生產2－取代－3,4－稠合雜環苯甲酸的方法

專利名稱：生產2－取代－3,4－稠合雜環苯甲酸的方法
技術領域：
本發明涉及可用作殺蟲劑的N′-取代-N，N′-二酰肼，含有這些化合物的組合物及其使用方法。本發明也涉及可用于生產這些化合物的中間產物的方法。
由于對具有較高活性、較好選擇性、較低的對環境的不利影響、較低的生產和銷售成本以及對許多已知殺蟲劑具有抗性的昆蟲有較強的有效性的化合物需要，人們一直未停止研究，以期找到既具有良好殺蟲活性又具有較低的毒性的化合物。
對于作為生產部分本發明N′-取代-N，N′-二酰肼的中間體的3-烷氧基-2-烷基苯甲酸的生產，現有技術中的方法是以由2-烷基-3-氨基苯甲酸的鹽酸鹽生產3-羥基-2-烷基苯甲酸作為起始步驟。這種放熱的苯銨鹽酸鹽反應存在著反應安全性和物質穩定性方面的問題，并且需要進行受控冷卻。這些不利因素造成了在有利中間體生產過程中安全性和成本方面的負擔增加。
另外，在可用作生產一些本發明其它N′-取代-N，N′-二酰肼中間體的2-烷基-3，4-亞烷基二氧基苯甲酸的生產中，現有技術的方法涉及到利用活化/保護基代替羧基，并需要額外步驟以將其轉化為苯甲酸。
人們一直希望開發出殺蟲性質和如上所述的生產方法均得到改善的殺蟲化合物，也一直希望開發出用于生產可用于該方法中的中間體的較為安全的方法。本發明提供了經過改進的N′-取代的N，N′-二酰肼，它具有意想不到的高活性，還提供了一種可用于它們的生產的中間體的較為安全的生產方法。將較高的活性、較經濟的制備方法和較安全的生產方法結合在一起，使得本發明的應用具有經濟方面和環境方面的優越性。
按照本發明，提供了具有式N-(2-Ra-3-Rb-4-Rh-苯甲酰基)-N′-(2-Rc-3-Rd-4-Re-5-Rf-苯甲酰基)-N′-Rg-肼的殺蟲化合物，它具有如下所示結構式
其中Ra為鹵素或低級烷基；Rb為低級烷氧基，它可任意被鹵素(優選氟)取代；Rc選自氫、鹵素、低級烷基、低級烷氧基、低級烷氧基低級烷基和硝基；Rd、Re和Rf分別選自氫、溴、氯、氟、低級烷基、低級烷氧基和低級烷氧基低級烷基；Rg為支鏈C4-6烷基；Rh為氫、低級烷氧基、低級烷基。或與Rb共同形成亞甲基二氧基(-OCH2O-)、1，2-亞乙基氧基(-CH2CH2O-)或1，3-亞丙基氧基(-CH2CH2CH2O-)，其中氧原子位于Rb位；且當取代基Rc和Rd或Rd和Re或Re和Rf一起時，可為亞甲基二氧基或1，2-亞乙基二氧基。
本發明也提供了包含農業上可接受的載體和殺蟲有效量的上述化合物的組合物。本發明化合物和組合物對鱗翅目昆蟲具有殺蟲活性，其中部分化合物和組合物的不同在于它們既對鱗翅目昆蟲又對同翅目昆蟲具有殺蟲活性。
本發明還提供了較為安全和較為直接地生產上述化合物及其中間體的改進方法，該方法包括將3-氨基-2-(取代)苯甲酸、亞硝酸鈉和醇在酸性條件下有效混合，以產生主要含3-烷氧基-2-(取代)苯甲酸的反應產物。
另外還敘述了更直接地產生某些2-烷基-3，4-稠合雜環苯甲酸和2-鹵代-3，4-稠合雜環苯甲酸的改進方法，這些化合物是這里所述的某些殺蟲化合物的中間體。該方法包括將3，4-稠合雜環苯甲酸和烷基鋰試劑混合，然后再與親電子試劑反應。
鹵素為氯、氟、溴或碘。
低級烷基為直鏈或支鏈C1-6烷基，如甲基、乙基、正戊基、異戊基、新戊基、正己基、異己基、甲基新戊基(3，3-二甲基-2-丁基)等。
低級烷氧基為直鏈或直鏈C1-4烷氧基，可被鹵素任意取代，如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基等。
低級烷氧基低級烷基以C1-4烷氧基C1-3烷基，如甲氧甲基、乙氧甲基、2-甲氧乙基、2-乙氧乙基等。
本發明的一個具體實施方案是式N′-(2-Ra-3-Rb-4-Rh-苯甲酰基)-N′-(2-Rc-3-Rd-4-Re-5-Rf-苯甲酰基)-N′-Rg-肼的殺蟲化合物，其中Ra為鹵素，優選溴或氯，或低級烷基，優選C1-3)烷基，更優選甲基或乙基；Rb為低級烷氧基，優選C1-4烷氧基，更優選甲氧基、三氟甲氧基或乙氧基，最優選甲氧基或乙氧；Rc選自氫、溴、氯、氟、低級烷基(優選C1-3烷基，更優選甲基)、低級烷氧基(優選C1-4烷氧基，更優選甲氧基)、C1-2烷氧基C1-2烷基(優選甲氧基甲基)和硝基Rd、Re和Rs分別選自氫、溴、氯、氟、低級烷基(優選C1-3烷基，更優選甲基)、低級烷氧基(優選C1-4烷氧基，更優選甲氧基)和C1-2烷氧基C1-2烷基(優選甲氧基甲基)；Rg為C4-6烷基，優選叔丁基、新戊基或甲基新戊基，更優選叔丁基；Rb為氫、低級烷氧基(優選C1-2烷氧基)、低級烷基(優選C1-2烷基)，或與Rb-起共同形成亞甲基二氧基、1，2-亞乙基二氧基、1，2-亞乙基氧基或1，3-亞丙基氧基，其中氧原子位于Rb位；且當取代基Rc和Rd或Rd和Re或Re和Rf一起時可共同形成亞甲基二氧基或1，2-亞乙基二氧基。
該實施方案化合物可用結構式表示如下
優選其中Rb為甲氧基，Rh為氫，或Rb和Rh共同形成亞甲基二氧基或1，2-亞乙基二氧基，且Rg為叔丁基的殺蟲化合物。更優選其中Ra為甲基、乙基、氯或溴，Rb為甲氧基且Rh為氫，或Rb和Rh共同形成亞甲基二氧基或1，2-亞乙基二氧基，Rg為叔丁基，且其中Rc、Rd、Re和Rf中不超過三個取代基是選自溴、氟和氯的同一原子或基因或Rd、Re和Rf中不多于兩個的取代基為甲氧基的殺蟲化合物。更優選的化合物是其中Rc、Rd、Re和Rf中不多于三個的取代基獨自選自氯、氟、甲基和甲氧基，而其余的Rc、Rd，Re和Rf為氫的化合物。最優選Rd和Rf獨自選自氯、甲基和甲氧基，且Rc和Re均為氫。
因其高活性和/或低生產成本而優選的化合物包括N-(3-甲氧基-2-甲基苯甲酰基)-N′-(3-氯-5-甲基苯甲酰基)-N′-叔丁基肼，N-(3-甲氧基-2-甲基苯甲酰基)-N′-(3，5-二甲基苯甲酰基)-N′-叔丁基肼，N-(3-甲氧基-2-甲基苯甲酰基)-N′-(3，5-二氯苯甲酰基)-N′-叔丁基肼，N-(3-甲氧基-2-甲基苯甲酰基)-N′-(2，4-二甲氯苯甲酰基)-N′-叔丁基肼，N-(3-甲氧基-2-甲基苯甲酰基)-N′-(3-甲基苯甲酰基)-N′-叔丁基肼，N-(3-甲氧基-2-甲基苯甲酰基)-N′-苯甲酰基-N′-叔丁基肼，
