專利名稱：雌激素劑的制作方法
技術領域：
本發明涉及用作雌激素劑的新的3-4-(2-苯基-吲哚-1-基甲基)苯基-丙烯酰胺化合物和新的2-苯基-1-4-(氨基-1-基-烷-1-炔基)芐基-1H-吲哚-5-醇化合物，以及使用這些化合物的藥物組合物和治療方法。
背景技術：
激素替代治療用于預防絕經后婦女的骨的損失早已為人所知。通常是用含有乙酸纖維素纖維，雌三醇，乙炔雌二醇的那些藥劑或從天然材料(從Wyeth-Ayerst中得到的馬雌激素)分離的絡合雌激素來滿足雌激素的供給。對于有些病人，由于非拮抗雌激素(不與孕激素聯合給藥的雌激素)對子宮組織引起的增生影響，這種治療是禁忌的。這種增生是與子宮內膜異位和/或子宮內膜癌癥的風險的增加相關的。非拮抗雌激素在乳房組織的作用還不甚清楚，但卻有些相關。雌激素的滿足可以保持骨的節省作用，同時又大大降低子宮和乳房的增生作用是明顯的。某些非甾體抗雌激素在卵巢切除鼠模型及人體臨床試驗中均顯示有保持骨質的作用。例如三苯氧胺，用于乳房癌癥治療中癥狀的減輕。已經證明其在人骨中起到類雌激素拮抗劑作用。然而，它在子宮內也是部分拮抗劑，這是有些相關的原因。那洛亞芬，一個苯并噻吩抗雌激素，在卵巢切除鼠中顯示刺激子宮生長的程度小于三苯氧胺同時保持骨節省的能力。組織選擇性雌激素的適宜綜述是Tissue-Selective Actions Of EstrogenAnalogs，Bone Vol.17，No.4，October 1995，181s-190S。
用吲哚作雌激素拮抗劑由Von Angerer在Chemical Abstracts，Vol.99，No.7(1983)，文摘號53886U，也見于J.Med.Chem.1990，33，2635-2640；J.Med.Chem.1987，30，131-136。也見于Ger.Offen.，DE 3821148A1 891228和WO 96/03375。此外，見于WO，A，9323374(Otsuka Pharmaceutical Factory，Inc)。 Yon An9erer的工作僅限于吲哚氮原子上聯接脂肪鏈和然后聯接堿性胺(或酰胺)或，芐基但不具有堿性胺。在Otsuka(日本)的世界專利中含有與本發明相關的除R3(如式I所示)定義為-SR其中R是烷基的化合物。此外，在其專利中吲哚氮原子沒有側鏈，這與本發明權利要求或實施例給出的結構相同。相關的專利WOA 9310741描述了5-羥基吲哚。WO A 9517383(kar Bio AB)描述了脂肪鏈化合物。
WO A 9517383(Karo Bio AB)描述了具有長直鏈的吲哚抗雌激素。另-個相關專利WO A 9310741描述了具有寬范圍側鏈的5-羥基吲哚。WO 93/23374(Otsuka Pharmacenticals，(日本)描述的化合物與本發明化合物的結構更相似，除了此處式I和II中關于R3在下面定義為硫代烷基的結構之外，并且參考文獻中未公開那些與本發明化合物具有相同結構的具有吲哚氮原子側鏈的化合物。
本發明描述式(I)和(II)所示的通用結構類型的化合物是雌激素激動劑/拮抗劑，用于治療與雌激素缺乏有關的疾病。本發明化合物顯示強的與雌激素受體的結合力。這些化合物被證明是沒有內在的雌激素特性的抗雌激素。在三天卵巢切除鼠模型中，式(I)化合物在單獨給藥時能夠拮抗17β一雌二醇的作用同時又沒有子宮刺激。
本發明包括如下的式(I)和(II)化合物及其藥用鹽
其中R1選自H，OH或其C1-C4酯或烷基醚，或鹵素；R2，R3，R4，R5和R6獨立地選自H，OH或其C1-C4酯或烷基醚，鹵素，氰基，C1-C6烷基或三氟甲基，條件是，當R1是H時，R2不是OH；n是2或3；X選自H，C1-C6烷基，氰基，硝基，三氟甲基，鹵素；Z選自
Y選自a)部分
其中R7和R8獨立地選自以下一組的基團H，C1-C6烷基，苯基或由-(CH2)p-連接，其中p是整數2至6，以便形成環，環可選擇地被最多3個選自下列的取代基取代；氫原子，羥基，鹵素，C1-C4烷基，三鹵代甲基，C1-C4烷氧基，三鹵代甲氧基，C1-C4烷硫基，C1-C4烷基亞磺酰基，C1-C4烷基磺酰基，羥基(C1-C4)烷基，-CO2H，-CN，-CONH(C1-C4)，-NH3，C1-C4烷基氨基，C1-C4二烷基氨基，-NHSO2(C1-C4)，-NHCO(C1-C4)，和-NO2。
b)五-，六-或七是飽和的，不飽和的或部分不飽和的雜環，該雜環含有至多兩個選自由-O-，-NH-，-N(C1-C4烷基)-，-N＝，和-S(O)m-(其中m是0-2的整數)組中的雜原子，該雜環可選擇地被1-3個獨立地選自由下列基團組成的取代基取代；氫原子，羥基，鹵素，C1-C4烷基，三鹵代甲基，C1-C4烷氧基，三鹵代甲氧基，C1-C4酰氧基，C1-C4烷硫基，C1-C4烷基亞磺酰基，C1-C4烷基磺酰基，羥基(C1-C4)烷基，被1至3個(C1-C4)烷基，-CO2H-，-CN-，-CONHR1-，-NH2-，(C1-C4)烷基氨基，二(C1-C4)烷基氨基，-NHSO2R1-，-NHCOR1-，-NO2-取代的苯基；c)由一個五或六員雜環與苯環稠合組成的二環環系，該雜環含有最多2個選自-O-，-NH-，-N(C1-C4烷基)-，和-S(O)m-(其中m是0-2的整數)的雜原子，該雜環可選擇地被1-3個獨立地選自由下列基團組成的取代基取代；氫原子，羥基，鹵素，C1-C4烷基，三鹵代甲基，C1-C4烷氧基，三鹵代甲氧基，C1-C4酰氧基，C1-C4烷硫基，C1-C4烷基亞磺酰基，C1-C4烷基磺酰基，羥基(C1-C4)烷基，被1至3個(C1-C4)烷基，-CO2H-，-CN-，-CONHR1-，-NH2-，(C1-C4)烷基氨基，二(C1-C4)烷基氨基，-NHSO2R1-，-NHCOR1，-NO2取代的苯基。
上述通過連環的R7和R8形成的環可以包括但不限于為氮丙啶，氮雜環丁烷，吡咯烷，哌啶，或六亞甲基胺環。
更優選的是，當R7和R8連接在一起為-(CH2)p-時，這樣形成的環可選擇地被1-3個含有C1-C3烷基，三氟甲基，鹵原子，氫原子，苯基，硝基，-CN的取代基所取代。
本發明最優選的化合物是那些含有上面式I或II結構的化合物及其藥用鹽，其中R1是OH；R2-R6如上定義；X則選自Cl，NO2，CN，CF3，或CH3；和Y是部分
和R7和R8連接在一起為-(CH2)p-，其中p是4至6的整數，形成可選擇地被最多3個選自下列的取代基取代的環，這些取代基是氫原子，羥基，鹵素，C1-C4烷基，三鹵代甲基，C1-C4烷氧基，三鹵代甲氧基，C1-C4烷硫基，C1-C4烷基亞磺酰基，C1-C4烷基磺酰基，羥基(C1-C4)烷基，-CO2H，-CN，-CONH(C1-C4)烷基，-NH3，(C1-C4)烷基氨基，二(C1-C4)烷基氨基，-NHSO2(C1-C4)，-NHCO(C1-C4)烷基，和-NO2。
