專利名稱：：含雜原子的環戊烷并吡啶基噁唑烷酮類化合物)的制作方法
技術領域：
：本發明涉及含雜原子的環戊烷并吡啶基噁唑烷酮類化合物、它們的制備的方法和它們作為藥物、特別是作為抗菌藥物的應用。在EP609905中公開了具有抗菌作用的3-(氮取代的)苯基-5β-酰氨基甲基噁唑烷-2-酮類化合物。此外，在WO9308179A和EP657440中公開了具有單胺氧化酶抑制作用的噁唑烷酮衍生物，而在EP645376中公開了具有作為粘附(adhesion)受體拮抗劑作用的噁唑烷酮衍生物。本發明涉及通式(I)的含雜原子的環戊烷并吡啶基噁唑烷酮類化合物和其鹽，式中A代表下式基團或式中E、G、L和M相同或不同，這些取代基中的至少一個代表氮原子，而其它的表示式-CR4基團，其中R4代表氫、甲基或鹵素，R2表示氫、各具有3-8個碳原子的環烷基或環烷基羰基，或具有最多8個碳原子的直鏈或支鏈烷基，該烷基可任選地被羥基、鹵素、各具有最多6個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基、烷氧羰基或烷硫基或式-NR6R7基團取代，其中R6和R7相同或不同，表示氫、環烷基、苯基或具有最多4個碳原子的直鏈或支鏈烷基，R3代表各具有最多8個碳原子的直鏈或支鏈烷基或烷硫基(thioalkyl)，D代表氧、硫或式-NR5基團，其中R5具有上面對R2指明的意義，可與其相同或不同，T代表氧或硫原子，R1代表疊氮基、羥基或式-OR8、O-SO2R9或-NR10R11基團，式中R8表示具有最多8個碳原子的直鏈或支鏈酰基或羥基保護基，R9表示具有最多4個碳原子的直鏈或支鏈烷基或任選地被具有最多4個碳原子的直鏈或支鏈烷基取代的苯基，R10和R11相同或不同，表示具有3-6個碳原子的環烷基、氫、苯基或各具有最多8個碳原子的直鏈或支鏈烷基或烷氧基或氨基保護基，或R10或R11表示式-CO-R12、-CS-R12′、P(O)(OR13)(OR14)或-SO2-R15，式中R12和R12′相同或不同，表示氫、具有3-6個碳原子的環烷基、三氟甲基、具有最多8個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基、苯基、芐氧基或氫，或表示具有最多8個碳原子的直鏈或支鏈烷基，它任選地被氰基、鹵素或三氟甲基取代，或表示各具有最多6個碳原子的直鏈或支鏈烷硫基或酰基，或表示式-NR16R17基團，式中R16和R17相同或不同，表示氫、苯基或具有最多6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，或表示具有最多3個來自S、N和/或O的雜原子的5元芳香雜環，R13和R14相同或不同，表示氫或具有最多4個碳原子的直鏈或支鏈烷基，R15表示具有最多4個碳原子的直鏈或支鏈烷基或苯基。所述的含雜原子的環戊烷并吡啶基噁唑烷酮類化合物的生理上可接受的鹽可以是本發明的物質與無機酸、羧酸或磺酸類形成的鹽。特別優選的鹽是例如與下列酸形成的鹽鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、苯磺酸、萘磺酸、乙酸、丙酸、乳酸、酒石酸、檸檬酸、富馬酸、馬來酸或苯甲酸。可提及的鹽還有與常規的堿形成的鹽例如堿金屬鹽(如鈉或鉀鹽)、堿土金屬鹽(例如鈣或鎂鹽)或衍生于氨或下列有機胺的銨鹽，所述有機胺是例如二乙胺、三乙胺、乙基二異丙基胺、普魯卡因、二芐胺、N-甲基嗎啉、二氫松香胺、1-麻黃堿或甲基哌啶。與C1-4烷基鹵化物、特別是與C1-4烷基碘化物的反應產物也可以作為鹽。雜環一般代表作為雜原子含有最多三個氧、硫和/或氮原子的、5-或6-元、飽和或不飽和的環。優選下列環噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、噻唑基、噁唑基、咪唑基、吡咯烷基、哌啶基或哌嗪基。在上面給出的定義中的羥基保護基一般是代表下列保護基三甲基甲硅烷基、三異丙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、芐基、芐氧羰基、2-硝基芐基、4-硝基芐基、叔丁氧羰基、烯丙氧羰基、4-甲氧基芐基、4-甲氧基芐氧羰基、四氫吡喃基、甲酰基、乙酰基、三氯乙酰基、2，2，2-三氯乙氧羰基、甲氧基乙氧基甲基、[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基、苯甲酰基、4-甲基苯甲酰基、4-硝基苯甲酰基、4-氟苯甲酰基、4-氯苯甲酰基或4-甲氧基苯甲酰基。優選乙酰基、叔丁基二甲基甲硅烷基和四氫吡喃基。本文中所述的氨基保護基是在肽化學中所用的常規的氨基保護基。優選的氨基保護基包括芐氧羰基、2，4-二甲氧基芐氧羰基、4-甲氧基芐氧羰基、甲氧羰基、乙氧羰基、叔丁氧羰基、烯丙氧羰基、鄰苯二甲酰基、2，2，2-三氯乙氧羰基、芴基-9-甲氧羰基、甲酰基、乙酰基、2-氯乙酰基、2，2，2-三氟乙酰基、2，2，2-三氯乙酰基、苯甲酰基、4-氯苯甲酰基、4-溴苯甲酰基、4-硝基苯甲酰基、苯二甲酰亞氨基、異戊酰基或芐氧基亞甲基、4-硝基芐基、2，4-二硝基芐基、4-硝基苯基、4-甲氧基苯基或三苯基甲基。本發明化合物可以以立體異構體形式存在，它們或為像或鏡像(對映體)或不為像或鏡像(非對映體)。本發明涉及對映體、非對映體以及它們各自的混合物。像非對映體一樣，外消旋形式可以用已知方法分離成立體異構單一的組分。