專利名稱：絲氨酸蛋白酶抑制劑的制作方法
技術領域：
本發明涉及可用作絲氨酸蛋白酶抑制劑的取代的噁二唑、噻二唑和三唑類胨。
背景技術：
絲氨酸蛋白酶是一類酶，它包括彈性蛋白酶、胰凝乳蛋白酶、組織蛋白酶G、胰蛋白酶和凝血酶。這些蛋白酶都具有由絲氨酸-195、組氨酸-57和天冬氨酸-102(胰凝乳蛋白酶計數系統)組成的催化三聯體。人嗜中性白細胞彈性蛋白酶(HNE)是由多形核白細胞(PMN)應答各種炎癥刺激所分泌的蛋白水解酶。HNE的釋放及其細胞外的蛋白水解活性是受高度調控的并且是PMN的正常、有益的功能。在正常情況下，HNE的降解容量受到相對較高的α1-蛋白酶抑制劑(α1-PI)的血漿濃度的調控。但是，受激的PMN會產生活性氧代謝物，其中的一些代謝物(例如次氯酸)可以氧化α1-PI中的重要的蛋氨酸殘基。已證實被氧化的α1-PI僅有有限的HNE抑制劑的活性，并且推測該蛋白酶/抗蛋白酶平衡的改變使得HNE可以在局部的、受控制的環境中發揮其降解功能。
盡管存在著蛋白酶/抗蛋白酶活性的平衡，但許多人類疾病的病因均與該控制機制的破壞有關。HNE活性的調節不當被認為是成人呼吸窘迫綜合征、膿毒性休克和多器官衰竭的原因。一系列的研究還證實，PMN和嗜中性白細胞彈性蛋白酶與心肌缺血-再灌注損傷有關。α1-PI低于正常水平的人發生肺氣腫的可能性增加。HNE-介導的過程還與關節炎、牙周疾病、腎小球性腎炎、皮炎、牛皮癬、膽囊纖維化、慢性支氣管炎、動脈粥樣硬化、早老性癡呆、器官移植、角膜潰瘍和惡性腫瘤的侵襲行為等其它病情有關。
因此，需要有效的HNE抑制劑作為治療和預防劑來治療和/或預防彈性蛋白酶介導的問題。
發明概述本發明提供了可以用作絲氨酸蛋白酶、包括人嗜中性白細胞彈性蛋白酶抑制劑的化合物。這些化合物的特征在于，與HNE相比，它們具有相對較低的分子量、高的效力和選擇性。此外，某些本發明的化合物還顯示出了口服生物利用度，即在口服給藥后表現出較高血液濃度。口服生物利用度說明可以對慢性疾病進行口服給藥，其優點在于可以自我給藥并且成本低于其它給藥方法。本發明的化合物可以有效地用于預防、緩解或治療其特征在于結締組織被蛋白酶降解的人類疾病。
本發明提供具有噁二唑、噻二唑或三唑環結構的化合物，該化合物可用如下通式表示
其中Z是絲氨酸蛋白酶結合部分，優選彈性蛋白酶結合部分，首選人人嗜中性白細胞彈性蛋白酶結合部分。具體地講，Z是含羰基的基團，優選含α-氨基羰基并且其中的羰基碳與雜環的碳共價連接的基團。
R1是選擇性地被一個或多個、優選1-3個鹵素、羥基、氰基、硝基、鹵代烷基、烷基氨基、二烷基氨基、烷氧基、鹵代烷氧基、羧基、烷氧羰基、烷基甲酰胺、芳基甲酰胺或-O-(C5-C6)芳基取代的烷基、鏈烯基或鏈炔基；羥基、氨基、烷基氨基或二烷基氨基；或選擇性地含有1-4個選自N、O和S的雜原子并且選擇性地被取代基取代的環烷基、烷基環烷基、鏈烯基環烷基、環烯基、烷基環烯基、鏈烯基環烯基、(C5-C12)芳基、(C5-C12)芳烷基、(C5-C12)芳基鏈烯基、稠合的(C5-C12)芳基環烷基或烷基稠合的(C5-C12)芳基環烷基，所述取代基選自鹵素、氰基、硝基、羥基、鹵代烷基、氨基、氨基烷基、二烷基氨基、烷基、鏈烯基、亞烷基二氧基、鏈炔基、烷氧基、鹵代烷氧基、羧基、烷氧羰基、烷基甲酰胺、(C5-C6)芳基、-O-(C5-C6)芳基、芳基甲酰胺、烷硫基或鹵代烷硫基。
X和Y彼此獨立地是O、S或N，其中N可被如下基團選擇性取代被1-3個鹵原子選擇性取代的烷基或鏈烯基；選擇性含有1-3個選自N、O和S的雜原子并且選擇性地被取代基取代的(C5-C6)芳基、芳烷基或芳基鏈烯基，所述取代基選自鹵素、氰基、硝基、羥基、鹵代烷基、氨基、氨基烷基、二烷基氨基、烷基、鏈烯基、鏈炔基、烷氧基、鹵代烷氧基、羧基、烷氧羰基、烷基甲酰胺、芳基甲酰胺、烷硫基或鹵代烷硫基。優選X和Y中至少有一個是N。應當理解，當X或Y是取代的N時，X和Y均是N。優選本發明的化合物含有1，2，4-噁二唑(即X是O；Y是N)或1，3，4-噁二唑環(即X是N；Y是O)。
可將本發明的化合物分類成I-VI組。
在優選的實施方案中，本發明提供下式化合物(I組)
其中X、Y和R1如上所述；R2和R3彼此獨立地或一起是H；被1-3個鹵素、羥基、硫、烷硫基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷基胍基、二烷基胍基、胍基或酰胺基胍選擇性取代的烷基或鏈烯基；-RCOR′、-RCOOR′、-RNR′R″Ro或-RC(O)NR′R″，其中R是烷基或鏈烯基，R′、R″和Ro彼此獨立地是H、烷基、鏈烯基、環烷基或(C5-C6)芳基；或選擇性地含有1-4個選自N、O和S的雜原子并且選擇性地被取代基取代的環烷基、烷基環烷基、鏈烯基環烷基、烷氧基芳基、烷硫基芳基、烷氨基芳基、(C5-C12)芳基、(C5-C12)芳烷基或(C5-C12)芳基鏈烯基，所述取代基選自鹵素、氰基、酮基、硝基、羥基、鹵代烷基、氨基、氨基烷基、二烷基氨基、脒、烷基脒、二烷基脒、烷基、鏈烯基、亞烷基二氧基、鏈炔基、烷氧基、鹵代烷氧基、羧基、烷氧羰基、烷基甲酰胺、(C5-C6)芳基、-O-(C5-C6)芳基、芳基甲酰胺、烷硫基或鹵代烷硫基；A是直接鍵、-C(O)-、-NH-C(O)-、-S(O)2-、-NH-S(O)2-、-OC(O)、-C-或氨基酸，所述氨基酸選自(但不僅限于)脯氨酸、異亮氨酸、環己基丙氨酸、在硫上被烷基、鏈烯基或苯基選擇性取代的半胱氨酸，所述烷基、鏈烯基或苯基又可以選擇性地被鹵素、氰基、硝基、鹵代烷基、氨基、氨基烷基、二烷基氨基、烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、羧基、烷氧羰基、烷基甲酰胺、芳基甲酰胺、烷硫基或鹵代烷硫基取代；苯丙氨酸、高苯丙氨酸、脫氫苯丙氨酸、二氫吲哚-2-甲酸；被烷基、鏈烯基或苯基選擇性取代的四氫異喹啉-2-甲酸，所述烷基、鏈烯基或苯基又可以選擇性地被鹵素、氰基、硝基、鹵代烷基、氨基、氨基烷基、二烷基氨基、烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、羧基、烷氧羰基、烷基甲酰胺、芳基甲酰胺、烷硫基或鹵代烷硫基取代；色氨酸、酪氨酸、絲氨酸或選擇性地被烷基或芳基取代的蘇氨酸；組氨酸、蛋氨酸、纈氨酸、正纈氨酸、正亮氨酸、八氫吲哚-2-甲酸；天冬酰胺、谷氨酰胺、鳥氨酸和在側鏈氮上被取代基選擇性取代的賴氨酸，所述取代基選自烷基、鏈烯基、鏈炔基、烷氧基烷基、烷硫基烷基、烷氨基烷基、二烷基氨基烷基、羧基烷基、烷氧羰基烷基，或選擇性含有一個或多個選自N、O和S的雜原子的芳基、芳烷基、環烷基、烷基環烷基、稠合的芳基環烷基或烷基稠合的芳基環烷基；R4是H、烷基、鏈烯基或鏈炔基；或是選擇性地含有一個或多個選自N、O和S的雜原子并且選擇性地被烷基、鏈烯基、鏈炔基、鹵素、氰基、硝基、羥基、鹵代烷基、烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羧基、鹵代烷氧基、烷氧羰基、烷基甲酰胺、芳基、芳烷基、芳基甲酰胺、烷硫基或鹵代烷硫基取代的環烷基、烷基環烷基、(C5-C12)芳基、(C5-C12)芳烷基、稠合的(C5-C12)芳基環烷基或稠合的烷基(C5-C12)芳基環烷基，或是不存在。
在優選的實施方案中，X是N，Y是O。在另一個優選的實施方案中，X是O，Y是N。優選R4-A是芳基烷氧羰基如芐氧羰基；烷氧羰基、芳基磺酰基、烷基磺酰基或烷基。
優選R2和R3是烷基如甲基或異丙基，或是H。在一個優選實施方案中，R2是異丙基，R3是H。
在本發明的優選實施方案中，R1是選擇性取代的芳基或芳烷基，例如α，α-二甲基芐基、芐基或苯基。
根據一些優選的實施方案，苯環被如下基團取代烷基，例如甲基；鹵代烷基，例如三氟甲基；或二烷基氨基，優選二甲氨基。在另一個實施方案中，R1是稠合的芳烷基如亞甲基萘基；或稠合的芳基環烷基或烷基稠合的芳基環烷基，例如3，4-亞甲二氧基芐基。在另一個實施方案中，R1是烷基，優選直鏈或支鏈的(C1-C8)烷基，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基等。
本發明還提供下式化合物(II組)
其中X、Y、R1、R2和R3如上所述；B是-S(O)2-、-C(O)-、-OC(O)-或-CH2C(O)-；R6是
其中R′2和R′3彼此獨立地或一起是H；被1-3個鹵素、羥基、硫、烷硫基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷基胍基、二烷基胍基、胍基或酰胺基胍選擇性取代的烷基或鏈烯基；-RCOR′、-RCOOR′、-RNR′R″Ro或-RC(O)NR′R″，其中R是烷基或鏈烯基，R′、R″和Ro彼此獨立地是H、烷基、鏈烯基、環烷基或(C5-C6)芳基，或選擇性地含有1-4個選自N、O和S的雜原子并且選擇性地被取代基取代的環烷基、烷基環烷基、鏈烯基環烷基、烷氧基芳基、烷硫基芳基、烷氨基芳基、(C5-C12)芳基、(C5-C12)芳烷基或(C5-C12)芳基鏈烯基，所述取代基選自鹵素、氰基、酮基、硝基、羥基、鹵代烷基、氨基、氨基烷基、二烷基氨基、脒、烷基脒、二烷基脒、烷基、鏈烯基、亞烷基二氧基、鏈炔基、烷氧基、鹵代烷氧基、羧基、烷氧羰基、烷基甲酰胺、(C5-C6)芳基、-O-(C5-C6)芳基、芳基甲酰胺、烷硫基或鹵代烷硫基；R13是或H、烷基、鹵素、烷氧基、烷氧羰基、羧基、烷硫基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基；或選擇性地含有一個或多個選自N、O和S的雜原子并且選擇性地被鹵素或烷基取代的芳基、芳烷基、環烷基、烷基環烷基、稠合的芳基環烷基或烷基稠合的芳基環烷基；R14是或H、烷基、鏈烯基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基；或選擇性地含有一個或多個選自N、O和S的雜原子并且選擇性地被取代基取代的芳基、芳烷基、環烷基、烷基環烷基、稠合的芳基環烷基、烷基稠合的芳基環烷基或芳氧基甲酰胺，所述取代基選自烷基、鹵素、烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羧基、鏈烯基、鏈炔基、鹵代烷氧基、烷氧羰基、烷基甲酰胺、芳基、芳烷基、芳基甲酰胺、芳烷基甲酰胺、烷硫基或鹵代烷硫基；R15是H、烷基、鹵素、烷氧基、烷氧羰基、羧基、烷硫基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基；或選擇性地含有一個或多個選自N、O和S的雜原子的芳基、芳烷基、環烷基、烷基環烷基、稠合的芳基環烷基或烷基稠合的芳基環烷基；W是O或S；或被H、烷基或芳基選擇性取代的C或N。
在優選的實施方案中，X是N，Y是O。在另一個優選的實施方案中，X是O，Y是N。根據一些優選的實施方案，R13是選擇性取代的苯基或芐基；吡啶基、哌啶基、烷基或H或稠合的環系如3，4-亞甲二氧基芐基；R14是選擇性取代的氨基或芳基烷氧基甲酰胺如芐氧基甲酰胺；R15是H或鹵素。
優選R2是異丙基，R3是H。
在本發明的優選實施方案中，R1是選擇性取代的芳基或芳烷基，例如α，α-二甲基芐基、芐基或苯基。根據一些優選的實施方案，苯環被如下基團取代烷基，例如甲基；鹵代烷基，例如三氟甲基；或二烷基氨基，優選二甲氨基。在另一個實施方案中，R1是稠合的芳烷基如亞甲基萘基；或稠合的芳基環烷基或烷基稠合的芳基環烷基，例如3，4-亞甲二氧基芐基。在另一個實施方案中，R1是烷基，優選直鏈或支鏈的(C1-C8)烷基，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基等。
本發明還提供下式化合物(III組)
其中X、Y、R1、R2、R3和B如上所述；R6是下式(I)
其中m是0或1；n是0或1；D是直接鍵或氨基酸，所述氨基酸選自(但不僅限于)脯氨酸、異亮氨酸、環己基丙氨酸、在硫上被烷基、鏈烯基或苯基選擇性取代的半胱氨酸，所述烷基、鏈烯基或苯基又可以選擇性地被鹵素、氰基、硝基、鹵代烷基、氨基、氨基烷基、二烷基氨基、烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、羧基、烷氧羰基、烷基甲酰胺、芳基甲酰胺、烷硫基或鹵代烷硫基取代；苯丙氨酸、高苯丙氨酸、脫氫苯丙氨酸、二氫吲哚-2-甲酸；被烷基、鏈烯基或苯基選擇性取代的四氫異喹啉-2-甲酸，所述烷基、鏈烯基或苯基又可以選擇性地被鹵素、氰基、硝基、鹵代烷基、氨基、氨基烷基、二烷基氨基、烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、羧基、烷氧羰基、烷基甲酰胺、芳基甲酰胺、烷硫基或鹵代烷硫基取代；色氨酸、酪氨酸、絲氨酸或選擇性地被烷基或芳基取代的蘇氨酸；組氨酸、蛋氨酸、纈氨酸、正纈氨酸、正亮氨酸、八氫吲哚-2-甲酸；天冬酰胺、谷氨酰胺、鳥氨酸和在側鏈氮上被取代基選擇性取代的賴氨酸，所述取代基選自烷基、鏈烯基、鏈炔基、烷氧基烷基、烷硫基烷基、烷氨基烷基、二烷基氨基烷基、羧基烷基、烷氧羰基烷基，或選擇性含有一個或多個選自N、O和S的雜原子的芳基、芳烷基、環烷基、烷基環烷基、稠合的芳基環烷基或烷基稠合的芳基環烷基；A是直接鍵、-C(O)-、-NH-C(O)-、-S(O)2-、-OC(O)或-C-；R14是H、烷基、鏈烯基、氨基、烷基氨基或二烷基氨基；或選擇性地含有一個或多個選自N、O和S的雜原子并且選擇性地被取代基取代的芳基、芳烷基、環烷基、烷基環烷基、稠合的芳基環烷基或烷基稠合的芳基環烷基，所述取代基選自烷基、鹵素、烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羧基、鏈烯基、鏈炔基、鹵代烷氧基、烷氧羰基、烷基甲酰胺、芳基、芳烷基、芳基甲酰胺、烷硫基或鹵代烷硫基。
或者，R6是式(II)
其中W是S或O；R8是烷基氨基、二烷基氨基或氨基；R9是H、烷基或鹵素。
在優選的實施方案中，X是N，Y是O。在另一個優選的實施方案中，X是O，Y是N。根據一個實施方案，R6是式(I)，m是1，n是0。在另一個實施方案中，m和n均是1。優選R14是芐基，A是-OC(O)-，D是纈氨酸。
優選R2是異丙基，R3是H。
在本發明的優選實施方案中，R1是選擇性取代的芳基或芳烷基，例如α，α-二甲基芐基、芐基或苯基。根據一些優選的實施方案，苯環被如下基團取代烷基，例如甲基；鹵代烷基，例如三氟甲基；或二烷基氨基，優選二甲氨基。在另一個實施方案中，R1是稠合的芳烷基如亞甲基萘基；或稠合的芳基環烷基或烷基稠合的芳基環烷基，例如3，4-亞甲二氧基芐基。在另一個實施方案中，R1是烷基，優選直鏈或支鏈的(C1-C8)烷基，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基等。
根據一個實施方案，W是S；R8是氨基，R9是H。
在本發明(III)組化合物的另一個實施方案中，R6是芳基、芳烷基、環烷基或烷基環烷基。根據一個實施方案R6-B是Cbz。
本發明還提供下式化合物(IV組)
其中X、Y、R1、R2和R3如上所述；R10是(C5-C6)芳基、(C5-C6)芳烷基、(C5-C6)芳基鏈烯基、環烷基、稠合的芳基環烷基，這些基團選擇性地含有一個或多個選自N、S和非過氧化物O的雜原子并且選擇性地被鹵素、氰基、硝基、鹵代烷基、氨基、氨基烷基、二烷基氨基、烷基、鏈烯基、鏈炔基、烷氧基、鹵代烷氧基、羧基、烷氧羰基、烷基甲酰胺、烷硫基或鹵代烷硫基取代；D是直接鍵、-C(O)-或氨基酸，所述氨基酸選自(但不僅限于)脯氨酸、異亮氨酸、環己基丙氨酸、在硫上被烷基、鏈烯基或苯基選擇性取代的半胱氨酸，所述烷基、鏈烯基或苯基又可以選擇性地被鹵素、氰基、硝基、鹵代烷基、氨基、氨基烷基、二烷基氨基、烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、羧基、烷氧羰基、烷基甲酰胺、芳基甲酰胺、烷硫基或鹵代烷硫基取代；苯丙氨酸、高苯丙氨酸、脫氫苯丙氨酸、二氫吲哚-2-甲酸；被烷基、鏈烯基或苯基選擇性取代的四氫異喹啉-2-甲酸，所述烷基、鏈烯基或苯基又可以選擇性地被鹵素、氰基、硝基、鹵代烷基、氨基、氨基烷基、二烷基氨基、烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、羧基、烷氧羰基、烷基甲酰胺、芳基甲酰胺、烷硫基或鹵代烷硫基取代；色氨酸、酪氨酸、絲氨酸或選擇性地被烷基或芳基取代的蘇氨酸；組氨酸、蛋氨酸、纈氨酸、正纈氨酸、正亮氨酸、八氫吲哚-2-甲酸；天冬酰胺、谷氨酰胺、鳥氨酸和在側鏈氮上被取代基選擇性取代的賴氨酸，所述取代基選自烷基、鏈烯基、鏈炔基、烷氧基烷基、烷硫基烷基、烷氨基烷基、二烷基氨基烷基、羧基烷基、烷氧羰基烷基，或選擇性含有一個或多個選自N、O和S的雜原子的芳基、芳烷基、環烷基、烷基環烷基、稠合的芳基環烷基或烷基稠合的芳基環烷基；A是直接鍵、-C(O)-、-NH-C(O)-、-S(O)2-、-NH-S(O)2-、-S(O)2-NH-、-OC(O)NH-、-OC(O)或-C-；R14如上所述。
在優選的實施方案中，X是N，Y是O。在另一個優選的實施方案中，X是O，Y是N。優選D是纈氨酸，A是-OC(O)-，R14是芳基或芳烷基如芐基。在一個優選實施方案中，R10是(C5-C6)芳基或(C5-C6)芳烷基，優選芐基，或稠合的芳基環烷基如二氫化茚基。根據另一個優選的實施方案，D是-C(O)-，R14-A是吡咯。
優選R2是異丙基，R3是H。
在本發明的優選實施方案中，R1是選擇性取代的芳基或芳烷基，例如α，α-二甲基芐基、芐基或苯基。根據一些優選的實施方案，苯環被如下基團取代烷基，例如甲基；鹵代烷基，例如三氟甲基；或二烷基氨基，優選二甲氨基。在另一個實施方案中，R1是稠合的芳烷基如亞甲基萘基；或稠合的芳基環烷基或烷基稠合的芳基環烷基，例如3，4-亞甲二氧基芐基。在另一個實施方案中，R1是烷基，優選直鏈或支鏈的(C1-C8)烷基，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基等。
本發明還提供下式化合物(V組)
其中X、Y、R1、R2、R3、R′2和R′3如上所述；R11、R12和E合在一起形成含有5-10個選自C、N、S和O的原子的單環或雙環；所述環含有一個或多個酮基并且選擇性地被如下基團取代鹵素、氰基、硝基、鹵代烷基、氨基、氨基烷基、二烷基氨基、烷基、鏈烯基、鏈炔基、烷氧基、鹵代烷氧基、羧基、烷氧羰基、烷基甲酰氨基、烷硫基、鹵代烷硫基；選擇性地含有一個或多個選自N、S和非過氧化物O的雜原子并且選擇性地被鹵素、氰基、硝基、鹵代烷基、氨基、氨基烷基、二烷基氨基、烷基、鏈烯基、鏈炔基、烷氧基、鹵代烷氧基、羧基、烷氧羰基、-C(O)O(烷基)、-C(O)(烷基)、烷基甲酰氨基、烷硫基或鹵代烷硫基取代的環烷基、烷基環烷基、鏈烯基環烷基、(C5-C12)芳基、(C5-C12)芳烷基、(C5-C12)芳烷基)OC(O)NH-或(C5-C12)芳基鏈烯基。
在優選的實施方案中，X是N，Y是O。在另一個優選的實施方案中，X是O，Y是N。
優選R2是異丙基，R3是H。
在本發明的優選實施方案中，R1是選擇性取代的芳基或芳烷基，例如α，α-二甲基芐基、芐基或苯基。根據一些優選的實施方案，苯環被如下基團取代烷基，例如甲基；鹵代烷基，例如三氟甲基；或二烷基氨基，優選二甲氨基。在另一個實施方案中，R1是稠合的芳烷基如亞甲基萘基；或稠合的芳基環烷基或烷基稠合的芳基環烷基，例如3，4-亞甲二氧基芐基。在另一個實施方案中，R1是烷基，優選直鏈或支鏈的(C1-C8)烷基，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基等。
根據本發明的一個優選實施方案，R11、R12和E合在一起形成式(I)或(Ia)的環結構
其中A如(IV)組中所述；V1、V2、V3和V4彼此獨立地或一起是C或N；其中V3是C；R13是H、烷基、鹵素、烷氧基、烷氧羰基、羧基、烷硫基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基；或選擇性地含有一個或多個選自N、O和S的雜原子并且選擇性地被鹵素或烷基取代的芳基、芳烷基、環烷基、烷基環烷基、稠合的芳基環烷基或烷基稠合的芳基環烷基；R14是H、烷基、鏈烯基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基；或選擇性地含有一個或多個選自N、O和S的雜原子并且選擇性地被取代基取代的芳基、芳烷基、環烷基、烷基環烷基、稠合的芳基環烷基或烷基稠合的芳基環烷基、芳基烷氧羰基或芳烷基甲酰胺，所述取代基選自烷基、鹵素、烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羧基、鏈烯基、鏈炔基、鹵代烷氧基、烷氧羰基、烷基甲酰胺、芳基、芳烷基、芳基甲酰胺、烷硫基或鹵代烷硫基；并且W1、W2和W3彼此獨立地選自被烷基選擇性取代的N；C、S和O。
根據一個優選的實施方案，V4是N；V1、V2和V3是C。優選R13是H或鹵素；R14-A是CbzNH、氨基或H；R′2和R′3是H。優選R11、R12和E合在一起形成式(I)的環。在特別優選的實施方案中，R13是H或F；R14-A是H或H2N-。當R11、R12和E合在一起形成式(Ia)的環時，優選W1是S，W2和W3是C。
在另一個實施方案中，R11、R12和E合在一起形成式(II)的環，
其中A、R13和R14如上所述。
優選R′2和R′3是H。根據一個實施方案，R13是1-哌啶基；R14-A是CbzNH。或者，R13是H；R14-A是氨基、烷基氨基或二烷基氨基。在另一個優選的實施方案中，R13是鹵素；R14-A是CH3-O-C(O)-。在又一個實施方案中，R13是H；R14-A是CbzNH。
根據本發明的另一個實施方案，R11、R12和E合在一起形成式(III)或(IV)的環
其中A是直接鍵、-C-或-C(O)-；R13、R14和R15如上所述。
根據一個特別優選的實施方案，R11、R12和E合在一起形成式(III)的環；-A-R13是-C(O)苯基；R15是H；R′2和R′3是H。
在另一個實施方案中，R11、R12和E形成式(IV)的環；-A-R13是-C(O)苯基；R15是H；R′2和R′3是H。
在本發明的另一個實施方案中，R11、R12和E合在一起形成式(V)的環
其中W是S、SO、SO2或C；n是0、1或2；R13和R14如上所述；G是-NHC(O)-、-OC(O)NH-、-C(O)-、-NHS(O)2-或直接鍵。
根據一個實施方案，n是0，W是S，其中優選R14-G是H。優選R13是被選擇性取代的芐基或苯基。
在另一個實施方案中，n是1，W是C。優選R14-G是芳基烷氧基甲酰胺，例如CbzNH-。在一個優選的實施方案中，R13是H或被鹵素取代的苯基。優選R′2和R′3是H。
本發明還提供其中R11、R12和E形成式(VI)、(VIa)、(VII)或(VIII)的環的化合物
其中R13如上所定義，或是CH＝R15或R15，其中R15是被鹵素、二烷基氨基或-C(O)OCH3選擇性取代的吡啶基、苯基或芐基；R14和R′14彼此獨立地或一起是H、烷基、鏈烯基、CH3C(O)-；或選擇性地含有一個或多個選自N、O和S的雜原子并且選擇性地被取代基取代的芳基、芳烷基、環烷基、烷基環烷基、稠合的芳基環烷基或烷基稠合的芳基環烷基、芳氧羰基或芳基烷氧羰基，所述取代基選自烷基、鹵素、烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羧基、鏈烯基、鏈炔基、鹵代烷氧基、烷氧羰基、烷基甲酰胺、芳基、芳烷基、芳基甲酰胺、烷硫基或鹵代烷硫基；R16、R17、R′16和R′17彼此獨立地或一起是H、烷基、鏈烯基、烷硫基、烷硫基烷基；或被胍、烷氧羰基、羥基、鹵代烷基、烷硫基、烷基胍、二烷基胍或脒選擇性取代的環烷基、環烯基、烷基環烷基、芳基、芳烷基或芳基鏈烯基。
優選的化合物是式(VI)或(VIa)，其中R13是＝CHR15或R15；R14是H、烷基、CH3C(O)-、被烷基、鹵素或烷基氨基選擇性取代的Cbz或芐基；或3，4-亞甲二氧基芐基或3，4-亞乙二氧基芐基；R′2和R′3是H。優選R13是＝CHR15，其中R15是被鹵素或-C(O)CH3選擇性取代的苯基或芐基。
在另一個實施方案中，R11、R12和E形成式(IX)或(IXa)的環；
其中U、V、W和Y彼此獨立地或一起是N、C、C(O)、N(R13)，其中R13是H、烷基、鹵素、烷氧基、烷氧羰基、羧基、烷硫基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基；或選擇性地含有一個或多個選自N、O和S的雜原子并且選擇性地被鹵素或烷基取代的芳基、芳烷基、環烷基、烷基環烷基、稠合的芳基環烷基或烷基稠合的芳基環烷基；N(R14)，其中R14是H、烷基、鏈烯基或選擇性地含有一個或多個選自N、O和S的雜原子并且選擇性地被取代基取代的芳基、芳烷基、環烷基、烷基環烷基、稠合的芳基環烷基或烷基稠合的芳基環烷基，所述取代基選自烷基、鹵素、烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羧基、鏈烯基、鏈炔基、鹵代烷氧基、烷氧羰基、烷基甲酰胺、芳基、芳烷基、芳基甲酰胺、烷硫基或鹵代烷硫基；或C(R16)(R17)，其中R16和R17彼此獨立地或一起是H、烷基、烷硫基、烷硫基烷基；式-(CH2)mC(O)OR的羧酸酯或式-(CH2)mC(O)NRR′的N-取代的烷基酰胺，其中m是1-6，R和R′彼此獨立地或一起是H或烷基或選擇性地含有一個或多個選自N、S和非過氧化物O的雜原子并且選擇性地被取代基取代的芳基、芳烷基、環烷基、烷基環烷基、稠合的芳基環烷基或烷基稠合的芳基環烷基，所述取代基選自氨基、烷基氨基、二烷基氨基、胍、烷氧羰基、酮、羥基、烷基、鹵代烷基、烷硫基、烷基胍、二烷基胍或脒，或合在一起形成含有4-8個選自C、N、O和S的原子的環結構。
在一個優選的實施方案中，U是C(R16)(R17)，V是N，W是N(R14)并且Y是C(O)，其中優選R′2和R′3是H；R16是苯基或芐基；R17是H；R14是H或被烷基、鹵素或烷基氨基選擇性取代的芐基。
在另一個優選的實施方案中，U是C(O)，V是N，W是N、N(R13)或N(R14)；Y是C(R16)(R17)，其中優選R′2和R′3是H；R14是H，R16是H、烷基、選擇性取代的芳基或芳烷基，優選被二烷基氨基或羥基選擇性取代的芐基或苯基；吡啶基、亞甲基吡啶基；稠合的芳基如吲哚基；或以上所定義的羧酸酯或N-取代的烷基酰胺；R17是H、烷基、琥珀酰亞氨基、芳基或芳烷基。
在又一個優選的實施方案中，U是C(O)，V是N，W是N、N(R13)或N(R14)；Y是N(R13)，其中優選R′2和R′3是H；W是NH；R13是芳烷基，R14是H。
在另一個實施方案中，U是C(R16)(R17)；V是N；W是N或N(R13)；Y是C(O)。優選R13和R16是芳基；R17是H。
當R11、R12和E形成式(IXa)的環時；W通常是N(R13)，其中R13是芳基或環烷基如哌啶基。
在另一個實施方案中，R16和R17形成環狀結構，例如環戊基或環己基。
本發明還提供下式化合物(VI組)
其中X、Y、R1、R2和R3如上所述，R11和R12和E合在一起形成式(X)的環
其中U和V彼此獨立地或一起是N、C、N(R13)，其中R13是H、烷基、烷氧基、烷氧羰基、羧基、烷硫基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基；或選擇性地含有一個或多個選自N、O和S的雜原子的芳基、芳烷基、環烷基、烷基環烷基、稠合的芳基環烷基或烷基稠合的芳基環烷基；或C(R16)(R17)，其中R16和R17如上所定義；n是1或2。
本發明還提供合成式(A)化合物的方法
其中Z′如下所定義；R1是選擇性地被1-3個鹵素或羥基取代的烷基或鏈烯基；-烷基-C(O)OCH3；烷基氨基、二烷基氨基、烷基二烷基氨基；或選擇性地含有1-4個選自N、O和S的雜原子并且選擇性地被取代基取代的環烷基、烷基環烷基、鏈烯基環烷基、(C5-C12)芳基、(C5-C12)芳烷基、(C5-C12)芳基鏈烯基、稠合的(C5-C12)芳基環烷基或稠合的(C5-C12)芳基環烷基烷基，所述取代基選自鹵素、氰基、硝基、羥基、鹵代烷基、氨基、氨基烷基、二烷基氨基、烷基、鏈烯基、亞烷基二氧基、鏈炔基、烷氧基、鹵代烷氧基、羧基、烷氧羰基、烷基甲酰胺、(C5-C6)芳基、-O-(C5-C6)芳基、芳基甲酰胺、烷硫基或鹵代烷硫基；
X和Y彼此獨立地是O、S或N，其中N可被如下基團選擇性取代被1-3個鹵原子選擇性取代的烷基或鏈烯基；選擇性含有1-3個選自N、O和S的雜原子并且選擇性地被取代基取代的(C5-C6)芳基、芳烷基或芳基鏈烯基，所述取代基選自鹵素、氰基、硝基、羥基、鹵代烷基、氨基、氨基烷基、二烷基氨基、烷基、鏈烯基、鏈炔基、烷氧基、鹵代烷氧基、羧基、烷氧羰基、烷基甲酰胺、芳基甲酰胺、烷硫基或鹵代烷硫基；R2和R3彼此獨立地均是H；被1-3個鹵素、羥基、硫、烷硫基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷基胍基、二烷基胍基、胍基或酰胺基胍選擇性取代的烷基或鏈烯基；-RCOR′、-RCOOR′、-RNR′R″Ro或-RC(O)NR′R″，其中R是烷基或鏈烯基，R′、R″和Ro彼此獨立地是H、烷基、鏈烯基、環烷基或(C5-C6)芳基；或選擇性地含有1-4個選自N、O和S的雜原子并且選擇性地被取代基取代的環烷基、烷基環烷基、鏈烯基環烷基、烷氧基芳基、烷硫基芳基、烷氨基芳基、(C5-C12)芳基、(C5-C12)芳烷基或(C5-C12)芳基鏈烯基，所述取代基選自鹵素、氰基、酮基、硝基、羥基、鹵代烷基、氨基、氨基烷基、二烷基氨基、脒、烷基脒、二烷基脒、烷基、鏈烯基、亞烷基二氧基、鏈炔基、烷氧基、鹵代烷氧基、羧基、烷氧羰基、烷基甲酰胺、(C5-C6)芳基、-O-(C5-C6)芳基、芳基甲酰胺、烷硫基或鹵代烷硫基；該方法包括如下步驟(a)將式(B)的化合物
其中M是Li或MgBr，與式(C)的醛反應，
其中[PGR1]是保護基；(b)從得到的醇(D)中脫除保護基；(c)將步驟(b)中得到的醇與式(E)的酸偶聯；Z′-COOH(E)和(d)氧化所得到的產物，并且，如需要，脫除保護基以得到最終化合物。
根據一個實施方案，通過將式(C)的醛與鹽酸在二噁烷中反應而從醇(D)中脫除保護基[PGR1]。保護基[PGR1]可以是任何適宜的基團，例如Boc。
根據另一個實施方案，(d)的氧化步驟用Dess Martin試劑進行。
在另一個實施方案中，式(B)化合物通過如下步驟合成(e)將式(R1)COOH的酸用亞硫酰氯或草酰氯處理；(f)將得到的酰氯用肼處理得到式(R1)CONHNH2的酰肼；
(g)將酰肼與原甲酸三乙酯或原甲酸三甲酯和TsOH反應得到式(F)的噁二唑
(h)將噁二唑用丁基鋰處理，并且，如需要，使之與MgBr□OEt2反應得到化合物B。
在一個實施方案中，Z′是
其中A是直接鍵、-C(O)-、-NH-C(O)-、-S(O)2-、-NH-S(O)2-、-OC(O)-、-C-或氨基酸，所述氨基酸選自脯氨酸、異亮氨酸、環己基丙氨酸、在硫上被烷基、鏈烯基或苯基選擇性取代的半胱氨酸，所述烷基、鏈烯基或苯基又可以選擇性地被鹵素、氰基、硝基、鹵代烷基、氨基、氨基烷基、二烷基氨基、烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、羧基、烷氧羰基、烷基甲酰胺、芳基甲酰胺、烷硫基或鹵代烷硫基取代；苯丙氨酸、高苯丙氨酸、脫氫苯丙氨酸、二氫吲哚-2-甲酸；被烷基、鏈烯基或苯基選擇性取代的四氫異喹啉-2-甲酸，所述烷基、鏈烯基或苯基又可以選擇性地被鹵素、氰基、硝基、鹵代烷基、氨基、氨基烷基、二烷基氨基、烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、羧基、烷氧羰基、烷基甲酰胺、芳基甲酰胺、烷硫基或鹵代烷硫基取代；色氨酸、酪氨酸、絲氨酸或選擇性地被烷基或芳基取代的蘇氨酸；組氨酸、蛋氨酸、纈氨酸、正纈氨酸、正亮氨酸、八氫吲哚-2-甲酸；天冬酰胺、谷氨酰胺、鳥氨酸和在側鏈氮上被取代基選擇性取代的賴氨酸，所述取代基選自烷基、鏈烯基、鏈炔基、烷氧基烷基、烷硫基烷基、烷氨基烷基、二烷基氨基烷基、羧基烷基、烷氧羰基烷基，或選擇性含有一個或多個選自N、O和S的雜原子的芳基、芳烷基、環烷基、烷基環烷基、稠合的芳基環烷基或烷基稠合的芳基環烷基；R4是H、烷基、鏈烯基或鏈炔基；或選擇性地含有一個或多個選自N、O和S的雜原子并且選擇性地被烷基、鏈烯基、鏈炔基、鹵素、氰基、硝基、羥基、鹵代烷基、烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羧基、鹵代烷氧基、烷氧羰基、烷基甲酰胺、芳基、芳烷基、芳基甲酰胺、烷硫基或鹵代烷硫基取代的環烷基、烷基環烷基、(C5-C12)芳基、(C5-C12)芳烷基、稠合的(C5-C12)芳基環烷基或稠合的(C5-C12)芳基環烷基烷基，或不存在；或者Z′可以是
