后用四乙酸鉛/三氟化硼乙醚化物將產物氧化和環化， 
            
或者[B4]將其中R69、R70和R71具有上述含義的通式(IV-V)化合物 
            
與其中A4具有上述含義并且D4代表三氟甲磺酸酯或鹵素、優選溴的通式(IV-VI)化合物在惰性溶劑中，如果需要在堿的存在下反應，D4-CH2-A4(IV-VI)或者[C4]將通式(IV-VII)的化合物 
            
其中A4、R70和R71具有上述含義，和L4表示式-SnR87R88R89、ZnR90、碘或三氟甲磺酸酯其中R87、R88和R89相同或不同，并表示直鏈或支鏈的含至多4個碳原子的烷基，并且R90表示鹵素，與通式(IV-VIII)化合物在惰性溶劑中進行鈀催化反應，R69-T4(VI-VIII)其中R69具有上述含義，并且在L4＝SnR87R88R89或ZnR90的情況下，T4表示三氟甲磺酸酯或表示鹵素，優選溴，并且在L4＝碘或三氟甲磺酸酯的情況下，T4表示式SnR87’R88’R89’、ZnR90’或BR91R92，其中R87’、R88’、R89’和R90’具有上述R87、R88、R89和R90的含義，并與它們相同或不同并且
            
R91和R92相同或不同，表示羥基、含6-10個碳原子的芳氧基或各含至多5個碳原子的直鏈或支鏈的烷基或烷氧基，或者一起形成5或6元碳環，或者[D4]在其中R72表示被羥基取代兩次的含2-6個碳原子的烷基的情況下，使其中A4、R70和R71具有上述含義的通式(IV-Ia)化合物 
            
通過Wittig反應在(C6H5)3P_-CH2_體系中轉化為其中R70、R71和A4具有上述含義的通式(IV-IX)化合物，隨后用四氧化鋨引入羥基功能基， 
            
并且如果需要，在R69、R70、R71和/或A4下列出的取代基可以采用常規方法被轉化或引入，優選采用還原、氧化、開裂保護基和/或親核取代方法。
            
本發明的方法可通過下列方程式的實例方式加以說明  
            
用于方法[A4]各步的適宜溶劑通常是在反應條件下不會發生變化的惰性有機溶劑。它們包括醚類，如乙醚、二甲氧基乙烷或四氫呋喃；鹵代烴類，如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1，2-二氯乙烷、三氯乙烷、四氯乙烷、1，2-二氯乙烷或三氯乙烯；醇類，例如甲醇、乙醇或丙醇；烴類，如苯、二甲苯、甲苯、己烷、環己烷或石油醚餾分；硝基甲烷、二甲基甲酰胺、丙酮、乙腈或六甲基磷酰三胺。也可采用這些溶劑的混合物。乙醇和THF優選用于方法[A4]的第一步，二氯甲烷優選用于環化反應。
            
反應通常在0-150℃，優選在+20至+110℃下進行。
            
反應可在常壓、加壓和減壓下(例如0.5-5巴)進行。通常在常壓下進行。
            
適宜的羧酸一般是羧酸，例如乙酸、甲苯磺酸、硫酸或鹽酸。優選乙酸。
            
用于方法[B4]各步的適宜溶劑通常是在反應條件下不會發生變化的惰性有機溶劑。它們包括醚類，如乙醚或四氫呋喃；烴類，如苯、二甲苯、甲苯、己烷、環己烷或石油醚餾分；硝基甲烷、二甲基甲酰胺、丙酮、乙腈或六甲基磷酰三胺。也可采用這些溶劑的混合物。四氫呋喃、甲苯或二甲基甲酰胺是特別優選的。
            
可用于本發明方法的堿通常是無機或有機堿。這些優選包括堿金屬氫氧化物，如氫氧化鈉或氫氧化鉀；堿土金屬氫氧化物，如氫氧化鋇；堿金屬碳酸鹽，如碳酸鈉或碳酸鉀；堿土金屬碳酸鹽，如碳酸鈣；或者堿金屬或堿土金屬醇化物，如甲醇鈉或鉀，乙醇鈉或鉀或者叔丁醇鉀；或者有機胺(三烷基(C1-C6)胺)，如三乙胺；或雜環化合物，如1，4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷(DABCO)、1，8-二氮雜雙環[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、吡啶、二氨基吡啶、甲基哌啶或嗎啉。也可使用堿金屬，如鈉和其氫化物如氫化鈉作為堿。碳酸鈉、碳酸鉀、三乙胺和氫化鈉是優選的。
            
對于每摩爾的通式(II)化合物而言，堿的用量為1摩爾-5摩爾，優選為1摩爾-3摩爾。
            
反應通常在0-150℃，優選在+20至+110℃下進行。
            
反應可在常壓、加壓和減壓下(例如0.5-5巴)進行。通常在常壓下進行。
            
用于方法[C4]和[D4]的適宜溶劑通常是在反應條件下不會發生變化的惰性有機溶劑。它們包括醚類，如乙醚或四氫呋喃，DME，二氧六環；鹵代烴類，如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1，2-二氯乙烷、三氯乙烷、四氯乙烷、1，2-二氯乙烷或三氯乙烯；烴類，如苯、二甲苯、甲苯、己烷、環己烷或石油醚餾分；硝基甲烷、二甲基甲酰胺、丙酮、乙腈或六甲基磷酰三胺。也可采用這些溶劑的混合物。四氫呋喃、二甲基甲酰胺、甲苯、二氧六環或二甲氧基乙烷是特別優選的。
            
反應通常在0-150℃，優選在+20至+110℃下進行。
            
反應可在常壓、加壓和減壓下(例如0.5-5巴)進行。通常在常壓下進行。
            
本發明說明書中的適宜的鈀化合物通常是PdCl2((C6H5)3)2、二(二聯芐基丙酮)鈀(Pd(dba)2)、[1，1′-二-(二苯基膦基)二茂鐵]-氯化鈀(II)(Pd(dppf)Cl2)或Pd(P(C6H5)3)4。Pd(P(C6H5)3)4是優選的。
            
通式(IV-II)、(IV-III)、(IV-VI)和(IV-VIII)化合物是已知的或可采用常規方法制備。
            
通式(IV-IV)在某些情況下是已知的或可按前述制備。
            
通式(IV-V)化合物在某些情況下是已知的，可采用下述的方法制備類似于上述方法[C4]，將通式(IV-IX)化合物 
            
其中R70和R71具有上述含義，并且L4’具有上述L4的含義，并可與之相同或不同，與通式(IV-VIII)反應。
            
通式(IV-VII)化合物在某些情況下是已知的，但在甲錫烷基的情況下是新化合物，此時可采用下述的方法制備如上所述，將通式(IV-VIIa)化合物 
            
其中R70、R71和A具有上述含義，并且L4″表示三氟甲磺酸酯或鹵素，優選碘，與其中R87、R88和R89具有上述含義的通式(IV-X)化合物在鈀催化劑下反應。
            
(SnR87R88R89)2(IV-X)通式(IV-VIIa)、(IV-IX)和(IV-X)化合物是已知的或可采用常規方法制備。
            
通式(IV-IX)化合物是新化合物，可采用上述方法制備。
            
還原反應通常用還原劑，優選用適宜還原羰基成羥基化合物的那些試劑進行。本文特別適宜的還原反應是用金屬氫化物或復合金屬氫化物在惰性溶劑，如果需要在三烷基硼烷的存在下進行。還原反應優選用復合金屬氫化物，如硼氫化鋰、硼氫化鈉、硼氫化鉀、硼氫化鋅、三烷基硼氫化鋰、二異丁基氫化鋁或氫化鋁鋰。還原反應特別優選用二異丁基氫化鋁和硼氫化鈉進行。
            
通常對于每摩爾待還原的化合物而言，還原試劑的用量為1摩爾-6摩爾，優選為1摩爾-4摩爾。
            
還原反應通常在-78℃～+50℃，優選在-78℃～0℃溫度下進行，在DIBAH的情況下，0℃，室溫在NaBH4的情況下，特別優選在-78℃進行，在各種情況下取決于還原試劑和溶劑的選擇。
            
還原反應一般在常壓下進行，也可在加壓或減壓下進行。在基團-S(O)c4R81R82和-S(O)c4’R81’R82’的情況下，將相應的未取代的通式(IV-I)化合物首先與亞硫酰氯反應。在一種上述的醚，優選二氧六環中與胺的反應在下一步中進行。在c4＝2的情況下，隨后通過常規方法進行氧化。該反應在0℃-70℃在常壓下進行。
            
保護基裂解在一種上述的醇和/或四氫呋喃或丙酮，優選甲醇/四氫呋喃中，在鹽酸、三氟乙酸或甲苯磺酸的存在下，在0-70℃下，優選在室溫下在常壓進行。
            
通式(IV-Ic)化合物是新化合物，可按方法[A4]～[C4]所述制備。
            
本發明還涉及通式(IV-I)和(IV-Ia)化合物與有機硝酸酯(可鹽)和NO供體的結合物。
            
本發明文件中有機硝酸酯(鹽)和NO供體一般說來是通過釋放NO或NO類化合物表現其治療作用的物質。硝普鈉、硝酸甘油、二硝酸異山梨醇酯、單硝酸異山梨醇酯、嗎多明和SIN-1是優選的。
            
本發明還涉及與抑制環鳥苷(cGMP)裂解的化合物聯用。特別是與磷酸二酯酶1、2和5的抑制劑(根據Beavo和Reifsnyder(1990)TIPS 11，第150-155頁命名)聯用。通過這些抑制劑本發明化合物的作用增加了，其所需的藥理學作用增強了。
            
通式(IV-I)和(IV-Ia)化合物顯示了不可預見的、有價值的藥理學作用范圍。
            
本發明的通式(IV-I)和(IV-Ia)化合物導致血管松弛/抑制血小板凝集和降低血壓，還可增加冠脈血流。這些作用通過可溶性鳥苷酸環化酶的直接刺激作用和細胞內cGMP的增加介導。本發明的化合物還增強具有提高cGMP水平的物質，例如EDRF(內皮得到的松弛因子)、NO供體、血卟啉IX、花生四烯酸或苯肼衍生物的作用。
            
因此，它們可用于治療心血管疾病，如高血壓和心肌機能不全，穩定性和非穩定性心絞痛及外周和心血管疾病和心律失常，用于治療血栓栓塞疾病和缺血，如心肌梗塞、腦中風、暫時性和突發性局部缺血以及外周循環障礙；用于預防再狹窄，如血栓溶解治療、經皮經腔血管成形術(PTA)、經皮穿刺冠脈腔內成形術(PTCA)和旁路成形術后再狹窄；以及用于治療動脈硬化和泌尿生殖系統疾病，如前列腺肥大、勃起障礙和失禁。
            
進行了下列研究以測定心血管作用對血管細胞進行體外研究試驗有或沒有NO供體對鳥苷酸環化酶依賴的cGMP形成的影響。通過用膠原刺激的人血小板證明了抗凝集作用。通過用苯福林預先收縮的兔的主動脈測定了血管松弛作用。對麻醉大鼠進行了抗高血壓作用的研究。
            
初級內皮細胞中可溶性鳥苷酸環化酶的刺激通過用膠原酶溶液處理從豬主動脈分離初級內皮細胞。然后在培養基中進行培養直至達到融合。為便于觀察，使細胞平鋪，接種在細胞培養皿中，傳代培養至融合。為刺激內皮鳥苷酸環化酶，吸掉培養基，將細胞用Ringer溶液洗滌一次并在加或不加NO供體(硝普鈉，SNP，1μM)的刺激緩沖液中保溫。之后，將試驗物質(終濃度為1μM)吸移到細胞上。在10分鐘的保溫期結束時，吸掉緩沖液，使細胞在-20℃下溶解16小時。然后采用放射免疫法測定細胞內cGMP。
            
表A實施例號   cGMP增加的百分數IV-136  ＞1000IV-138324IV-139723IV-140619IV-143  ＞1000IV-153341IV-148978IV-164289IV-165256IV-171926IV-175473IV-179921體外的血管松弛作用在預拉伸下，分別將由兔分離的寬度1.5mm的主動脈環引入到溫熱到37℃并充有卡波金的5ml Krebs-Henseleit器官浴液中。將收縮力放大并數字化，用一線性記錄儀平行記錄。為產生收縮，以增加濃度的方式累積性地加入苯福林。
            
經數次對照循環后，在劑量增加的各種情況下每一次都觀察待觀察的物質，并與最后一次初步獲得的收縮水平進行比較。由此計算使對照值的水平降低到50％所需的濃度(IC50)。使用的標準體積為5μl。
            
表B實施例號   主動脈IC50(μm)IV-1367.2IV-13912IV-14012-17IV-1539.1IV-1486.7IV-16412IV-16529IV-16618IV-1718.7IV-17511IV-17911對麻醉大鼠的血壓測量將體重為300-350g的雄性Wistar大鼠用硫噴妥(100mg/kg i.p.)麻醉。施行氣管切開術后，往股骨動脈中插入導管以測量血壓。采用胃管經口施給予各種劑量的試驗物質在tylose溶液中的懸浮液。
            
本發明包括除含有無毒和惰性的可藥用適宜載體外還含有本發明的一種或多種化合物的或者僅由本發明的一種或多種活性化合物組成的藥物制劑以及這些制劑的制備方法。體外血小板凝集的抑制為測定血小板凝集抑制作用，采用自兩種性別的健康者采集的血樣。作為抗凝劑將一份強度為3.8％的檸檬酸鈉水溶液與9份血樣混合。通過離心，由該血樣中獲得血小板較富集的檸檬酸血漿(PRP)。
            