N-(3-甲氧基-2-甲基苯甲酰基)-N′-(4-氯苯甲酰基)-N′-叔丁基肼，N-(3-甲氧基-2-甲基苯甲酰基)-N′-(3，4，5-三氯苯甲酰基)-N′-叔丁基肼，N-(3-甲氧基-2-甲基苯甲酰基)-N′-(3，4-二氯苯甲酰基)-N′-叔丁基肼，N-(3-甲氧基-2-甲基苯甲酰基)-N′-(3，甲氧基-5-甲基苯甲酰基)-N′-叔丁基肼，N-(3-甲氧基-2-甲基苯甲酰基)-N′-(4-氟苯甲酰基)-N′-叔丁基肼，N-(3-甲氧基-2-甲基苯甲酰基)-N′-(3，甲氧基-4-甲基苯甲酰基)-N′-叔丁基肼，N-(3-甲氧基-2-甲基苯甲酰基)-N′-(3，4-二甲基苯甲酰基)-N′-叔丁基肼，N-(3-甲氧基-2-甲基苯甲酰基)-N′-(3-甲氧基苯甲酰基)-N′-叔丁基肼，N-(3-甲氧基-2-甲基苯甲酰基)-N′-(4-氯-3-甲基苯甲酰基)-N′-叔丁基肼，N-(3-甲氧基-2-甲基苯甲酰基)-N′-(4-氯-2-甲氧基苯甲酰基)-N′-叔丁基肼，N-(3-甲氧基-2-甲基苯甲酰基)-N′-(3-溴-5-甲基苯甲酰基)-N′-叔丁基肼，
N-(3-甲氧基-2-甲基苯甲酰基)-N′-(3-溴-5-氯苯甲酰基)-N′-叔丁基肼，N-(3-甲氧基-2-甲基苯甲酰基)-N′-(3，5-二氟苯甲酰基)-N′-叔丁基肼，N-(3-甲氧基-2-甲基苯甲酰基)-N′-(4-甲基苯甲酰基)-N′-叔丁基肼，N-(3-甲氧基-2-甲基苯甲酰基)-N′-(3-氯-4-氟苯甲酰基)-N′-叔丁基肼，N-(3-甲氧基-2-甲基苯甲酰基)-N′-(3-氟苯甲酰基)-N′-叔丁基肼，N-(3-甲氧基-2-甲基苯甲酰基)-N′-(3，4-二氟苯甲酰基)-N′-叔丁基肼，N-(3-甲氧基-2-甲基苯甲酰基)-N′-(2-甲氧基-4-甲基苯甲酰基)-N′-叔丁基肼，N-(3-乙氧基-2-甲基苯甲酰基)-N′-(3，5-二甲基苯甲酰基)-N′-叔丁基肼，N-(3-甲氧基-2-甲基苯甲酰基)-N′-(3-氯苯甲酰基)-N′-叔丁基肼，N-(3-甲氧基-2-甲基苯甲酰基)-N′-(2-氯-5-甲基苯甲酰基)-N′-叔丁基肼，N-(2-溴-甲氧基苯甲酰基)-N′-(3，5-二甲基苯甲酰基)-N′-叔丁基肼，
N-(2-氯-3-甲氧基苯甲酰基)-N′-(3，5-二甲基苯甲酰基)-N′-叔丁基肼，N-(2-甲基-3-三氟甲氧基苯甲酰基)-N′-(3，5-二甲基苯甲酰基)-N′-叔丁基肼，N-(3-甲氧基-2-甲基苯甲酰基)-N′-(3-溴-4-氟苯甲酰基)-N′-叔丁基肼，N-(3-甲氧基-2-甲基苯甲酰基)-N′-(4-氟-3-甲基苯甲酰基)-N′-叔丁基肼，N-(3-甲氧基-2-甲基苯甲酰基)-N′-(3-氯-4-甲基苯甲酰基)-N′-叔丁基肼，N-(3-甲氧基-2-甲基苯甲酰基)-N′-(3-氯-4-甲氧基苯甲酰基)-N′-叔丁基肼，N-(3-甲氧基-2-甲基苯甲酰基)-N′-(3-乙基苯甲酰基)-N′-叔丁基肼，N-(3-甲氧基-2-甲基苯甲酰基)-N′-(2，5-二-4-氟苯甲酰基)-N′-叔丁基肼，N-(2-乙基-3-甲氧基苯甲酰基)-N′-(3，5-二甲基苯甲酰基)-N′-叔丁基肼，N-(2-乙基-3-甲氧基苯甲酰基)-N′-(3-氯-5-甲基苯甲酰基)-N′-叔丁基肼，N-(2-乙基-3-甲氧基苯甲酰基)-N′-(2-甲氧基苯甲酰基)-N′-叔丁基肼，
N-(2-乙基-3-甲氧基苯甲酰基)-N′-(2，5-二氟苯甲酰基)-N′-叔丁基肼，N-(2-乙基-3-甲氧基苯甲酰基)-N′-(3-甲氧基苯甲酰基)-N′-叔丁基肼，N-(2-乙基-3-甲氧基苯甲酰基)-N′-(3-甲基苯甲酰基)-N′-叔丁基肼，N-(2-乙基-3-甲氧基苯甲酰基)-N′-(3，5-二氯苯甲酰基)-N′-叔丁基肼，N-(2-乙基-3-甲氧基苯甲酰基)-N′-(2，4-二氯苯甲酰基)-N′-叔丁基肼，N-(2-乙基-3-甲氧基苯甲酰基)-N′-(2-氯-5-甲基苯甲酰基)-N′-叔丁基肼，N-(2-甲基-3，4-亞甲二氧基甲基苯甲酰基)-N′-(3，5-二甲基苯甲酰基)-N′-叔丁基肼，N-(2-乙基-3，4-亞甲二氧基苯甲酰基)-N′-(3，5-二甲基苯甲酰基)-N′-叔丁基肼，N-(2-氯-3，4-亞甲二氧基苯甲酰基)-N′-( 3，5-二甲基苯甲酰基)-N′-叔丁基肼，N-(2-溴-3，4-亞甲二氧基苯甲酰基)-N′-(3，5-二甲基苯甲酰基)-N′-叔丁基肼，N-(3-乙氧基-2-乙基苯甲酰基)-N′-(3，5-二甲基苯甲酰基)-N′-叔丁基肼，
N-(3，4-(1，2-亞乙二氧基-2-甲基苯甲酰基)-N′-(3，5-二甲基苯甲酰基)-N′-叔丁基肼，N-(2-乙基-3，4-(1，2-亞乙二氧基苯甲酰基))-N′-(3，5-二甲基苯甲酰基)-N′-叔丁基肼，優選的其中Rg為C5-6烷基的殺蟲化合物中，是其中Rg為新戊基或取代的新戊基的化合物，優選未取代的新戊基或甲基新戊基，優選的新戊基化合物是N-(3-甲氧基-2-甲基苯甲酰基)-N′-(3，5-二甲基苯甲酰基)-N′-新戊基肼，N-(3-甲氧基-2-甲基苯甲酰基)-N′(3，5-二甲基苯甲酰基)-N′-(甲基新戊基)肼，N-(3-甲氧基-2-乙基苯甲酰基)-N′-(3，5-二甲基苯甲酰基)-N′-(新戊基肼和N′-(3-甲氧基-2-乙基苯甲酰基)-N′-(3，5-二甲基苯甲酰基)-N′(甲基新戊基)肼。
因其對鱗翅目昆蟲優良的殺蟲活性而更優選的化合物及其組合物包括N-(3-甲氧基-2-甲基苯甲酰基)-N′-(3-氯-5-甲基苯甲酰基)-N′-叔丁基肼，N-(3-甲氧基-2-甲基苯甲酰基)-N′-(3，5-二甲基苯甲酰基)-N′-叔丁基肼，N-(3-甲氧基-2-甲基苯甲酰基)-N′-(3，5-二氯苯甲酰基)-N′-叔丁基肼，N-(3-甲氧基-2-甲基苯甲酰基)-N′-(3，4-二氯苯甲酰基)-N′-叔丁基肼，N-(3-甲氧基-2-甲基苯甲酰基)-N′-(3-甲基苯甲酰基)-N′-叔丁基肼，N-(3-甲氧基-2-甲基苯甲酰基)-N′-(3-甲氧基-5-甲基苯甲酰基)-N′-叔丁基肼，N-(3-甲氧基-2-甲基苯甲酰基)-N′-(4-氟苯甲酰基)-N′-叔丁基肼，N-(3-甲氧基-2-甲基苯甲酰基)-N′-(3-甲氧基-4-甲基苯甲酰基)-N′-叔丁基肼，N-(3-甲氧基-2-甲基苯甲酰基)-N′-(3，4-二甲基苯甲酰基)-N′-叔丁基肼，N-(3-甲氧基-2-甲基苯甲酰基)-N′-(3-甲氧基苯甲酰基)-N′-叔丁基肼，N-(3-甲氧基-2-甲基苯甲酰基)-N′-(4-氯-3-甲基苯甲酰基)-N′-叔丁基肼，N-(3-甲氧基-2-甲基苯甲酰基)-N′-(4-氯-2-甲氧基苯甲酰基)-N′-叔丁基肼，N-(3-甲氧基-2-甲基苯甲酰基)-N′-(3-溴-5-甲基苯甲酰基)-N′-叔丁基肼，N-(3-甲氧基-2-甲基苯甲酰基)-N′-(4-氯苯甲酰基)-N′-叔丁基肼，N-(3-甲氧基-2-甲基苯甲酰基)-N′-(3-溴-5-氯苯甲酰