優選的通式(I)化合物是下列化合物及它們的鹽，其中A代表下式基團或式中E、G、L和M相同或不同，這些取代基中的至少一個代表氮原子，而其它的表示式-CR4基團，其中R4代表氫、氟、氯或溴，R2表示氫、環丙基、環丁基、環戊基、環己基或環庚基，或表示具有最多6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，該烷基可任選地被羥基、氟、氯、溴、各具有最多4個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基、烷氧羰基或烷硫基或式-NR6R7基團取代，其中R6和R7相同或不同，表示氫、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、苯基或具有最多3個碳原子的直鏈或支鏈烷基，R3代表各具有最多6個碳原子的直鏈或支鏈烷基或烷硫基，D代表氧、硫或式-NR5基團，其中R5具有上面對R2指明的意義，可與其相同或不同，T代表氧或硫原子，R1代表疊氮基、羥基或式-OR8、O-SO2R9或-NR10R11基團，式中R8表示具有最多6個碳原子的直鏈或支鏈酰基或芐基，R9表示具有最多3個碳原子的直鏈或支鏈烷基、苯基或甲苯基，R10和R11相同或不同，表示環丙基、環戊基、環己基、氫、苯基或各具有最多6個碳原子的直鏈或支鏈烷基或烷氧基、叔丁氧羰基或芐氧羰基，或R10或R11表示式-CO-R12、-CS-R12′、P(O)(OR13)(OR14)或-SO2-R15，式中R12和R12′相同或不同，表示氫、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、三氟甲基、具有最多6個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基、苯基、芐氧基或氫，或表示具有最多6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，它任選地被氰基、氟、氯、溴或三氟甲基取代，或表示各具有最多5個碳原子的直鏈或支鏈烷硫基或酰基，或表示式-NR16R17基團，式中R16和R17相同或不同，表示氫、苯基或具有最多4個碳原子的直鏈或支鏈烷基，或表示異噁唑基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基或咪唑基，R13和R14相同或不同，表示氫或具有最多3個碳原子的直鏈或支鏈烷基，R15表示具有最多3個碳原子的直鏈或支鏈烷基或苯基。特別優選的式(I)化合物是下列化合物及它們的鹽，其中A代表下式基團或式中E、G、L和M相同或不同，這些取代基中的至少一個代表氮原子，而其它的表示式-CR4基團，其中R4代表氫或氟，R2表示氫、環丙基、環丁基、環戊基或環己基，或表示具有最多5個碳原子的直鏈或支鏈烷基，該烷基可任選地被羥基、氟、氯、溴、各具有最多3個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基、烷氧羰基或烷硫基或式-NR6R7基團取代，其中R6和R7相同或不同，表示氫、環丙基、環戊基、環己基、苯基或具有最多3個碳原子的直鏈或支鏈烷基，R3代表各具有最多5個碳原子的直鏈或支鏈烷基或烷硫基，D代表氧或硫，T代表氧，R1代表疊氮基、羥基或式-OR8、O-SO2R9或-NR10R11基團，式中R8表示具有最多5個碳原子的直鏈或支鏈酰基或芐基，R9表示甲基、乙基、苯基或甲苯基，R10和R11相同或不同，表示環丙基、環戊基、環己基、氫、苯基或各具有最多5個碳原子的直鏈或支鏈烷基或烷氧基、叔丁氧羰基或芐氧羰基，或R10或R11表示式-CO-R12、-CS-R12′、P(O)(OR13)(OR14)或-SO2-R15，式中R12和R12′相同或不同，表示氫、環丙基、環丁基、環戊基、三氟甲基、具有最多5個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基、苯基、芐氧基或氫，或表示具有最多5個碳原子的直鏈或支鏈烷基，它任選地被氰基、氟、氯、溴或三氟甲基取代，或表示各具有最多4個碳原子的直鏈或支鏈烷硫基或酰基，或表示式-NR16R17基團，式中R16和R17相同或不同，表示氫、苯基或具有最多3個碳原子的直鏈或支鏈烷基，或表示異噁唑基、呋喃基、噁唑基或咪唑基，R13和R14相同或不同，表示氫、甲基或乙基，R15表示甲基或苯基。非常特別優選的本發明的通式(I)化合物是下列化合物，其中噁唑烷酮基團在5或6位與含氮環相連。此外，已發現了制備本發明的通式(I)化合物的方法，其特征在于[A]在惰性溶劑中，適當的話在堿存在下，使通式(II)或(III)化合物與溴化鋰/(C4H9)3P(O)和通式(IV)的環氧化物反應A-N＝C＝O(II)或A-CO-N3(III)式中A具有上面指明的意義，式中Q代表C1-6酰氧基，以及如果R1＝OH，那么通過一般的酯水解或通過一般的酯基轉移反應釋放出羥基官能團，或[B]在惰性溶劑中在堿例如烷基鋰、N-烷基氨基鋰或N-甲硅烷基烷基氨基鋰、優選正丁基鋰存在下使式(V)化合物與通式(IV)的環氧化物反應，A-NH-CO2-X(V)式中A具有上面指明的意義，X代表一般的保護基，優選芐基，或[C]如果R1＝OH，則先通過在醇中消除氮將通式(III)化合物轉化成通式(Va)化合物，A-NH-CO2-Y(Va)式中A具有上面指明的意義，Y代表直鏈或支鏈C1-6烷基，優選正丁基，以及使它們在惰性溶劑中在堿優選N-烷基-或N-甲硅烷基烷基氨基鋰或正丁基鋰存在下如方法[A]中所述的在第二步中與通式(IV)環氧化物反應，或[D]先在惰性溶劑中在堿存在下通過與烯丙溴反應將式(V)化合物轉化成式(VI)化合物，式中A和X具有上面指明的意義，然后用四氧化鋨/N-甲基嗎啉N-氧化物制備式(VII)化合物，式中A和X具有上面指明的意義，在最后一步中在乙腈中用堿、優選碳酸鉀進行環化反應，或[E]使通式(VIII)化合物或者直接與酸和碳酸二乙酯反應，或者通過通式(VIII)化合物與酸反應，先制備通式(IX)化合物，式中A具有上面指明的意義，式中A具有上面指明的意義，然后在惰性溶劑中在輔助劑和/或酸存在下使之環化，或[F]先使雜環胺(A-NH2)與式(IV)化合物反應，得到式(IX)化合物，然后如在[E]中所述使之與羰基二咪唑/二氯甲烷、(Et2O)2CO或光氣、二光氣或三光氣進行環化，或[G]將通式(Ia)化合物先通過在惰性溶劑中在堿存在下與C1-4烷基-或苯基磺酰氯類化合物反應轉化成相應的通式(Ib)化合物，式中A具有上面指明的意義，式中A和R9具有上述指明的意義，然后在惰性溶劑中用疊氮化鈉制備通式(Ic)的疊氮化物，式中A具有上面指明的意義，在另一步驟中通過在惰性溶劑中與(C1-4-O)3-P或PPh3、優選(CH3O)3P反應和與酸反應，將所述化合物轉化成通式(Id)的胺，式中A具有上面指明的意義，以及在惰性溶劑中通過與乙酐或通式(X)的其它酰化劑反應制備通式(Ie)化合物，R18-CO-R12(X)式中R12具有上面指明的意義，R18代表鹵素，優選氯，或基團-OCOR12，式中A和R12具有上面指明的意義，以及如果R1＝NR10-CS-R12′，那么使通式(Id)化合物與二硫代羧酸乙酯和三乙胺反應，以及如果R1＝NR12-CS-NR16R17時則使通式(Id)化合物與硫代異氰酸酯反應。