為進行研究，將445μl PRP和5μl活性化合物溶液在37℃水浴中預先保溫。然后于37℃用濁度測量法在凝集測量儀(aggregometer)中測定血小板凝集。為此，將50μl膠原、凝集誘發劑加到預先保溫的樣品中并記錄光密度的變化。為定量評價，測定最大凝集反應并由此計算與對照比較的抑制百分數。
            
表C實施例號IC50(μg/ml)IV-136 30本發明中描述的實施方案IV的化合物也是對抗以NO/cGMP系統損傷為特征的中樞神經系統疾病的活性化合物。具體地說，它們適于消除認知低下，提高認識和記憶功能并用于治療阿爾茨海默氏癥。它們還適于治療中樞神經系統的疾病，例如焦慮、緊張和抑郁癥、中樞神經起源的食物和成癮性物質攝入的病理性障礙。
            
這些活性化合物還適于調節腦循環，因此可有效地對抗偏頭痛。
            
它們還適于預防和對抗腦梗塞事件(大腦卒中)，如中風、腦局部缺血和顱腦損傷帶來的后果。本發明的化合物也可用于對抗疼痛。
            
本發明包括除含有無毒和惰性的可藥用適宜載體外還含有本發明的一種或多種化合物的或者僅由本發明的一種或多種活性化合物組成的藥物制劑以及這些制劑的制備方法。
            
如果合適，一種或多種活性化合物還可以微囊形式存在于上述的一種或多種載體中。
            
上面提及的藥物制劑中治療活性化合物的存在量應優選為混合物總重的0.1-99.5％，優選為約0.5-95％。
            
上面提及的藥物制劑中除了本發明的化合物外，還可含有其它的藥物活性化合物。
            
一般說來，為獲得所需的效果，在人類和獸醫學中，已證實有利的是，一種或多種本發明活性化合物的施用總量為每24小時約0.5-約500，優選為5-100mg/kg體重，如果合適可劃分數次劑量施用。單次劑量優選含有約1-約80，尤其是3-30mg/kg體重量的一種或多種本發明活性化合物。原料化合物本發明實施方案I實施例I/1A5-(1，3-二氧六環-2-基)-2-三丁基甲錫烷基-呋喃 
            
在-70℃下，用20分鐘將200ml仲丁基鋰(1.3M環己烷溶液，260mmol)滴加到34.4g 2-(2-呋喃基)-1，3-二氧六環(224mmol，可由糠醛和丙烷-1，3-二醇獲得)在320ml THF中的溶液中。將該溶液溫熱到-20℃并保持30分鐘，然后再冷卻到-78℃。用30分鐘滴加60.8ml三丁基甲錫烷基氯的160ml THF溶液，之后，使該混合物溫熱到室溫。2.5小時后，加入水，混合物用乙酸乙酯萃取。有機相用硫酸鎂干燥并濃縮，蒸餾殘余物，得到(沸點0.8180℃)。得到93g產物。實施例I/2A3-(5-(1，3-二氧六環-2-基)呋喃-2-基)吲唑 
            
在氬氣氛下，將10g(41mmol)3-碘代吲唑(U.Wrzeciono等，Pharmazie 1979，34，20)溶于125ml DMF中，加入0.7g Pd(PPh3)4并將該混合物攪拌15分鐘。加入19.4g(43.9mmol)2-(5-三丁基甲錫烷基-2-呋喃基)-1，3-二氧六環并使該混合物在100℃攪拌2小時。真空蒸發溶劑，殘余物經硅膠用甲苯和甲苯/乙酸乙酯混合液作為洗脫劑進行色譜。得到10g(理論量的90.3％)3(2-(5-(1，3-二氧六環-2-基)呋喃基)吲唑。Rf(SiO2，甲苯/乙酸乙酯＝4∶1)∶0.1MS(ESI/POS)271(82，M+H)，213(100)，157(10)本發明的實施方案II實施例II/3A2-(1，3-二氧六環-2-基)-6-三甲基甲錫烷基吡啶 
            
在-80℃，先將由6-溴-2-吡啶甲醛(無機化學(Inorg.Chem.)1971，10，2474)和1，3-丙二醇得到的2g(8.19mmol)2-(1，3-二氧六環-2-基)-6-溴代吡啶(Rf(SiO2，乙酸乙酯)0.67)加到到50ml乙醚中，然后加入3.6ml 2.5N正丁基鋰的己烷溶液。將該混合物在-80℃攪拌30分鐘，并加入1.8g三甲基甲錫烷基氯的5ml乙醚溶液。將該混合物先在-80℃攪拌，然后使之回到-30℃。傾入水中，用乙酸乙酯萃取，有機相經硫酸鈉干燥，真空蒸發溶劑。產物(1.1g)無需純化即可用于下步反應。Rf(SiO2，乙酸乙酯)0.2MS(CI)330(80，M+H)，166(100).實施例II/4A3-(6-(1，3-二氧六環-2-基)-2-吡啶基)吲唑 
            
在室溫和氬氣氛下，將60mg Pd(PPh3)4加到0.82g(3.35mmol)3-碘代吲唑的10ml DMF的溶液中，將該混合物攪拌15分鐘。加入1.1g(3.35mmol)2-(1，3-二氧六環-2-基)-6-三甲基甲錫烷基吡啶并在100℃攪拌4小時。然后真空蒸發，殘余物經硅膠色譜。獲得300mg(理論量的32％)油狀物。MS(CI/NH3)283(100，M+H).實施例II/5A3-碘代吲唑 
            
用1小時將58.1g碘(229mmol)分批加到25.6g吲唑(217mmol)在625ml甲醇和625ml 2N氫氧化鈉的溶液中的懸浮液。將該混合物在室溫攪拌3天后，在冰冷卻下加入75ml濃鹽酸，該混合物用2N鹽酸酸化并加入20％強度的硫代硫酸鈉五水合物溶液直至碘的顏色消失。沉淀經吸濾分離出來，用水洗滌至中性，在真空箱中于50℃干燥。為進一步純化，將固體加到甲醇中。濾除未溶解的成分，濾液在旋轉蒸發儀上蒸發至干，如此得到的產物為近白色固體。收率52.6g(定量)Rf值0.63(硅膠；環己烷/乙酸乙酯1∶1)熔點137℃實施例II/6A1-芐基-碘代吲唑 
            
在氬氣氛下，將1.49g純度為95％的氫化鈉(59.0mmol)分批加到12.0g(49.2mmol) 3-碘代吲唑的100ml無水四氫呋喃溶液中。使該混合物在室溫攪拌45分鐘后，滴加7.02ml(59.0mmol)芐基溴。將該混合物在室溫攪拌過夜，然后加入乙醚和水。有機相用飽和氯化鈉溶液洗滌，經硫酸鎂干燥并用旋轉蒸發儀濃縮至干。經球管蒸餾分離出過量的芐基溴。蒸餾的殘余物為油狀形式的產物，隨后結晶。收率15.4g(理論量的94％)Rf值0.78(硅膠；環己烷/乙酸乙酯1∶1)熔點54℃實施例II/7A1-芐基-3-三甲基甲錫烷基吲唑 
            
在氬氣氛下，將800g 1-芐基-3-碘代吲唑(24.0mmol)、23.7g(72.0mmol)六甲基二錫和2.00g Pd(PPh3)4(7.2mol％)在240ml 1，4-二氧六環中加熱回流過夜。使該混合物冷卻到室溫，加入72ml 1M氟化鉀溶液和200ml乙酸乙酯并攪拌30分鐘。經硅藻土濾除沉淀后，濾液的有機相用飽和氯化鈉溶液洗滌，經硫酸鎂干燥，用旋轉蒸發儀除去溶劑。將殘余物與正戊烷攪拌，吸濾出沉淀并于50℃真空干燥，得到白色固體形式的產物。收率6.05g(68％；純度88％(依據GC))Rf值0.47(硅膠；環己烷/乙酸乙酯10∶1)熔點122℃MS-EI372(Sn，M+，23)，357(Sn，56)，207(100)，165(Sn，61)，91(68).縮略語Ph＝苯基Et＝乙基Me＝甲基EE＝乙酸乙酯H＝己烷PE＝石油醚MeOH＝甲醇E＝乙醚DMF＝二甲基甲酰胺Ac＝乙酰基KOH＝氫氧化鉀NMP＝N-甲基吡咯烷酮本發明實施方案III實施例III/8A1-芐基-3-碘代吲唑 
            
將2.99g碘代吲唑(12.25mmol)的10ml THF溶液滴加到515mgNaH(60％的油分散體，12.88mmol)在20ml THF中的懸浮液中。15分鐘后，加入1.55ml芐基溴。在室溫保持6小時和40℃保持3小時后，往反應混合物中加入水，用乙醚萃取。有機相經硫酸鈉干燥并濃縮。經色譜(SiO2；石油醚∶乙酸乙酯9∶1)，得到3.351g粘稠的油，該油在真空下固化。熔點51.5-52.5℃Rf＝0.38(己烷/乙酸乙酯3∶1)實施例III/9A1-芐基-3-氰基吲唑 
            
將420mg NaH(60％油分散體，10.3mmol)分批加到1.0g 3-氰基吲唑(7.0mmol)和1.7ml芐基溴(14.0mmol)在6ml THF中的混合液中，將該混合物在室溫攪拌15小時。加入2滴水使反應停止，濃縮混合物，殘余物進行色譜(SiO2；石油醚∶乙酸乙酯3∶1)。得到1.3g固體。熔點91℃實施例III/10A1-芐基-3-三甲基甲錫烷基吲唑 
            
將1.67g 1-芐基-3-碘代吲唑(5.00mmol)、4.95g六甲基二錫(15.0mmol)和530mg Pd(PPh3)4(10mol％)在50ml無水1，4-二氧六環中加熱回流過夜。使該混合物冷卻到室溫，加入15ml 1M氟化鉀溶液和50ml乙酸乙酯并攪拌30分鐘。濾除沉淀后，濾液的有機相用水洗滌，經硫酸鎂干燥并用旋轉蒸發儀除去溶劑。殘余物在50℃下真空干燥，得到白色固體形式的產物，該產物無需進一步純化即可用于下一步反應。收率78％Rf值0.32(硅膠；環己烷/乙酸乙酯16∶1)MS-EI372(Sn，M+，23)，357(Sn，56)，207(100)，165(Sn，61)，91(68).本發明的實施方案IV實施例IV/11A5-(1，3-二氧六環-2-基)-2-三丁基甲錫烷基-呋喃 
            
在-70℃下，用20分鐘將200ml仲丁基鋰(1.3M環己烷溶液，260mmol)滴加到34.4g 2-(2-呋喃基)-1，3-二氧六環(224mmol，可由糠醛和丙烷-1，3-二醇獲得)在320ml THF中的溶液中。將該溶液溫熱到-20℃并保持30分鐘，然后再冷卻到-78℃。用30分鐘滴加60.8ml三丁基甲錫烷基氯的160ml THF溶液，之后，使該混合物溫熱到室溫。2.5小時后，加入水，混合物用乙酸乙酯萃取。有機相用硫酸鎂干燥并濃縮，蒸餾殘余物，得到(沸點0.8180℃)。得到93g產物。實施例IV/12A3-(5-(1，3-二氧戊環-2-基)呋喃-2-基)吲唑 
            
在氬氣氛下，將10g(41mmol)3-碘代吲唑(U.Wrzeciono等，Pharmazie 1979，34，20)溶于125ml DMF中，加入0.7g Pd(PPh3)4并將該混合物攪拌15分鐘。加入19.4g(43.9mmol)2-(5-三丁基甲錫烷基-2-呋喃基)-1，3-二氧戊環并使該混合物在100℃攪拌2小時。真空蒸發溶劑，殘余物經硅膠用甲苯和甲苯/乙酸乙酯混合液作為洗脫劑進行色譜。得到10g(理論量的90.3％)3-(2-(5-(1，3-二氧戊環-2-基)呋喃基)吲唑。Rf(SiO2，甲苯/乙酸乙酯＝4∶1)0.1制備實施例本發明的實施方案I實施例I/13-(5-(1，3-二氧六環-2-基)呋喃-2-基)-1-(4-吡啶甲基)吲唑 
            
在氬氣氛下，將2g(7.41mmol)3-(5-(1，3-二氧六環-2-基)呋喃-2-基)吲唑的10ml DMF溶液加到355mg NaH(60％石蠟分散體)在10ml DMF中的懸浮液中，將該混合物在室溫攪拌1小時。然后，加入1.46g 4-比啶甲基氯鹽酸鹽，再加入355mg NaH(60％石蠟分散體)。將該混合物在室溫攪拌1小時，然后在100℃攪拌1小時，傾入水中，用乙酸乙酯萃取，有機相經硫酸鈉干燥并真空蒸發，殘余物經硅膠用甲苯/乙酸乙酯混合液作為洗脫劑進行色譜，得到1g(理論量的37％)油狀物。Rf(SiO2，乙酸乙酯)0.25實施例I/23-(5-甲酰基-2-呋喃基)-1-(4-吡啶甲基)吲唑 
            
將1g(2.77mmol)3-(5-(1，3-二氧六環-2-基)呋喃-2-基)-1-(4-吡啶甲基)吲唑溶于10ml丙酮中，加入20ml強度為50％的乙酸。使該混合物沸騰1小時，加到水中，用乙酸乙酯萃取，有機相用硫酸鈉干燥并真空蒸發，得到0.8g(理論量的95.3％)油狀物。Rf(SiO2，乙酸乙酯)0.25實施例I/33-(2-(5-羥甲基呋喃基))-1-(4-吡啶甲基)吲唑 
            