基)-N′-叔丁基肼，N-(2-甲基-3-甲氧基苯甲酰基)-N′-(3，5-二氟苯甲酰基)-N′-叔丁基肼，N-(3-甲氧基-2-甲基苯甲酰基)-N′-(4-甲基苯甲酰基)-N′-叔丁基肼，N-(3-甲氧基-2-甲基苯甲酰基)-N′-(3-氯-4-氟苯甲酰基)-N′-叔丁基肼，N-(3-甲氧基-2-甲基苯甲酰基)-N′-(3-氟苯甲酰基)-N′-叔丁基肼，N-(3-甲氧基-2-甲基苯甲酰基)-N′-(3，4-二氟苯甲酰基)-N′-叔丁基肼，N-(3-甲氧基-2-甲基苯甲酰基)-N′-(2-甲氧基-4-甲基苯甲酰基)-N′-叔丁基肼，N-(3-甲氧基-2-甲基苯甲酰基)-N′-(2，4-二氯苯甲酰基)-N′-叔丁基肼，N-(3-乙氧基-2-甲基苯甲酰基)-N′-(3，5-二甲苯甲酰基)-N′-叔丁基肼，N-(3-甲氧基-2-甲基苯甲酰基)-N′-(3-氯苯甲酰基)-N′-叔丁基肼，N-(3-甲氧基-2-甲基苯甲酰基)-N′-(3，5-二甲基苯甲酰基)-N′-叔丁基肼，N-(2-溴-3-甲氧基苯甲酰基)-N′-(3，5-二甲基苯甲酰基)-N′-叔丁基肼，
N-(2-氯-3-乙氧基苯甲酰基)-N′-(3，5-二甲苯甲酰基)-N′-叔丁基肼，N-(2-甲基-3-三氟甲氧基苯甲酰基)-N′-(3，5-二甲基苯甲酰基)-N′-叔丁基肼，N-(3-甲氧基-2-甲基苯甲酰基)-N′-(4-甲基苯甲酰基)-N′-叔丁基肼，N-(3-甲氧基-2-甲基苯甲酰基)-N′-(3-溴-4-氟苯甲酰基)-N′-叔丁基肼，N-(3-甲氧基-2-甲基苯甲酰基)-N′-(3-氟-4-甲基苯甲酰基)-N′-叔丁基肼，N-(3-甲氧基-2-甲基苯甲酰基)-N′-(3-氯-4-甲基苯甲酰基)-N′-叔丁基肼，N-(3-甲氧基-2-甲基苯甲酰基)-N′-(3-氯-4-甲氧基苯甲酰基)-N′-叔丁基肼，N-(3-甲氧基-2-甲基苯甲酰基)-N′-(3，4，5-三氯苯甲酰基)-N′-叔丁基肼，N-(3-甲氧基-2-甲基苯甲酰基)-N′-(3-乙基苯甲酰基)-N′-叔丁基肼，N-(3-甲氧基-2-甲基苯甲酰基)-N′-(3，5-二氯-4-氟苯甲酰基)-N′-叔丁基肼，N-(2-乙基-3-甲氧基苯甲酰基)-N′-(3，5-二甲基苯甲酰基)-N′-叔丁基肼，N-(2-乙基-3-甲氧基苯甲酰基)-N′-(3-氯-5-甲基苯甲酰基)-N′-叔丁基肼，N-(2-乙基-3-甲氧基苯甲酰基)-N′-(3，5-二氟苯甲酰基)-N′-叔丁基肼，N-(2-乙基-3-甲氧基苯甲酰基)-N′-(3-甲氧基苯甲酰基)-N′-叔丁基肼，N-(2-乙基-3-甲氧基苯甲酰基)-N′-(3-甲基苯甲酰基)-N′-叔丁基肼，N-(2-乙基-3-甲氧基苯甲酰基)-N′-(3，5-二氯苯甲酰基)-N′-叔丁基肼，N-(2-乙基-3-甲氧基苯甲酰基)-N′-(2，4-二氯苯甲酰基)-N′-叔丁基肼，N-(2-乙基-3-甲氧基苯甲酰基)-N′-(2-氯-5-甲基苯甲酰基)-N′-叔丁基肼，N-(2-氯-3-甲氧基苯甲酰基)-N′-(3，5-二甲基苯甲酰基)-N′-叔丁基肼，N-(2-溴-3-甲氧基苯甲酰基)-N′-(3，5-二甲基苯甲酰基)-N′-叔丁基肼，N-(2-甲基-3，4-亞甲二氧基苯甲酰基)-N′-(3，5-二甲基苯甲酰基)-N′-叔丁基肼，N-(2-乙基-3，4-亞甲二氧基苯甲酰基)-N′-(3，5-二甲基苯甲酰基)-N′-叔丁基肼，N-(2-氯-3，4-亞甲二氧基苯甲酰基)-N′-(3，5-二甲基苯甲酰基)-N′-叔丁基肼，N-(2-溴-3，4-亞甲二氧基苯甲酰基)-N′-(3，5-二甲基苯甲酰基)-N′-叔丁基肼，N-(3，4(1，2-亞乙二氧基)-2-甲基苯甲酰基)-N′-(3，5-二甲基苯甲酰基)-N′-叔丁基肼，N-(2-乙基-3，4-(1，2-亞乙二氧基苯甲酰基)-N′-(3，5-二甲基苯甲酰基)-N′-叔丁基肼，因其對鱗翅目昆蟲超常的殺蟲活性而尤其優選的化合物及其組合物包括N-(3-甲氧基-2-甲基苯甲酰基)-N′-(3-氯-5-苯甲酰基)-N′-叔丁基肼，N-(3-甲氧基-2-甲基苯甲酰基)-N′-(3，5-二甲基苯甲酰基)-N′-叔丁基肼，N-(3-甲氧基-2-甲基苯甲酰基)-N′-(3，5-二氯苯甲酰基)-N′-叔丁基肼，N-(3-甲氧基-2-甲基苯甲酰基)-N′-(3，4-二氯苯甲酰基)-N′-叔丁基肼，N-(3-甲氧基-2-甲基苯甲酰基)-N′-(3-甲基苯甲酰基)-N′-叔丁基肼，N-(3-乙氧基-2-甲基苯甲酰基)-N′-(3，5-二甲基苯甲酰基)-N′-叔丁基肼，N-(3-甲氧基-2-甲基苯甲酰基)-N′-(3-甲氧基-5-甲基苯甲酰基)-N′-叔丁基肼，N-(3-甲氧基-2-甲基苯甲酰基)-N′-(4-氟苯甲酰基)-N′-叔丁基肼，N-(2-氯-3-甲氧基苯甲酰基)-N′-(3，5-二甲基苯甲酰基)-N′-叔丁基肼，N-(2-溴-3-甲氧基苯甲酰基)-N′-(3，5-二甲基苯甲酰基)-N′-叔丁基肼，N-(3，4-(1，2-亞乙二氧基-2-甲基苯甲酰基)-N′-(3，5-二甲基苯甲酰基)-N′-叔丁基肼，N-(2-乙基-3，4-(1，2-亞乙二氧基)苯甲酰基)-N′-(3，5-二甲基苯甲酰基)-N′-叔丁基肼，因其對同翅目昆蟲的殺蟲活性而更優選的化合物及其組合物包括N-(2-乙基-3-甲氧基苯甲酰基)-N′-(3，5-二甲基苯甲酰基)-N′-叔丁基肼，N-(2-乙基-3-甲氧基苯甲酰基)-N′-(3-氯-5甲基苯甲酰基)-N′-叔丁基肼，N-(2-乙基-3-甲氧基苯甲酰基)-N′-(3-甲氧基苯甲酰基)-N′-叔丁基肼，N-(2-乙基-3-甲氧基苯甲酰基)-N′-(2-甲基苯甲酰基)-N′-叔丁基肼，N-(2-乙基-3-甲氧基苯甲酰基)-N′-(2-氯苯甲酰基)-N′-叔丁基肼，N-(3-乙氧基-2-乙基苯甲酰基)-N′-(3，5-二甲基苯甲酰基)-N′-叔丁基肼，N-(2-乙基-3-甲氧基苯甲酰基)-N′-(3-甲基苯甲酰基)-N′-叔丁基肼，N-(3，4-(1，2-亞乙二氧基-2-甲基苯甲酰基)-N′-(3，5-二甲基苯甲酰基)-N′-叔丁基肼，和N-(2-乙基-3，4-(1，2-亞乙二氧基苯甲酰基)-N′-(3，5-二甲基苯甲酰基)-N′-叔丁基肼。
許多本發明的化合物及與其相關的中間體可利用類似于制備N′-取代的N，N′-二酰肼的已知方法制備。本領域普遍技術人員在了解這里所公開的內容后能夠利用或改進這些方法，以調節本發明中間體和化合物中的許多取代基Rc、Rd、Re和Rf。