本發明包括與無機或有機酸通過加成反應形成的藥用鹽。無機酸如鹽酸，氫溴酸，氫碘酸，硫酸，磷酸，硝酸可以使用，有機酸如乙酸，丙酸，檸檬酸，馬來酸，蘋果酸，酒石酸，鄰苯二甲酸，琥珀酸，甲磺酸，對甲苯磺酸，萘磺酸，樟腦磺酸，苯磺酸同樣也可使用。已知含有堿性氮原子的化合物可以與許多不同的酸(質子酸和非質子酸)配合并且本發明化合物優選以其酸加成鹽形成服用。
本發明化合物是部分雌激素激動劑并且具有與雌激素受體的高親和性。不同于許多雌激素，然而，這些化合物不引起子宮濕重量的增加。這些化合物在子宮中是抗雌激素的并且能全完拮抗雌激素激動劑在子宮組織中的營養作用。這些化合物可用于治療或預防哺乳動物由雌激素不足引起的或與之有關的疾病狀態或癥狀。
本發明化合物通過降低膽固醇和預防骨的損失而具有類雌激素激動劑的作用。因此，這些化合物可用于治療許多疾病包括骨質疏松，前列腺肥大，不育癥，乳腺癌，子宮內膜腫瘤，心血管疾病，避孕，阿耳茨海默氏疾病，黑素瘤。此外，這些化合物能用于絕經后婦女激素的替代沿療或對其它雌激素不足狀態可使雌激素供給的補充。
本發明化合物也可用于骨的損失的治療方法中，這種骨損失是由于個體中新的骨組織的形成和老組織的再吸收的不平衡，而導致骨的凈損失。這種骨的缺失可導致大量個體，特別是絕經后婦女，子宮切除后婦女，接受或已接受長期皮質甾類治療的患者，性腺發育不全者，和患庫興氏綜合癥的患者。對于骨復位的特別需要可以給骨折，有缺陷骨架的患者，和那些接受與骨相關的外科手術和/或假體移植的患者使用這些化合物。除了上述這些問題，這些化合物還可用于治療關節炎，佩吉特疾病，骨軟化，骨質缺乏，子宮內膜癌癥，多發性骨髓瘤和其它形式的對骨組織有害影響的癌癥。此外所列的疾病的治療方法可以理解為包括給需要這種治療的患者服用藥學有效量的一個或多個本發明化合物或其藥用鹽。本發明也包括使用一個或多個這些化合物，和/或其藥用鹽，與一個或多個藥用載體，賦形劑等的藥物組合物。
可以理解，這些化合物的服藥劑量，方案和方式將根據疾病和被治療的患者變化并且涉及醫師的判斷。優選在服用此處的化合物時開始以低劑量并增加直至達到所需效果。
這些化合物的有效服用的劑量以大約0.1mg/天至大約1000mg/天。優選地，服藥可以約50mg/天至600mg/天的單劑或以二或多個分劑量服用。這種劑量可以直接用活性化合物以多種方式服藥到患者的血流中，包括口服，非腸道給藥(包靜脈注射，腹腔注射和皮下注射)，和透皮給藥。
為了公開的目的，透皮給藥可以理解為包括所有通過體表或身體的內通道包括上皮和粘膜組織的服藥。這種服藥可通過用這些化合物或其藥用鹽在洗液，乳劑，泡沫，碎片，懸浮液，溶液和栓劑(直腸或陰道)中來完成。
含有本發明化合物的口服制劑包括任何的常規使用的口服形式，包括片劑，膠囊，頰給藥形式，錠劑，糖錠和口服液，懸浮液或溶液。膠囊可以含有活性化合物與惰性充填劑和/或稀稀劑例如藥用淀粉(如玉米，馬鈴薯或木薯淀粉)，糖，人造甜味劑，粉沫纖維素，如晶體和微晶纖維素，面粉，明膠，樹膠等的混合物。可用的片劑可以通過常規的壓片。濕粒化或干粒化方法并使用藥用稀釋劑，粘合劑，潤滑劑，崩解劑，懸浮劑或穩定劑，包括，但不限于硬脂酸鎂，硬脂酸，滑石，十二烷基硫酸鈉，微晶纖維素，羧甲基纖維素鈣，聚乙烯吡咯烷酮，明膠，藻酸，金合歡膠，黃原膠，檸檬酸鈉，復合硅膠，碳酸鈣，甘氨酸，糊精，蔗糖，山梨醇，磷酸二鈣，硫酸鈣，乳糖，高嶺土，甘露糖醇，氯化鈉，滑石，干淀粉和糖粉制成。此處的口服制劑可以用標準延遲或控時釋放制劑來改變活性化合物的吸收。栓劑可以用常規材料，包括可可油，加或不加蠟來改變栓劑的熔點，和甘油來制備。水溶性栓劑基質，例如不同分子量的聚乙二醇也可使用。
本發明化合物一般可根據下列的反應流程1和2來合成。流程
圖1
流程圖1中起始的吲哚的合成可通過在適宜的高沸點溶劑如DMF中被適當取代的苯胺(1)和被適當取代的α-溴代苯基苯丙酮(2)來完成。然后將產物用4-溴芐基溴化物進行烷基化得取代的吲哚(3)。在這一點上，可將苯酚(如果出現)去保護。通常，苯酚用芐醚保護并可常規地用TMSI去除。可以在Heck反應條件下用純Et3N或Et3N/CH3CN結合丙烯酰胺。流程圖2
流程圖2中起始的吲哚的合成可以在適當的高沸點溶劑如DMF中加熱被適當取代的苯胺(1)與被適當取代的α-溴代苯基烷基苯酮(2)而完成。然后可將產物用4-碘芐基溴化物烷基化而得到吲哚(3)。在這一點，可將苯酚(如果出現)脫保護。通常，苯酚可以用芐醚保護并可常規地用TMSI去除。然后可以將炔丙胺結合到苯基碘化物上。炔丙胺一般可由炔基溴化物或甲苯磺酰炔基酯通過與適當的胺進行取代來制備。取代反應可以就地完成，不需分離炔丙胺。3-位不是烷基取代的化合物可以通過先合成3-位有H取代的吲哚來制備。然后可將吲哚進行親電鹵化，甲酰化等，得到其它3-位取代的化合物。
此處用于反應的溶劑是不需進一步純化的無水Aldrich Sure Seal TM。試劑一般為Aldrich的并不需進一步純化便使用。所有反應是在氮氣中進行。色譜中使用的是230-400目硅膠(Merck Grade 60，AldrichChemical Company)。薄層色譜用EM Science的硅膠60 P254板。1H NMR譜是用Bruker AM-400儀在DMSO中得到的并且化學位移以ppm表示。熔點用Thomas-Hoover儀測定并且未校正。IR譜是用Perkin-Elmer衍射光柵計或Perkin-Elmer 784分光光度計記錄的。質譜是用Kratos MS 50或Finnigan 8230質譜儀測定的。元素分析是用Perkin-Elmer2400元素分析儀測定的。分析值在0.4％理論值中。
本發明通過下列不依限制的實施例來進一步說明。
實施例15-芐氧-2-(4-芐氧基-苯基)-3-甲基-1H-吲哚在燒瓶中加入4-芐氧基苯胺(45g，0.23mol)，4’-芐氧-2-溴苯基苯丙酮(21g，O.066mol)，和DMF(50ml)。將反應物回流加熱30分鐘然后冷卻至室溫，然后使其在EtOAc(250ml)和1N HCl(水溶液)(100mL)間分配。將EtOAc部分用NaHCO3(水溶液)和鹽水洗滌，用MgSO4干燥。將溶液濃縮并將殘余物用CH2Cl2提取并加入己烷沉淀出25g固體粗品。將固體溶于CH2Cl2中并在硅膠上蒸發再用CH2Cl2/己烷(1∶5)進行色譜分離得到9.2g褐色固體(33％)MPt＝150-152℃；1H NMR(DMSO)10.88(s，1H)，7.56(d，2H，J＝8.8Hz)，7.48(d，4H，J＝7.9Hz)，7.42-7.29(m，6H)，7.21(d，1H，J＝7.0Hz)，7.13(d，2H，J＝8.8Hz).7.08(d，1H，J＝2.2Hz)，6.94(dd，1H，J＝8.8，2.4Hz)，5.16(s，2H)，5.11(s，2H)，2.33(s，3H)IR(KBr)3470，2880，2820，1620cm-1；MS cI m/z419.
