專利名稱：制備吖庚因的方法以及中間體的制作方法
技術領域：
本發明涉及一種制備吖庚因的新方法和在這種方法中所用的中間體。本發明的一個方面是關于制備通式I吖庚因的方法
其中R1和R2分別表示芳族羧酸的酰基。
上述通式I中包含了一些已知的具有藥物活性的化合物如Balanol(例如參見國際專利申請WO93/03730)和其它磷酸激酶抑制劑如在歐洲專利申請A-O663393中所描述的化合物。本發明的方法能比所有現有技術中已知的方法更為簡單和更為經濟地制備這些化合物。
根據本發明，通式I的化合物可以按下述方法制備a〕氫化通式II的化合物
其中R3表示低級烷基，HX表示酸，a1)制成通式IV的化合物
a2)將通式IV的化合物轉化成通式V的化合物
其中R4表示保護基a3)將通式V的化合物轉化成通式VI的化合物
a4)將通式VI的化合物轉化成通式VII的化合物
a5)用通式R1COOH和/或R2COOH的芳族羧酸分別將通式VII的化合物N-酰化和O-酰化；或b)還原通式III化合物
其中R3和R4如上述定義，b1)用微生物方法將式III化合物還原成通式VIII的化合物
b2)皂化通式VIII化合物制成通式VIIIa化合物并將其轉化成通式IX化合物
b3)將通式IX化合物轉化成通式X的化合物
b4)用通式R1COOH的芳族羧酸將通式X的化合物酰化成通式XI的化合物
b5)用芳族羧酸或其活性衍生物酰化通式XI的化合物，并且將保護基R4和如果必要的話將R1和/或R2中的其它保護基從a5)或b5)步驟中獲得的通式XII化合物中除去
酰基R1和R2的實例為苯甲酸的酰基和有取代基取代的苯甲酸的酰基，所說的取代基可以是例如羥基、鹵素(尤其是氟)、低級烷基和/或低級烷氧基、或者取代基是苯甲酰基或被氟、低級烷基和/或低級烷氧基取代的苯甲酰基。術語“低級”是指具有1-6個碳原子的基團。通式1中，R2為對羥基苯甲酰基或對-(2-氟-6-羥基-3-甲氧基苯甲酰基)苯甲酰基和R1為對羥基苯甲酰基或4-羥基-3，5-二甲基苯甲酰基的化合物是特別優選的化合物。本發明方法中選擇使用常用的氨基保護基特別是叔丁氧基羰基作為保護基R4。
在本發明的一個實施方案中，按照方法步驟(a1)將通式II的化合物不對稱地氫化成通式IV的化合物。用于通式II酸加成鹽的酸的實例是無機酸如鹽酸，和有機酸如磺酸(例如對甲苯磺酸和甲苯磺酸)。可以使用光學活性配合物，優選使用含有元素周期表中第VIII組金屬特別是銠的阻轉異構(atropisomeric)的二膦配位體作為催化劑來進行上述的不對稱加氫反應，所說的催化劑公開在，例如歐洲專利申請A-O643052中。
上述的這類催化劑的實例是[RuL]2+(X)2III-a[RuLX2]2+(X)2III-b[RuLX1X2]+X3III-cRuL(X4)2III-d其中X表示BF4-、ClO4-、B(苯基)4-、SbF6-、PF6-、Z1-SO3-，X1表示鹵素，X2表示苯、六甲基苯或對異丙基苯甲烷，X3表示鹵素、ClO4-、B(苯基)4-、SbF6-、PF6-、Z1-SO3-或BF4-。
X4表示陰離子Z2-COO-或Z3-SO3-、烯丙基或乙酰基丙酮酸酯基(CH3COCH＝C(CH3)O-)；Z1表示低級鹵代低級烷基或鹵代苯基，Z2表示低級烷基、苯基、鹵代低級烷基或鹵代苯基，Z3表示低級烷基或苯基，和L表示光學活性、優選阻轉異構的二膦配位體。
L配位體的實施例是MeOBIPHEP(6，6’-二甲氧基二苯基-2，2’-二基)-二(二苯基膦)BIPHEMP (6，6’-二甲基二苯基-2，2’-二基)-二(二苯基膦)BINAP[(1，1’-二萘基)-2，2’-二基]二(二苯基膦)pTol-BIPHEMP (6，6’-二甲基二苯基-2，2’-二基)-二(二(對甲苯基)膦)pAn-MeOBIPHEP6，6’-二甲氧基-P，P，P’，P’-四(4-甲氧基苯基)二苯基-2，2’-二膦pDMA-MeOBIPHEP 6，6’-二甲氧基-P，P，P’，P’-四(4-二甲基氨基苯基)二苯基-2，2’-二膦pPhenyl-MeOBIPHEP(6，6’-二甲氧基二苯基-2，2’-二基)-二(二(二苯基)膦)mTol-BIPHEMP (6，6’-二甲基二苯基-2，2’-二基)-二(二(間甲苯基)膦)Cy2-MeOBIPHEPP2，P2-二環己基-6，6’-二甲氧基-P2’，P2’-二苯基-二苯基-2，2’-二膦2-Furyl2-BIPHEMP