將0.4g(1.3mmol)3-(5-甲酰基-2-呋喃基)-1-(4-吡啶甲基)吲唑懸浮在20ml丙醇中，并在0℃加入0.4g NaBH4。將該混合物在室溫攪拌1小時后，將澄明溶液傾入水中，用乙酸乙酯萃取，有機相用硫酸鈉干燥并真空蒸發，殘余物經硅膠用甲苯/乙酸乙酯混合液作為洗脫劑進行色譜。得到200mg(理論量的50％)結晶。熔點183℃Rf(SiO2，乙酸乙酯)0.14表I/1、I/2和I/3中列出的化合物可按照實施例I/1、I/2和I/3的說明類似地制備。表I/1  
            
表I/1續 
            
表I/1續 
            
mp℃＝熔點(℃)表I/2  
            
E＝乙酸乙酯/MeOH＝甲醇/T＝甲苯數量份數表I/3 
            
表I/3續 
            
E＝乙酸乙酯H＝己烷C＝環己環本發明的實施例方案II實施例II/341-芐基-3-(6-(1，3-二氧六環-2-基)-2-吡啶基)吲唑 
            
在氬氣氛下，將580mg NaH(強度為60％的石蠟分散體)緩慢地加到3.7g(13.1mmol)3-(6-(1，3-二氧六環-2-基)-2-吡啶基)吲唑的THF溶液中。該混合物攪拌30分鐘后，加入1.71ml芐基溴，然后在室溫攪拌1小時。將該混合物傾入水中，用乙酸乙酯萃取，有機相用硫酸鎂干燥并真空蒸發，殘余物經硅膠用乙酸乙酯/甲苯混合液洗脫色譜，得到1.52g(理論量的31％)油狀物。Rf(SiO2，乙酸乙酯)0.3MS 372(100，M+1)實施例II/351-芐基-3-(6-甲酰基-2-吡啶基)吲唑 
            
將1.52g(4.1mmol)1-芐基-3-(6-(1，3-二氧六環-2-基)-2-吡啶基)吲唑溶于10ml丙酮中，加入強度為50％的20ml乙酸。將該混合物在50℃攪拌3小時，傾入水中并用乙酸乙酯萃取，有機相用硫酸鈉干燥并真空蒸發，殘余物經硅膠用甲苯/乙酸乙酯混合液色譜，得到180mg(理論量的14％)油狀物。Rf(SiO2，甲苯/乙酸乙酯)0．7MS(CI/NH3)314(100，M+H)實施例II/361-芐基-3-(6-羥甲基-2-吡啶基)吲唑 
            
將180mg(0.57mmol)1-芐基-3.(6-甲酰基-2-吡啶基)吲唑懸浮在20ml丙醇中，緩慢地加入180mg NaBH4。該混合物在室溫攪拌30分鐘后，將該澄明的溶液傾入水中，用乙酸乙酯萃取，有機相經硫酸鈉干燥并真空蒸發，殘余物經硅膠用甲苯/乙酸乙酯混合液作為洗脫液進行色譜，得到120mg(理論量的66％)結晶。熔點75℃Rf(SiO2，乙酸乙酯)0.15MS(CI，NH3)316(100，M+H)實施例II/37l-芐基-3-(2-嘧啶基)吲唑 
            
在氬氣氛下，將200mg 1-芐基-3-三甲基甲錫烷基吲唑(粗品，依據GC的純度為70％)、35mg 2-氯嘧啶(0.30mmol)和29mg Pd(PPh3)4(0.025mmol)在2.5ml甲苯中加熱回流過夜。將該混合物冷卻到室溫，加入飽和氯化銨溶液，用乙酸乙酯萃取。有機相經硫酸鎂干燥并用旋轉蒸發儀除去溶劑。經氧化鋁用環己烷/乙酸乙酯(梯度為10∶1～1∶1)作為洗脫劑進行色譜純化。收率80mg(93％)Rf0.67(氧化鋁，環己烷/乙酸乙酯10∶1)熔點154℃MS-EI286(M+，100)，285(64)，209(40)，91(71)實施例II/381-芐基-3-(4，5-二甲基-2-嘧啶基)吲唑 
            
在氬氣氛下，將640mg 1-芐基-3-三甲基甲錫烷基吲唑(1.72mmol)、212mg 2-氯-4，5-二甲基嘧啶*(1.49mmol)和72mg(0.10mmol)Pd(PPh3)2Cl2(5.8mol％)在20ml甲苯中加熱回流過夜。將該混合物冷卻到室溫，加入飽和氯化銨溶液，用乙酸乙酯萃取。有機相經硫酸鎂干燥并用旋轉蒸發儀除去溶劑。經硅膠用環己烷/乙酸乙酯(梯度為10∶1～1∶1)作為洗脫劑進行色譜純化。收率239mg(理論量的51％)Rf0.33(硅膠，環己烷/乙酸乙酯1∶1)熔點119℃*Sugasawa等，Yakugaku Zasshi，71，1951，1345，1348；化學文摘(Chem，Abstr.)，1952，8034.
            
表II/1、II/2和II/3中列出的化合物實施例可按照實施例II/34-38的說明類似地進行制備
            
表II/1 
            
表II/1-續 
            
表II/1-續 
            
表II/1-續 
            
表II/1-續 
            
表II/1-續 
            
表II/1-續 
            
表II/2 
            
表II/2-續 
            
EE乙酸乙酯Cy環己烷本發明的實施例方案III實施例III/691-芐基-3-(1-甲基咪唑-2-基)-吲唑 
            
在氬氣氛下，將2.50g 1-芐基-3-碘代吲唑(7.48mmol)、3.33g 1-甲基-2-三丁基甲錫烷基咪唑(8.98mmol)(K.Gaare，K.Undheim等，ActaChem.Scand.1993，47，57)和432mg四-三苯基膦鈀(0.37mmol)在10mlDMF中于80℃加熱2天。冷卻后，往該混合物中加入水，用乙酸乙酯萃取。有機相經硫酸鈉干燥并濃縮。色譜(SiO2；CH2Cl2∶MeOH 100∶1)后，得到2.40g油狀物。MS(CI，NH3)289(M+H+，100)實施例III/702-(1-芐基吲唑-3-基)-噁唑-5-甲酸乙酯 
            
用4小時將重氮基丙酮酸乙酯(250mg，1.76mmol)(T.Ohsumi & H.Neunhofer，四面體(Tetrahedron)1992，48，5227)的4ml苯溶液滴加到600mg 1-芐基-3-氰基吲唑(2.57mmol)和0.8mg乙酰基丙酮酸銅(II)(3mmol)在1ml苯中的回流液中。之后，將反應混合物再加熱回流15分鐘，冷卻并真空蒸發。殘余物進行色譜(SiO2；環己烷∶乙酸乙酯3∶1)。得到67mg黃色油狀物。Rf＝0.11(環己烷/乙酸乙酯3∶1)實施例III/711-芐基-3-(5-羥甲基噁唑-2-基)-吲唑 
            
在0℃下，將18mg氫化鋁鋰(0.47mmol)加到67mg 2-(1-芐基吲唑-3-基)-噁唑-5-甲酸乙酯的2ml乙醚溶液。在0℃保持3小時后，將反應混合物在室溫攪拌24小時，然后加入水并用乙醚萃取3次。有機相用硫酸鈉干燥并濃縮。經色譜后(SiO2；環己烷∶乙酸乙酯2∶1～3∶2)，得到12mg白色固體。Rf＝0.12(己烷/乙酸乙酯1∶1)。實施例III/722-(1-芐基吲唑-3-基)-噻唑-4-甲酸乙酯 
            
在氬氣氛下，將148mg 1-芐基-3-三甲基甲錫烷基吲唑(0.399mmol)、86mg 2-溴代噻唑-4-甲酸乙酯(0.364mmmol)(Erlenmeyer等，Helv.Chim.Acta 1942(25)1073和42mg Pd(PPh3)4在2ml DMF中于80℃攪拌2天。冷卻后，將水加到混合物中，該混合物用乙酸乙酯萃取。有機相用硫酸鈉干燥并濃縮。經色譜后(SiO2；石油醚∶乙酸乙酯3∶1)，得到75mg(52％)白色固體。Rf＝0.31(己烷/乙酸乙酯3∶1)熔點95-96℃.
            
表III/1中列出的化合物可按照上面給出的說明類似地進行制備表III/1.  
            
H己烷E乙酸乙酯表III/2列出的化合物可按照上面給出的說明類似地制備或采用在[A3]～[G3]下所述的方法變化形式由相應的吲唑衍生物獲得 
            
或 
            
(在下文用吲唑-CO2H、吲唑-CO-Cl或吲唑-CO-NH2表示)。表III/2 
            
表III/2續 
            
表III/2續 
            
表III/2續 
            
表III/2續 
            
表III/2續 
            
表III/2續 
            
表III/2-續  ＝見反應式表III/3 
            
表III/3續 
            
表III/3續 
            
表III/3續 
            
表III/3續 
            
表III/3續 
            
表III/3續 
            
表III/3續 
            
制備通式III-XXIX的噁唑基化合物和其中R42表示式III-XXVIII的基團的化合物的本發明的方法實施例在下列實驗的描述中，除非另有說明，保留時間Rf是在硅膠TLC上測量的。H＝己烷，EE＝乙酸乙酯。方法實施例1 
            
將10g 3-(間三氟甲基苯甲酰氨基)-1，1-二氯丁-1-烯、5.1g甲醇鈉和35ml二甲基乙酰胺的混合物于25℃攪拌過夜，然后加入50ml水，該混合物用二氯甲烷萃取數次。分離出二氯甲烷相，用硫酸鈉干燥并過濾，在真空旋轉蒸發儀中除去溶劑。蒸餾所得殘余物，得到7.3g 4-甲基-5-甲氧基甲基-2-(間三氟甲基苯基)-噁唑(沸點范圍96-100℃/0.2毫巴)。使用1，1-二氯-3-(間三氟甲基苯甲酰氨基)-丁-1-烯的制備方法第1步 
            
將615g 1，1，1，3-四氯丁烷(通過由游離基團引發四氯化碳和丙烯的加成反應獲得)、13.3g四丁基溴化銨和138.2g氫氧化鈉在390ml水中的溶液的混合物在室溫充分攪拌24小時。然后加入2L水，分離兩相，有機相用硫酸鈉干燥。通過蒸餾粗產物獲得1，1，3-三氯丁-1-烯和1，1，1-三氯丁-2-烯(492g，沸點范圍45-50℃/20毫巴)。第2步 
            
在攪拌的同時，用1小時將210g 1，1，3-三氯-丁-1-烯和1，1，1-三氯-丁-2-烯和52ml無水氫氰酸同時計量加入到38g水在568g濃硫酸中的溶液中。然后，用2小時再加入78ml氫氰酸。反應2小時后，蒸餾除去過量的氫氰酸。用強度為20％的氫氧化鈉溶液使反應混合物呈堿性，用二氯甲烷萃取分離出粗產物(195g)。
            
在攪拌下，將粗產物與950ml半濃鹽酸混合，在回流冷凝裝置下，將該混合物在沸點溫度下加熱。24小時后，將該混合物冷卻，用二氯甲烷萃取除去少量副產物。水相在旋轉蒸發儀上濃縮至干。然后，加入半濃的氫氧化鈉溶液并攪拌該混合物，使pH調至9。將分離的胺分離出來并蒸餾。得到156g 3-氨基-1，1-二氯-丁-1-烯，沸點45-50℃/18毫巴。第3步 
            
在用冰冷卻的同時和充分攪拌下，用30分鐘將26.9g間三氟甲基苯甲酰氯的25ml二氯甲烷溶液滴加到21.0g 3-氨基-1，1-二氯-丁-1-烯、35ml二氯甲烷和15.9g碳酸鈉在45ml水中的混合物中。反應1小時后，分離兩相。濃縮有機相，得到39.0g 2，2-二氯-3-(間三氟甲基苯甲酰氨基)-丁-1-烯。方法實施例2 
            
在攪拌的同時，將1，1-二氯-4-(間三氟甲基苯甲酰氨基)-丁-1-烯、4.2g丁醇鈉和35ml二甲基甲酰胺的混合物于100℃加熱7小時。反應完畢后，類似于實施例1，對該混合物進行后處理。真空蒸餾所得粗產物，得到6.4g 5-丁氧甲基-4-甲基-2-(間三氟甲基苯基)-噁唑(沸點范圍106-110℃/0.2毫巴)。方法實施例3將1.8g 3-乙酰氨基-1，1-二氯丁-1-烯和1.0g甲醇鈉在20ml甲醇中于沸點溫度下加熱回流24小時。之后，蒸餾除去甲醇，將殘余物加到5ml水和30ml二氯甲烷中，分離有機相并真空蒸餾。獲得0.9g 2，4-二甲基-5-甲氧基甲基-噁唑，沸點54℃/20毫巴。方法實施例4 
            
將7g 3-(2-氯-6-氟苯甲酰氨基)-1，1-二氯-丁-1-烯、11.7g 4-叔丁基苯酚鈉和100ml N-甲基吡咯烷酮于100℃加熱攪拌8小時。蒸餾除去溶劑，殘余物加到水和二氯甲烷中，分離有機相，用硫酸鈉干燥并在旋轉蒸發儀中除去溶劑。粗產物經色譜純化。得到5.1g 2-(2-氯-6-氟苯基)-4-甲基-5-(4-叔丁基苯氧甲基)-噁唑。方法實施例5 
            