實施例25-芐氧-2-(4-氟-苯基)-3-甲基-1H-吲哚類似地制備標題化合物(3)Mp＝132℃，1HNMR(DMSO)11.0(s，1H)，7.68-7.64(m，2H)，7.49-7.47(m，2H)，7.41-7.31(m，5H)，7.23(d，1H，J＝8.8Hz)，7.10(d，1H，J＝2.4Hz)，6.82(dd，1H，J＝8.8，2.4Hz)，5.11(s，2H)，2.34(s，3H)；MS EI m/z 331；CHN calcd for C22H18FNO。
實施例35-芐氧-2-(4-芐氧-苯基)-3-甲基)-1-基甲基-(4-苯基溴化物)-吲哚將60％ NaH(0.17g，7.1mmol)的DMF(20mL)溶液冷卻至0℃用在其中滴加芐氧吲哚1(2.5g，5.94mmol)的DMF(10m1)溶液來處理。15分鐘后，再滴加4’-溴芐基溴化物(1.63g，6.53mmol)的DMF(10mL)溶液。將反應物在0℃攪拌5分鐘然后再在室溫20分鐘。將反應混合物用乙醚(300mL)稀釋并用NH4Cl(2×25mL)然后NHCO3(1×25mL)，和鹽水(25mL)洗滌。將有機提取物用MgSO4干燥并濃縮。將殘余物用THF/己烷結晶得到2.7g(77％)2Mp＝144-146℃；1HNMR(CDCl3)7.51-7.36(m，8H)，7.34(d，4H，J＝8.6Hz)，7.20(d，2H，J＝8.8Hz)，7.15(d，1H，J＝2.4Hz)，7.03-7.00(m，3H)，6.89(dd，1H，J＝8.8，2.4Hz)，6.80(d，2H，J＝8.6Hz)，5.14(s，2H)，5.12(s，2H)，5.09(s，2H)，2.25(s，3H)；IR(KBr)3400，3020，1600cm-1；MS eI m/z587.
實施例45-芐氧-2-(4-氟-苯基)-3-甲基)-1-基甲基-(4-苯基溴化物)-吲哚類似地制備標題化合物化合物5。Mp＝139-139.5℃；1H NMR(DMSO)7.49-7.46(m，2H)，7.41-7.37(m，6H)，7.33-7.27(m，4H)，7.24(d，1H，J＝8.8Hz)，7.16(d，1H，J＝2.2Hz)，6.84(dd，1H，J＝8.8，2.4Hz).6.73(d，1H，J＝8.6Hz)，5.2(s，2H)，5.12(s，2H)，2.15(s，3H)；IR(KBr)2920，1630cm-1；MS eI m/z(499/501，出現Br)；CHN calcd for C29H23BrFNO.
實施例52-(4-羥苯基)-3-甲基)-1-基甲基-(4-苯基溴化物)-引哚-5-醇將由5(0.5g，0.85mmol)和CH2Cl2(10mL)組成的溶液在室溫通過滴加3.5當量TMSI(0.47mL，3.0mmol)處理。兩小時后，將反應停止并于其中再加2.2當量TMSI并將反應物加熱回流5小時。將反應物冷卻至0℃并緩慢加入甲醇以猝滅反應。將反應物用乙醚(25mL)稀釋并用NaHCO3(25mL)，10％Na2SO3(25mL)和鹽水洗滌。將乙醚層用MgSO4干燥并濃縮到硅膠上。用EtOAc/己烷(1∶4至1∶1)進行色譜得到0.25g3(71％)；Mp＝83-86℃；1HNMR(CDCl3)苯酚上的2H寬峰(＞10)，s7.35(d，2H，J＝9.0Hz)，7.15(d，2H，J＝8.8Hz)，7.01(dd，1H，J＝2.4，0.4HZ)，6.86(d，2H，J＝8.8HZ)，6.80(d，1H，J＝8.6Hz)，6.72(dd，1H，J＝8.6，2.4Hz)，5.10(s，2H)，4.88(s，1H)，4.50(s，1H)， 2.21(s，3H)；MS eI m/z407/409含有Br；IR 3390，2900，1600cm-1；CHN calc′d for C22H18BrNO2+0.25EtOAc.
實施例62-(4-氟-苯基)-3-甲基)-1-基甲基-(4-苯基溴化物)-吲哚-5-醇類似地制備標題化合物為化合物7并分離為泡沫1H NMR (DMSO)8.79(s，1H)，7.39-7.34(m，4H)，7.32-7.30(m，3H)，7.11(d，1H，J＝8.8Hz)，6.85(d，1H，J＝2.2Hz)，6.74(d，1H，J＝2.4Hz)，6.63(dd，1H，J＝8.6，2.2Hz)，5.16(s，2H)，2.11(s，3H)；IR(KBr)3400，2900，1630cm-1；MS eI m/z 409/411 contains Br.吲哚丙烯酰胺的一般制備方法。
將實施例3在Et3N的溶液中用三-鄰-甲苯基膦(10mol％)和丙烯酰胺(1.25當量)處理并加N2充分吹掃并加入Pd(OAc)2(2.5mol％)。將反應物在密封管中加熱至100-110℃直至用TLC分析反應完全。將粗反應物濃縮并直接結晶或在硅膠上色譜純化。
實施例7(E)-N，N-二乙基-3-{4-5-羥基-2-(4-羥基-苯基)-3-甲基-吲哚-1-基甲基-苯基}-丙烯酰胺Mp＝160-165℃；1H NMR 9.67(s，1H)，8.72(s，1H)，7.50(d，2H，J＝8.1Hz)，7.37(d，1H，J＝15.4Hz)，7.17(d，2H，J＝8.3Hz)，7.06(d，1H，J＝8.8Hz)，6.97(d，2H，J＝15.4Hz)，6.86-6.82(m，5H)，6.58(dd，1H，J＝8.6，2.2Hz)，5.19(brs，2H)，3.47-3.42(m，2H)，3.34-3.30(m，2H)，2.09(s，3H)，1.10(t，3H，J＝7.0Hz)，1.03(t，3H，J＝7.0Hz)；IR(KBr)3300，2950，1660，1580cm-1；MS(eI)m/z 454；CHN calc′d for C29H30N2O3+0.15CH2Cl2+0.30H2O.