本發明的方法可以以舉例形式通過下列反應式具體說明根據各方法步驟，合適的溶劑是在反應條件下不發生變化的常規溶劑。它們優選包括醇類諸如甲醇、乙醇、丙醇或異丙醇，或醚類諸如乙醚、二噁烷、1，2-二甲氧基乙烷、四氫呋喃、乙二醇二甲醚或叔丁基甲基醚，或酮類諸如丙酮或丁酮，或酰胺類諸如二甲基甲酰胺或六甲基磷酰胺，或烴類諸如己烷、苯、二氯苯、二甲苯或甲苯，或二甲基亞砜、乙腈、乙酸乙酯，或鹵代烴類諸如二氯甲烷、氯仿或四氯化碳，或吡啶、甲基吡啶或N-甲基哌啶。也可以使用這些溶劑的混合物。根據各方法步驟，合適的堿是常規的無機或有機堿。它們優選包括堿金屬氫氧化物諸如氫氧化鈉或鉀，或堿金屬碳酸鹽諸如碳酸鈉或鉀，或堿金屬烷氧化物諸如甲醇鈉或鉀或乙醇鈉或鉀，或有機胺類諸如乙基二異丙基胺、三乙胺、甲基吡啶、吡啶類或N-甲基哌啶，或氨化物類諸如氨基鈉或二異丙基氨基鋰，或N-甲硅烷基烷基氨基鋰諸如N-(二)三苯基甲硅烷基氨基鋰或烷基鋰諸如正丁基鋰。相對于1摩爾通式(II)、(III)、(IV)和(Va)化合物，堿的用量為1-10摩爾，優選1-3摩爾。所有的反應一般都在常壓、加壓或減壓(例如0.5-5巴)下進行。通常，反應在常壓下進行。方法[A]優選在二甲苯或二氯苯中，適當的話在三乙胺存在下，在回流下進行。堿催化的酯基轉移反應用上述醇之一，優選甲醇，在-10℃～+40℃，優選室溫下進行。合適的堿一般是碳酸氫鈉、甲醇鈉、水合肼、碳酸鉀或碳酸銫。優選碳酸銫。方法[B]在上述的一種醚中用烷基鋰化合物或N-甲硅烷基氨基鋰諸如正丁基鋰、二異丙基氨基鋰或雙三甲基甲硅烷基氨基鋰，優選在四氫呋喃中和用雙-三甲基甲硅烷基氨基鋰或正丁基鋰，在-100℃～+20℃、優選-75℃～-40℃溫度下進行。對于方法[C]，合適的用于第一步反應的優選是上述醇類，在隨后的環化反應情況下是四氫呋喃。合適的用于環化反應的堿優選是上述的N-甲硅烷基烷基鋰化合物或正丁基鋰。特別優選的是正丁基鋰。第一步反應是在所述適當醇的沸點進行，而環化反應在-70℃～室溫下進行。對于方法[D]的第一步來說合適的堿一般是烷基鋰、N-烷基鋰或堿金屬氫化物諸如丁基鋰或氫化鈉。優選氫化鈉。相對于1摩爾式(VI)化合物而言，堿的用量一般為1-5摩爾，優選1-1.5摩爾。環化反應在一種上述溶劑和堿中進行。優選碳酸鉀和乙腈。相對于1摩爾通式(II)、(III)、(IV)和(Va)化合物，堿的用量為1-10摩爾，優選1-3摩爾。所有的反應一般都在常壓、加壓或減壓(例如0.5-5巴)下進行。通常，反應在常壓下進行。各反應步驟一般在-78℃～100℃、優選-20℃～50℃的溫度下進行。環化反應[E]在輔助劑和/或酸存在下進行。合適的酸一般是無機酸諸如鹽酸或硫酸，或具有1-6個碳的、適當的話被氟、氯和/或溴取代的有機羧酸諸如乙酸、三氟乙酸、三氯乙酸或丙酸，或具有C1-4烷基或芳基的磺酸類諸如甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸或甲苯磺酸。特別優選的是鹽酸。相對于1摩爾通式(VIII)化合物，酸的用量是1-10摩爾，優選1-2摩爾。合適的輔助劑是常規的試劑諸如光氣、羰基二咪唑或碳酸二乙酯或氯甲酸三氯甲酯。優選羰基二咪唑、碳酸二乙酯和氯甲酸三氯甲酯。合適的溶劑是上述的鹵代烴類。優選二氯甲烷。環化一般在-20℃～100℃、優選-20℃～室溫下進行。方法[F]按相似于[E]中所述的條件進行。酰化反應[G]一般在一種上述醚或鹵代烴、優選四氫呋喃或二氯甲烷中在-30℃～50℃、優選-10℃～室溫的溫度下進行。還原反應一般用氫化物在惰性溶劑中或用硼烷、二硼烷或其復合化合物進行。還原反應一般可以在水或惰性有機溶劑諸如醇類、醚類或鹵代烴類或其混合物中用催化劑諸如阮內鎳、鈀、鈀/動物碳或鉑并利用氫，或在惰性溶劑中，適當時在催化劑存在下，用氫化物或硼烷類進行。還原反應優選用氫化物諸如復合硼氫化物或氫化鋁類化合物以及硼烷類進行。這里特別優選使用硼氫化鈉、硼氫化鋰、氰基硼氫化鈉、氫化鋰鋁、雙-(2-甲氧基乙氧基)氫化鋁鈉或硼烷-四氫呋喃。疊氮化物的還原反應或氫化反應[G]用(CH3O)3P和鹽酸進行。還原反應一般在-50℃～各自溶劑的沸點、優選-20℃～+90℃溫度下進行。在此，合適的溶劑是在反應條件下不發生變化的所有惰性有機溶劑。它們優選包括醇類諸如甲醇、乙醇、丙醇或異丙醇，或醚類諸如乙醚、二噁烷、四氫呋喃、乙二醇二甲醚或二甘醇二甲基醚，或酰胺類諸如六甲基磷酰胺或二甲基甲酰胺，或乙酸。也可以使用這些溶劑的混合物。羥基保護基一般按照常規方法例如通過在上述惰性溶劑中在催化劑存在下用氫氣氫解使芐基醚裂解來除去。氨基保護基一般也通過常規方法除去，具體地，Boc優選在二噁烷中用鹽酸除去，Fmoc用哌啶除去，而Z用HBr/HOAc或通過氫解除去。優選的衍生化反應是氧化還原反應、還原胺化反應、酯基轉移反應和用N-溴代琥珀酰亞胺(NBS)或N-氯代琥珀酰亞胺(NCS)的甲基的鹵代反應。下面舉例具體說明。用于該烷基化反應的合適的溶劑是在反應條件下不發生變化的常規有機溶劑。