P，P-二苯基-P’，P’-2-呋喃基-(6，6’-二甲基-二苯基-2，2’-二基)二膦(3，5-Me，4-MeO)-MeOBIPHEP 6，6’-二甲氧基-P，P，P’，P’-四(二甲基-4-甲氧基苯基)二苯基-2，2’-二膦DiMeOBIPHEP (5，5’，6，6’-四甲氧基二苯基-2，2’-二基)二(二苯基膦)TriMeOBIPHEP (4，4’，5，5’5，6，6’-六甲氧基二苯基-2，2’-二基)二(二苯基膦)和2-Furyl-MeOBIPHEP (6，6’-二甲氧基二苯基-2，2’-二基)二(二-2-呋喃基膦)這些配位體公開在下述的專利文獻中EP643052，EP6477648，EP582692，EP580336，EP690065，EP643065，JP5239076。
通式III-a至II-d配合物中的銠與配位體L的比率一般為每摩爾配位體約05-約2摩爾銠，優選為約1摩爾的銠。基質/催化劑之比(S/C；摩爾/摩爾)一般為約20至約30000，優選為約100至約5000。
二乙酸基-銠-[(R)-6，6’-二甲氧基二苯基-2，2’-二基]二(二苯基膦)[Ru(OAc)2(R)-MeOBIPHEP]是特別優選的催化劑。通常，是在無氧條件下，在乙醇中，在高壓如1-100巴，優選5-70巴的壓力下，和在0℃-80℃，優選20℃-50℃下進行加氫反應。在方法步驟(a2)中，在制得的通式IV化合物中的NH基團是用例如叔丁氧基羰基保護起來。在用堿性水溶液如室溫下的氫氧化鈉溶液將酯基R3皂化之后，將酸化后得到的通式V的羧酸轉化(a3)成通式VI的噁唑烷酮。上述反應可以使用本身已知的方法來進行，其中將通式V化合物中的羧基轉化成通式Va的羧酸疊氮化物或羧酸酰胺
其中A表示疊氮基或氨基，并接著按照Curtius或Hofmann反應進行降解。可以通過本身已知的方法，例如在加熱至70-90℃的同時，使用含水的醇堿液使噁唑烷酮VI水解(a4)制成化合物VII。在方法步驟(a5)中，用本身已知的方法，例如通過與羧酸R1COOH或R2COOH的活性衍生物如混合酸酐反應將通式VII化合物中的羥基和氨基酰化。當上述這些羧酸含有可酰化基團如OH基團時，一般應在反應過程中將這些基團保護起來。其中R1和R2彼此不同的通式I的化合物可以通過下述的方法制備，即用1當量的R1COOH選擇性地使通式VII化合物中的氨基進行N-酰化，接著再用1當量R2COOH使其進行O-酰化。
在本發明的另一實施方案中，使用方法步驟(b1)將通式III的化合物用微生物方法還原成通式VIII化合物。原則上說，對于上述還原反應中所用的微生物不僅局限于某一種微生物。一般使用真菌菌株，特別是酵母作為微生物。特別優選的微生物是葡萄有孢漢遜氏酵母(Hanseniaspora uvarum)R1052，尤其是1996年1月16日以保藏號DSM10 496在Deutschen Sammlungvon Mikroorganismen und Zellkulturen(DSMZ)保藏的該菌株。可以使用完整的細胞培養基或使用由微生物所得的酶將化合物III還原成通式IV的化合物。優選的微生物Hanseniaspora uvarum R 1052可以使用營養素基質在需氧的含水浸沒的培養基中進行培養，所說的營養素基質含有碳源和氮源如葡萄糖或淀粉和大豆肉、酵母提取物或胨、以及無機鹽如硫酸銨、氯化鈉或硝酸鈉。上述的培養可以在約20-35℃下，優選27℃下，pH值為約3-9、優選pH值為約5-7的條件下進行。將通式III化合物加入在有機溶劑如乙酸乙酯中的微生物培養基中。還原反應之后可以使用薄層色譜法對反應介質進行分析。反應一般需約8-12小時。可以用適宜的有機溶劑如乙酸乙酯將反應產物即通式IV的化合物從培養基溶液中分離出來。在下一步反應步驟(b2)中，將通式VIII化合物皂化成相應的羧酸并再將該羧酸轉化成通式IX的噁唑烷酮。可以使用相似于(a3)中所述的方法步驟進行由化合物VIII制得的羧酸轉化成噁唑烷酮IX的反應。通過用相似于(a4)所述的方法步驟堿解噁唑烷酮IX(b3)可以獲得通式X的化合物，用相似于(a5)所述的方法步驟使通式X的化合物進行N-酰化(方法步驟(b4))以制得通式XI的化合物。在三苯基膦和疊氮二羧酸二乙酯存在下，通過使用通式R2OH的羧酸進行酰化可以將通式XI化合物轉化(方法步驟(b5))成通式XII的化合物。保護基R4可以用本身已知的方法將其從(a5)或(b5)制得的通式XII的化合物中除去，例如在保護基是叔丁氧基羰基時，可以用在有機溶劑如乙酸乙酯中的酸如2N鹽酸進行處理來除去。