實施例81(E)-N-叔丁基-3-{4-5-羥基-2-(4-羥基-苯基)-3-甲基-吲哚-1-基甲基-苯基}-丙烯酰胺Mp＝168-170℃；1H NMR 9.66(s，1H)，8.71(s，1H)，7.66(s，1H)，7.34(d，2H，J＝8.3Hz)，7.24(d，1H，J＝15.8Hz).7.15(d，2H，J＝8.3Hz)，7.05(d，1H，J＝8.6Hz)，6.85-6.82(m，5H)，6.59-6.56(m，1H)，6.55(d，1H，J＝16.0Hz)，5.18(s，2H)，2.11(s，3H)，1.28(s，9H)；IR(KBr)3350，2950，1660，1620；MS(eI)m/z 454；CHN calc′d for C29H30N2O3+0.4H2O實施例9(E)-吡咯烷基-3-{4-5-羥基-2-(4-羥基-苯基)-3-甲基-吲哚-1-基甲基-苯基}-丙烯酰胺Mp＝170-175℃；1H NMR 9.67(s，1H)，8.71(s，1H)，7.49(d，2H，J＝8.1Hz)，7.35(d，1H，J＝15.4Hz)，7.16(d，2H，J＝8.6Hz)，7.05(d，1H，J＝8.8Hz)，6.88-6.81(m，6H)，6.57(dd，1H，J＝8.6，2.2Hz)，5.19(brs，2H)，3.56(t，2H，J＝6.6Hz)，3.35(m，2H)，2.11(s，3H)，1.87(p，2H，J＝7.0Hz)，1.77(p，2H，J＝7.0Hz)；MS m/z 452；CHN calc′d for C29H28N2O3+0.1MeOH+1.3H2O.
實施例10(E)-N，N-二甲基-3-{4-5-羥基-2-(4-羥基-苯基)-3-甲基-吲哚-1-基甲基-苯基}-丙烯酰胺Mp＝278-280℃；1H NMR(DMSO)9.65(s，1H )，8.70(s，1H)，7.50(d，2H，J＝8.1Hz)，7.33(d，1H，J＝15.4Hz)，7.15(d，2H，J＝8.6Hz)，7.07(d，1H，J＝15.6Hz)，7.05(d，1H，J＝8.8Hz)，6.85-6.80(m，5H)，6.57(dd，1H，J＝8.6，2.4Hz)，5.19(s，2H)，3.09(s，3H)，2.88(s，3H)，2.11(s，3H)；MS eI m/z 426；IR(KBr)3410，3220，1650，1580cm-1；CHN calc′d for C27H26N2O3+0.5H2O.
實施例11(E)-N，N-二丁基-3-[4-5-羥基-2-(4-羥基-苯基)-3-甲基-吲哚-1基甲基-苯基}-丙烯酰胺Mp＝126-128℃，1H NMR(DMSO)9.65(s，1H)，8.70(s，1H)，7.48(d，2H，J＝8.3Hz)，736(d，1H，J＝152Hz)，7.16(d，2H，J＝8.6Hz)，7.05(d，1H，J＝8.6Hz)，6.97(d，1H，J＝15.2Hz)，6.86-6.81(m，5H)，6.57(dd，1H，J＝8.8，2.4Hz)，5.19(s，2H)，3.39(t，2H，J＝7.0Hz)，3.29(t，2H，J＝7.2Hz)，2.11(S，3H)，1.48-1.43(M，4H)，1.29-1.20(M，4H)，0.87(t，6H，J＝7.2Hz)；MS eI m/z510；IR(KBr)3300，2920，2900，2850，1650，1625，1580cm-1；CHN calc′d forC33H38N2O3.
實施例12(E)-N-丁基，N’-甲基-3-{4-5-羥基-2-(4-羥基-苯基)-3-甲基-吲哚-1-基甲基-苯基}-丙烯酰胺Mp＝240-242℃；1H NMR(DMSO)9.66(s，1H)，8.70(s，1H)，7.50(d，2H，J＝8.1Hz)，7.38-7.32(m，1H)，7.16(d，2H，J＝6.8Hz)，7.06-7.01(m，2H)，6.85-6.81(m，5H)，6.57(dd，1H，J＝8.6，2.2Hz)，5.19(s，2H)，3.44，3.33(2t，2
H，J＝7.2Hz)，3.06，2.87(2s，3H)，2.11(s，3H)，1.45(m，2 H)，1.24(p，2H，J＝7.5Hz)，0.87(t，3H，J＝7.2Hz)；Ms eI m/z 468；IR(KBr)3300，1660，1590cm-1；CHN calcd for C30H32N2O3+0.2H2O.
實施例13(E)-嗎啉代-3-{4-5-羥基-2-(4-羥基-苯基)-3-甲基-吲哚-1-基甲基-苯基}-丙烯酰胺Mp＝165-167℃，1H NMR(DMSO)9.66(s，1H)，8.71(s，1H)，7.52(d，2H，J＝8.1Hz)，7.39(d，1H，J＝15.4Hz)，7.15(d，2H.J＝8.6Hz)，7.12(d，1H，J＝15.4Hz)，7.06(d，1H，J＝8.6Hz)，6.85-6.81(m，5H)，6.57(dd，1H，J＝8.6，2.2Hz)，5.19(s，2H)，3.65-3.64(m，2H)，3.59-3.53(m，6H)，2.11(s，3H)；IR(KBr)3330，1650，1620，1580cm-1；MS(FAB)m/z 469(M+H+)；CHN calc′d forC29H28N2O4+0.5H2O.
實施例14(E)-3-{4-5-羥基-2-(4-羥基-苯基)-3-甲基-吲哚-1-基甲基-苯基}-丙烯酰胺Mp＝161-163℃，1H NMR(DMSO)9.65(s，1H)，8.70(s，1H)，7.48(s，1H)，7.37(d，2H，J＝8.35Hz)，7.30(d，1H，J＝15.8Hz)，7.14(d，2H，J＝8.35Hz)，7.04(d，2H，J＝8.6Hz)，6.85-6.81(m，5H)，6.57(dd，1H，J＝8.8，2.4Hz)，6.48(d，1H，J＝15.8Hz)，5.18(s，2H)，2.10(s，3H)；IR(KBr)3320，3180，1660，1580cm-1；MS(FAB)m/z 399(M+H+)；CHN calc′d for C25H22N2O3+1.3H2O.
實施例15(E)-N，甲基-3-{4-5-羥基-2-(4-羥基-苯基)-3-甲基-吲哚-1-基甲基-苯基}-丙烯酰胺
Mp＝155-158℃；1H NMR(DMSO)9.64(s，1H)，8.70(s，1H)，7.99(d，1H，J＝4.4Hz)，7.37(d，2H，J＝8.1Hz)，7.30(d，1H，j＝15.8Hz)，7.14(d，2H，J＝8.6Hz)，7.03(d，1H，J＝8.6Hz)，6.85-6.81(m，5H)，6.57(dd，1H，J＝8.6，2.4Hz)，6.48(d，1H，J＝15.8Hz)，5.18(s，2H)，2.66(d，3H，J＝4.6Hz)，2.10(5，3H)；IR(KBr)3400，1660，1620cm-1；MS eI m/z 412；CHN calc′d for C26H24N2O3+0.4H2O.