它們優選包括醚類諸如乙醚、二噁烷、四氫呋喃、乙二醇二甲醚或烴類諸如苯、甲苯、二甲苯、己烷、環己烷或石油餾分，或鹵代烴類諸如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烯、三氯乙烯或氯苯，或乙酸乙酯，或三乙胺、吡啶、二甲基亞砜、二甲基甲酰胺、乙腈、丙酮或硝基甲烷。也可以使用這些溶劑的混合物。優選二氯甲烷、二甲亞砜和二甲基甲酰胺。烷基化反應在上述溶劑中在0℃～+150℃、優選在室溫～+100℃溫度下在常壓下進行。酰胺化反應和磺酰胺化反應一般在惰性溶劑中在堿和脫水劑存在下進行。在此，合適的溶劑是在反應條件下不發生變化的惰性有機溶劑。它們包括鹵代烴類諸如二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、1，2-二氯乙烷、三氯乙烷、四氯乙烷、1，2-二氯乙烯或三氯乙烯，烴類諸如苯、二甲苯、甲苯、己烷、環己烷或石油餾分，硝基甲烷、二甲基甲酰胺、乙腈或四氫呋喃。也可以使用這些溶劑的混合物。特別優選的是二氯甲烷和四氫呋喃。對于酰胺化反應和磺酰胺化反應來說合適的堿是常規的堿性化合物。它們優選包括堿金屬和堿土金屬氫氧化物諸如氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀或氫氧化鋇，堿金屬氫化物如氫化鈉，或堿金屬或堿土金屬碳酸鹽諸如碳酸鈉或鉀，或堿金屬烷氧化物諸如甲醇鈉或鉀、乙醇鈉或鉀或叔丁醇鉀，或有機胺類諸如氫氧化芐基三甲基銨、氫氧化四丁銨、吡啶、三乙胺或N-甲基哌啶。酰胺化反應和磺酰胺化反應一般在0℃～150℃、優選25℃～40℃溫度下進行。酰胺化反應和磺酰胺化反應一般在常壓下進行。然而，也可以在減壓或加壓下(如0.5-5巴)進行所述反應。當進行酰胺化反應和磺酰胺化反應時，相對于1摩爾各羧酸，堿的用量一般為1-3摩爾，優選1-1.5摩爾。合適的脫水劑是碳二亞胺類諸如二異丙基碳二亞胺、二環己基碳二亞胺或N-(3-二甲氨基丙基)-N′-乙基碳二亞胺鹽酸鹽或羰基化合物諸如羰基二咪唑或1，2-噁唑鎓化合物諸如2-乙基-5-苯基-1，2-噁唑鎓-2-磺酸鹽或丙烷膦酸酐或氯甲酸異丁基酯或苯并三唑基氧基-三-(二甲氨基)鏻六氟磷酸鹽或氨基磷酸二苯基酯或甲磺酰氯，如果適當的話，在堿諸如三乙胺或N-乙基嗎啉或N-甲基哌啶或4-二甲氨基吡啶存在下使用。對于水解反應來說，合適的堿是常規的無機堿。它們優選包括堿金屬氫氧化物或堿土金屬氫氧化物諸如氫氧化鈉、氫氧化鉀或氫氧化鋇，或堿金屬碳酸鹽諸如碳酸鈉或鉀或碳酸氫鈉。特別優選的是氫氧化鈉和氫氧化鉀。對于水解反應來說合適的溶劑是水或常用于水解反應的有機溶劑。它們優選包括醇類如甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇或丁醇，或醚類諸如四氫呋喃或二噁烷，或二甲基甲酰胺或二甲亞砜。特別優選使用醇類如甲醇、乙醇、丙醇和異丙醇。也可以使用所述溶劑的混合物。水解一般在0℃-+100℃、優選+20℃-+80℃溫度下進行。一般，水解在常壓下進行。然而，也可以在減壓或加壓(如0.5-5巴)下進行。當進行所述水解反應時，相對于1摩爾酯而言，堿的用量一般為1-3mol，優選1-1.5mol。特別優選使用摩爾量的各反應物。酯化反應一般用適當的醇在酸、優選硫酸存在下在0℃-150℃、優選50℃-100℃和常壓下進行。式(IV)和(X)化合物是已知的或可以用常規方法制備。式(IX)化合物主要是新的，并且可以例如如上所述制備。式(II)化合物在一些情況下是已知的或為新的，可以通過例如適當的胺與氯甲酸三氯乙酯在上述溶劑之一、優選二甲苯中在回流溫度下反應來制備。式(III)化合物在一些情況下是已知的或是新的，可以通過例如從適當的羧酸開始，使其與氯甲酸異丁酯/丙酮、疊氮化鈉/水或與二苯基磷酰疊氮/四氫呋喃或與二甲苯或二氯甲烷在上述一種堿、優選三乙胺存在下在-10℃-室溫下反應來制備。式(V)和(Va)化合物在一些情況下是已知的或是新的，可以通過從相應的羰基疊氮消除氮和與適當的醇反應或通過相應的酰胺與氯甲酸酯、優選氯甲酸芐酯反應，該反應在一種上述溶劑、優選四氫呋喃或二噁烷中在-10℃-200℃、優選0℃-150℃溫度下進行。式(VI)和(VII)化合物可以通過上述方法制備。式(Ia)化合物是新的，可以通過例如在[A]、[B]、[C]、[D]、[E]或[F]中所述的那樣制備。式(Ib)、(Ic)、(Id)和(Ie)化合物是新的，可以如上所述那樣制備。式(VIII)化合物大部分是已知的或是新的，可以通過例如從游離胺(Ia)開始，使之與甘油醛的丙酮化合物在甲醇中在乙酸鈉/氰基硼氫化鈉存在下或硼氫化鈉和甲醇存在下于-20℃-+40℃、優選-10℃-20℃溫度和常壓下反應來制備。通過在Iso-Sensitest瓊脂(Oxoid)上用連續稀釋試驗法測定最小抑制濃度(MICs)。對于每一試驗物質，制備許多個瓊脂平皿，它們含有遞減濃度的活性化合物。用多點接種器(Denley)接種瓊脂平皿。對于接種，使用病原生物的過夜培養物，該培養物已預先稀釋以使每個接種點含有大約104形成克隆的顆粒。將接種后的瓊脂平皿在37℃培養，大約20小時后，讀取微生物生長情況。MICs(μg/ml)表示最低的活性化合物濃度，在該濃度時用裸眼看不到生長。MICs(μg/ml)</tables>對于快速生長的分支桿菌，用Swenson描述的肉湯微稀釋方法[參見J.M.Swenson，C.Thomberry，U.A.Silcox，Rapidlygrowingmycobacteria.Testingofsusceptibilityto34antimicrobialagentsbybrothmicrodilution.AntimicrobialAgentsandChemotherapyVol.22，186-192(1982)]進行MIC測定。不同的是用0.1％體積Tween80處理過的腦-心提取物培養基。所用的分支桿菌菌株是從DSM(GermanCollectionofMicroorganisms，Braunschweig)得到的。