本發明人已發現一種生產某些中間體的新方法，這些中間體是生產本發明取代基Ra和Rb所需的。該方法在產物及本發明反應的安全性方面達到意想不到的效果，本發明也提供一種簡化和經濟的方法。該方法包括將3-氨基-2-(取代的)苯甲酸、亞硝酸鈉和醇(優選甲醇或乙醇)或水與醇的混合物(優選僅含醇)在酸性條件下有效混合，產生含3-烷氧基-2-(取代)苯甲酸，優選3-甲氧基-2-(取代)苯甲酸或3-乙氧基-2-(取代)苯甲酸的反應基質。
因此，本發明的一個方法實施方案包括混合
(a)由包括以下成分的組合物(i)3-氨基-2-(取代)苯甲酸或其酯；(ii)醇或醇與水的混合物，優選甲醇或乙醇；(b)有效量的無機酸；(c)亞硝酸鈉。總的反應流程可表示如下
R2、R4、R5和R6分別為氫、直鏈或支鏈C1-10烷基、直鏈或支鏈鹵代C1-10烷基、直鏈或支鏈C1-10烷氧基、直鏈或支鏈鹵代C1-10烷氧基或鹵素取代基。優選R2為與所需化合物取代一致的取代基。優選的3-氨基-2-(取代)苯甲酸為3-氨基-2-甲基苯甲酸或3-氨基-2-乙基苯甲酸。優選的鹵素取代基是溴、氯和氟。優選的鹵代C1-10烷基是三氟甲基。R3為烷基，優選低級烷基，更優選甲基或乙基，它產生于反應過程所使用的式R3OH的醇。
R7可為氫、直鏈或支鏈C1-10烷基或直鏈或支鏈鹵代C1-10烷基。直鏈或支鏈C1-10烷基的非限制性例子可以是作為C4烷基的正丁基，作為支鏈C4烷基的仲丁基或異丁基。鹵代烷基可被一個或多個相同或不同的鹵素取代。優選R7為氫或(C1-C4)烷基，更優選氫。對目的產物中R7進行某些取代常常發生，從而產生酸和酯的產物混合物。
酸性條件可通過利用氫溴酸、鹽酸、磷酸或硫酸(優選硫酸)創造。酸的量是與所用水或甲醇結合后產生大量所需烷氧化產物的有效量。酸的用量范圍從約0.5約5摩爾當量，優選約1-4摩爾當量，更優選約1.5-2.5摩爾當量。
反應基質中所產生的烷氧化產物的量優選至少約為60％(重量)，更優選至少約80％(重量)。
反應基質可包含附加產物，由在3-位具有羥基(OH)的羥基化產物(如“苯酚類化合物”)組成(如3-羥基-2-甲基苯甲酸)。優選的是反應基質中羥基化副產物的含量低于10％(重量)，更優選低于約5％(重量)，最優選基本上不含羥基化產物。
反應基質中也可包含與3-氨基苯甲酸中羧基上“羥基”氧原子結合的取代殘基的附加化合物[如，-CO2H-→-CO2R3，其中R3可以是所用醇的烷基部分，如甲基]。
反應溫度為從室溫至反應混合物的沸點，雖然可以冷卻，但并不需要。優選的溫度是約0°-100℃，更優選約25℃-75℃，最優選約45℃-65℃。
由于該反應可能產生某些酚類副產物，因此可根據需要采用一附加步驟以轉化反應中所產生的任何酚類副產物，它包括隨后將含有這類酚類化合物的反應基質與以下物質混合(a)有效量的堿，優選氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉或碳酸鉀，更優選氫氧化鈉和氫氧化鉀，和(b)有效量的甲基化試劑，優選碳酸二甲酯、甲基、甲基碘或硫酸二甲酯，以便將大量的(優選幾乎所有的)酚類化合物轉化為3-甲氧苯甲酸或3-甲氧基苯甲酸酯衍生化合物。
堿的用量可優選為約4-6當量，甲基化試劑的用量可優選為約2-4當量。
與具有潛在爆炸危險的現有方法相比，上述方法出人意料地導致了一種更安全且一步直接生產出3-甲氧基苯甲酸的方法。安全性的提高是由于避免了重氮中間體在反應過程中的積累。
本發明還發現了一種用于生產某種中間體的新方法，而這些中間體是在某些稠合至Rb和Rh位的雜環存在的情況產生Rz取代基所需的。該方法在產物以及所涉及反應的簡便等方面具有意想不到的效果，并且提供的是一種簡便、經濟的方法。該方法包括在低溫下將3，4-稠合的雜環苯甲酸與烷基鋰試劑有效混合，然后加入親電子劑，產生出含有2-取代的3，4-稠合的雜環苯甲酸的反應基質。因此，該反應允許在羧基存在的情況下對某些苯甲酸衍生物進行部位直接鋰化，避免使用其它激活/保護基來代替羧基。
相應地，本發明的第二個方法實施方案包括在-90℃至-20℃將下列(a)、(b)、(c)混合約1-4小時(a)含有以下成分的組合物(i)3，4-稠合的雜環苯甲酸和(ii)非質子傳遞溶劑，和
(b)含有以下成分的組合物(i)烷基鋰試劑和(ii)非質子傳遞溶劑，接著于-90℃至室溫與以下成分混合(c)親電子試劑總的反應流程可表示如下
R8和R9可各自為氫、直鏈或支鏈C1-10烷基或直鏈或支鏈C1-10烷氧基。優選R8和R9為氫。X可為亞甲基(CH2)、氧(O)、硫(S)或N-R12，其中R12可為直鏈或支鏈C1-10烷基。Y可為氧、硫或N(當N與相連碳原子形成雙鍵時)。優選X為O或CH2且Y為O。由n代表的亞甲基鏈的長度可為1-3，優選1或2。
鋰化試劑R10Li可以是正丁基鋰、仲丁基鋰、叔丁基鋰或苯基鋰，優選正丁基鋰。
非質子傳遞反應溶劑可以是四氫呋喃、乙醚、1，4-二惡烷、乙烷或它們的混合物，優選四氫呋喃。
反應混合物也可含有附加的鋰螯合劑，如四甲基亞乙基二胺(TMEDA)。
親電子劑由式R11Z表示，其中R11為低級烷基，優選甲基或乙基、全鹵烷基，或為氯、溴或碘等鹵素，Z為鹵素(如氯、溴或碘)、烷基鹵基(如乙酰基或丙酰基)、烷基羰氧基(如乙酰氧基)或甲酰基。更優選的親電子劑是低基烷基碘化物，如碘代甲烷或碘代乙烷。
鄰位-鋰化的反應溫度可為約-90℃至約-20℃，優選約-50℃至約-80℃。
鄰位鋰化的反應時間可為約1-4小時，優選約2小時。
親電子試劑反應的反應溫度可為約-90℃至約室溫。優選于約-65℃加入親電子試劑，且反應混合物被允許在不另外加熱的情況下溫熱至室溫。
親電子試劑反應的反應時間可為約30分鐘至約2小時。
該方法意想不到地導致了一種簡單的一步生產2-取代的苯甲酸的方法，該化合物也在3和4位帶有稠合雜環。該方法盡量減少了導致產生不希望有的二苯酮的烷基鋰試劑與羰基的反應，并且不需要其它活化/保護基來代替羧基。
可利用與用作殺蟲劑的N′-取代的N，N′-二酰肼有關的現有技術中的已知成鹽方法，合成出本發明殺蟲化合物的農藥上可接受的鹽。
本發明化合物在作為殺蟲劑使用時顯示出意想不到的良好結果。本領域熟練技術人員將能夠測定出給定化合物對于給定昆蟲的活性以及獲得意想不到的良好殺蟲效果所需的劑量。對于具體情況下的具體劑量可按常規方式確定，用于該目的的組合物和配方以及所需的附加成分(如農業上可接受的載體、稀釋劑、補充劑和殺蟲組合物中常用的其它添加劑)也可按已知方式確定。
