專利名稱：制備13－順－視磺酸的方法
技術領域：
本發明與11-順、13-順-視黃酸到13-順-視黃酸的光化學異構化的方法有關。以下式
為特征的13-順-視黃酸是一種活性物質，它在各種治療中有廣泛的實際應用，尤其被用于治療痤瘡。
在“類胡蘿卜素及其相關化合物.Part XVIII.Wittig類型反應合成順和二-順-多烯化合物”，Paddenten G，Weedon B.C.L，化學會雜志.(C)1968，1984-1997頁中，敘述了一種制備這一產物的方法，它包括在室溫醚溶劑和甲醇鈉存在下的式(II)
其中X是-鹵原子的[3-甲基-5-(2，6，6-三甲基-1-環己烯-1-基)-2，4-戊二烯基]三苯基磷鎓鹵化物與式(III)
的5-羥基-4-甲基-2(5-H)呋喃酮的Wittig縮合。然而，這一方法顯示的缺點是得到了希望產物與下面的異構體的混合物式(IV)
的11-順、-13-順-視黃酸和式(V)
的11-反、13-反視黃酸(即維生素A酸)。得到的與異構體(IV)相比占少數量和與那些異構體(V)相比或多或少的產物(I)，必須再經常規的硅膠色譜法通過分級結晶從混合物中分離，這些處理進一步降低了產率。
歐洲專利EP0111325中敘述了一種制備13-順-視黃酸的方法，其特點在于這樣的事實，產物(II)和產物(III)之間的Wittig縮合是在-10℃到-50℃間的低溫下于醇溶劑和在包括堿金屬氫氧化物如氫氧化鉀的堿存在下發生的。按照這種方法，得到了相對于起始產品(III)計算90％的轉化；反應產物是由含10％到30％之間的異構體(I)和70％到90％之間的異構體(IV)的混合物組成的。這樣的混合物，或單獨的預先從上述混合物中分離出的異構體(IV)，在基于硅或基于鈀的催化劑存在下，進行一異構化過程就能把產物(IV)轉化成13-順-視黃酸。
盡管這一方法使得13-順-視黃酸以比前面文獻中所述的方法得到更高的產率，它的缺點表現在式(IV)的11-順、13-順-視黃酸的異構化是與含過渡金屬如銠和鈀的催化劑發生的，它們是極其昂貴的。而且，從含前述催化劑的粗反應產物中按現行的生產標準所要求的化學純度回收13-順-視黃酸是非常困難的。
德國專利DE 4313089敘述了一種制備13-順-視黃酸的方法，其中5-羥基-4-甲基-呋喃酮(III)與[3-甲基-5-(2，6，6-三甲基-1-環己烯-1-基)-2，4 戊二烯基]三芳基磷鎓鹽的反應是在氫氧化鋰和二甲基甲酰胺存在下在10℃到-9℃之間進行的，得到了13-順-視黃酸和11-順、13-順-視黃酸的鋰鹽混合物，隨后將其溶于水中并通過加入硫酸轉化成它們各自的酸。由兩種酸的混合物組成的殘余物回收，然后溶于醇溶劑中，隨后進行光化學異構化得到了13-順-視黃酸。
盡管這一方法在異構化過程不需要使用上述催化劑上比前面的方法顯示出相當的改善，但它顯示出的一系列缺點在于光化學異構化必須對預先從反應溶劑中分離出的來自于Wittig縮合反應的異構體混合物進行。而且前述的視黃酸并不很易溶于與光化學異構化相匹配的反應溶劑中。事實上，光化學異構化必須只在含低于10％濃度的酸的混合物的前述溶劑的溶液中進行。這種類型的光化學異構化，如應用于工業規模，需要大量的溶劑，這從過程經濟的觀點以及從進行這一作業的操作安全的觀點是不利的。除此之外，這種類型的反應中有機溶劑的使用需要特別的設備和高昂的防火和防爆系統。而且，酸的混合物在有機溶劑中是相當不穩定的。由于這些原因，已經感到提供一種沒有現有技術已知方法的缺點的生產13-順-視黃酸的方法的需要。
發明者現在意外地發現了一種在光敏化劑存在下在室溫通過光化學異構化把式(IV)的11-順、13-順視黃酸轉化成13-順-視黃酸的方法。其特征在于它是對所說的11-順、13-順視黃酸(IV)的堿金屬鹽水溶液進行的。
作為本發明起因的異構化方法特別表現出如下優點i)水溶液中的11-順、13-順視黃酸的堿金屬鹽比相應的未離解的酸更穩定；ii)對堿金屬鹽和在水溶液中進行異構化反應比對未離解的酸和在有機溶劑中進行的異構化反應更快；iii)在光化學異構化反應中使用水溶液而不是已知的光化學異構化反應中的有機溶劑，大大地降低了對參與這些體系的操作者的危險程度；iv)增大規模成為可能，有機溶劑使用中有關的火災和爆炸的危險性降低了。v)使用水而不是有機溶劑顯示出明顯的經濟節約，而且使得操作過程的水處理比較不煩瑣；vi)水溶液中的異構化可對濃度最高達30％的溶液進行。