其中R′2和R′3彼此獨立地或一起是H；被1-3個鹵素、羥基、硫、烷硫基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷基胍基、二烷基胍基、胍基或酰胺基胍選擇性取代的烷基或鏈烯基；-RCOR′、-RCOOR′、-RNR′R″Ro或-RC(O)NR′R″，其中R是烷基或鏈烯基，R′、R″和Ro彼此獨立地是H、烷基、鏈烯基、環烷基或(C5-C6)芳基；或選擇性地含有1-4個選自N、O和S的雜原子并且選擇性地被取代基取代的環烷基、烷基環烷基、鏈烯基環烷基、烷氧基芳基、烷硫基芳基、烷氨基芳基、(C5-C12)芳基、(C5-C12)芳烷基或(C5-C12)芳基鏈烯基，所述取代基選自鹵素、氰基、酮基、硝基、羥基、鹵代烷基、氨基、氨基烷基、二烷基氨基、脒、烷基脒、二烷基脒、烷基、鏈烯基、亞烷基二氧基、鏈炔基、烷氧基、鹵代烷氧基、羧基、烷氧羰基、烷基甲酰胺、(C5-C6)芳基、-O-(C5-C6)芳基、芳基甲酰胺、烷硫基或鹵代烷硫基；R13是或H、烷基、鹵素、烷氧基、烷氧羰基、羧基、烷硫基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基；或選擇性地含有一個或多個選自N、O和S的雜原子并且選擇性地被鹵素或烷基取代的芳基、芳烷基、環烷基、烷基環烷基、稠合的芳基環烷基或烷基稠合的芳基環烷基；R14是或H、烷基、鏈烯基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基；或選擇性地含有一個或多個選自N、O和S的雜原子并且選擇性地被取代基取代的芳基、芳烷基、環烷基、烷基環烷基、稠合的芳基環烷基、烷基稠合的芳基環烷基或芳氧基甲酰胺，所述取代基選自烷基、鹵素、烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羧基、鏈烯基、鏈炔基、鹵代烷氧基、烷氧羰基、烷基甲酰胺、芳基、芳烷基、芳基甲酰胺、芳烷基甲酰胺、烷硫基或鹵代烷硫基；R15是H、烷基、鹵素、烷氧基、烷氧羰基、羧基、烷硫基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基；或選擇性地含有一個或多個選自N、O和S的雜原子的芳基、芳烷基、環烷基、烷基環烷基、稠合的芳基環烷基或烷基稠合的芳基環烷基。
在另一個實施方案中，Z′是
其中m是0或1；n是0或1；D是直接鍵或氨基酸，所述氨基酸選自脯氨酸、異亮氨酸、環己基丙氨酸、在硫上被烷基、鏈烯基或苯基選擇性取代的半胱氨酸，所述烷基、鏈烯基或苯基又可以選擇性地被鹵素、氰基、硝基、鹵代烷基、氨基、氨基烷基、二烷基氨基、烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、羧基、烷氧羰基、烷基甲酰胺、芳基甲酰胺、烷硫基或鹵代烷硫基取代；苯丙氨酸、高苯丙氨酸、脫氫苯丙氨酸、二氫吲哚-2-甲酸；被烷基、鏈烯基或苯基選擇性取代的四氫異喹啉-2-甲酸，所述烷基、鏈烯基或苯基又可以選擇性地被鹵素、氰基、硝基、鹵代烷基、氨基、氨基烷基、二烷基氨基、烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、羧基、烷氧羰基、烷基甲酰胺、芳基甲酰胺、烷硫基或鹵代烷硫基取代；色氨酸、酪氨酸、絲氨酸或選擇性地被烷基或芳基取代的蘇氨酸；組氨酸、蛋氨酸、纈氨酸、正纈氨酸、正亮氨酸、八氫吲哚-2-甲酸；天冬酰胺、谷氨酰胺、鳥氨酸和在側鏈氮上被取代基選擇性取代的賴氨酸，所述取代基選自烷基、鏈烯基、鏈炔基、烷氧基烷基、烷硫基烷基、烷氨基烷基、二烷基氨基烷基、羧基烷基、烷氧羰基烷基，或選擇性含有一個或多個選自N、O和S的雜原子的芳基、芳烷基、環烷基、烷基環烷基、稠合的芳基環烷基或烷基稠合的芳基環烷基；A′是直接鍵、-C(O)-、-NH-C(O)-、-S(O)2-、-NH-S(O)2-、-OC(O)或-C-。
在又一個實施方案中，Z′是
其中W是S或O；R8是烷基氨基、二烷基氨基或氨基；R9是H、烷基或鹵素；或者Z′是
其中
R10是(C5-C6)芳基、(C5-C6)芳烷基、(C5-C6)芳基鏈烯基、環烷基、烷基環烷基、稠合的芳基環烷基或烷基稠合的芳基環烷基，這些基團選擇性地含有一個或多個選自N、S和非過氧化物O的雜原子并且選擇性地被鹵素、氰基、硝基、鹵代烷基、氨基、氨基烷基、二烷基氨基、烷基、鏈烯基、鏈炔基、烷氧基、鹵代烷氧基、羧基、烷氧羰基、烷基甲酰胺、烷硫基或鹵代烷硫基取代。
在一個優選的實施方案中，Z′是
R11、R12和E合在一起形成含有5-10個選自C、N、S和O的原子的單環或雙環；所述環含有一個或多個酮基并且選擇性地被如下基團取代鹵素、氰基、硝基、鹵代烷基、氨基、氨基烷基、二烷基氨基、烷基、鏈烯基、鏈炔基、烷氧基、鹵代烷氧基、羧基、烷氧羰基、烷基甲酰胺、烷硫基、鹵代烷硫基；選擇性地含有一個或多個選自N、S和非過氧化物O的雜原子并且選擇性地被鹵素、氰基、硝基、鹵代烷基、氨基、氨基烷基、二烷基氨基、烷基、鏈烯基、鏈炔基、烷氧基、鹵代烷氧基、羧基、烷氧羰基、-C(O)O(烷基)、-C(O)(烷基)、烷基甲酰胺、烷硫基或鹵代烷硫基取代的環烷基、烷基環烷基、鏈烯基環烷基、(C5-C12)芳基、(C5-C12)芳烷基、(C5-C12)芳烷基)OC(O)NH-或(C5-C12)芳基鏈烯基。
在一個優選的實施方案中，本發明提供合成式(G)化合物的方法
其中T是H或NH2；R1是選擇性地被1-3個鹵素或羥基取代的烷基或鏈烯基；羧酸酯例如-烷基-C(O)OCH3；烷基氨基、二烷基氨基、烷基二烷基氨基；或選擇性地含有1-4個選自N、O和S的雜原子并且選擇性地被取代基取代的環烷基、烷基環烷基、鏈烯基環烷基、(C5-C12)芳基、(C5-C12)芳烷基、(C5-C12)芳基鏈烯基、稠合的(C5-C12)芳基環烷基或稠合的(C5-C12)芳基環烷基烷基，所述取代基選自鹵素、氰基、硝基、羥基、鹵代烷基、氨基、氨基烷基、二烷基氨基、烷基、鏈烯基、亞烷基二氧基、鏈炔基、烷氧基、鹵代烷氧基、羧基、烷氧羰基、烷基甲酰胺、(C5-C6)芳基、-O-(C5-C6)芳基、芳基甲酰胺、烷硫基或鹵代烷硫基；Ar是被H、烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、鹵素或羥基選擇性取代的芳基或芳烷基；該方法包括如下步驟(a)將式(B)化合物
其中M是Li或MgBr，與式(C)的醛反應，
其中[PrG1]是保護基；(b)從得到的醇(D)中脫除保護基；(c)將步驟(b)中得到的醇與式(H)的酸偶聯；
其中T′是H或[PGR2]NH，其中[PGR2]是保護基；(d)氧化所得到的產物，生成式(J)的酮
然后，當T′是[PGR2]NH時，(e)脫除保護基[PGR2]得到式(G)的化合物。優選[PGR2]是Cbz。
對于有取代的情況，本文所用術語“選擇性取代的”是指單取代至完全取代的。
本文所用術語“彼此獨立地”是指取代基可以相同或不同。
本文所用術語“烷基”是指C1-C15，但優選C1-C8。
本文所用術語“鏈烯基”是指C1-C15，但優選C1-C8。
本文所用術語“鏈炔基”是指C1-C15，但優選C1-C8。
可以理解，對于烷基、鏈烯基或鏈炔基，無論是取代的還是未取代的，均可以是直鏈或支鏈的。
若無另外說明，本文所用術語“芳基”是指優選含有5-12個碳、更優選5-6個碳的芳基。若無另外說明，該術語既包括單環也包括二環的稠合環系。
本文中，當術語“芳烷基”是用通式(Cx-Cy)芳烷基定義時，x和y是指構成芳基的碳數。烷基如上所定義。該術語包括單取代的烷基(例如芐基)，以及二取代的烷基例如-烷基(芳基)2(例如-CH(苯基)2)。術語芳烷基和烷基稠合的芳基環烷基包括(α，α)-二取代的基團例如(α，α)-二取代的芐基和(α，α)-二取代的3，4-亞甲二氧基芐基，其中的α取代基優選烷基如甲基、乙基或丙基。具體的例子包括(α，α)-二甲基芐基和(α，α)-二甲基-3，4-亞甲二氧基芐基。
本文所用術語“芳基鏈烯基”包括其中的鏈烯基含有1-3個或更多雙鍵的芳基。芳基鏈烯基的例子包括＝CH-CH2-芳基和-CH＝CH-芳基，其中的芳基優選苯基。
若無另外說明，本文所用術語“環烷基”是指優選含有3-12個碳、更優選3-6個碳的環烷基。若無另外說明，該術語包括單環、二環和三環的稠合環系。
本文所用術語“Cbz”是指芐氧羰基。
本文所用術語“甲酰胺”是酰胺的同義詞，即式-NHC(O)-的基團。
本文所用術語“氧基甲酰胺”是指式-O-C(O)NH-的基團。
本文所用術語“氧羰基”是指式-OC(O)-的基團。
上述化合物的可藥用鹽也在本發明的范圍內。
附圖概述
圖1是合成I組化合物的反應路線圖。
圖2是合成I組化合物的反應路線圖。
圖3是合成I組化合物的反應路線圖。
圖4是合成I組化合物的反應路線圖。
圖5是合成II組化合物的反應路線圖。
圖6是合成II組化合物的反應路線圖。
圖7是合成II組化合物的反應路線圖。
圖8是合成III組化合物的反應路線圖。
圖9是合成III組化合物的反應路線圖。
圖10是合成IV組化合物的反應路線圖。
圖11是合成V組化合物的反應路線圖。
圖12是合成V組化合物的反應路線圖。
圖13是合成V組化合物的反應路線圖。
圖13是合成V組化合物的反應路線圖。
圖14是合成V組化合物的反應路線圖。
圖15是合成V組化合物的反應路線圖。
圖16是合成V組化合物的反應路線圖。
圖17是合成V組化合物的反應路線圖。
圖18是合成V組化合物的反應路線圖。
圖19是合成V組化合物的反應路線圖。
圖20是合成V組化合物的反應路線圖。
圖21是合成V組化合物的反應路線圖。
圖22是合成V組化合物的反應路線圖。
圖23給出了某些I組化合物的活性。
圖24給出了某些I組化合物的活性。
圖25給出了某些I組化合物的活性。
圖26給出了某些I組化合物的活性。
圖27給出了某些I組化合物的活性。
圖28給出了某些II組和III組化合物的活性。
圖29給出了某些II組、III組和IV組化合物的活性。
圖30給出了某些V組化合物的活性。
圖31給出了某些V組化合物的活性。
圖32給出了某些V組化合物的活性。
圖33給出了某些V組化合物的活性。
圖34給出了某些V組化合物的活性。
圖35給出了某些V組化合物的活性。
圖36給出了某些V組化合物的活性。
圖37給出了某些V組化合物的活性。
圖38給出了某些V組化合物的活性。
圖39是合成本發明某些化合物的反應路線圖。
發明詳述已證實本發明的化合物是絲氨酸蛋白酶人噬中性白細胞彈性蛋白酶(HNE)的強抑制劑。它們是可逆的抑制劑，推測其可與活性位點的絲氨酸殘基形成過渡態中間體。該化合物的特征在于，它們的分子量低、對HNE的選擇性高并且對于生理條件穩定。因此，該化合物可用于預防、緩解和/或治療由與存在HNE有關的降解作用所介導的疾病。這些化合物的用途非常重要，因為它們不僅涉及人類的各種體內治療，而且還可以用作體外的診斷工具。
本發明提供(但不僅限于)實施例中以及下文中所描述的實施方案。
以上實施方案的命名如下(盡管所公開的大部分實施方案表示的是具有(S)-構型的2-甲基丙基立體化學，但應當理解(R)-構型以及外消旋的(R，S)-構型均在本發明的范圍內)CE-2157 2-氧代-5-(苯基)-1，4-苯并二氮雜-N-[1-(2-[5-(3-甲基芐基)-1，3，4-噁二唑基]羰基)-2-(S)-甲基丙基]乙酰胺CE-2158 3-(S)-[(芐氧羰基)氨基-(5，6-苯基)-□-內酰胺]-N-[1-(3-[5-(3-三氟甲基芐基)-1，2，4-噁二唑基]羰基)-2-(S)-甲基丙基]乙酰胺CE-2159 2-(R，S)-[(亞甲基-4-吡啶基)哌嗪-2，5-二酮]-N-[1-(2-[5-(3-甲基芐基)-1，3，4-噁二唑基]羰基)-2-(S)-甲基丙基]乙酰胺CE-2160 3-(R，S)-[(芐氧羰基)氨基-□-內酰胺]-N-[1-(3-[5-(3-三氟甲基芐基)-1，2，4-噁二唑基]羰基)-2-(S)-甲基丙基]乙酰胺CE-2161 (吡啶基-3-羰基)-L-纈氨酰基-N-[1-(2-[5-(3-甲基芐基)-1，3，4-噁二唑基]羰基)-2-(S)-甲基丙基]-L-脯氨酰胺CE-2162 4-[1-(2-N-嗎啉代)乙基-3-(R)-芐基哌嗪-2，5-二酮]-N-[1-(2-[5-(3-甲基芐基)-1，3，4-噁二唑基]羰基)-2-(S)-甲基丙基]乙酰胺CE-2163 甲基磺酰基-L-纈氨酰基-N-[1-(2-[5-(3-甲基芐基)-1，3，4-噁二唑基]羰基)-2-(S)-甲基丙基]-L-脯氨酰胺CE-2164 (吡咯-2-羰基)-N-(芐基)甘氨酰基-N-[1-(2-[5-(3-甲基芐基)-1，3，4-噁二唑基]羰基)-2-(S)-甲基丙基]酰胺CE-2165 N-乙酰基-2-(L)-(2，3-二氫-1H-吲哚)-N-[1-(2-[5-(3-甲基芐基)-1，3，4-噁二唑基]羰基)-2-(S)-甲基丙基]酰胺CE-2166 1-苯基-1，2，4-三唑烷-3，5-二酮-N-[1-(2-[5-(3-甲基芐基)-1，3，4-噁二唑基]羰基)-2-(S)-甲基丙基]乙酰胺CE-2168 苯基磺酰基-L-纈氨酰基-N-[1-(2-[5-(3-甲基芐基)-1，3，4-噁二唑基]羰基)-2-(S)-甲基丙基]-L-脯氨酰胺CE-2170 1-[2-(5-[3-甲基芐基]-1，3，4-噁二唑基]-2-(S)-[(芐氧羰基)氨基]-3-甲基丁-1-酮CE-2171 (3-吡啶基羰基)-L-纈氨酰基-N-[1-(3-[5-(3-三氟甲基芐基)-1，2，4-噁二唑基]羰基)-2-(S)-甲基丙基]-L-脯氨酰胺CE-2172 甲基磺酰基-L-纈氨酰基-N-[1-(3-[5-(3-三氟甲基芐基)-1，2，4-噁二唑基]羰基)-2-(S)-甲基丙基]-L-脯氨酰胺CE-2173 1-(3-嗎啉代乙基)-5-(R)-芐基-2，4-咪唑烷二酮-N-[1-(2-[5-(3-甲基芐基)-1，3，4-噁二唑基]羰基)-2-(R，S)-甲基丙基]乙酰胺CE-2174 4-(R)-異丙基-2，5-咪唑烷二酮-N-[1-(2-[5-(3-甲基芐基)-1，3，4-噁二唑基]羰基)-2-(S)-甲基丙基]乙酰胺CE-2176 1-芐基-1，2，4-三唑烷-3，5-二酮-N-[1-(2-[5-(3-甲基芐基)-1，3，4-噁二唑基]羰基)-2-(S)-甲基丙基]乙酰胺CE-2177 (芐氧羰基)-L-纈氨酰基-N-[1-(2-[5-(3，4-亞甲二氧基芐基)-1，3，4-噁二唑基]羰基)-2-(S)-甲基丙基]-L-脯氨酰胺CE-2178 (芐氧羰基)-L-纈氨酰基-N-[1-(3-[5-(3，4-亞甲二氧基芐基)-1，2，4-噁二唑基]羰基)-2-(S)-甲基丙基]-L-脯氨酰胺CE-2179 5-(R，S)-苯基-1-甲基-2，4-咪唑烷二酮-N-[1-(2-[5-(3-甲基芐基)-1，3，4-噁二唑基]羰基)-2-(S)-甲基丙基]乙酰胺CE-2180 1-(N-嗎啉代乙基)-5-(R)-芐基-2，4-咪唑烷二酮-N-[1-(3-[5-(3-三氟甲基芐基)-1，2，4-噁二唑基]羰基)-2-(R，S)-甲基丙基]乙酰胺CE-2181 1-(N-嗎啉代乙基)-5-(S)-芐基-2，4-咪唑烷二酮-N-[1-(3-[5-(3-三氟甲基芐基)-1，2，4-噁二唑基]羰基)-2-(R，S)-甲基丙基]乙酰胺CE-2182 5-(R，S)-苯基-1-甲基-2，4-咪唑烷二酮-N-[1-(3-[5-(3-三氟甲基芐基)-1，2，4-噁二唑基]羰基)-2-(S)-甲基丙基]酰胺CE-2183 芐氧羰基-L-(1，2，3，4-四氫異喹啉)-3-N-[1-(2-[5-(3-甲基芐基)-1，3，4-噁二唑基]羰基)-2-(R，S)-甲基丙基]酰胺CE-2184 1-(N-嗎啉代乙基)-5-(S)-芐基-2，4-咪唑烷二酮-N-[1-(2-[5-(3-甲基芐基)-1，3，4-噁二唑基]羰基)-2-(R，S)-甲基丙基]乙酰胺CE-2185 4-吡啶基亞甲基氧基羰基-L-纈氨酰基-N-[1-(3-[5-(3-三氟甲基芐基)-1，2，4-噁二唑基]羰基)-2-(S)-甲基丙基]-L-脯氨酰胺CE-2186 4-吡啶基亞甲基氧基羰基-L-纈氨酰基-N-[1-(2-[5-(3-甲基芐基)-1，3，4-噁二唑基]羰基)-2-(S)-甲基丙基]-L-脯氨酰胺CE-2187 4-[1-(3，4-亞乙二氧基芐基)-3-(S)-芐基-哌嗪-2，5-二酮]-N-[1-(3-[5-(3-三氟甲基芐基)-1，2，4-噁二唑基]羰基)-2-(S)-甲基丙基]乙酰胺
CE-2188 1-芐基-4-(S)-芐基-2，5-咪唑烷二酮-N-[1-(3-[5-(3-三氟甲基芐基)-1，2，4-噁二唑基]羰基)-2-(S)-甲基丙基]乙酰胺CE-2189 1-芐基-2，4-咪唑烷二酮-N-[1-(3-[5-(3-三氟甲基芐基)-1，2，4-噁二唑基]羰基)-2-(S)-甲基丙基]乙酰胺CE-2190 [1-芐氧羰基-5-(R)-芐基哌嗪-3-酮]-N-[1-(2-[5-(3-甲基芐基)-1，3，4-噁二唑基]羰基)-2-(S)-甲基丙基]乙酰胺CE-2191 1-芐基-4-(S)-芐基-2，5-咪唑烷二酮-N-[1-(2-[5-(3-甲基芐基)-1，3，4-噁二唑基]羰基)-2-(R，S)-甲基丙基]乙酰胺CE-2192 1-(N-嗎啉代乙基)-5-(R，S)-苯基-2，4-咪唑烷二酮-N-[1-(2-[5-(3-甲基芐基)-1，3，4-噁二唑基]羰基)-2-(R，S)-甲基丙基]乙酰胺CE-2193 1-(N-嗎啉代乙基)-5-(R，S)-苯基-2，4-咪唑烷二酮-N-[1-(3-[5-(3-三氟甲基芐基)-1，2，4-噁二唑基]羰基)-2-(R，S)-甲基丙基]乙酰胺CE-2194 [4-(R，S)-(4-二甲氨基苯基)]-2，5-咪唑烷二酮-N-[1-(2-[5-(3-甲基芐基)-1，3，4-噁二唑基]羰基)-2-(S)-甲基丙基]乙酰胺CE-2195 (吡咯-2-羰基)-N-(1-(R，S)二氫化茚基)甘氨酰基-N-[1-(2-[5-(3-甲基芐基)-1，3，4-噁二唑基]羰基)-2-(S)-甲基丙基]酰胺CE-2196 (6-(R)-芐基哌嗪-2-酮)-N-[1-(2-[5-(3-甲基芐基)-1，3，4-噁二唑基]羰基)-2-(R，S)-甲基丙基]乙酰胺CE-2197 4-[1-(3，4-亞甲二氧基芐基)-3-(R)-芐基哌嗪-2，5-二酮]-N-[1-(2-[5-(3-甲基芐基)-1，3，4-噁二唑基]羰基)-2-(S)-甲基丙基]乙酰胺CE-2198 4-(R，S)-苯基-2，5-咪唑烷二酮-N-[1-(3-[5-(3-三氟甲基芐基)-1，2，4-噁二唑基]羰基)-2-(S)-甲基丙基]乙酰胺CE-2200 [4-(R，S)-(4-二甲氨基苯基)]-2，5-咪唑烷二酮-N-[1-(3-[5-(3-三氟甲基芐基)-1，2，4-噁二唑基]羰基)-2-(S)-甲基丙基]乙酰胺CE-2202 異丙基氧羰基-L-纈氨酰基-N-[1-(2-[5-(3-甲基芐基)-1，3，4-噁二唑基]羰基)-2-(S)-甲基丙基]-L-脯氨酰胺CE-2203 [4-(R)-(3-吡啶基亞甲基)]-2，5-咪唑烷二酮-N-[1-(3-[5-(3-三氟甲基芐基)-1，2，4-噁二唑基]羰基)-2-(S)-甲基丙基]乙酰胺CE-2204 1-芐氧羰基-(2-(R)-苯基哌嗪-5-酮)-N-[1-(2-[5-(3-甲基芐基)-1，3，4-噁二唑基]羰基)-2-(S)-甲基丙基]乙酰胺
CE-2205 [4-(R)-(3-吡啶基甲基)]-2，5-咪唑烷二酮-N-[1-(2-[5-(3-甲基芐基)-1，3，4-噁二唑基]羰基)-2-(S)-甲基丙基]乙酰胺CE-2206 [4-(R，S)-(4-吡啶基)-4-(R，S)-N-琥珀酰亞氨基]-2，5-咪唑烷二酮-N-[1-(2-[5-(3-甲基芐基)-1，3，4-噁二唑基]羰基)-2-(S)-甲基丙基]乙酰胺CE-2207 異丙基氧羰基-L-纈氨酰基-N-[1-(3-[5-(3-三氟甲基芐基)-1，2，4-噁二唑基]羰基)-2-(S)-甲基丙基]-L-脯氨酰胺CE-2208 (2-(R)-苯基哌嗪-5-酮)-N-[1-(2-[5-(3-甲基芐基)-1，3，4-噁二唑基]羰基)-2-(R，S)-甲基丙基]乙酰胺CE-2209 [4-(R，S)-(4-吡啶基)-4-(R，S)-N-琥珀酰亞氨基]-2，5-咪唑烷二酮-N-[1-(3-[5-(3-三氟甲基芐基)-1，2，4-噁二唑基]羰基)-2-(S)-甲基丙基]乙酰胺CE-2210 (N-芐基羰基)-N-(芐基)甘氨酰基-N-[1-(2-[5-(3-甲基芐基)-1，3，4-噁二唑基]羰基)-2-(S)-甲基丙基]酰胺CE-2211 (R，S)-3-氨基-2-氧代-5-苯基-1，4-(6-2′-氯苯并二氮雜)-N-[1-(2-[5-苯基-1，3，4-噁二唑基]羰基)-2-(R，S)-丙基]乙酰胺CE-2212 3-[1-(4-哌啶)]-苯并咪唑烷-2-酮-N-[1-(2-[5-(3-甲基芐基)-1，3，4-噁二唑基]羰基)-2-(S)-甲基丙基]乙酰胺CE-2213 甲氧羰基-L-纈氨酰基-N-[1-(2-[5-(3-甲基芐基)-1，3，4-噁二唑基]羰基)-2-(S)-甲基丙基]-L-脯氨酰胺CE-2214 甲氧羰基-L-纈氨酰基-N-[1-(3-[5-(3-三氟甲基芐基)-1，2，4-噁二唑基]羰基)-2-(S)-甲基丙基]-L-脯氨酰胺CE-2215 1，4-喹唑啉-2-酮-N-[1-(2-[5-(3-甲基芐基)-1，3，4-噁二唑基]羰基)-2-(S)-甲基丙基]乙酰胺CE-2216 [4-(R，S)-(2-吡啶基)-4-(R，S)-甲基]-2，5-咪唑烷二酮-N-[1-(2-[5-(3-甲基芐基)-1，3，4-噁二唑基]羰基)-2-(S)-甲基丙基]乙酰胺CE-2217 2-氧代-5-(2-吡啶基)-1，4-苯并二氮雜-N-[1-(2-[5-(3-甲基芐基)-1，3，4-噁二唑基]羰基)-2-(S)-甲基丙基]乙酰胺CE-2218 (R，S)-3-氨基-2-氧代-5-(2-吡啶基)-1，4-苯并二氮雜-N-[1-(2-[5-(3-甲基芐基)-1，3，4-噁二唑基]羰基)-2-(R，S)-甲基丙基]乙酰胺
CE-2219 1，4-喹唑啉-2-酮-N-[1-(3-[5-(3-三氟甲基芐基)-1，2，4-噁二唑基]羰基)-2-(S)-甲基丙基]乙酰胺CE-2220 (2S，5S)-5-氨基-1，2，4，5，6，7-六氫吖庚因并[3.2.1]吲哚-4-酮-羰基-N-[1-(3-[5-(3-甲基芐基)-1，2，4-噁二唑基]羰基)-2-(R，S)-甲基丙基]酰胺CE-2221 (R，S)-3-氨基-2-氧代-5-苯基-1，4-苯并二氮雜-N-[1-(3-[5-(3-甲基芐基)-1，2，4-噁二唑基]羰基)-2-(R，S)-甲基丙基]乙酰胺CE-2223 (R，S)-3-氨基-2-氧代-5-苯基-1，4-(2′-氯苯并二氮雜)-N-[1-(2-[5-(3-甲基芐基)-1，3，4-噁二唑基]羰基)-2-(R，S)-甲基丙基]乙酰胺CE-2224 (R，S)-3-氨基-2-氧代-5-(4-氯苯基)-1，4-苯并二氮雜-N-[1-(2-[5-(3-甲基芐基)-1，3，4-噁二唑基]羰基)-2-(R，S)-甲基丙基]乙酰胺CE-2225 (R，S)-3-氨基-2-氧代-5-甲基-1，4-(2′，3′-亞甲二氧基)苯并二氮雜)N-[1-(2-[5-(3-甲基芐基)-1，3，4-噁二唑基]羰基)-2-(R，S)-甲基丙基]乙酰胺CE-2226 (R，S)-3-氨基-2-氧代-5-甲基-1，4-苯并二氮雜-N-[1-(2-[5-(3-甲基芐基)-1，3，4-噁二唑基]羰基)-2-(R，S)-甲基丙基]乙酰胺CE-2227 4-(S)-(2-異丁基)-2，5-咪唑烷二酮N-[1-(2-[5-(3-甲基芐基)-1，3，4-噁二唑基]羰基)-2-(S)-甲基丙基]乙酰胺CE-2228 3-(R，S)-氨基-喹啉-2-酮-N-[1-(2-[5-(3-甲基芐基)-1，3，4-噁二唑基]羰基)-2-(R，S)-甲基丙基]乙酰胺CE-2229 (R，S)-3-氨基-2-氧代-5-(2-氯苯基)-1，4-(2′-氯苯并二氮雜)-N-[1-(2-[5-(3-甲基芐基)-1，3，4-噁二唑基]羰基)-2-(R，S)-甲基丙基]乙酰胺CE-2230 (R，S)-3-芐氧羰基氨基-2-氧代-5-(2-氯苯基)-1，4-(2′-氯苯并二氮雜)-N-[1-(2-[5-(3-甲基芐基)-1，3，4-噁二唑基]羰基)-2-(R，S)-甲基丙基]乙酰胺CE-2231 4-螺環戊烷-2，5-咪唑烷二酮-N-[1-(2-[5-(3-甲基芐基)-1，3，4-噁二唑基]羰基)-2-(S)-甲基丙基]乙酰胺CE-2232 芐氧羰基-L-纈氨酰基-N-(苯基)甘氨酰基N-[1-(2-[5-(3-甲基芐基)-1，3，4-噁二唑基]羰基)-2-(S)-甲基丙基]酰胺
CE-2233 2-氧代-5-(4-哌啶基)-1，4-苯并二氮雜-N-[1-(2-[5-(3-甲基芐基)-1，3，4-噁二唑基]羰基)-2-(S)-甲基丙基]乙酰胺CE-2234 2-(2-吡啶基)-苯并咪唑-N-[1-(2-[5-(3-甲基芐基)-1，3，4-噁二唑基]羰基)-2-(S)-甲基丙基]乙酰胺CE-2235 (R，S)-3-氨基-2-氧代-5-甲基-1，4-(2′，3′-二甲氧基苯并二氮雜)-N-[1-(2-[5-(3-甲基芐基)-1，3，4-噁二唑基]羰基)-2-(R，S)-甲基丙基]乙酰胺CE-2236 (R，S)-3-氨基-2-氧代-5-甲基-1，4-(1-噻吩并二氮雜)-N-[1-(2-[5-(3-甲基芐基)-1，3，4-噁二唑基]羰基)-2-(S)-甲基丙基]乙酰胺CE-2237 2-氧代-5-(4-三氟甲基苯基)-1，4-苯并二氮雜-N-[1-(2-[5-(3-甲基芐基)-1，3，4-噁二唑基]羰基)-2-(S)-甲基丙基]乙酰胺CE-2238 2，5-咪唑烷二酮-N-[1-(2-[5-(3-甲基芐基)-1，3，4-噁二唑基]羰基)-2-(S)-甲基丙基]乙酰胺CE-2239 4，4-二甲基-2，5-咪唑烷二酮-N-[1-(2-[5-(3-甲基芐基)-1，3，4-噁二唑基]羰基)-2-(S)-甲基丙基]乙酰胺CE-2240 4-(S)-(2-異丙基)-2，5-咪唑烷二酮-N-[1-(2-[5-(3-甲基芐基)-1，3，4-噁二唑基]羰基)-2-(S)-甲基丙基]乙酰胺CE-2241 4-螺環己烷-2，5-咪唑烷二酮-N-[1-(2-[5-(3-甲基芐基)-1，3，4-噁二唑基]羰基)-2-(S)-甲基丙基]乙酰胺CE-2242 2-氧代-5-苯基-1，4-(4′-甲基苯并二氮雜)-N-[1-(2-[5-(3-甲基芐基)-1，3，4-噁二唑基]羰基)-2-(S)-甲基丙基]乙酰胺CE-2243 4-(R)-(3-吲哚基)-2，5-咪唑烷二酮-N-[1-(2-[5-(3-甲基芐基)-1，3，4-噁二唑基]羰基)-2-(S)-甲基丙基]乙酰胺CE-2244 2-氧代-5-甲基-1，4-(1-噻吩并二氮雜)-N-[1-(2-[5-(3-甲基芐基)-1，3，4-噁二唑基]羰基)-2-(S)-甲基丙基]乙酰胺CE-2245 2-氧代-5-甲基-1，4-(2-苯基-1-噻吩并二氮雜)-N-[1-(2-[5-(3-甲基芐基)-1，3，4-噁二唑基]羰基)-2-(S)-甲基丙基]乙酰胺CE-2246 4-(R)-(2-異丁基)-2，5-咪唑烷二酮-N-[1-(2-[5-(3-甲基芐基)-1，3，4-噁二唑基]羰基)-2-(S)-甲基丙基]乙酰胺CE-2247 4-(R)-(2-N，N-二甲基甲酰氨基)-2，5-咪唑烷二酮-N-[1-(2-[5-(3-甲基芐基)-1，3，4-噁二唑基]羰基)-2-(S)-甲基丙基]乙酰胺CE-2248 2-氧代-5-(3，4-亞甲二氧基苯基)-1，4-苯并二氮雜-N-[1-(2-[5-(3-甲基芐基)-1，3，4-噁二唑基]羰基)-2-(S)-甲基丙基]乙酰胺CE-2249 4-(R)-(3-甲氧羰基)丙基-2，5-咪唑烷二酮-N-[1-(2-[5-(3-甲基芐基)-1，3，4-噁二唑基]羰基)-2-(S)-甲基丙基]乙酰胺CE-2250 2-氧代-5-(2-甲氧基苯基)-1，4-苯并二氮雜-N-[1-(2-[5-(3-甲基芐基)-1，3，4-噁二唑基]羰基)-2-(S)-甲基丙基]乙酰胺CE-2251 2-[5-氨基-6-氧代-2-(4-氟苯基)-1，6-二氫-1-吡啶基]-N-[1-(2-[5-(3-甲基芐基)-1，3，4-噁二唑基]羰基)-2-(S)-甲基丙基]乙酰胺CE-2252 4，4-二苯基-2，5-咪唑烷二酮-N-[1-(2-[5-(3-甲基芐基)-1，3，4-噁二唑基]羰基)-2-(S)-甲基丙基]乙酰胺CE-2253 4-螺-(2-二氫化茚基)-2，5-咪唑烷二酮-N-[1-(2-[5-(3-甲基芐基)-1，3，4-噁二唑基]羰基)-2-(S)-甲基丙基]乙酰胺CE-2254 2-[(4-氟苯基)-1，6-二氫-1-嘧啶基]-N-[1-(2-[5-(3-甲基芐基)-1，3，4-噁二唑基]羰基)-2-(S)-甲基丙基]乙酰胺CE-2255 4-(R)-(4-羥基芐基)-2，5-咪唑烷二酮-N-[1-(2-[5-(3-甲基芐基)-1，3，4-噁二唑基]羰基)-2-(S)-甲基丙基]乙酰胺CE-2256 4-(R)-(4-羥基芐基)-2，5-咪唑烷二酮-N-[1-(2-[5-(3，4-亞甲二氧基芐基)-1，3，4-噁二唑基]羰基)-2-(S)-甲基丙基]乙酰胺CE-2257 4-(R)-(2-咪唑基)-2，5-咪唑烷二酮-N-[1-(2-[5-(3-甲基芐基)-1，3，4-噁二唑基]羰基)-2-(S)-甲基丙基]乙酰胺CE-2258 2-氧代-5-苯基-1，4-(2′-二甲基氨基苯并二氮雜)-N-[1-(2-[5-(3-甲基芐基)-1，3，4-噁二唑基]羰基)-2-(S)-甲基丙基]乙酰胺CE-2259 4，4-二苯基-2，5-咪唑烷二酮-N-[1-(2-[5-(3，4-亞甲二氧基芐基)-1，3，4-噁二唑基]羰基)-2-(S)-甲基丙基]乙酰胺CE-2260 2-[5-氨基-6-氧代-2-苯基-1，6-二氫-1-嘧啶基]-N-[1-(2-[5-(3-甲基芐基)-1，3，4-噁二唑基]羰基)-2-(S)-甲基丙基]乙酰胺CE-2261 2-[5-氨基-6-氧代-2-(4-氟苯基)-1，6-二氫-1-吡啶基]-N-[1-(2-[5-(3，4-亞甲二氧基芐基)-1，3，4-噁二唑基]羰基)-2-(S)-甲基丙基]乙酰胺