將5g 3-苯甲酰氨基-1，1-二氯丁-1-烯、36g乙酸鈉和500ml N-甲基吡咯烷酮于150℃加熱攪拌36小時。然后，以類似于實施例4所述的方式分離粗產物。真空蒸餾得到35g 5-乙酰氧甲基-4-甲基-2-苯基噁唑(沸點范圍89-91/0.1毫巴)。方法實施例6 
            
在氬氣氛下，將80μl 1M NaOH加到15mg 3-(1-芐基吲唑-3-甲酰氨基)-1，1-二氯丁-1-烯(40μmol)在20μl N-甲基吡咯烷酮中的溶液中，并將該混合物于55℃加熱1小時。冷卻并加入0.8ml水和8ml乙酸乙酯。有機相濃縮，殘余物經制備TLC純化(SiO2)。得到9.9mg(77％)2-(1-芐基吲唑-3-基)-5-羥甲基-4-甲基噁唑(熔點127-129℃)。MS(DC1/NH3)320(100，MH+).Rf0.17(H∶EE 1∶1)。方法實施例7 
            
(在該實施例中，酰胺中間體就地由式3a和酰氯制備。)
            
將500mg 1-芐基吲唑-3-甲酰氯(1.847mmol)、260mg 3-氨基-1，1-二氯丁-1-烯(1.847mmol)和318mg乙酸鈉(3.88mmol)在4ml N-甲基吡咯烷酮中于150℃和氬氣氛下攪拌5天。將粗混合物冷卻，加入水，用乙酸乙酯萃取數次。有機相用硫酸鈉干燥并濃縮，殘余物進行色譜(SiO2，石油醚/乙酸乙酯3∶1)。分離出兩種產物1，1-二氯-3-(1-芐基吲唑-3-甲酰氨基)-丁-1-烯(410mg，59％)Rf0.26(H∶EE 3∶1)和5-乙酰氧甲基-2-(1-芐基吲唑-3-基)-4-甲基噁唑(160mg，24％).MS(DCl/NH3)362(100，MH+).Rf0.17(H∶EE 3∶1)。方法實施例8 
            
將100mg 3-(1-芐基吲唑-3-甲酰氨基)-1，1-二氯-丁-1-烯(0.267mmol)和29mg甲醇鈉在0.5ml N-甲基吡咯烷酮在氬氣氛下于100℃加熱過夜。將該混合物冷卻并經柱色譜(SiO2，環己烷∶乙酸乙酯3∶1)直接純化。分離得到黃色油狀的35.9mg(40％)2-(1-芐基吲唑-3-基)-5-甲氧基甲基-4-甲基噁唑。MS(DCl/NH3)334(100，MH+).Rf0.67(CH2Cl2∶MeOH 100∶5)方法實施例9 
            
將730mg 1，1-二氯-3-[1-(2-氟芐基)吲唑-3-甲酰氨基]-丁-1-烯(1.86mmol)和3.75ml 1N NaOH(3.75mmol)在7.4ml N-甲基吡咯烷酮于50℃在氬氣氛下攪拌過夜。冷卻后，將該混合物傾入冰水中，濾出沉淀產物并干燥。最后，經柱色譜(SiO2，環己烷乙酸乙酯2∶1)純化。得到白色結晶狀的375mg(60％)2-[1-(2-氟芐基)吲唑-3-基]-5-羥甲基-4-甲基噁唑。熔點144℃MS(ESI-POSITIVE)338(100，MH+).Rf0.20(H∶EE 1∶1)。
            
所用的1，1-二氯-3-[1-(2-氟芐基)吲唑-3-甲酰氨基]-丁-1-烯的制備如下將120μl吡啶加到400mg 1-(2-氟芐基)-吲唑-3-甲酰氯(1.385mmol)和200mg 3-氨基-1，1-二氯-丁-1-烯在1.5ml THF中的溶液中并將該混合物在室溫攪拌3小時。然后加入水和乙酸乙酯。有機相經硫酸鈉干燥并濃縮。得到粗產物1，1-二氯-3-[1-(2-氟芐基)吲唑-3-甲酰氨基]-丁-1-烯，其純度經TLC鑒定足以直接用于下步反應。Rf0.32(H∶EE 3∶1)。方法實施例10 
            
將136mg 1，1-二氯-3-[1-(2-氟芐基)吲唑-3-甲酰氨基]-丁-1-烯(0.267mmol)和47mg甲醇鈉在0.6ml N-甲基吡咯烷酮在100℃在氬氣氛下攪拌過夜。將該混合物冷卻并經柱色譜(SiO2)直接純化。分離得到黃色油狀的24mg(20％)2-[1-(2-氟芐基)吲唑-3-基]-5-甲氧基甲基-4-甲基噁唑。熔點86-88℃MS(ESI-POSITIVE)374(65，M+Na+)，352(100，MH+).Rf0.18(CH2Cl2∶MeOH 100∶1)。方法實施例11 
            
將136mg 1，1-二氯-3-[1-(2-氟芐基)吲唑-3-甲酰氨基]-丁-1-烯(0.267mmol)和164mg鄰苯二甲酰亞胺鉀在0.6ml N-甲基吡咯烷酮在150℃在氬氣氛下攪拌過夜。于60℃在高真空下抽除N-甲基吡咯烷酮，殘余物經色譜(SiO2，環己烷/乙酸乙酯2∶1)純化。得到黃色結晶48.5mg(36％)2[1-(2-氟芐基)吲唑-3-基]-4-甲基-5-(N-鄰苯二甲酰氨基甲基)-噁唑。熔點175-177℃。MS(ESI-POSITIVE)467(100，MH+).Rf0.64(CH2Cl2∶MeOH 100∶1)。方法實施例12 
            
將1.05g 1，1-二氯-3-[1-(2-氟芐基)吲唑-3-甲酰氨基]-戊-1-烯(2.58mmol)和5.20 ml 1N NaOH(5.20mmol)在15ml N-甲基吡咯烷酮中于50℃在氬氣氛下攪拌2天。冷卻后，將該混合物傾入冰水中，用乙酸乙酯萃取數次。有機相經硫酸鈉干燥并濃縮(在高真空下抽除N-甲基吡咯烷酮)。殘余物經柱色譜純化(氧化鋁，環己烷/乙酸乙酯2∶1)。得到白色結晶470mg(52％)5-乙基-2-[1-(2-氟芐基)吲唑-3-基]-5-羥甲基-噁唑。熔點137-139℃。MS(ESI-POSITIVE)352(100，MH+).Rf0.08(氧化鋁，環己烷∶EE 2∶1)。本發明實施方案IV的制備實施例實施例IV/1341-(2-氰基芐基)-3-(5-(1，3-二氧戊環-2-基)呋喃-2-基)-吲唑 
            
在氬氣氛下，將2g(7.41mmol)3-(5-(1，3-二氧戊環-2-基)-呋喃-2-基)吲唑在10ml DMF中的溶液加到355mg NaH(60％石蠟分散體)在10ml DMF中的懸浮液中并將該混合物在室溫攪拌1小時。然后加入1.5g 2-氰基芐基溴。將該混合物在100℃攪拌30分鐘，傾入水中，用乙酸乙酯萃取，有機相用硫酸鈉干燥并真空蒸發，殘余物經硅膠用甲苯/乙酸乙酯混合液為洗脫劑進行色譜，得到2.1g(理論理的73.5％)油狀物。Rf(SiO2，甲苯/乙酸乙酯1∶1)0.63.實施例IV/1351-(2-氰基芐基)-3-(5-甲酰基-2-呋喃基)-吲唑 
            
將2.1g(5.5mmol)1-(2-氰基芐基)-3-(5-(1，3-二氧戊環-2-基)呋喃-2-基)-吲唑溶于20ml丙酮中，加入40ml強度為50％的乙酸。使該混合物沸騰1小時，傾入水中，用乙酸乙酯萃取，有機相用碳酸氫鈉溶液洗滌，經硫酸鈉干燥并真空蒸發，得到1.61g(理論量的89％)固體。熔點137℃Rf(SiO2，甲苯/乙酸乙酯4∶1)0.4實施例IV/1361-(2-氰基芐基)-3-(5-羥甲基呋喃-2-基)-吲唑 
            
將0.8g(2.44mmol)1-(2-氰基芐基)-3-(5-甲酰基-2-呋喃基)-吲唑懸浮在50ml丙醇中，在0℃下，緩慢地加入0.8g NaBH4。將該混合物在室溫攪拌1小時后，將該澄清溶液傾入水中，用乙酸乙酯萃取，有機相用硫酸鈉干燥并真空蒸發，殘余物經硅膠用甲苯/乙酸乙酯混合液為洗脫液進行色譜，得到600mg(理論量的75％)結晶。熔點147℃Rf(SiO2，甲苯/乙酸乙酯1∶1)0.52實施例IV/1371-芐基-3-[5-(1，3-二氧戊環-2-基)-呋喃-2-基]-吲唑 
            
將661mg 5-(1，3-二氧戊環-2-基)-2-三丁基甲錫烷基-呋喃(1.54mmol)(M.Yamamoto，H.Izukawa，M.Saiki，K.Yamada，J.Chem.Soc.Chem.Comm.1988，560)、431.5mg 1-芐基-3-碘代吲唑(1.29mmol)和90mg四三苯基膦鈀(0.078mmol)在2.5ml DMF中于80℃在氬氣氛下加熱10小時。冷卻后，將水加到該混合物中，用乙酸乙酯萃取。有機相用硫酸鈉干燥并濃縮。經色譜(SiO2，石油醚乙酸乙酯9∶1)得到381.3mg粘稠的油。Rf0.16(己烷/乙酸乙酯3∶1)實施例IV/1381-芐基-3-(5-甲酰基呋喃-2-基)-吲唑 
            
將336mg 1-芐基-3-[5-(1，3-二氧戊環-2-基)-呋喃-2-基]-吲唑(0.97mmol)與一對對甲苯磺酸結晶在5ml丙酮和0.3ml水中加熱回流20小時。之后，往該反應混合物中加入40ml乙醚。有機相用少量氯化鈉溶液洗滌，經硫酸鈉干燥并濃縮。殘余物緩慢地結晶。結晶用少量乙醚洗滌并真空干燥210.4mg。Rf0.24(己烷/乙酸乙酯3∶1)熔點97-99℃實施例IV/1391-[5-(1-芐基吲唑-3-基)呋喃-2-基]乙醇 
            
將300L MeLi溶液(1.6M乙醚溶液；0.480mmol)滴加到冷卻到-78℃的1-芐基-3-(5-甲酰基呋喃-2-基)-吲唑(134.1mg，0.44mmol)在3mlTHF中的溶液中。10分鐘后，將氯化銨水溶液加到該混合物中，用乙醚萃取。有機相用氯化鈉溶液洗滌，經硫酸鈉干燥并濃縮。經色譜(SiO2；石油醚∶乙酸乙酯2∶1)，得到133mg粘稠的油。Rf0.11(己烷/乙酸乙酯3∶1)MS(CI，NH3)319(M+H+，100).實施例IV/1403-(5-乙酰基呋喃-2-基)-1-芐基-吲唑 
            
將1-[5-(1-芐基吲唑-3-基)-呋喃-2-基]-乙醇(51.2mg；0.160mmol)和250mg MnO2(2.9mmol)在2ml氯仿中的混合物加熱回流。12小時后，再加入250mg MnO2。再過12小時后，將該混合物濾過硅藻土，濾液濃縮，殘余物經色譜(SiO2，石油醚∶乙酸乙酯3∶1)得到29.8mg淺黃色固體。Rf0.21(己烷/乙酸乙酯3∶1)熔點99-100℃實施例IV/1413-(5-疊氮基甲基呋喃-2-基)-1-芐基-吲唑 
            
將195.1mg 1-芐基-3-(5-羥甲基呋喃-2-基)-吲唑(0.64mmol)(Kuo S.-C.，Yu Lee F.，Teng C.-M.EP0667345 A1)、252mg三苯基膦(0.96mmol)和60.3mg疊氮化鈉(0.93mmol)溶于2.5ml DMF中。加入308.4mg四溴化碳，將所得混合物在室溫攪拌20小時。加入5ml水后，用乙酸乙酯萃取。有機相用氯化鈉溶液洗滌，經硫酸鈉干燥并濃縮。經色譜(SiO2，環己烷乙酸乙酯2∶1)得到206.7mg粘稠的油，該油隨后緩慢固化。Rf0.63(己烷/乙酸乙酯1∶1)熔點51-52℃實施例IV/1423-(5-氨甲基呋喃-2-基)-1-芐基-吲唑 
            
將121.5mg 3-(5-疊氮甲基呋喃-2-基)-1-芐基-吲唑(0.369mmol)和102mg三苯基膦(0.389mmol)在1ml THF中攪拌3.5小時。然后加入10μl水。24小時后，往該混合物中加入乙醚和0.3M鹽酸水溶液。濾出固體，水相用2M氬氧化鈉調至堿性，用乙醚萃取。有機相用少量水洗滌，然后用氯化鈉溶液洗滌，經硫酸鈉干燥并濃縮。獲得黃色油79.9mg。實施例IV/1431-芐基-3-(5-硝基呋喃-2-基)-吲唑 
            