用于進行11-順、13-順-視黃酸光化學異構化的照射是波長330nm的可見光，因此，照射波長比在有機溶劑中對相應的11-順、13-順-視黃酸進行光化學異構化的波長353nm明顯要短。盡管作為在本光化學異構化反應中所用的光敏化劑可以是中國紅(bengal rose)，二苯基二硫化物、尾孢菌素(cercosporin)和葉綠素，但得到最好結果的光敏化劑是中國紅。
本發明的光化學異構化方法優選對11-順、13-順-視黃酸的鉀鹽或鈉鹽或對13-順-視黃酸(I)、11-順、13-順-視黃酸(IV)和11-反、13-反-視黃酸的鉀鹽混合物進行，特別是當這種類型的反應用于在希望的產品中富集來自上述的磷鎓鹽(II)和產物(III)之間的Wittig縮合的前述酸的混合物時。
Wittig反應優選按不同的操作過程進行，例如象在“類胡蘿卜素及其相關化合物.Part XVIII.Wittig類型反應合成順和二-順-多烯化合物”，Paddenten G.，Weedon B.C.L.，化學會雜志.(C)1968，1984-1997頁中所述的，是在室溫醚溶劑中和甲醇鈉存在下，或如在專利EP115325中所述的，在醇溶劑優選乙醇、在-10℃到-50℃之間、在堿金屬氫氧經物、優選氫氧化鉀存在下進行。
來自Wittig縮合的鹽可直接進行本發明主題方法的光化學異構化，或進行一系列的純化處理，也涉及中間體的酸化和有機溶劑中的萃取。在任何情況下，一旦這些酸被純化，在使用按照本發明的方法進行光化學異構化之前，它們要預先用堿金屬氫氧化物的水溶液處理再轉化成堿金屬鹽。
來自本發明主題的光化學異構化方法的反應混合物接著用強無機酸優選硫酸酸化，希望的產物可用不同的操作技術回收。
例如，它可僅通過過濾從水溶液中沉淀出的產品而回收。另一可供選擇的方法是，例如可把氯仿加入異構化過程的水溶液混合物，然后酸化混合物。在這種情況下，除去水相，并除去經適當洗滌的有機相溶劑。
最后，產物可如下回收來自酸化光化學異構化的水溶液用乙酸乙酯/己烷(4∶1)萃取，含有希望產物的有機相接著用甲醇/水(3∶1)洗滌，干燥并蒸發濃縮。任何情況下，希望產物的酸化回收和僅是過濾從水溶液中沉淀的產品顯然是優選的方法。用作為本發明主題的合成方法得到的產品，如需要，可被結晶，而且當用乙酸乙酯作結晶溶劑時，得到了最好的結果。
下面給出的實施例是做為例子，但是，它們并不局限根據本發明的異構化方法的其它可能性。實施例111-順、13-順-視黃酸，13-順-視黃酸和11-反、13-反-視黃酸鉀鹽異構體混合物的制備75克3-甲基-5-(2，6，6-三甲基-1-環己烯-1-基)-2，4-戊二烯和103克三苯基磷氫氯化物溶于600ml甲醇中以得到產物(II)。攪拌過夜后，加入76克(III)和90克KOH，1小時后，得到的混合物用450克水稀釋，最后蒸發有機溶劑。
水相中含視黃酸的比例如下(通過HPLC分析)13-順-視黃酸21.93％；11-順、13-順-視黃酸67.4％；和11-反、13-反-視黃酸7.26％水相重800克。實施例2直接對來自實施例1所述反應的水相進行光化學異構化上面所得250克混合物放入玻璃反應器并用8瓦日立牌F8T5/CW燈在1毫克的中國紅存在下照射。2小時后，HPLC顯示如下組成13-順-視黃酸，66.22％；11-順、13-順-視黃酸，0.6％；和11-反、13-反-視黃酸33.19％。
上面所得反應混合物酸化并用乙酸乙酯/己烷(4∶1)的混合物萃取三次。有機相連續用甲醇/水(3∶1)洗滌。有機相干燥并蒸發溶劑。殘余物由占95％的希望的13-順-視黃酸的視黃酸類組成。經乙酸乙酯結晶，得15克99％純度的希望產物，根據起始的3-甲基-5-(2，6，6-三甲基-1-環己烯-1-基)-2，4-戊二烯計算，產率是50％。實施例3對來自實施例1的預先酸化和再成鹽的混合物的光化學異構化100克如實施例1所述的在縮合結束所得的水相在冷時用稀硫酸酸化，混合物用80ml乙醚萃取三次。合并的有機相用50ml水/甲醇(3∶1)洗滌兩次，然后單獨用水洗滌。蒸除預先干燥的醚有機相所得殘余物重11克并具有與實施例1中所報道的對于相應的鹽的視黃酸類同樣的組成(根據HPLC分析)。這11克產物溶入20ml含24克KOH的水中。向其中加入0.1毫克中國紅，然后讓產物進行光照2小時，得到了根據HPLC分析具有如下組成的混合物13-順-視黃酸，67.11％；11-順、13-順-視黃酸；0.7％；和11-反、13-反-視黃酸產物32.3％。