CE-2262 2-[5-氨基-6-氧代-2-噻吩基-1，6-二氫-1-嘧啶基]-N-[1-(2-[5-(3-甲基芐基)-1，3，4-噁二唑基]羰基)-2-(S)-甲基丙基]乙酰胺CE-2263 2-[5-氨基-6-氧代-2-(3-吡啶基)-1，6-二氫-1-嘧啶基]N-[1-(2-[5-(3-甲基芐基)-1，3，4-噁二唑基]羰基)-2-(S)-甲基丙基]乙酰胺ONO-PO-690 2-[5-(芐氧羰基)氨基-6-氧代-2-(4-氟苯基)-1，6-二氫-1-嘧啶基]-N-[1-(2-[5-(α，α-二甲基芐基)-1，3，4-噁二唑基]羰基)-2-(S)-甲基丙基]乙酰胺ONO-PO-691 2-[5-氨基-6-氧代-2-(4-氟苯基)-1，6-二氫-1-嘧啶基]-N-[1-(2-[5-(α，α-二甲基芐基)-1，3，4-噁二唑基]羰基)-2-(S)-甲基丙基]乙酰胺ONO-PO-692 2-[5-氨基-6-氧代-2-(4-氟苯基)-1，6-二氫-1-嘧啶基]-N-[1-(2-[5-(α，α-二甲基-3-甲基芐基)-1，3，4-噁二唑基]羰基)-2-(S)-甲基丙基]乙酰胺ONO-PO-693 2-[5-氨基-6-氧代-2-(4-氟苯基)-1，6-二氫-1-嘧啶基]-N-[1-(2-[5-(3-甲基芐基)-1，3，4-噁二唑基]羰基)-2-(R)-甲基丙基]乙酰胺ONO-PO-694 2-[5-氨基-6-氧代-2-(4-氟苯基)-1，6-二氫-1-嘧啶基]-N-[1-(2-[5-苯基1，3，4-噁二唑基]羰基)-2-(S)-甲基丙基]乙酰胺ONO-PO-695 2-[5-氨基-6-氧代-2-(4-氟苯基)-1，6-二氫-1-嘧啶基]-N-[1-(2-[5-(3-吡啶基)-1，3，4-噁二唑基]羰基)-2-(S)-甲基丙基]乙酰胺ONO-PO-696 2-[5-氨基-6-氧代-2-(4-氟苯基)-1，6-二氫-1-嘧啶基]-N-[1-(2-[5-叔丁基-1，3，4-噁二唑基]羰基)-2-(S)-甲基丙基]乙酰胺ONO-PO-697 2-[5-(芐氧羰基)氨基-6-氧代-2-(4-氟苯基)-1，6-二氫-1-嘧啶基]-N-[1-(2-[5-苯基-1，3，4-噁二唑基]羰基)-2-(S)-甲基丙基]乙酰胺ONO-PO-698 2-[5-(芐氧羰基)氨基-6-氧代-2-(4-氟苯基)-1，6-二氫-1-嘧啶基]-N-[1-(2-[5-叔丁基-1，3，4-噁二唑基]羰基)-2-(S)-甲基丙基]乙酰胺ONO-PO-699 2-[5-氨基-6-氧代-2-(4-氟苯基)-1，6-二氫-1-嘧啶基]-N-[1-(2-[5-(4-甲氧基苯基)-1，3，4-噁二唑基]羰基)-2-(S)-甲基丙基]乙酰胺ONO-PO-700 2-[5-氨基-6-氧代-2-(4-氟苯基)-1，6-二氫-1-嘧啶基]-N-[1-(2-[5-(α，α-二甲基-3，4-亞甲二氧基芐基)-1，3，4-噁二唑基]羰基)-2-(S)-甲基丙基]乙酰胺ONO-PO-701 2-[5-氨基-6-氧代-2-(4-氟苯基)-1，6-二氫-1-嘧啶基]-N-[1-(2-[5-(α，α-二甲基-3，4-二羥基芐基)-1，3，4-噁二唑基]羰基)-2-(S)-甲基丙基]乙酰胺ONO-PO-702 2-[5-(甲磺酰基)氨基-6-氧代-2-(4-氟苯基)-1，6-二氫-1-嘧啶基]N-[1-(2-[5-(3-甲基芐基)-1，3，4-噁二唑基]羰基)-2-(S)-甲基丙基]乙酰胺ONO-PO-703 2-[5-氨基-6-氧代-2-(4-氟苯基)-1，6-二氫-1-嘧啶基]-N-[1-(2-[5-芐基-1，3，4-噁二唑基]羰基)-2-(S)-甲基丙基]乙酰胺ONO-PO-704 2-[5-氨基-6-氧代-2-(4-氟苯基)-1，6-二氫-1-嘧啶基]-N-[1-(2-[5-甲基-1，3，4-噁二唑基]羰基)-2-(S)-甲基丙基]乙酰胺ONO-PO-705 2-[5-氨基-6-氧代-2-(4-氟苯基)-1，6-二氫-1-嘧啶基]-N-[1-(2-[5-異丙基-1，3，4-噁二唑基]羰基)-2-(S)-甲基丙基]乙酰胺ONO-PO-706 2-[5-氨基-6-氧代-2-(4-氟苯基)-1，6-二氫-1-嘧啶基]-N-[1-(2-[5-丁基-1，3，4-噁二唑基]羰基)-2-(S)-甲基丙基]乙酰胺ONO-PO-707 2-[5-氨基-6-氧代-2-苯基-1，6-二氫-1-嘧啶基]N-[1-(2-[5-叔丁基-1，3，4-噁二唑基]羰基)-2-(S)-甲基丙基]乙酰胺ONO-PO-708 4-(S)-(2-異丁基)-2，5-咪唑烷二酮-N-[1-(2-[5-叔丁基-1，3，4-噁二唑基]羰基)-2-(S)-甲基丙基]乙酰胺ONO-PO-709 4-(S)-(2-異丁基)-2，5-咪唑烷二酮-N-[1-(2-[5-(α，α-二甲基芐基)-1，3，4-噁二唑基]羰基)-2-(S)-甲基丙基]乙酰胺ONO-PO-710 甲磺酰基-L-纈氨酰基N-[1-(2-[5-(α，α-二甲基芐基)-1，3，4-噁二唑基]羰基)-2-(S)-甲基丙基]-L-脯氨酰胺ONO-PO-711 2-[5-氨基-6-氧代-2-苯基-1，6-二氫-1-嘧啶基]-N-[1-(2-[5-(α，α-二甲基芐基)-1，3，4-噁二唑基]羰基)-2-(S)-甲基丙基]乙酰胺ONO-PO-712 2-[5-氨基-6-氧代-2-(3-吡啶基)-1，6-二氫-1-嘧啶基]-N-[1-(2-[5-叔丁基-1，3，4-噁二唑基]羰基)-2-(S)-甲基丙基]乙酰胺ONO-PO-713 甲磺酰基-L-纈氨酰基-N-[1-(2-[5-叔丁基-1，3，4-噁二唑基]羰基)-2-(S)-甲基丙基]-L-脯氨酰胺ONO-PO-714 2-[5-氨基-6-氧代-2-(4-氟苯基)-1，6-二氫-1-嘧啶基]-N-[1-(2-[5-(1-甲基環丙基)-1，3，4-噁二唑基]羰基)-2-(S)-甲基丙基]乙酰胺ONO-PO-715 2-[5-氨基-6-氧代-2-(3-吡啶基)-1，6-二氫-1-嘧啶基]-N-[1-(2-[5-(α，α-二甲基芐基)-1，3，4-噁二唑基]羰基)-2-(S)-甲基丙基]乙酰胺ONO-PO-716 2-[6-氧代-2-(4-氟苯基)-1，6-二氫-1-嘧啶基]-N-[1-(2-[5-(叔丁基)-1，3，4-噁二唑基]羰基)-2-(S)-甲基丙基]乙酰胺ONO-PO-717 2-氧代-5-(4-氯苯基)-1，4-苯并二氮雜-N-[1-(2-[5-叔丁基-1，3，4-噁二唑基]羰基)-2-(S)-甲基丙基]乙酰胺ONO-PO-718 2-[5-氨基-6-氧代-2-(4-氟苯基)-1，6-二氫-1-嘧啶基]-N-[1-(2-[5-(叔丁基)-1，3，4-噁二唑基]羰基)-2-(R)-甲基丙基]乙酰胺ONO-PO-719 4-(R)-異丙基-2，5-咪唑烷二酮-N-[1-(2-[5-叔丁基-1，3，4-噁二唑基]羰基)-2-(S)-甲基丙基]乙酰胺ONO-PO-720 4-(R)-異丙基-2，5-咪唑烷二酮-N-[1-(2-[5-(α，α-二甲基芐基)-1，3，4-噁二唑基]羰基)-2-(S)-甲基丙基]乙酰胺ONO-PO-721 2-[5-氨基-6-氧代-2-(4-氟苯基)-1，6-二氫-1-嘧啶基]-N-[1-(2-[5-(α，α-二甲基芐基)-1，3，4-噁二唑基]羰基)-2-(R)-甲基丙基]乙酰胺ONO-PO-722 2-[6-氧代-2-(4-氟苯基)-1，6-二氫-1-嘧啶基]-N-[1-(2-[5-(α，α-二甲基芐基)-1，3，4-噁二唑基]羰基)-2-(S)-甲基丙基]乙酰胺ONO-PO-723 4-(R)-(3-吲哚基)-2，5-咪唑烷二酮-N-[1-(2-[5-叔丁基-1，3，4-噁二唑基]羰基)-2-(S)-甲基丙基]乙酰胺ONO-PO-724 4-(R)-(3-吲哚基)-2，5-咪唑烷二酮-N-[1-(2-[5-(α，α-二甲基芐基)-1，3，4-噁二唑基]羰基)-2-(S)-甲基丙基]乙酰胺ONO-PO-725 2-[6-氧代-2-苯基-1，6-二氫-1-吡啶基]-N-[1-(2-[5-叔丁基-1，3，4-噁二唑基]羰基)-2-(S)-甲基丙基]乙酰胺ONO-PO-726 2-[6-氧代-2-苯基-1，6-二氫-1-吡啶基]-N-[1-(2-[5-(α，α-二甲基芐基)-1，3，4-噁二唑基]羰基)-2-(S)-甲基丙基]乙酰胺ONO-PO-727 2-[6-氧代-2-(4-氟苯基)-1，6-二氫-1-嘧啶基]-N-[1-(2-[5-叔丁基-1，3，4-噁二唑基]羰基)-2-(R)-甲基丙基]乙酰胺ONO-PO-728 2-[5-氨基-6-氧代-2-苯基-1，6-二氫-1-嘧啶基]-N-[1-(2-[5-(1-甲基環丙基)-1，3，4-噁二唑基]羰基)-2-(S)-甲基丙基]乙酰胺ONO-PO-729 2-[5-氨基-6-氧代-2-苯基-1，6-二氫-1-嘧啶基]-N-[1-(2-[5-叔丁基-1，3，4-噁二唑基]羰基)-2-(R)-甲基丙基]乙酰胺ONO-PO-730 2-[6-氧代-2-苯基-1，6-二氫-1-嘧啶基]-N-[1-(2-[5-叔丁基-1，3，4-噁二唑基]羰基)-2-(S)-甲基丙基]乙酰胺ONO-PO-731 2-[6-氧代-2-苯基-1，6-二氫-1-嘧啶基]-N-[1-(2-[5-(α，α-二甲基芐基)-1，3，4-噁二唑基]羰基)-2-(S)-甲基丙基]乙酰胺ONO-PO-732 2-[6-氧代-2-苯基-1，6-二氫-1-嘧啶基]-N-[1-(2-[5-叔丁基-1，3，4-噁二唑基]羰基)-2-(R)-甲基丙基]乙酰胺ONO-PO-733 2-[5-氨基-6-氧代-2-(4-氟苯基)-1，6-二氫-1-嘧啶基]-N-[1-(2-[5-叔丁基-1，3，4-噁二唑基]羰基)-2-(R，S)-甲基丙基]乙酰胺ONO-PO-734 2-[6-氧代-2-(4-氟苯基)-1，6-二氫-1-嘧啶基]-N-[1-(2-[5-(1-甲基環丙基)-1，3，4-噁二唑基]羰基)-2-(S)-甲基丙基]乙酰胺ONO-PO-735 2-[6-氧代-2-苯基-1，6-二氫-1-嘧啶基]-N-[1-(2-[5-(1-甲基環丙基)-1，3，4-噁二唑基]羰基)-2-(S)-甲基丙基]乙酰胺ONO-PO-736 2-[5-氨基-6-氧代-2-苯基-1，6-二氫-1-嘧啶基]-N-[1-(2-[5-叔丁基-1，3，4-噁二唑基]羰基)-2-(R，S)-甲基丙基]乙酰胺ONO-PO-737 2-[6-氧代-2-苯基-1，6-二氫-1-嘧啶基]-N-[1-(2-[5-叔丁基-1，3，4-噁二唑基]羰基)-2-(R，S)-甲基丙基]乙酰胺本發明的化合物不僅限于用作人彈性蛋白酶的抑制劑。彈性蛋白酶是一類稱為絲氨酸蛋白酶的酶中的一員。絲氨酸蛋白酶還包括例如胰凝乳蛋白酶、組織蛋白酶G、胰蛋白酶和凝血酶。這些蛋白酶都具有由絲氨酸-195、組氨酸-57和天冬氨酸-102(胰凝乳蛋白酶計數系統)組成的催化三聯體。存在于這些氨基酸殘基之間的精確的氫鍵網使得絲氨酸-195的羥基可與酰胺底物的羰基形成四面體中間體。該中間體的分解導致釋放出游離的胺和酰化的酶。在隨后的步驟中，新形成的酯水解生成天然的酶和羧酸。正是該羧基成分有助于確定酶的特異性。當羧基成分是肽時，氨基酸的α-取代基主要負責對酶的特異性。使用公認的Schechter和Berger的子集命名法(生物化學和生物物理研究通迅(Biochem.Biophy.Res.Commun.)，27157(1967)和生物化學和生物物理研究通迅，32898(1968))，底物中經歷裂解的氨基酸殘基被定義為P1…指向N-末端的Pn和P1′…指向C-末端的Pn′。因此，易斷裂的鍵在P1和P1′之間。類似的命名法用于構成容納底物亞單位之結合袋的酶的氨基酸殘基。不同之處在于酶的結合袋由S1…Sn指定，而底物用P1…Pn指定。
定義絲氨酸蛋白酶特異性的P1殘基的特征是公知的。基于P1殘基的的不同，可將蛋白酶分為三種亞型彈性蛋白酶、胃促胰酶和類胰蛋白酶。彈性蛋白酶優選小的脂族部分如纈氨酸，而胃促胰酶和類胰蛋白酶分別優選大的芳族疏水性的和帶正電荷的殘基。
另一種不屬于這些種類的蛋白酶是丙基內肽酶。定義特異性的P1殘基是脯氨酸。該酶與早老性癡呆患者的記憶喪失有關。最近證實由α-酮基雜環組成的抑制劑可以抑制丙基內肽酶；Tsttsumi等，藥物化學雜志(J.Med.Chem.)，373492-3502(1994)。作為擴充，本文所定義的α-酮基雜環可以增加酶P′區的結合。
表1. 蛋白酶特異性的特征
由于P1殘基主要定義底物的特異性，本發明涉及P1-Pn′的修飾物，特別是某些由1，3，4-噁二唑、1，2，4-噁二唑、1，3，4-噻二唑、1，2，4-噻二唑、1-取代的和4-取代的1，2，4-三唑組成的α-取代的酮基雜環。通過改變α-
取代基和雜環上的取代基，這些化合物的特異性可以針對所需的蛋白酶(例如彈性蛋白酶的小的脂族基團)。
可以通過本領域已知的科學方法確定化合物用于治療各種疾病的效力。以下是用于HNE介導的疾病的例子-對于急性呼吸窘迫綜合征，可以使用根據人噬中性彈性蛋白酶(HNE)模型(AARD，141227-677(1990))；內毒素誘導的小豬急性肺損傷模型(AARD，142782-788(1990)的方法；或根據人多形核彈性蛋白酶誘導的倉鼠肺出血模型(歐洲專利公開號0769498)的方法；-在局部缺血/再灌注中，可以使用根據再灌注損傷的犬模型的方法(臨床研究雜志(J.Clin.Invest.)，81，624-629(1988))。
本發明的化合物、其鹽或其中間體可以按照文中的描述或化學領域已知的各種方法(參見WO 96/16080)進行制備或生產。例如，I組的化合物可以根據圖1-2所示反應路線(1，3，4-噁二唑類化合物)和圖3-4所示反應路線(1，2，4-噁二唑類化合物)合成。圖5-7描述了II組化合物的合成。圖8-9描述了III組化合物的合成；圖10描述了IV組化合物的合成。圖11-22描述了多種V組化合物的合成。
或者，本發明的化合物可以按照圖39的描述制備。2-取代的1，3，4-噁二唑(3)可以通過如下方法制備用例如亞硫酰氯或草酰氯從酸(1)形成酰氯，然后用肼在適宜的溶劑中處理得到酰肼(2)。將(2)與原甲酸三乙酯或原甲酸三甲酯和TsOH反應生成所需的2-取代的1，3，4-噁二唑(3)。
化合物(3′)的形成采用常規的條件處理(即，用丁基鋰在低溫下、在極性非質子傳遞溶劑中處理，然后，如需要，與MgBr·OEt2反應)并隨后加入醛(4)得到醇(5)。
用鹽酸在二噁烷中將(5)的保護的胺脫保護得到氨基鹽酸鹽(6)，然后通過本領域技術人員已知的方法將其與酸(7)偶聯生成中間體(8)。用Dess-Martin’s Periodinane或有機化學中的氧化反應(Oxidation inOrganic Chemistry，Milos Hudlicky，ACS Monograph 186(1990))中所描述的方法氧化得到酮(9)。
最后的步驟需要從胺上脫除保護基。可以通過多種方法來進行。例如，可以使用氯化鋁、茴香醚和硝基甲烷在適宜的溶劑如二氯甲烷中處理得到最終的化合物(10)。然后可將化合物(10)用親電試劑(例如甲磺酰氯)在堿的存在下處理生成(14)。
醛(4)可以通過所描述的三種方法中的任意一種進行制備。從氨基酸(11)制備Weinreb胺(12)并隨后將其用二異丁基氫化鋁(DIBAL)還原成醛。或者，可以生成氨基酸的酯(13)并隨后用DIBAL將其還原生成醛(4)。此外，還可以生成醇(13-1)并隨后用SO3-Py在DMSO中將其氧化。
在圖23-38中用Ki值(nM)給出了化合物的活性。若無另外說明，Ki值基本是按照WO 96/16080中的描述測定的，該文獻引入本文作為參考。
盡管本文所述的化合物和/或其鹽可以以純凈化合物的形式給藥，但優選將活性成分以藥物組合物的形式提供。因此，本發明還提供藥物組合物的用途，所述藥物組合物含有一種或多種化合物和/或其可藥用鹽，以及一種或多種可藥用載體，并且還可以選擇地含有其它治療和/或預防成分。在與組合物其它成分的相容性以及對其接受者無害的意義上，所述載體必需是“可接受的”。
藥物組合物包括適于口服或胃腸外(包括肌肉內、皮下和靜脈內)給藥的組合物。如需要，組合物可以是分散的單位劑量形式并且可以通過制藥領域熟知的方法制備。所述方法包括如下步驟將活性化合物與液體載體、固體載體、半固體載體、細粉碎的固體載體或它們的組合形式混合，然后，根據需要將產物制成所需的給藥系統的形狀。
適于口服給藥的藥物組合物可以是分散的單位劑量形式，例如含有預定量活性成分的硬或軟的明膠膠囊、扁囊劑或片劑；散劑或顆粒劑；溶液劑、混懸劑或乳劑。活性成分還可以是干藥糖劑、大丸藥或糊劑的形式。用于口服給藥的片劑和膠囊可以含有常規的賦形劑如粘合劑、填料、潤滑劑、崩解劑或濕潤劑。還可將片劑根據本領域已知的方法進行包衣，例如，進行腸溶包衣。
口服液體制劑可以是例如水或油混懸液、溶液、乳液、糖漿或酏劑的形式，或者可以是用于在臨用前用水或其它適宜的溶媒構建的干的產品。所述液體制劑可以含有常規的添加劑，例如懸浮劑、乳化劑、非水載體(包括食用油)或防腐劑。
還可將化合物配制成用于胃腸外給藥(例如通過注射，例如快速輸注或連續輸注)的形式并以單位劑量的形式存在于安瓿、預填充的注射器、小的快速輸注容器或含有防腐劑的多劑量容器中。組合物可以是在油或含水溶媒中的混懸劑、溶液劑或乳劑的形式，并可含有藥物輔劑如懸浮劑、穩定劑和/或分散劑。或者，活性成分可以是用于在臨用前用適宜的溶媒如無菌、無熱源的水構建的粉末形式，該形式通過無菌分離無菌固體或通過冷凍干燥溶液得到。
對于向表皮的局部給藥，可將化合物配制成軟膏、霜劑或洗劑的形式，或將活性成分配制透皮貼劑的形式。適宜的經皮傳遞系統公開于，例如Fisher等，美國專利4788603或Bawas等，美國專利4931279、4668504和4713224。軟膏和霜劑可以用例如水或油基配制并加入適宜的增稠劑和/或膠凝劑。洗劑可以用水和油基配制并通常含有一種或多種乳化劑、穩定劑、分散劑、懸浮劑、增稠劑或著色劑。還可將活性成分通過離子電滲療法給藥，參見美國專利4140122、4383529或4051842。
適宜在口內局部給藥的組合物包括單位劑量形式，例如在矯味基質(通常是蔗糖和阿拉伯膠或黃蓍膠)中含有活性成分的錠劑；在惰性基質如明膠和甘油或蔗糖和阿拉伯膠中含有活性成分的香錠；在適宜的液體載體中含有活性成分的粘液粘附凝膠和漱口水。
如需要，可將上述組合物制成能夠緩釋所用活性成分的形式，例如，通過將其與某些親水性聚合物基質(包括天然凝膠、合成聚合物凝膠或其混合物)混合。
本發明的藥物組合物還可以含有其它輔料如矯味劑、著色劑、抗菌劑或防腐劑。
還應當理解，治療用的化合物或其活性鹽或衍生物的所需量不僅隨所選的特定的鹽而改變，而且還隨給藥途徑、所治療疾病的性質以及患者的年齡和狀況而改變，并且最終由主治醫生或臨床醫生來決定。
但是，適宜的劑量通常在約0.5-約100mg/kg/天的范圍內，例如，從約1-約75mg/kg體重/天，例如3-約50mg/kg體重/天，優選在6-90mg/kg/天的范圍內，首選在15-60mg/kg/天的范圍內。
化合物通常以單位劑量形式給藥；例如，每單位劑量形式含有0.5-1000mg、通常是5-750mg、更常見的是10-500mg活性成分。
理想的是，施用的活性成分應能達到活性化合物從約0.5-約75μM、更優選約1-50μM、首選約2-約30μM的峰值血漿濃度。這可以通過靜脈內注射0.05-5％活性成分的溶液(可以是在鹽水中的溶液)或通過口服施用含有約0.5-500mg活性成分的大藥丸來達到。可以通過連續輸注(約0.01-5.0mg/kg/小時)或通過間斷輸注含有約0.4-15mg/kg活性成分的輸注液來維持適宜的血液水平。
所需劑量通常以單劑量給藥或以分開的劑量以適宜的間隔給藥，例如每天兩個、三個、四個或多個亞劑量。還可將亞劑量本身進一步分成例如多個間隔的、松散的給藥形式；例如從吹入器多次吸入或向眼中滴入數滴。
盡管結合具體的實施方案對本發明進行了描述，但可以理解，可以對其進行進一步的修飾，本申請涵蓋根據本發明的原理而對本發明進行的各種改變、應用或變化，并且包括落入本發明所屬領域內已知或常規實踐內的那些與本文公開不同的改變，只要它應用了本文上面所公開的基本特征并落入了所附權利要求的范圍。
以下實施例用來說明本發明，而并不是想以任何方式對其進行限定。實施例下文中使用如下縮寫TFA-三氟乙酸；HOBT-羥基苯并三唑；DIEA-二異丙基乙胺；NMM-4-甲基嗎啉；DMF-N，N-二甲基甲酰胺；TEA-三乙胺；EDCI-1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺；BOPCl-二(2-氧代-3-噁唑烷基)次磷酰氯；FMOC-9-芴基甲氧羰基；BTD-二環回轉(turned)二肽(參見，例如四面體(Tetrathedron)，493577-3592(1993))；THF-四氫呋喃。
實施例1-(CE-2072)(芐氧羰基)-L-纈氨酰基-N-[1-(2-[5-(3-甲基芐基)-1，3，4-噁二唑基]羰基)-2-(S)-甲基丙基]-L-脯氨酰胺0℃及氮氣氛圍下，向含0.79g(5.94mmol)N-氯代琥珀酰亞胺和40mL無水甲苯的混合物中加入0.65mL(8.85mmol)二甲硫。用四氯化碳/干冰浴將反應液冷卻至-25℃，然后滴加含有(芐氧羰基)-L-纈氨酰基-N-[1-(2-[5-(3-甲基芐基)-1，3，4-噁二唑基]羥甲基)-2-(S)-甲基丙基]-L-脯氨酰胺(0.90g，1.49mmol)的17mL無水甲苯溶液。將反應液于-25℃攪拌2小時，然后加入1.0mL(7.17mmol)三乙胺。移走冷卻浴，使混合物升溫至室溫并保持20分鐘。將反應混合物用乙酸乙酯稀釋并用水洗滌。將有機相用硫酸鎂干燥，過濾并減壓蒸除溶劑。將殘余物通過硅膠柱色譜純化，用70％乙酸乙酯/己烷洗脫得到0.90g物質，將其通過制備HPLC進一步純化得到665mg(73.9％)白色固體狀標題化合物。FAB MS[M+H]m/z；計算值604，實測值604。
中間體(芐氧羰基)-L-纈氨酰基N-[1-(2-[5-(3-甲基芐基)-1，3，4-噁二唑基]羥甲基)-2-(S)-甲基丙基]-L-脯氨酰胺的制備如下a.3-(S)-氨基-2-(R，S)-羥基-4-甲基戊酸向3-(S)-[(芐氧羰基)氨基]-2-乙酰氧基-4-甲基戊腈(參見WO96/16080的實施例1)(15.2g，50.0mmol)的183mL二噁烷溶液中加入183mL濃鹽酸和7.45mL茴香醚。將反應混合物加熱至回流過夜。將水解反應液冷卻至室溫，然后真空濃縮。將得到的含水溶液用乙醚萃取(2次)。將水相置于Dowex 50X8-100柱上(H+型，用去離子水預洗脫至pH＝7)。將柱子用2.0N氨水洗脫，將純凈的餾份濃縮得到5.53g(75％)淡黃色固體狀的3-(S)-氨基-2-(R，S)-羥基-4-甲基戊酸。FAB MS[M+H]m/z；計算值148，實測值148。
b.3-(S)-[(芐氧羰基)氨基]-2-(R，S)-羥基-4-甲基戊酸氮氣氛圍下，向含有1.0g(6.8mmol)3-(S)-氨基-2-(R，S)-羥基-4-甲基戊酸的9.5mL 1N氫氧化鈉和10mL二噁烷溶液中加入1.43g(8.4mmol)氯甲酸芐酯。需要時，用1N氫氧化鈉將pH保持在pH8以上。將反應混合物在室溫下攪拌過夜。將反應混合物用水稀釋并用乙醚洗滌。將水層用1N鹽酸酸化至pH＝2并用乙醚萃取(2次)。將合并的有機層用硫酸鎂干燥，過濾并真空濃縮得到1.75g淡黃色粘稠油狀的3-(S)-[(芐氧羰基)氨基]-2-(R，S)-羥基-4-甲基戊酸。FAB MS[M+H]m/z；計算值282，實測值282。
c.3-(S)-[(芐氧羰基)氨基]-2-(R，S)-乙酰氧基-4-甲基戊酸室溫下，向3-(S)-[(芐氧羰基)氨基]-2-(R，S)-羥基-4-甲基戊酸(1.70g，6.04mmol)和吡啶(4.9mL)的溶液中滴加乙酸酐(5.7mL，6.17g，60.4mmol)。將反應液攪拌過夜，用乙酸乙酯稀釋并用水洗滌(2次)。將有機層用硫酸鎂干燥，過濾并真空蒸發得到粘稠的油。將殘余物通過硅膠柱色譜純化，用15％甲醇/二氯甲烷洗脫得到1.56g(80％)淡黃色粘稠油狀的3-(S)-[(芐氧羰基)氨基]-2-(R，S)-乙酰氧基-4-甲基戊酸。FABMS[M+H]m/z；計算值324，實測值324。
d.1-[(3-甲基苯乙酰基)-2-(2-(R，S)-乙酰氧基)-3-(S)-[(芐氧羰基)氨基]-4-甲基戊酰基]肼0℃及氮氣氛圍下，向3-(S)-[(芐氧羰基)氨基]-2-(R，S)-乙酰氧基-4-甲基戊酸(2.3g，7.11mmol)的40mLDMF溶液中加入1.31g(9.69mmol)HOBT和1.36g(7.09mmol)EDCI。攪拌30分鐘后，加入1.20g(7.31mmol)3-甲基苯乙酰肼(類似于Rabins等(有機化學雜志，302486(1965))描述的單酸酰肼的制備)和1.0mL(9.10mmol)NMM。將反應液升溫至室溫并攪拌過夜。將反應液用乙酸乙酯稀釋并用5％硫酸氫鉀、飽和的碳酸氫鈉、鹽水和水洗滌。將有機相用硫酸鎂干燥，過濾并減壓蒸發。將殘余物通過硅膠柱色譜純化，用10％甲醇/二氯甲烷洗脫得到2.31g(89.0％)白色固體狀標題化合物。FAB MS[M+H]m/z；計算值470，實測值470。
e.1-[2-(5-[3-甲基芐基])-1，3，4-噁二唑基]-1-乙酰氧基-2-(S)-[(芐氧羰基)氨基]氨基]-3-甲基丁烷將含有2.31g(4.92mmol)1-[(3-甲基苯乙酰基)-2-(2-(R，S)-乙酰氧基-3-(S)-[(芐氧羰基)氨基]-4-甲基戊酰基]肼的25mL吡啶和1.88g(9.86mmol)甲苯磺酰氯溶液在氮氣氛圍下加熱回流72小時。減壓蒸除溶劑，將殘余物溶于乙酸乙酯中并用水洗滌。將有機相用硫酸鎂干燥，過濾并減壓蒸發。將殘余物通過硅膠柱色譜純化，用5％乙酸乙酯/己烷洗脫得到1.41g(63.5％)標題化合物。FAB MS[M+H]m/z；計算值452，實測值452。
f.1-[2-(5-[3-甲基芐基]-1，3，4-噁二唑基]-2-(S)-[(芐氧羰基)氨基]-3-甲基]-1-醇將1.80g(3.99mmol)1-[2-(5-[3-甲基芐基]-1，3，4-噁二唑基]-1-乙酰氧基-2-(S)-[(芐氧羰基)氨基]-3-甲基丁烷和0.72g(5.21mmol)碳酸鉀在30mL甲醇和8mL水中的溶液于室溫攪拌30分鐘。減壓蒸除溶劑，將殘余物溶于乙酸乙酯中并用水洗滌。將有機相用硫酸鎂干燥，過濾并減壓蒸發。將殘余物通過硅膠柱色譜純化，用50％乙酸乙酯/己烷洗脫得到1.46g(89.3％)標題化合物。FAB MS[M+H]m/z；計算值410，實測值410。
g.1-[2-(5-[3-甲基芐基])-1，3，4-噁二唑基]-2-(S)-氨基-3-甲基丁-1-醇鹽酸鹽0℃及氮氣氛圍下，向含有1.31g(3.20mmol)1-[2-(5-[3-甲基芐基]-1，3，4-噁二唑基]-2-(S)-[(芐氧羰基)氨基]-3-甲基丁-1-醇的25mL三氟乙酸溶液中加入0.43mL(3.94mmol)茴香硫醚。將反應液升溫至室溫過夜。減壓蒸除溶劑，將殘余物溶于乙醚中并在氮氣氛圍下冷卻至-78℃。向該溶液中加入3mL(3mmol)1N氯化氫的乙醚溶液。使形成的白色固體沉降并傾出乙醚。再次加入乙醚并傾出(3次)。將固體真空干燥得到0.92g(92.2％)標題化合物。FAB MS[M+H]m/z；計算值276，實測值276。
h.(芐氧羰基)-L-纈氨酰基-N-[1-(2-[5-(3-甲基芐基)-1，3，4-噁二唑基]羥甲基)-2-(S)-甲基丙基]-L-脯氨酰胺0℃及氮氣氛圍下，向含有1.30g(3.38mmol)Cbz-Val-Pro-OH的25mL無水二氯甲烷溶液中加入0.90g(3.54mmol)BOPCl和0.60g(3.44mmol)DIEA。攪拌30分鐘后，加入0.90g(2.89mmol)1-[2-(5-[3-甲基芐基])-1，3，4-噁二唑基]-2-(S)-氨基-3-甲基丁-1-醇鹽酸鹽的15mL二氯甲烷溶液和0.6mL(3.94mmol)DIEA。將反應液于0℃下攪拌過夜。將反應液用二氯甲烷稀釋并用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌。將有機相用硫酸鎂干燥，過濾并蒸發。將殘余物通過硅膠柱色譜純化，用5％甲醇/二氯甲烷洗脫得到1.0g(57.3％)褐色固體狀標題化合物。FAB MS[M+H]m/z；計算值606，實測值606。
實施例2-(CE-2074)(芐氧羰基)-L-纈氨酰基-N-[1-(2-[5-(甲基)-1，3，4-噁二唑基]羰基)-2-(S)-甲基丙基]-L-脯氨酰胺。類似于實施例1制得。FAB MS[M+H]m/z；計算值514，實測值514。
實施例3-(CE-2075)(芐氧羰基)-L-纈氨酰基-N-[1-(2-[5-(3-三氟甲基芐基)-1，3，4-噁二唑基]羰基)-2-(S)-甲基丙基]-L-脯氨酰胺。類似于實施例1制得。FAB MS[M+H]m/z；計算值658，實測值658。
實施例4-(CE-2100)(芐氧羰基)-L-纈氨酰基-N-[1-(2-[5-(4-二甲氨基芐基)-1，3，4-噁二唑基]羰基)-2-(S)-甲基丙基]-L-脯氨酰胺。類似于實施例1制得。FAB MS[M+H]m/z；計算值633，實測值633。
實施例5-(CE-2124)(芐氧羰基)-L-纈氨酰基-N-[1-(2-[5-(1-naphthylenyl)-1，3，4-噁二唑基]羰基)-2-(S)-甲基丙基]-L-脯氨酰胺。類似于實施例1制得。FAB MS[M+H]m/z；計算值640，實測值640。
實施例6-(CE-2177)(芐氧羰基)-L-纈氨酰基-N-[1-(2-[5-(3，4-亞甲二氧基芐基)-1，3，4-噁二唑基]羰基)-2-(S)-甲基丙基]-L-脯氨酰胺。類似于實施例1制得。FAB MS[M+H]m/z；計算值634，實測值634。
實施例7-(CE-2178)(芐氧羰基)-L-纈氨酰基-N-[1-(3-[5-(3，4-亞甲二氧基芐基)-1，2，4-噁二唑基]羰基)-2-(S)-甲基丙基]-L-脯氨酰胺。類似于WO96/16080的實施例1制得。FAB MS[M+H]m/z；計算值634，實測值634。
實施例8-(CE-2052)(芐氧羰基)-L-纈氨酰基-N-[1-(3-[5-(3，5-二甲基芐基)-1，2，4-噁二唑基]羰基)-2-(S)-甲基丙基]-L-脯氨酰胺。類似于WO96/16080的實施例1制得。FAB MS[M+H]m/z；計算值618，實測值618。
實施例9-(CE-2053)(芐氧羰基)-L-纈氨酰基-N-[1-(3-[5-(3，5-二甲氧基芐基)-1，2，4-噁二唑基]羰基)-2-(S)-甲基丙基]-L-脯氨酰胺。類似于WO96/16080的實施例1制得。FAB MS[M+H]m/z計算值650，實測值650。
實施例10-(CE-2054)(芐氧羰基)-L-纈氨酰基-N-[1-(3-[5-(3，5-二(三氟甲基)芐基)-1，2，4-噁二唑基]羰基)-2-(S)-甲基丙基]-L-脯氨酰胺。類似于WO96/16080的實施例1制得。FAB MS[M+H]m/z；計算值726，實測值726。
實施例11-(CE-2055)(芐氧羰基)-L-纈氨酰基-N-[1-(3-[5-(3-甲基芐基)-1，2，4-噁二唑基]羰基)-2-(S)-甲基丙基]-L-脯氨酰胺。類似于WO96/16080的實施例1制得。FAB MS[M+H]m/z；計算值604，實測值604。
實施例12-(CE-2057)(芐氧羰基)-L-纈氨酰基-N-[1-(3-[5-(聯苯基次甲基)-1，2，4-噁二唑基]羰基)-2-(S)-甲基丙基]-L-脯氨酰胺。類似于WO96/16080的實施例1制得。FAB MS[M+H]m/z；計算值666，實測值666。
實施例13-(CE-2058)(芐氧羰基)-L-纈氨酰基-N-[1-(3-[5-(4-苯基芐基)-1，2，4-噁二唑基]羰基)-2-(S)-甲基丙基]-L-脯氨酰胺。類似于WO96/16080的實施例1制得。FAB MS[M+H]m/z；計算值666，實測值666。
實施例14-(CE-2062)(芐氧羰基)-L-纈氨酰基-N-[1-(3-[5-(3-苯基芐基)-1，2，4-噁二唑基]羰基)-2-(S)-甲基丙基]-L-脯氨酰胺。類似于WO96/16080的實施例1制得。FAB MS[M+H]m/z；計算值666，實測值666。
實施例15-(CE-2066)(芐氧羰基)-L-纈氨酰基-N-[1-(3-[5-(3-苯氧基芐基)-1，2，4-噁二唑基]羰基)-2-(S)-甲基丙基]-L-脯氨酰胺。類似于WO96/16080的實施例1制得。FAB MS[M+H]m/z；計算值682，實測值682。
實施例16-(CE-2069)(芐氧羰基)-L-纈氨酰基-N-[1-(3-[5-(環己基亞甲基)-1，2，4-噁二唑基]羰基)-2-(S)-甲基丙基]-L-脯氨酰胺。類似于WO96/16080的實施例1制得。FAB MS[M+H]m/z計算值596，實測值596。
實施例17-(CE-2073)(芐氧羰基)-L-纈氨酰基-N-[1-(3-[5-(α，α-二甲基-3-三氟甲基芐基)-1，2，4-噁二唑基]羰基)-2-(S)-甲基丙基]-L-脯氨酰胺。類似于WO96/16080的實施例1制得。FAB MS[M+H]m/z；計算值686，實測值686。
實施例18-(CE-2077)(芐氧羰基)-L-纈氨酰基-N-[1-(3-[5-(1-萘基亞甲基)-1，2，4-噁二唑基]羰基)-2-(S)-甲基丙基]-L-脯氨酰胺。類似于WO96/16080的實施例1制得。FAB MS[M+H]m/z；計算值640，實測值640。
實施例19-(CE-2078)(芐氧羰基)-L-纈氨酰基-N-[1-(3-[5-(3-吡啶基甲基)-1，2，4-噁二唑基]羰基)-2-(S)-甲基丙基]-L-脯氨酰胺。類似于WO96/16080的實施例1制得。FAB MS[M+H]m/z；計算值591，實測值591。
實施例20-(CE-2096)(芐氧羰基)-L-纈氨酰基-N-[1-(3-[5-(3，5-二苯基芐基)-1，2，4-噁二唑基]羰基)-2-(S)-甲基丙基]-L-脯氨酰胺。類似于WO96/16080的實施例1制得。FAB MS[M+H]m/z；計算值742，實測值742。