實施例16(E)-N，N-二丁基-3-{4-5-羥基-2-(4-氟-苯基)-3-甲基-吲哚-1-基甲基-苯基}-丙烯酰胺Mp＝180℃；1H NMR(DMSO)8.77(s，1H)，7.48(d，2H，J＝8.4Hz)，7.41-7.38(m，3H)，7.38-7.29(m，3H)，7.13(d，1H，J＝8.8Hz)，6.97(d，1H，J＝15.4Hz)，6.85(d，1H，J＝2.4Hz)，6.80(d，2H，J＝8.1Hz)，5.2(s，2H)，3.40-3.36(m，2H)，3.30-3.27(m，2H)，2.10(s，3H)，1.50-1.40(m，4H)，1.29-1.21(m，4H)，0.86(t，6H，J＝7.2Hz)；IR(KBr)3180，2950，2900，2850，1650，1590cm-1；MS eI m/z 512；CHN calcd for C33H37N2O2.
實施例17(E)-N-丁基，N’-甲基-3-{4-5-羥基-2-(4-氟-苯基)-3-甲基-吲哚-1-基甲基-苯基}-丙烯酰胺Mp＝153-153.5℃；1H NMR(DMSO)8.77(s，1H)，7.50(d，2H，J＝8.1Hz)，7.42-7.36(m，2H)，7.35-7.28(m，3H)，7.13(d，1H，J＝8.8Hz)，7.03(dd，1H，J＝15.4，2.6Hz)，6.84(d，1H，J＝2.4Hz)，6.80(d，2H，J＝8.1Hz)，6.62(dd，1H，J＝8.8，2.4Hz)，5.21(s，2H)，3.44，3.41(2t，2H，J＝7.0Hz)，3.06，2.87(2s，3H)，2.10(s，3H)，1.49-1.42(m，2H)，1.27-1.20(m，2H)，0.86(t，3H)；IR(KBr)3300，2950，2860，1645，1580cm-1；MS eI m/z 470；CHN calcd for C30H31FN2O2.
實施例185-芐氧基-2-(4-芐氧基-苯基)-3-甲基-1H-吲哚在燒瓶中加入4-芐氧基苯胺(45g，0.23mol)，4’-芐氧基-2-溴苯基苯丙酮(21g，0.066mol)，和DMF(50mL)。將反應物加熱回流30分鐘然后冷卻至室溫并使其在EtOAc(250mL)和1N HCl(水溶液)(100mL)間分配。將EtOAc部分用NaHCo3(水溶液)和鹽水洗滌，用MgSO4干燥。將溶液濃縮并將殘余物用CH2Cl2提取并加入己烷沉淀出25g固體粗品。將固體溶于CH2Cl2中并在硅膠上蒸發再用CH2Cl2/己烷(1∶5)色譜純化得到9.2g褐色固體(33％)Mpt＝150-152℃；1HNMR(DMSO)10.88(s，1H)，7.56(d，2H，J＝8.8Hz)，7.48(d，4H，J＝7.9Hz)，7.427.29(m，6H)，7.21(d，1H，J＝7.0Hz)，7.13(d，2H，J＝8.8Hz)，7.08(d，1H，J＝2.2Hz)，6.94(dd，1H，J＝8.8，2.4Hz)，5.16(s，2H)，5.11(s，2H)，2.33(s，3H)；IR(KBr)3470，2880，2820，1620cm-1；MS eI m/z 419.
實施例195-芐氧基-2-(4-芐氧基-苯基)-3-甲基)-1-基甲基-(4-苯基碘化物)-吲哚將4(3.0g，7.4mmol)的DMF(25mL)溶液用NaH(60％分散液，0.21g，8.9mmol)處理并在室溫攪拌15分鐘。在其中加入4-碘溴化芐溴化物(2.2g，7.4mmol)并將反應物攪拌1小時。將反應混合物傾倒入水中并用EtOAc萃取，用MgSO4干燥并濃縮。粗品用乙醚研制得到2.2g白色固體產物Mpt＝153-156℃，1H NMR(DMSO)7.54(d，2H)＝8.6Hz)，7.52-7.45(m，4H)，7.37-7.29(m，6H)，7.27(d，2H，J＝8.8Hz)，7.17(d，1H，J＝9.0Hz)，7.13(d，1H，J＝2.2Hz)，7.10(d，2H，J＝8.8Hz)，6.81(dd，1H，J＝8.8，2.4Hz)，6.60(d，2H，J＝8.3Hz)，5.18(s，2H)，5.12(s，2H)，5.11(s，2H)，2.15(s，3H)；MS eI m/z 635.
實施例202-(4-羥苯基)-3-甲基)-1-基甲基-(4-苯基碘化物)-吲哚-5-醇將4(2.2g，3.5mmol)的CHCl3溶液用碘化三甲基硅烷(1.04mL，7.0mmol)處理并將反應物加熱至回流。2小時后，再加3當量碘化三甲基硅烷并將反應物室溫攪拌18小時。加入甲醇(5mL)猝滅反應。有機層用10％的Na2SO3水溶液，HCl(1M)水溶液洗滌并用MgSO4干燥。將溶液濃縮并在硅膠上用EtOAc/己烷(3∶7)進行色譜純化得到4a為泡沫(1.2g)1H NMR 9.65(s，1H)，8.71(s，1H)，7.54(d，2H，J＝8.3Hz)，7.12(d，2H，J＝8.3Hz)，7.02(d，1H，J＝8.6Hz)，6.84-6.80(m，3H)，6.61(d，2H，J＝8.3Hz)，6.57(dd，1H，J＝6.4Hz)，5.12(s，2H)，2.09(s，3H)；MS eI m/z 455.吲哚炔丙胺制備的一般方法實施例21-23的標題化合物可以用將含有10倍摩爾過量的二級胺的DMF溶液冷卻至0℃并用炔丙溴化物(3當量，80％的甲苯溶液)處理來制備。在0℃1小時后，將反應物在室溫1小時。加入吲哚碘化物(4a，1當量)接著加入Cu(I)I(0.1當量)和Pd(PPh3)2Cl2(0.035當量)。然后將反應混合物攪拌16-48小時然后將其傾倒入水中并用EtOAc萃取。將EtOAc部分濃縮并在硅膠上用EtOAc/己烷為洗脫系統進行色譜純化。
實施例212-(4-羥基-苯基)-3-甲基-1-4-(3-N，N-二甲基-1-基-丙-1-炔基)-芐基-1H-吲哚-5-醇Mp＝173-176℃；1H NMR(DMSO)9.64(s，1H)，8.70(s，1H)，7.25(d，2H，J＝8.1Hz)，7.12(d，2H，J＝8.3Hz)，7.03(d，1H，J＝8.6Hz)，6.83-6.78(m，5H)，6.57(dd，1H，J＝8.8，2.4Hz)，5.17(s，2H)，3.39(s，2H)，2.19(s，6H)，2.10(s，3H)；IR(KBr)3390，1490cm-1；MS esI 411(M+H+).