所希望的13-順-視黃酸的回收是在冷時用稀硫酸酸化混合物并通過過濾收集沉淀物進行的。
后面的產物用水直接在濾器上洗滌，最后干燥并用乙酸乙酯結晶給出5.8克的99％純度的產物。
另一可供選擇的方法是把氯仿加入異構化混合物中，隨后混合物在保持攪拌的同時酸化。下一步有機相用水洗滌，干燥并蒸發得一殘余物，經己烷結晶，得到了6.2克的13-順-視黃酸，隨后用乙酸乙酯重結晶給出5.5克的99％純度的希望產物。比較實施例為了比較，等量的溶于130ml加有0.1毫克的中國紅的乙醇中的異構體混合物(11克)用同樣的裝置照射4小時，得到了與如上所述的在濃縮水相中對鉀鹽操作觀察的同樣的產物分布。實施例4視黃酸(I)、(IV)和(V)混合物的制備向300ml甲醇中加入50克3-甲基-5-(2，6，6-三甲基-1-環己烯-1-基)-2，4-戊二烯和80克三苯基磷bromhydrate(溴水合物)。混合物攪拌過液后，蒸發溶劑，粗反應產物用500ml無水乙醚再稀釋。反應混合物然后用50ml從6.9克金屬鈉制備的甲醇鈉處理。20分鐘后，加入10ml醚中的8克(III)。1小時后，混合物用200ml己烷稀釋并用100ml甲醇/水混合物(1∶1)萃取三次。視黃酸混合物用100ml醚從酸化了的甲醇水中萃取三次。隨后醚相用水/醇混合物(3∶1)洗滌，然后用水和氯化鈉洗滌。有機相干燥，溶劑蒸發。然后就得到了33克的混合物，根據HPLC分析，組成是13-順-視黃酸(I)23％；11-順、13-順-視黃酸(IV)64％；11-反、13-反-視黃酸(V)13％。實施例5光化學異構化上面實施例中得到的33克視黃酸(I)、(IV)和(V)的混合物溶于含9.2克KOH的60ml水中。向其加入0.1mg的中國紅，混合物進行光照2小時，得到一根據HPLC分析顯示如下組成的混合物13-順視黃酸，65.7％；11-順、13-順-視黃酸24.2％；和11-反、13-反-視黃酸10.1％。
希望的13-順-視黃酸的回收是在冷時用稀硫酸酸化混合物并通過過濾收集沉淀物得到的。
后者用水直接在濾器上洗滌，最后干燥并用乙酸乙酯結晶得到99％純度和53％產率的產物。
權利要求
1.一種方法，通過光化學異構化在室溫、在光敏化劑存在下把式(IV)
的11-順、13-順-視黃酸轉化成13-順-視黃酸(I)
其特征在于該方法是對所說的11-順、13-順-視黃酸(IV)的堿金屬鹽的水溶液進行的。
2.根據權利要求1的方法，其特征在于用于進行11-順、13-順-視黃酸光化學異構化成13-順視-黃酸的照射是用波長330nm的可見光。
3.根據權利要求1到2的任一方法，其特征在于光敏化劑是中國紅。
4.根據權利要求1到3的任一方法，其特征在于它是對11-順、13-順-視黃酸的鉀鹽或鈉鹽進行的。
5.根據權利要求1到4的任一方法，其特征在于用于富集產物(I)的混合物還含有來自式(II)
其中X是一鹵素的[3-甲基-5-(2，6，6-三甲基-1-環己烯-1-基)-2，4-戊二烯基]三苯基磷鎓的鹵化物與式(III)
的5-羥基-4-甲基-2(5-H)-呋喃酮在室溫于醚溶劑中和甲醇鈉存在的Wittig縮合產物(I)和(V)。
6.根據權利要求1到4的任一方法，其特征在于它是對含有來自式(II)
其中X是一鹵素的[3-甲基-5-(2，6，6-三甲基-1-環己烯-1-基)-2，4-戊二烯基]三苯基磷鎓的鹵化物與式(III)
的5-羥基-4-甲基-2(5-H)-呋喃酮在-10℃到-50℃之間于醇溶劑中并在由堿金屬氫氧化物組成的堿存在下進行的Wittig縮合的普通異構體(IV)和(I)的混合物進行的。
7.根據權利要求1到6的任一方法，其特征在于來自光化學異構化的反應混合物隨后用一無機強酸酸化，期望產物通過過濾從水溶液中沉淀的產物回收。
8.根據權利要求7的方法，其特征在于回收的產物用乙酸乙酯結晶。
全文摘要
11－順、13－順－視磺酸到13－順－視磺酸的光化學異構化,其特征在于它是在所說的11－順、13－順－視磺酸的堿金屬鹽的水溶液中進行。
文檔編號C07C51/353GK1186070SQ9712592
公開日1998年7月1日 申請日期1997年12月25日 優先權日1996年12月27日
發明者安杰洛·G·馬格努恩 申請人:梅格實驗室公司