實施例21-(CE-21 15)(芐氧羰基)-L-纈氨酰基-N-[1-(3-[5-(4-二甲氨基芐基)-1，2，4-噁二唑基]羰基)-2-(S)-甲基丙基]-L-脯氨酰胺。類似于WO96/16080的實施例1制得。FAB MS[M+H]m/z；計算值633，實測值633。
實施例22-(CE-2089)2-[5-[(芐氧羰基)氨基]-6-氧代-2-(4-氟苯基)-1，6-二氫-1-嘧啶基]-N-[1-(3-[5-(3-三氟甲基芐基)-1，2，4-噁二唑基]羰基)-(S)-2-甲基丙基]乙酰胺。
0℃及氮氣氛圍下，向含1.15g(8.60mmol)N-氯代琥珀酰亞胺和43mL無水甲苯的混合液中加入0.95mL(12.9mmol)二甲硫。用四氯化碳/干冰浴將反應液冷卻至-25℃，然后滴加含有2-[5-[(芐氧羰基)氨基]-6-氧代-2-(4-氟苯基)-1，6-二氫-1-嘧啶基]-N-[1-(3-[5-(3-三氟甲基芐基)-1，2，4-噁二唑基]羥甲基)-(S)-2-甲基丙基]乙酰胺(1.52g，2.15mmol)的15mL無水甲苯溶液。將反應液于-25℃攪拌2小時，然后加入1.2mL(8.60mmol)三乙胺。移走冷卻浴，使混合物在20分鐘內升溫至室溫。將反應混合物用乙酸乙酯稀釋并用水洗滌。將有機相用硫酸鎂干燥，過濾并減壓蒸除溶劑。將殘余物通過硅膠柱色譜純化，用2-10％甲醇/二氯甲烷進行梯度洗脫得到1.19g物質，將其通過制備HPLC進一步純化得到629mg(41％)白色固體狀標題化合物。FAB MS[M+H]m/z；計算值707，實測值707。
中間體2-[5-[(芐氧羰基)氨基]-6-氧代-2-(4-氟苯基)-1，6-二氫-1-嘧啶基]-N-[1-(3-[5-(3-三氟甲基芐基)-1，2，4-噁二唑基]羥甲基)-(S)-2-甲基丙基]乙酰胺的制備如下向含有1.35g(3.7mmol)1-[3-[5-(3-甲基芐基)-1，2，4-噁二唑基]-2-(S)-氨基]-3-甲基丁-1-醇鹽酸鹽和[5-[(芐氧羰基)氨基]-6-氧代-2-(4-氟苯基)-1，6-二氫-1-嘧啶基]乙酸(藥物化學雜志，3898-108(1995))的10mL無水DMF溶液中加入1.0mL(7.44mmol)TEA和0.76g(4.94mmol)HOBT。將混合物冷卻至0℃并加入0.95g(4.94mmol)EDC，然后將反應混合物攪拌過夜。再次加入1.0mL(7..44mmol)TEA并將反應液繼續攪拌過夜。將反應液用二氯甲烷稀釋并用飽和氯化銨溶液(2次)和水洗滌。將有機相用硫酸鎂干燥，過濾并減壓蒸發。將殘余物通過硅膠柱色譜純化，用2％甲醇/二氯甲烷洗脫得到1.52g(87％)標題化合物。FAB MS[M+H]m/z；計算值709，實測值709。
實施例23-(CE-2090)2-[5-氨基-6-氧代-2-(4-氟苯基)-1，6-二氫-1-嘧啶基]-N-[1-(3-[5-(3-三氟甲基芐基)-1，2，4-噁二唑基]羰基)-2-(S)-甲基丙基]乙酰胺。
室溫及氮氣氛圍下，向含有0.41g(0.56mmol)2-[5-[(芐氧羰基)氨基]-6-氧代-2-(4-氟苯基)-1，6-二氫-1-嘧啶基]-N-[1-(3-[5-(3-三氟甲基芐基)-1，2，4-噁二唑基]羰基)-(S)-2-甲基丙基]乙酰胺的4mL三氟乙酸溶液中加入87mg(0.70mmol)茴香硫醚。將反應混合物攪拌3天，然后真空濃縮。將殘余物通過制備HPLC純化得到269mg(47％)白色固體狀標題化合物。FAB MS[M+H]m/z；計算值573，實測值573。
實施例24-(CE-2095)2-[5-[(芐氧羰基)氨基]-6-氧代-2-(4-氟苯基)-1，6-二氫-1-嘧啶基]-N-[1-(2-[5-(3-甲基芐基)-1，3，4-噁二唑基]羰基)-(S)-2-甲基丙基]乙酰胺。
0℃及氮氣氛圍下，向含0.83g(6.23mmol)N-氯代琥珀酰亞胺和32mL無水甲苯的混合液中加入0.7mL(9.35mmol)二甲硫。用四氯化碳/干冰浴將反應液冷卻至-25℃，然后滴加含有2-[5-[(芐氧羰基)氨基]-6-氧代-2-(4-氟苯基)-1，6-二氫-1-嘧啶基]-N-[1-(2-[5-(3-甲基芐基)-1，3，4-噁二唑基]羥甲基)-(S)-2-甲基丙基]乙酰胺(1.02g，1.56mmol)的12mL無水甲苯溶液。將反應液于-25℃攪拌2小時，然后加入0.9mL(6.23mmol)三乙胺。移走冷卻浴，使混合物在20分鐘內升溫至室溫。將反應混合物用乙酸乙酯稀釋并用水洗滌。將有機相用硫酸鎂干燥，過濾并蒸發。將殘余物通過硅膠柱色譜純化，用1％甲醇/二氯甲烷梯度洗脫得到1.37g物質，將其通過制備HPLC進一步純化得到368mg(36％)白色固體狀標題化合物。FAB MS[M+H]m/z；計算值653，實測值653。
中間體2-[5-[(芐氧羰基)氨基]-6-氧代-2-(4-氟苯基)-1，6-二氫-1-嘧啶基]-N-[1-(2-[5-(3-甲基芐基)-1，3，4-噁二唑基]羥甲基)-(S)-2-甲基丙基]乙酰胺的制備如下向含有1.35g(3.7mmol)1-[2-[5-(3-甲基芐基)-1，3，4-噁二唑基]-2-(S)-氨基]-3-甲基丁烷鹽酸鹽和[5-[(芐氧羰基)氨基]-6-氧代-2-(4-氟苯基)-1，6-二氫-1-嘧啶基]乙酸(藥物化學雜志，3898-108(1995))的10mL無水DMF溶液中加入0.73mL(6.6mmol)NMM和0.46g(3.0mmol)HOBT。將混合物冷卻至0℃并加入0.50g(2.6mmol)EDCI，然后將反應混合物攪拌2天。將反應液用二氯甲烷稀釋并用飽和氯化銨溶液(2次)和水洗滌。將有機相用硫酸鎂干燥，過濾并減壓蒸發。將殘余物通過硅膠柱色譜純化，用2-5％甲醇/二氯甲烷進行梯度洗脫得到1.02g(77％)標題化合物。FAB MS[M+H]m/z計算值655，實測值655。
實施例25-(CE-2101)2-[5-氨基-6-氧代-2-(4-氟苯基)-1，6-二氫-1-嘧啶基]-N-[1-(2-[5-(3-甲基芐基)-1，3，4-噁二唑基]羰基)-2-(S)-甲基丙基]乙酰胺。
室溫及氮氣氛圍下，向含有0.219g(0.335mmol)2-[5-[(芐氧羰基)氨基]-6-氧代-2-(4-氟苯基)-1，6-二氫-1-嘧啶基]-N-[1-(2-[5-(3-甲基芐基)-1，3，4-噁二唑基]羰基)-(S)-2-甲基丙基]乙酰胺和3mL三氟乙酸的混合液中加入0.05mL(0.402mmol)茴香硫醚。將反應混合物攪拌3天，然后真空濃縮。將殘余物通過制備HPLC純化得到187mg(88％)白色固體狀標題化合物。FAB MS[M+H]m/z；計算值519，實測值519。
實施例26-(CE-2164)(吡咯-2-羰基)-N-(芐基)甘氨酰基-N-[1-(2-[5-(3-甲基芐基)-1，3，4-噁二唑基]羰基)-2-(S)-甲基丙基]酰胺。
0℃及氮氣氛圍下，向含1.97g(14.7mmol)N-氯代琥珀酰亞胺和60mL無水甲苯的混合液中加入1.54mL(21.0mmol)二甲硫。對所得混合物攪拌1小時。用四氯化碳/干冰浴將反應液冷卻至-25℃，然后滴加含有(吡咯-2-羰基)-N-(芐基)甘氨酰基-N-[1-(2-[5-(3-甲基芐基)-1，3，4-噁二唑基]羥甲基)-2-(S)-甲基丙基]酰胺(0.90g，1.49mmol)的30mL無水甲苯溶液。將反應液于-25℃攪拌1小時，然后加入2.16mL(15.5mmol)三乙胺。移走冷卻浴，使混合物在20分鐘內升溫至室溫。將反應混合物用乙酸乙酯稀釋并用水洗滌。將有機相用硫酸鎂干燥，過濾并減壓蒸發。將殘余物通過硅膠柱色譜純化，用乙酸乙酯/己烷(4∶1)洗脫。將得到的物質通過制備HPLC進一步純化得到1.20g(63.4％)白色固體狀標題化合物。FAB MS[M+H]m/z；計算值514，實測值514。
中間體(吡咯-2-羰基)-N-(芐基)甘氨酰基-N-[1-(2-[5-(3-甲基芐基)-1，3，4-噁二唑基]羥甲基)-2-(S)-甲基丙基]酰胺通過如下方法制備a.(吡咯-2-羰基)-N-(芐基)甘氨酸叔丁酯0℃及氮氣氛圍下，向含有3.00g(27.0mmol)吡咯-2-甲酸的75mL無水二氯甲烷懸浮液中加入6.96g(27.0mmol)BOPCl和14.1mL(81.0mmol)DIEA。攪拌30分鐘后，加入5.97g(27.0mmol)N-(芐基)甘氨酸叔丁酯并將反應液升溫至室溫過夜。將反應液用乙酸乙酯稀釋并用5％硫酸氫鉀溶液、飽和碳酸氫鈉溶液和鹽水洗滌。將有機相用硫酸鎂干燥，過濾并減壓蒸發。將殘余物通過硅膠柱色譜純化，用100％己烷-60％己烷/乙酸乙酯進行梯度洗脫得到2.92g(34.4％)白色固體狀標題化合物。FABMS[M+H]m/z；計算值315，實測值315。
b.(吡咯-2-羰基)-N-(芐基)甘氨酸向冷卻至0℃的含有2.85g(9.01mmol)(吡咯-2-羰基)-N-(芐基)甘氨酸叔丁酯的50mL無水二氯甲烷溶液中滴加25mLTFA。90分鐘后再次加入25mLTFA并繼續攪拌30分鐘。將混合物真空蒸發得到2.19g褐色固體狀(吡咯-2-羰基)-N-(芐基)甘氨酸。FAB MS[M+H]m/z；計算值259，實測值259。
c.(吡咯-2-羰基)-N-(芐基)甘氨酰基-N-[1-(2-[5-(3-甲基芐基)-1，3，4-噁二唑基]羥甲基)-(S)-2-甲基丙基]酰胺向含有1.90g(7.35mmol)(吡咯-2-羰基)-N-(芐基)甘氨酸的75mL無水DMF溶液中加入2.4mL(22.1mmol)NMM和1.29g(9.56mmol)HOBT。將混合物冷卻至0℃并加入1.69g(8.82mmol)EDCl，然后攪拌反應混合物。30分鐘后，加入2.17g(6.99mmol)1-[2-[5-(3-甲基芐基)-1，3，4-噁二唑基]-2-(S)-氨基]-3-甲基丁-1-醇鹽酸鹽溶于25mL無水DMF的溶液，然后將反應混合物升溫至室溫過夜。將反應混合物用乙酸乙酯稀釋并用5％硫酸氫鉀溶液和水洗滌。將有機相用硫酸鎂干燥，過濾并減壓蒸發。將殘余物通過硅膠柱色譜純化，用20-80％乙酸乙酯/己烷進行梯度洗脫得到2.02g(56％)標題化合物。FAB MS[M+H]m/z；計算值516，實測值516。
實施例27-(CE-2097)(吡咯-2-羰基)-N-(芐基)甘氨酰基-N-[1-(3-[5-(3-三氟甲基芐基)-1，2，4-噁二唑基]羰基)-2-(S)-甲基丙基]酰胺。按照與實施例25類似的方式制得。FAB MS[M+H]m/z；計算值568，實測值568。
實施例28-(CE-2130)(2S，5S)-5-氨基-1，2，4，5，6，7-六氫氮雜并[3，2，1]-吲哚-4-酮-羰基-N-[1-(2-[5-(3-甲基芐基)-1，3，4-噁二唑基]羰基)-(R，S)-2-甲基丙基]酰胺。
氮氣氛圍下，向含有0.93g(1.28mmol)(2S，5S)-Fmoc-5-氨基-1，2，4，5，6，7-六氫氮雜并[3，2，1]吲哚-4-酮-羰基-N-[1-(2-[5-(3-甲基芐基)-1，3，4-噁二唑基]羰基)-(S)-2-甲基丙基]酰胺的4.5mL無水DMF溶液中加入0.45mL二乙胺。室溫攪拌15分鐘后，將混合物高真空濃縮。將殘余物通過制備HPLC純化得到0.57g(72％)白色固體狀標題化合物。FABMS[M+H]m/z；計算值502，實測值502。
中間體(2S，5S)-Fmoc-5-氨基-1，2，4，5，6，7-六氫氮雜并[3，2，1]吲哚-4-酮-羰基-N-[1-(2-[5-(3-甲基芐基)-1，3，4-噁二唑基]羰基)-(S)-2-甲基丙基]酰胺的制備如下a.(2S，5S)-Fmoc-5-氨基-1，2，4，5，6，7-六氫氮雜并[3，2，1]吲哚-4-酮-羰基-N-[1-(2-[5-(3-甲基芐基)-1，3，4-噁二唑基]羥甲基)-(S)-2-甲基丙基]酰胺0℃及氮氣氛圍下，向含有1.25g(2.67mmol)(2S，5S)-Fmoc-5-氨基-1，2，4，5，6，7-六氫氮雜并[3，2，1]吲哚-4-酮-甲酸的200mL無水二氯甲烷和1mL無水DMF的溶液中加入0.71g(2.80mmol)BOPCl和0.6mL(3.45mmol)DIEA。攪拌1小時后，加入1.14g(3.66mmol)1-[2-(5-[3-甲基芐基])-1，3，4-噁二唑基]-2-(S)-氨基-3-甲基丁-1-醇鹽酸鹽的10mL無水二氯甲烷溶液并將反應混合物于4℃下攪拌過夜。將反應液用二氯甲烷稀釋并用水洗滌。將有機相用硫酸鎂干燥，過濾并減壓蒸發。將殘余物通過硅膠柱色譜純化，用3％甲醇/二氯甲烷洗脫得到1.30g(67％)褐色固體狀標題化合物。
b.(2S，5S)-Fmoc-5-氨基-1，2，4，5，6，7-六氫氮雜并[3，2，1]吲哚-4-酮-羰基N-[1-(2-[5-(3-甲基芐基)-1，3，4-噁二唑基]羰基)-(S)-2-甲基丙基]酰胺0℃及氮氣氛圍下，向含有0.95g(7.16mmol)N-氯代琥珀酰亞胺和150mL無水甲苯的混合液中加入0.79mL(10.7mmol)二甲硫。將該混合物攪拌30分鐘。用四氯化碳/干冰浴將反應液冷卻至-25℃，然后滴加含有1.30g(1.79mmol)(2S，5S)-Fmoc-5-氨基-1，2，4，5，6，7-六氫氮雜并[3，2，1]吲哚-4-酮-羰基-N-[1-(2-[5-(3-甲基芐基)-1，3，4-噁二唑基]羥甲基)-(S)-2-甲基丙基]酰胺的10mL無水甲苯溶液。將反應液于-25℃攪拌2小時，然后加入1.17mL(8.4mmol)三乙胺。移走冷卻浴，使混合物在30分鐘內升溫至室溫。將反應混合物用乙酸乙酯稀釋并用水洗滌。將有機相用硫酸鎂干燥。將殘余物過濾、減壓濃縮并通過硅膠柱色譜純化，用10％乙酸乙酯/己烷洗脫得到0.93g(72％)褐色泡沫狀標題化合物。
實施例29-(CE-2126)BTD-[1-(2-[5-(3-甲基芐基)-1，3，4-噁二唑基]羰基)-2-(S)-甲基丙基]酰胺。
氮氣氛圍下，向含有0.41g(0.59mmol)Fmoc-BTD-[1-(2-[5-(3-甲基芐基)-1，3，4-噁二唑]羰基)-2-(S)-甲基丙基]酰胺的4.5mL無水DMF溶液中加入0.5mL二乙胺。室溫攪拌30分鐘后，將混合物高真空濃縮。將殘余物通過制備HPLC純化得到0.23g(66％)白色固體狀標題化合物。FAB MS[M+H]m/z；計算值472，實測值472。
中間體Fmoc-BTD-[1-(2-[5-(3-甲基芐基)-1，3，4-噁二唑]羰基)-2-(S)-甲基丙基]酰胺的制備如下a.(2S，5S)-Fmoc-BTD-[1-(2-[5-(3-甲基芐基)-1，3，4-噁二唑基]羥甲基)-2-(S)-甲基丙基]酰胺0℃及氮氣氛圍下，向含有1.25g(2.85mmol)(2S，5S)-Fmoc-BTD的80mL無水二氯甲烷和2.5mL無水DMF的溶液中加入0.76g(2.99mmol)BOPCl和0.6mL(3.45mmol)DIEA。攪拌30分鐘后，加入1.14g(3.66mmol)1-[2-(5-[3-甲基芐基])-1，3，4-噁二唑基]-2-(S)-氨基-3-甲基丁-1-醇鹽酸鹽和0.6mL DIEA的10mL無水二氯甲烷溶液并將反應混合物于0℃下攪拌過夜。將反應液用二氯甲烷稀釋并用水洗滌。將有機相用硫酸鎂干燥，過濾并減壓蒸發。將殘余物通過硅膠柱色譜純化，用3％甲醇/二氯甲烷洗脫得到1.13g(55％)褐色泡沫狀標題化合物。
b.Fmoc-BTD-[1-(2-[5-(3-甲基芐基)-1，3，4-噁二唑基]羰基)-2-(S)-甲基丙基]酰胺0℃及氮氣氛圍下，向含有0.81g(6.09mmol)N-氯代琥珀酰亞胺和110mL 1∶1無水二氯甲烷/甲苯的混合液中加入0.67mL(9.1mmol)二甲硫。將該混合物攪拌30分鐘。用四氯化碳/干冰浴將反應液冷卻至-25℃，然后滴加含有1.06g(1.52mmol)Fmoc-BTD-[1-(2-[5-(3-甲基芐基)-1，3，4-噁二唑基]羥甲基)-2--(S)甲基丙基]酰胺的10mL無水甲苯溶液。將反應液于-25℃攪拌2小時，然后加入1.0mL(7.6mmol)三乙胺。移走冷卻浴，使混合物在40分鐘內升溫至室溫。將反應混合物用乙酸乙酯稀釋并用水洗滌。將有機相用硫酸鎂干燥。將所得混合物過濾、減壓濃縮并通過硅膠柱色譜純化，用70％乙酸乙酯/己烷洗脫得到0.53g(72％)黃色油狀產物。將該物質通過制備HPLC進一步純化得到0.41g(38.8％)白色固體狀標題化合物。
實施例30-(CE-2134)(R，S)-3-氨基-2-氧代-5-苯基-1，4-苯并二氮雜-N-[1-(2-[5-(3-甲基芐基)-1，3，4-噁二唑基]羰基)-2-(S)-甲基丙基]乙酰胺。
氮氣氛圍下，向含有0.93g(1.19mmol)(R，S)-FOMC-3-氨基-2-氧代-5-苯基-1，4-苯并二氮雜-N-[1-(2-[5-(3-甲基芐基)-1，3，4-噁二唑基]羰基)-2-(S)-甲基丙基]乙酰胺的6.0mL無水DMF溶液中加入0.45mL二乙胺。室溫攪拌2.5小時后，將混合物高真空濃縮。將殘余物通過制備HPLC純化得到0.030g(4.5％)白色固體狀標題化合物。FAB MS[M+H]m/z；計算值565，實測值565。
中間體(R，S)-FOMC-3-氨基-2-氧代-5-苯基-1，4-苯并二氮雜-N-[1-(2-[5-(3-甲基芐基)-1，3，4-噁二唑基]羰基)-2-(S)-甲基丙基]乙酰胺的制備如下a.(R，S)-FOMC-3-氨基-2-氧代-5-苯基-1，4-苯并二氮雜-N-[1-(2-[5-(3-甲基芐基)-1，3，4-噁二唑基]羥甲基)-2-(S)-甲基丙基]乙酰胺0℃及氮氣氛圍下，向含有0.75g(1.41mmol)(R，S)-FOMC-3-氨基-N-1-羧甲基-2-氧代-5-苯基-1，4-苯并二氮雜的30mL無水二氯甲烷溶液中加入0.36g(1.41mmol)BOPCl和0.25mL(1.41mmol)DIEA。攪拌1小時后，加入0.48g(1.55mmol)1-[2-[5-(3-甲基芐基)-1，3，4-噁二唑基]-2-(S)-氨基-3-甲基丁-1-醇鹽酸鹽和0.49mL(2.82mmol)DIEA的10mL無水二氯甲烷溶液并將反應混合物于4℃下攪拌過夜。將反應液用二氯甲烷稀釋并用水洗滌。將有機相用硫酸鎂干燥，過濾并減壓蒸發。將殘余物通過硅膠柱色譜純化，用2-6％甲醇/二氯甲烷進行梯度洗脫得到1.00g(89％)黃色固體狀標題化合物。
b.(R，S)-FOMC-3-氨基-2-氧代-5-苯基-1，4-苯并二氮雜-N-[1-(2-[5-(3-甲基芐基)-1，3，4-噁二唑基]羰基)-2-(S)-甲基丙基]乙酰胺0℃及氮氣氛圍下，向含有0.71g(7.6mmol)N-氯代琥珀酰亞胺和40mL無水甲苯的混合液中加入0.84mL(11.4mmol)二甲硫。用四氯化碳/干冰浴將反應液冷卻至-25℃，然后滴加含有1.50g(1.90mmol)(R，S)-FOMC-3-氨基-2-氧代-5-苯基-1，4-苯并二氮雜-N-[1-(2-[5-(3-甲基芐基)-1，3，4-噁二唑基]羥甲基)-2-(S)-甲基丙基]乙酰胺的10mL無水甲苯溶液。將反應液于-25℃攪拌2小時，然后加入1.0mL(7.6mmol)三乙胺。移走冷卻浴，使混合物在1小時內升溫至室溫。將反應混合物用乙酸乙酯稀釋并用水洗滌。將有機相用硫酸鎂干燥。將殘余物過濾、減壓濃縮得到0.94g(62％)物質，該物質不經進一步的純化。FAB MS[M+H]m/z；計算值787，實測值787。
實施例31-(CE-2145)(芐氧羰基)-L-纈氨酰基-2-L-(2，3-二氫-1H-吲哚)-N-[1-(2-[5-(3-甲基芐基)-1，3，4-噁二唑基]羰基)-2-(S)-甲基丙基]乙酰胺。
0℃及氮氣氛圍下，向含有0.48g(3.67mmol)N-氯代琥珀酰亞胺和30mL無水甲苯的混合液中加入0.40mL(5.41mmol)二甲硫。攪拌1小時后，用四氯化碳/干冰浴將反應液冷卻至-25℃，然后滴加含有0.95g(1.90mmol)(芐氧羰基)-L-纈氨酰基-2-L-(2，3-二氫-1H-吲哚)-N-[1-(2-[5-(3-甲基芐基)-1，3，4-噁二唑基]羥甲基)-2-(S)-甲基丙基]酰胺的20mL無水甲苯溶液。將反應液于-25℃攪拌2小時，然后加入0.50mL(3.6mmol)三乙胺。移走冷卻浴，使混合物升溫至室溫。將反應混合物用二氯甲烷稀釋并用1N鹽酸(2次)、飽和碳酸氫鈉溶液(2次)和水洗滌。將有機相用硫酸鎂干燥。將混合物過濾、減壓濃縮得到0.61g物質。將殘余物通過硅膠柱色譜純化，用50％乙酸乙酯/己烷洗脫得到0.27g物質，將其通過制備HPLC進一步純化得到196mg(33.4％)白色固體狀標題化合物。FAB MS[M+H]m/z；計算值652，實測值652。
中間體(芐氧羰基)-L-纈氨酰基-2-L-(2，3-二氫-1H-吲哚)-N-[1-(2-[5-(3-甲基芐基)-1，3，4-噁二唑基]羥甲基)-2-(S)-甲基丙基]酰胺通過如下方法制備a.2-L-甲基(2，3-二氫吲哚)甲酸酯向冷卻至0℃的含有5.00g(30.6mmol)2-L-(2，3-二氫吲哚)甲酸的100mL無水甲醇懸浮液中緩慢通入氯化氫氣體20分鐘。將得到的均相溶液攪拌過夜升溫至室溫。將混合物蒸發并將殘余物用甲醇/乙醚結晶，干燥后得到5.58g(85％)2-L-甲基(2，3-二氫吲哚)甲酸酯。
b.2-甲基[(S)-1-(N-[芐氧羰基]-L-纈氨酰基)-2，3-二氫-1H-吲哚]甲酸酯0℃及氮氣氛圍下，向含有3.00g(14.0mmol)(2，3-二氫吲哚)-L-2-甲酸甲酯的60mL無水二氯甲烷溶液中加入7.15g(28.8mmol)BOPCl和7.72mL(70.2mmol)DIEA以及7.06g(28.08mmol)Cbz-Val-OH在40mL無水二氯甲烷和3mL DMF中的溶液。5℃下攪拌3天后，將混合物用乙酸乙酯稀釋并用1N鹽酸(2次)和鹽水洗滌。將混合物過濾并減壓蒸發。將殘余物通過硅膠柱色譜純化，用9∶1-1∶1己烷/乙酸乙酯進行梯度洗脫得到4.85g(87％)白色泡沫狀標題化合物。
c.2-[(S)-1-(N-[芐氧羰基]-L-纈氨酰基)-2，3-二氫-1H-吲哚]甲酸0℃下，向含有4.85g(12.17mmol)2-甲基[(S)-1-(N-[芐氧羰基]-L-纈氨酰基)-2，3-二氫-1H-吲哚]甲酸酯的45mL THF和15mL甲醇溶液中滴加15.8mL 1N氫氧化鋰。30分鐘后，加入1N鹽酸至pH 2并將混合物用乙酸乙酯萃取(3次)。將合并的有機相用硫酸鎂干燥，過濾并減壓蒸發得到4.51g(93％)白色固體狀標題化合物。
d.(芐氧羰基)-L-纈氨酰基-2-L-(2，3-二氫-1H-吲哚)-N-[1-(2-[5-(3-甲基芐基)-1，3，4-噁二唑基]羥甲基)-2-(S)-甲基丙基]酰胺向含有1.09g(3.96mmol)1-[2-(5-[3-甲基芐基])-1，3，4-噁二唑基]-2-(S)-氨基-3-甲基丁-1-醇和1.31g(3.3mmol)2-[(S)-1-(N-[芐氧羰基]-L-纈氨酰基)-2，3-二氫-1H-吲哚]甲酸的30mL無水二氯甲烷溶液中加入1.21mL(6.93mmol)DIEA和0.49g(3.63mmol)HOBT。將混合物冷卻至0℃并加入0.70g(3.63mmol)EDCI，然后將反應混合物攪拌過夜。加入1.0mL(7.44mmol)TEA并將反應液再次攪拌過夜。將反應液用二氯甲烷稀釋并用1N鹽酸(2次)、飽和碳酸氫鈉溶液(2次)和水洗滌。將有機相用硫酸鎂干燥。將混合物過濾并減壓蒸發。將殘余物通過硅膠柱色譜純化，用80％乙酸乙酯/己烷洗脫得到0.66g(30％)標題化合物。
實施例32-(CE-2125)(芐氧羰基)-L-纈氨酰基-2-L-(2，3-二氫-1H-吲哚)-N-[1-(3-[5-(3-甲基芐基)-1，2，4-噁二唑基]羰基)-2-(S)-甲基丙基]酰胺。按照與實施例30類似的方法制備。FAB MS[M+H]m/z；計算值706，實測值706。
實施例33-(CE-2143)乙酰基-2-L-(2，3-二氫-1H-吲哚)-N-[1-(3-[5-(3-三氟甲基芐基)-1，2，4-噁二唑基]羰基)-2-(S)-甲基丙基]酰胺。按照與實施例30類似的方法制備。FAB MS[M+H]m/z；計算值515，實測值515。
實施例34-(CE-2165)N-乙酰基-2-(L)-(2，3-二氫-1H-吲哚)-N-[1-(2-[5-(3-甲基芐基)-1，3，4-噁二唑基]羰基)-2-(S)-甲基丙基]酰胺。按照與實施例30類似的方法制備。FAB MS[M+H]m/z；計算值461，實測值461。
實施例35-(CE-2104)(嗎啉代-N-羰基)-L-纈氨酰基-N-[1-(2-[5-(3-甲基芐基)-1，3，4-噁二唑基]羰基)-2-(S)-甲基丙基]-L-脯氨酰胺。
0℃及氮氣氛圍下，向含有0.69g(5.17mmol)N-氯代琥珀酰亞胺和60mL無水甲苯的混合液中加入0.60mL(8.17mmol)二甲硫。用四氯化碳/干冰浴將反應液冷卻至-25℃，然后滴加含有(嗎啉代-N-羰基)-L-纈氨酰基-N-[1-(2-[5-(3-甲基芐基)-1，3，4-噁二唑基]羥甲基)-2-(S)-甲基丙基]-L-脯氨酰胺(0.75g，1.28mmol)的10mL無水甲苯溶液。將反應液于-25℃攪拌2小時，然后加入1.1mL(0.83g，7.89mmol)三乙胺。移走冷卻浴，使混合物于20分鐘內升溫至室溫。將反應混合物用乙酸乙酯稀釋并用水洗滌。將有機相用硫酸鎂干燥并過濾。真空蒸除溶劑并將殘余物通過硅膠柱色譜純化，用70％乙酸乙酯/己烷洗脫。最后用制備HPLC純化得到405mg(54.3％)白色固體狀標題化合物。FAB MS[M+H]m/z；計算值583，實測值583。
中間體(嗎啉代-N-羰基)-L-纈氨酰基-N-[1-(2-[5-(3-甲基芐基)-1，3，4-噁二唑基]羥甲基)-2-(S)-甲基丙基]-L-脯氨酰胺的制備如下a.(嗎啉代-N-羰基)-L-纈氨酰基-L-脯氨酸-O-叔丁酯0℃及氮氣氛圍下，向含有L-纈氨酰基-L-脯氨酸-O-叔丁酯(1.80g，5.87mmol)的80mL無水二氯甲烷和1.5mL(13.64mmol)N-甲基嗎啉溶液中滴加嗎啉羰基氯化物。將混合物升溫至室溫過夜。將反應液用二氯甲烷稀釋并用水洗滌。將有機層用硫酸鎂干燥，過濾并蒸發。將殘余物通過硅膠柱色譜純化，用10％甲醇/二氯甲烷洗脫得到1.98g(88％)白色固體狀標題化合物。FAB MS[M+H]m/z；計算值384，實測值384。
b.(嗎啉代-N-羰基)-L-纈氨酰基-L-脯氨酸0℃及氮氣氛圍下，向含有(嗎啉代-N-羰基)-L-纈氨酰基-L-脯氨酸-O-叔丁酯(2.0g，5.22mmol)的80mL無水二氯甲烷溶液中加入三氟乙酸(13mL，130mmol)。將混合物升溫至室溫過夜并真空蒸除溶劑得到2.26g粘稠的油。該物質不經進一步純化直接使用。
c.(嗎啉代-N-羰基)-L-纈氨酰基-N-[1-(2-[5-(3-甲基芐基)-1，3，4-噁二唑基]羥甲基)-2-(S)-甲基丙基]-L-脯氨酰胺0℃及氮氣氛圍下，向含有0.95g(2.90mmol)(嗎啉代-N-羰基)-L-纈氨酰基-L-脯氨酸的25mL無水二氯甲烷溶液中加入0.80g(3.14mmol)BOPCl和1.5mL(8.61mmol)DIEA。30分鐘后，加入0.75g(2.41mmol)1-[2-(5-[3-甲基芐基])-1，3，4-噁二唑基]-2-(S)-氨基-3-甲基丁-1-醇鹽酸鹽的10mL二氯甲烷溶液和1.1mL(6.31mmol)DIEA。將反應液于0℃攪拌過夜。將反應液用二氯甲烷稀釋并用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌。將有機相用硫酸鎂干燥并過濾。將混合物真空濃縮并將殘余物通過硅膠柱色譜純化，用6％甲醇/二氯甲烷洗脫得到0.77g(54.84％)白色固體狀標題化合物。FAB MS[M+H]m/z；計算值585，實測值585。
實施例36-(CE-2079)3-(S)-[(芐氧羰基)氨基]-ε-內酰胺-N-[1-(2-[5-(3-甲基芐基)-1，3，4-噁二唑基]羰基)-2-(S)-甲基丙基]乙酰胺。
0 ℃及氮氣氛圍下，向含有2.37g(17.75mmol)N-氯代琥珀酰亞胺和100mL無水甲苯的混合液中加入1.94mL(2.64mmol)二甲硫。用四氯化碳/干冰浴將反應液冷卻至-25℃，然后滴加含有2.5g(4.44mmol)3-(S)-[(芐氧羰基)氨基]-ε-內酰胺-N-[1-(2-[5-(3-甲基芐基)-1，2，4-噁二唑基]羥甲基)-2-(S)-甲基丙基]乙酰胺的20mL無水甲苯溶液。滴加結束后，將反應液于-25℃攪拌2小時，然后加入3.0mL(21.52mmol)三乙胺。移走冷卻浴，使混合物于30分鐘內升溫至室溫。將反應混合物用乙酸乙酯稀釋并用水洗滌。將有機相用硫酸鎂干燥。過濾，蒸除溶劑并將殘余物通過硅膠柱色譜純化，用5％甲醇/二氯甲烷洗脫得到1.8g淺黃色的油。隨后進行制備HPLC純化得到950mg(38.1％)白色固體狀標題化合物。FABMS[M+H]m/z；計算值562，實測值562。
中間體3-(S)-[(芐氧羰基)氨基]-ε-內酰胺-N-[1-(2-[5-(3-甲基芐基)-1，2，4-噁二唑基]羥甲基)-2-(S)-甲基丙基]乙酰胺的制備如下a.3-(S)-[(芐氧羰基)氨基]-ε-內酰胺氮氣氛圍下，向含有9.9g(37.18mmol)Cbz-鳥氨酸和150mL乙腈的混合液中加入78mL(369.70mmol)六甲基二硅氮烷。將反應液加熱回流48小時。將反應混合物冷卻至室溫并倒入250mL冷甲醇中。減壓蒸除溶劑。加入氯仿并將混合物用一硅藻土墊過濾。將濾液減壓濃縮并將殘余物溶于乙酸乙酯。加入己烷直至溶液出現輕微的渾濁，然后將其放置過夜。將形成的固體過濾并干燥得到8.37g(90.7％)標題化合物。
b.N-[3-(S)-(芐氧羰基)氨基]-ε-內酰胺-叔丁基乙酸酯氮氣氛圍下，向含有1.0g(4.03mmol)3-(S)-[(芐氧羰基)氨基]-ε-內酰胺的20mL無水DMF溶液中加入1.50mL(10.16mmol)溴代叔丁基乙酸酯和1.17g(5.05mmol)氧化銀。將反應液加熱至45℃5小時，用乙腈稀釋并用硅藻土墊過濾。將濾液減壓濃縮，將殘余物溶于乙酸乙酯并用水洗滌。將有機相用硫酸鎂干燥。過濾，蒸除溶劑并將殘余物進行硅膠柱色譜，用60％乙酸乙酯/己烷洗脫得到1.18g(80.97％)標題化合物。FABMS[M+H]m/z；計算值363，實測值363。
c.N-[3-(S)-(芐氧羰基)氨基]-ε-內酰胺-羧基甲烷向含有0.55g(1.52mmol)N-[3-(S)-(芐氧羰基)氨基]-ε-內酰胺-叔丁基乙酸酯的20mL(15.58mmol)三氟乙酸溶液中。將反應液升溫至室溫過夜。減壓蒸除溶劑。將殘余物溶于乙酸乙酯并用水洗滌。將有機相用硫酸鎂干燥。過濾并蒸除溶劑得到0.50g標題化合物。FAB MS[M+H]m/z；計算值307，實測值307。
d.3-(S)-[(芐氧羰基)氨基]-ε-內酰胺-N-[1-(2-[5-(3-甲基芐基)-1，3，4-噁二唑基]羥甲基)-2-(S)-甲基丙基]乙酰胺0℃及氮氣氛圍下，向含有2.72g(8.88mmol)N-[3-(S)-(芐氧羰基)氨基]-ε-內酰胺-羧基甲烷的80mL無水二氯甲烷溶液中加入2.37g(9.31mmol)BOPCl和1.60mL(9.91mmol)DIEA。將反應液于0℃攪拌30分鐘，然后加入2.37g(7.60mmol)1-[3-(5-[3-甲基芐基])-1，3，4-噁二唑基]-2-(S)-氨基-3-甲基丁-1-醇鹽酸鹽的20mL二氯甲烷溶液和1.60mL(9.19mmol)DIEA。將反應液于0℃攪拌過夜。將反應液用二氯甲烷稀釋并用水洗滌。將有機相用硫酸鎂干燥。過濾，蒸除溶劑并將殘余物進行硅膠柱色譜純化，用10％甲醇/二氯甲烷洗脫得到2.58g(50.23％)標題化合物。FAB MS[M+H]m/z；計算值564，實測值564。
實施例37-(CE-2080)3-(S)-氨基-ε-內酰胺-N-[1-(2-[5-(3-甲基芐基)-1，3，4-噁二唑基]羰基)-2-(S)-甲基丙基]乙酰胺三氟乙酸鹽。
該化合物通過將3-(S)-[(芐氧羰基)氨基]-ε-內酰胺-N-[1-(2-[5-(3-甲基芐基)-1，3，4-噁二唑基]羰基)-2-(S)-甲基丙基]乙酰胺在本領域技術人員已知的常規條件下脫保護制得。FAB MS[M+H]m/z；計算值428，實測值428。