在本發明的方法中生成的通式II、IV、V、VI、VIII、VIIIa、IX、和XI的化合物以及實施例7a和12中分別制得的化合物都是全新的化合物，并且這些化合物同樣也是本發明的目的。
下面將用實施例更詳細地說明本發明，其中實施例1描述了用作本發明方法中所用原料的通式II和通式III化合物的制備方法。
實施例1a)在20-25℃下，在攪拌的同時用1小時時間將218.3克二碳酸二叔丁酯在250毫升二氯甲烷中的溶液加入到在750毫升二氯甲烷中的101.2克哌啶-3-醇中。在室溫下將反應混合物再攪拌2小時。然后，向其中加入33.6克碳酸氫鈉和11.9克溴化鉀在1000毫升去離水中的溶液并將反應混合物冷卻至-2℃。在加入0.39克2，2，6，6-四甲基哌啶1-氧化物之后，在0-5℃下，用80分鐘向其中加入560克13.3％次氯酸鈉水溶液。在-2℃下再攪拌30分鐘之后，在0-5℃下，用80分鐘向其中加入過量的次氯酸鈉溶液。在-2℃下再攪拌30分鐘之后，通過加入約10毫升38％亞硫酸氫鈉水溶液使過量的次氯酸鈉失去作用。然后，將反應混合物加熱至20℃，分離出含水層并用500毫升二氯甲烷提取。上述形成的兩個有機相用500毫升10％氯化鈉溶液洗滌，合并有機相并用硫酸鈉干燥。在過濾和減壓條件下除去溶劑之后，用減壓蒸餾提純所得的油狀殘留物。由此得到191.2克3-氧代-哌啶-1-甲酸丁酯的無色油，其沸點為80-82℃/0.01毫巴。
b)將99.6克上述a)中獲得的化合物溶解在600毫升乙醚中。將所得溶液冷卻至-70℃并同時處理由此形成的白色懸浮液，用1小時時間向其中滴加62.0毫升重氮乙酸乙酯在125毫升乙醚中和69.0毫升醚合三氟化硼在125毫升乙醚中的溶液，其中將內部溫度保持在-70℃下。在-70℃下再攪拌1小時之后，除去冷卻浴，將反應混合物加熱至0℃并用375毫升100％碳酸鈉溶液進行處理。分離出水相并用250毫升乙醚提取。有機相用250毫升10％氯化鈉溶液洗滌，合并有機相并用硫酸鈉干燥。在30℃下，減壓除去溶劑之后，得到黃色油狀的1-(叔丁氧基羰基)-4-氧代-吖庚因(azepan)-3-甲酸乙酯的粗產物，該粗產物無需進一步提純便可用于下一步反應。
c)將147.2克上述b)中獲得的產物溶解在1250毫升二噁烷中并用0.1克4-氧代-吖庚因(azepan)-3-甲酸乙酯氫溴化物進行種晶。然后在室溫下，在攪拌的同時用25分鐘時間向其中加入175毫升5.7M溴化氫/乙酸乙酯。在用0.1克4-氧代-吖庚因-3-甲酸乙酯氫溴化物進行進一步種晶之后，將所得的懸浮液在室溫下攪拌5小時。過濾出結晶，用乙酸乙酯洗滌并在50℃和25毫巴干燥。由此得到91.0克4-氧代-吖庚因-3-甲酸乙酯氫溴化物粗產物，在攪拌和回流加熱的條件下，將該粗產物溶解在1250毫升2-丁酮中。將溶液冷卻至65℃并用0.1克純的4-氧代-吖庚因-3-甲酸乙酯鹽酸鹽進行種晶。冷卻至室溫之后，將懸浮液在室溫下攪拌1小時和在0℃下攪拌3小時。過濾出結晶，用200毫升2-丁酮(已被冷卻至-10℃)洗滌和在50℃及25毫巴條件下進行干燥。由此得到68.2克白色的4-氧代-吖庚因-3-甲酸乙酯氫溴化物，熔點為127-130℃(分解)。
d)將59.4克上述b)中所得的化合物溶解在1000毫升1M鹽酸在二噁烷中的溶液中并在室溫下攪拌24小時。反應1.5小時后，用約25毫克的4-氧代-吖庚因-3-甲酸乙酯鹽酸鹽種晶上述所得的溶液。過濾該白色懸浮液、用二噁烷洗滌和在50℃和25毫巴的條件下干燥。得到31.3克白色結晶的4-氧代-吖庚因-3-甲酸乙酯鹽酸鹽，根據NMR光譜分析得知每摩爾鹽酸鹽中約含0.4摩爾的二噁烷。使上述鹽酸鹽重結晶以進一步提純且除去其中的二噁烷。在80℃下，將31.3克4-氧代-吖庚因-3-甲酸乙酯鹽酸鹽溶解在600毫升2-丁醇中，用2小時時間將該溶液冷卻至-20℃并在-20℃下攪拌3小時。過濾白色懸浮液、用2-丁醇(冷卻至-20℃)洗滌并在50℃和25毫巴的條件下干燥。得到22.9克白色結晶形式的4-氧代-吖庚因-3-甲酸乙酯鹽酸鹽，熔點為145-148℃(分解)。