它們在加濕室中于37℃培養。在2-4天后當不含制備物的對照由于生長呈渾濁時讀取MICs。MIC定義為完全抑制肉眼可見的生長的最低制備物濃度。MICs(μg/ml)包皮垢分支桿菌</tables>本發明的通式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)和(Ie)化合物具有廣的抗菌譜，特別是抗革蘭氏陽性菌、流感嗜血桿菌、厭氧微生物和快速生長的分支桿菌，而具有較低的毒性。這些性質使得它們可用作人體醫學和獸醫學中的化療活性化合物。本發明化合物對細菌和細菌樣微生物例如支原菌屬是特別有效的。因此，它們特別適用于預防和化學治療人體醫學和獸醫學中的由這類病原生物引起的局部和全身感染。本發明包括藥物制劑，它們除了含無毒的、惰性的適于藥用的賦形劑外，還含有一種或多種本發明化合物或它們由本發明的一種或多種活性化合物組成，本發明還包括這些制劑的生產方法。此外，活性化合物也可任選地以微囊包封的形式存在于一種或多種上述賦形劑中。治療活性的化合物應該以總混合物的大約0.1-99.5％重量、優選大約0.5-95％重量的濃度存在于上述藥物制劑中。除了本發明化合物外，上述藥物制劑也可以含有其他藥物活性化合物。通常，在人體醫學和獸醫學中都已證明是有利的是，每24小時，如果適當的話以數個分劑量，施用總量為大約0.5至大約500、優選5-100mg/kg體重的本發明活性化合物來實現所希望的結果。分劑量含有本發明的活性化合物的量優選為大約1至大約80、特別是3-30mg/kg體重。為了拓寬作用譜和實現活性增加，本發明的化合物也可以與其它抗生素結合。所用的展開劑混合物I二氯甲烷甲醇起始化合物實施例I2-甲基-6-硝基噁唑并[4，5-b]吡啶-2(3H)-酮將25g(138mmol)6-硝基噁唑并[4，5-b]吡啶-2(3H)-酮(Helv.Chim.Acta1976，59，1593)和31ml(207mmol)偶氮二環十一烯(DBU)在800mlDMF中于50℃攪拌1小時。然后滴加碘甲烷(86.7ml，1.38mmol)，并將反應混合物于100℃下攪拌16小時。為了后處理，真空下汽提掉DMF，殘留物用二氯甲烷處理，吸濾出不溶物，干燥。收率21.4g(理論量的79％)1H-NMR(200MHz，[D6]DMSO)δ9.0(d，H)；8.54(d，H)；3.40(s，3H)。實施例II6-氨基-3-甲基噁唑并[4，5-b]吡啶-2(3H)-酮將1.56g(8mmol)實施例I化合物和450mgPd-C(10％)在100ml甲醇中于氫氣(1atm)下攪拌6小時。濾出催化劑，汽提掉溶劑，干燥殘留物。收率1.2g(理論量的91％)1H-NMR(200MHz，[D6]DMSO)δ7.50(d，H)；6.98(d，1H)；5.20(bs，1H)；3.3(s，3H)。實施例III6-芐氧羰基氨基-3-甲基噁唑并[4，5-b]吡啶-2(3H)-酮將在300mlTHF和40ml飽和NaHCO3溶液中7.1g(42.9mmol)實施例II化合物在0℃用6.7ml(47.19mmol)氯甲酸芐酯滴加處理。1小時后，加入1l水，吸濾出沉淀，用水和石油醚洗滌，干燥。收率12.4g(理論量的96％)Rf(I，10∶1)＝0.661H-NMR(200MHz，[D6]DMSO)δ＝9.95(bs，1H)；8.10(d，1H)；7.80(d，1H)；7.30-7.50(m，5H)；5.18(s，2H)；3.28(s，3H).實施例IV6-(N-烯丙基-N-芐氧羰基氨基)-3-甲基噁唑并[4，5-b]吡啶-2(3H)-酮將0.7g(29mmol)氫化鈉(80％在石蠟中)加到8g(26.7mmol)實施例III化合物在300mlDMF中，并將反應混合物在室溫下攪拌1小時。然后用2.5ml(29mmol)烯丙基溴處理，再在室溫下攪拌2小時。將混合物加到800ml水中，用乙醚提取水相，干燥(Na2SO4)，真空下汽提掉溶劑，粗產物用叔丁基乙基醚重結晶。收率7.42g(理論量的82％)Rf(I，10∶1)＝0.301H-NMR(200MHz，[D6]DMSO)；δ＝8.10(d，1H)；7.80(d，1H)；7.20-7.45(m，5H)；5.70-5.95(m，1H)；5.00-5.20(m，4H)；4.28(d，2H)；3.30(s，3H)。實施例V6-(N-芐氧羰基-N-(2，3-二羥基丙-1-基)氨基)-3-甲基噁唑并[4，5-b]吡啶-2(3H)-酮用23.6ml四氧化鋨溶液(2.5％在水中)處理7.27g(21.4mmol)實施例IV化合物和14.9g(128.2mmol)N-甲基嗎啉N-氧化物在400ml丙酮和100ml水中的溶液，并將反應混合物在室溫下攪拌16小時。將溶液冷卻至0℃，用240mlNaHSO3溶液(39％)處理，并在室溫下再攪拌2小時。用水和飽和氯化鈉溶液(1∶1)處理反應混合物，水相用乙酸乙酯提取，合并有機相，干燥(Na2SO4)。真空下汽提掉溶劑后，得到了黃色固狀的標題化合物。收率8.1g(定量)Rf(I，10:1)=0.321H-NMR(200MHz，[D6]DMSO)δ＝8.14(d，1H)；7.80(d，1H)；7.10-7.45(m，5H)；5.10(bs，2H)；4.90(d，1H)；4.54(t，1H)；3.40-3.80(m，3H)；3.28(s，3H)。實施例VI6-乙酰氨基-2-甲基噻唑并[5，4-b]吡啶將2.85g(20.2mmol)2，6-二氨基噻唑并[5，4-b]吡啶(參見J.Org.Chem.1973，38，4383)在4.3ml乙酐中加熱回流2小時。濃縮反應混合物，用1MNaOH溶液堿化。用乙酸乙酯提取混合物，干燥(MgSO4)，真空下汽提掉溶劑。收率2.71g(理論量的65％)Rf(I，10∶1)＝0.53實施例VII6-氨基-2-甲基噻唑并[5，4-b]吡啶將1.33g(5.96mmol)實施例VI化合物在17.3ml濃鹽酸中加熱回流1小時。