實施例38-(CE-2091)3-(S)-[(4-嗎啉代羰基-丁酰基)氨基]-ε-內酰胺-N-[1-(2-[5-(3-甲基芐基)-1，3，4-噁二唑基]羰基)-2-(R，S)-甲基丙基]乙酰胺。
0℃及氮氣下，向含有0.089g(0.475mmol)4-嗎啉代羰基丁酸的10mL二氯甲烷溶液中加入0.127g(0.498mmol)BOPCl和0.09mL(0.492mmol)DIEA。將反應液攪拌30分鐘，然后加入0.22g(0.406mmol)3-(S)-氨基-ε-內酰胺-N-[1-(2-[5-(3-甲基芐基)-1，3，4-噁二唑基]羰基)-2-(R，S)-甲基丙基]乙酰胺三氟乙酸鹽。將反應液于0℃下攪拌過夜。將反應液用二氯甲烷稀釋并用水洗滌。將有機相用硫酸鎂干燥。過濾，蒸除溶劑并通過制備HPLC純化得到0.044g(18％)標題化合物。FAB MS[M+H]m/z；計算值597，實測值597。
實施例39-(CE-2087)6-[4-氟苯基]-ε-內酰胺-N-[1-(2-[5-(3-甲基芐基)-1，3，4-噁二唑基]羰基)-2-(S)-甲基丙基]乙酰胺。
0℃及氮氣下，向含有0.70g(5.24mmol)N-氯代琥珀酰亞胺和30mL無水甲苯的混合液中加入0.60mL(8.17mmol)二甲硫。用四氯化碳/干冰浴將反應液冷卻至-25℃，然后滴加含有0.67g(1.32mmol)6-[4-氟苯基]-ε-內酰胺-N-[1-(2-[5-(3-甲基芐基)-1，3，4-噁二唑基]羥甲基)-2-(S)-甲基丙基]乙酰胺的15mL無水甲苯溶液。滴加結束后，將反應液于-25℃攪拌2小時，然后加入0.90mL(6.46mmol)三乙胺。移走冷卻浴，使混合物升溫至室溫并保持20分鐘。將反應混合物用乙酸乙酯稀釋并用水洗滌。將有機相用硫酸鎂干燥。過濾，減壓蒸除溶劑并將殘余物通過硅膠柱色譜純化，用10％甲醇/二氯甲烷洗脫得到0.61g淺黃色固體。隨后進行制備HPLC得到338mg(50.5％)標題化合物。FAB MS[M+H]m/z；計算值507，實測值507。
中間體6-[4-氟苯基]-ε-內酰胺-N-[1-(2-[5-(3-甲基芐基)-1，3，4-噁二唑基]羥甲基)-2-(S)-甲基丙基]乙酰胺的制備如下a.6-[4-氟苯基]-6-羧基亞甲基-2-哌啶酮氮氣氛圍下，向2.15g(8.11mmol)6-[4-氟苯基]-1-甲氧羰基亞甲基-2-哌啶酮(按照與Compernolle(四面體，493193(1993))的報道類似的方式制備)的70mL甲醇和20mL水溶液中加入0.55g(13.11mmol)氫氧化鋰。將反應液室溫攪拌2小時。減壓蒸除溶劑。將殘余物用水稀釋并用乙酸乙酯洗滌。將有機相用1N鹽酸酸化并用乙酸乙酯萃取。將有機相用硫酸鎂干燥。過濾并蒸除溶劑得到2.0g(98.2％)標題化合物。FAB MS[M+H]m/z；計算值252，實測值252。
b.6-[4-氟苯基]-ε-內酰胺N-[1-(2-[5-(3-甲基芐基)-1，3，4-噁二唑基]羥甲基)-2-(S)-甲基丙基]乙酰胺0℃及氮氣氛圍下，向含有1.04g(4.14mmol)6-[4-氟苯基]-6-羧基亞甲基-2-哌啶酮的25mL無水二氯甲烷溶液中加入1.10g(4.32mmol)BOPCl和0.80mL(4.59mmol)DIEA。攪拌30分鐘后，加入1.1g(3.53mmol)1-[2-(5-[3-甲基芐基])-1，3，4-噁二唑基]-2-(S)-氨基-3-甲基丁-1-醇鹽酸鹽的10mL二氯甲烷溶液和1.10mL(6.31mmol)DIEA。將反應液于0℃攪拌過夜。將反應液用二氯甲烷稀釋并用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌。將有機相用硫酸鎂干燥。過濾，蒸除溶劑并將殘余物進行硅膠柱色譜純化，用10％甲醇/二氯甲烷洗脫得到736mg(41.0％)標題化合物。FAB MS[M+H]m/z；計算值509，實測值509。
實施例40-(CE-2121)2-[2-(R，S)-苯基-4-氧代噻唑烷-3-基]-N-[1-(2-[5-(3-甲基芐基)-1，3，4-噁二唑基]羰基)-2-(S)-甲基丙基]乙酰胺。
0℃及氮氣下，向含有2.05g(15.38mmol)N-氯代琥珀酰亞胺和250mL無水甲苯的混合液中加入1.70mL(23.06mmol)二甲硫。用四氯化碳/干冰浴將反應液冷卻至-25℃，然后滴加1.90g(3.84mmol)2-[2-(R，S)-苯基-4-氧代噻唑烷-3-基]-N-[1-(2-[5-(3-甲基芐基)-1，3，4-噁二唑基]羥甲基)-2-(S)-甲基丙基]乙酰胺的20mL無水甲苯溶液。將反應液于-25℃攪拌2小時，然后加入2.52mL(18.07mmol)三乙胺。移走冷卻浴，使混合物于40分鐘內升溫至室溫。將反應混合物用乙酸乙酯稀釋并用水洗滌。將有機相用硫酸鎂干燥。過濾，蒸除溶劑并將殘余物通過硅膠柱色譜純化，用60％乙酸乙酯/己烷洗脫得到1.10g黃色油。將其進一步通過制備HPLC純化得到0.45g(24％)米色固體狀標題化合物。FAB MS[M+H]m/z；計算值493，實測值493。
中間體2-[2-(R，S)-苯基-4-氧代噻唑烷-3-基]-N-[1-(2-[5-(3-甲基芐基)-1，3，4-噁二唑基]羥甲基)-2-(S)-甲基丙基]乙酰胺的制備如下0℃及氮氣氛圍下，向含有1.78g(7.51mmol)2-(2-苯基-4-氧代噻唑烷-3-基)乙酸(按照Holmes(有機化學雜志，607328(1995))的描述制備)的80mL二氯甲烷溶液中加入2.04g(8.02mmol)BOPCl和1.35mL(7.76mmol)DIEA。攪拌30分鐘后，加入2.0g(6.41mmol)1-[3-(5-[3-甲基芐基])-1，3，4-噁二唑基]-2-(S)-氨基-3-甲基丁-1-醇鹽酸鹽的50mL二氯甲烷溶液和1.35mL(7.76mmol)DIEA。將反應液于0℃攪拌過夜。將反應液用二氯甲烷稀釋并用水洗滌。將有機相用硫酸鎂干燥，過濾并減壓濃縮。并將殘余物進行硅膠柱色譜純化，用4％甲醇/二氯甲烷洗脫得到2.30g黃色泡沫。隨后進行制備HPLC得到1.9g標題化合物。計算值495，實測值495。
實施例41-(CE-2122)2-[2-(R，S)-芐基-4-氧代噻唑烷-3-基]-N-[1-(2-[5-(3-甲基芐基)-1，3，4-噁二唑基]羰基)-2-(S)-甲基丙基]乙酰胺按照與實施例39類似的方式制備。FAB MS[M+H]m/z；計算值507，實測值507。
實施例42-(CE-2136)2-[2-(R，S)-芐基-4-氧代噻唑烷-3-基氧化物]-N-[1-(2-[5-(3-甲基芐基)-1，3，4-噁二唑基]羰基)-2-(R，S)-甲基丙基]乙酰胺。
氮氣氛圍下，向含有1.31g(2.59mmol)2-[2-(R，S)-芐基-4-氧代噻唑烷-3-基]-N-[1-(2-[5-(3-甲基芐基)-1，3，4-噁二唑基]羰基)-2-(S)-甲基丙基]乙酰胺的15mL甲醇溶液中加入0.51mL(5.17mmol)30％過氧化氫。將反應液室溫攪拌過夜，然后將之在鹽水和二氯甲烷之間進行分配。將有機相用硫酸鎂干燥。過濾，減壓蒸除溶劑并將殘余物進行硅膠柱色譜純化，用85％乙酸乙酯/己烷洗脫得到0.73g褐色的油。隨后進行制備HPLC得到0.54g(48％)標題化合物。FAB MS[M+H]m/z；計算值523，實測值523。
實施例43-(CE-2137)2-[2-(R，S)-芐基-4-氧代噻唑烷-3-基氧化物]-N-[1-(3-[5-(3-三氟甲基芐基)-1，2，4-噁二唑基]羰基)-2-(S)-甲基丙基]乙酰胺。按照與實施例41類似的方式制備。FAB MS[M+H]m/z；計算值577，實測值577。
實施例44-(CE-2118)2-[2-(R，S)-芐基-4-氧代間噻嗪烷-3-基]-N-[1-(2-[5-(3-甲基芐基)-1，3，4-噁二唑基]羰基)-2-(S)-甲基丙基]乙酰胺。按照與實施例39類似的方式制備。FAB MS[M+H]m/z；計算值507，實測值507。
實施例45-(CE-2140)(1-苯甲酰基-3，8-喹唑啉二酮)-N-[1-(2-[5-(3-甲基芐基)-1，3，4-噁二唑基]羰基)-2-(S)-甲基丙基]乙酰胺。
0℃及氮氣氛圍下，向含有1.70g(2.74mmol)N-氯代琥珀酰亞胺和75mL無水甲苯的混合液中加入1.70mL(23.15mmol)二甲硫。用四氯化碳/干冰浴將反應液冷卻至-25℃，然后滴加1.90g(3.27mmol)(1-苯甲酰基-3，8-喹唑啉二酮)-N-[1-(2-[5-(3-甲基芐基)-1，3，4-噁二唑基]羥甲基)-2-(S)-甲基丙基]乙酰胺的10mL甲苯溶液。將反應液于-25℃攪拌2小時，然后加入3.20mL(22.96mmol)三乙胺。移走冷卻浴，將反應液升溫至室溫并保持15分鐘。將反應混合物用乙酸乙酯稀釋并用水洗滌。將有機相用硫酸鎂干燥，過濾，減壓蒸除溶劑。將殘余物通過硅膠柱色譜純化，用5％甲醇/二氯甲烷洗脫得到1.37g棕色油。將其進一步通過制備HPLC純化得到450mg(40.1％)標題化合物。FAB MS[M+H]m/z；計算值580，實測值580。
中間體(1-苯甲酰基-3，8-喹唑啉二酮)-N-[1-(2-[5-(3-甲基芐基)-1，3，4-噁二唑基]羥甲基)-2-(S)-甲基丙基]乙酰胺的制備如下a.1-苯甲酰基-3，8-喹唑啉二酮-2-叔丁基乙酸酯氮氣氛圍下，向含有5.0g(18.78mmol)1-苯甲酰基-3，8-喹唑啉二酮(按照與Melnyk等(四面體通訊，374145(1996))報道的類似的方法制備)的100mL DMF溶液中加入4.30mL(29.12mmol)溴代叔丁基乙酸酯和5.4g(23.30mmol)氧化銀。將反應液加熱至50℃過夜。將反應液用乙酸乙酯稀釋并用水洗滌。將有機相用硫酸鎂干燥。過濾，減壓蒸除溶劑并將殘余物進行硅膠柱色譜純化，用40％乙酸乙酯/己烷洗脫得到5.25g(73.49％)產物。FAB MS[M+H]m/z；計算值381，實測值381。
b.1-苯甲酰基-2-羧基亞甲基-3，8-喹唑啉二酮0℃及氮氣氛圍下，向含有5.20g(13.67mmol)1-苯甲酰基-3，8-喹唑啉二酮-2-叔丁基乙酸酯的300mL二氯甲烷溶液中加入21.0mL(211.44mmol)三氟乙酸。將反應液升溫至室溫過夜。減壓蒸除溶劑，將殘余物溶于乙酸乙酯并用水洗滌。將有機相用硫酸鎂干燥。過濾并蒸除溶劑得到4.32g(97.45％)標題化合物。FAB MS[M+H]m/z計算值325，實測值325。
c.(1-苯甲酰基-3，8-喹唑啉二酮)-N-[1-(2-[5-(3-甲基芐基)-1，3，4-噁二唑基]羥甲基)-2-(S)-甲基丙基]乙酰胺0℃及氮氣氛圍下，向含有1.80g(5.55mmol)1-苯甲酰基-2-羧基亞甲基-3，8-喹唑啉二酮的100mL無水二氯甲烷和5mL DMF溶液中加入1.90g(7.46mmol)BOPCl和1.40mL(8.05mmol)DIEA。攪拌30分鐘后，加入1.70g(5.45mmol)1-[2-(5-[3-甲基芐基])-1，3，4-噁二唑基]-2-(S)-氨基-3-甲基丁-1-醇鹽酸鹽的20mL二氯甲烷溶液和3.80mL(21.84mmol)DIEA。將反應液于0℃攪拌過夜，用二氯甲烷稀釋并用水洗滌。將有機相用硫酸鎂干燥。過濾，蒸除溶劑并將殘余物進行硅膠柱色譜純化，用10％甲醇/二氯甲烷洗脫得到1.93g(60.9％)標題化合物。FAB MS[M+H]m/z；計算值582，實測值582。
實施例46-(CE-2138)(1-苯甲酰基-3，6-哌嗪二酮)-N-[1-(2-[5-(3-甲基芐基)-1，3，4-噁二唑基]羰基)-2-(S)-甲基丙基]乙酰胺。按照與實施例44類似的方法制備。FAB MS[M+H]m/z；計算值532，實測值532。
實施例47-(CE-2147)(1-苯基-3，6-哌嗪二酮)-N-[1-(2-[5-(3-甲基芐基)-1，3，4-噁二唑基]羰基)-2-(S)-甲基丙基]乙酰胺。按照與實施例44類似的方法制備。FAB MS[M+H]m/z；計算值504，實測值504。
實施例48-(CE-2148)(1-苯基-3，6-哌嗪二酮)-N-[1-(3-[5-(3-三氟甲基芐基)-1，2，4-噁二唑基]羰基)-2-(S)-甲基丙基]乙酰胺。按照與實施例44類似的方法制備。FAB MS[M+H]m/z；計算值558，實測值558。
實施例49-(CE-2108)3-[(芐氧羰基)氨基]-喹啉-2-酮-N-[1-(2-[5-(3-甲基芐基)-1，3，4-噁二唑基]羰基)-2-(S)-甲基丙基]乙酰胺。
0℃及氮氣氛圍下，向含0.16g(1.18mmol)N-氯代琥珀酰亞胺和20mL無水甲苯的混合液中加入0.13mL(1.77mmol)二甲硫。用四氯化碳/干冰浴將反應液冷卻至-25℃，然后滴加含有0.18g(0.30mmol)3-[(芐氧羰基)氨基]-喹啉-2-酮-N-[1-(2-[5-(3-甲基芐基)-1，3，4-噁二唑基]羥甲基)-2-(S)-甲基丙基]乙酰胺的20mL二氯甲烷溶液。將反應液于-25℃攪拌2小時，然后加入0.19mL(1.38mmol)三乙胺。移走冷卻浴，使混合物升溫至室溫并保持30分鐘。將反應液用乙酸乙酯稀釋并用水洗滌。將有機相用硫酸鎂干燥。過濾，減壓蒸除溶劑并將殘余物通過硅膠柱色譜純化，用3％甲醇/二氯甲烷洗脫得到0.23g油。通過制備HPLC進一步純化得到100mg標題化合物。FAB MS[M+H]m/z；計算值608，實測值608。
中間體3-[(芐氧羰基)氨基]-喹啉-2-酮-N-[1-(2-[5-(3-甲基芐基)-1，3，4-噁二唑基]羥甲基)-2-(S)-甲基丙基]乙酰胺的制備如下a.3-[(芐氧羰基)氨基]-喹啉-2-酮氮氣氛圍下，向含有0.5g(3.10mmol)3-氨基-喹啉-2-(1H)-酮(Anderson等，雜環化學雜志，301533(1993))的40mL二噁烷溶液中加入0.14g(3.4mmol)氫氧化鈉的14mL水溶液。將反應混合物冷卻至0℃，然后加入0.50mL(3.4mmol)氯甲酸芐酯。加入1N氫氧化鈉將反應液的pH保持在8.0以上。將反應液升溫至室溫并攪拌2小時。將反應液用二氯甲烷稀釋并用水洗滌。將有機相用硫酸鎂干燥。過濾，減壓蒸除溶劑并將殘余物進行硅膠柱色譜純化，用2％甲醇/二氯甲烷洗脫得到0.32g(35％)白色固體狀產物。FAB MS[M+H]m/z；計算值295，實測值295。
b.3-[(芐氧羰基)氨基]-喹啉-2-酮-N-叔丁基乙酸酯氮氣氛圍下，向含有0.30g(1.02mmol)3-[(芐氧羰基)氨基]-喹啉-2-酮的20mL DMF溶液中加入0.15mL(1.02mmol)溴代乙酸叔丁酯和0.24g(1.02mmol)氧化銀。將反應液加熱至70℃并保持過夜。將反應液用乙腈稀釋并用硅藻土墊過濾。將濾液減壓濃縮并將殘余物在乙酸乙酯和水之間進行分配。將有機相用硫酸鎂干燥。過濾，減壓蒸除溶劑并將殘余物進行硅膠柱色譜純化，用二氯甲烷洗脫得到0.20g(48％)白色固體狀產物。FAB MS[M+H]m/z；計算值409，實測值409。
c.3-[(芐氧羰基)氨基]-1-羧基亞甲基-喹啉-2-酮0℃及氮氣氛圍下，向含有1.30g(3.18mmol)3-[(芐氧羰基)氨基]-喹啉-2-酮-N-叔丁基乙酸酯的35mL二氯甲烷溶液中加入2.45mL(31.84mmol)三氟乙酸。將反應液升溫至室溫過夜。減壓蒸除溶劑得到1.09g(97％)標題化合物。FAB MS[M+H]m/z；計算值353，實測值353。
d.3-[(芐氧羰基)氨基]-喹啉-2-酮-N-[1-(2-[5-(3-甲基芐基)-1，3，4-噁二唑基]羥甲基)-2-(S)-甲基丙基]乙酰胺0℃及氮氣氛圍下，向含有1.09g(3.09mmol)3-[(芐氧羰基)氨基]-1-羧基亞甲基-喹啉-2-酮的50mL無水二氯甲烷和3mL DMF溶液中加入0.84g(3.31mmol)BOPCl和1.10mL(6.31mmol)DIEA。攪拌30分鐘后，加入0.82g(2.65mmol)1-[2-(5-[3-甲基芐基])-1，3，4-噁二唑基]-2-(S)-氨基-3-甲基丁-1-醇鹽酸鹽的8mL二氯甲烷溶液和0.56mL(3.20mmol)DIEA。將反應液于0℃攪拌過夜，用二氯甲烷稀釋并用水洗滌。將有機相用硫酸鎂干燥。過濾，蒸除溶劑并將殘余物進行硅膠柱色譜純化，用5％甲醇/二氯甲烷洗脫得到0.37g(30.3％)產物。FAB MS[M+H]m/z；計算值610，實測值610。
實施例50-(CE-2107)3-[(芐氧羰基)氨基]-7-哌啶基-喹啉-2-酮-N-[1-(2-[5-(3-甲基芐基)-1，3，4-噁二唑基]羰基)-2-(S)-甲基丙基]乙酰胺。按照與實施例48類似的方法制備。FAB MS[M+H]m/z；計算值691，實測值691。
實施例51-(CE-2117)3-甲氧羰基-4-氟-喹啉-2-酮-N-[1-(2-[5-(3-甲基芐基)-1，3，4-噁二唑基]羰基)-2-(S)-甲基丙基]乙酰胺。按照與實施例48類似的方法制備。FAB MS[M+H]m/z；計算值535，實測值535。
實施例52-(CE-2 113)3-(氨基-喹啉-2-酮)-N-[1-(2-[5-(3-甲基芐基)-1，3，4-噁二唑基]羰基)-2-(S)-甲基丙基]乙酰胺。
0℃及氮氣氛圍下，向含有2.30g(3.79mmol)3-[(芐氧羰基)氨基]-喹啉-2-酮-N-[1-(2-[5-(3-甲基芐基)-1，3，4-噁二唑基]羰基)-2-(S)-甲基丙基]乙酰胺的60mL三氟乙酸溶液中加入0.53mL(4.54mmol)茴香硫醚。將反應液升溫至室溫過夜。減壓蒸除溶劑。隨后進行制備HPLC純化得到0.61g(27％)標題化合物。FAB MS[M+H]m/z；計算值474，實測值474。
實施例53-(CE-2116)3-[(4-嗎啉代)乙酰]氨基-喹啉-2-酮-N-[1-(2-[5-(3-甲基芐基)-1，3，4-噁二唑基]羰基)-2-(S)-甲基丙基]乙酰胺。
0℃及氮氣氛圍下，向含有0.32g(1.22mmol)4-嗎啉代乙酸的18mL二氯甲烷溶液中加入0.33g(1.30mmol)BOPCl和0.22mL(1.26mmol)DIEA。攪拌1.5小時后，加入0.61g(1.04mmol)3-(氨基-喹啉-2-酮)-N-[1-(2-[5-(3-甲基芐基)-1，3，4-噁二唑基]羰基)-2-(S)-甲基丙基]乙酰胺的20mL二氯甲烷溶液，然后加入0.22mL(1.26mmol)DIEA。將反應液于0℃攪拌過夜，用二氯甲烷稀釋并用水洗滌。將有機相用硫酸鎂干燥。過濾，蒸除溶劑并進行制備HPLC純化得到0.20g(27％)標題化合物。FABMS[M+H]m/z；計算值602，實測值602。
實施例54-(CE-2088)3，4-二氫-喹啉-2-酮-N-[1-(2-[5-(3-甲基芐基)-1，3，4-噁二唑基]羰基)-2-(S)-甲基丙基]乙酰胺從可購買到的3，4-二氫-2(1H)-喹啉-2-酮制得。按照與實施例52所示類似的方法制備。FABMS[M+H]m/z；計算值461，實測值461。
實施例55-(CE-2099)1-乙酰基-3-亞芐基哌嗪-2，5-二酮-N-[1-(2-[5-(3-甲基芐基)-1，3，4-噁二唑基]羰基)-2-(S)-甲基丙基]乙酰胺。
0℃及氮氣氛圍下，向0.55g(4.15mmol)N-氯代琥珀酰亞胺的35mL無水甲苯溶液中加入0.46mL(6.22mmol)二甲硫。用四氯化碳/干冰浴將反應液冷卻至-25℃，然后滴加含有0.58g(1.04mmol)1-乙酰基-3-亞芐基哌嗪-2，5-二酮-N-[1-(2-[5-(3-甲基芐基)-1，3，4-噁二唑基]羥甲基)-2-(S)-甲基丙基]乙酰胺的8mL甲苯溶液。將反應液于-25℃攪拌2小時，然后加入0.68mL(4.87mmol)三乙胺。移走冷卻浴，使混合物升溫至室溫并保持40分鐘。將反應液在乙酸乙酯和水之間進行分配。將有機相用硫酸鎂干燥。過濾，減壓蒸除溶劑并將殘余物通過硅膠柱色譜純化，用60％乙酸乙酯/己烷洗脫得到0.54g棕色油，將其通過制備HPLC進一步純化得到146mg(25％)標題化合物。FAB MS[M+H]m/z；計算值588，實測值588。
中間體1-乙酰基-3-亞芐基哌嗪-2，5-二酮-N-[1-(2-[5-(3-甲基芐基)-1，3，4-噁二唑基]羥甲基)-2-(S)-甲基丙基]乙酰胺的制備如下a.1-乙酰基-3-亞芐基哌嗪-2，5-二酮-N-叔丁基乙酸酯氮氣氛圍下，向含有6.36g(26.00mmol)D.Villemn等所描述的1-乙酰基-3-亞芐基哌嗪-2，5-二酮(合成通訊，203325(1990))的100mL DMF溶液中加入9.62mL(65.10mmol)溴代乙酸叔丁酯和7.55g(32.60mmol)氧化銀。將反應液加熱至45℃過夜。將反應液用硅藻土墊過濾并將濾液減壓濃縮。將殘余物用乙酸乙酯稀釋并用水洗滌。將有機相用硫酸鎂干燥。過濾，減壓蒸除溶劑并將殘余物進行硅膠柱色譜純化，用1％甲醇/二氯甲烷洗脫得到5.37g褐色固體。通過制備HPLC進一步純化得到2.5g(27％)標題化合物。FAB MS[M+H]m/z；計算值359，實測值359。
b.1-乙酰基-3-亞芐基-4-羧基亞甲基-哌嗪-2，5-二酮0℃及氮氣氛圍下，向含有2.50g(6.98mmol)1-乙酰基-3-亞芐基哌嗪-2，5-二酮-N-叔丁基乙酸酯的100mL二氯甲烷溶液中加入5.40mL(69.80mmol)三氟乙酸。將反應液升溫至室溫過夜。減壓蒸除溶劑，將殘余物溶于乙酸乙酯并用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌。將有機相用1N鹽酸酸化并用乙酸乙酯萃取。將有機相用硫酸鎂干燥。過濾并減壓蒸除溶劑得到1.96g(96％)褐色固體狀產物。FAB MS[M+H]m/z；計算值303，實測值303。
c.1-乙酰基-3-亞芐基哌嗪-2，5-二酮-N-[1-(2-[5-(3-甲基芐基)-1，3，4-噁二唑基]羥甲基)-2-(S)-甲基丙基]乙酰胺0℃及氮氣氛圍下，向含有0.65g(2.14mmol)1-乙酰基-3-亞芐基-4-羧基亞甲基-哌嗪-2，5-二酮的40mL無水二氯甲烷和3mL DMF溶液中加入0.57g(2.24mmol)BOPCl和0.39mL(2.21mmol)DIEA。攪拌30分鐘后，加入0.57g(1.83mmol)1-[2-(5-[3-甲基芐基])-1，3，4-噁二唑基]-2-(S)-氨基-3-甲基丁-1-醇鹽酸鹽的10mL二氯甲烷溶液和0.39mL(2.21mmol)DIEA。將反應液于0℃攪拌過夜，用二氯甲烷稀釋并用水洗滌。將有機相用硫酸鎂干燥。過濾，蒸除溶劑并將殘余物進行硅膠柱色譜純化，用5％甲醇/二氯甲烷洗脫得到0.13g(58％)產物。FAB MS[M+H]m/z；計算值560，實測值560。
實施例56-(CE-2105)1-乙酰基-3-(4-氟亞芐基)哌嗪-2，5-二酮-N-[1-(2-[5-(3-甲基芐基)-1，3，4-噁二唑基]羰基)-2-(S)-甲基丙基]乙酰胺。按照與實施例54類似的方法制備。FAB MS[M+H]m/z；計算值576，實測值576。
實施例57-(CE-2111)1-乙酰基-3-(4-二甲氨基亞芐基)哌嗪-2，5-二酮-N-[1-(2-[5-(3-甲基芐基)-1，3，4-噁二唑基]羰基)-2-(S)-甲基丙基]乙酰胺。按照與實施例54類似的方法制備。FAB MS[M+H]m/z；計算值601，實測值601。
實施例57-(CE-2112)1-乙酰基-3-(4-甲氧羰基亞芐基)哌嗪-2，5-二酮-N-[1-(2-[5-(3-甲基芐基)-1，3，4-噁二唑基]羰基)-2-(S)-甲基丙基]乙酰胺。按照與實施例54類似的方法制備。FAB MS[M+H]m/z；計算值616，實測值616。
實施例59-(CE-21 14)1-乙酰基-3-[(4-吡啶基)亞甲基]哌嗪-2，5-二酮-N-[1-(2-[5-(3-甲基芐基)-1，3，4-噁二唑基]羰基)-2-(S)-甲基丙基]乙酰胺。按照與實施例54類似的方法制備。FAB MS[M+H]m/z；計算值559，實測值559。
實施例60-(CE-2144)4-[1-芐基-3-(R)-芐基-哌嗪-2，5-二酮]-N-[1-(2-[5-(3-甲基芐基)-1，3，4-噁二唑基]羰基)-2-(S)-甲基丙基]乙酰胺。
0℃及氮氣氛圍下，向含2.20g(16.48mmol)N-氯代琥珀酰亞胺和100mL無水甲苯的混合液中加入2.1mL(28.59mmol)二甲硫。用四氯化碳/干冰浴將反應液冷卻至-25℃，然后滴加含有2.5g(4.10mol)4-[1-芐基-3-(R)-芐基-哌嗪-2，5-二酮]-N-[1-(2-[5-(3-甲基芐基)-1，3，4-噁二唑基]羥甲基)-2-(S)-甲基丙基]乙酰胺的15mL甲苯溶液。將反應液于-25℃攪拌2小時，然后加入4.0mL(28.70mmol)三乙胺。移走冷卻浴，使混合物升溫至室溫并保持30分鐘。將反應液用乙酸乙酯稀釋并用水洗滌。將有機相用硫酸鎂干燥。過濾，減壓蒸除溶劑并將殘余物通過硅膠柱色譜純化，用5％甲醇/二氯甲烷洗脫得到2.27g淡棕色的油，將其通過制備HPLC進一步純化得到350mg(14.4％)標題化合物。FAB MS[M+H]m/z；計算值608，實測值608。
中間體4-[1-芐基-3-(R)-芐基-哌嗪-2，5-二酮]-N-[1-(2-[5-(3-甲基芐基)-1，3，4-噁二唑基]羥甲基)-2-(S)-甲基丙基]乙酰胺的制備如下a.1-芐基-3-(R)-芐基哌嗪-2，5-二酮-4-叔丁基乙酸酯氮氣氛圍下，向含有7.0g(23.78mmol)如Steele等所描述的1-芐基-3-(R)-芐基哌嗪-2，5-二酮(J.Biorg.Med.Chem.Lett.，547(1995))的125mL DMF溶液中加入5.30mL(35.89mmol)溴代乙酸叔丁酯和6.80g(29.34mmol)氧化銀。將反應液加熱至50℃過夜，用乙酸乙酯稀釋并用水洗滌。將有機相用硫酸鎂干燥。過濾，減壓蒸除溶劑并將殘余物進行硅膠柱色譜純化，用50％乙酸乙酯/己烷洗脫得到7.74g(79.7％)白色固體狀標題化合物。FAB MS[M+H]m/z；計算值409，實測值409。
b.1-芐基-3-(R)-芐基-4-羧基亞甲基-哌嗪-2，5-二酮0℃及氮氣氛圍下，向含有7.70g(18.85mmol)1-芐基-3-(R)-芐基哌嗪-2，5-二酮-4-叔丁基乙酸酯的300mL二氯甲烷溶液中加入19.0mL(191.30mmol)三氟乙酸。將反應液升溫至室溫過夜。減壓蒸除溶劑，將殘余物溶于乙酸乙酯并用水洗滌。將有機相用硫酸鎂干燥。過濾并減壓蒸除溶劑得到6.69g產物。FAB MS[M+H]m/z；計算值353，實測值353。
c.4-[1-芐基-3-(R)-芐基-哌嗪-2，5-二酮]-N-[1-(2-[5-(3-甲基芐基)-1，3，4-噁二唑基]羥甲基)-2-(S)-甲基丙基]乙酰胺0℃及氮氣氛圍下，向含有2.0g(5.68mmol)1-芐基-3-(R)-芐基-4-羧基亞甲基-哌嗪-2，5-二酮的100mL二氯甲烷和2mL DMF溶液中加入2.0g(7.86mmol)BOPCl和1.50mL(8.62mmol)DIEA。攪拌30分鐘后，加入1.80g(5.7mmol)1-[2-(5-[3-甲基芐基])-1，3，4-噁二唑基]-2-(S)-氨基-3-甲基丁-1-醇鹽酸鹽的10mL二氯甲烷溶液和4.0mL(22.99mmol)DIEA。將反應液于0℃攪拌過夜，用二氯甲烷稀釋并用水洗滌。將有機相用硫酸鎂干燥。過濾，減壓蒸除溶劑并將殘余物進行硅膠柱色譜純化，用7％甲醇/二氯甲烷洗脫得到2.69g(77.7％)產物。FAB MS[M+H]m/z；計算值610，實測值610。
實施例61-(CE-2128)4-[1-芐基-3-(S)-芐基哌嗪-2，5-二酮]-N-[1-(2-[5-(3-甲基芐基)-1，3，4-噁二唑基]羰基)-2-(S)-甲基丙基]乙酰胺。按照與實施例59類似的方法制備。FAB MS[M+H]m/z；計算值608，實測值608。
實施例62-(CE-2146)4-[1-芐基-3-(R)-芐基哌嗪-2，5-二酮]N-[1-(3-[5-(3-三氟甲基芐基)-1，2，4-噁二唑基]羰基)-2-(S)-甲基丙基]乙酰胺。按照與實施例59類似的方法制備。FAB MS[M+H]m/z；計算值662，實測值662。
實施例63-(CE-2129)4-[1-芐基-3-(S)-芐基哌嗪-2，5-二酮]-N-[1-(3-[5-(3-三氟甲基芐基)-1，2，4-噁二唑基]羰基)-2-(S)-甲基丙基]乙酰胺。按照與實施例59類似的方法制備。FAB MS[M+H]m/z；計算值662，實測值662。
實施例64-(CE-2133)4-[1-芐基-3-(S)-芐基哌嗪-2，5-二酮]-N-[1-(3-[5-(2-二甲氨基乙基)-1，2，4-噁二唑基]羰基)-2-(S)-甲基丙基]乙酰胺。按照與實施例59類似的方法制備。FAB MS[M+H]m/z；計算值575，實測值575。
實施例65-(CE-2084)4-[1-甲基-3-(R，S)-苯基哌嗪-2，5-二酮]-N-[1-(3-[5-(3-三氟甲基芐基)-1，2，4-噁二唑基]羰基)-2-(S)-甲基丙基]乙酰胺。按照與實施例59類似的方法制備。FAB MS[M+H]m/z；計算值572，實測值572。
實施例66-(CE-2106)4-[1-甲基-3-(R，S)-苯基哌嗪-2，5-二酮]-N-[1-(2-[5-(3-甲基芐基)-1，3，4-噁二唑基]羰基)-2-(S)-甲基丙基]乙酰胺。按照與實施例59類似的方法制備。FAB MS[M+H]m/z；計算值518，實測值518。
實施例67-(CE-2 162)4-[1-(2-N-嗎啉代乙基)-3-(R)-芐基哌嗪-2，5-二酮]-N-[1-(2-[5-(3-甲基芐基)-1，3，4-噁二唑基]羰基)-2-(S)-甲基丙基]乙酰胺。按照與實施例59類似的方法制備。FAB MS[M+H]m/z計算值631，實測值631。
實施例68-(CE-2149)5-(R，S)-苯基-2，4-咪唑烷二酮-N-[1-(2-[5-(3-甲基芐基)-1，3，4-噁二唑基]羰基)-2-(S)-甲基丙基]乙酰胺。
0℃及氮氣氛圍下，向含0.28g(2.10mmol)N-氯代琥珀酰亞胺和50mL無水甲苯的混合液中加入0.23mL(3.13mmol)二甲硫。用四氯化碳/干冰浴將反應液冷卻至-25℃，然后滴加含有0.26g(0.52mol)5-(R，S)-苯基-2，4-咪唑烷二酮-N-[1-(2-[5-(3-甲基芐基)-1，3，4-噁二唑基]羥甲基)-2-(S)-甲基丙基]乙酰胺的10mL甲苯溶液。將反應液于-25℃攪拌2小時，然后加入0.30mL(2.15mmol)三乙胺。移走冷卻浴，使混合物升溫至室溫并保持30分鐘。將反應液用乙酸乙酯稀釋并用水洗滌。將有機相用硫酸鎂干燥。過濾，減壓蒸除溶劑并將殘余物通過硅膠柱色譜純化，用10％甲醇/二氯甲烷洗脫，然后通過制備HPLC進一步純化得到120mg(47.2％)標題化合物。FAB MS[M+H]m/z；計算值490，實測值490。
中間體5-(R，S)-苯基-2，4-咪唑烷二酮-N-[1-(2-[5-(3-甲基芐基)-1，3，4-噁二唑基]羥甲基)-2-(S)-甲基丙基]乙酰胺的制備如下a.(R)-N-(乙氧羰基甲基)-N′-(1-甲氧羰基-2-苯基)脲0℃及氮氣氛圍下，向含有18.45g(91.49mmol)(R)-2-苯基甘氨酸甲酯的250mL乙酸乙酯和13.4mL(96.12mmol)三乙胺溶液中加入10mL(91.49mmol)異氰酸根合乙酸乙酯。攪拌1小時后，將反應液用乙酸乙酯稀釋并用水洗滌。將有機相用硫酸鎂干燥。過濾并減壓蒸除溶劑得到29.28g(97.6％)白色固體狀產物。FAB MS[M+H]m/z；計算值235，實測值235。
b.(R)-5-苯基-3-羧甲基乙內酰脲將29.28g(99.49mmol)(R)-N-(乙氧羰基甲基)-N′-(1-甲氧羰基-2-苯基)脲的500mL濃鹽酸溶液加熱回流過夜。將反應混合物冷卻至室溫并用乙酸乙酯萃取。將有機相用硫酸鎂干燥。過濾并減壓蒸除溶劑得到14.01g(60％)標題化合物。FAB MS[M+H]m/z；計算值295，實測值295。