將800mg 5-硝基呋喃-2-基苯基酮芐腙(E+Z的混合物，2.49mmol)溶于35ml二氯甲烷中。將1.99g四醋酸鉛(4.49mmol)和15.6ml BF3乙醚化物(50％在乙醚中，62mmol)加入，并將該混合物加熱回流1小時。冷卻后，將反應混合物傾入冰中，分離有機相，用0.2M氫氧化鈉溶液，然后用水洗滌，經硫酸鈉干燥并濃縮。經色譜，得到140mg黃色結晶。Rf0.20(石油醚/乙酸乙酯10∶1)熔點148-151℃(分解)與上面給出的實施例說明類似，制備表IV/1、IV/2、IV/3、IV/4和IV/5中概括的化合物。表IV/1 
            
表IV/1續 
            
表IV/1續 
            
表IV/1續 
            
表IV/1續 
            
表IV/1續 
            
表IV/2  
            
表IV/2續 
            
表IV/3  
            
表IV/4 
            
表IV/5 
            
表IV/5續 
            
表IV/5續 
            
表IV/5續 
            
表IV/5續 
            
表IV/5續 
            
表IV/5-續 
            
*EE＝乙酸乙酯H＝己烷P＝石油醚T＝甲苯
            
權利要求
            
1.通式(I-I)的雜環基甲基-取代的吡唑衍生物及其異構體形式、鹽和N-氧化物
            
其中R1表示含有一個選自S、N和/或O的雜原子的5元芳香雜環或者表示苯基，所述芳香雜環或苯基可任選地被相同或不同的取代基取代最多3次，所述取代基選自甲酰基、羧基、巰基、羥基、各含有最多6個碳原子的直鏈或支鏈的酰基、烷硫基、烷氧基或烷氧羰基、硝基、氰基、鹵素、苯基或含有最多6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，該基團又可以被羥基、氨基、羧基、各含有最多5個碳原子的直鏈或支鏈酰基、烷氧基、烷氧羰基或酰氨基取代或被結構式為-OR4的基團取代，其中R4指含有最多5個碳原子的直鏈或支鏈酰基或式-SiR5R6R7的基團，其中R5，R6和R7相同或不同，分別表示含有6-10個碳原子的芳基或含有最多6個碳原子的烷基，和/或被下式的基團取代
            
或-S(O)c1NR9R10其中b1和b1′相同或不同，分別表示0、1、2或3的數，a1  表示1、2或3的數，R8表示氫或含有最多4個碳原子的直鏈或支鏈烷基，c1  表示1或2的數，R9和R10相同或不同，分別表示氫或含有最多10個碳原子的直鏈或支鏈烷基，所述烷基可以任選地被含有3-8個碳原子的環烷基或含有6-10個碳原子的芳基取代，該基團又可以被鹵素取代，或者，R9和R10表示含有6-10個碳原子的芳基，所述芳基可以任選地被鹵素取代，或者，R9和R10表示含有3-7個碳原子的環烷基，或者，R9和R10與氮原子合在一起形成一個5-7元的飽和雜環，所述雜環還可選擇性含有另外的氧原子或基團-NR11，其中R11表示氫、含有最多4個碳原子的直鏈或支鏈烷基或下式的基團
            
或表示芐基或苯基，其中的環系可任選地被鹵素取代，R2和R3，包括雙鍵在內，形成含有一個選自S、N和/或O的雜原子的5元芳香雜環或苯環，所述芳香雜環或苯環可任選地被相同或不同的取代基取代最多3次，所述取代基選自甲酰基、羧基、羥基、氨基、各含有最多6個碳原子的直鏈或支鏈的酰基、烷氧基或烷氧羰基、硝基、氰基、疊氮基、鹵素、苯基或含有最多6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，該基團又可以被羥基、氨基、羧基、各含有最多5個碳原子的直鏈或支鏈酰基、烷氧基或烷氧羰基取代，和/或任選地被結構式為-S(O)c1’NR9’R10’的基團取代，其中c1’、R9’和R10’具有上述c1、R9和R10的含義并且與其相同或不同，A1表示含有最多3個選自S、N和/或O的雜原子的5-6元芳香或飽和雜環，所述雜環可任選地被相同或不同的取代基取代最多3次，所述取代基選自巰基、羥基、甲酰基、羧基、各含有最多6個碳原子的直鏈或支鏈的酰基、烷硫基、烷氧基酰基、烷氧基或烷氧羰基、硝基、氰基、三氟甲基、疊氮基、鹵素、苯基或含有最多6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，該基團又可以被羥基、羧基、各含有最多5個碳原子的直鏈或支鏈酰基、烷氧基或烷氧羰基取代，和/或被結構式為-(CO)d1-NR12R13的基團取代，其中d1 表示0或1的數，R12和R13相同或不同，分別表示氫、苯基、芐基或各含有最多5個碳原子的直鏈或支鏈烷基或酰基。
            
2.權利要求1所述的通式(I-I)的化合物，其中R1表示呋喃基、吡咯基、噻吩基或苯基，這些基團可任選地被相同或不同的取代基取代最多2次，所述取代基是甲酰基、羧基、羥基、各含有最多5個碳原子的直鏈或支鏈酰基、烷氧基或烷氧羰基、硝基、氰基、疊氮基、氟、氯、溴、苯基或含有最多5個碳原子的直鏈或支鏈烷基，該基團又可以被羥基、氨基、羧基、各含有最多4個碳原子的直鏈或支鏈酰基、烷氧基、烷氧羰基或酰氨基取代或被式-OR4的基團取代，其中R4指含有最多4個碳原子的直鏈或支鏈酰基，和/或被下式的基團取代
            
或
            
其中a1  表示1、2或3的數，R8表示氫或含有最多3個碳原子的直鏈或支鏈烷基，R2和R3，包括雙鍵在內，形成呋喃基、噻吩基或苯基環，這些基團可任選地被相同或不同的取代基取代最多3次，所述取代基是甲酰基、羧基、羥基、氨基、各含有最多5個碳原子的直鏈或支鏈的酰基、烷氧基或烷氧羰基、硝基、氰基、疊氮基、氟、氯、溴、苯基或含有最多5個碳原子的直鏈或支鏈烷基，該基團又可以被羥基、氨基、羧基、各含有最多4個碳原子的直鏈或支鏈酰基、烷氧基或烷氧羰基取代，A1表示四氫吡喃基、噻吩基、呋喃基、四氫呋喃基、吡嗪基、嗎啉基、嘧啶基、噠嗪基或吡啶基，這些基團可任選地被相同或不同的取代基取代最多2次，所述取代基選自羥基、甲酰基、羧基、各含有最多4個碳原子的直鏈或支鏈酰基、烷硫基、烷氧基酰基、烷氧基或烷氧羰基、氟、氯、溴、硝基、氰基、三氟甲基或含有最多4個碳原子的直鏈或支鏈烷基，該基團又可以被羥基、羧基、各含有最多4個碳原子的直鏈或支鏈酰基、烷氧基或烷氧羰基取代，和/或被結構式為-(CO)d1-NR12R13取代，其中d1 表示0或1的數，R12和R13相同或不同，分別表示氫、苯基、芐基或各含有最多4個碳原子的直鏈或支鏈烷基或酰基，其異構體形式、鹽及其N-氧化物。
            
3.權利要求1所述的通式(I-I)的化合物，其中R1表示呋喃基、吡咯基、噻吩基或苯基，這些基團可任選地被相同或不同的取代基取代最多2次，所述取代基是甲酰基、各含有最多4個碳原子的直鏈或支鏈酰基、烷氧基或烷氧羰基或含有最多4個碳原子的直鏈或支鏈烷基，該基團又可以被羥基、羧基、氨基、各含有最多3個碳原子的直鏈或支鏈酰基、烷氧基、烷氧羰基或酰氨基取代，和/或被下式的基團取代
            
或
            
其中a1  表示1或2的數，R8表示氫或甲基，R2和R3，包括雙鍵在內，形成呋喃基、噻吩基或苯基環，這些基團可任選地被相同或不同的取代基取代最多2次，所述取代基是甲酰基、羧基、羥基、氨基、各含有最多4個碳原子的直鏈或支鏈的酰基、烷氧基或烷氧羰基、硝基、氰基、氟、氯、苯基或含有最多3個碳原子的直鏈或支鏈烷基，該基團又可以被羥基、氨基、羧基、各含有最多3個碳原子的直鏈或支鏈酰基、烷氧基或烷氧羰基取代，A1表示四氫吡喃基、四氫呋喃基、噻吩基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、呋喃基或吡啶基，這些基團可任選地被相同或不同的取代基取代最多2次，所述取代基選自甲酰基、羧基、各含有最多3個碳原子的直鏈或支鏈酰基、烷硫基、烷氧基酰基、烷氧基或烷氧羰基、氟、氯、溴、硝基、氰基、三氟甲基或含有最多3個碳原子的直鏈或支鏈烷基，該基團又可以被羥基、羧基、各含有最多3個碳原子的直鏈或支鏈酰基、烷氧基或烷氧羰基取代，和/或被結構式為-(CO)d1-NR12R13的基團取代，其中d1 表示0或1的數，R12和R13相同或不同，分別表示氫或各含有最多3個碳原子的直鏈或支鏈烷基或酰基，其異構體形式、鹽及其N-氧化物。
            
4.權利要求1所述的通式(I-I)化合物，其中R1表示呋喃基，該基團可任選地被甲酰基或式-CH2-OH或
            
的基團取代，R2和R3，包括雙鍵在內，形成被苯基、氟或硝基取代的苯環，A1表示呋喃基、吡啶基、嘧啶基、噠嗪基、噻吩基、四氫呋喃基或四氫吡喃基，這些基團可任選地被氯、溴、甲氧基、甲氧羰基或羧基取代，其異構體形式、鹽及其N-氧化物。
            
5.制備權利要求1所述通式(I-I)化合物的方法，其特征在于，[A1] 將通式(I-II)的化合物
            
其中R1、R2和R3具有上述含義，與通式(I-III)的化合物D1-CH2-A1(I-III)其中A1具有上述含義，D1表示三氟甲磺酸酯或鹵素，優選是溴，在惰性溶劑中反應，如需要，可以在堿的存在下反應，或者，[B1] 將通式(I-IV)的化合物
            
其中A1、R2和R3具有上述含義，L1表示基團-SnR14R15R16、ZnR17、碘或三氟甲磺酸酯，其中R14、R15和R16相同或不同，分別表示含有最多4個碳原子的直鏈或支鏈烷基，R17表示鹵素，與通式(I-V)的化合物R1-T1(I-V)其中R1具有上述含義，并且，當L1＝SnR14R15R16或ZnR17時，T1表示三氟甲磺酸酯或鹵素，優選是溴，和當L1＝碘或三氟甲磺酸酯時，T1表示基團SnR14’R15’R16’、ZnR17’或BR18R19，其中R14’、R15’、R16’和R17’具有上述R14、R15、R16和R17的含義并且與這些基團相同或不同，R18和R19相同或不同，分別表示羥基、含有6-10個碳原子的芳氧基或各含有最多5個碳原子的直鏈或支鏈的烷基或烷氧基，或合在一起形成5或6元碳環，在惰性溶劑中進行鈀催化的反應，以及對于基團-S(O)c1ANR9R10和-S(O)c1’NR9’R10’的情況，從未取代的通式(I-I)的化合物開始，將該化合物首先與亞硫酰氯反應，隨后與胺反應，并且，如果需要的話，可以通過常規方法改變或引入R1、R2、R3和/或A1下所列的取代基，優選通過還原、氧化、保護基的裂解和/或親核取代的方法。
            
6.含有至少一種權利要求1所述的通式(I-I)化合物的藥物。
            
7.含有至少一種權利要求1所述的通式(I-I)的化合物和至少一種有機硝酸酯(或鹽)或NO供體的藥物制劑。
            
8.含有至少一種權利要求1所述的通式(I-I)的化合物和至少一種抑制環鳥苷酸(cGMP)裂解的化合物的藥物制劑。
            
9.權利要求1所述的通式(I-I)的化合物在制備用于治療心血管疾病的藥物中的用途。
            
10.權利要求1所述的通式(I-I)的化合物在制備用于預防和對抗腦梗塞事件(大腦卒中)如中風、大腦局部缺血和顱-腦創傷之后果的藥物中的用途。
            
11.通式(II-I)的1-雜環基-甲基-取代的吡唑類化合物及其異構體形式、鹽和N-氧化物，
            
其中R20表示含有最多3個氮原子的6元芳香雜環，所述芳香雜環可任選地被相同或不同的取代基取代最多3次，所述取代基選自甲酰基、羧基、羥基、巰基、各含有最多6個碳原子的直鏈或支鏈的酰基、烷氧基、烷硫基或烷氧羰基、硝基、氰基、疊氮基、鹵素、苯基和/或下式的基團-NR23R24其中R23和R24相同或不同，分別表示氫或含有最多6個碳原子的直鏈或支鏈酰基或含有最多6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，該基團可以任選地被含有3-6個碳原子的環烷基、羥基、氨基或各含有最多5個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基、酰基或烷氧羰基取代，或者R22和R24與氮原子一起形成3-7元飽和或部分飽和的雜環，所述雜環可任選地含有氧原子或硫原子或式-NR25的基團，其中R25表示氫或含有最多4個碳原子的直鏈或支鏈烷基，和/或被含有最多6個碳原子的直鏈或支鏈烷基取代，所述烷基又可以被羥基、氨基、鹵素、羧基、各含有最多5個碳原子的直鏈或支鏈酰基、烷氧基、烷氧羰基或酰氨基或被式-OR26的基團取代，其中R26表示含有最多5個碳原子的直鏈或支鏈酰基或式-SiR27R28R29的基團，其中R27、R28和R29相同或不同，分別表示含有6-10個碳原子的芳基或含有最多6個碳原子的烷基，和/或任選地被下式的基團取代
            
