專利名稱：二羥乙酸酯和其水合物的制備方法
二羥乙酸酯，如二羥乙酸乙酯、二羥乙酸甲酯和二羥乙酸苯甲酯或者L-(-)-二羥乙酸酯在有機化學中是重要的試劑，這是因為α-酮酯基團是能夠參與大量反應的非常活潑的基團。例如L-(-)-二羥乙酸酯對于不對稱合成、對于諸如氧硫烷(oxathiolanes)之類手性乙縮醛、對于生成烯烴和硝基烷烴的立體控制加成反應或者對于格利雅反應來說是重要的C2結構單元。
采用二段臭氧分解反應和還原反應工藝從相應的馬來酸或富馬酸二酯制備二羥乙酸酯已經在多種文獻中有記載。
因此，根據J.Org.Chem.1982，47，pp.891-892，通過相應的馬來酸二酯在二氯甲烷中的臭氧分解反應、接下來采用二甲硫還原臭氧化物和進行蒸餾制備例如二羥乙酸乙酯、甲酯或者苯甲酯。
WO96/22960也描述了一種用于制備作為二羥基乙酸酯的中間產物的二羥乙酸酯的二段工藝，其中在第一階段，優選地低級脂肪醇存在下，馬來酸二酯或者富馬酸二酯在鹵代烴或者羧酸酯中被臭氧化，和在第二階段，生成的臭氧分解產物用二烷基硫醚或者通過氫的催化氫化反應被還原生成二羥乙酸酯。
但是迄今為止已知的這些方法的缺點是臭氧分解步驟產生含過氧化物的臭氧分解產物，它們接著在第二步驟通過催化氫化反應或者在二烷基或芳基硫醚或者三烷基磷化物存在下被還原成相應的二羥乙酸酯。
出乎意料的是現已發現馬來酸或富馬酸單酯的水溶性鹽或它們的混合物可以在水溶液中被臭氧化生成相應的二羥乙酸鹽，形成的過氧化物會快速分解，并且以前需要的還原反應步驟也不再需要了。
因此，本發明提供一種用于制備二羥乙酸酯或其水合物的方法，它包括將馬來酸或富馬酸單酯的水溶性鹽或它們的混合物在溫度為0-50℃的水溶液中與臭氧進行反應，并且從生成的反應混合物中分離相應的二羥乙酸酯或其水合物。
本發明方法采用的原料化合物是馬來酸或富馬酸單酯的鹽或它們的混合物。適用的鹽是可以生成水溶性化合物的鹽類。其例子是堿金屬鹽或堿土金屬鹽，如鈉、鉀、鈣或鎂鹽。優選地采用馬來酸或富馬酸單酯的鈉或鉀鹽。
本發明采用的原料化合物的酯部分可以從手性或者非手性醇衍生出來。在采用手性醇類時，所有可得到的空間異構體均適用。
優選地采用仲醇或叔醇的酯，特別是無環、單環、雙環萜烯醇的，無環、單環、三環倍半萜烯醇的，或者二或三萜烯醇的酯它們均可被取代。
對酯來說特別優選的是從可帶有不同取代基的單環或雙環萜烯醇，如醇、苯基醇、冰片、葑醇等衍生的酯。
在本發明方法中，優選采用馬來酸或富馬酸單酯的鈉、鉀、鈣或鎂鹽，其酯部分從手性或非手性醇、仲醇或叔醇衍生而成。其實例為馬來酸一苯基酯、馬來酸一酯、馬來酸一葑酯、馬來酸一冰片酯等和類似的富馬酸單酯的鈉、鉀、鈣或鎂鹽。
一些馬來酸和富馬酸單酯可以從市場上購得，并且它們可以直接轉變成相應的堿金屬鹽或堿土金屬鹽。但是，也可以通過馬來酸酐(富馬酸)與相應的醇在例如60-120℃的熔體中或在沸點為約80-120℃的適當溶劑，優選地在甲苯中反應首先制備所需的原料化合物。該反應也可以在催化量的硫酸或等效酸存在下進行。當這兩個試劑反應時，應注意最大限度地減少二酯的生成。
在熔體中或適當溶劑中制備馬來酸一-L-酯的方法例如在Annalend.Chemie，492，p.273(1935)或者在Chem.Ber.119，p.3494(1986)中有記載。其他馬來酸與富馬酸單酯能夠例如通過相似方法制備。