c.5-(R，S)-苯基-2，4-咪唑烷二酮-N-[1-(2-[5-(3-甲基芐基)-1，3，4-噁二唑基]羥甲基)-2-(S)-甲基丙基]乙酰胺0℃及氮氣氛圍下，向含有2.55g(10.89mmol)(R)-5-苯基-3-羧甲基乙內酰脲的100mL二氯甲烷和10mL DMF溶液中加入2.30g(12.00mmol)EDCI和1.62g(11.99mmol)HOBT。攪拌30分鐘后，加入4.43g(14.21mmol)1-[2-(5-[3-甲基芐基])-1，3，4-噁二唑基]-2-(S)-氨基-3-甲基丁-1-醇鹽酸鹽的20mL二氯甲烷溶液和4.78mL(43.50mmol)NMM。將反應液升溫至室溫過夜，用二氯甲烷稀釋并用水洗滌。將有機相用硫酸鎂干燥。過濾，減壓蒸除溶劑并將殘余物進行硅膠柱色譜純化，用50％丙酮/二氯甲烷洗脫得到1.90g(35.5％)標題化合物。FAB MS[M+H]m/z；計算值490，實測值490。
實施例69-(CE-2154)5-(S)-芐基-2，4-咪唑烷二酮-N-[1-(2-[5-(3-甲基芐基)-1，3，4-噁二唑基]羰基)-2-(S)-甲基丙基]乙酰胺。按照與實施例67類似的方法制備。FAB MS[M+H]m/z；計算值504，實測值504。
實施例70-(CE-2142)5-(R)-芐基-2，4-咪唑烷二酮-N-[1-(2-[5-(3-甲基芐基)-1，3，4-噁二唑基]羰基)-2-(S)-甲基丙基]乙酰胺。按照與實施例67類似的方法制備。FAB MS[M+H]m/z；計算值504，實測值504。
實施例71-(CE-2141)5-(R)-芐基-2，4-咪唑烷二酮-N-[1-(3-[5-(3-三氟甲基芐基)-1，2，4-噁二唑基]羰基)-2-(S)-甲基丙基]乙酰胺。按照與實施例67類似的方法制備。FAB MS[M+H]m/z；計算值558，實測值558。
實施例72-(CE-2155)5-(S)-芐基-2，4-咪唑烷二酮-N-[1-(3-[5-(3-三氟甲基芐基)-1，2，4-噁二唑基]羰基)-2-(S)-甲基丙基]乙酰胺。按照與實施例67類似的方法制備。FAB MS[M+H]m/z；計算值558，實測值558。
實施例73-(CE-2151)1-芐基-4-(R)-芐基-2，5-咪唑烷二酮-N-[1-(2-[5-(3-甲基芐基)-1，3，4-噁二唑基]羰基)-2-(S)-甲基丙基]乙酰胺。按照與實施例67類似的方法制備。FAB MS[M+H]m/z；計算值594，實測值594。
實施例74-(CE-2150)1-芐基-4-(R)-芐基-2，5-咪唑烷二酮-N-[1-(3-[5-(3-三氟甲基芐基)-1，2，4-噁二唑基]羰基)-2-(S)-甲基丙基]乙酰胺。按照與實施例67類似的方法制備。FAB MS[M+H]m/z；計算值648，實測值648。
實施例75-(ONO-PO-698)2-[5-(芐氧羰基)氨基-6-氧代-2-(4-氟苯基)-1，6-二氫-1-嘧啶基]-N-[1-(2-[5-叔丁基-1，3，4-噁二唑基]羰基)-2-(S)-甲基丙基]乙酰胺。
向含有410mg(0.744mmol，77％純度)Dess-Martin試劑(1，1，1-三乙酰氧基-1，1-二氫-1，2-benziodoxol-3-(1H)-酮)和4mL二氯甲烷的混合液中滴加含有410mg(0.676mmol)2-[5-(芐氧羰基)氨基-6-氧代-2-(4-氟苯基)-1，6-二氫-1-嘧啶基]-N-[1-(2-[5-叔丁基-1，3，4-噁二唑基]羥甲基)-2-(S)-甲基丙基]乙酰胺的5mL二氯甲烷溶液。將反應混合物攪拌1小時。加入水終止反應，用乙酸乙酯萃取(2次)。將萃取液用水和飽和氯化鈉溶液洗滌。將有機相用無水硫酸鈉干燥，過濾并減壓蒸發。將殘余物通過硅膠柱色譜純化，用33％乙酸乙酯/己烷洗脫得到372mg標題化合物。APCI，Pos，40V[M+H]m/z；計算值605，實測值605。
中間體2-[5-(芐氧羰基)氨基-6-氧代-2-(4-氟苯基)-1，6-二氫-1-嘧啶基]-N-[1-(2-[5-叔丁基-1，3，4-噁二唑基]羥甲基)-2-(S)-甲基丙基]乙酰胺的制備如下向含有265mg(1.01mmol)[1-[5-叔丁基-1，3，4-噁二唑-2-基]-2-(S)-氨基-1-羥基-3-甲基丁烷鹽酸鹽和336mg(0.843mmol)5-[(芐氧羰基)氨基]-6-氧代-2-(4-氟苯基)-1，6-二氫-1-嘧啶基]乙酸(藥物化學雜志，3898-108(1995))的2mL無水DMF溶液中加入155mg(1.01mmol)HOBT和231mg(1.01mmol)EDCI。將混合物冷卻至0℃并滴加0.11mL(1.0mmol)NMM，然后將反應混合物攪拌3小時。加入水終止反應并用乙酸乙酯萃取(3次)。將萃取液用10％檸檬酸水溶液、飽和碳酸氫鈉溶液和飽和氯化鈉溶液洗滌。將有機相用無水硫酸鈉干燥，過濾并減壓蒸發。將殘余物通過硅膠柱色譜純化，用0-1％甲醇/氯仿進行梯度洗脫得到418mg標題化合物。APCI，Pos，40V[M+H]m/z；計算值607，實測值607。
實施例80-(ONO-PO-690)2-[5-(芐氧羰基)氨基-6-氧代-2-(4-氟苯基)-1，6-二氫-1-嘧啶基]-N-[1-(2-[5-(α，α-二甲基芐基)-1，3，4-噁二唑基]羰基)-2-(S)-甲基丙基]乙酰胺。按照與實施例75類似的方法制備。APCI，Pos，40V[M+H]m/z；計算值667，實測值667。
實施例81-(ONO-PO-697)2-[5-(芐氧羰基)氨基-6-氧代-2-(4-氟苯基)-1，6-二氫-1-嘧啶基]-N-[1-(2-[5-苯基-1，3，4-噁二唑基]羰基)-2-(S)-甲基丙基]乙酰胺。按照與實施例75類似的方法制備。EI，Pos，[M+H]m/z；計算值624，實測值624。
實施例82-(ONO-PO-716)2-[6-氧代-2-(4-氟苯基)-1，6-二氫-1-嘧啶基]-N-[1-(2-[5-叔丁基-1，3，4-噁二唑基]羰基)-2-(S)-甲基丙基]乙酰胺。按照與實施例75類似的方法制備。APCI，Neg，40V[M-H]m/z；計算值454，實測值454。
實施例83-(ONO-PO-722)2-[6-氧代-2-(4-氟苯基)-1，6-二氫-1-嘧啶基]-N-[1-(2-[5-(α，α-二甲基芐基)-1，3，4-噁二唑基]羰基)-2-(S)-甲基丙基]乙酰胺。按照與實施例75類似的方法制備。APCI，Neg，40V[M-H]m/z；計算值516，實測值516。
實施例84-(ONO-PO-727)2-[6-氧代-2-(4-氟苯基)-1，6-二氫-1-嘧啶基]-N-[1-(2-[5-叔丁基-1，3，4-噁二唑基]羰基)-2-(R)-甲基丙基]乙酰胺。按照與實施例75類似的方法制備。APCI，Pos，40V[M+H]m/z；計算值456，實測值456。
實施例85-(ONO-PO-730)2-[6-氧代-2-苯基-1，6-二氫-1-嘧啶基]-N-[1-(2-[5-叔丁基-1，3，4-噁二唑基]羰基)-2-(S)-甲基丙基]乙酰胺。按照與實施例75類似的方法制備。APCI，Neg，40V[M-H]m/z；計算值436，實測值436。
實施例86-(ONO-PO-73 1)2-[6-氧代-2-苯基-1，6-二氫-1-嘧啶基]-N-[1-(2-[5-(α，α-二甲基芐基)-1，3，4-噁二唑基]羰基)-2-(S)-甲基丙基]乙酰胺。按照與實施例75類似的方法制備。APCI，Neg，40V[M-H]m/z；計算值498，實測值498。
實施例87-(ONO-PO-732)2-[6-氧代-2-苯基-1，6-二氫-1-嘧啶基]-N-[1-(2-[5-叔丁基-1，3，4-噁二唑基]羰基)-2-(R)-甲基丙基]乙酰胺。按照與實施例75類似的方法制備。APCI，Pos，40V[M+H]m/z；計算值438，實測值438。
實施例88-(ONO-PO-734)2-[6-氧代-2-(4-氟苯基)-1，6-二氫-1-嘧啶基]-N-[1-(2-[5-(1-甲基環丙基)-1，3，4-噁二唑基]羰基)-2-(S)-甲基丙基]乙酰胺。按照與實施例75類似的方法制備。APCI，Pos，40V[M+H]m/z；計算值454，實測值454。
實施例89-(ONO-PO-735)2-[6-氧代-2-苯基-1，6-二氫-1-嘧啶基]-N-[1-(2-[5-(1-甲基環丙基)-1，3，4-噁二唑基]羰基)-2-(S)-甲基丙基]乙酰胺。按照與實施例75類似的方法制備。APCI，Pos，40V[M+H]m/z；計算值436，實測值436。
實施例90-(ONO-PO-737)2-[6-氧代-2-苯基-1，6-二氫-1-嘧啶基]-N-[1-(2-[5-叔丁基-1，3，4-噁二唑基]羰基)-2-(R，S)-甲基丙基]乙酰胺。按照與實施例75類似的方法制備。APCI，Pos，40V[M+H]m/z；計算值468，實測值438。
實施例91-(ONO-PO-696)2-[5-氨基-6-氧代-2-(4-氟苯基)-1，6-二氫-1-嘧啶基]-N-[1-(2-[5-叔丁基-1，3，4-噁二唑基]羰基)-2-(S)-甲基丙基]乙酰胺。
0℃下，向含有296mg(0.49mmol)2-[5-(芐氧羰基)氨基-6-氧代-2-(4-氟苯基)-1，6-二氫-1-嘧啶基]-N-[1-(2-[5-叔丁基-1，3，4-噁二唑基]羰基)-2-(S)-甲基丙基]乙酰胺和0.32mL(2.9mmol)茴香醚的8mL二氯甲烷溶液中滴加含有392mg(2.9mmol)氯化鋁的4mL硝基甲烷溶液。將反應混合物攪拌1.5小時，加入冰水終止反應，用乙酸乙酯萃取(3次)。將萃取液用水和飽和氯化鈉溶液洗滌。將有機相用無水硫酸鎂干燥，過濾并減壓蒸發。將殘余物通過硅膠柱色譜純化，用66％乙酸乙酯/己烷洗脫得到175mg白色固體狀標題化合物。APCI，Pos，40V[M+H]m/z；計算值471，實測值471。
實施例92-(ONO-PO-691)2-[5-氨基-6-氧代-2-(4-氟苯基)-1，6-二氫-1-嘧啶基]-N-[1-(2-[5-(α，α-二甲基芐基)-1，3，4-噁二唑基]羰基)-2-(S)-甲基丙基]乙酰胺。按照與實施例91類似的方法制備。FAB，Pos，[M+H]m/z；計算值533，實測值533。
實施例93-(ONO-PO-692)2-[5-氨基-6-氧代-2-(4-氟苯基)-1，6-二氫-1-嘧啶基]N-[1-(2-[5-(α，α-二甲基-3-甲基芐基)-1，3，4-噁二唑基]羰基)-2-(S)-甲基丙基]乙酰胺。按照與實施例91類似的方法制備。FAB，Pos，[M+H]m/z；計算值547，實測值547。
實施例94-(ONO-PO-693)2-[5-氨基-6-氧代-2-(4-氟苯基)-1，6-二氫-1-嘧啶基]-N-[1-(2-[5-(3-甲基芐基)-1，3，4-噁二唑基]羰基)-2-(R)-甲基丙基]乙酰胺。按照與實施例91類似的方法制備。FAB，Pos，[M+H]m/z計算值519，實測值519。
實施例95-(ONO-PO-694)2-[5-氨基-6-氧代-2-(4-氟苯基)-1，6-二氫-1-嘧啶基]-N-[1-(2-[5-苯基-1，3，4-噁二唑基]羰基)-2-(S)-甲基丙基]乙酰胺。按照與實施例91類似的方法制備。APCI，Pos，40V[M+H]m/z；計算值491，實測值491。
實施例96-(ONO-PO-695)2-[5-氨基-6-氧代-2-(4-氟苯基)-1，6-二氫-1-嘧啶基]-N-[1-(2-[5-(3-吡啶基)-1，3，4-噁二唑基]羰基)-2-(S)-甲基丙基]乙酰胺。按照與實施例91類似的方法制備。APCI，Pos，40V[M+H]m/z；計算值492，實測值492。
實施例97-(ONO-PO-699)2-[5-氨基-6-氧代-2-(4-氟苯基)-1，6-二氫-1-嘧啶基]-N-[1-(2-[5-(4-甲氧基苯基)-1，3，4-噁二唑基]羰基)-2-(S)-甲基丙基]乙酰胺。按照與實施例91類似的方法制備。FAB，Pos，[M+H]m/z；計算值521，實測值521。
實施例98-(ONO-PO-701)2-[5-氨基-6-氧代-2-(4-氟苯基)-1，6-二氫-1-嘧啶基]-N-[1-(2-[5-(α，α-二甲基-3，4-二羥基芐基)-1，3，4-噁二唑基]羰基)-2-(S)-甲基丙基]乙酰胺。按照與實施例91類似的方法制備。APCI，Pos，40V[M+H]m/z；計算值565，實測值565。
實施例99-(ONO-PO-703)2-[5-氨基-6-氧代-2-(4-氟苯基)-1，6-二氫-1-嘧啶基]N-[1-(2-[5-芐基-1，3，4-噁二唑基]羰基)-2-(S)-甲基丙基]乙酰胺。按照與實施例91類似的方法制備。APCI，Pos，40V[M+H]m/z；計算值505，實測值505。
實施例100-(ONO-PO-704)2-[5-氨基-6-氧代-2-(4-氟苯基)-1，6-二氫-1-嘧啶基]-N-[1-(2-[5-甲基-1，3，4-噁二唑基]羰基)-2-(S)-甲基丙基]乙酰胺。按照與實施例91類似的方法制備。FAB，Pos，[M+H]m/z；計算值429，實測值429。
實施例101-(ONO-PO-705)2-[5-氨基-6-氧代-2-(4-氟苯基)-1，6-二氫-1-嘧啶基]-N-[1-(2-[5-異丙基-1，3，4-噁二唑基]羰基)-2-(S)-甲基丙基]乙酰胺。按照與實施例91類似的方法制備。APCI，Pos，40V[M+H]m/z；計算值457，實測值457。
實施例102-(ONO-PO-706)2-[5-氨基-6-氧代-2-(4-氟苯基)-1，6-二氫-1-嘧啶基]-N-[1-(2-[5-丁基-1，3，4-噁二唑基]羰基)-2-(S)-甲基丙基]乙酰胺。按照與實施例91類似的方法制備。FAB，Pos，[M+H]m/z；計算值471，實測值471。
實施例103-(ONO-PO-707)2-[5-氨基-6-氧代-2-苯基-1，6-二氫-1-嘧啶基]-N-[1-(2-[5-叔丁基-1，3，4-噁二唑基]羰基)-2-(S)-甲基丙基]乙酰胺。按照與實施例91類似的方法制備。FAB，Pos，[M+H]m/z；計算值453，實測值453。
實施例104-(ONO-PO-711)2-[5-氨基-6-氧代-2-苯基-1，6-二氫-1-嘧啶基]-N-[1-(2-[5-(α，α-二甲基芐基)-1，3，4-噁二唑基]羰基)-2-(S)-甲基丙基]乙酰胺。按照與實施例91類似的方法制備。FAB，Pos，[M+H]m/z；計算值515，實測值515。
實施例105-(ONO-PO-712)2-[5-氨基-6-氧代-2-(3-吡啶基)-1，6-二氫-1-嘧啶基]-N-[1-(2-[5-叔丁基-1，3，4-噁二唑基]羰基)-2-(S)-甲基丙基]乙酰胺。按照與實施例91類似的方法制備。APCI，Pos，40V[M+H]m/z；計算值454，實測值454。
實施例106-(ONO-PO-714)2-[5-氨基-6-氧代-2-(4-氟苯基)-1，6-二氫-1-嘧啶基]-N-[1-(2-[5-(1-甲基環丙基)-1，3，4-噁二唑基]羰基)-2-(S)-甲基丙基]乙酰胺。按照與實施例91類似的方法制備。APCI，Pos，40V[M+H]m/z；計算值469，實測值469。
實施例107-(ONO-PO-715)2-[5-氨基-6-氧代-2-(3-吡啶基)-1，6-二氫-1-嘧啶基]-N-[1-(2-[5-(α，α-二甲基芐基)-1，3，4-噁二唑基]羰基)-2-(S)-甲基丙基]乙酰胺。按照與實施例91類似的方法制備。APCI，Pos，40V[M+H]m/z；計算值516，實測值516。
實施例108-(ONO-PO-718)2-[5-氨基-6-氧代-2-(4-氟苯基)-1，6-二氫-1-嘧啶基]-N-[1-(2-[5-叔丁基-1，3，4-噁二唑基]羰基)-2-(R)-甲基丙基]乙酰胺。按照與實施例91類似的方法制備。APCI，Pos，40V[M+H]m/z；計算值471，實測值471。
實施例109-(ONO-PO-721)2-[5-氨基-6-氧代-2-(4-氟苯基)-1，6-二氫-1-嘧啶基]-N-[1-(2-[5-(α，α-二甲基芐基)-1，3，4-噁二唑基]羰基)-2-(R)-甲基丙基]乙酰胺。按照與實施例91類似的方法制備。APCI，Pos，40V[M+H]m/z計算值533，實測值533。
實施例110-(ONO-PO-728)2-[5-氨基-6-氧代-2-苯基-1，6-二氫-1-嘧啶基]-N-[1-(2-[5-(1-甲基環丙基)-1，3，4-噁二唑基]羰基)-2-(R)-甲基丙基]乙酰胺。按照與實施例91類似的方法制備。APCI，Neg，40V[M-H]m/z；計算值449，實測值559。
實施例111-(ONO-PO-729)2-[5-氨基-6-氧代-2-苯基-1，6-二氫-1-嘧啶基]-N-[1-(2-[5-叔丁基-1，3，4-噁二唑基]羰基)-2-(R)-甲基丙基]乙酰胺。按照與實施例91類似的方法制備。APCI，Pos，40V[M+H]m/z；計算值453，實測值453。
實施例112-(ONO-PO-733)2-[5-氨基-6-氧代-2-(4-氟苯基)-1，6-二氫-1-嘧啶基]-N-[1-(2-[5-叔丁基-1，3，4-噁二唑基]羰基)-2-(R，S)-甲基丙基]乙酰胺。按照與實施例91類似的方法制備。APCI，Pos，40V[M+H]m/z；計算值471，實測值471。
實施例113-(ONO-PO-736)2-[5-氨基-6-氧代-2-苯基-1，6-二氫-1-嘧啶基]-N-[1-(2-[5-叔丁基-1，3，4-噁二唑基]羰基)-2-(R，S)-甲基丙基]乙酰胺。按照與實施例91類似的方法制備。APCI，Pos，40V[M+H]m/z；計算值453，實測值453。
實施例114-(ONO-PO-700)2-[5-氨基-6-氧代-2-(4-氟苯基)-1，6-二氫-1-嘧啶基]-N-[1-(2-[5-(α，α-二甲基-3，4-亞甲二氧基芐基)-1，3，4-噁二唑基]羰基)-2-(S)-甲基丙基]乙酰胺。
向含有66mg(0.093mmol)2-[5-(芐氧羰基)氨基-6-氧代-2-(4-氟苯基)-1，6-二氫-1-嘧啶基]-N-[1-(2-[5-(α，α-二甲基-3，4-亞甲二氧基芐基)-1，3，4-噁二唑基]羰基)-2-(S)-甲基丙基]乙酰胺(按照與實施例75類似的方法制備的化合物)的混合物中加入2.5mL 30％氫溴酸的乙酸溶液。將反應混合物攪拌1小時，加入冰水終止反應，用乙酸乙酯萃取(3次)。將萃取液用水(2次)和飽和氯化鈉溶液洗滌。將有機相用無水硫酸鈉干燥，過濾并減壓蒸除溶劑。將殘余物通過硅膠柱色譜純化，用0-1％甲醇/氯仿進行梯度洗脫得到41mg標題化合物。El，Pos，[M+]m/z；計算值576，實測值576。
實施例115-(ONO-PO-702)2-[5-(甲磺酰基)氨基-6-氧代-2-(4-氟苯基)-1，6-二氫-1-嘧啶基]-N-[1-(2-[5-(3-甲基芐基)-1，3，4-噁二唑基]羰基)-2-(S)-甲基丙基]乙酰胺。
0℃及氬氣氛圍下，向含有187mg(0.36mmol)2-[5-氨基-6-氧代-2-(4-氟苯基)-1，6-二氫-1-嘧啶基]-N-[1-(2-[5-(3-甲基芐基)-1，3，4-噁二唑基]羰基)-2-(S)-甲基丙基]乙酰胺(實施例25制備的化合物)和3.5mL吡啶的混合液中加入0.028mL(0.36mmol)甲磺酰氯。將反應混合物室溫攪拌17小時，50℃攪拌15小時，然后在70℃攪拌1小時。加入冰水終止反應，用二氯甲烷萃取。將萃取液用飽和氯化鈉溶液洗滌。將有機相用無水硫酸鈉干燥，過濾并減壓蒸發。將殘余物通過硅膠柱色譜純化，用50-66％乙酸乙酯/己烷進行梯度洗脫得到60mg標題化合物。APCI，Pos，40V[M+H]m/z；計算值597，實測值597。
實施例110-彈性蛋白酶的體外抑制作用用以下實驗來測定ONO-PO系列化合物的抑制活性。實驗所用的彈性蛋白酶來自于人的痰液(HSE)。HSE酶的母液通過將可購買到的HSE(875U/mg蛋白質，SE-563，Elastin Product Co.，Inc，Missouri，USA)用鹽水稀釋至1000U/mL進行制備，臨用前將其于0℃下進一步稀釋至2U/mL。
通過將100μl 0.2M HEPES-NaOH緩沖液(pH 8.0)、40μl 2.5MNaCl、20μl 1％聚乙二醇6000、8μl蒸餾水、10μl抑制劑的DMSO溶液和2μl N-甲氧基琥珀酰基-Ala-Ala-Pro-Val-對硝基苯胺溶液(濃度為100、200和400μM)混合來制備溶液。將該溶液于37℃保溫10分鐘。向其中加入HSE(來自人痰液的彈性蛋白酶)的酶溶液。將得到的混合物進行如下速率分析。
37℃下，在405nm測定由于酶反應產生的對硝基苯胺所引起的光密度改變(SPECTRA MAX250，Molecular Devices)，以測定在對硝基苯胺的生成速率仍保持線性的期間內的反應速率。加入酶溶液后，立即以30秒的間隔測定速率(mO.D./分鐘)10分鐘。通過log-logit方法測定IC50值并通過Dixson繪圖方法將其轉變成Ki值。數值如下表1所示。
表1
CE化合物按照WO96/16080中描述的方法測定。結果如下表2所示。如表中所示，本發明的化合物是彈性蛋白酶的強抑制劑，某些化合物顯示出納摩爾水平的抑制活性。
實施例111-血液水平篩選將抑制劑以10mg/mL的濃度溶解或懸浮于聚乙二醇(PEG)、PEG-400或PEG∶H2O∶乙醇中。通過管飼法向未禁食的雄性Sprague-Dawley大鼠口服給藥該溶液。以1mL/kg的體積向大鼠施用10mg抑制劑/kg體重。1、3或6小時后，用超劑量的脲烷(2.5g/kg；腹膜內)處死大鼠并通過心臟穿孔將血液收集在肝素化的試管內。通過離心將大鼠血細胞與血漿分離。
根據所用的抑制劑，用四種有機物(乙酸乙酯、甲苯、異丙基醚或甲基叔丁基醚)中的一種從血漿中萃取化合物。通過HPLC或LC/MS分析來測定抑制劑濃度。結果如下表2所示。某些本發明的化合物的血液濃度隨時間的變化證實了其高水平的口服生物利用度。
實施例112-細胞外基質(ECM)分析方法由在紐約州立大學(Stony Brook)的Simon小組給Cortech提供已建立了細胞外基質的48孔平板。簡而言之，按下列方法制備平板以2.5×104/cm將R22大鼠心臟平滑肌細胞接種至平板中。每隔4天，用Eagle’s基本培養基飼養細胞，所述基本培養基用胎牛血清、胰蛋白磷酸肉湯、頭孢噻肟和鏈霉素補充。在匯合時，在合成ECM層的過程中，每天加入50μg/ml抗壞血酸補充物，連續加8-10天。再將[35S]硫酸鹽和[3H]脯氨酸加至培養基中以便將放射性標記摻入基質。然后用25mMNH4OH溶解細胞。用水將平板洗滌3次，然后用含0.02％/NaN3的磷酸緩沖鹽水洗滌1次。將平板貯存于4℃直至使用。
按下列步驟完成基質降解試驗將0.40ml含1-5μM待測抑制劑(終濃度；從DMSO儲備液稀釋的；DMSO終濃度＜2％)的Hanks平衡鹽溶液(HBSS)加至孔中。30分鐘后，加入50μl多形核細胞(PMN)懸浮液，使每孔含5×105個細胞。用受調理的酵母多糖刺激PMN。洗滌酵母多糖顆粒并在37℃懸浮于0.5ml人血清中達1小時，每隔15分鐘進行渦旋一次。然后用HBSS將所述顆粒洗滌3次，以10顆粒/50ul PMN的比例加至孔中。37℃保溫4小時后，取出100μl上清液進行閃爍計數。除去剩余的上清液后，用0.5ml 2M NaOH溶解殘留的ECM。用閃爍法評估在所述被溶解的ECM中的氚量。將ECM降解數據表示為(釋放出的可溶性計數/總ECM計數)一(無PMN時釋放出的基礎計數/總ECM計數)。結果列于下列表2中。表2
<p>實施例113-彈性蛋白酶的間接體外抑制作用經口施用含適宜載體的抑制劑后60分鐘，用含0.1ml 3.8％檸檬酸鈉溶液的注射器，通過腹主動脈收集血液樣品(0.9ml)。
按下列步驟處理血液樣品將60μl(0.1-1mg/ml)受調理的酵母多糖的Hank’s緩沖液懸浮液加至在37℃預保溫5分鐘的全血(540μl)中，在相同的溫度，將所得的混合物保溫30分鐘。通過將試驗試管浸入冰水中來終止反應。然后在4℃，將反應混合物以3000rpm離心10分鐘。測量20μl每個上清液(樣品)的彈性蛋白酶活性。
在37℃，將由下列組分組成的混合物保溫24小時，然后在405nm。測量光密度0.2M tris-HCl緩沖液(pH8.0) 100μl2.5M NaCl 40μl蒸餾水 36μl50mM底物溶液(*) 4μl樣品 20μl*N-甲基琥珀酰-Ala-Ala-Pro-Val-對硝基酰苯胺將與1-甲基-2-吡咯烷酮(代替底物)混合的待測樣品作為底物(-)。將與鹽水(代替樣品)混合的待測樣品作為空白對照。按照下列方法計算樣品中剩余的彈性蛋白酶活性底物(+)的光密度-(底物(-)的光密度+空白的光密度)作為以對硝基苯胺數量的標準曲線為基礎，在24小時內的對硝基苯胺的總產量。
以5-6只動物的待測樣品為基礎，計算平均活性。在取血樣前60分鐘，給禁食24小時的動物強制經口施用3、10或30mg試劑/kg。用SPECTRA MAX 250(Molecular Devices)測量光密度。
權利要求
1.下式化合物
其中X是O，Y是N；R1是異丙基、正丁基、叔丁基；被一個或多個羧基、烷氧羰基、氨基、烷基氨基或二烷基氨基取代的烷基；選擇性地含有1-4個選自O、O和N的雜原子并且選擇性地被取代基取代的烷基稠合的(C9-C10)芳基、烷基稠合的芳基環烷基、烷基(芳基)2或α，α-二烷基-芳烷基，所述取代基選自鹵素、氰基、硝基、羥基、鹵代烷基、氨基、氨基烷基、二烷基氨基、烷基、鏈烯基、亞烷基二氧基、鏈炔基、烷氧基、鹵代烷氧基、羧基、烷氧羰基、烷基甲酰胺、(C5-C6)芳基、-O-(C5-C6)芳基、芳基甲酰胺、烷硫基或鹵代烷硫基；被烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、芳基或芳氧基取代的芳基或芳烷基，其中的芳基或芳氧基可以選擇性地被鹵素、氰基、硝基、羥基、鹵代烷基、氨基、氨基烷基、二烷基氨基、烷基、鏈烯基、亞烷基二氧基、鏈炔基、烷氧基、鹵代烷氧基、羧基、烷氧羰基、烷基甲酰胺、(C5-C6)芳基、-O-(C5-C6)芳基、芳基甲酰胺、烷硫基或鹵代烷硫基取代；被兩個或多個鹵素、氰基、硝基、羥基、鹵代烷基、氨基、氨基烷基、二烷基氨基、烷基、鏈烯基、亞烷基二氧基、鏈炔基、烷氧基、鹵代烷氧基、羧基、烷氧羰基、烷基甲酰胺、烷硫基、鹵代烷硫基、芳基甲酰胺、(C5-C6)芳基或-O-(C5-C6)芳基取代的芳基或芳烷基，其中，(C5-C6)芳基或-O-(C5-C6)芳基中的芳基又可以選擇性地被鹵素、氰基、硝基、羥基、鹵代烷基、氨基、氨基烷基、二烷基氨基、烷基、鏈烯基、亞烷基二氧基、鏈炔基、烷氧基、鹵代烷氧基、羧基、烷氧羰基、烷基甲酰胺、芳基甲酰胺、烷硫基或鹵代烷硫基取代；含有一個或多個選自選自O、S和N的雜原子的芳基或芳烷基；或選擇性含有一個或多個選自選自O、S和N的雜原子的環烷基或烷基環烷基；R2和R3彼此獨立地或一起是H；被1-3個鹵素、羥基、硫、烷硫基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷基胍基、二烷基胍基、胍基或酰胺基胍選擇性取代的烷基或鏈烯基；-RCOR′、-RCOOR′、-RNR′R″R°或-RC(O)NR′R″，其中R是烷基或鏈烯基，R′、R″和R°彼此獨立地是H、烷基、鏈烯基、環烷基或(C5-C6)芳基；或選擇性地含有1-4個選自N、O和S的雜原子并且選擇性地被取代基取代的環烷基、烷基環烷基、鏈烯基環烷基、烷氧基芳基、烷硫基芳基、烷氨基芳基、(C5-C12)芳基、(C5-C12)芳烷基或(C5-C12)芳基鏈烯基，所述取代基選自鹵素、氰基、酮基、硝基、羥基、鹵代烷基、氨基、氨基烷基、二烷基氨基、脒、烷基脒、二烷基脒、烷基、鏈烯基、亞烷基二氧基、鏈炔基、烷氧基、鹵代烷氧基、羧基、烷氧羰基、烷基甲酰胺、(C5-C6)芳基、-O-(C5-C6)芳基、芳基甲酰胺、烷硫基或鹵代烷硫基；A是直接鍵、-OC(O)-、-NHC(O)-或氨基酸，所述氨基酸選自脯氨酸、異亮氨酸、環己基丙氨酸、在硫上被烷基、鏈烯基或苯基選擇性取代的半胱氨酸，所述烷基、鏈烯基或苯基又可以選擇性地被鹵素、氰基、硝基、鹵代烷基、氨基、氨基烷基、二烷基氨基、烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、羧基、烷氧羰基、烷基甲酰胺、芳基甲酰胺、烷硫基或鹵代烷硫基取代；苯丙氨酸、高苯丙氨酸、脫氫苯丙氨酸、二氫吲哚-2-甲酸；被烷基、鏈烯基或苯基選擇性取代的四氫異喹啉-2-甲酸，所述烷基、鏈烯基或苯基又可以選擇性地被鹵素、氰基、硝基、鹵代烷基、氨基、氨基烷基、二烷基氨基、烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、羧基、烷氧羰基、烷基甲酰胺、芳基甲酰胺、烷硫基或鹵代烷硫基取代；色氨酸、酪氨酸、絲氨酸或選擇性地被烷基或芳基取代的蘇氨酸；組氨酸、蛋氨酸、纈氨酸、正纈氨酸、正亮氨酸、八氫吲哚-2-甲酸；在側鏈氮上被取代基選擇性取代的天冬酰胺、谷氨酰胺、鳥氨酸和賴氨酸，所述取代基選自烷基、鏈烯基、鏈炔基、烷氧基烷基、烷硫基烷基、烷氨基烷基、二烷基氨基烷基、羧基烷基、烷氧羰基烷基，或選擇性含有一個或多個選自N、O和S的雜原子的芳基、芳烷基、環烷基、烷基環烷基、稠合的芳基環烷基或烷基稠合的芳基環烷基；并且R4是芐基。
2.權利要求1的化合物，其中R4-A-是芐氧羰基。
3.權利要求2的化合物，其中R1是芳烷基。
4.權利要求3的化合物，其中R1是3，5-二甲基芐基。
5.權利要求4的化合物(芐氧羰基)-L-纈氨酰基-N-[1-(3-[5-(3，5-二甲基芐基)-1，2，4-噁二唑基]羰基)-2-(S)-甲基丙基]-L-脯氨酰胺。
6.權利要求3的化合物，其中R1是3，5-二甲氧基芐基。
7.權利要求6的化合物(芐氧羰基)-L-纈氨酰基-N-[1-(3-[5-(3，5-二甲氧基芐基)-1，2，4-噁二唑基]羰基)-2-(S)-甲基丙基]-L-脯氨酰胺。
8.權利要求3的化合物，其中R1是3，5-二(三氟甲基)芐基。
9.權利要求8的化合物(芐氧羰基)-L-纈氨酰基-N-[1-(3-[5-(3，5-二(三氟甲基)芐基)-1，2，4-噁二唑基]羰基)-2-(S)-甲基丙基]-L-脯氨酰胺。
10.權利要求3的化合物，其中R1是3-甲基芐基。
11.權利要求10的化合物(芐氧羰基)-L-纈氨酰基-N-[1-(3-[5-(3-甲基芐基)-1，2，4-噁二唑基]羰基)-2-(S)-甲基丙基]-L-脯氨酰胺。
12.權利要求3的化合物，其中R1是4-苯基芐基。
13.權利要求12的化合物(芐氧羰基)-L-纈氨酰基-N-[1-(3-[5-(4-苯基芐基)-1，2，4-噁二唑基]羰基)-2-(S)-甲基丙基]-L-脯氨酰胺。
14.權利要求3的化合物，其中R1是3-苯基芐基。
15.權利要求14的化合物(芐氧羰基)-L-纈氨酰基-N-[1-(3-[5-(3-苯基芐基)-1，2，4-噁二唑基]羰基)-2-(S)-甲基丙基]-L-脯氨酰胺。
16.權利要求3的化合物，其中R1是3-苯氧基芐基。
17.權利要求16的化合物(芐氧羰基)-L-纈氨酰基-N-[1-(3-[5-(3-苯氧基芐基)-1，2，4-噁二唑基]羰基)-2-(S)-甲基丙基]-L-脯氨酰胺。
18.權利要求3的化合物，其中R1是3，5-二苯基芐基。
19.權利要求18的化合物(芐氧羰基)-L-纈氨酰基-N-[1-(3-[5-(3，5-二苯基芐基)-1，2，4-噁二唑基]羰基)-2-(S)-甲基丙基]-L-脯氨酰胺。
20.權利要求3的化合物，其中R1是4-二甲氨基芐基。
21.權利要求20的化合物(芐氧羰基)-L-纈氨酰基-N-[1-(3-[5-(4-二甲氨基芐基)-1，2，4-噁二唑基]羰基)-2-(S)-甲基丙基]-L-脯氨酰胺。
22.權利要求2的化合物，其中R1是烷基(芳基)2。
23.權利要求22的化合物，其中R1是二苯基次甲基。
24.權利要求23的化合物(芐氧羰基)-L-纈氨酰基-N-[1-(3-[5-(二苯基次甲基)-1，2，4-噁二唑基]羰基)-2-(S)-甲基丙基]-L-脯氨酰胺。
25.權利要求2的化合物，其中R1是α，α-二烷基-芳烷基。
26.權利要求25的化合物，其中R1是α，α-二甲基-(3-三氟甲基)芐基。
27.權利要求26的化合物(芐氧羰基)-L-纈氨酰基-N-[1-(3-[5-(α，α-二甲基-[3-三氟甲基]芐基)-1，2，4-噁二唑基]羰基)-2-(S)-甲基丙基]-L-脯氨酰胺。
28.權利要求2的化合物，其中R1是烷基稠合的(C9-C10)芳基。
29.權利要求28的化合物，其中R1是1-萘基亞甲基。
30.權利要求29的化合物(芐氧羰基)-L-纈氨酰基-N-[1-(3-[5-(1-萘基亞甲基)-1，2，4-噁二唑基]羰基)-2-(S)-甲基丙基]-L-脯氨酰胺。
31.權利要求28的化合物，其中R1是2-萘基亞甲基。