相應地，另一個實施方案是一種殺蟲組合物，它包含一種或多種具有式N-(2-Ra-3-Rb-4-Rh-苯甲酰基)-N′-(2-Rc-3-Rd-4-Re-5-Rf-苯甲酰基)-N′-Rg-肼的化合物，其中Ra為為鹵素或低級烷基；Rb為低級烷氧基，它可被鹵素(優選氟)任意取代；Rc選自氫、溴、氯、氟、低級烷基、低級烷氧基、低級烷氧基低級烷基和硝基；Rd、Re和Rf各自獨自選自氫、溴、氯、氟、低級烷基、低級烷氧基和低級烷氧基低級烷基；Rg為C4-6烷基；Rh為氫、低級烷氧基、低級烷基或與Rb一起形成亞甲二氧基(-OCH2O-)、1，2-亞乙二氧基(-OCH2CH2O-)、1，2-亞乙氧基(-CH2CH2O-)或1，3-亞丙氧基(-CH2CH2CH2O-)，其中氧原子位于Rb位；且當取代基Rc和Rd或Rd和Re或Re和Rf結合在一起時可為亞甲二氧基或1，2-亞乙二氧基。優選的組合物具有如上提出的優選化合物。
另外還實施了一種控制昆蟲的方法，包括將昆蟲與殺蟲有效量的式N-(2-Ra-3-Rb-4-Rh-苯甲酰基)-N′-(2-Rc-3-Rd-4-Re-5-Rf-苯甲酰基)-N′-Rg-肼化合物接觸，其中Ra為鹵素或低級烷基；Rb為低級烷氧基，它可被鹵素(優選氟)任意取代；Rc選自氫、溴、氯、氟、低級烷基、低級烷氧基、低級烷氧基低級烷和硝基；Rd、Re和Rf各自獨立選自氫、溴、氯、氟、低級烷基、低級烷氧基和低級烷氧基低級烷基；Rg為C4-6烷基；Rh為氫、低級烷氧基、低級烷基或與Rb共同形成亞甲二氧基(-OCH2O-)、1，2-亞乙二氧基(-OCH2CH2O-)、1，2-亞乙氧基(-CH2CH2O-)，其中氧代原子位于Rb位且當取代基Rc和Rd或Rd和Re或Re和Rf結合在一起時可為亞甲氧基或1，2-亞乙二氧基、優選的方法將利用上面所述的優選化合物。在一優選的方法中，Ra為甲基、乙基、氯或溴，Rb為甲氧基且Rh為氫或當Rb和Rh結合在一起時為亞甲二氧基或1，2-亞乙二氧基，Rg為叔丁基，且其中Rc、Rd、Re和Rf中不多于三個的取代基是選自溴、氟和氯的相同成分，或Rd、Re和Rf中不多于兩個的取代基為甲氧基。
以下實施例說明了3-烷氧基-2-烷基苯甲酸、3，4-稠合的雜環苯甲酸、中間體以及本發明代表性化合物的制備方法。實施例13-甲氧基-2-甲基苯甲酸的制備將3-氨基-2-甲基苯甲酸(140.3g，0.93mole)分四部分在5.7質量當量的甲醇中反應，用1.5摩爾當量的濃硫酸處理。加熱該混合物至55℃，并在30-45分鐘內，將溶于兩倍于其質量的水中1.05摩爾當量的亞硝酸鈉加入其中，并維持溫度在55-65℃。然后于50-60℃，在半小時內加入4.5摩爾當量25％氫氧化鈉水溶液，接著在半小時內加入2摩爾當量硫酸二甲酯。半小時后通過氣相色譜(GC)檢測反應混合物。分批加入額外的氫氧化鈉和硫酸二甲酯，直至觀察到完全的轉化。真空除去剩余的醇，殘余物在乙酸乙酯和水(用硫酸使其成酸性)之間分配。真空下除去乙酸乙酯，將溶于350g熱甲醇中的合并殘余物(152.8g)倒入298g濃硫酸和1升水的混合物中。過濾收集所產生的沉淀，水洗并真空干燥，得到135.8g產物，經GC測得其純度為96％。實施例23-氯-5-甲基苯甲酸的制備將含有3，5-二甲基氯苯(25g，180mmol)、四水合乙酸鈷(II)(1.1g，4.5mmol)和溴化鈉(0.46g，4.5mmol)及50ml乙酸的混合物加熱至85℃，同時鼓入空氣泡，55小時后，通過GC測定反應是否完全。冷卻至室溫，過濾反應混合物。將濾液在水(500ml)和乙酸乙酯(200ml)間分配。用2×100ml乙酸乙酯萃取水相。水洗合并后的有機相，然后用4％氫氧化鈉水溶液(3×200ml)萃取。用冰冷卻堿性水相，并用濃鹽酸酸化。通過真空過濾收集所產生的白色沉淀并干燥，得到15.5g白色固體(mp175-177℃)，通過NMR和GC測得它與3-氯-5-甲基苯甲酸結構一致。實施例33-氨基-2-甲基苯甲酸的制備于55Lb/Psi下將2-甲基-3-硝基苯甲酸(m.p.182-184℃，22g，0.12mole)于400ml甲醇中的溶液在氧化鉑(100mg)上氫化45分鐘，然后在Celite(50g)床上過濾掉催化劑，并減壓蒸發溶劑，得到3-氨基-2-甲基苯甲酸(mp.178-181℃)產率為18.3g。實施例43-甲氧基-2-甲基苯甲酸的制備在裝有機械攪拌器和溫度計的1L三頸圓底燒瓶中，將磨碎的3-氨基-2-甲基苯甲酸(17g，0.11mole)與甲醇(120ml)混合。攪拌下向該混合物中滴加15.5ml濃硫酸。加畢，混合物的溫度升至50℃。加入時間為2分鐘。加畢。將燒瓶置于預熱過的油溶中，并維持燒瓶內部溫度在50-55℃。然后開始滴加亞硝酸鈉溶液(8.1g于17ml水)。溫度達到62℃后，關掉油溶下的加熱。10分鐘后，溫度降至55℃，此時在30分鐘內滴加用水(55ml)稀釋的氫氧化鈉(50％，55g)，然后在30分鐘內將水(55ml)一次性和硫酸二甲酯(25ml)分兩次(15ml和10ml)加入，時間間隙為20分鐘。混合物冷卻至室溫后倒入用水(360ml)稀釋的濃硫酸(40ml)，過濾收集產物并真空干燥24小時，得到3-甲氧基-2-甲基苯甲酸(12g)。1H-NMR(CDCl3)ppm2.50(S，3H)，3.85(S，3H)，7.03(d，1H，Ar)，7.22(dd，1H，C-5)，7.59(d，1H，Ar)。實施例53-甲氧基-2-甲基苯甲酰氯的制備于65℃，在6小時內向含有20g二甲基甲酰胺的1300ml氯仿中的3-甲氧基-2-甲基苯甲酸(454g，2.73mole)中滴加亞硫酰氯(390g)，然后減壓蒸發掉溶劑，于110℃ 1-2mmHg下蒸餾殘余物(512g)后得到3-甲氧基-2-甲基苯甲酰氯(435g)。實施例6N-(3，5-二甲基苯甲酰基)-N-叔丁基肼的制備將叔丁基肼(290g，2.33moles)于甲苯(830ml)中的懸浮液在冰浴中冷卻至5℃。在30分鐘內緩慢加入與冰(180g)混合的氫氧化鈉(50％；180g，2.25moles)。2小時內向其中加入碳酸二叔丁酯(500g，2.29moles)，并將反應溫度保持在接近5℃，之后，加熱反應至室溫并攪拌過夜。用水和鹽水洗滌有機層，于硫酸鎂上干燥，過濾并汽提。粗產物經己烷重結晶后得到一固體(338.7g，其熔點為83-86℃)。于7℃以使反應混合物維持在5-9℃的速率，向該固體(320g，1.69mol)的甲苯(1l)溶液中連續加入3，5-二甲基苯甲酰氯(268g，159mol)和氫氧化鈉(50％水溶液，127.23g，1.59mol)。加完后(2h)，并過濾產物。通過用水和鹽水洗滌濾液有機部分，蒸發溶劑和用己烷研磨后得到附加產物。將合并后的濾餅(470g，1.5mol)懸浮在甲醇(1500ml)中，并以使溫度維持在35℃以下的速率用37％鹽酸(357ml，3.62mol)處理，于冰上冷卻。加畢，攪拌反應混合物72小時。再加入另一部分鹽酸(50ml)，并輕微攪拌，然后用碳酸氫鈉中和。過濾產物，水洗并干燥，得到256gN-(3，5-二甲基苯甲酰基)-N-叔丁基肼。1H-NMRppm1.47(s，9H，t-Bu)2.31(s，6H)，3.73(s，2H，NH2)，7.00(s，1H，C-4)，7.05(S，2H，Ar-C-2和6)。實施例7由實施例4和6的產物制備N-(3-甲氧基-2-甲基苯甲酰基)-N′-(3，5-二甲基苯甲酰基)-N′-叔丁基肼。