這種單酯可以采用堿，優選地采用碳酸氫鈉或氫氧化鈉或者其它堿金屬或堿土金屬的相應堿從反應混合物中提取出來。具有長脂肪鏈或脂環體系的馬來酸和富馬酸單酯的鹽具有優良的表面活性劑性能，就是說可將一些用于制備酯的溶劑在提取過程中加入到水相中。但是由于在一些環境中，在臭氧分解過程中存在該溶劑會阻止相應目的產物的結晶，因此如果它們是晶體的話，必須在臭氧分解反應之前通過共沸蒸餾將該溶劑去除。另外，這些鹽中的一部分當通入氣體時具有極大的形成大量泡沫的趨勢，因此在臭氧分解反應溶液中加入抗臭氧的防沫劑是有利的。優選地采用聚硅氧烷基防沫劑。防沫劑的量基于臭氧分解反應溶劑總量并且也根據形成泡沫的趨勢大小約為0.01-0.2體積％，優選地為0.05-0.15體積％。
可以在臭氧分解反應之前，優選地采用甲苯進一步提取該鹽溶液。將在單酯制備過程中生成的并且含有少量二酯和醇的甲苯母液返回到酯化反應中。其它適用的堿金屬或堿土金屬鹽可以通過類似的方式獲得。為了進行臭氧分解反應，如上所述得到的馬來酸或富馬酸單酯或它們混合物的鹽溶液可以進一步用水稀釋。
臭氧分解反應在0-50℃的溫度下進行，該溫度優選地為10-30℃。在本發明方法中，將含有臭氧的O2氣流通入相關原料化合物的水溶液中直至吸收了等量的或稍過量的臭氧為止。反應的結束和持續時間可以通過消耗臭氧的理論量確定，也可以很容易地通過同時出現的臭氧的增加來確定。
在本發明方法中，最初形成的臭氧化物或過氧化氫立即分解生成相應的終產物和相應的分裂產物，例如分解生成相應的二羥乙酸酯水合物和草酸鈉，該終產物不含過氧化物。
相應的二羥乙酸酯或其水合物的分離過程根據相應的該終產物所形成的凝聚狀態來進行。
如果在臭氧分解反應完成之后，相應的終產物是固體，那么從得到的懸浮液中通過例如過濾將其分離。接下來，用水將其洗滌并將終產物在適當條件下，例如在20-40℃的溫度并小于10毫巴的減壓下干燥。根據純度需要，終產物可以進一步通過從烴，例如己烷或醚，例如二異丙醚中重結晶來進一步純化。
可以通過例如從臭氧分解反應溶液中提取來分離液態終產物。在此適用的提取劑是烴、醚或者乙酸乙酯。萃取之后，合并有機相，用水洗滌并干燥。接下來過濾出干燥劑，優選地在減壓下除去溶劑并干燥剩余的終產物。
因此，本發明的方法適用于馬來酸或富馬酸單酯或它們混合物的水溶性鹽的臭氧化反應。特別是本發明的方法適用于制備手性和非手性醇，優選地為仲醇或叔醇，并且特別優選地為視具體情況而定地含不同取代基的單環和雙環萜烯醇的二羥乙酸鹽和/或它們的水合物。相應終產物可以以高純度和高產率獲得。
實施例1a)馬來酸一-L-酯的制備將125.02克(0.8摩爾)馬來酸酐和117.67克L-醇在400毫升甲苯中在攪拌情況下回流4小時。
(根據GC檢測，反應是當GC產物峰占大約90-94％面積并且不再升高時完成)接著將反應溶液冷卻到室溫并且每次采用200毫升水洗滌兩次來除去剩余的馬來酸酐。
將每種情況下兩相混合物放置大約15分鐘以使分離完全。
形成的馬來酸一-L-酯采用1344克5％的碳酸氫鈉溶液提取到水相。相分離需要大約1小時。將少量的L-醇和二酯用有機相去除并可以返回到該工藝中。
因為馬來酸一-L-酯由于其表面活性劑性能而導致將相當量的甲苯加入到水相中，該甲苯通過共沸蒸餾去除。
馬來酸單酯鈉含量的確定NMR/HPLC大約1420-1460克鈉鹽溶液，含量(HPLC)12.5-14.0％含有大約180-200克馬來酸單酯鈉(80-90％，理論值221.04克)M.p.88.4℃αD20＝-76.8°(c＝1，乙腈/水為95∶5)1H-NMR(CDCl3)δ＝0.78(d，J＝7Hz，3H，CH3)，0.88-0.95(br m，1H，薄荷基H)，0.91(d，3H，CH(CH3)2)，0.94(d，3H，CH(CHH3)2)，1.07-1.14(br m，2H.