實施例2將75.0克4-氧代-吖庚因-3-甲酸乙酯鹽酸鹽和800毫升乙醇加入高壓反應釜中。將該高壓反應釜密封，通過重復排空至約0.1巴以除去其中的空氣，并在攪拌的同時用氬氣(7巴)和氫氣(40巴)加壓。然后，在無氧及2巴氫氣壓力下，向上述高壓釜中加入226毫克二乙酸基-銠(R-6，6’-二甲氧基二苯基-2，2-二基)二(二苯基膦)在20毫升乙醇中的溶液。然后，將氫氣壓力提高至40巴并在攪拌的同時，在30℃下將反應混合物加氫19小時和在50℃下加氫3小時。用200毫升乙醇將高壓釜中的物質沖洗出來，合并到的溶液在50℃/100毫巴條件下蒸發，將所得的褐色殘留物干燥2小時。用450毫升四氫呋喃在24℃將殘留物(75.9克，由約80％3R，4R和20％3S，4R異構體所組成)研制19小時和在16℃下研制1小時。在空吸條件下過濾出結晶、用四氫呋喃洗滌并在50℃/100毫巴條件下干燥3小時直至恒重。得到56.3克淺米黃色的結晶，用如上所述的方法用225毫升四氫呋喃對其再一次進行研制。用空吸過濾分離出結晶并將其干燥，得到55.1克白色結晶形式的(3R，4R)-4-羥基-吖庚因-3-甲酸乙酯氫溴化物。根據HPLC分析確認其為對映異構體純度的物質。
實施例3如實施例2的方法，用36.1毫克銠催化劑在10毫升乙醇中的溶液將在90毫升乙醇中的23.2克4-氧代-吖庚因-3-甲酸乙酯鹽酸鹽，在40巴氫氣壓力下，在30℃下加氫21小時和在50℃下加氫3小時。所得的由約80％3R，4R和20％3S，4R異構體組成的殘留物用四氫呋喃和乙醇在50℃下研制半小時和在室溫下研制4小時，在空吸條件下過濾出結晶，用少量四氫呋喃/乙醇洗滌并在50℃/20毫巴條件下干燥至恒重。得到13.3克旋光異構純度的(3R，4R)-4-羥基-吖庚因-3-甲酸乙酯鹽酸鹽結晶。
實施例4如實施例2的方法，用3.2毫克二(η2-乙酸基)(η4-環辛-1，5-二烯)銠(II)和5.8毫克(R)-MeOBIPHEP在1毫升乙醚/THF3/1中的溶液將在9毫升乙醇中的0.44克4-氧代-吖庚因-3-甲酸乙酯鹽酸鹽，在40巴氫氣壓力下，在25℃下加氫23.5小時。在40℃/20毫巴的條件下，用旋轉蒸發器使上述所得的黃色加氫溶液蒸發。根據HPLC分析確定轉化率為83％，殘留物含有65％的ee＞99％的(3R，4R)-4-羥基-吖庚因-3-甲酸乙酯鹽酸鹽。
實施例5用相似于實施例2-4的方法進行表1中所列的加氫反應。
表14-氧代-吖庚因-3-甲酸乙酯.HX1的不對稱加氫反應
催化劑制備相似于實施例2和3。2)催化劑制備用相似于實施例4的方法就地制備，溶劑乙醇-乙醚-四氫呋喃9∶0.65∶0.35。3)反式化合物IV或其對映異構體。(R)構型的手性二膦配位體制得(3R，4R)-IV。
實施例6如實施例3的方法，在6.3毫克[RuCl((R)-MeOBIPHEP)(C6H6)]Cl存在下，在40巴氫氣壓力條件下，在30℃下使3.32克4-氧代-吖庚因-3-甲酸乙酯鹽酸鹽加氫19小時和在50℃下加氫3小時。在40℃/20毫巴的條件下，在旋轉蒸發器中蒸發黃色的加氫溶液。轉化率為95％，根據HPLC分析確定，所得的殘留物由79％的ee＞99％的(3R，4R)-4-羥基-吖庚因-3-甲酸乙酯所組成。
實施例7在手套箱(O2含量＜1ppm)中，通過將1.3毫升的0.03摩爾乙醇的HBr溶液和16.1毫克Ru(OAc)2((R)-MeOBIPHEP)溶解在10毫升乙醇中并攪拌0.5小時來制備催化劑溶液。然后，將0.53克4-氧代-吖庚因-3-甲酸乙酯氫溴化物和2毫升上述制得的催化劑溶液加入到高壓釜中的4毫升乙醇中，并在20℃和100巴氫氣壓力下加氫反應21小時。在40℃/20毫巴的條件下，在旋轉蒸發器中蒸發黃色的加氫溶液。轉化率為76％，根據HPLC分析確定，所得的殘留物由58％的ee＞99％的(3R，4R)-4-羥基-吖庚因-3-甲酸乙酯氫溴化物所組成。
實施例8在手套箱(O2含量＜1ppm)中，通過將1.0毫升的0.04摩爾乙醇的HBF4溶液和32.1毫克Ru(OAc)2((R)-MeOBIPHEP)溶解在10毫升乙醇中并攪拌0.5小時來制備催化劑溶液。然后，將0.53克4-氧代-吖庚因-3-甲酸乙酯氫溴化物和1毫升上述制得的催化劑溶液加入到高壓釜中的9毫升乙醇中并在20℃和100巴氫氣壓力下加氫反應21小時。在40℃/20毫巴的條件下，在旋轉蒸發器中蒸發黃色的加氫溶液。轉化率為44％，根據HPLC分析確定，所得的殘留物由37％的ee＞99％的(3R，4R)-4-羥基-吖庚因-3-甲酸乙酯氫溴化物所組成。