將3-甲氧基-2-甲基苯甲酸(1.5g，0.01mole)于亞硫酰氯(10ml)中的溶液回流45分鐘，然后減壓汽提殘余物溶于二氯甲烷(50ml)中，并在冷卻至0℃的情況下滴加至N-N-(3，5-二甲苯甲酰基)-N-叔丁基肼(4.4g，0.02mole)的二氯甲烷(50ml)溶液中。加畢，于室溫下過夜攪拌溶液，并過濾。濾餅用水和乙醚充分洗滌，然后真空干燥，得到2.1gN-(3-甲氧基-2-甲基苯甲酰基)-N′-(3，5-二甲苯甲酰基)-N′-叔丁基肼。熔點為204-204.5℃，1H-NMR δppm1.5(S，9H，tert-Bu)，1.63(S，3H，Ar-CH3)，2.25(S，6H，di-CH3)，3.75(s，3H，OCH3)，6.26(d，1H，Ar)，6.93-7.20(m，5H，Ar)。實施例8由實施例5產物制備N-(3-甲氧基-2-甲基苯甲酰基)-N′-叔丁基肼于0℃向叔丁基肼鹽酸鹽(397g，3.27mole)于二氯甲烷(2l)的攪拌懸浮液中加入用水(400ml)稀釋的氫氧化鈉(50％水溶液，260g)。然后于-20℃同時加入3-甲氧基-2-甲基苯甲酰氯(140g，0.78mole)的二氯甲烷(1l)溶液和用水(400ml)稀釋過的氫氧化鈉(50％水溶液，80g)。加畢，加熱反應混合物至室溫，30分鐘后水洗(4×500ml)有機層，再經硫酸鎂干燥和汽提后得到N-(3-甲氧基-2-甲基苯甲酰基)-N′-叔丁基肼(177g)。1H-NMR(CDCl3)δppm1.19(s，9H，t-Bu)，2.29(s，3H，CH3)，3.87(s，3H，OCH3)，6.90(d，1H，C-4或6)，6.95(d，1H，C-4或6)7.19(dd，1H，C-5)。實施例9由實施例8產物制備N-(3-甲氧基-2-甲基苯甲酰基)-N′-(3，5-二甲基苯甲酰基)-N′-叔丁基肼。
于5℃以使混合物的溫度不超過10℃的速率，向N-(3-甲氧基-2-甲基苯甲酰基)-N′-叔丁基肼(506g，2.14mole)的二氯甲烷(1.5l)攪拌溶液中同時加入3.5-二甲基苯甲酰氯(360g，2.14mole)的二氯甲烷(500ml)溶液和用水(400ml)稀釋的氫氧化鈉(50％水溶液，171.2g，2.14mole)、加畢，使反應混合物達至室溫，并連續攪拌1小時，然后用二氯甲烷(12l)稀釋反應混合物，經水洗、硫酸鎂干燥、過液和汽提后，得到N-(3-甲氧基-2-甲基苯酰基)-N′-(3，5-二甲基苯甲酰基)-N′-叔丁基肼(663g)，熔點204-204.5℃。實施例102-(3-甲氧苯基)-5，5-二甲基噁唑啉的制備向裝有溫度計、冷凝管、加料漏斗和磁力攪拌器的500ml三頸圓底燒瓶中加入43.2g(253mmole)間-茴香酰氯的500ml二氯甲烷溶液。于冰上冷卻溶液，并在攪拌下緩慢加入2-甲基-氨基丙醇(56.4g，60.4ml，633mmole)的50ml二氯甲烷溶液。將混合物溫熱至室溫并攪拌過夜。過液掉固體，并真空除去溶劑。在冰冷下向剩下的油狀物中加入亞硫酰氯(90.8g，55.7ml，763mmoles)，于室溫攪拌混合物1小時，倒入1l乙醚中，棄掉乙醚，并在冰冷下將剩余油小心倒入100ml20％氫氧化鈉中。經乙醚數次萃取后，合并有機相，于硫酸鎂上干燥，并真空除去溶劑，得到粘性黃色油狀物。經柱色譜(1∶1乙醚、己烷)或蒸餾(5mmHg，b，p·＝150℃)純化該粗品后得到一低熔點固體。實施例112-乙基-3-甲氧基苯甲酸的制備將裝有加料漏斗、頂端攪拌器和氮氣出口的5L四頸圓底燒瓶干燥，并加入128g(623mmole)2-(3-甲氧苯基)-5，5-二甲基惡唑啉的2.5l四氫呋喃溶液。混合物于干冰/異丙醇浴上冷卻至-65℃，并緩慢加入450ml 1.6N正丁基鋰，加畢，于-45℃-30℃攪拌混合物1.5小時。冷卻至-45℃后，加入碘代乙烷(80ml，1mole)。將溫度維持在-45℃ 20分鐘后溫熱至室溫，并過夜攪拌。在冰冷卻下加入飽和氯化銨，混合物用乙醚數次萃取。合并有機萃取物，于硫酸鈉上干燥，并經真空除去溶劑后得到油狀固體。將固體溶于1L6N鹽酸于3∶1水∶甲醇中的溶液中，回流加熱15小時。通過1HNMR監測水解并顯示出75％水解完全。再加入酸(200ml于3∶1水∶甲醇中的6N鹽酸)，再次回流加熱混合物8小時，于冰上冷卻混合物，收集固體，溶于10％氫氧化鈉水溶液/二氯甲烷。除去水層，酸化并過濾后得到褐色固體，將其于室溫下風干(53g)。通過進一步酸水解二氯甲烷萃取物后得到另外23g產物，所需酸的熔點為100-101℃。實施例12N-(2-乙基-3-甲氧基苯甲酰基)-N′-(3，5-二甲基苯甲酰基)-N′-叔丁基肼的制備將2-乙基-3-甲氧基苯甲酰氯(0.52g，2.9mmol)和2ml亞硫酰氯加入-25ml的圓底燒瓶中，混合物加熱回流2小時，真空除去剩余的亞硫酰氯，得到2-乙基-3-甲氧基苯甲酰氯，為褐色固體。
將此酰氯和0.60g(2.72mmol)N-叔丁基-N-3，5-二甲基苯甲酰基肼溶于5ml二氯甲烷，在一冰浴中冷卻，再加入碳酸鉀(0.83g，6.0mmol)于2ml水中的溶液，將此混合物在0℃下緩慢攪拌幾小時，然后再在室溫下攪拌過夜。移出二氯甲烷層，混合物再用二氯甲烷提取一次。合并有機相，用硫酸鎂干燥，蒸發掉溶劑。得到的固體用乙醚/正己烷(1∶1)洗滌幾次，然后在70℃干燥1小時，得到10g標題化合物，m.p.146℃。實施例132-乙基-3-甲氧基-4-甲基苯甲酸的制備將按實施例10類似方法合成的2(2-乙基-3-甲氧基-4-甲氧基)-5，5-二甲基噁唑啉(2.7g，13.1mmol)和2.2ml(35.3mmol)甲基碘溶于4ml二甲亞砜，此混合物在室溫下攪拌18小時，加入4.2g氫氧化鉀于35ml水中的溶液后，回流加熱8小時。加入40g冰后用乙醚提取。水層在冰上冷卻后用5％的鹽酸酸化。過濾出所得的沉淀并經空氣干燥，得到1.69g產品。1H NMR(200MHz，CDCl3)δ＝7.72(1H，d，8Hz)，7.1(1H，d，8Hz)，3.77(3H，S)，3.06(2H，q，7Hz)，2.36(3H，S)，1.22(3H，t，7Hz)ppm。