薄荷基 H)，1.44-1.53(br m，2H，薄荷基 H)，1.69-1.75(br m，2H，薄荷基 H)，1.75-1.86(m，1H，CH(CH3)2)，2.04-2.08(br m，1H，薄荷基 H)，4.86(dt，J＝4.4Hz和10.9Hz，1H，COO-CH)，6.35(d，J＝12.7Hz，HC＝C)6.45(d，J＝12.7Hz，HC＝C)ppmb)二羥乙酸L-酯一水合物的制備將如上所述制備的600毫升(611克，0.32摩爾)馬來酸單酯鈉溶液用400毫升水稀釋，加入1毫升防沫劑(Antifoam SRE，Wacker)，在33-22℃攪拌情況下通入含有68克O3/m3的氧氣流2小時。消耗14.8克臭氧(理論值為14.4克)。
將臭氧分解反應生成的白色懸浮液過濾，并且用100毫升水使該固體形成漿液并抽干。洗滌該固體兩次，每次采用100毫升水，并在30℃小于10毫巴的減壓下干燥。
獲得54.45克(71％，基于所用的L-(-)-醇和被臭氧化的部分)白色固體。
純度97.1％(HPLC)M.p.83-85℃(從己烷中)αD20-74.5°(c＝1，乙腈/水為955)IR(KBr)＝3423和3353(OH)，2958，2923，2872，2856，1741(C＝O)，1460，1376，1312，1290，1224，1100，1035cm-1c)鉀鹽的制備將如1a)中所制備的749克(約0.75摩爾，含量為27.8％)的馬來酸一-L-酯鈉溶液用400毫升水稀釋，并采用153.1克30％硫酸酸化至pH1.6。采用抽吸濾出塊狀沉淀，粉碎并用1升水洗滌并抽干。將246.2克濕羧酸溶于900毫升水中，并通過加入155.4克25％的氫氧化鉀溶液溶解。將pH調節到7.5。
馬來酸-酯鉀含量的確定NMR/HPLC1291克鉀鹽溶液，含量(HPLC)15.8％含有大約204克馬來酸單酯鉀(93％，理論值220.3克)d)二羥乙酸L-酯一水合物的制備將如1c)所述制備的750毫升(0.48摩爾)馬來酸-酯鉀溶液用250毫升水稀釋，并加入1毫升防沫劑(Antifoam SRE，Wacker)，在20℃攪拌情況下通入含有70克O3/m3的氧氣流2.5小時。消耗24.4克臭氧(理論值為23克)。
將臭氧分解反應生成的白色懸浮液過濾，并且用150毫升水將該固體形成漿液并抽干。洗滌該固體兩次，每次采用150毫升水，并在30℃小于10毫巴的減壓下干燥。
得到35.2克(32％，基于所用的鉀鹽)白色固體。在將pH調節到2之后，用甲苯提取該母液(在這種情況下由于產物沒有完全結晶而呈兩相)，繼續分離出29.0克無色油。這就是被原料嚴重污染的產物，說明在這種情況下臭氧分解反應是不完全的。實施例2a)馬來酸-D-酯的制備將29.42克(0.3摩爾)馬來酸酐和31.25克(0.2摩爾)D-(+)-醇在100毫升甲苯中在攪拌情況下回流4小時。(根據GC檢測，當GC產物峰占91％面積時反應完全)。
接著將反應溶液冷卻到室溫并且每次采用50毫升水洗滌兩次以去除剩余的馬來酸酐。
在此情況下將兩相混合物放置大約15分鐘直至分離完全為止。
形成的馬來酸-D-酯采用336克5％的碳酸氫鈉溶液提取到水相。同時進行相分離。
甲苯和醇殘留物通過共沸蒸餾去除。
328克＝320毫升鈉鹽溶液。