實施例9將67.0克(3R，4R)-4-羥基-吖庚因-3-甲酸乙酯氫溴化物懸浮在500毫升叔丁基甲基醚中并用30.4克三乙胺處理。然后，在室溫下，用20分鐘時間向其中加入54.6克二碳酸二叔丁酯在25毫升叔丁基甲基醚中的溶液。然后在室溫下將所得混合物再攪拌2小時。
將500毫升2N NaOH加入上述的白色懸浮液中，并在室溫下將反應混合物劇烈攪拌2小時。然后用175毫升6NHCl酸化反應混合物，相分離后，水相用100毫升叔丁基甲基醚提取兩次。所有的有機相用150毫升10％氯化鈉洗滌，合并有機相并用硫酸鈉進行干燥。在40℃和減壓條件下除去溶劑之后，在約85℃下，將所得的粗產物溶解在260毫升乙酸丁酯中。在用純產物種晶之后，用2小時時間將懸浮液冷卻至-20℃，并在該溫度下攪拌過夜。過濾懸浮液、用100毫升己烷洗滌和在50℃和25毫巴的條件下干燥。得到55.9克(3R，4R)-4-羥基-吖庚因-1，3-二甲酸1-叔丁酯，熔點為121.5-122.5℃。
實施例10將300毫升乙酸乙酯和20.9毫升三乙胺加入到38.9克實施例9中制得的化合物。將所得溶液回流加熱，然后用30分鐘時間向其中加入32.4毫升二苯基磷酰基疊氮化物并且再回流加熱2小時。在冷卻至室溫之后，反應混合物用300毫升乙酸乙酯處理并用150毫升5％碳酸氫鈉溶液洗滌和用150毫升水洗滌兩次。水相用300毫升乙酸乙酯提取兩次。合并得到的有機相用硫酸鈉干燥和在45℃及減壓條件下蒸發。將所得的粗結晶殘留物溶解在300毫升乙酸丁酯中，用純產物進行種晶，用約3小時時間將其冷卻至-20℃和攪拌過夜。過濾出懸浮液、用乙酸丁酯(預先冷卻至-20℃)洗滌和在60℃和25毫巴條件下干燥，由此得到29.9克(3aR，8aR)-5-叔丁氧基羰基-2-氧代-八氫-噁唑并[4，b-c]吖庚因，熔點為152.5-153.5℃。
實施例11
將25.6克實施例10制得的化合物加入250毫升甲醇和250毫升2NNaOH中。將反應混合物回流加熱并在該回流溫度下保持3小時。冷卻后，在50℃和1 50毫巴條件下蒸出265毫升溶劑，殘留物用200毫升乙酸乙酯提取三次。三次提取所得的有機相用50毫升10％氯化鈉溶液洗滌，合并該有機相并用硫酸鈉干燥。除去溶劑后，在60℃下，將所得的粘稠油狀的殘留物溶解在100毫升環己烷中，用純的產物進行種晶，并用2小時時間將其冷卻至室溫，攪拌過夜。過濾出懸浮液、用40毫升環己烷洗滌和在50℃和25毫巴的條件下干燥，得到21.5克(3R，4R)-3-氨基-4-羥基-吖庚因-1-甲酸叔丁酯，熔點為99-100.5℃。
實施例12a)在室溫下，用10分鐘時間將溶解在24毫升二氯甲烷中的4.58克對甲苯磺酰氯加入到4.66克4-叔丁氧基苯甲酸和6.11克4-二甲基氨基吡啶在30毫升二氯甲烷中的溶液中。在室溫下攪拌2小時之后，用10分鐘時間向其中加入在6毫升二氯甲烷中的2.30克實施例6中制得的化合物。然后，室溫下將混合物攪拌16小時。反應混合物每次用20毫升1NNaOH洗滌兩次，接著再用40毫升1NHCl和40毫升水進行洗滌。所有得到的水相用20毫升二氯甲烷提取。合并的有機相用硫酸鈉干燥和減壓除去溶劑。殘余的白色泡沫通過300克硅膠色譜柱和使用6.5升己烷-乙酸乙酯(2∶1)作為洗脫液進行色譜法提純。收集250毫升餾分。合并餾分8-25并減壓蒸除溶劑，得到5.91克白色泡沫，該白色泡沫在60℃下溶解在庚烷中。在-20℃下攪拌過夜之后，過濾出結晶、用冷卻的庚烷洗滌并在50℃和25毫巴條件下干燥。得到5.34克(3R，4R)-3-(4-叔丁氧基苯甲酰基氨基)-4-(4-叔丁氧基苯甲酸基)-吖庚因-1-甲酸叔丁酯，熔點125.5-127.5℃。
b)在室溫下，在攪拌的同時將20.0毫升5MHCl乙酸乙酯加入到溶解在30毫升乙酸乙酯中的5.83克上述a)制得的化合物中。在室溫下，將反應混合物攪拌過夜，過濾出白色沉淀并用每次用5毫升乙酸乙酯洗滌三次，并在50℃/25毫巴條件下干燥16小時。將得到的白色粉末溶解在50毫升水中并在50℃下攪拌1小時。將所得的溶液親脂化并得到3.97克純的3-(4-羥基苯甲酰基氨基)-4-(4-羥基苯甲酸基)-六氫吖庚因鹽酸鹽。