實施例142-甲基胡椒基酸的制備將裝有吹氮裝置、隔片入口和磁性攪拌器的250ml圓底燒瓶經氮氣氛下干燥，然后加入2.5g(15mmol)胡椒基酸和100ml四氫呋喃，將此溶液冷卻至-70℃，加入正丁鋰(1.6M，22ml，35.2mmol)。混合物在-70℃下攪拌2小時。在≤-65℃下加入甲基碘(3ml，48.2mmol)，于-70℃下攪拌1小時，此后讓溶液溫熱至0℃。反應用飽和氯化銨溶液終止，分出有機層，用稀鹽酸酸化，得到1.37g產品。水相和有機相的酸化共得到2.67g黃色粉狀固體。1H NMR(200MHz，DMSO-db)δ＝7.5(1H，d，8Hz)，6.83(1H，d，8Hz)，6.08(2H，s)，2.37(3H，s)ppm。實施例152-異丙基-3-甲氧基苯甲酸的制備將裝有吹氮裝置、隔片入口和磁性攪拌的500ml圓底燒瓶經氮氣氛干燥后加入5g(21.2mmol)2(2，3-二甲氧基苯基)-5，5-二甲基噁唑啉(按實施例10類似方法合成)和100ml四氫呋喃。此溶液經冷卻至10℃后加入58ml的2N氯化異丙鎂/乙醚。在室溫下將此混合物攪拌過夜，傾入飽和氯化銨/冰(1∶1)的混合物中，然后用乙醚提取2次。合并有機層，以硫酸鎂干燥，真空除去溶劑，得到5.3g黃色油狀物。將油狀物溶于200ml的6N鹽酸中，加熱回流8.5小時。用乙醚提取幾次，合并的有機相以硫酸鈉干燥，真空除去溶劑，得到4.6g油狀物，靜置后結晶。1H NMR(200MHz，CDCL3)δ＝7.29(1H，dd，1.5，7.5Hz)，7.21(1H，t，7.5Hz)，7.01(1H，(dd，1.5，7Hz)，3.85(3H，s)，3.65(1H，m)，1.37(6H，d，7Hz)ppm。實施例161，4-苯并二噁烷-6-羧酸的制備將1，4-苯并二噁烷-6-羧甲醛(8.87g，54mmol)、19.68g甲醇、50.3wt％氫氧化鈉(5.99g)和30％過氧化氫水溶液(5.30g，46.8mmol)在-250ml的圓底瓶中于油浴溫度39-52℃下加熱17分鐘，然后于52-58℃下加熱18分鐘。在不激烈的泡沫消退后，加入30％的過氧化氫水溶液(13.54g，119mmol)，加入是在58-66℃下分成約相等的三份，歷時22分鐘。12分鐘后，再加入2份30％的過氧化氫溶液(分別為4.24g和5.25g；共加入了28.33g或250mmol)，間隔時間20分鐘。每次加入都放出緩和的瞬時氧。混合物于67-47℃下加熱攪拌55分鐘。溶液經冷卻后加23.62g去離子水。用二氯甲烷(共10.1g)將中性油(2.12g，主要是未反應的原料)提取四次棄除。提取后的水層用37％的鹽酸水溶液酸化，將得到的膏漿搖勻。過濾物用水洗滌3次，每次20g，干燥后得到1，4-苯并二噁烷-6-羧酸白色晶體(6.97g)，m.p.134.2-136.7℃。實施例175-乙基-1，4-苯并二噁烷-6-羧酸的制備將1，4-苯并二噁烷-6-羧酸(6.59，36.6mmol)于96.5g干(0.02％水份)四氫呋喃中的溶液在一裝有磁性攪拌器、酒精溫度計和用大直徑注射器針連于氮氣管的橡膠隔片柱塞的300ml燒瓶中攪拌并冷卻。混合物冷卻至-71℃(干冰/異丙醇浴)時，在約1分鐘的時間內加入2.5mol正丁鋰于正己烷中的溶液(16.7ml)，此時放熱，溫度升至-28℃。保持冷卻16分鐘后，于-70至-61℃用5次增量再加正丁鋰溶液(共計35ml)。這些正丁鋰的加入溶解了原溶液冷卻后沉淀出的微小固體。6分鐘后，加入16.3g四氫呋喃以期溶解剩余的固體。在最后一次加入正丁鋰后于-62至-72℃下將懸浮液進行攪拌，總計4.2小時。然后在-65℃下加入99％的碘乙烷(7.17g，46.0mmol)，此時有微弱放熱，在約-60℃經19分鐘后，混合物經89分鐘溫熱至14℃，又另經16小時溫熱至室溫。然后加入50.6g去離子水，分離出得到的強堿性水層(67.4g)，有機層用15.3g去離子水/0.85g的50.3％氫氧化鈉水溶液洗滌，棄去有機層(含約3.1g中性膠質副產物)。水層和洗滌液經酸化后用正己烷/乙醚提取，得到的粗產物含61％(面積)原料酸和26％5-乙基-1，4-二噁烷-6-羧酸(氣相色譜法分析)。
將粗產物溶于乙醚/正己烷(約14g)中，經八級部分中和/提取入氫氧化鈉稀水溶液進行純化(存留在有機相中的主要是乙基化的酸)，得到5-2基-1，4-苯并二噁烷-6-羧酸(0.54g)。經氣相色譜分析，其純度約為88％，m.p.148-176℃。質子核磁共振圖譜顯示乙基化和未乙基化1，4-苯并二噁烷-6-羧酸的重量比為92∶8。生物試驗法采用下述試驗步驟評定本發明化合物的殺蟲活性。
將本發明的化合物溶于1∶1的丙酮/甲醇溶液制成600ppm的試驗溶液，然后加水得到5∶5∶90的丙酮/甲醇/水溶液，最后加表面活性劑，其量相當于每100加侖試驗溶液1盎司表面活性劑。
葉面殺蟲活性的評定是以一種或兩種下述昆蟲進行的南方粘蟲(SAW)-Spodoptera eridania和蠶豆微葉蟬(PLH)-Empoasca fabae。整株試驗整體植物的南方粘蟲試驗是將各盆栽利馬豆植物phaseolus limensis var.Henderson用De Vilbiss No.52型手搖噴霧器噴灑試驗溶液至滴流(每公頃100加侖)。干后，將兩片植物葉子取下置于陪氏培養皿(100×20mm)中的濕潤濾紙上。培養皿以10只南方粘蟲三令幼蟲感染，然后加蓋。如果幼蟲在處理或三天存活，則置換濾紙，加入新的未處理的豆葉，所有的處均保持在75-80°F的通風良好的有熒光燈的室內。百分死亡率的測定是在處理后三天和六天。
整體植物的蠶豆微葉蟬試驗是用De Vilbiss No.152型手搖噴霧器將試驗溶液噴灑在盆栽的fava豆植物Vicia faba varLong Pod上，直至滴流(每公頃100加侖)，經干燥后，取下雨片植物葉置于兩個陪提氏培養皿(50×9mm)中的濕潤濾墊上，每皿一葉。每皿以5只馬鈴薯三令蛹感染，然后加蓋蓋嚴。所有處理保持在75-80°F有熒光燈的通風良好的室內。處理后三天測定百分死亡率。分離葉試驗分離葉的南方粘蟲試驗是將單個的利馬豆Phaseolus limensis Var.Woods′Prolific葉置于陪提氏培養皿(100×20mm)中的濕潤濾紙上。用旋轉盤噴霧器將試驗溶液噴在葉片上并讓其滴干，培養皿以10只南方粘蟲三令幼蟲感染，然后加蓋。如幼蟲在處理后兩天存活，則加入新的未處理的豆葉。所有處理保持在75-80°F有熒光燈的通風良好的室內。處理后兩天和四天測定其百分死亡率。
下面的表中例舉出(但不限于此)本發明的優先選擇的化合物。