M.p.84-86℃(從己烷中)αD20＝+79.3°(c＝1，乙腈/水為95∶5)1H-NMR(CDCl3)δ＝0.78(d，J＝7Hz，3H，CH3)，0.88-0.95(br m，1H，薄荷基 H)，0.91(d，3H，CH(CH3)2)，0.94(d，3H，CH(CH3)2)，1.07-1.14(br m，2H，薄荷基H)，1.44-1.53(br m，2H，薄荷基 H)，1.69-1.75(brm，2H，薄荷基 H)，1.75-1.86(m，1H，CH(CH3)2)，2.04-2.08(br m，1H，薄荷基 H)，4.86(dt，J＝4.4
Hz和10.9Hz，1H，COO-CH)，6.35(d，J＝12.7Hz，HC＝C)6.45(d，J＝12.7Hz，HC＝C)ppmb)二羥乙酸D-酯一水合物的制備將160毫升馬來酸一酯鈉溶液用850毫升水稀釋，加入1毫升防沫劑(Antifoam SRE，Wacker)，在20℃攪拌情況下通入含有29克O3/m3的氧氣流2.25小時。消耗5.4克臭氧(理論值為4.3克)。將臭氧分解反應生成的白色懸浮液過濾。洗滌該固體三次，每次采用30毫升的水，并在30℃小于10毫巴的減壓下干燥。
獲得15.3克(65％，基于所用的和被臭氧化的D-(+)-醇量)白色固體。
純度97.9％面積(GC)，含量95.7w/wM.p.78.8℃αD20＝+74.4°(c＝1，乙腈/水為95∶5)IR(KBr)＝3423和3353(OH)，2959，2923，2872，2856，1742(C＝O)，1460，1377，1234，1223，1100，1035cm-1實施例3a)馬來酸一冰片酯的制備將7.35克(0.075摩爾)馬來酸酐和7.71克(0.05摩爾)1S-內-(-)-冰片在20毫升甲苯中在攪拌情況下回流3小時。(根據GC檢測，反應93.7％面積，2.9％面積冰片)。接著將反應溶液冷卻到室溫并且洗滌兩次來去除剩余的馬來酸酐，每次采用50毫升水。
接著將生成的馬來酸一冰片酯采用79.8克5％的碳酸氫鈉溶液在30分鐘提取到水相。相分離產生大量的白色沉淀，其通過加入另外300毫升水再被溶解。再次除去水相和通過共沸蒸餾除去殘留的甲苯。
得到341.7克馬來酸一冰片酯鈉的水溶液。
用30毫升1M鹽酸將141.23克馬來酸一冰片酯鈉水溶液的pH調節到1并用100毫升甲苯提取兩次。將甲苯相合并，并用硫酸鈉干燥。過濾干燥劑并在減壓下抽提溶劑生成4.8克(76％)無色油，當將其在5℃放置過夜時，其固化成晶體(熔點44-48℃)。將4.5克該化合物用15毫升正己烷重結晶產生3.32克產物。
純度98.4％面積GCm.p.52.3℃αD20＝-45.1°(c＝1，乙腈/水為95∶5)1H-NMR(DMSO)δ＝0.83(s，3H，CH3)，0.87(s，3H，CH3)，0.90(s，3H，CH3)，1.07(dd，1H，3內-H)，1.18-1.31(m，2H，5內1-H，6內-H)，1.68-1.78(m，2H，4，5外-H)，1.85-1.94(m，1H，6外-H)，2.23-2.33(Tm，1H，3外-H)，4.87(m，1H，2外-H)，6.33(d，J＝12.1Hz，1H，CH＝C)，6.39(d，J＝12.1Hz，1H，CH＝C)ppmb)二羥乙酸冰片酯一水合物的制備將311.2克上述鈉鹽溶液在室溫下臭氧化25分鐘(消耗臭氧約7.4克)，加入約2克防沫劑(Antifoam SRE，Wacker)。大約10分鐘之后該溶液變粘。將該臭氧分解溶液傾出該裝置并用200毫升甲苯提取。再用另外50毫升甲苯提取。將合并的甲苯相用100毫升水洗滌并用硫酸鈉干燥。過濾出干燥劑之后，減壓條件下去除溶劑并在小于1毫巴的壓力下干燥剩余的油狀殘留物。
獲得5.8克(61％)油狀化合物。
純度(GC)96.2％面積。
IR(KBr)3450(OH)，2954，2881，1744(C＝O)，1455.