實施例13在27℃下，在含有固體營養基質的Petri培養皿中培養Hanseniasporauvarum R1052三天。三天后，用上述培養基接種環種晶在500毫升搖動瓶中的100毫升液體營養介質。在27℃下，將這些預培養基搖動18小時。使晶胞生長至密度為5×108晶胞/毫升(靜止期)。將所有的預培養基用于接種含有7500毫升營養介質(含有1％酵母提取物DdicoBacto Yeast Extract#0127-17-9，1％Pepton DifcoBacto Peptone#0118-17-0和2％在去離子水中的葡萄糖)的反應器。18小時后，先向其中加入750毫升50％葡萄糖，然后立即用25分鐘時間再加入溶解在20毫升乙酸乙酯中的實施例1b制得的化合物。12小時后，培養溶液每次用2000毫升乙酸乙酯提取兩次。用硫酸鈉干燥合并的有機相。在30℃下，減壓除去溶劑之后得到30.1克(3R，4S)-1-(叔丁氧基羰基)-4-羥基-吖庚因-3-甲酸乙酯粘性的橙色油。
實施例14a)在室溫下，將200毫升叔丁基甲基醚中的28.7實施例13中制得的化合物和200毫升2NNaOH的混合物劇烈4小時，然后在50℃下攪拌20小時。冷卻后，水相每次用100毫升叔丁基甲基醚提取兩次。除去有機相。水相用約70毫升的6NHCl進行酸化并用200毫升叔丁基甲基醚提取一次和用100毫升叔丁基甲基醚提取兩次。三次提取所得的有機相用50毫升10％氯化鈉溶液洗滌一次，合并有機相并用硫酸鈉干燥。減壓(40℃/25毫巴)除去溶劑之后，在60℃下，將所得的褐色粘性油溶解在60毫升異丙醚中并使其在-20℃下結晶16小時。過濾出結晶，用少量異丙醚洗滌，冷卻至-20℃并在40℃和25毫巴條件下干燥5小時。得到12.0克(3R，4S)-4-羥基-吖庚因-1，3-二甲酸1-叔丁酯，熔點為98.5-101.5℃。
b)將140毫升乙酸乙酯、9.8毫升三乙胺和15.9毫升二苯基磷酰疊氮化物加入18.1克上述a)中制得的化合物中。將溶液加熱回流2小時、冷卻、用140毫升乙酸乙酯稀釋和用70毫升5％碳酸氫鈉溶液洗滌一次和用70毫升水洗滌兩次。分離三次洗滌后所得的水相并用140毫升乙酸乙酯洗滌三次。合并的有機相用硫酸鈉干燥并在45℃/25毫巴條件下除去溶劑。在80℃下，將粗結晶殘留物溶解在140毫升乙酸丁酯中，用純產物進行種晶、冷卻和在-20℃下攪拌6小時。濾出懸浮液，用乙酸丁酯(冷卻至-20℃)洗滌和在60℃/25毫巴條件下干燥過夜，得到13.3克(3aR，8aS)-2-氧代-八氫-噁唑并[4，b-c]吖庚因-5-甲酸叔丁酯，熔點為158-159℃。
實施例15將200毫升甲醇和200毫升2NNaOH加入到20.5克實施例14b)中制得的化合物中。將反應混合物加熱至回流并在該溫度下保持4小時。冷卻后，在50℃和150毫巴條件下蒸除200毫升甲醇，所得的殘留物每次用160毫升乙酸乙酯提取三次。有機相用40毫升10％氯化鈉溶液洗滌、合并有機相并用硫酸鈉干燥。除去溶劑之后，在50℃下，將所得的粘性油殘留物溶解在80毫升甲基環己烷中，用純產物進行種晶、冷卻和在0℃下攪拌4小時。濾出結晶并用20毫升甲基環己烷洗滌并在50℃和25毫巴的條件下干燥過夜。得到17.4克(3R，4S)-3-氨基-4-羥基-吖庚因-1-甲酸叔丁酯，熔點為64-67℃。
實施例16在室溫下，將在75毫升二氯甲烷中的9.06克對甲苯磺酰氯加入在100毫升二氯甲烷中的11.5克4-(叔丁氧基)苯甲酸和13.1克4-二甲基氨基吡啶中。將反應混合物攪拌2小時。然后用1小時時間將該溶液加入溶解在50毫升二氯甲烷中的實施例10制得的化合物中。室溫下攪拌1小時之后，反應混合物用100毫升1NNaOH、100毫升1NHCl和100毫升水進行洗滌。所有的水相用50毫升二氯甲烷提取。合并的有機相用硫酸鈉干燥并減壓除去溶劑。將所得的類泡沫殘留物溶解在400毫升熱的庚烷中，并使其在室溫下結晶過夜。析出的結晶用25毫升庚烷洗滌并在50℃/25毫巴條件下干燥。得到17.3克(3R，4S)-3-(4-叔丁氧基苯甲酰基氨基)-4-羥基-吖庚因-1-甲酸叔丁酯，熔點為131.5-132.5℃。