為了后處理，真空濃縮反應混合物，用1MNaOH溶液堿化至pH9，用乙酸乙酯提取。合并有機相，干燥(MgSO4)，真空下汽提掉溶劑。收率0.8g(理論量的81％)Rf(I，10∶1)＝0.58。實施例VIII6-異氰酸根合-2-甲基噻唑并[5，4-b]吡啶鹽酸鹽將1.01g(6.1mmol)實施例VII化合物和810μl(6.71mmol)氯甲酸三氯甲酯在10ml二氯乙烷中加熱回流16小時。使混合物冷卻至室溫，吸濾出產生的沉淀物，用二氯甲烷洗滌，高真空下干燥。收率1.97g(理論量的77％)。制備實施例實施例15-羥甲基-3-(3-甲基噁唑并[4，5-b]吡啶-2(3H)-酮-6-基)噁唑烷-2-酮將7.75g(20.8mmol)實施例V化合物和5.8g(42mmol)碳酸鉀在500ml乙腈中加熱回流15小時。為了后處理，將反應混合物倒入水中，用氯化鈉飽和水相，用乙酸乙酯提取。合并有機相，干燥(Na2SO4)，真空下汽提掉溶劑，殘留物用乙醚結晶。收率3.14g(理論量的57％)Rf(I，10∶1)＝0.83MS(CI)m/z＝283(M+NH4+)1H-NMR(200MHz，[D6]DMSO)δ＝8.20(d，1H)；8.02(d，1H)；5.22(t，1H，OH)；4.75(m，1H)；4.10(t，1H)；3.85(dd，1H)；3.49-3.76(m，2H)；3.30(s，3H)。實施例2(5R)-5-丁氧甲基-3-(2-甲基噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)噁唑烷-2-酮將29.0mg(0.33mmol)溴化鋰和72.0mg(0.33mmol)三丁膦氧化物在10ml二甲苯中的懸浮液在分水器上加熱回流1小時。然后在沸熱時加入776μl(5.6mmol)三乙胺和782μl(5.6mmol)丁酸縮水甘油酯，接著加入1.27g(5.6mmol)實施例VII化合物，再將混合物于回流下攪拌3小時。冷卻至室溫，真空下汽提掉溶劑，殘留物通過層析純化(硅膠，洗脫劑二氯甲烷/甲醇30∶1)。收率464g(理論量的25％)Rf(I，10∶1)＝0.9MS(CI)m/z＝336(M+H)+1H-NMR(200MHz，[D6]DMSO)δ＝8.33(d，1H)；8.22(d，1H)；4.98(m，1H)；4.35(m，3H)；4.12(dd，1H)；2.80(s，3H)；2.28(t，2H)；1.50(sextet，2H)；0.80(t，3H).實施例3(5R)-5-羥甲基-3-(2-甲基噻唑并[5，4-b]吡啶-6-基)噁唑烷-2-酮將在30ml甲醇中的424mg(1.26mmol)實施例2化合物用35mg(0.1mmol)碳酸銫處理，在室溫下攪拌3小時。用乙酸乙酯處理反應混合物，用飽和NH4Cl溶液和水洗滌，干燥(MgSO4)，真空下汽提掉溶劑。收率；245g(理論量的73％)Rf(I，30∶1)＝0.43MS(CI)；m/z＝266(M+H)+1H-NMR(200MHz，[D6]DMSO)；δ＝8.33(d，1H)；8.25(d，1H)；5.23(t，1H)；4.75(m，1H)；4.25(t，1H)；4.05(dd，1H)；3.65(m，2H)；2.80(s，3H).實施例45-甲磺酰氧基-3-(3-甲基噻唑并[4，5-b]吡啶-2(3H)-酮-6-基)噁唑烷-2-酮將3.0g(113mmol)實施例1化合物和2.7ml(19.2mmol)三乙胺在120mlTHF中的溶液于0℃用1.4ml(18.1mmol)甲磺酰氯處理，在0℃攪拌1小時。將反應混合物加入1.2l冰水中，濾出產生的沉淀，用水和石油醚洗滌，在高真空下用P2O5干燥。收率3.1g(理論量的80％)Rf(I，10∶1)＝0.581H-NMR(200MHz，[D6]DMSO)δ＝8.22(d，1H)；8.02(d，1H)；5.05(m，1H)；4.45-4.60(m，2H)；4.23(t，1H)；3.70(dd，1H)；3.30(s，3H)；3.32(s，3H)。表1中所示化合物按照相似于實施例4的步驟制備表1實施例65-疊氮基甲基-3-(3-甲氧基噁唑并[4，5-b]吡啶-2(3H)-酮-6-基)噁唑烷-2-酮將2.95g(8.6mmol)實施例4化合物和0.62g(9.5mmol)疊氮化鈉在150mlDMF中的溶液在90℃攪拌3小時。允許混合物冷卻至室溫，真空下汽提掉DMF，殘留物用水和乙酸乙酯處理，水相用乙酸乙酯提取，合并有機相，干燥(Na2SO4)，真空下汽提掉溶液。收率2.2g(理論量的88％)Rf(I，20∶1)＝0.551H-NMR(200MHz，[D6]DMSO)；δ＝8.25(d，1H)；8.05(d，1H)；4.92(m，1H)；4.15(t，1H)；3.32(dd，1H)；3.15-3.30(m，2H)；3.30(s，3H)。表2中所示化合物按照相似于實施例6步驟制備。表2實施例85-氨甲基-3-(3-甲基噁唑并[4，5-b]吡啶-2(3H)-酮-6-基)噁唑烷-2-酮將2.15g(7.4mmol)實施例6化合物和200mlPd-C(10％)在50mlTHF和50ml甲醇中于氫氣(1atm)下攪拌1小時。反應結束后，濾出催化劑，汽提掉溶劑，殘留物在高真空下干燥。收率1.96g(定量)Rf(I，5∶1)＝0.17MS(CI)m/z＝282(M+NH4+)1H-NMR(200MHz，[D6]DMSO)δ＝8.21(d，1H)；8.06(d，1H)；4.63(m，1H)；4.09(t，1H)；3.90(dd，1H)；3.32(s，3H)；3.30-3.45(bs，2H)。實施例9(5S)-5-氨甲基-3-(2-甲基噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基)噁唑烷-2-酮鹽酸鹽在50℃用0.1ml(0.84mmol)亞磷酸三甲酯滴加處理210mg(0.72mmol)實施例7化合物在5ml二甲氧基乙烷(DME)中的溶液，并在50℃攪拌3小時。