或-S(O)c2NR31R32其中b2和b2’相同或不同，分別表示0、1、2或3的數，a2 表示1、2或3的數，R30表示氫或含有最多4個碳原子的直鏈或支鏈烷基，c2 表示1或2的數，R31和R32相同或不同，分別表示氫或含有最多10個碳原子的直鏈或支鏈烷基，所述烷基可以任選地被含有3-8個碳原子的環烷基或含有6-10個碳原子的芳基取代，所述芳基又可以被鹵素取代，或者，R31和R32表示含有6-10個碳原子的芳基，所述芳基可以任選地被鹵素取代，或者，R31和R32表示含有3-7個碳原子的環烷基，或者，R31和R32與氮原子合在一起形成一個5-7元的飽和雜環，所述雜環還可任選地含有另外的氧原子或基團-NR33，其中R33表示氫、含有最多4個碳原子的直鏈或支鏈烷基或下式的基團
            
或芐基或苯基，其中的環系可任選地被鹵素取代，R21和R22，包括雙鍵在內，形成含有一個選自S、N和/或O的雜原子的5元芳香雜環或苯環，所述芳香雜環或苯環可任選地被相同或不同的取代基取代最多3次，所述取代基選自甲酰基、巰基、羧基、羥基、氨基、各含有最多6個碳原子的直鏈或支鏈的酰基、烷氧基或烷氧羰基、硝基、氰基、疊氮基、鹵素、苯基或含有最多6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，該基團又可以被羥基、氨基、羧基、各含有最多5個碳原子的直鏈或支鏈酰基、烷氧基或烷氧羰基取代，或任選地被結構式為-S(O)c2’NR31’R32’的基團取代，其中c2’、R31’和R32’具有上述c2、R31和R32的含義并且與其相同或不同，A2表示苯基或含有最多3個選自S、N和/或O的雜原子的5-6元芳香或飽和雜環，所述苯基和雜環可任選地被相同或不同的取代基取代最多3次，所述取代基選自巰基、羥基、甲酰基、羧基、各含有最多6個碳原子的直鏈或支鏈的酰基、烷硫基、烷氧基酰基、烷氧基或烷氧羰基、硝基、氰基、三氟甲基、疊氮基、鹵素、苯基或含有最多6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，該基團又可以被羥基、羧基、各含有最多5個碳原子的直鏈或支鏈酰基、烷氧基或烷氧羰基取代，和/或被結構式為-(CO)d2-NR34R35的基團取代，其中d2 表示0或1的數，R34和R35相同或不同，分別表示氫、苯基、芐基或各含有最多5個碳原子的直鏈或支鏈烷基或酰基。
            
12.權利要求11所述的通式(II-I)的化合物其中R20表示下式的基團
            
或
            
這些基團可任選地被相同或不同的取代基取代最多3次，所述取代基是甲酰基、羧基、羥基、含有最多5個碳原子的直鏈或支鏈酰基、烷氧基或烷氧羰基、硝基、氰基、疊氮基、氟、氯、溴、苯基和/或-NR23R24的基團，其中R23和R24相同或不同，分別表示氫或含有最多4個碳原子的直鏈或支鏈酰基或含有最多4個碳原子的直鏈或支鏈烷基，該基團可以任選地被羥基、氨基或含有最多3個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基取代，或者R23和R24與氮原子一起形成嗎啉環或下式的基團，
            
和/或被含有最多5個碳原子的直鏈或支鏈烷基取代，所述烷基又可以被羥基、氨基、氟、羧基、各含有最多4個碳原子的直鏈或支鏈酰基、烷氧基、烷氧羰基或酰氨基或式-OR26的基團取代，其中R26表示含有最多4個碳原子的直鏈或支鏈酰基，和/或任選地被下式的基團取代
            
或
            
其中b2和b2′相同或不同，分別表示0、1、2或3的數，a2  表示1、2或3的數，R30表示氫或含有最多4個碳原子的直鏈或支鏈烷基，R21和R22，包括雙鍵在內，形成呋喃基、噻吩基或苯環，這些基團可任選地被相同或不同的取代基取代最多3次，所述取代基選自甲酰基、羧基、羥基、氨基、各含有最多5個碳原子的直鏈或支鏈的酰基、烷氧基或烷氧羰基、硝基、氰基、疊氮基、氟、氯、溴、苯基或含有最多5個碳原子的直鏈或支鏈烷基，該基團又可以被羥基、氨基、羧基、各含有最多4個碳原子的直鏈或支鏈酰基、烷氧基或烷氧羰基取代，A2表示苯基或四氫吡喃基、呋喃基、四氫呋喃基、嗎啉基、嘧啶基、噠嗪基或吡啶基，這些基團可任選地被相同或不同的取代基取代最多2次，所述取代基選自羥基、甲酰基、羧基、各含有最多4個碳原子的直鏈或支鏈的酰基、烷硫基、烷氧基酰基、烷氧基或烷氧羰基、氟、氯、溴、硝基、氰基、三氟甲基或含有最多4個碳原子的直鏈或支鏈烷基，該基團又可以被羥基、羧基、各含有最多4個碳原子的直鏈或支鏈酰基、烷氧基或烷氧羰基取代，和/或被結構式為-(CO)d2-NR34R35的基團取代，其中d2 表示0或1的數，R34和R35相同或不同，分別表示氫、苯基、芐基或各含有最多4個碳原子的直鏈或支鏈烷基或酰基，其異構體形式、鹽及其N-氧化物。
            
13.權利要求11所述的通式(II-I)的化合物，其中R20表示下式的基團
            
或
            
其中的環系可任選地被相同或不同的取代基取代最多3次，所述取代基是甲酰基、各含有最多4個碳原子的直鏈或支鏈酰基、烷氧基或烷氧羰基、甲氨基、氨基、氟、氯、溴、氰基、疊氮基或含有最多4個碳原子的直鏈或支鏈烷基，該基團又可以被羥基、羧基、氨基、各含有最多3個碳原子的直鏈或支鏈酰基、烷氧基、烷氧羰基或酰氨基取代，和/或任選地被下式的基團取代
            
或
            
R21和R22，包括雙鍵在內，形成呋喃基、噻吩基或苯環，這些基團可任選地被相同或不同的取代基取代最多2次，所述取代基選自甲酰基、羧基、羥基、氨基、各含有最多4個碳原子的直鏈或支鏈的酰基、烷氧基或烷氧羰基、硝基、氰基、氟、氯、苯基或含有最多3個碳原子的直鏈或支鏈烷基，該基團又可以被羥基、氨基、羧基、各含有最多3個碳原子的直鏈或支鏈酰基、烷氧基或烷氧羰基取代，A2表示苯基、四氫吡喃基、四氫呋喃基、呋喃基或吡啶基，這些基團可任選地被相同或不同的取代基取代最多2次，所述取代基選自甲酰基、羧基、各含有最多3個碳原子的直鏈或支鏈的酰基、烷硫基、烷氧基酰基、烷氧基或烷氧羰基、氟、氮、溴、硝基、氰基、三氟甲基或表示含有最多3個碳原子的直鏈或支鏈烷基，該基團又可以被羥基、羧基、各含有最多3個碳原子的直鏈或支鏈酰基、烷氧基或烷氧羰基取代，和/或被結構式為-(CO)d2-NR34R35的基團取代，其中d2 表示0或1的數，R34和R35相同或不同，分別表示氫或各含有最多3個碳原子的直鏈或支鏈烷基或酰基，其異構體形式、鹽及其N-氧化物。
            
14.權利要求11所述的通式(II-I)的化合物，其中R20表示下式的基團
            
或
            
其中，上述的雜環環系可任選地被相同或不同的取代基取代最多3次，所述取代基是甲基、氟、甲酰基、氨基、氰基、甲氧基、甲氧羰基、甲氨基、氯或下式的基團-NH-(CH2)2-OH，
            
或
            
R21和R22，包括雙鍵在內，形成苯環，A2表示被氟或氰基任選地取代的苯基其異構體形式、鹽及其N-氧化物。
            
15.制備權利要求1所述通式(II-I)化合物的方法，其特征在于，[A2] 將通式(II-II)的化合物
            
其中R20、R21和R22具有上述含義，與通式(II-III)的化合物D2-CH2-A2(II-III)其中A2具有上述含義，D2表示三氟甲磺酸酯或鹵素，優選是溴，在惰性溶劑中反應，如需要，可以在堿的存在下反應，或者，[B2] 將通式(II-IV)的化合物
            
其中A2、R21和R22具有上述含義，L2表示基團-SnR36R37R38、ZnR39、碘或三氟甲磺酸酯，其中R36、R37和R38相同或不同，分別表示含有最多4個碳原子的直鏈或支鏈烷基，R39表示鹵素，與通式(II-V)的化合物R20-T2(II-V)其中R20具有上述含義，并且，當L2＝SnR17R18R19或ZnR20時，T2表示三氟甲磺酸酯或鹵素，優選是溴，并且當L2＝碘或三氟甲磺酸酯時，T2表示基團SnR36’R37’R38’、ZnR39’或BR40R41，其中R36’、R37’、R38’和R39’具有上述R36、R37、R38和R39的含義并且與這些基團相同或不同，R40和R41相同或不同，分別表示羥基、含有6-10個碳原子的芳氧基或各含有最多5個碳原子的直鏈或支鏈烷基或烷氧基，或合在一起形成5或6元碳環，在惰性溶劑中進行鈀催化的反應，對于基團-S(O)c2NR31R32和-S(O)c2’NR31’R32’的情況，從未取代的通式(II-I)的化合物開始，將該化合物首先與亞硫酰氯反應，隨后與胺反應，并且，如果需要的話，可以通過常規方法改變或引入R20、R21、R22和/或A2下所列的取代基，優選通過還原、氧化、保護基的裂解和/或親核取代的方法。
            
16.含有至少一種權利要求11所述的通式(II-I)化合物的藥物。
            
17.含有至少一種權利要求11所述的通式(II-I)的化合物和至少一種有機硝酸酯(或鹽)或NO供體的藥物制劑。
            
18.含有至少一種權利要求11所述的通式(II-I)的化合物和至少一種抑制環鳥苷酸(cGMP)裂解的化合物的藥物制劑。
            
19.權利要求11所述的通式(II-I)的化合物在制備用于治療心血管疾病的藥物中的用途。
            
20.權利要求11所述的通式(II-I)的化合物在制備用于預防和對抗腦梗塞事件(大腦卒中)如中風、大腦局部缺血和顱-腦創傷之后果的藥物中的用途。
            
21.通式(III-I)的3-雜環基-取代的吡唑衍生物、其異構體形式及其鹽
            
其中R42表示含有最多2個選自S、N和/或O的雜原子的飽和6元雜環或者表示含有2-3個選自S、N和/或O的雜原子的5元芳香或飽和雜環，該基團可以通過氮原子連接并且可以任選地被相同或不同的取代基取代最多3次，所述取代基選自甲酰基、苯基、巰基、羧基、三氟甲基、羥基、各含有最多6個碳原子的直鏈或支鏈的酰基、烷氧基、烷硫基或烷氧羰基、硝基、氰基、鹵素、苯基或含有最多6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，該基團又可以被羥基、鹵素、三氟甲基、氨基、羧基、各含有最多5個碳原子的直鏈或支鏈酰基、烷氧基、烷氧羰基或酰氨基取代或被結構式為-OR45的基團取代，其中R45指含有最多5個碳原子的直鏈或支鏈酰基或式-SiR46R47R48的基團，其中R46，R47和R48相同或不同，分別表示含有6-10個碳原子的芳基或含有最多6個碳原子的烷基，和/或被下式的基團取代
            
或-S(O)c3NR50R51其中a3、b3和b3’分別表示0、1、2或3的數，R49表示氫或含有最多4個碳原子的直鏈或支鏈烷基，c3 表示1或2的數，R50和R51相同或不同，分別表示氫或含有最多10個碳原子的直鏈或支鏈烷基，所述烷基可以任選地被含有3-8個碳原子的環烷基或被含有6-10個碳原子的芳基取代，該基團又可以被鹵素取代，或者表示含有6-10個碳原子的芳基，所述芳基任選地被鹵素取代，或者表示含有3-7個碳原子的環烷基，或者，R50和R51與氮原子一起形成5-7元飽和雜環，所述雜環可任選地含有氧原子或式-NR52的基團，其中R52表示氫、含有最多4個碳原子的直鏈或支鏈烷基或下式的基團
            
或者芐基或苯基，其中的環系任選地被鹵素取代，R43和R44，包括雙鍵在內，形成含有一個選自S、N和/或O的雜原子的5元芳香雜環或苯環，所述芳香雜環或苯環可任選地被相同或不同的取代基取代最多3次，所述取代基選自甲酰基、羧基、羥基、氨基、各含有最多6個碳原子的直鏈或支鏈的酰基、烷氧基或烷氧羰基、硝基、氰基、鹵素、苯基或含有最多6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，該基團又可以被羥基、氨基、羧基、各含有最多5個碳原子的直鏈或支鏈酰基、烷氧基或烷氧羰基取代，和/或任選地被結構式為-S(O)c3’NR50’R51’的基團取代，其中c3’、R50’和R51’具有上述c3、R50和R51的含義并且與其相同或不同，A3表示含有最多3個選自S、N和/或O的雜原子的5-6元芳香或飽和雜環或苯基，所述雜環或苯基其可任選地被相同或不同的取代基取代最多3次，所述取代基選自氨基、巰基、羥基、甲酰基、羧基、各含有最多6個碳原子的直鏈或支鏈的酰基、烷硫基、烷氧基酰基、烷氧基或烷氧羰基、硝基、氰基、三氟甲基、疊氮基、鹵素、苯基或含有最多6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，該基團又可以被羥基、羧基、各含有最多5個碳原子的直鏈或支鏈酰基、烷氧基或烷氧羰基取代，和/或被結構式為-(CO)d3-NR53R54的基團取代，其中d3 表示0或1的數，R53和R54相同或不同，分別表示氫、苯基、芐基或各含有最多5個碳原子的直鏈或支鏈烷基或酰基。
            