32.權利要求31的化合物(芐氧羰基)-L-纈氨酰基-N-[1-(3-[5-(2-萘基亞甲基)-1，2，4-噁二唑基]羰基)-2-(S)-甲基丙基]-L-脯氨酰胺。
33.權利要求2的化合物，其中R1是烷基稠合的芳基環烷基。
34.權利要求33的化合物，其中R1是3，4-亞甲二氧基芐基。
35.權利要求34的化合物(芐氧羰基)-L-纈氨酰基-N-[1-(3-[5-(3，4-亞甲二氧基芐基)-1，2，4-噁二唑基]羰基)-2-(S)-甲基丙基]-L-脯氨酰胺。
36.權利要求2的化合物，其中R1是含有一個或多個雜原子的芳烷基。
37.權利要求36的化合物，其中R1是3-吡啶基亞甲基。
38.權利要求37的化合物(芐氧羰基)-L-纈氨酰基-N-[1-(3-[5-(3-吡啶基亞甲基)-1，2，4-噁二唑基]羰基)-2-(S)-甲基丙基]-L-脯氨酰胺。
39.權利要求2的化合物，其中R1是含有一個或多個雜原子的烷基環烷基。
40.權利要求39的化合物，其中R1是嗎啉代-N-亞乙基。
41.權利要求40的化合物(芐氧羰基)-L-纈氨酰基-N-[1-(3-[5-(嗎啉代-N-亞乙基)-1，2，4-噁二唑基]羰基)-2-(S)-甲基丙基]-L-脯氨酰胺。
42.權利要求2的化合物，其中R1是二烷基氨基取代的烷基。
43.權利要求42的化合物，其中R1是二甲氨基-N-亞乙基。
44.權利要求43的化合物(芐氧羰基)-L-纈氨酰基-N-[1-(3-[5-(二甲氨基-N-亞乙基)-1，2，4-噁二唑基]羰基)-2-(S)-甲基丙基]-L-脯氨酰胺。
45.權利要求2的化合物，其中R1是烷氧羰基取代的烷基。
46.權利要求45的化合物，其中R1是甲氧羰基亞乙基。
47.權利要求46的化合物(芐氧羰基)-L-纈氨酰基-N-[1-(3-[5-(甲氧羰基亞乙基)-1，2，4-噁二唑基]羰基)-2-(S)-甲基丙基]-L-脯氨酰胺。
48.權利要求2的化合物，其中R1是烷基環烷基。
49.權利要求48的化合物，其中R1是金剛烷基亞甲基。
50.權利要求49的化合物(芐氧羰基)-L-纈氨酰基-N-[1-(3-[5-(金剛烷基亞甲基)-1，2，4-噁二唑基]羰基)-2-(S)-甲基丙基]-L-脯氨酰胺。
51.權利要求48的化合物，其中R1是環己基亞甲基。
52.權利要求51的化合物(芐氧羰基)-L-纈氨酰基-N-[1-(3-[5-(環己基亞甲基)-1，2，4-噁二唑基]羰基)-2-(S)-甲基丙基]-L-脯氨酰胺。
53.下式化合物
其中X是O，Y是N；R1是選擇性地被鹵素、氰基、硝基、羥基、鹵代烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、亞烷基二氧基、烷氧基、鹵代烷氧基、羧基、烷氧羰基、烷基甲酰胺、芳基甲酰胺或-O-(C5-C6)芳基取代的烷基、鏈烯基或鏈炔基；羥基、氨基、烷基氨基或二烷基氨基；或選擇性地含有1-4個選自N、O和S的雜原子并且選擇性地被取代基取代的環烷基、環烯基、烷基環烷基、鏈烯基環烷基、烷基環烯基、(C5-C12)芳基、(C5-C12)芳烷基、(C5-C12)芳基鏈烯基、稠合的(C5-C12)芳基環烷基或烷基稠合的(C5-C12)芳基環烷基，所述取代基選自鹵素、氰基、硝基、羥基、鹵代烷基、氨基、氨基烷基、二烷基氨基、烷基、鏈烯基、亞烷基二氧基、鏈炔基、烷氧基、鹵代烷氧基、羧基、烷氧羰基、烷基甲酰胺、(C5-C6)芳基、-O-(C5-C6)芳基、芳基甲酰胺、烷硫基或鹵代烷硫基；R2和R3彼此獨立地或一起是H；被1-3個鹵素、羥基、硫、烷硫基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷基胍基、二烷基胍基、胍基或酰胺基胍選擇性取代的烷基或鏈烯基；-RCOR′、-RCOOR′、-RNR′R″R°或-RC(O)N R′R″，其中R是烷基或鏈烯基，R′、R″和R°彼此獨立地是H、烷基、鏈烯基、環烷基或(C5-C6)芳基；或選擇性地含有1-4個選自N、O和S的雜原子并且選擇性地被取代基取代的環烷基、烷基環烷基、鏈烯基環烷基、烷氧基芳基、烷硫基芳基、烷氨基芳基、(C5-C12)芳基、(C5-C12)芳烷基或(C5-C12)芳基鏈烯基，所述取代基選自鹵素、氰基、酮基、硝基、羥基、鹵代烷基、氨基、氨基烷基、二烷基氨基、脒、烷基脒、二烷基脒、烷基、鏈烯基、亞烷基二氧基、鏈炔基、烷氧基、鹵代烷氧基、羧基、烷氧羰基、烷基甲酰胺、(C5-C6)芳基、-O-(C5-C6)芳基、芳基甲酰胺、烷硫基或鹵代烷硫基；A是直接鍵、-C(O)-、-NHC(O)-、-S(O)2-、-NH-S(O)2-、-OC(O)、-C-或脯氨酸、異亮氨酸、環己基丙氨酸、在硫上被烷基、鏈烯基或苯基選擇性取代的半胱氨酸，所述烷基、鏈烯基或苯基又可以選擇性地被鹵素、氰基、硝基、鹵代烷基、氨基、氨基烷基、二烷基氨基、烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、羧基、烷氧羰基、烷基甲酰胺、芳基甲酰胺、烷硫基或鹵代烷硫基取代；苯丙氨酸、高苯丙氨酸、脫氫苯丙氨酸、二氫吲哚-2-甲酸；被烷基、鏈烯基或苯基選擇性取代的四氫異喹啉-2-甲酸，所述烷基、鏈烯基或苯基又可以選擇性地被鹵素、氰基、硝基、鹵代烷基、氨基、氨基烷基、二烷基氨基、烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、羧基、烷氧羰基、烷基甲酰胺、芳基甲酰胺、烷硫基或鹵代烷硫基取代；色氨酸、酪氨酸、絲氨酸或選擇性地被烷基或芳基取代的蘇氨酸；組氨酸、蛋氨酸、纈氨酸、正纈氨酸、正亮氨酸、八氫吲哚-2-甲酸；在側鏈氮上被取代基選擇性取代的天冬酰胺、谷氨酰胺、鳥氨酸和賴氨酸，所述取代基選自烷基、鏈烯基、鏈炔基、烷氧基烷基、烷硫基烷基、烷氨基烷基、二烷基氨基烷基、羧基烷基、烷氧羰基烷基，或選擇性含有一個或多個選自N、O和S的雜原子的芳基、芳烷基、環烷基、烷基環烷基、稠合的芳基環烷基或烷基稠合的芳基環烷基；R4是H、烷基、鏈烯基或鏈炔基；或選擇性地含有一個或多個選自N、O和S的雜原子并且選擇性地被烷基、鏈烯基、鏈炔基、鹵素、氰基、硝基、羥基、鹵代烷基、烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羧基、鹵代烷氧基、烷氧羰基、烷基甲酰胺、芳基、芳烷基、芳基甲酰胺、烷硫基或鹵代烷硫基取代的環烷基、烷基環烷基、(C5-C12)芳基、(C5或C7-C12)芳烷基、稠合的(C5-C12)芳基環烷基或稠合的烷基(C5-C12)芳基環烷基。
54.權利要求53的化合物，其中R1是被選擇性取代的芳烷基。
55.權利要求54的化合物，其中R1是3-三氟甲基芐基。
56.權利要求55的化合物，其中A是-C(O)-。
57.權利要求56的化合物，其中R4是吡啶基。
58.權利要求57的化合物3-吡啶基羰基-L-纈氨酰基-N-[1-(3-[5-(3-三氟甲基芐基)-1，2，4-噁二唑基]羰基)-2-(S)-甲基丙基]-L-脯氨酰胺。
59.權利要求55的化合物，其中A是-OC(O)-。
60.權利要求59的化合物，其中R4是甲基。
61.權利要求60的化合物甲氧基羰基-L-纈氨酰基-N-[1-(3-[5-(3-三氟甲基芐基)-1，2，4-噁二唑基]羰基)-2-(S)-甲基丙基]-L-脯氨酰胺。
62.權利要求59的化合物，其中R4是異丙基。
63.權利要求62的化合物異丙基氧基羰基-L-纈氨酰基-N-[1-(3-[5-(3-三氟甲基芐基)-1，2，4-噁二唑基]羰基)-2-(S)-甲基丙基]-L-脯氨酰胺。
64.權利要求56的化合物，其中R4是4-吡啶基亞甲基。
65.權利要求64的化合物4-吡啶基亞甲氧羰基-L-纈氨酰基-N-[1-(3-[5-(3-三氟甲基芐基)-1，2，4-噁二唑基]羰基)-2-(S)-甲基丙基]-L-脯氨酰胺。
66.權利要求55的化合物，其中A是-S(O)2-。
67.權利要求66的化合物，其中R4是烷基。
68.權利要求67的化合物其中R4是甲基。
69.權利要求68的化合物甲磺酰基-L-纈氨酰基-N-[1-(3-[5-(3-三氟甲基芐基)-1，2，4-噁二唑基]羰基)-2-(S)-甲基丙基]-L-脯氨酰胺。
70.下式化合物
其中X是N，Y是O；R1是選擇性地被鹵素、氰基、硝基、羥基、鹵代烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、亞烷基二氧基、烷氧基、鹵代烷氧基、羧基、烷氧羰基、烷基甲酰胺、芳基甲酰胺或-O-(C5-C6)芳基取代的烷基、鏈烯基或鏈炔基；羥基、氨基、烷基氨基或二烷基氨基；或選擇性地含有1-4個選自N、O和S的雜原子并且選擇性地被取代基取代的環烷基、環烯基、烷基環烷基、鏈烯基環烷基、烷基環烯基、(C5-C12)芳基、(C5-C12)芳烷基、(C5-C12)芳基鏈烯基、稠合的(C5-C12)芳基環烷基或烷基稠合的(C5-C12)芳基環烷基，所述取代基選自鹵素、氰基、硝基、羥基、鹵代烷基、氨基、氨基烷基、二烷基氨基、烷基、鏈烯基、亞烷基二氧基、鏈炔基、烷氧基、鹵代烷氧基、羧基、烷氧羰基、烷基甲酰胺、(C5-C6)芳基、-O-(C5-C6)芳基、芳基甲酰胺、烷硫基或鹵代烷硫基；R2和R3彼此獨立地或一起是H；被1-3個鹵素、羥基、硫、烷硫基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷基胍基、二烷基胍基、胍基或酰胺基胍選擇性取代的烷基或鏈烯基；-RCOR′、-RCOOR′、-RNR′R″R°或-RC(O)NR′R″，其中R是烷基或鏈烯基，R′、R″和R°彼此獨立地是H、烷基、鏈烯基、環烷基或(C5-C6)芳基；或選擇性地含有1-4個選自N、O和S的雜原子并且選擇性地被取代基取代的環烷基、烷基環烷基、鏈烯基環烷基、烷氧基芳基、烷硫基芳基、烷氨基芳基、(C5-C12)芳基、(C5-C12)芳烷基或(C5-C12)芳基鏈烯基，所述取代基選自鹵素、氰基、酮基、硝基、羥基、鹵代烷基、氨基、氨基烷基、二烷基氨基、脒、烷基脒、二烷基脒、烷基、鏈烯基、亞烷基二氧基、鏈炔基、烷氧基、鹵代烷氧基、羧基、烷氧羰基、烷基甲酰胺、(C5-C6)芳基、-O-(C5-C6)芳基、芳基甲酰胺、烷硫基或鹵代烷硫基；A是直接鍵、-C(O)-、-NHC(O)-、-S(O)2-、-NH-S(O)2-、-OC(O)、-C-或氨基酸，所述氨基酸選自脯氨酸、異亮氨酸、環己基丙氨酸、在硫上被烷基、鏈烯基或苯基選擇性取代的半胱氨酸，所述烷基、鏈烯基或苯基又可以選擇性地被鹵素、氰基、硝基、鹵代烷基、氨基、氨基烷基、二烷基氨基、烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、羧基、烷氧羰基、烷基甲酰胺、芳基甲酰胺、烷硫基或鹵代烷硫基取代；苯丙氨酸、高苯丙氨酸、脫氫苯丙氨酸、二氫吲哚-2-甲酸；被烷基、鏈烯基或苯基選擇性取代的四氫異喹啉-2-甲酸，所述烷基、鏈烯基或苯基又可以選擇性地被鹵素、氰基、硝基、鹵代烷基、氨基、氨基烷基、二烷基氨基、烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、羧基、烷氧羰基、烷基甲酰胺、芳基甲酰胺、烷硫基或鹵代烷硫基取代；色氨酸、酪氨酸、絲氨酸或選擇性地被烷基或芳基取代的蘇氨酸；組氨酸、蛋氨酸、纈氨酸、正纈氨酸、正亮氨酸、八氫吲哚-2-甲酸；在側鏈氮上被取代基選擇性取代的天冬酰胺、谷氨酰胺、鳥氨酸和賴氨酸，所述取代基選自烷基、鏈烯基、鏈炔基、烷氧基烷基、烷硫基烷基、烷氨基烷基、二烷基氨基烷基、羧基烷基、烷氧羰基烷基，或選擇性含有一個或多個選自N、O和S的雜原子的芳基、芳烷基、環烷基、烷基環烷基、稠合的芳基環烷基或烷基稠合的芳基環烷基；R4是H、烷基、鏈烯基或鏈炔基；或選擇性地含有1-4個選自N、O和S的雜原子并且選擇性地被烷基、鏈烯基、鏈炔基、鹵素、氰基、硝基、羥基、鹵代烷基、烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羧基、鹵代烷氧基、烷氧羰基、烷基甲酰胺、芳基、芳烷基、芳基甲酰胺、烷硫基或鹵代烷硫基取代的環烷基、烷基環烷基、(C5-C12)芳基、(C5-C12)芳烷基、稠合的(C5-C12)芳基環烷基或烷基稠合的(C5-C12)芳基環烷基。
71.權利要求70的化合物，其中-A-是-OC(O)-。
72.權利要求71的化合物，其中R4是芐基。
73.權利要求72的化合物，其中R1是烷基稠合的芳基環烷基。
74.權利要求73的化合物，其中R1是3，4-亞甲二氧基芐基。
75.權利要求74的化合物(芐氧羰基)-L-纈氨酰基-N-[1-(2-[5-(3，4-亞甲二氧基芐基)-1，3，4-噁二唑基]羰基)-2-(S)-甲基丙基]-L-脯氨酰胺。
76.權利要求73的化合物，其中R1是烷基。
77.權利要求76的化合物，其中R1是甲基。
78.權利要求77的化合物(芐氧羰基)-L-纈氨酰基-N-[1-(2-[5-甲基-1，3，4-噁二唑基]羰基)-2-(S)-甲基丙基]-L-脯氨酰胺。
79.權利要求72的化合物，其中R1是二烷基氨基。
80.權利要求79的化合物，其中R1是二甲氨基。
81.權利要求80的化合物(芐氧羰基)-L-纈氨酰基-N-[1-(2-[5-二甲氨基-1，3，4-噁二唑基]羰基)-2-(S)-甲基丙基]-L-脯氨酰胺。
82.權利要求72的化合物，其中R1是芳基烷基。
83.權利要求82的化合物，其中R1是3-甲基芐基。
84.權利要求83的化合物(芐氧羰基)-L-纈氨酰基-N-[1-(2-[5-(3-甲基芐基)-1，3，4-噁二唑基]羰基)-2-(S)-甲基丙基]-L-脯氨酰胺。
85.權利要求83的化合物其中R2和R3是烷基。
86.權利要求85的化合物其中R2和R3均是甲基。
87.權利要求86的化合物(芐氧羰基)-L-纈氨酰基-N-[1-(2-[5-(3-甲基芐基)-1，3，4-噁二唑基]羰基)-1-甲基乙基]-L-脯氨酰胺。
88.權利要求72的化合物其中R1是被鹵代烷基選擇性取代的芐基。
89.權利要求88的化合物其中R1是被三氟甲基選擇性取代的芐基。
90.權利要求89的化合物(芐氧羰基)-L-纈氨酰基-N-[1-(2-[5-(3-三氟甲基芐基)-1，3，4-噁二唑基]羰基)-2-(S)-甲基丙基]-L-脯氨酰胺。
91.權利要求72的化合物其中R1是被二烷基氨基選擇性取代的芐基。
92.權利要求91的化合物其中R1是被二甲氨基選擇性取代的芐基。
93.權利要求92的化合物(芐氧羰基)-L-纈氨酰基-N-[1-(2-[5-(4-二甲氨基芐基)-1，3，4-噁二唑基]羰基)-2-(S)-甲基丙基]-L-脯氨酰胺。
94.權利要求72的化合物其中R1是烷基稠合的芳基。
95.權利要求94的化合物其中R1是萘基亞甲基。
96.權利要求95的化合物(芐氧羰基)-L-纈氨酰基-N-[1-(2-[5-(1-萘基亞甲基)-1，3，4-噁二唑基]羰基)-2-(S)-甲基丙基]-L-脯氨酰胺。
97.權利要求70的化合物其中R1是芳烷基。
98.權利要求97的化合物其中R1是3-甲基芐基。
99.權利要求98的化合物，其中R4-A-是3-吡啶基羰基。
100.權利要求99的化合物3-吡啶基羰基-L-纈氨酰基-N-[1-(2-[5-(3-甲基芐基)-1，3，4-噁二唑基]羰基)-2-(S)-甲基丙基]-L-脯氨酰胺。
101.權利要求98的化合物，其中A是-OC(O)-。
102.權利要求101的化合物，其中R4是甲基。
103.權利要求102的化合物甲氧基羰基-L-纈氨酰基-N-[1-(2-[5-(3-甲基芐基)-1，3，4-噁二唑基]羰基)-2-(S)-甲基丙基]-L-脯氨酰胺。
104.權利要求101的化合物，其中R4是異丙基。
105.權利要求104的化合物異丙氧基羰基-L-纈氨酰基-N-[1-(2-[5-(3-甲基芐基)-1，3，4-噁二唑基]羰基)-2-(S)-甲基丙基]-L-脯氨酰胺。
106.權利要求101的化合物，其中R4是4-吡啶基亞甲基。
107.權利要求106的化合物4-吡啶基亞甲基氧基羰基-L-纈氨酰基-N-[1-(3-[5-(3-甲基芐基)-1，3，4-噁二唑基]羰基)-2-(S)-甲基丙基]-L-脯氨酰胺。
108.權利要求98的化合物，其中A是-S(O)2-。
109.權利要求108的化合物，其中R4是烷基。
110.權利要求109的化合物，其中R4是甲基。
111.權利要求110的化合物甲磺酰基-L-纈氨酰基-N-[1-(3-[5-(3-甲基芐基)-1，3，4-噁二唑基]羰基)-2-(S)-甲基丙基]-L-脯氨酰胺。
112.權利要求108的化合物，其中R4是芳基。
113.權利要求112的化合物，其中R4是苯基。
114.權利要求113的化合物苯磺酰基-L-纈氨酰基-N-[1-(2-[5-(3-甲基芐基)-1，3，4-噁二唑基]羰基)-2-(S)-甲基丙基]-L-脯氨酰胺。
115.權利要求70的化合物，其中A是-S(O)2-。
116.權利要求115的化合物，其中R4是烷基。
117.權利要求116的化合物，其中R4是甲基。
118.權利要求117的化合物，其中R1是α，α-二烷基-芳烷基。
119.權利要求118的化合物，其中R1是α，α-二甲基芐基。
120.權利要求119的化合物甲磺酰基-L-纈氨酰基-N-[1-(3-[5-(α，α-二甲基芐基)-1，3，4-噁二唑基]羰基)-2-(S)-甲基丙基]-L-脯氨酰胺。
121.權利要求117的化合物，其中R1是烷基。
122.權利要求121的化合物，其中R1是叔丁基。
123.權利要求122的化合物甲磺酰基-L-纈氨酰基-N-[1-(3-[5-叔丁基-1，3，4-噁二唑基]羰基)-2-(S)-甲基丙基]-L-脯氨酰胺。
124.下式化合物
其中X和Y彼此獨立地是O、S或N，其中N可被如下基團選擇性取代被1-3個鹵原子選擇性取代的烷基或鏈烯基；選擇性含有1-3個選自N、O和S的雜原子并且選擇性地被取代基取代的(C5-C6)芳基、芳烷基或芳基鏈烯基，所述取代基選自鹵素、氰基、硝基、羥基、鹵代烷基、氨基、氨基烷基、二烷基氨基、烷基、鏈烯基、鏈炔基、烷氧基、鹵代烷氧基、羧基、烷氧羰基、烷基甲酰胺、芳基甲酰胺、烷硫基或鹵代烷硫基，條件是X和Y中至少有一個是N；R1是選擇性地被鹵素、氰基、硝基、羥基、鹵代烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、亞烷基二氧基、烷氧基、鹵代烷氧基、羧基、烷氧羰基、烷基甲酰胺、芳基甲酰胺或-O-(C5-C6)芳基取代的烷基、鏈烯基或鏈炔基；羥基、氨基、烷基氨基或二烷基氨基；選擇性地含有1-4個選自N、O和S的雜原子并且選擇性地被取代基取代的環烷基、環烯基、烷基環烷基、鏈烯基環烷基、烷基環烯基、(C5-C12)芳基、(C5-C12)芳烷基、(C5-C12)芳基鏈烯基、稠合的(C5-C12)芳基環烷基或烷基稠合的(C5-C12)芳基環烷基，所述取代基選自鹵素、氰基、硝基、羥基、鹵代烷基、氨基、氨基烷基、二烷基氨基、烷基、鏈烯基、亞烷基二氧基、鏈炔基、烷氧基、鹵代烷氧基、羧基、烷氧羰基、烷基甲酰胺、(C5-C6)芳基、-O-(C5-C6)芳基、芳基甲酰胺、烷硫基或鹵代烷硫基；R2和R3彼此獨立地或一起是H；被1-3個鹵素、羥基、硫、烷硫基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷基胍基、二烷基胍基、胍基或酰胺基胍選擇性取代的烷基或鏈烯基；-RCOR′、-RCOOR′、-RNR′R″R°或-RC(O)NR′R″，其中R是烷基或鏈烯基，R′、R″和R°彼此獨立地是H、烷基、鏈烯基、環烷基或(C5-C6)芳基；或選擇性地含有1-4個選自N、O和S的雜原子并且選擇性地被取代基取代的環烷基、烷基環烷基、鏈烯基環烷基、烷氧基芳基、烷硫基芳基、烷氨基芳基、(C5-C12)芳基、(C5-C12)芳烷基或(C5-C12)芳基鏈烯基，所述取代基選自鹵素、氰基、酮基、硝基、羥基、鹵代烷基、氨基、氨基烷基、二烷基氨基、脒、烷基脒、二烷基脒、烷基、鏈烯基、亞烷基二氧基、鏈炔基、烷氧基、鹵代烷氧基、羧基、烷氧羰基、烷基甲酰胺、(C5-C6)芳基、-O-(C5-C6)芳基、芳基甲酰胺、烷硫基或鹵代烷硫基；B是-S(O)2-或-C(O)-；R6是
其中R′2和R′3彼此獨立地或一起是H；被1-3個鹵素、羥基、硫、烷硫基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷基胍基、二烷基胍基、胍基或酰胺基胍選擇性取代的烷基或鏈烯基；-RCOR′、-RCOOR′、-RNR′R″R°或-RC(O)NR′R″，其中R是烷基或鏈烯基，R′、R″和R°彼此獨立地是H、烷基、鏈烯基、環烷基或(C5-C6)芳基；或選擇性地含有1-4個選自N、O和S的雜原子并且選擇性地被取代基取代的環烷基、烷基環烷基、鏈烯基環烷基、烷氧基芳基、烷硫基芳基、烷氨基芳基、(C5-C12)芳基、(C5-C12)芳烷基或(C5-C12)芳基鏈烯基，所述取代基選自鹵素、氰基、酮基、硝基、羥基、鹵代烷基、氨基、氨基烷基、二烷基氨基、脒、烷基脒、二烷基脒、烷基、鏈烯基、亞烷基二氧基、鏈炔基、烷氧基、鹵代烷氧基、羧基、烷氧羰基、烷基甲酰胺、(C5-C6)芳基、-O-(C5-C6)芳基、芳基甲酰胺、烷硫基或鹵代烷硫基；R13是H、烷基、鹵素、烷氧基、烷氧羰基、羧基、烷硫基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基；或選擇性地含有一個或多個選自O、N和S的雜原子并且選擇性地被鹵素或烷基取代的芳基、芳烷基、稠合的芳基、稠合的芳基環烷基或環烷基；R14是H、烷基、鏈烯基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基；或選擇性地含有一個或多個選自N、O和S的雜原子并且選擇性地被取代基取代的環烷基、芳基、芳烷基、芳氧基甲酰胺、芳烷基氧基甲酰胺或稠合的芳基環烷基，所述取代基選自烷基、鹵素、烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羧基、鏈烯基、鏈炔基、鹵代烷氧基、烷氧羰基、烷基甲酰胺、芳基、芳基甲酰胺、芳烷基甲酰胺、烷硫基或鹵代烷硫基；R15是H、烷基、鹵素、烷氧基、烷氧羰基、羧基、烷硫基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基；或選擇性地含有一個或多個選自O、N和S的雜原子的芳基、芳烷基、稠合的芳基環烷基、烷基稠合的芳基環烷基、烷基稠合的芳基、環烷基或烷基環烷基；W是O或S；或被烷基、芳基選擇性取代的C或N。
125.權利要求124的化合物，其中R6是式(I)。
126.權利要求125的化合物，其中R14是氨基。
127.權利要求126的化合物(2S，5S)-5-氨基-1，2，4，5，6，7-六氫氮雜并[3，2，1]-吲哚-4-酮-羰基-N-[1-(2-[5-(3-甲基芐基)-1，3，4-噁二唑基]羰基)-2-(R，S)-甲基丙基]乙酰胺。
128.權利要求124的化合物，其中R6是式(II)。
129.權利要求128的化合物，其中R13是含或不含雜原子的選擇性取代的芳基或芳烷基。
130.權利要求129的化合物，其中R13是選擇性取代的苯基或芐基。
131.權利要求130的化合物，其中R13是苯基或芐基。
132.權利要求131的化合物2-氧代-5-苯基-1，4-苯并二氮雜-N-[1-(2-[5-(3-甲基芐基)-1，3，4-噁二唑基]羰基)-2-(S)-甲基丙基]乙酰胺。
133.權利要求130的化合物，其中R13是被鹵素、鹵代烷基或烷氧基取代的苯基或芐基。
134.權利要求133的化合物2-氧代-5-(4-氯苯基)-1，4-苯并二氮雜-N-[1-(2-[5-叔丁基-1，3，4-噁二唑基]羰基)-2-(S)-甲基丙基]乙酰胺。2-氧代-5-(4-三氟甲基苯基)-1，4-苯并二氮雜-N-[1-(2-[5-(3-甲基芐基)-1，3，4-噁二唑基]羰基)-2-(S)-甲基丙基]乙酰胺。
135.權利要求130或131的化合物，其中R14是H、氨基或芐氧羰基氨基。
136.權利要求135的化合物3-(R，S)-氨基-2-氧代-5苯基-1，4-苯并二氮雜-N-[1-(2-[5-(3-甲基芐基)-1，3，4-噁二唑基]羰基)-2-(R，S)-甲基丙基]乙酰胺。
137.權利要求135的化合物，其中R15是H、鹵素或二烷基氨基。
138.權利要求137的化合物3-(R，S)-氨基-2-氧代-5-苯基-1，4-(2′-氯苯并二氮雜)-N-[1-(2-[5-(3-甲基芐基)-1，3，4-噁二唑基]羰基)-2-(R，S)-甲基丙基]乙酰胺；或2-氧代-5苯基-1，4-(2′-二甲氨基苯并二氮雜)-N-[1-(2-[5-(3-甲基芐基)-1，3，4-噁二唑基]羰基)-2-(S)-甲基丙基]乙酰胺。
139.權利要求137的化合物，其中R13是被鹵素、鹵代烷基或烷氧基取代的苯基或芐基。
140.權利要求139的化合物(R，S)-3-氨基-2-氧代-5-(4-氯苯基)-1，4-苯并二氮雜-N-[1-(2-[5-(3-甲基芐基)-1，3，4-噁二唑基]羰基)-2-(R，S)-甲基丙基]乙酰胺；(R，S)-3-氨基-2-氧代-5-(2-氯苯基)-1，4-(2′-氯苯并二氮雜)-N-[1-(2-[5-(3-甲基芐基)-1，3，4-噁二唑基]羰基)-2-(R，S)-甲基丙基]乙酰胺；(R，S)-3-芐氧羰基氨基-2-氧代-5-(2-氯苯基)-1，4-(2′-氯苯并二氮雜)-N-[1-(2-[5-(3-甲基芐基)-1，3，4-噁二唑基]羰基)-2-(R，S)-甲基丙基]乙酰胺；或3-(R，S)-氨基-2-氧代-5-(2-氯苯基)-1，4-(2′-氯苯并二氮雜)-N-[1-(2-[5-(3-甲基芐基)-1，3，4-噁二唑基]羰基)-2-(R，S)-甲基丙基]乙酰胺。
141.權利要求129的化合物，其中R13是吡啶基。
142.權利要求141的化合物，其中R14是H、氨基或芐氧羰基氨基。
143.權利要求142的化合物3-(R，S)-氨基-2-氧代-5-(2-吡啶基)-1，4-苯并二氮雜-N-[1-(2-[5-(3-甲基芐基)-1，3，4-噁二唑基]羰基)-2-(R，S)-甲基丙基]乙酰胺；2-氧代-5-(2-吡啶基)-1，4-苯并二氮雜-N-[1-(2-[5-(3-甲基芐基)-1，3，4-噁二唑基]羰基)-2-(S)-甲基丙基]乙酰胺；
144.權利要求128的化合物，其中R13是哌啶基。
145.權利要求144的化合物2-氧代-5-(4-哌啶基)-1，4-苯并二氮雜-N-[1-(2-[5-(3-甲基芐基)-1，3，4-噁二唑基]羰基)-2-(S)-甲基丙基]乙酰胺。
146.權利要求128的化合物，其中R13是烷基。
147.權利要求146的化合物，其中R13是甲基。
148.權利要求147的化合物，其中R14是H、氨基或芐氧羰基氨基。
149.權利要求148的化合物3-(R，S)-氨基-2-氧代-5-甲基-1，4-苯并二氮雜-N-[1-(2-[5-(3-甲基芐基)-1，3，4-噁二唑基]羰基)-2-(R，S)-甲基丙基]乙酰胺。
150.權利要求128的化合物，其中R13是選擇性含有一個或多個雜原子的稠合的芳基環烷基。
151.權利要求150的化合物，其中R13是3，4-亞甲二氧基苯基。
152.權利要求151的化合物，其中R14是H、氨基或芐氧羰基氨基。
153.權利要求152的化合物2-氧代-5-(3，4-亞甲二氧基苯基)-1，4-苯并二氮雜-N-[1-(2-[5-(3-甲基芐基)-1，3，4-噁二唑基]羰基)-2-(S)-甲基丙基]乙酰胺。
154.權利要求124的化合物，其中R6是式(IV)。
155.權利要求154的化合物，其中R13是烷基。
156.權利要求155的化合物，其中R13是甲基。
157.權利要求156的化合物，其中R14是H、氨基或芐氧羰基氨基。
158.權利要求157的化合物3-(R，S)-氨基-2-氧代-5-甲基-1，4-(2′，3′-亞甲二氧基)苯并二氮雜-N-[1-(2-[5-(3-甲基芐基)-1，3，4-噁二唑基]羰基)-2-(R，S)-甲基丙基]乙酰胺。
159.權利要求124的化合物，其中R6是式(VI)。
160.權利要求159的化合物，其中W是S。
161.權利要求160的化合物，其中R15是H、烷基或芳烷基。
162.權利要求161的化合物，其中R15是芐基或苯基。
163.權利要求162的化合物，其中R13是烷基。
164.權利要求163的化合物，其中R13是甲基。
165.權利要求164的化合物，其中R14是H、氨基或芐氧羰基氨基。
166.權利要求165的化合物3-(R，S)-氨基-2-氧代-5-甲基-1，4-(1-硫代苯并二氮雜)-N-[1-(2-[5-(3-甲基芐基)-1，3，4-噁二唑基]羰基)-2-(R，S)-甲基丙基]乙酰胺。
167.下式化合物
其中X和Y彼此獨立地是O、S或N，其中N可被如下基團選擇性取代被1-3個鹵原子選擇性取代的烷基或鏈烯基；選擇性含有1-3個選自N、O和S的雜原子并且選擇性地被取代基取代的(C5-C6)芳基、芳烷基或芳基鏈烯基，所述取代基選自鹵素、氰基、硝基、羥基、鹵代烷基、氨基、氨基烷基、二烷基氨基、烷基、鏈烯基、鏈炔基、烷氧基、鹵代烷氧基、羧基、烷氧羰基、烷基甲酰胺、芳基甲酰胺、烷硫基或鹵代烷硫基，條件是X和Y中至少有一個是N；R1是選擇性地被一個或多個、優選1-3個鹵素、羥基、氰基、硝基、鹵代烷基、烷基氨基、二烷基氨基、烷氧基、鹵代烷氧基、羧基、烷氧羰基、烷基甲酰胺、芳基甲酰胺或-O-(C5-C6)芳基取代的烷基、鏈烯基或鏈炔基；羥基、氨基、烷基氨基或二烷基氨基；選擇性地含有1-4個選自N、O和S的雜原子并且選擇性地被取代基取代的環烷基、烷基環烷基、鏈烯基環烷基、環烯基、烷基環烯基、鏈烯基環烯基、(C5-C12)芳基、(C5-C12)芳烷基、(C5-C12)芳基鏈烯基、稠合的(C5-C12)芳基環烷基或烷基稠合的(C5-C12)芳基環烷基，所述取代基選自鹵素、氰基、硝基、羥基、鹵代烷基、氨基、氨基烷基、二烷基氨基、烷基、鏈烯基、亞烷基二氧基、鏈炔基、烷氧基、鹵代烷氧基、羧基、烷氧羰基、烷基甲酰胺、(C5-C6)芳基、-O-(C5-C6)芳基、芳基甲酰胺、烷硫基或鹵代烷硫基；R2和R3彼此獨立地或一起是H；被1-3個鹵素、羥基、硫、烷硫基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷基胍基、二烷基胍基、胍基或酰胺基胍選擇性取代的烷基或鏈烯基；-RCOR′、-RCOOR′、-RNR′R″R°或-RC(O)NR′R″，其中R是烷基或鏈烯基，R′、R″和R°彼此獨立地是H、烷基、鏈烯基、環烷基或(C5-C6)芳基；或選擇性地含有1-4個選自N、O和S的雜原子并且選擇性地被取代基取代的環烷基、烷基環烷基、鏈烯基環烷基、烷氧基芳基、烷硫基芳基、烷氨基芳基、(C5-C12)芳基、(C5-C12)芳烷基或(C5-C12)芳基鏈烯基，所述取代基選自鹵素、氰基、酮基、硝基、羥基、鹵代烷基、氨基、氨基烷基、二烷基氨基、脒、烷基脒、二烷基脒、烷基、鏈烯基、亞烷基二氧基、鏈炔基、烷氧基、鹵代烷氧基、羧基、烷氧羰基、烷基甲酰胺、(C5-C6)芳基、-O-(C5-C6)芳基、芳基甲酰胺、烷硫基或鹵代烷硫基；B是-S(O)2-、-C(O)-、-OC(O)-或-CH2-C(O)-；R6是式(I)
其中m和n彼此獨立地是0或1；D是直接鍵或氨基酸，所述氨基酸選自脯氨酸、異亮氨酸、環己基丙氨酸、在硫上被烷基、鏈烯基或苯基選擇性取代的半胱氨酸，所述烷基、鏈烯基或苯基又可以選擇性地被鹵素、氰基、硝基、鹵代烷基、氨基、氨基烷基、二烷基氨基、烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、羧基、烷氧羰基、烷基甲酰胺、芳基甲酰胺、烷硫基或鹵代烷硫基取代；苯丙氨酸、二氫吲哚-2-甲酸；被烷基、鏈烯基、鹵代鏈烯基、鏈炔基、鹵素、氰基、硝基、鹵代烷基、氨基、氨基烷基、二烷基氨基、烷氧基、鹵代烷氧基、羰基、烷氧羰基、烷基甲酰胺、芳基甲酰胺、烷硫基或鹵代烷硫基取代的四氫異喹啉-2-甲酸；色氨酸、纈氨酸、正纈氨酸、正亮氨酸、八氫吲哚-2-甲酸；在側鏈氮上被取代基選擇性取代的賴氨酸，所述取代基選自烷基、鏈烯基、鏈炔基、烷氧基烷基、烷硫基烷基、烷氨基烷基、二烷基氨基烷基、羧基烷基、烷氧羰基烷基，或選擇性含有一個或多個選自N、O和S的雜原子的環烷基、環烷基烷基、稠合的芳基環烷基或烷基稠合的芳基環烷基；A是直接鍵、-C(O)-、-NH-C(O)-、-S(O)2-、-OC(O)或-C-；R14是H、烷基、鏈烯基；或選擇性地含有一個或多個選自N、O和S的雜原子并且選擇性地被取代基取代的芳基、芳烷基、環烷基、烷基環烷基、稠合的芳基環烷基或烷基稠合的芳基環烷基，所述取代基選自烷基、鹵素、烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羧基、鏈烯基、鏈炔基、鹵代烷氧基、烷氧羰基、烷基甲酰胺、芳基、芳烷基、芳基甲酰胺、烷硫基或鹵代烷硫基；或者，R6是芳基、芳烷基、環烷基或烷基環烷基。