1390，1221，1114，885，8221H-NMR(CDCl3)δ＝0.75，0.79，0.81，0.82，0.84，0.85，0.87(7s，9H，1-CH3和C(CH3)2)，0.97-1.05(m，1H，3內，-H)，1.15-1.30(m，2H，5內，6內，-H)，1.64-1.73(Tm，2H，4，5外-H)，1.83-1.90(m，1H，6外-H)，2.28-2.37(m，1H，3外-H)，3.90-4.20(寬峰＜2H，CH(OH)2)，4.86-5.03(m，1H，2外-H)，5.19-5.29(3s，＜1H，-CH(OH)2)，9.35(s，約0.2H，-CH＝O)實施例4a)馬來酸一葑酯的制備將29.42克(0.3摩爾)馬來酸酐和30.85克(0.2摩爾)(1R)-內-(+)-葑醇在100毫升甲苯中在攪拌情況下回流8小時。(根據GC檢測，反應85％面積，6％面積葑醇)。
接著將反應溶液冷卻到室溫并且洗滌兩次以去除剩余的馬來酸酐，每次采用70毫升水。接著將生成的馬來酸一葑酯采用336克5％的碳酸氫鈉溶液在20分鐘提取到水相并放置15分鐘以便進行相分離。通過共沸蒸餾去除水相和殘留的甲苯。得到364.2克馬來酸一葑酯鈉的水溶液。
用12毫升30％的硫酸將91克該溶液的pH調節到1.5并用120毫升甲苯提取。將甲苯相用60毫升水洗滌并用硫酸鈉干燥。過濾出干燥劑，在減壓下抽提溶劑，并在小于1毫巴條件下干燥生成11.15克(88％)透明黃色油狀液體。將該物質在深度冷凍的房間里結晶，但其在室溫下熔化。其熔點在0和5℃之間。
αD20＝+34.3°(c＝1，乙腈/水為95∶5)1H-NMR(DMSO)δ＝0.75(s，3H，CH3)，1.05(s，3H，CH3)，1.08(s，3H，CH3)，1.00-1.12(m，1H，葑基H)，1.19(d，1H，葑基H)，1.38-1.49(m，1H，葑基H)，1.60-1.77(m，4H，葑基H)，4.36(s，1H，COO-CH)，6.28(d，1H，J＝12.1Hz，HC＝C)，6.46(d，1H，J＝12.1Hz，HC＝C)ppmb)二羥乙酸葑酯一水合物的制備將222克上述鈉鹽溶液用128克水稀釋并加入大約2克防沫劑(AntifoamSRE，Wacker)，在室溫下臭氧化2小時(消耗臭氧約6.6克)。該溶液在大約20分鐘之后變粘。
將該臭氧分解反應溶液傾出裝置并用300毫升甲苯提取。再用100毫升水洗滌該甲苯相并用硫酸鈉干燥。過濾出干燥劑之后，將該溶劑在減壓下去除并在小于1毫巴的條件下干燥剩余的油狀殘留物。
獲得1.4克(48％)黃色輕度渾濁的油。
純度GC97.1％面積。
從15毫升二乙醚和100毫升正己烷的混合物中結晶得到該產物。產量為5.85克。蒸發母液另外產生兩個晶體部分，晶狀物質的總產率為8.59克。
M.p.98℃αD20＝+32.7°(c＝1，乙腈/水為95∶5)IR(KBr)3459(OH)2958，2856，1734(C＝O)，1463，1390，1386，1237，1228，1118，1023，992，977，632cm-1實施例5a)馬來酸-8-苯基酯的制備將O.59克(6毫摩爾)馬來酸酐和0.93克(4毫摩爾)(-)-8-苯基醇在6毫升甲苯中在攪拌情況下回流46小時。(根據GC檢測，反應86％面積，12％面積8-苯基醇)。