實施例222-(4-羥基-苯基)-3-甲基-1-4-(3-哌啶-1-基-丙-1-炔基)-芐基-1H-吲哚-5-醇Mp＝118-123℃；1H NMR(DMSO)9.65(s，1H)，8.71(s，1H)，7.24(d，2H，J＝8.1Hz)，7.12(d，2H，J＝8.6Hz)，7.02(d，1H，J＝8.6Hz)，6.83-6.80(m，5H)，6.57(dd，1H，J＝8.6，2.2Hz)，5.17(s，2H)，3.39(s，2H)，2.41(m，4H)，2.10(s，3H)，1.48(p，4H，J＝5.7Hz)，1.36-1.33(m，2H)；IR(KBr)3400，2920，1620，1420cm-1；MS EI m/z 450；CHN calc′d for C30H30N2O2+0.25H2O實施例232-(4-羥基-苯基)-3-甲基-1-4-(3-吡咯烷-1-基-丙-1-炔基)-芐基-1H-吲哚-5-醇(5c)Mp＝174-176℃；1H NMR(DMSO)9.64(s，1H)，8.70(s，1H)，7.23(d，2H，J＝8.3Hz)，7.11(d，2H，J＝8.6Hz)，7.02(d，1H，J＝8.8Hz)，6.84(m，5H)，6.57(dd，1H，J＝8.6，2.2Hz)，5.17(s，2H)，3.53(s，2H)，2.53-2.51(m，4H)，2.09(s，3H)，1.69-1.66(m，4H)；IR(KBr)3400，2920，2900，1620c-1；MS cIm/z 436；CHN calcd for C29H28N2O2+0.7H2O.生物學方法體外雌激素受體結合測定受體的制備使超表達雌激素受體的CHO細胞在DMEM+10％活性炭包衣的葡聚糖，已脫色的胎牛血清中的150mm2盤上生長。將該盤用PBS洗滌兩次并用10mM Tris-HCl，pH7.4，1mM EDTA洗滌一次。通過刮面收集細胞然后將細胞懸液于冰中。在手提式電動組織研磨機上用2個10-秒破裂將細胞破碎。將粗制品在12000g離心20分鐘接著在轉速100000g離心60分鐘得到核糖體游離胞質溶膠。然后將胞質溶膠在-80℃冷凍并儲藏。用參考標準蛋白進行BCA測定以確定胞質溶膠中的蛋白質濃縮物。結合測定條件在與投入的3H-17β-雌二醇總量的結合＜2.0％的96-孔板(聚苯乙烯*)上進行競爭性測定并且每個數據收集三份。將100uG/100μL的受體制品在每個孔上分成等份。將50uL體積的2.5nM3H17β-雌二醇十競爭劑(或緩沖液)的飽和劑量加到初級競爭中，而測定100×和500×競爭劑時，則僅用0.8nM317β-雌二醇。將該板在室溫保溫2.5小時。在保溫時間結束時將150uL冰冷卻的活性炭包衣的葡聚糖(5％活性炭包衣0.05％ 69k葡聚糖)加入每個孔中并將該板立即在4℃99g離心5分鐘。將200μL上清液除去依閃爍計數。無論哪一個先出現，樣品計數2％或10分鐘。由于聚苯乙烯吸收少量3H17β-雌二醇，含有放射性和胞質溶膠，但不用活性炭操作的孔包含定量有效同位素。同時，含有放射性但沒有胞質溶膠的孔用活性炭操作以測定未除去的3H17β-雌二醇的DPM。使用Corning#25880-96，96-孔板，因為經證明它們結合雌二醇的量最少。結果分析通過Beckman LS7500閃爍計數儀用一套猝滅標準物將放射性的每分鐘計數(CPM)自動轉變為每分鐘衰變(DPM)以使每個樣品產生一個H#。用下式計算在100倍或500倍競爭劑存在時雌二醇結合的百分數((DPM樣品-未用活性炭除去的DPM)/(DPM雌二醇-未用活性炭除去的DPM))×100％二雌二醇結合％為了得到IC50曲線，將結合％對化合物繪圖。IC50值是由在500×競爭劑顯示＞30％競爭的化合物濃度產生。對于該方法的描述，可見Hulme，E.C.，1992版。Receptor-Ligand Interactions；APractical Approach，IRL Press，New York(特別見第8章)。IShikawa細胞堿性磷酸酶測定細胞的保持和處理將Ishikawa細胞保持在含有苯酚紅+10％胎牛血清的DMEM/F12(50％∶50％)中并給培養基供給2mM Glutamax，1％ Pen/Strap和1mM丙酮酸鈉。在每個試驗(處理細胞)前5天將培養基變成除去苯酚紅的DMEM/F12+10％活性炭包衣的10％葡聚糖的已脫色的血清。在試驗的前一天，將細胞用0.5％胰蛋白酶/EDTA收集并置于密度為5×104細胞/孔的96-孔組織培養板上。試驗化合物的劑量除10-6M(化合物)+10-9M17β-雌二醇外還有10-6，10-7和10-8M來評價化合物作抗雌激素的能力。測定前將細胞處理48小時。每個96-孔板含有一個17-β-雌二醇對照。每個劑量的樣品群為n＝8。堿性磷酸酶測定在48小時后抽吸培養基并將細胞用磷酸緩沖鹽水(PBS)洗三次。將50μL裂解緩沖液(0.1M Tris-HCl，pH9.8，0.2％Triton X-100)加入到每個孔中。將板置-80℃15分鐘。將板在37℃保溫接著在每個孔中加入150μL含有4mM磷酸對-硝基苯酯(pNPP)的0.1M Tris-HCl pH9.8(最終濃度，3mMpNPP)。
用KineticCalc Application程序(Bio-Tek，Instruments，Inc.，Winooski，VT)進行吸光度和斜率的計算。在反應動力曲線(光密度每5分鐘讀取作30分鐘吸收讀取)的線性部分上平均，其結果表示為酶反應(斜率)速率的平均+/-S.D.。化合物結果概括為與1nM17β-雌二醇相關的響應的百分數。
用堿性磷酸酶法測定不同化合物的雌激素活性并計算相應的ED50值(95％ C.I)。下列四條用作參考標準17β-雌二醇0.03nM17α-雌二醇1.42nM雌二醇 0.13nM雌酮 0.36nM該方法的描述可見Holinka，C.F.，Hata，H.Kuramoto，H.和Gurpide，E.(1986)的甾體激素和抗甾體對人體子宮內膜癌細胞(Ishikawa Line)的堿性磷酸酶活性的影響。Littlefield，B.A.Gurpide，E.Markiewicz，L.McKinley，B.的Cancer Research.462771-2774，和Hochberg，R.B.(1990)的Ishikawa細胞中基于刺激堿性磷酸酯的簡單和敏感微量滴定板的雌激素生物測定；D5腎上腺甾體化合物的雌激素作用。Endocrinology，62757-2762。2X VIT ERE轉染測定細胞的保持和處理將用人體雌激素受體穩定轉染的Chinese Hamster Ovary細胞(CHO)在DMEM+10％胎牛血清(FBS)中保持。處理前48小時將生長培養基換成沒有苯酚紅的DMEM+10％葡聚糖包衣的活性炭脫色PBS(處理培養基)。將細胞置于密度為5000細胞/孔的含有200μL培養基/孔的96-孔板上。