再加入0.1ml(0.84mmol)亞磷酸三甲基酯，再將反應混合物攪拌0.5小時，用0.4ml(2.5mmol)6NHCl處理，再在60℃攪拌2小時。冷卻到室溫，用乙酸乙酯和飽和NaHCO3溶液處理，水相用乙酸乙酯提取，合并有機相，干燥(MgSO4)，真空下汽提掉溶劑。殘留物溶于乙醚中，用過量1M鹽酸乙醚處理，吸濾出沉淀物，用乙醚洗滌，干燥。收率105mg(理論量的49％)1H-NMR(200MHz，[D6]DMSO)δ＝8.32(d，1H)；8.23(d，1H)；4.97(m，1H)；4.36(t，1H)；4.03(dd，1H)；3.25(m，2H)；2.80(s，3H)。實施例105-乙酰氨基甲基-3-(3-甲基噁唑并[4，5-b]吡啶-2(3H)-酮-6-基)噁唑烷-2-酮在0℃將61μl(0.86mmol)乙酰氯加到150mg(0.57mmol)實施例9化合物和126ml(0.91mmol)三乙胺在10ml二氯甲烷中的溶液中，再在0℃攪拌1小時。將反應混合物加到110ml冰水中，用二氯甲烷提取水相，合并有機相，用飽和NaCl溶液洗滌，干燥(Na2SO4)，真空下汽提掉溶劑。殘留物用少量二氯甲烷結晶。收率46g(理論量的27％)Rf(I，20∶1)＝0.16MS(CI)m/z＝324(M+NH4+)1H-NMR(200MHz，[D6]DMSO)δ＝8.21(bt，1H，1H)；8.15(d，1H)；8.02(d，1H)；4.74(m，1H)；4.15(t，1H)；3.73(dd，1H)；3.33(s，3H)；1.82(s，3H)。表3所示化合物按照相似于實施例10的方法步驟制備。表權利要求1.純的立體異構體形式或立體異構體混合物形式的通式(I)化合物及其鹽，式中A代表下式基團或式中E、G、L和M相同或不同，這些取代基中的至少一個代表氮原子，而其它的表示式-CR4基團，其中R4代表氫、甲基或鹵素，R2表示氫、各具有3-8個碳原子的環烷基或環烷基羰基，或具有最多8個碳原子的直鏈或支鏈烷基，該烷基可任選地被羥基、鹵素、各具有最多6個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基、烷氧羰基或烷硫基或式-NR6R7基團取代，其中R6和R7相同或不同，表示氫、環烷基、苯基或具有最多4個碳原子的直鏈或支鏈烷基，R3代表各具有最多8個碳原子的直鏈或支鏈烷基或烷硫基，D代表氧、硫或式-NR5基團，其中R5具有上面對R2指明的意義，可與其相同或不同，T代表氧或硫原子，R1代表疊氮基、羥基或式-OR8、O-SO2R9或-NR10R11基團，式中R8表示具有最多8個碳原子的直鏈或支鏈酰基或羥基保護基，R9表示具有最多4個碳原子的直鏈或支鏈烷基或任選地被具有最多4個碳原子的直鏈或支鏈烷基取代的苯基，R10和R11相同或不同，表示具有3-6個碳原子的環烷基、氫、苯基或各具有最多8個碳原子的直鏈或支鏈烷基或烷氧基或氨基保護基，或R10或R11表示式-CO-R12、-CS-R12′、P(O)(OR13)(OR14)或-SO2-R15，式中R12和R12′相同或不同，表示氫、具有3-6個碳原子的環烷基、三氟甲基、具有最多8個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基、苯基、芐氧基或氫，或表示具有最多8個碳原子的直鏈或支鏈烷基，它任選地被氰基、鹵素或三氟甲基取代，或表示各具有最多6個碳原子的直鏈或支鏈烷硫基或酰基，或表示式-NR16R17基團，式中R16和R17相同或不同，表示氫、苯基或具有最多6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，或表示具有最多3個來自S、N和/或O的雜原子的5元芳香雜環，R13和R14相同或不同，表示氫或具有最多4個碳原子的直鏈或支鏈烷基，R15表示具有最多4個碳原子的直鏈或支鏈烷基或苯基。2.根據權利要求1的純的立體異構體形式或立體異構體混合物形式的通式(I)化合物及其鹽，其中A代表下式基團或式中E、G、L和M相同或不同，這些取代基中的至少一個代表氮原子，而其它的表示式-CR4基團，其中R4代表氫、氟、氯或溴，R2表示氫、環丙基、環丁基、環戊基、環己基或環庚基，或表示具有最多6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，該烷基可任選地被羥基、氟、氯、溴、各具有最多4個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基、烷氧羰基或烷硫基或式-NR6R7基團取代，其中R6和R7相同或不同，表示氫、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、苯基或具有最多3個碳原子的直鏈或支鏈烷基，R3代表各具有最多6個碳原子的直鏈或支鏈烷基或烷硫基，D代表氧、硫或式-NR5基團，其中R5具有上面對R2指明的意義，可與其相同或不同，T代表氧或硫原子，R1代表疊氮基、羥基或式-OR8、O-SO2R9或-NR10R11基團，式中R8表示具有最多6個碳原子的直鏈或支鏈酰基或芐基，R9表示具有最多3個碳原子的直鏈或支鏈烷基、苯基或甲苯基，R10和R11相同或不同，表示環丙基、環戊基、環己基、氫、苯基或各具有最多6個碳原子的直鏈或支鏈烷基或烷氧基、叔丁氧羰基或芐氧羰基，或R10或R11表示式-CO-R12、-CS-R12′、P(O)(OR13)(OR14)或-SO2-R15，式中R12和R12′相同或不同，表示氫、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、三氟甲基、具有最多6個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基、苯基、芐氧基或氫，或表示具有最多6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，它任選地被氰基、氟、氯、溴或三氟甲基取代，或表示各具有最多5個碳原子的直鏈或支鏈烷硫基或酰基，或表示式-NR16R17基團，式中R16和R17相同或不同，表示氫、苯基或具有最多4個碳原子的直鏈或支鏈烷基，或表示異噁唑基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基或咪唑基，R13和R14相同或不同，表示氫或具有最多3個碳原子的直鏈或支鏈烷基，R15表示具有最多3個碳原子的直鏈或支鏈烷基或苯基。