接著將反應溶液冷卻到室溫并且洗滌兩次以去除剩余的馬來酸酐，每次采用3毫升水。
接著將生成的馬來酸一-8-苯基酯采用6.7克5％的碳酸氫鈉溶液在15分鐘提取到水相并用14毫升水稀釋該相。將生成的白色乳液放置一夜以便進行相分離。通過共沸蒸餾去除水相和殘留的甲苯。得到17.65克馬來酸一-8-苯基酯的水溶液。
用0.3毫升30％的硫酸將3.5克該溶液的pH調節到1.5并用2毫升甲苯提取。將該甲苯相用5毫升水洗滌并用硫酸鈉干燥。過濾出干燥劑并在減壓下抽提溶劑，在小于1毫巴條件下干燥產生O.19克(68％)透明無色油。
1H-NMR(DMSO)δ＝O.85(d，J＝6.4Hz，3H，苯基薄荷基CH3)，0.80-1.15(brm，4H，苯基薄荷基H)，1.20(s，3H，C(C6H5)CH3)2)，1.27(s，3H，C(C6H5)(CH3)2)，1.35-1.60(br m，4H，苯基薄荷基H)，1.89(br d，1H，苯基薄荷基H)，1.96-2.05(br dt，1H，苯基薄荷基H)，4.76(dt，J＝4.2Hz，J＝10.7Hz，1H，
COO-CH)，5.69(d，1H，J＝12.0Hz，HC＝C)，6.21(d，1H，J＝12.0Hz，HC＝C)，7.1-7.3(m，5H，Ar H)ppmb)二羥乙酸8-苯基酯的制備將14.1克上述鈉鹽溶液臭氧化8分鐘并加入兩滴防沫劑(AntifoamSRE，Wacker)。該溶液在大約3分鐘之后變粘。將該臭氧分解反應溶液排出裝置并用20毫升甲苯提取。
再用10毫升甲苯提取。將合并的甲苯相每次用10毫升水洗滌兩次，并用硫酸鈉干燥。過濾出干燥劑之后，將溶劑在減壓下去除并在小于1毫巴的條件下干燥剩余油狀殘留物。
獲得0.39克(42％)粉紅色油。
純度GC96.7％面積。
采用Brucker 300兆赫的儀器記錄1H-NMR光譜。
權利要求
1.一種二羥乙酸酯或其水合物的制備方法，其中包括將馬來酸或富馬酸單酯或者它們的混合物的水溶性鹽在水溶液中在0-50℃的溫度下與臭氧反應，和從生成的反應混合物中分離相應的二羥乙酸酯或它們的水合物。
2.根據權利要求1的方法，其中所用的鹽是馬來酸或富馬酸單酯或它們混合物的鈉、鉀、鈣或鎂鹽。
3.根據權利要求1的方法，其中所用馬來酸或富馬酸單酯是手性或非手性醇的酯。
4.根據權利要求3的方法，其中所用馬來酸或富馬酸單酯是仲醇或叔醇的酯。
5.根據權利要求3的方法，其中所用的馬來酸或富馬酸單酯是視具體情況而定地有不同取代基的無環、單環、雙環萜烯、倍半萜烯、二或三萜烯醇的酯。
6.根據權利要求1的方法，其中將抗臭氧的防沫劑加入到臭氧分解反應溶液中。
7.根據權利要求1的方法，其中通過過濾或提取將二羥乙酸酯或其水合物從反應混合物中分離出來，并接著在每種情況下根據生成酯的凝結狀態進行干燥。
全文摘要
用于制備二羥乙酸酯或其水合物的方法,其中將馬來酸或富馬酸單酯或它們的混合物的水溶性鹽在水溶液中在0—50℃的溫度下與臭氧反應,和從生成的反應混合物中分離相應的二羥乙酸酯或它們的水合物。
文檔編號C07C69/716GK1183404SQ9712314
公開日1998年6月3日 申請日期1997年11月20日 優先權日1996年11月21日
發明者E·克羅伊姆斯坦, W·亨德爾, K·雷特, C·伯格, A·普勞斯, K·H·吉塞爾伯海特, E·番多弗 申請人:Dsm林茨化學有限公司