22.權利要求21所述的通式(III-I)的化合物，其中R42表示咪唑基、噁唑基、噻唑基、1，2，3-三唑基、吡唑基、噁二唑基、噻二唑基、異噁唑基、異噻唑基、吡喃基或嗎啉基，這些基團可任選地被相同或不同的取代基取代最多2次，所述取代基是甲酰基、三氟甲基、苯基、羧基、羥基、各含有最多5個碳原子的直鏈或支鏈酰基、烷氧基或烷氧羰基、硝基、氰基、疊氮基、氟、氯、溴、苯基或含有最多5個碳原子的直鏈或支鏈烷基，該基團又可以被羥基、鹵素、三氟甲基、氨基、羧基、各含有最多4個碳原子的直鏈或支鏈酰基、烷氧基、烷氧羰基或酰氨基取代或被式-OR45的基團取代，其中R45表示含有最多4個碳原子的直鏈或支鏈酰基或式-SiR46R47R48的基團，其中R46，R47和R48相同或不同，分別表示含有最多4個碳原子的直鏈或支鏈烷基，和/或被下式的基團取代
            
或
            
其中a3 表示0、1、2或3的數，R49表示氫或含有最多3個碳原子的直鏈或支鏈烷基，R43和R44，包括雙鍵在內，形成呋喃基、噻吩基或苯基，這些基團可任選地被相同或不同的取代基取代最多3次，所述取代基選自甲酰基、羧基、羥基、氨基、各含有最多5個碳原子的直鏈或支鏈酰基、烷氧基或烷氧羰基、硝基、氰基、疊氮基、氟、氯、溴、苯基或含有最多5個碳原子的直鏈或支鏈烷基，該基團又可以被羥基、氨基、羧基、各含有最多4個碳原子的直鏈或支鏈酰基、烷氧基或烷氧羰基取代，A3表示四氫吡喃基、四氫呋喃基、噻吩基、嘧啶基、苯基、嗎啉基、噠嗪基或吡啶基，這些基團可任選地被相同或不同的取代基取代最多2次，所述取代基選自羥基、甲酰基、羧基、各含有最多4個碳原子的直鏈或支鏈的酰基、烷硫基、烷氧基酰基、烷氧基或烷氧羰基、氟、氯、溴、硝基、氰基、三氟甲基或含有最多4個碳原子的直鏈或支鏈烷基，該基團又可以被羥基、羧基、各含有最多4個碳原子的直鏈或支鏈酰基、烷氧基或烷氧羰基取代，和/或被結構式為-(CO)d3-NR53R54的基團取代，其中d3 表示0或1的數，R53和R54相同或不同，分別表示氫、苯基、芐基或各含有最多4個碳原子的直鏈或支鏈烷基或酰基其異構體形式及其鹽。
            
23.權利要求21所述的通式(III-I)的化合物，其中R42表示咪唑基、噁唑基、噁二唑基或噻唑基，這些基團可任選地被相同或不同的取代基取代最多2次，所述取代基是甲酰基、三氟甲基、苯基、各含有最多4個碳原子的直鏈或支鏈酰基、烷氧基或烷氧羰基或含有最多4個碳原子的直鏈或支鏈烷基，該基團又可以被羥基、氟、氯、三氟甲基、羧基、氨基、各含有最多3個碳原子的直鏈或支鏈酰基、烷氧基、烷氧羰基或酰氨基取代或被式-O-CO-CH3的基團取代，和/或被下式的基團取代
            
或
            
其中a3 表示0、1或2的數，R49表示氫或甲基，R43和R44，包括雙鍵在內，形成呋喃基、噻吩基或苯基，這些基團可任選地被相同或不同的取代基取代最多2次，所述取代基選自甲酰基、羧基、羥基、氨基、各含有最多4個碳原子的直鏈或支鏈酰基、烷氧基或烷氧羰基、硝基、氰基、氟、氯、苯基或含有最多3個碳原子的直鏈或支鏈烷基，該基團又可以被羥基、氨基、羧基、各含有最多3個碳原子的直鏈或支鏈酰基、烷氧基或烷氧羰基取代，A3表示四氫吡喃基、苯基、噻吩基或吡啶基，這些基團可任選地被相同或不同的取代基取代最多2次，所述取代基選自甲酰基、羧基、各含有最多3個碳原子的直鏈或支鏈的酰基、烷硫基、烷氧基酰基、烷氧基或烷氧羰基、氟、氯、溴、硝基、氰基、三氟甲基或含有最多3個碳原子的直鏈或支鏈烷基，該基團又可以被羥基、羧基、各含有最多3個碳原子的直鏈或支鏈酰基、烷氧基或烷氧羰基取代，和/或被結構式為-(CO)d3-NR53R54的基團取代，其中d3 表示0或1的數，R53和R54相同或不同，分別表示氫或各含有最多3個碳原子的直鏈或支鏈烷基或酰基，其異構體形式及其鹽。
            
24.權利要求21所述的通式(III-I)的化合物，其中R42表示咪唑基、噁唑基、噻唑基或噁二唑基，這些基團可任選地被相同或不同的取代基取代最多2次，所述取代基是乙氧羰基、苯基、甲基或乙基，其中的烷基本身又可被羥基、氯、乙氧羰基、氧羰基甲基或甲氧基取代，R43和R44合在一起，包括雙鍵在內，表示苯基，所述苯基可任選地被硝基取代，A3表示苯基或被氟取代的苯基或嘧啶基，其異構體形式及其鹽。
            
25.制備權利要求21所述的通式(III-I)化合物的方法，其特征在于，[A3] 將通式(III-II)的化合物
            
其中R42、R43和R44具有上述含義，與通式(III-III)的化合物D3-CH2-A3(III-III)其中A3具有上述含義，D3表示三氟甲磺酸酯或鹵素，優選是溴，在惰性溶劑中反應，如需要，可以在堿的存在下進行該反應，或者，[B3] 將通式(III-IV)的化合物
            
其中A3、R43和R44具有上述含義，L3表示基團-SnR55R56R57、ZnR58、碘、溴或三氟甲磺酸酯，其中R55、R56和R57相同或不同，分別表示含有最多4個碳原子的直鏈或支鏈烷基，R58表示鹵素，與通式(III-V)的化合物R42-T3(III-V)其中R42具有上述含義，并且，當L3＝SnR55R56R57或ZnR58時，T3表示三氟甲磺酸酯或鹵素，優選是溴，并且當L3＝碘、溴或三氟甲磺酸酯時，T3表示基團SnR55’R56’R57’、ZnR58’或BR59R60，其中R55’、R56’、R57’和R58’具有上述R55、R56、R57和R58的含義并且與這些基團相同或不同，R59和R60相同或不同，分別表示羥基、含有6-10個碳原子的芳氧基或各含有最多5個碳原子的直鏈或支鏈烷基或烷氧基，或合在一起形成5或6元碳環，在惰性溶劑中進行鈀催化的反應，或者[C3] 當
            
時其中R61表示含有最多4個碳原子的直鏈或支鏈烷基，將通式(III-VI)的化合物
            
其中A3，R43和R44具有上述含義，與通式(III-VII)的重氮化合物
            
其中R62表示含有最多4個碳原子的直鏈或支鏈烷基，在銅鹽或銠鹽的存在下反應，生成通式(III-Ia)的化合物
            
其中A3，R43、R44和R62具有上述含義，[D3] 當
            
時將通式(III-VIII)的化合物
            
其中A3，R43和R44具有上述含義，或者通過與式(III-IX)的化合物
            
在NaOCO-CH3/N-甲基吡咯烷系統中直接反應轉變成通式(III-Ib)的化合物，
            
其中R43、R44和A3具有上述含義，然后在氫氧化鉀的作用下在甲醇中除去乙酰基，或者，通過將通式(III-VIII)的化合物與通式(III-IX)的化合物反應，首先制得通式(III-X)的化合物
            
其中R43、R44和A3具有上述含義，隨后在氫氧化鉀的作用下制得羥甲基化合物，然后，如需要，將羥甲基化合物通過常規的方法烷基化轉變成相應的烷氧基化合物，或者，[E3] 將通式(III-XI)的化合物
            
其中A3、R43和R44具有上述含義，與式(III-XII)的化合物反應，
            
制得通式(III-XIII)的化合物
            
其中A3、R43和R44具有上述含義，然后將其進行Retro-Diels-Alder反應，或者，[F3] 將通式(III-XIV)的化合物
            
其中A3、R43和R44具有上述含義，與通式(III-XV)的化合物Br-CH2-CO-R63(III-XV)其中R63表示各含有最多4個碳原子的直鏈或支鏈烷基或烷氧羰基，在惰性溶劑中反應生成通式(III-Ic)的化合物
            
其中A3、R43、R44和R63具有上述含義，對于酯的情況(R63＝CO2-(C1-C4烷基))，通過常規方法進行還原反應生成相應的羥甲基化合物，或者，[G3] 當
            
時，將通式(III-XVI)的羧酸
            
其中A3、R43和R44具有上述含義，首先用水合肼轉變成通式(III-XVII)的化合物
            
其中A3、R43和R44具有上述含義，然后，與式(III-XVIII)的化合物反應Cl-CO-CH2-Cl(III-XVIII)制得通式(III-XIX)的化合物
            
其中A3、R43和R44具有上述含義，然后在三氯氧磷的作用下環化生成通式(III-Id)的化合物
            
其中A3、R43和R44具有上述含義，同樣，如上所述，-CH2-OH取代的化合物從相應的-CH2-O-CO-CH3取代的化合物制備，或者[H3] 當R42表示下式基團時，
            
其中R64表示氫或含有最多4個碳原子的直鏈或支鏈烷基，R65包括以上所列的雜環基團R42的次取代基的含義范圍，將通式(III-XX)的化合物
            
其中A3、R43、R44、R64和R65具有上述含義，與PPh3/I2在堿、優選三乙胺的存在下反應，或者[I3] 當R45表示下式基團時，
            
其中a3具有上述含義，將通式(III-XXI)的化合物
            
其中A3、R43和R44具有上述含義，R66具有上述R64的含義并與其相同或不同，或者首先通過常規方法還原成相應的通式(III-XXII)的化合物
            
其中A3、R43和R44具有上述含義，然后通過氧化制備通式(III-XXIII)的化合物
            
其中A3、R43和R44具有上述含義，或者，通過還原將通式(III-XXI)的化合物直接轉變成通式(III-XXIII)的化合物，隨后，將其通過常規方法與1，2-或1，3-二羥基化合物反應，或者[J3] 當R42表示下式的基團時，
            
其中R67具有上述R65的含義并與其相同或不同，將通式(III-XXIV)的化合物
            
其中R43和R44具有上述含義，Q 表示氫或基團-CH2-A3并且R68表示鹵素或含有最多4個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基，優選氯、甲氧基或乙氧基，與通式(III-XXV)的化合物反應，
            
其中R67具有上述含義，如需要，在堿的存在下反應，并且，當Q＝H時，隨后將產物與通式A3-CH2-Br(III-XXVI)的化合物反應，其中A具有上述含義，或者將通式(III-XXVII)的化合物
            
其中A3、R43和R44具有上述含義，與通式(III-XXVIII)的化合物反應，R67’-CO-R68’(III-XXVIII)其中R67’具有R67的上述含義并且與其相同或不同，R68’具有R68的上述含義并且與其相同或不同，如需要，反應在堿的存在下進行，對于基團-S(O)c3NR50R51和-S(O)c3’NR50’R51’的情況，從未取代的通式(III-I)的化合物開始，將該化合物首先與亞硫酰氯反應，隨后與胺反應，并且，如果需要的話，可以通過常規方法改變或引入R42、R43、R44和/或A3下所列的取代基，優選通過還原、氧化、保護基的裂解和/或親核取代的方法。
            
26.制備通式(III-XXIX)的噁唑化合物的方法，
            
其中X和Y相同或不同，分別表示可任選取代的脂族、脂環族、芳脂族、芳族和雜環狀的基團，包括飽和、不飽和或芳香的單環雜環或多環雜環基團，羧基、酰基、烷氧基、烷氧羰基或氰基，或者表示氫，其中，芳香和雜環基團可以被一個或多個取代基取代，所述取代基選自鹵素、甲酰基、酰基、羧基、羥基、烷氧基、芳氧基、酰氧基、任選被烷基取代的氨基、酰氨基、氨基羰基、烷氧羰基、硝基、氰基、苯基和烷基，該烷基可以被一個或多個取代基取代，所述取代基選自鹵素、羥基、氨基、羧基、酰基、烷氧基、烷氧羰基，以及雜環和苯基，該雜環和苯基又可以被一個或多個取代基取代，所述取代基選自氨基、巰基、羥基、甲酰基、羧基、酰基、烷硫基、烷氧基酰基、烷氧基、烷氧羰基、硝基、氰基、三氟甲基、疊氮基、鹵素、苯基和烷基，該基團可以任選地被羥基、羧基、酰基、烷氧基或烷氧羰基取代，其中的脂族、脂環族和芳脂族的基團可以被一個或多個取代基取代，所述取代基選自氟、羥基、烷氧基、芳氧基、酰氧基、烷基取代的氨基、酰氨基、氨基羰基、烷氧羰基和酰基，Z選自如下基團羥基、烷氧基、任選被烷基和/或鹵素取代的芳基烷氧基、任選被烷基和/或鹵素取代的芳氧基、芳酰氧基、酰氧基、烷硫基、任選被烷基和/或鹵素取代的芳硫基、二酰基亞氨基或式(III-XXX)的基團
            