在表IA、IB和IC中，SAW(6天)一欄是本發明化合物的兩種不同濃度(10和25ppm)以及在整體植物試驗中在該濃度下6天后觀察到的南方粘蟲幼蟲的百分死亡率，除非另外指明。表IA-化合物1-72
SAW(6天)化合物號 RaRbRcRdReRf10ppm 2.5ppm1CH3OCH3H CH3H CH3100 1002CH3OCH3H CH3H H NT(1)1003CH3OCH3H H H H 100 1004CH3OCH3ClH ClH NT 1005CH3OCH3ClH H CH3NT 1006CH3OCH3ClH H H 100 107CH3OCH3H H F H 100 1008CH3OCH3H H ClH NT 1009CH3OCH3BrH H H 100 010 CH3OCH3ClH F H 100 9011 CH3OCH3H ClClH 100 10012 CH3OCH3H ClH Cl100 10013 CH3OCH3H OCH3H H 100 10014 CH3OCH3F H F H 100 2015 CH3OCH3OCH3H H H 100 3016 CH3OCH3H H CH3H 100 10017 CH3OCH3H ClH H 100 10018 CH3OCH3H CH3CH3H NT 10019 CH3OCH3H F H F 100 10020 CH3OCH3H BrH H 100 6021 CH3OCH3H ClH CH3NT 10022 CH3OCH3H OCH3H CH3NT 10023 CH3OCH3H OCH3CH3H 100 10024 CH3OCH3H CH3ClH 100 10025 CH3OCH3OCH3H ClH 100 10026 CH3OCH3H BrH CH3NT 10027 CH3OCH3H BrH Cl100 10028 CH3OCH3H ClF H 100 10029 CH3OCH3H F H H 100 10030 CH3OCH3H F F H 100 100
SAW(6天)化合物號 RaRbRcRdReRf10ppm 2.5ppm31CH3OCH3OCH3HCH3H NT 10032CH3OCH3H Cl Cl Cl 10010033CH3OCH3H FF F 10010034CH3OCH3H OCH3CH3OCH310010035CH3OCH3OCH3H H OCH3100036Br OCH3H CH3H CH3NT 10037Cl OCH3H CH3H CH3NT 10038CH3OCF3H CH3H CH3NT 10039CH3OC2H5H CH3H CH3NT 10040CH3OCH3H -OCH2O- H 1001041CH3OCH3OCH3HH CH31007042CH3OCH3NO2HH H 1001043CH3OCH3H OCH3H OCH310010044CH3OCH3OCH3HH Cl 1001045CH3OCH3CH3HCH3H 1005046CH3OCH3H Br F H NT 10047CH3OCH3H FCH3H NT 10048CH3OCH3H Br OCH3Br 100NT49CH3OCH3F FF H 1001050CH3OCH3H Cl CH3H NT 10051CH3OCH3H Cl OCH3H 10010052CH3OCH3H C2H5H H 10010053CH3OCH3H ClF Cl 10010054C2H5OCH3H CH3H CH310010055C2H5OCH3H Cl H CH310010056C2H5OCH3OCH3HH H 1008057C2H5OCH3H FH F 10010058C2H5OCH3H OCH3H H 10010059C2H5OCH3H CH3H H 10010060C2H5OCH3ClHH H 1005061C2H5OCH3H Cl H Cl 10010062CH3OCH3H CH2OCH3H CH310010
SAW(6天)化合物號 RaRbRcRdReRf10ppm 2.5ppm63C2H5OCH3ClH ClH10010064CH3OCH3H OC2H5H H1001065C2H5OCH3ClH H CH310010066CH3OCH3NO2H H CH31009067Cl OCH3H CH3H HNT 100(2)68Cl OCH3H H H HNT 80(2)69Cl OCH3ClH Cl HNT 70(2)70Cl OCH3ClH H CH31001071Cl OCH3CH3H CH3H10010072C2H5OC2H5H CH3H CH3100401NT指化合物在該指定濃度下末經試驗2用分離葉法試驗，4天后進行觀察表IB-化合物73-78
化合物號表II的PLH(3天) 一欄是用濃度為10ppm的本發明化合物處理后的蠶豆微葉蟬觀察死亡率表II-對蠶豆微葉蟬的試驗結果化合物號 PLH(3天)at 10ppm54 10055 10056 10058 8059 10060 9072 6077 9078 90應知道，本發明說明書和實施例是為了說明而不是給予限制，各種變型和改變都不離開本發明的精神和范圍，如所附權利要求所限定。
權利要求
1.一種生產2-烷基-3，4-稠合雜環苯甲酸或2-鹵-3，4-稠合雜環苯甲酸的方法，包括有效地混合3，4-稠合雜環苯甲酸和一烷基鋰試劑，接著再進行與親電子試劑的反應。
2.權利要求1的生產2-烷基-3，4-稠合雜環苯甲酸的方法。
3.權利要求2的方法，其中3，4-稠合雜環苯甲酸是3，4-亞甲二氧基苯甲酸、3，4-(1，2-亞乙二氧基)苯甲酸、3，4(1，3-亞丙基二氧基)苯甲酸、3，4-(1，2-亞乙基氧基)苯甲酸或3，4-(1，3-亞丙基氧基)苯甲酸。
4.權利要求3的方法，其中親電子試劑是甲基碘或乙基碘。
5.權利要求4的生產2-甲基-3，4-亞甲二氧基苯甲酸、2-乙基-3，4-亞甲二氧基苯甲酸、2-甲基-3，4-(1，2-亞乙基二氧基)-2-甲基苯甲酸、2-乙基-3，4-(1，2-亞乙基二氧基)苯甲酸、2-甲基-3，4-(1，2-亞乙基氧基)苯甲酸、2-乙基-3，4-(1，2-亞乙氧基)苯甲酸、2-甲基-3，4-(1，3-亞丙氧基)苯甲酸或2-乙基-3，4-(1，3-亞丙氧基)苯甲酸的方法。
全文摘要
本發明涉及式N－(2－R
文檔編號C07D317/50GK1176251SQ9711844
公開日1998年3月18日 申請日期1997年9月10日 優先權日1992年11月23日
發明者Z·利德特, D·P·李, R·E·霍曼, T·R·奧比 申請人:羅姆和哈斯公司