磷酸鈣轉染將報道DNA(在基本胸苷激酶促進劑前推動螢光素酶基因的含有2個卵黃生成素ERE串聯拷貝的Promega質粒p GL 2)與B-半乳糖苷酶表達質粒pCH110(Pharmacia)和載體DNA(pTZ18U)以下列比率混合10uG 報道DNA5uG pCH110DNA5uG pTZ18U20uG DNA/1mL轉染液將DNA(20uG)溶解在500uL 250mM無菌CaCl2中并將其滴加到500uL 2×HeBs(0.28m NaCl，50mMHEPES，1.5mM Na2HPO4，pH7.05)中，然后在室溫保溫20分鐘。將20uL這種混合物加到每個細胞孔中并在細胞上保持16小時。保溫結束后除去沉淀，將細胞用培養基洗滌，換上新處理的培養基并將細胞用載體，1nM17β-雌二醇，1uM化合物或1μM化合物+1nM17β-雌二醇(用作雌激素拮抗試驗)處理。每一個處理條件作8孔(n＝8)，這些孔在進行螢光素酶測定前保溫24小時。螢光素酶測定在暴露于化合物24小時后，將培養基除去并用2X沒有Mg++和Ca++的125uL的PBS洗滌每個孔。除去PBS后，將25uLPromega裂解緩沖液加到每個孔中并于室溫靜置15分鐘，接著于-80℃15分鐘和37℃15分鐘。將20uL裂解液轉移到不透明的96孔板進行螢光素酶活性評價并用保持裂解液(5μl)進行B-半乳糖苷酶活性評價(正態轉染)。將螢光素(luciferan)底物(Promega)加入用發光計自動等份為100uL的每個孔中并將產生的光(相對光單位)在加入后讀取10秒鐘。B-半乳糖苷酶測定在保持5uL裂解液中加入45uL PBS。然后加入50uLPromega B-半乳糖苷酶2X測定緩沖液，將孔混合并于37℃保溫1小時。將含有標準曲線(0.1至1.5毫單位三份)的板用于每個試驗。在Molecular Devices分光光度計板取器上在410nm分析這些板。將未知的光密度從標準曲線上用數學外推法轉換成活性毫單位。結果分析將螢光素酶數據以在10秒測定期間累集的相對光單位(RLUs)形成得到并自動轉移到JMP(SAS Inc)文檔中，該文檔已將背景RLUs扣除。B-半乳糖苷酶值被自動輸入到該文檔中并且這些值被分成RLUs以得到歸一化數據。從n＝8的每個處理來確定平均值和標準偏差。每個板上將化合物活性與17β-雌二醇比較。用式％＝((雌二醇-對照)/(化合物值))×100來計算與17β-雌二醇活性比較的百分數。這些技術見Tzukerman，M.T.，Esty，A.Santiso-Mere，D.Danielian，P.，Parker，M.G.Stein，R.B.，Pike，J.W.和Mc Donnel，D.P.的描述(1994)。人雌激素受體的轉激活能力是通過細胞的和推進劑環境兩者決定的并通過兩個功能不同的分子內區域介導的(見Molecular Endocrinology，821-30)。子宮營養/抗子宮營養鼠的生物測定在未成熟鼠子宮營養測定(4天)中確定化合物的雌激素和抗雌激素特性(見由L.J.Black和R.L.Goode，在Life Sciences，26，1453(1980)的在先描述)。將未成熟的Sprague-Dawley鼠(雌性，18天齡)分成六組用于試驗。將動物每日腹腔注射10uG化合物，100uG化合物，(100uG化合物+1uG17β-雌二醇)用于測定抗雌激素性，以及1uG17β-雌二醇，用50％ DMSO/50％鹽水作為注射載體。在第4天將動物用CO2窒息法殺死動物并剝離其子宮然后在過量脂質中解吸，除去所有流體并確定其濕重。將一個角的一個小截面用于組織學而將其余部分用于分離總RNA以評價補體組分3的基因表達。生物學結果雌激素受體親和性(報道為RBA17β-雌二醇＝100)化合物 RBA那洛亞芬 200三苯氧胺 1.8實施例10 20實施例7 42實施例8 40實施例9 40實施例12 114實施例11 80實施例13 27實施例14 32實施例15 53實施例21 53實施例22 23傳染螢光素酶測定化合物 ％激活％1nM17β-雌二醇的激活17β-雌二醇 100％N/A雌三醇 38％ N/A三氧苯胺0％ 10％那洛亞芬0％ 0％實施例101％ 2％實施例7 4％ 8％實施例8 6％ 78％實施例9 6％ 8％實施例1213％ 24％實施例118％ 12％實施例138％ 17％實施例1419％ 57％實施例1515％ 31％實施例2134％ 34％實施例2217％ 19％Ishikawa堿性磷酸酶測定化合物 ％激活％激活(化合物+1nM17β雌二醇)17β-雌二醇 100％ N/A三氧苯胺0％45％那洛亞芬5％5％實施例106％19％實施例7 1％9％實施例8 10％ 22％實施例9 3％11％實施例127％16％實施例11 6％ 11％實施例13 7％ 9％實施例14 2％ 14％實施例15 0％ 5％實施例21 34％ 34％實施例22 27％ 23％3-天子宮切除鼠模型化合物 10μG 100μG三氧苯胺69.6mg71.4mg那洛亞芬47.5mg43.2mg對照＝42.7mg1μG17β-雌二醇＝98.2化合物 10μG 100μG 100μG加1μG-17β-雌二醇實施例7 47.8mg 64.8mg 75.4對照＝20.2mg 1μG17β-雌二醇＝80.2mg化合物 10μG 100μG 100μG加1μG-17β-雌二醇實施例1236.9mg 49.5mg 63.1對照＝31.4mg 1μG17β-雌二醇＝89.0mg化合物 10μG 100μG 100μG加1μG-17β-雌二醇實施例1139.3mg 59.8mg 81.0mg對照＝24.5mg 1μG17β-雌二醇＝90.8mg化合物 10μG 100μG 100μG加1μG-17β-雌二醇實施例1432.5mg 56.4mg79.8mg實施例1540.4mg 56.3mg69.3mg對照＝29.1mg 1μG17β-雌二醇＝95.5mg化合物 10μG 100μG100μG加1μG-17β-雌二醇實施例2156.0mg 84.0mg77.6mg對照＝32.1mg 1μG17β-雌二醇＝90.2mg實施例2255.6mg 71.3mg66.8mg對照＝21.7mg 1μG17β-雌二醇＝82.8mg
權利要求
1.具有下列結構的化合物及其藥用鹽
其中R1選自H，OH或其C1-C4酯或烷基醚，或鹵素；R2，R3，R4，R5和R6獨立地選自H，OH，或其C1-C4酯或烷基醚，鹵素，氰基，C1-C6烷基，三氟甲基，條件是，當R1為H時，R2是OH；n是2或3；X選自H，C1-C6烷基，氰基，硝基，三氟甲基，鹵素；Z選自
Y選自a)部分