其中Y和X具有上述含義，其特征在于，將式(III-XXXI)的酰胺
            
其中Y和X具有上述含義，Hal表示氯或溴，與式M1+Z-或M22+(Z-)2的化合物反應，其中M1是堿金屬，M2是堿土金屬，Z如上所定義。
            
27.權利要求26所述的方法，用于制備其中在以上通式(III-XXIX)中X是下式基團的噁唑化合物
            
其中R43、R44和A3如權利要求21中定義，Y是烷基或任選被烷基或鹵素取代的苯基。
            
28.權利要求26或27所述的方法，其中的反應在溶劑中于約20℃-200℃的溫度下進行。
            
29.含有至少一種權利要求21所述的通式(III-I)化合物的藥物。
            
30.含有至少一種權利要求21所述的通式(III-I)的化合物和至少一種有機硝酸酯(或鹽)或NO供體的藥物制劑。
            
31.含有至少一種權利要求21所述的通式(III-I)的化合物和至少一種抑制環鳥苷酸(cGMP)裂解的化合物的藥物制劑。
            
32.權利要求21所述的通式(III-I)的化合物在制備用于治療心血管疾病的藥物中的用途。
            
33.權利要求21所述的通式(III-I)的化合物在制備用于預防和對抗腦梗塞事件(大腦卒中)如中風、大腦局部缺血和顱-腦創傷之后果的藥物中的用途。
            
34.通式(IV-I)的1-芐基-3-(取代雜芳基)-稠合的吡唑衍生物及它們的異構體形式和鹽
            
其中A4表示苯基，該苯基任選地被選自下述的相同或不同取代基取代至多3次鹵素、羥基、氰基、羧基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、疊氮基、各含至多6個碳原子的直鏈或支鏈烷基、烷氧基或烷氧羰基，R69表示下式的基團
            
或
            
其中R72表示式-CH(OH)-CH3或含2-6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，后者可被羥基或含至多4個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基取代一或兩次，或者表示甲酰基、含至多6個碳原子的直鏈或支鏈酰基、硝基、或含至多6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，后者可被氨基、疊氮基或式-OR73的基團取代，其中R73表示含至多5個碳原子的直鏈或支鏈酰基或者式-SiR74R75R76、
            
或-CH2-OR79的基團其中R74、R75和R76相同或不同，表示含6-10個碳原子的芳基或含至多6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，R78表示氫或含至多3個碳原子的直鏈或支鏈烷基，并且R79表示氫或含至多4個碳原子的直鏈或支鏈烷基，或者R72表示下式的基團
            
或-S(O)c4NR82R83其中R80表示氫或含至多4個碳原子的直鏈或支鏈烷基，R81表示氫或含至多4個碳原子的直鏈或支鏈烷基，a4表示1、2或3的數，b4和b4’相同或不同，表示0、1、2或3的數，c4 表示1或2的數，并且R82和R83相同或不同，表示氫或含至多10個碳原子直鏈或支鏈烷基，該烷基可任選地被含3-8個碳原子的環烷基或被含6-10個碳原子的芳基取代，所述芳基又可以被鹵素取代，或者表示含6-10個碳原子的芳基，該芳基可任選地被鹵素取代，或表示含3-7個碳原子的環烷基，或者R82和R83，與氮原子一起形成5至7元飽和的雜環，它可任選地含有另外的氧原子或基團-NR84，其中R84表示氫、含至多4個碳原子的直鏈或支鏈烷基或下式的基團
            
或表示芐基或苯基，其中的環系可任選地被鹵素取代，或者R72表示式-CH2-OR85的基團，其中R85表示氫或含至多3個碳原子的直鏈或支鏈烷基，R70和R71一起形成下式的基團
            
或
            
其中R86表示氫、鹵素、羥基、硝基、氨基、三氟甲基或各含至多4個碳原子的直鏈或支鏈烷基或烷氧基，或式-S(O)c4’NR82’R83’的基團，其中c4’、R82’和R83’與上述的c4、R82和R83基團具有相同含義，并與這些基團相同或不同，條件是只有當A4表示被氰基、硝基、三氟甲基、疊氮基、羧基或含至多6個碳原子的直鏈或支鏈烷氧羰基取代的或者被上面所列的基團取代至少兩次的苯基，或者R86表示硝基、氨基、三氟甲基或表示式-S(O)c4NR82’R83’的基團時，在苯環的情況下并且在直接與雜原子相鄰位置的R72才可表示式-CH2-OR85基團。
            
35.權利要求34所述的通式的(IV-I)化合物，其中A4表示苯基，該苯基可任選地被選自下述的相同或不同取代基取代至多3次氟、氯、溴、羥基、氰基、羧基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、疊氮基、各含至多5個碳原子的直鏈或支鏈烷基、烷氧基或烷氧羰基，R69表示下式的基團
            
或
            
其中R72表示式-CH(OH)-CH3或含2-4個碳原子的直鏈或支鏈烷基，后者可被羥基或含至多3個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基取代一或兩次，或者表示甲酰基、含至多4個碳原子的直鏈或支鏈酰基、硝基或含至多4個碳原子的直鏈或支鏈烷基，后者可被氨基、疊氮基或式-OR73的基團取代，其中R73表示含至多4個碳原子的直鏈或支鏈酰基或者式-Si(CH3)2C(CH3)3
            
或-CH2-OR79的基團，其中R78表示氫或含至多3個碳原子的直鏈或支鏈烷基，并且R79表示氫或含至多3個碳原子的直鏈或支鏈烷基，或者R72表示下式的基團
            
或
            
其中R80表示氫或含至多3個碳原子的直鏈或支鏈烷基，R81表示氫或含至多3個碳原子的直鏈或支鏈烷基，和a4 表示1或2的數，或R72表示式-CH2-OR85的基團，其中R85表示氫或含至多3個碳原子的直鏈或支鏈烷基，R70和R71一起形成下式的基團
            
或
            
其中R86表示氫、氟、氯、溴、羥基、硝基、氨基、三氟甲基或含至多3個碳原子的直鏈或支鏈烷基或烷氧基，以及它們的異構體形式和鹽，條件是只有當A4表示被氰基、硝基、三氟甲基、疊氮基、羧基或含至多6個碳原子的直鏈或支鏈烷氧碳基取代的或者被上面所列的基團取代至少兩次的苯基，或者R86表示硝基、氨基或三氟甲基時，在苯環的情況下并且在直接與雜原子相鄰位置的R72才可表示式-CH2-OR85基團。
            
36.權利要求34所述的通式(IV-I)化合物，其中A4表示苯基，該苯基任選地被選自下述的相同或不同取代基取代至多3次氟、氯、溴、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、硝基、羧基、疊氮基、各含至多3個碳原子的直鏈或支鏈烷基、烷氧基或烷氧羰基，R69表示下式的基團
            
或
            
其中R72表示式-CH(OH)-CH3或含2-4個碳原子的直鏈或支鏈烷基，后者可被羥基、甲基或甲氧基取代一或兩次，或者表示甲酰基、含至多3個碳原子的直鏈或支鏈酰基、硝基或含至多3個碳原子的直鏈或支鏈烷基，后者可被氨基、疊氮基或式-OR73的基團取代，其中R73表示含至多3個碳原子的直鏈或支鏈酰基或者式-Si(CH3)2C(CH3)3，
            
或-CH2-OR79的基團，其中R78表示氫或甲基，并且R79表示氫或含至多3個碳原子的直鏈或支鏈烷基，或者R72表示下式的基團
            
或
            
其中R80表示氫或含至多3個碳原子的直鏈或支鏈烷基，R81表示氫或甲基，和a4表示1或2的數，或R72相同或不同，表示式-CH2-OR85的基團，其中R85表示氫或甲基，R70和R71一起形成下式的基團
            
或
            
其中R86表示氫、氟、氯、溴、硝基、三氟甲基、氨基、羥基或各含至多3個碳原子的直鏈或支鏈烷基或烷氧基，以及它們的異構體形式和鹽，條件是只有當A4表示被氰基、硝基、三氟甲基、疊氮基、羧基或含至多6個碳原子的直鏈或支鏈烷氧羰基取代的或者被上面所列的基團取代至少兩次的苯基，或者R86表示硝基、氨基或三氟甲基時，在苯環的情況下并且在直接與雜原子相鄰位置的R72才可表示式-CH2-OR85基團。
            
37.權利要求34所述的通式(IV-I)化合物，其中A4表示苯基，該苯基任選地被選自下述的相同或不同取代基取代至多2次氟、氯、甲基、甲氧基、氰基、硝基、三氟甲基或三氟甲氧基，R70和R71，包括雙鍵，一起形成苯環，該苯環任選地被硝基、氟、氨基或甲氧基取代，條件是只有當A4表示被氰基、硝基、三氟甲基、疊氮基、羧基或含至多6個碳原子的直鏈或支鏈烷氧羰基取代的或者被上面所列的基團取代至少兩次的苯基，或者R86表示硝基、氨基或三氟甲基時，在苯環的情況下并且在直接與雜原子相鄰位置的R72才可表示式-CH2-OR85基團。
            
38.制備通式(IV-I)化合物的方法，其特征在于，[A4]使其中A4具有上述含義的通式(VI-II)化合物H2N-NH-CH2-A4(IV-II)通過與其中R69、R70和R71具有上述含義的通式(IV-III)化合物
            
在惰性溶劑中，如果需要在酸的存在下反應，轉化為其中A4、R69、R70和R71具有上述含義的通式(IV-IV)化合物，并隨后用四乙酸鉛/三氟化硼乙醚化物將產物氧化和環化，
            
或者[B4]將其中R69、R70和R71具有上述含義的通式(IV-V)化合物
            
與其中A4具有上述含義并且D4代表三氟甲磺酸酯或鹵素，優選溴的通式(IV-VI)化合物在惰性溶劑中，如果需要在堿的存在下反應，D4-CH2-A4(IV-VI)或者[C4]將通式(IV-VII)的化合物
            
其中A4、R70和R71具有上述含義，和L4表示式-SnR87R88R89、ZnR90、碘或三氟甲磺酸酯其中R87、R88和R89相同或不同，并表示含至多4個碳原子的直鏈或支鏈的烷基，并且R90表示鹵素，與通式(IV-VIII)化合物在惰性溶劑中進行鈀催化反應，R69-T4(VI-VIII)其中R69具有上述含義，并且在L4＝SnR87R88R89或ZnR90時，T4表示三氟甲磺酸酯或表示鹵素，優選溴，并且在L4＝碘或三氟甲磺酸酯時，T4表示式SnR87’R88’R89’、ZnR90’或BR91R92，其中R87’、R88’、R89’和R90’具有上述R87、R88、R89和R90的含義，并與它們相同或不同并且R91和R92相同或不同，表示羥基、含6-10個碳原子的芳氧基或各含至多5個碳原子的直鏈或支鏈的烷基或烷氧基，或者一起形成5或6元碳環，或者[D4]在其中R72表示被羥基取代兩次的含2-6個碳原子的烷基的情況下，使其中A4、R70和R71具有上述含義的通式(IV-Ia)化合物
            
通過Wittig反應在(C6H5)3P_-CH2_體系中轉化為其中R70、R71和A4具有上述含義的通式(IV-IX)化合物，隨后用四氧化鋨引入羥基功能基，
            
并且如果需要，在R69、R70、R71和/或A4下列出的取代基可以采用常規方法轉化或引入，優選采用還原、氧化、開裂保護基和/或親核取代方法。
            
39.含有至少一種權利要求34所述的通式(IV-I)化合物的藥物。
            
40.含有至少一種權利要求34所述的通式(IV-I)的化合物和至少一種有機硝酸酯(或鹽)或NO供體的藥物制劑。
            
41.含有至少一種權利要求34所述的通式(IV-I)的化合物和至少一種抑制環鳥苷酸(cGMP)裂解的化合物的藥物制劑。
            
42.權利要求34所述的通式(IV-I)的化合物在制備用于治療心血管疾病的藥物中的用途。
            
43.權利要求34所述的通式(IV-I)的化合物在制備用于預防和對抗腦梗塞事件(大腦卒中)如中風、大腦局部缺血和顱-腦創傷之后果的藥物中的用途。
            
全文摘要
            
本發明涉及新的雜環基甲基取代的吡唑衍生物、其制備方法及其用作藥物、特別是用作治療心血管疾病的藥物的用途。
            
文檔編號C07D405/14GK1241188SQ97180638 
            
公開日2000年1月12日 申請日期1997年10月2日 優先權日1997年10月2日
            
發明者A·斯特勞布, C·福爾斯特納, U·尼沃納, T·杰特施, A·福伊雷爾, R·卡斯特, J·-P·斯塔施, E·佩茲波恩, J·許特爾, K·德姆波夫斯基, D·阿爾特 申請人:拜爾公司
            
                        
            
                        
            
                        
            
                            
                        
            

                        
                            
                    
            
                    
                    


                     
                        
                        
                    

                
            

                
                
            
                    
            
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