實施例17在攪拌的同時，將2毫升四氫呋喃中的262毫克氮雜二甲酸二乙酯加入到407毫克實施例16中所得的化合物和253毫克4-(叔丁氧基)-苯甲酸及394克三苯基膦中在8毫升四氫呋喃中的溶液中。在50℃下攪拌4小時后，減壓除去溶劑，殘留物溶解在20毫升環己烷中并用20毫升水洗滌一次和用10毫升70％甲醇/水洗滌兩次。含水醇相用10毫升環己烷提取兩次。合并的環己烷相用硫酸鈉干燥并在減壓條件下除去溶劑。將殘留的粘性油溶解在10毫升熱的庚烷中、用純的最終產物進行種晶并在室溫下結晶18小時。得到241毫克(3R，4R)-3-(4-叔丁氧基苯甲酰基氨基)-4-(4-叔丁氧基苯甲酸基)-吖庚因-1-甲酸叔丁酯，熔點為126-128℃。該化合物可以按照實施例7b的方法進一步反應。
實施例18在室溫下，用15分鐘的時間將溶解在15毫升二氯甲烷中的12.91克對甲苯磺酰氯加入到1.94克4-(叔丁氧基)苯甲酸和2.63克4-二甲基氨基吡啶在20毫升二氯甲烷中的溶液中。將反應混合物攪拌2小時并用1小時時間將其加入到2.30克(3R，4R)-3-氨基-4-羥基-吖庚因-1-甲酸叔丁酯溶解在10毫升二氯甲烷中的溶液中。攪拌1小時后，用20毫升1NNaOH、20毫升1NHCl和20毫升水洗滌反應混合物。所有的水相依次用10毫升二氯甲烷洗滌。合并的有機相用硫酸鈉干燥、過濾和蒸除溶劑。將所得的類泡沫殘留物溶解在80毫升熱庚烷中并在室溫下結晶過夜。析出的結晶用10毫升庚烷洗滌并干燥。得到3.23克(3R，4R)-3-(4-叔丁氧基苯甲酰基氨基)-4-羥基-吖庚因-1-甲酸叔丁酯，熔點為134-135℃。
實施例19
在室溫下，用10分鐘時間將3.5毫升二氯甲烷中的572毫克對甲苯磺酰氯加入到679毫克4-苯甲酰基苯甲酸和764毫克4-二甲基氨基吡啶在5毫升二氯甲烷中的溶液中。在室溫下攪拌2小時后，在攪拌的同時，用10分鐘時間向其中加入1016毫克(3R，4R)-3-(4-叔丁氧基苯甲酰基氨基)-4-羥基-吖庚因-1-甲酸叔丁酯在2.5毫升二氯甲烷中的溶液。然后，在室溫下將反應混合物再攪拌2.5小時并用6毫升1NNaOH、6毫升1NHCl和6毫升水洗滌。所有的水相依次用6毫升二氯甲烷洗滌。合并的有機相用硫酸鈉干燥、蒸除溶劑。粗產物通過100克硅膠柱和使用1.4升己烷/乙酸乙酯(2∶1)作為洗脫液進行色譜分離提純。收集100毫升餾分。合并餾分5-9并蒸除溶劑。得到1.48克白色泡沫，使該白色泡沫從50毫升熱庚烷中結晶。得到1.24克(3R，4R)-3-(4-叔丁氧基苯甲酰基氨基)-4-(4-苯甲酰基苯甲酸基)-吖庚因-1-甲酸叔丁酯的白色粉末，熔點為145-148℃。
實施例20在室溫下，在攪拌的同時，將3.0毫升5NHCl在乙酸乙酯中的溶液加入到922毫克實施例19中制得的吖庚因在4.0毫升中的溶液中。在室溫下，將反應混合物攪拌過夜、過濾出沉淀、用2毫升乙酸乙酯洗滌三次并在50℃/25毫巴條件下干燥16小時。得到0.70克3-(4-羥基苯甲酰基氨基)-4-(4-苯甲酰基苯甲酸基)六氫吖庚因鹽酸鹽。
權利要求
1.一種通式I化合物的制備方法
其中R1和R2分別表示芳族羧酸的酰基，所說的方法包括a)氫化通式II的化合物
其中R3表示低級烷基和HX表示酸，a1)制成通式IV的化合物
a2)將通式IV化合物轉化成通式V的化合物
其中R4表示保護基，a3)將通式V化合物轉化成通式VI化合物
a4)將通式VI化合物轉化成通式VII化合物
a5)用通式R1COOH和/或R2COOH的芳族羧酸分別將通式VII的化合物N-酰化和O-酰化；或b)還原通式III化合物
其中R3和R4如上述定義，b1)用微生物將式III化合物還原成通式VIII的化合物
b2)皂化通式VIII化合物制成通式VIIIa化合物并將其轉化成通式IX化合物
b3)將通式IX化合物轉化成通式X的化合物
b4)用通式R1COOH的芳族羧酸將通式X的化合物酰化成通式XI的化合物
b5)用芳族羧酸或其活性衍生物酰化通式XI的化合物，并且將保護基R4和如果必要的話將R1和/或R2中的其它保護基從a5)或b5)步驟中獲得的通式XII化合物中除去