3.根據權利要求1的純的立體異構體形式或立體異構體混合物形式的通式(I)化合物及其鹽，其中A代表下式基團或式中E、G、L和M相同或不同，這些取代基中的至少一個代表氮原子，而其它的表示式-CR4基團，其中R4代表氫或氟，R2表示氫、環丙基、環丁基、環戊基或環己基，或表示具有最多5個碳原子的直鏈或支鏈烷基，該烷基可任選地被羥基、氟、氯、溴、各具有最多3個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基、烷氧羰基或烷硫基或式-NR6R7基團取代，其中R6和R7相同或不同，表示氫、環丙基、環戊基、環己基、苯基或具有最多3個碳原子的直鏈或支鏈烷基，R3代表各具有最多5個碳原子的直鏈或支鏈烷基或烷硫基，D代表氧或硫，T代表氧原子，R1代表疊氮基、羥基或式-OR8、O-SO2R9或-NR10R11基團，式中R8表示具有最多5個碳原子的直鏈或支鏈酰基或芐基，R9表示甲基、乙基、苯基或甲苯基，R10和R11相同或不同，表示環丙基、環戊基、環己基、氫、苯基或各具有最多5個碳原子的直鏈或支鏈烷基或烷氧基、叔丁氧羰基或芐氧羰基，或R10或R11表示式-CO-R12、-CS-R12′、P(O)(OR13)(OR14)或-SO2-R15，式中R12和R12′相同或不同，表示氫、環丙基、環丁基、環戊基、三氟甲基、具有最多5個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基、苯基、芐氧基或氫，或表示具有最多5個碳原子的直鏈或支鏈烷基，它任選地被氰基、氟、氯、溴或三氟甲基取代，或表示各具有最多4個碳原子的直鏈或支鏈烷硫基或酰基，或表示式-NR16R17基團，式中R16和R17相同或不同，表示氫、苯基或具有最多3個碳原子的直鏈或支鏈烷基，或表示異噁唑基、呋喃基、噁唑基或咪唑基，R13和R14相同或不同，表示氫、甲基或乙基，R15表示甲基或苯基。4.根據權利要求1的通式(I)化合物，其中噁唑烷酮基團在5或6位上與含氮環相連。5.制備權利要求1的式(I)化合物的方法，其特征在于[A]在惰性溶劑中，適當的話在堿存在下，使通式(II)或(III)化合物與溴化鋰/(C4H9)3P(O)和通式(IV)的環氧化物反應A-N＝C＝O(II)orA-CO-N3(III)式中A具有上面指明的意義，式中Q代表C1-6酰氧基，以及如果R1＝OH，那么通過一般的酯水解或通過一般的酯基轉移反應釋放出羥基官能團，或[B]在惰性溶劑中在堿存在下使式(V)化合物與通式(IV)的環氧化物反應，A-NH-CO2-X(V)式中A具有上面指明的意義，X代表一般的保護基，或[C]如果R1＝OH，則先通過在醇中消除氮將通式(III)化合物轉化成通式(Va)化合物，A-NH-CO2-Y(Va)式中A具有上面指明的意義，Y代表直鏈或支鏈C1-6烷基，優選正丁基，以及使它們在惰性溶劑中在堿存在下如方法[A]中所述的在第二步中與通式(IV)環氧化物反應，或[D]先在惰性溶劑中在堿存在下通過與烯丙溴反應將式(V)化合物轉化成式(VI)化合物，式中A和X具有上面指明的意義，然后用四氧化鋨/N-甲基嗎啉N-氧化物制備式(VII)化合物，式中A和X具有上面指明的意義，在最后一步中在乙腈中用堿、優選碳酸鉀進行環化反應，或[E]使通式(VIII)化合物或者直接與酸和碳酸二乙酯反應，或者通過通式(VIII)化合物與酸反應，先制備通式(IX)化合物，式中A具有上面指明的意義，式中A具有上面指明的意義，然后在惰性溶劑中在輔助劑和/或酸存在下使之環化，或[F]先使雜環胺(A-NH2)與式(IV)化合物反應，得到式(IX)化合物，然后如在[E]中所述使之與羰基二咪唑/二氯甲烷、(Et2O)2CO或光氣、二光氣或三光氣進行環化，或[G]將通式(Ia)化合物先通過在惰性溶劑中在堿存在下與C1-4烷基-或苯基磺酰氯類化合物反應轉化成相應的通式(Ib)化合物，式中A具有上面指明的意義，式中A和R9具有在權利要求1中指明的意義，然后在惰性溶劑中用疊氮化鈉制備通式(Ic)的疊氮化物，式中A具有上面指明的意義，在另一步驟中通過在惰性溶劑中與(C1-4-O)3-P或PPh3反應和與酸反應，將所述化合物轉化成通式(Id)的胺，式中A具有上面指明的意義，以及在惰性溶劑中通過與乙酐或通式(X)的其它酰化劑反應制備通式(Ie)化合物，R18-CO-R12(X)式中R12具有上面指明的意義，R18代表鹵素或基團-OCOR12，式中A和R12具有上面指明的意義，以及如果R1＝NR10-CS-R12′，那么使通式(Id)化合物與二硫代羧酸乙酯和三乙胺反應，以及如果R1＝NR12-CS-NR16R17時則使通式(Id)化合物與硫代異氰酸酯反應。任選地將所述化合物轉化成它們的鹽，以及適當的話，按照常規方法分離立體異構體。6.用于控制疾病的權利要求1的式(I)化合物。7.權利要求1的式(I)化合物用于生產藥物的應用。8.含有權利要求1的式(I)化合物的藥物。全文摘要本發明涉及含雜原子的環戊烷并吡啶基噁唑烷酮類化合物、它們的制備方法和它們作為藥物、特別是作為抗菌藥物的應用。文檔編號C07D513/04GK1161336SQ9710206公開日1997年10月8日申請日期1997年1月18日優先權日1997年1月18日發明者A·施托爾,D·哈比希,B·里德爾,M·魯佩爾特,S·巴特爾,W·瓜爾涅里,H·維爾德,R·恩德曼,H·P·克羅爾申請人:拜爾公司