168.權利要求167的化合物，其中R6是式(I)。
169.權利要求168的化合物，其中D是纈氨酸。
170.權利要求169的化合物，其中R4-A是Cbz。
171.權利要求170的化合物芐氧羰基-L-(1，2，3，4-四氫異喹啉)-3-N-[1-(2-[5-(3-甲基芐基)-1，3，4-噁二唑基]羰基)-2-(R，S)-甲基丙基]酰胺。
172.權利要求167的化合物，其中R6是芳基、芳烷基、環烷基或環烷基烷基。
173.權利要求172的化合物，其中R6是芳烷基。
174.權利要求173的化合物，其中R6-B-是芐氧羰基。
175.下式化合物
其中X和Y彼此獨立地是O、S或N，其中N可被如下基團選擇性取代被1-3個鹵原子選擇性取代的烷基或鏈烯基；選擇性含有1-3個選自N、O和S的雜原子并且選擇性地被取代基取代的(C5-C6)芳基、芳烷基或芳基鏈烯基，所述取代基選自鹵素、氰基、硝基、羥基、鹵代烷基、氨基、氨基烷基、二烷基氨基、烷基、鏈烯基、鏈炔基、烷氧基、鹵代烷氧基、羧基、烷氧羰基、烷基甲酰胺、芳基甲酰胺或烷硫基；條件是X和Y中至少有一個是N；R1是選擇性地被一個或多個、優選1-3個鹵素、羥基、氰基、硝基、鹵代烷基、烷基氨基、二烷基氨基、烷氧基、鹵代烷氧基、羧基、烷氧羰基、烷基甲酰胺、芳基甲酰胺或-O-(C5-C6)芳基取代的烷基、鏈烯基或鏈炔基；羥基、氨基、烷基氨基或二烷基氨基；選擇性地含有1-4個選自N、O和S的雜原子并且選擇性地被取代基取代的環烷基、烷基環烷基、鏈烯基環烷基、環烯基、烷基環烯基、鏈烯基環烯基、(C5-C12)芳基、(C5-C12)芳烷基、(C5-C12)芳基鏈烯基、稠合的(C5-C12)芳基環烷基或烷基稠合的(C5-C12)芳基環烷基，所述取代基選自鹵素、氰基、硝基、羥基、鹵代烷基、氨基、氨基烷基、二烷基氨基、烷基、鏈烯基、亞烷基二氧基、鏈炔基、烷氧基、鹵代烷氧基、羧基、烷氧羰基、烷基甲酰胺、(C5-C6)芳基、-O-(C5-C6)芳基、芳基甲酰胺、烷硫基或鹵代烷硫基；R2和R3彼此獨立地或一起是H；被1-3個鹵素、羥基、硫、烷硫基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷基胍基、二烷基胍基、胍基或酰胺基胍選擇性取代的烷基或鏈烯基；-RCOR′、-RCOOR′、-RNR′R″R°或-RC(O)NR′R″，其中R是烷基或鏈烯基，R′、R″和R°彼此獨立地是H、烷基、鏈烯基、環烷基或(C5-C6)芳基；或選擇性地含有1-4個選自N、O和S的雜原子并且選擇性地被取代基取代的環烷基、烷基環烷基、鏈烯基環烷基、烷氧基芳基、烷硫基芳基、烷氨基芳基、(C5-C12)芳基、(C5-C12)芳烷基或(C5-C12)芳基鏈烯基，所述取代基選自鹵素、氰基、酮基、硝基、羥基、鹵代烷基、氨基、氨基烷基、二烷基氨基、脒、烷基脒、二烷基脒、烷基、鏈烯基、亞烷基二氧基、鏈炔基、烷氧基、鹵代烷氧基、羧基、烷氧羰基、烷基甲酰胺、(C5-C6)芳基、-O-(C5-C6)芳基、芳基甲酰胺、烷硫基或鹵代烷硫基；R′2和R′3彼此獨立地或一起是H；被1-3個鹵素、羥基、硫、烷硫基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷基胍基、二烷基胍基、胍基或酰胺基胍選擇性取代的烷基或鏈烯基；-RCOR′、-RCOOR′、-RNR′R″R°或-RC(O)NR′R″，其中R是烷基或鏈烯基，R′、R″和R°彼此獨立地是H、烷基、鏈烯基、環烷基或(C5-C6)芳基；或選擇性地含有1-4個選自N、O和S的雜原子并且選擇性地被取代基取代的環烷基、烷基環烷基、鏈烯基環烷基、烷氧基芳基、烷硫基芳基、烷氨基芳基、(C5-C12)芳基、(C5-C12)芳烷基或(C5-C12)芳基鏈烯基，所述取代基選自鹵素、氰基、酮基、硝基、羥基、鹵代烷基、氨基、氨基烷基、二烷基氨基、脒、烷基脒、二烷基脒、烷基、鏈烯基、亞烷基二氧基、鏈炔基、烷氧基、鹵代烷氧基、羧基、烷氧羰基、烷基甲酰胺、(C5-C6)芳基、-O-(C5-C6)芳基、芳基甲酰胺、烷硫基或鹵代烷硫基；R11、R12和E合在一起形成含有5-10個選自C、N、S和O的原子的單環或雙環，所述環含有一個或多個酮基并且選擇性地被如下基團取代鹵素、氰基、硝基、鹵代烷基、氨基、氨基烷基、二烷基氨基、烷基、鏈烯基、鏈炔基、烷氧基、鹵代烷氧基、羧基、烷氧羰基、烷基甲酰胺、烷硫基、鹵代烷硫基；環烷基、環烷基烷基、環烷基鏈烯基、(C5-C12)芳基、(C5-C12)芳烷基、((C5-C12)芳烷基)OC(O)NH-或(C5-C12)芳基鏈烯基，這些基團選擇性地含有一個或多個選自N、S和非過氧化物O的雜原子并且選擇性地被鹵素、氰基、硝基、鹵代烷基、氨基、氨基烷基、二烷基氨基、烷基、鏈烯基、鏈炔基、烷氧基、鹵代烷氧基、羧基、烷氧羰基、-C(O)O(烷基)、-C(O)(烷基)、烷基甲酰氨基、烷硫基或鹵代烷硫基取代。
176.權利要求175的化合物，其中R11、R12和E合在一起形成式(I)或(Ia)的環結構
其中A是直接鍵、-C(O)-、-NH-C(O)-、-S(O)2-、-S(O)2-NH-、-OC(O)NH-、-OC(O)-或-C-；V1、V2、V3和V4彼此獨立地是C或N；其中當V3是C時，R13是H、烷基、鹵素、烷氧基、烷氧羰基、環烷氧基、羧基、烷硫基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基；或選擇性地含有一個或多個選自O、N和S的雜原子并且選擇性地被鹵素或烷基取代的芳基、芳烷基、環烷基、烷基環烷基、稠合的芳基環烷基或烷基稠合的芳基環烷基；或者R13不存在；R14是H、烷基、鏈烯基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基；或選擇性地含有一個或多個選自N、O和S的雜原子并且選擇性地被取代基取代的芳基、芳烷基、環烷基、烷基環烷基、稠合的芳基環烷基或烷基稠合的芳基環烷基，所述取代基選自烷基、鹵素、烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羧基、鏈烯基、鏈炔基、鹵代烷氧基、烷氧羰基、烷基甲酰胺、芳基、芳烷基、芳基甲酰胺、烷硫基或鹵代烷硫基；并且W1、W2和W3彼此獨立地選自被烷基選擇性取代的N；C、S和O。
177.權利要求176的化合物，其中R11、R12和E合在一起形成式(I)的環結構。
178.權利要求177的化合物，其中R14-A是芐氧基甲酰胺、H2N-或H。
179.權利要求178的化合物，其中R13是H或鹵素。
180.權利要求179的化合物，其中V1、V2和V3是C。
181.權利要求180的化合物，其中V4是N。
182.權利要求181的化合物2-[6-氧代-2-(4-氟苯基)-1，6-二氫-1-嘧啶基]-N-[1-(2-[5-(3-甲基芐基)-1，3，4-噁二唑基]羰基)-2-(S)-甲基丙基]乙酰胺；2-[5-氨基-6-氧代-2-苯基-1，6-二氫-1-嘧啶基]-N-[1-(2-[5-(3-甲基芐基)-1，3，4-噁二唑基]羰基)-2-(S)-甲基丙基]乙酰胺；或2-[5-氨基-6-氧代-2-(4-氟苯基)-1，6-二氫-1-嘧啶基]-N-[1-(2-[5-(3-吡啶基)-1，3，4-噁二唑基]羰基)-2-(S)-甲基丙基]乙酰胺。
183.權利要求181的化合物2-[5-氨基-6-氧代-2-(4-氟苯基)-1，6-二氫-1-嘧啶基]-N-[1-(2-[5-(3-甲基芐基)-1，3，4-噁二唑基]羰基)-2-(R)-甲基丙基]乙酰胺；2-[5-氨基-6-氧代-2-(4-氟苯基)-1，6-二氫-1-嘧啶基]-N-[1-(2-[5-苯基-1，3，4-噁二唑基]羰基)-2-(S)-甲基丙基]乙酰胺；2-[5-(芐氧羰基)氨基-6-氧代-2-(4-氟苯基)-1，6-二氫-1-嘧啶基]-N-[1-(2-[5-苯基-1，3，4-噁二唑基]羰基)-2-(S)-甲基丙基]乙酰胺。
184.權利要求181的化合物2-[5-氨基-6-氧代-2-(4-氟苯基)-1，6-二氫-1-嘧啶基]-N-[1-(2-[5-(4-甲氧基苯基)-1，3，4-噁二唑基]羰基)-2-(S)-甲基丙基]乙酰胺；2-[5-氨基-6-氧代-2-(4-氟苯基)-1，6-二氫-1-嘧啶基]-N-[1-(2-[5-芐基-1，3，4-噁二唑基]羰基)-2-(S)-甲基丙基]乙酰胺；或2-[5-氨基-6-氧代-2-(4-氟苯基)-1，6-二氫-1-嘧啶基]-N-[1-(2-[5-(3-甲基芐基)-1，3，4-噁二唑基]羰基)-2-(S)-甲基丙基]乙酰胺。
185.權利要求177的化合物，其中R1是(α，α)-二取代的芳烷基或烷基稠合的芳基環烷基，其中的芳基或稠合的芳基環烷基是取代或未取代的。
186.權利要求185的化合物，其中R1是被烷基、烷氧基或羥基選擇性取代的(α，α)-二甲基芐基。
187.權利要求186的化合物，其中R13是H或鹵素。
188.權利要求187的化合物，其中R14-A-是芐氧基甲酰胺、H2N-或H。
189.權利要求188的化合物2-[5-氨基-6-氧代-2-(4-氟苯基)-1，6-二氫-1-嘧啶基]-N-[1-(2-[5-(α，α-二甲基芐基)-1，3，4-噁二唑基]羰基)-2-(S)-甲基丙基]乙酰胺；2-[5-氨基-6-氧代-2-(4-氟苯基)-1，6-二氫-1-嘧啶基]-N-[1-(2-[5-(α，α-二甲基-3-甲基芐基)-1，3，4-噁二唑基]羰基)-2-(S)-甲基丙基]乙酰胺；2-[5-氨基-6-氧代-2-(4-氟苯基)-1，6-二氫-1-嘧啶基]-N-[1-(2-[5-(α，α-二甲基-3，4-二羥基芐基)-1，3，4-噁二唑基]羰基)-2-(S)-甲基丙基]乙酰胺；2-[5-氨基-6-氧代-2-苯基-1，6-二氫-1-嘧啶基]-N-[1-(2-[5-(α，α-二甲基芐基)-1，3，4-噁二唑基]羰基)-2-(S)-甲基丙基]乙酰胺；2-[5-氨基-6-氧代-2-(4-氟苯基)-1，6-二氫-1-嘧啶基]-N-[1-(2-[5-(α，α-二甲基芐基)-1，3，4-噁二唑基]羰基)-2-(R)-甲基丙基]乙酰胺；2-[6-氧代-2-(4-氟苯基)-1，6-二氫-1-嘧啶基]-N-[1-(2-[5-(α，α-二甲基芐基)-1，3，4-噁二唑基]羰基)-2-(S)-甲基丙基]乙酰胺；2-[6-氧代-2-苯基-1，6-二氫-1-嘧啶基]-N-[1-(2-[5-(α，α-二甲基芐基)-1，3，4-噁二唑基]羰基)-2-(S)-甲基丙基]乙酰胺；或2-[5-(芐氧羰基)氨基-6-氧代-2-(4-氟苯基)-1，6-二氫-1-嘧啶基]-N-[1-(2-[5-(α，α-二甲基芐基)-1，3，4-噁二唑基]羰基)-2-(S)-甲基丙基]乙酰胺。
190.權利要求185的化合物，其中R1是(α，α)-二甲基-3，4-亞甲二氧基芐基。
191.權利要求190的化合物；2-[5-氨基-6-氧代-2-(4-氟苯基)-1，6-二氫-1-嘧啶基]-N-[1-(2-[5-(α，α-二甲基-3，4-亞甲二氧基芐基)-1，3，4-噁二唑基]羰基)-2-(S)-甲基丙基]乙酰胺。
192.權利要求177的化合物，其中R1是烷基。
193.權利要求192的化合物，其中R1是甲基、異丙基、異丁基、正丁基或叔丁基。
194.權利要求193的化合物，其中R13是H或鹵素。
195.權利要求194的化合物，其中R14-A-是芐氧基甲酰胺、H2N-或H。
196.權利要求195的化合物2-[5-氨基-6-氧代-2-(4-氟苯基)-1，6-二氫-1-嘧啶基]-N-[1-(2-[5-叔丁基-1，3，4-噁二唑基]羰基)-2-(S)-甲基丙基]乙酰胺；2-[5-(芐氧羰基)氨基-6-氧代-2-(4-氟苯基)-1，6-二氫-1-嘧啶基]-N-[1-(2-[5-叔丁基-1，3，4-噁二唑基]羰基)-2-(S)-甲基丙基]乙酰胺；2-[5-氨基-6-氧代-2-(4-氟苯基)-1，6-二氫-1-嘧啶基]-N-[1-(2-[5-甲基-1，3，4-噁二唑基]羰基)-2-(S)-甲基丙基]乙酰胺；2-[5-氨基-6-氧代-2-(4-氟苯基)-1，6-二氫-1-嘧啶基]-N-[1-(2-[5-異丙基-1，3，4-噁二唑基]羰基)-2-(S)-甲基丙基]乙酰胺；2-[5-氨基-6-氧代-2-(4-氟苯基)-1，6-二氫-1-嘧啶基]-N-[1-(2-[5-丁基-1，3，4-噁二唑基]羰基)-2-(S)-甲基丙基]乙酰胺；2-[5-氨基-6-氧代-2-苯基-1，6-二氫-1-嘧啶基]-N-[1-(2-[5-叔丁基-1，3，4-噁二唑基]羰基)-2-(S)-甲基丙基]乙酰胺；2-[6-氧代-2-(4-氟苯基)-1，6-二氫-1-嘧啶基]-N-[1-(2-[5-叔丁基-1，3，4-噁二唑基]羰基)-2-(S)-甲基丙基]乙酰胺；2-[6-氧代-2-(4-氟苯基)-1，6-二氫-1-嘧啶基]-N-[1-(2-[5-叔丁基-1，3，4-噁二唑基]羰基)-2-(R)-甲基丙基]乙酰胺；2-[5-氨基-6-氧代-2-苯基-1，6-二氫-1-嘧啶基]-N-[1-(2-[5-叔丁基-1，3，4-噁二唑基]羰基)-2-(R)-甲基丙基]乙酰胺；2-[6-氧代-2-苯基-1，6-二氫-1-嘧啶基]-N-[1-(2-[5-叔丁基-1，3，4-噁二唑基]羰基)-2-(S)-甲基丙基]乙酰胺；2-[6-氧代-2-苯基-1，6-二氫-1-嘧啶基]-N-[1-(2-[5-叔丁基-1，3，4-噁二唑基]羰基)-2-(R)-甲基丙基]乙酰胺；2-[5-氨基-6-氧代-2-(4-氟苯基)-1，6-二氫-1-嘧啶基]-N-[1-(2-[5-叔丁基-1，3，4-噁二唑基]羰基)-2-(R，S)-甲基丙基]乙酰胺；2-[5-氨基-6-氧代-2-苯基-1，6-二氫-1-嘧啶基]-N-[1-(2-[5-叔丁基-1，3，4-噁二唑基]羰基)-2-(R，S)-甲基丙基]乙酰胺；2-[6-氧代-2-苯基-1，6-二氫-1-嘧啶基]-N-[1-(2-[5-叔丁基-1，3，4-噁二唑基]羰基)-2-(R，S)-甲基丙基]乙酰胺；或2-[5-氨基-6-氧代-2-(4-氟苯基)-1，6-二氫-1-嘧啶基]-N-[1-(2-[5-叔丁基-1，3，4-噁二唑基]羰基)-2-(R)-甲基丙基]乙酰胺。
197.權利要求77的化合物，其中A是-S(O)2-或-S(O)2-NH-。
198.權利要求197的化合物，其中R14是烷基。
199.權利要求198的化合物，其中R1是被烷基選擇性取代的芳基或芳烷基。
200.權利要求199的化合物2-[5-(甲磺酰基)氨基-6-氧代-2-(4-氟苯基)-1，6-二氫-1-嘧啶基]-N-[1-(2-[5-(3-甲基芐基)-1，3，4-噁二唑基]羰基)-2-(S)-甲基丙基]乙酰胺。
201.權利要求180的化合物，其中V4是C。
202.權利要求177的化合物，其中V4是N。
203.權利要求180的化合物，其中R1是烷基環烷基。
204.權利要求203的化合物，其中R1是甲基環丙基。
205.權利要求204的化合物，其中R13是H或鹵素。
206.權利要求205的化合物，其中R14-A-是芐氧基甲酰胺、H2N-或H。
207.權利要求206的化合物2-[5-氨基-6-氧代-2-(4-氟苯基)-1，6-二氫-1-嘧啶基]-N-[1-(2-[5-(1-甲基環丙基)-1，3，4-噁二唑基]羰基)-2-(S)-甲基丙基]乙酰胺；2-[5-氨基-6-氧代-2-苯基-1，6-二氫-1-嘧啶基]-N-[1-(2-[5-(1-甲基環丙基)-1，3，4-噁二唑基]羰基)-2-(S)-甲基丙基]乙酰胺；2-[6-氧代-2-(4-氟苯基)-1，6-二氫-1-嘧啶基]-N-[1-(2-[5-(1-甲基環丙基)-1，3，4-噁二唑基]羰基)-2-(S)-甲基丙基]乙酰胺；或2-[6-氧代-2-苯基-1，6-二氫-1-嘧啶基]-N-[1-(2-[5-(1-甲基環丙基)-1，3，4-噁二唑基]羰基)-2-(S)-甲基丙基]乙酰胺。
208.權利要求177的化合物2-[5-氨基-6-氧代-2-(4-氟苯基)-1，6-二氫-1-吡啶基]-N-[1-(2-[5-(3-甲基芐基)-1，3，4-噁二唑基]羰基)-2-(S)-甲基丙基]乙酰胺；2-[6-氧代-2-苯基-1，6-二氫-1-吡啶基]-N-[1-(2-[5-叔丁基-1，3，4-噁二唑基]羰基)-2-(S)-甲基丙基]乙酰胺；2-[6-氧代-2-苯基-1，6-二氫-1-吡啶基]-N-[1-(2-[5-(α，α-二甲基芐基)-1，3，4-噁二唑基]羰基)-2-(S)-甲基丙基]乙酰胺；或2-[5-氨基-6-氧代-2-(4-氟苯基)-1，6-二氫-1-吡啶基]-N-[1-(2-[5-(3，4-亞甲二氧基芐基)-1，3，4-噁二唑基]羰基)-2-(S)-甲基丙基]乙酰胺。
209.權利要求177的化合物，其中R11、R12和E形成式(Ia)的環。
210.權利要求209的化合物，其中W是S。
211.權利要求210的化合物2-[5-氨基-6-氧代-2-噻吩基-1，6-二氫-1-嘧啶基]-N-[1-(2-[5-(3-甲基芐基)-1，3，4-噁二唑基]羰基)-2-(S)-甲基丙基]乙酰胺。
212.權利要求177的化合物，其中V2是N。
213.權利要求212的化合物，其中V1和V3是C，V4是N。
214.權利要求213的化合物，其中R14-A-是H或H2N-。
215.權利要求214的化合物2-[5-氨基-6-氧代-2-(3-吡啶基)-1，6-二氫-1-嘧啶基]-N-[1-(2-[5-(3-甲基芐基)-1，3，4-噁二唑基]羰基)-2-(S)-甲基丙基]乙酰胺；2-[5-氨基-6-氧代-2-(3-吡啶基)-1，6-二氫-1-嘧啶基]-N-[1-(2-[5-叔丁基-1，3，4-噁二唑基]羰基)-2-(S)-甲基丙基]乙酰胺；或2-[5-氨基-6-氧代-2-(3-吡啶基)-1，6-二氫-1-嘧啶基]-N-[1-(2-[5-(α，α-二甲基芐基)-1，3，4-噁二唑基]羰基)-2-(S)-甲基丙基]乙酰胺。
216.權利要求175的化合物，其中R11、R12和E形成式(V)的環
其中W是S、SO、SO2或C；n是0、1或2；R13是H、烷基、鹵素、烷氧基、烷氧羰基、環烷氧基、羧基、烷硫基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基；或選擇性地含有一個或多個選自O、N和S的雜原子并且選擇性地被鹵素或烷基取代的芳基、芳烷基、環烷基、烷基環烷基、稠合的芳基環烷基或烷基稠合的芳基環烷基；R14是H、烷基、鏈烯基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基；或選擇性地含有一個或多個選自N、O和S的雜原子并且選擇性地被取代基取代的芳基、芳烷基、環烷基、烷基環烷基、稠合的芳基環烷基或烷基稠合的芳基環烷基，所述取代基選自烷基、鹵素、烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羧基、鏈烯基、鏈炔基、鹵代烷氧基、烷氧羰基、烷基甲酰胺、芳基、芳烷基、芳基甲酰胺、烷硫基或鹵代烷硫基；G是-NHC(O)-、-OC(O)NH-、-C(O)-、-S(O)2-NH-或直接鍵。
217.權利要求216的化合物，其中R14-G是H2N。
218.權利要求217的化合物，其中R13是被鹵素選擇性取代的苯基。
219.權利要求217的化合物，其中R14-G是芳基烷氧基甲酰胺。
220.權利要求219的化合物，其中R14-G是芐氧基甲酰胺，R13是H。
221.權利要求175的化合物，其中R11、R12和E形成式(VI)或(VIa)的環
其中R13是H、烷基、鹵素、烷氧基、烷氧羰基、羧基、烷硫基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基；或選擇性地含有一個或多個選自O、N和S的雜原子并且選擇性地被鹵素或烷基取代的芳基、芳烷基、環烷基、烷基環烷基、稠合的芳基環烷基或烷基稠合的芳基環烷基；R14是H、烷基、鏈烯基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基；或選擇性地含有一個或多個選自N、O和S的雜原子并且選擇性地被取代基取代的芳基、芳烷基、環烷基、烷基環烷基、稠合的芳基環烷基或烷基稠合的芳基環烷基，所述取代基選自烷基、鹵素、烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羧基、鏈烯基、鏈炔基、鹵代烷氧基、烷氧羰基、芳基烷氧基羰基、烷基甲酰胺、芳基、芳烷基、芳基甲酰胺、烷硫基或鹵代烷硫基。
222.權利要求221的化合物，其中R11、R12和E形成式(VI)的環。
223.權利要求222的化合物，其中R14是選擇性地含有一個或多個雜原子的稠合的芳基環烷基或烷基稠合的芳基環烷基。
224.權利要求223的化合物，其中R14是3，4-亞甲二氧基芐基或3，4-亞乙二氧基芐基。
225.權利要求224的化合物4-[1-(3，4-亞甲二氧基芐基)-3-(R)-芐基哌嗪-2，5-二酮]-N-[1-(2-[5-(3-甲基芐基)-1，3，4-噁二唑基]羰基)-2-(S)-甲基丙基]乙酰胺。
226.權利要求221的化合物，其中R13是選擇性含有一個或多個雜原子的芳基或芳烷基。
227.權利要求226的化合物，其中R13是芐基或苯基。
228.權利要求227的化合物，其中R14是H。
229.權利要求226的化合物，其中R13是吡啶基。
230.權利要求229的化合物2-(R，S)-[(亞甲基-4-吡啶基)哌嗪-2，5-二酮]-N-[1-(2-[5-(3-甲基芐基)-1，3，4-噁二唑基]羰基)-2-(S)-甲基丙基]乙酰胺。
231.權利要求175的化合物，其中R11、R12和E形成式(VIa)的環。
232.權利要求231的化合物，其中R13是芳基或芳烷基。
233.權利要求232的化合物，其中R13是芐基或苯基。
234.權利要求231的化合物，其中R14是Cbz。
235.權利要求231的化合物，其中R14是H。
236.權利要求175的化合物，其中R11、R12和E形成式(IX)或(IXa)的環
其中U、V、W和Y彼此獨立地或一起是N、C、C(O)、N(R13)，其中R13是H、烷基、鹵素、烷氧基、烷氧羰基、羧基、烷硫基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基；或選擇性地含有一個或多個選自O、N和S的雜原子并且選擇性地被鹵素或烷基取代的芳基、芳烷基、環烷基、烷基環烷基、稠合的芳基環烷基或烷基稠合的芳基環烷基；N(R14)，其中R14是H、烷基、鏈烯基或選擇性地含有一個或多個選自N、O和S的雜原子并且選擇性地被取代基取代的芳基、芳烷基、環烷基、烷基環烷基、稠合的芳基環烷基或烷基稠合的芳基環烷基，所述取代基選自烷基、鹵素、烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羧基、鏈烯基、鏈炔基、鹵代烷氧基、烷氧羰基、烷基甲酰胺、芳基、芳烷基、芳基甲酰胺、烷硫基或鹵代烷硫基；或C(R16)(R17)，其中R16和R17彼此獨立地或一起是H、烷基、烷硫基、烷硫基烷基；-(CH2)mC(O)OR或-(CH2)mC(O)NRR′，其中m是1-6，R和R′彼此獨立地或一起是H或烷基；或選擇性地含有一個或多個選自N、S和非過氧化物O的雜原子并且選擇性地被取代基取代的芳基、芳烷基、環烷基、烷基環烷基、稠合的芳基環烷基或烷基稠合的芳基環烷基，所述取代基選自氨基、烷基氨基、二烷基氨基、胍、烷氧羰基、酮基、羥基、烷基、鹵代烷基、烷硫基、烷基胍、二烷基胍或脒；或合在一起形成含有4-8個選自C、N、O和S的原子的環結構。
237.權利要求236的化合物，其中R11、R12和E形成式(IX)的環。
238.權利要求237的化合物，其中，U是C(O)；V是N；W是N或N(R13)；Y是C(R16)(R17)。
239.權利要求238的化合物，其中W是NH。
240.權利要求239的化合物，其中R16和R17是H。
241.權利要求239的化合物，其中R16和R17是烷基。
242.權利要求239的化合物，其中R16是烷基，R17是H。
243.權利要求242的化合物，其中R16是異丙基。
244.權利要求243的化合物，其中R1是被烷基、烷氧基或羥基選擇性取代的芐基或(α，α)-二甲基芐基。
245.權利要求244的化合物4-(S)-(2-異丁基)-2，5-咪唑烷二酮-N-[1-(2-[5-(α，α-二甲基芐基)-1，3，4-噁二唑基]羰基)-2-(S)-甲基丙基]乙酰胺；4-(S)-(2-異丁基)-2，5-咪唑烷二酮-N-[1-(2-[5-(3-甲基芐基)-1，3，4-噁二唑基]羰基)-2-(S)-甲基丙基]乙酰胺；4-(R)-異丙基-2，5-咪唑烷二酮-N-[1-(2-[5-(α，α-二甲基芐基)-1，3，4-噁二唑基]羰基)-2-(S)-甲基丙基]乙酰胺；或4-(R)-異丙基-2，5-咪唑烷二酮-N-[1-(2-[5-(3-甲基芐基)-1，3，4-噁二唑基]羰基)-2-(S)-甲基丙基]乙酰胺。
246.權利要求238的化合物，其中R1是烷基。
247.權利要求246的化合物，其中R1是甲基、異丙基、異丁基、正丁基或叔丁基。
248.權利要求247的化合物4-(S)-(2-異丁基)-2，5-咪唑烷二酮-N-[1-(2-[5-叔丁基-1，3，4-噁二唑基]羰基)-2-(S)-甲基丙基]乙酰胺；或4-(R)-異丙基-2，5-咪唑烷二酮-N-[1-(2-[5-叔丁基-1，3，4-噁二唑基]羰基)-2-(S)-甲基丙基]乙酰胺。
249.權利要求239的化合物，其中R16是被選擇性取代的芳基或芳烷基。
250.權利要求249的化合物，其中R16是被二烷基氨基選擇性取代的芐基或苯基，R17是H。
251.權利要求250的化合物[4-(R，S)-(4-二甲氨基苯基)]-2，5-咪唑烷二酮-N-[1-(2-[5-(3-甲基芐基)-1，3，4-噁二唑基]羰基)-2-(S)-甲基丙基]乙酰胺；或4-(R，S)-苯基-2，5-咪唑烷二酮-N-[1-(3-[5-(3-三氟甲基芐基)-1，2，4-噁二唑基]羰基)-2-(S)-甲基丙基]乙酰胺。
252.權利要求249的化合物，其中R16是被羥基選擇性取代的芐基或苯基。
253.權利要求238的化合物，其中R16是吡啶基或亞甲基吡啶基。
254.權利要求250的化合物，其中R17是琥珀酰亞氨基。
255.權利要求254的化合物[4-(R，S)-(4-吡啶基)-4-(R，S)-琥珀酰亞氨基]-2，5-咪唑烷二酮-N-[1-(2-[5-(3-甲基芐基)-1，3，4-噁二唑基]羰基)-2-(S)-甲基丙基]乙酰胺。
256.權利要求253的化合物，其中R17是H。
257.權利要求253的化合物，其中R17是烷基。
258.權利要求257的化合物[4-(R，S)-(2-吡啶基)-4-(R，S)-甲基]-2，5-咪唑烷二酮-N-[1-(2-[5-(3-甲基芐基)-1，3，4-噁二唑基]羰基)-2-(S)-甲基丙基]乙酰胺。
259.權利要求239的化合物，其中R16和R17是苯基或芐基。
260.權利要求259的化合物4，4-二苯基-2，5-咪唑烷二酮-N-[1-(2-[5-(3-甲基芐基)-1，3，4-噁二唑基]羰基)-2-(S)-甲基丙基]乙酰胺或4，4-二苯基-2，5-咪唑烷二酮-N-[1-(2-[5-(3，4-亞甲二氧基芐基)-1，3，4-噁二唑基]羰基)-2-(S)-甲基丙基]乙酰胺。
261.權利要求239的化合物，其中R16和R17合在一起形成環狀結構。
262.權利要求261的化合物，其中R16和R17合在一起是-CH2-(CH2)2CH2-。
263.權利要求261的化合物，其中R16和R17合在一起是-CH2-(CH2)3CH2-。
264.權利要求239的化合物，其中R16和是稠合的芳基。
265.權利要求264的化合物，其中R16和是吲哚基。
266.權利要求265的化合物4-(R)-(3-吲哚基)-2，5-咪唑烷二酮-N-[1-(2-[5-叔丁基-1，3，4-噁二唑基]羰基)-2-(S)-甲基丙基]乙酰胺；或4-(R)-(3-吲哚基)-2，5-咪唑烷二酮-N-[1-(2-[5-(α，α-二甲基芐基)-1，3，4-噁二唑基]羰基)-2-(S)-甲基丙基]乙酰胺。
267.權利要求239的化合物，其中R16是-(CH2)mC(O)OR。
268.權利要求267的化合物，其中R是甲基。
269.權利要求239的化合物，其中R16是-(CH2)mC(O)NRR′。
270.權利要求269的化合物，其中R和R′是甲基。
271.權利要求238的化合物，其中W是N(R13)，其中R13是選擇性含有一個或多個雜原子的環烷基或環烷基烷基。
272.權利要求271的化合物，其中R13是嗎啉代烷基。
273.權利要求272的化合物，其中R16是芳基或芳烷基。
274.權利要求273的化合物，其中R16是芐基或苯基，R17是H。
275.權利要求274的化合物1-(N-嗎啉代乙基)-5-(R)-芐基-2，4-咪唑烷二酮-N-[1-(2-[5-(3-甲基芐基)-1，3，4-噁二唑基]羰基)-2-(R，S)-甲基丙基]乙酰胺；1-(N-嗎啉代乙基)-5-(R，S)-芐基-2，4-咪唑烷二酮-N-[1-(2-[5-(3-甲基芐基)-1，3，4-噁二唑基]羰基)-2-(R，S)-甲基丙基]乙酰胺；或1-(N-嗎啉代乙基)-5-(S)-芐基-2，4-咪唑烷二酮-N-[1-(2-[5-(3-甲基芐基)-1，3，4-噁二唑基]羰基)-2-(R，S)-甲基丙基]乙酰胺。
276.權利要求238的化合物，其中W是N(R13)，其中R13是烷基。
277.權利要求276的化合物，其中R13是甲基。
278.權利要求238的化合物，其中W是N(R13)，其中R13是芳基或芳烷基。
279.權利要求278的化合物，其中R13是芐基。
280.權利要求279的化合物，其中R16和R17是H。
281.權利要求237的化合物，其中U是C(R16)(R17)；V是N；W是N或N(R13)；Y是C(O)。
282.權利要求281的化合物，其中R16是芳基或芳烷基。
283.權利要求282的化合物，其中R16是芐基或苯基。
284.權利要求283的化合物，其中R17是H。
285.權利要求284的化合物，其中W是N(R13)。
286.權利要求285的化合物，其中R13是芳基或芳烷基。
287.權利要求286的化合物，其中R13是芐基或苯基。
288.權利要求237的化合物，其中U是C(O)；V是N；W是NH或N(R13)；Y是N(R13)。
289.權利要求288的化合物，其中R13是芳基或芳烷基。
290.權利要求289的化合物，其中R13是芐基或苯基。
291.權利要求289的化合物，其中W是NH。
292.權利要求289的化合物，其中W是N(R13)，其中R13是烷基。
293.權利要求292的化合物5-(R，S)-苯基-1-甲基-2，4-咪唑烷二酮-N-[1-(2-[5-(3-甲基芐基)-1，3，4-噁二唑基]羰基)-2-(S)-甲基丙基]乙酰胺。
294.權利要求263的化合物，其中R11、R12和E合在一起形成式(IXa)的環。
295.權利要求294的化合物，其中W是N(R13)。
296.權利要求295的化合物，其中R13是選擇性地含有一個或多個雜原子的芳基或環烷基。
297.權利要求296的化合物，其中R13是哌啶基。
298.抑制一種或多種絲氨酸蛋白酶的方法，包括對需要所述抑制作用的宿主施用有效量的權利要求1、53、70、124、167或175的化合物。
299.權利要求298的方法，其中的絲氨酸蛋白酶是彈性蛋白酶。
300.權利要求299的方法，其中的彈性蛋白酶是人噬中性白細胞彈性蛋白酶。
301.權利要求298的方法，其中將所述化合物口服給藥。
302.含有一種或多種權利要求1、53、70、124、167或175的化合物以及可藥用載體的藥物組合物。
全文摘要
本發明涉及可用作絲氨酸蛋白酶抑制劑的取代的噁二唑、噻二唑和三唑類胨。
文檔編號C07K5/068GK1247542SQ9718039
公開日2000年3月15日 申請日期1997年12月5日 優先權日1996年12月6日
發明者艾伯特·吉爾克斯, 萊爾·W·斯普魯斯 申請人:康泰馳公司