2.按照權利要求1的方法，其中通式II化合物是在一種下式化合物作為催化劑存在下進行氫化[RuL]2+(X)2III-a[RuLX2]2+(X)2III-b[RuLX1X2]+X3III-cRuL(X4)2III-d其中X表示BF4-、ClO4-、B(苯基)4-、SbF6-、PF6-、Z1-SO3-，X1表示鹵素，X2表示苯、六甲基苯或對異丙基苯甲烷，X3表示鹵素、ClO4-、B(苯基)4-、SbF6-、PF6-、Z1-SO3-或BF4-。X4表示陰離子Z2-COO-或Z3-SO3-、烯丙基或乙酰基丙酮酸酯基(CH3COCH＝C(CH3)O-)；Z1表示低級鹵代低級烷基或鹵代苯基，Z2表示低級烷基、苯基、鹵代低級烷基或鹵代苯基，Z3表示低級烷基或苯基，和L表示光學活性、優選阻轉異構的二膦配位體。
3.按照權利要求2的方法，其中L是MeOBIPHEP (6，6’-二甲氧基二苯基-2，2’-二基)-二(二苯基膦)BIPHEMP (6，6’-二甲基二苯基-2，2’-二基)-二(二苯基膦)BINAP [(1，1’-二萘基)-2，2’-二基]二(二苯基膦)pTol-BIPHEMP(6，6’-二甲基二苯基-2，2’-二基)-二(二(對甲苯基)膦)pAn-MeOBIPHEP 6，6’-二甲氧基-P，P，P’，P’-四(4-甲氧基苯基)二苯基-2，2’-二膦pDMA-MeOBIPHEP 6，6’-二甲氧基-P，P，P’，P’-四(4-二甲基氨基苯基)二苯基-2，2’-二膦pPhenyl-MeOBIPHEP(6，6’-二甲氧基二苯基-2，2’-二基)-二(二(二苯基)膦)mTol-BIPHEMP(6，6’-二甲基二苯基-2，2’-二基)-二(二(間甲苯基)膦)Cy2-MeOBIPHEP P2，P2-二環己基-6，6’-二甲氧基-P2’，P2’-二苯基-二苯基-2，2’-二膦2-Furyl2-BIPHEMP P，P-二苯基-P’，P’-2-呋喃基-(6，6’-二甲基-二苯基-2，2’-二基)二膦(3，5-Me，4-MeO)-MeOBIPHEP 6，6’-二甲氧基-P，P，P’，P’-四(二甲基-4-甲氧基苯基)二苯基-2，2’-二膦DiMeOBIPHEP (5，5’，6，6’-四甲氧基二苯基-2，2’-二基)二(二苯基膦)TriMeOBIPHEP (4，4’，5，5’5，6，6’-六甲氧基二苯基-2，2’-二基)二(二苯基膦)和2-Furyl-MeOBIPHEP (6，6’-二甲氧基二苯基-2，2’-二基)二(二-2-呋喃基膦)
4.按照權利要求1的方法，其中通式II的化合物是在Ru(OAc)2(R)-MeOBIPHEP作為催化劑存在下進行氫化。
5.按照權利要求1的方法，其中使用葡萄有孢漢遜氏酵母R1052培養基來還原通式III的化合物。
6.按照權利要求1-5的方法，其中R1和R2表示對羥基苯甲酰基。
7.權利要求1中定義的通式IV的化合物。
8.(3R，4R)-4-羥基-吖庚因-甲酸乙酯鹽酸鹽。
9.權利要求1中定義的通式V的化合物。
10.(3R，4R)-4-羥基-吖庚因-1，3-二甲酸1-叔丁酯。
11.通式Va的化合物
其中A表示疊氮基或氨基和R4表示保護基。
12.權利要求1中定義的通式VI的化合物。
13.(3aR，8aR)-5-叔丁氧基羰基-2-氧代-八氫-噁唑并[4，b-c]吖庚因。
14.權利要求1中定義的通式VIII的化合物。
15.(3R，4S)-1-(叔丁氧基羰基)-4-羥基-吖庚因-3-甲酸乙酯。
16.權利要求1中定義的通式VIIIa的化合物。
17.(3R，4S)-4-羥基-吖庚因-1，3-二甲酸1-叔丁酯。
18.權利要求1中定義的通式IX的化合物。
19.(3aR，8aS)-2-氧代-八氫-噁唑并[4，b-c]吖庚因-5-甲酸叔丁酯。
20.權利要求1中定義的通式X的化合物。
21.(3R，4S)-3-氨基-4-羥基-吖庚因-3-甲酸叔丁酯。
22.權利要求1中定義的通式XI的化合物。
23.(3R，4S)-3-(4-叔丁氧基苯甲酰基氨基)-4-羥基-吖庚因-1-甲酸叔丁酯。
24.(3R，4R)-3-(4-叔丁氧基苯甲酰基氨基)-4-(4-叔丁氧基苯甲酸基)-吖庚因-1-甲酸叔丁酯。
25.特別是如前述實施例中所述的新方法和中間體。
全文摘要
一種下述通式吖庚因的制備方法和在該方法中所用的新中間體其中R
文檔編號C07D498/04GK1168374SQ9711007
公開日1997年12月24日 申請日期1997年4月11日 優先權日1996年4月17日
發明者彼得·K·馬特津格爾, 米什蘭格羅·斯凱羅恩, 烏爾里克·朱特 申請人:霍夫曼-拉羅奇有限公司