其中R7和R8獨立地選自基團H，C1-C6烷基，苯基或通過-(CH2)p-連接，其中p是2至6的整數，以便形成環，該環可選擇地被最多三個選自下列的取代基取代氫原子，羥基，鹵素，C1-C4烷基，三鹵代甲基，C1-C4烷氧基，三鹵代甲氧基，C1-C4烷硫基，C1-C4烷基亞磺酰基，C1-C4烷基磺酰基，羥基(C1-C4)烷基，-CO2H，-CN，-CONH(C1-C4)烷基，-NH2，C1-C4烷氨基，二(C1-C4)烷氨基，-NHSO2(C1-C4)烷基，-NHCO(C1-C4)烷基，和-NO2。b)五-，六-或七-元飽和的，不飽和的或部分不飽和雜環，該雜環含有最多2個選自下列基團的雜原子-O-，-NH-，-N(C1-C4烷基)-，-N＝，和-S(O)m-，其中m是0-2的整數，該雜環可選擇地被1-3個獨立地選自下列的基團取代；氫原子，羥基，鹵素，C1-C4烷基，三鹵代甲基，C1-C4烷氧基，三鹵代甲氧基，C1-C4酰氧基，C1-C4烷硫基，C1-C4烷基亞磺酰基，C1-C4烷基磺酰基，羥基(C1-C4)烷基，-CO2H-，-CN-，-CONHR1-，-NH2-，(C1-C4)烷氨基，二(C1-C4)烷氨基，-NHSO2R1-，-NHCOR1-，-NO2-和可選擇地被1至3個(C1-C4)烷基取代的苯基；c)含有與苯環稠合的五或六-員雜環的雙環系，該雜環含有最多2個選自下列基團的雜原子-O-，-NH-，-N(C1-C4烷基)-，和-S(O)m-其中m是0-2的整數，并且該雜環可選擇地被1-3個獨立地選自由下列基團的取代基取代；氫原子，羥基，鹵素，C1-C4烷基，三鹵代甲基，C1-C4烷氧基，三鹵代甲氧基，C1-C4酰氧基，C1-C4烷硫基，C1-C4烷基亞磺酰基，C1-C4烷基磺酰基，羥基(C1-C4)烷基， -CO2H-，-CN-，-CONHR1-，-NH2-，(C1-C4)烷氨基，二(C1-C4)烷基氨基，-NHSO2R1-，-NHCOR1，-NO2和可選擇地被1至3個(C1-C4)烷基取代的苯基。
2.權利要求1的化合物，其中R1選自H，OH或C1-C4酯或烷基醚，鹵素；R2，R3，R4，R5和R6獨立地選自H，OH或其C1-C4酯或烷基醚，鹵素，氰基，C1-C6烷基，或三氟甲基，條件是，當R1是H，R2不為OH；X選自H，C1-C6烷基，氰基，硝基，三氟甲基，鹵素；Y是部分
R7和R8獨立地選自H，C1-C6烷基，或通過-(CH2)p-連接，其中p是2至6的整數，以使形成環，該環可選擇地被最多3個選自下列的取代基取代；氫原子，羥基，鹵素，C1-C4烷基，三鹵代甲基，C1-C4烷氧基，三鹵代甲氧基，C1-C4烷硫基，C1-C4烷基亞磺酰基，C1-C4烷基磺酰基，羥基(C1-C4)烷基，-CO2H，-CN，-CONH(C1-C4)烷基，-NH3，C1-C4烷氨基，C1-C4二烷氨基，-NHSO2(C1-C4)烷基，-NHCO(C1-C4)烷基，和-NO2。
3.權利要求3的化合物，其中R7和R8以-(CH2)p-連接在一起形成環，其中p為2至6的整數，該環可選擇地被1-3個選自下列基團的取代基取代；C1-C3烷基，三氟甲基，鹵素，氫原子，苯基，硝基，或-CN。
4.權利要求1的化合物，該化合物是5-芐氧基-2-(4-氟-苯基)-3-甲基)-1H-吲哚。
5.權利要求1的化合物，該化合物是5-芐氧基-2-(4-芐氧基-苯基)-3-甲基)-1-基甲基-(4-苯基溴化物)-吲哚。
6.權利要求1的化合物，該化合物是5-芐氧基-2-(4-氟-苯基)-3-甲基)-1-基甲基-(4-苯基溴化物)-吲哚。
7.權利要求1的化合物，該化合物是2-(4-羥苯基)-3-甲基)-1-基甲基-(4-苯基溴化物)-吲哚-5-醇。
8.權利要求1的化合物，該化合物是(E)-N，N-二乙基-3-{4-5-羥基-2-(4-羥基-苯基)-3-甲基-吲哚-1-基甲基-苯基}-丙烯酰胺。
9.權利要求1的化合物，該化合物是1(E)-N-叔丁基-3-{4-5-羥基-2-(4-羥基-苯基)-3-甲基-吲哚-1-基甲基-苯基}-丙烯酰胺。
10.權利要求1的化合物，該化合物是(E)-吡咯烷基-3-{4-5-羥基-2-(4-羥基-苯基)-3-甲基-吲哚-1-基甲基-苯基}-丙烯酰胺。
11.權利要求1的化合物，該化合物是(E)-N，N-二甲基-3-{4-5-羥基-2-(4-羥基-苯基)-3-甲基-吲哚-1-基甲基-苯基}-丙烯酰胺。
12.權利要求1的化合物，該化合物是(E)-N，N-二丁基-3-{4-5-羥基-2-(4-羥基-苯基)-3-甲基-吲哚-1-基甲基-苯基}-丙烯酰胺。
13.權利要求1的化合物，該化合物是(E)-N-丁基，N’-甲基-3-{4-5-羥基-2-(4-羥基-苯基)-3-甲基-吲哚-1-基甲基-苯基}-丙烯酰胺。
14.權利要求1的化合物，該化合物是(E)-嗎啉代-3-{4-5-羥基-2-(4-羥基-苯基)-3-甲基-吲哚-1-基甲基-苯基}-丙烯酰胺。
15.權利要求1的化合物，該化合物是(E)-3-{4-5-羥基-2-(4-羥基苯基)-3-甲基-吲哚-1-基甲基-苯基}-丙烯酰胺。
16.權利要求1的化合物，該化合物是(E)-N，甲基-3-{4-5-羥基-2-(4-羥基-苯基)-3-甲基-吲哚-1-基甲基-苯基}-丙烯酰胺。
17.權利要求1的化合物，該化合物是(E)-N，N-二丁基-3-[4-5-羥基-2-(4-氟-苯基)-3-甲基-吲哚-1-基甲基-苯基}-丙烯酰胺。
18.權利要求1的化合物，該化合物是(E)-N-丁基，N’-甲基-3-{4-5-羥基-2-(4-氟-苯基)-3-甲基-吲哚-1-基甲基-苯基}-丙烯酰胺。
19.權利要求1的化合物，該化合物是2-(4-羥基-苯基)-3-甲基-1-4-(3-N，N-二甲基-1-基-丙-1-炔基)-芐基-1H-吲哚-5-醇或其藥用鹽。
20.權利要求1的化合物，該化合物是2-(4-羥基-苯基)-3-甲基-1-4-(3-哌啶-1-基-丙-1-炔基)-芐基-1H-吲哚-5-醇或其藥用鹽。
21.權利要求1的化合物，該化合物是2-(4-羥基-苯基)-3-甲基-1-4-(3-吡咯烷-1-基-丙-1-炔基)-芐基-1H-吲哚-5-醇或其藥用鹽。
22.治療和預防哺乳動物骨損失的方法，該方法包括給有此需要的哺乳動物用有效量的權利要求1化合物，或其藥用鹽。
23.治療和預防哺乳動物由雌激素不足引起的或與其有關的疾病狀態或癥狀的方法，該方法包括給有此需要的哺乳動物服用有效量的權利要求1的化合物，或其藥用鹽。
24.治療和預防哺乳動物心血管疾病的方法，該方法包括給有此需要的哺乳動物服用有效量的權利要求1化合物，及其藥用鹽。
25.含有權利要求1化合物，或其藥用鹽，和藥用載體或賦形劑的藥物組合物。
全文摘要
本發明涉及用作雌激素劑的新的3-[4-(2-苯基-吲哚-1-基甲基)-苯基]-丙烯酰胺化合物和新的2-苯基-1-[4-(氨基-1-基-烷-1-炔基)-芐基]-1H-吲哚-5-醇化合物，以及使用這些化合物的藥物組合物和治療方法，這些化合物具有上列通式其中Z選自上式。
文檔編號C07D209/12GK1168373SQ9711125
公開日1997年12月24日 申請日期1997年4月18日 優先權日1996年4月19日
發明者C·P·米勒, M·D·科林尼, B·D·特恩 申請人:美國家用產品公司