專利名稱：一種阿齊霉素結晶及其制備方法
技術領域：
本發明涉及一種阿齊霉素結晶及其制備方法。
阿齊霉素(化學名稱為N-甲基-9a-氮雜-9-脫氧-9-二氫紅霉素A)衍生于紅霉素A，是一種廣譜抗生素，阿齊霉素與紅霉素相比，具有抗菌譜廣，有良好的酸穩定性，利于口服，藥代動力學特性理想等優點，美國專利US.4,512,982，US.4,518,590，US.4,328,334和US.4,474,768，US.4517359披露了阿齊霉素合成方法和阿齊霉素含水物的合成方法，即將甲化粗品溶于熱乙醇后逐漸加水至溶液稍顯混濁，過夜靜置從溶液中結晶出阿齊霉素再用同樣的方法進行重結晶，該方法不足之處在于由此做出的阿齊霉素含水物在空氣中易吸濕，常溫中不易保存，給制劑生產帶來了很大困難；歐洲專利EP298650介紹的不吸濕二水結晶型阿齊霉素主要是由四氫呋喃，C5-C7脂肪烴和水混合后作為溶劑對阿齊霉素進行結晶，該方法不足之處在于該方法使用的四氫呋喃及C5-C7脂肪烴試劑價格昂貴，四氫呋喃及C5-C7脂肪烴沸點相差較小，溶劑回收困難。
本發明的目的在于為解決阿齊霉素含水物易吸濕，降低阿齊霉素合水物結晶成本，使阿齊霉素結晶具有更好的流動性和藥物制劑具有更高的生物利用度而提供一種阿齊霉素結晶及其制備方法。
本發明的目的之一是提供一種阿齊霉素結晶，其具有良好的流動性和非結晶水含量，具體地說本發明中阿齊霉素結晶含有小于4％的吸附水，具有如下特征1、紅外吸收光譜(KBr)顯示以下特征基團頻率波數cm-1基團1000-1200C-O-C1340-1460-CH21719 -C＝O1380 N-CH32780-3020-CH33400-3600-OH，H2O
在3600-3400cm-1，3020-2780cm-1，1719cm-1，1460-1340cm-1，1380cm-1，1200-1000cm-1處有特征吸收峰。
2、紫外吸收光譜本發明中阿齊霉素結晶最大吸收波長λmax＝207.7nm。
3、元素分析理論值(％)C60.93 H9.69N3.74實測值(％)C59.49 H9.87N3.744、熱差分析由樣品與進口對照品的DSC曲線作比較，兩者的曲線基本一致，但樣品的熔化熱比進口對照品小一倍，5.83卡/t(樣品)和13.14卡/克(進口對照品)，說明本發明阿齊霉素(樣品)含吸附水。
5、核磁共振譜(NMR)a、核磁共振氫譜有如下特征′H-NMR(CDCl2)δ2.28[3′-N(CH3)2]，2.34(9a-NCH3)，b、核磁共振碳譜有以下主要特征13C-NMR(CDC13)δ178.91(C-1)，78.14和83.32(C-3，C-5)，36.14(9a-NCH3)，40.34[3′-NC(CH3)2]6、熱重分析(TGA)隨溫度升高，樣品重量在50-105℃呈近平直線的均勻失重。
7、χ-射線衍射θ°面間距I/I0 θ°面間距 I/I0d(A) d(A)7.5811.65 7 19.04 4.66157.8011.33 2619.62 4.52129.409.402020.40 4.35269.809.02100 20.96 4.241410.06 8.795 21.76 4.081011.20 7.892922.60 3.93911.42 7.749 23.46 3.79711.94 7.417 24.52 3.63812.40 7.092324.76 3.60913.946.351125.223.53715.725.631529.503.03516.085.519 31.242.86516.585.348 32.762.73418.424.819 34.862.57418.864.701935.142.554本發明的目的之二在于提供制備該阿齊霉素結晶的方法，它主要用含水阿齊霉素溶干水溶性有機溶劑和水的混合物中進行結晶后干燥得到的。
該制備方法中的詳細步驟及工工藝條件是其中含水阿齊霉素水∶水溶性有機溶劑的相對重量比為1∶30-1000∶9-16。
水溶性有機溶劑可以是乙醇、丙酮、異丙醇、丙醇、1.2-丙二醇、1.3-丙二醇、丙腈、2-氯乙醇，N，N，N′，N′-四甲基脲，N-甲基吡咯烷酮，烯丙醇或上述物質的混合物中的一種。
有機溶劑優選丙酮、乙醇或它們的混合物。
干燥為真空干燥，時間為4-5小時。
以下結合實施例對本發明作進一步描述本發明中阿齊霉素結晶的穩定性實驗結果見下表(溫度10-32℃，濕度25-80％)貯存時間(月)水份(％)03.313.433.563.512 3.617 3.6由上述數據結果可以看出，本發明阿齊霉素結晶在0、1、3、6、12、17個月取樣測定含水量在3-4％之間，在小于4％范圍內，能滿足工業化生產的要求。
對實施例中所述阿齊霉素結晶的制備(1)按美國專利US4517359，US4474768制備出的含水阿齊霉素100g，在50℃條件下溶于400ml丙酮中逐滴加水至600ml，緩慢攪拌5小時，轉速200-300轉/分，冷卻至室溫后過濾，用丙酮∶水＝1∶2的混合液3×100ml洗滌，在40-50℃條件下真空干燥4-5小時(0.08MPa-0.09MPa)，水份至3.0-4.0％，得阿齊霉素結晶86.1g。
(2)按美國專利US4517359，US4474768制備出的含水阿齊霉素100g，在50℃條件下溶于400ml乙醇和400ml丙酮的混合液中逐滴加水至600ml，緩慢攪拌5小時，轉速200-300轉/分，并冷卻至室溫，過濾，用丙酮∶水＝1∶1∶4的洗滌液3×100ml洗滌，在40-50℃條件下真空干燥4-5小時(0.08MPa-0.09MPa)，水份至3.0-4.0％，得阿齊霉素結晶86.1g。
本發明所取得的實質性特點及技術進步在于本發明所提供的阿齊霉素結晶是一種穩定的化合物，與國外進口的二水阿齊霉素結晶相比，具有良好的流動性，適宜用于藥物制劑，而且由于本發明所提供的阿齊霉素結晶為非二水結晶型阿齊霉素，因此在藥物制劑中，具有良好的生物利用度，該制備方法所用試劑易于得到，操作方便。
權利要求
1.一種阿齊霉素結晶，其特征在于在室溫條件下含有低于4％的吸附水。
2.根據權利要求1所述的阿齊霉素結晶，其特征在于它具有如下特征紫外吸收光譜最大吸收波長λmax＝207.7nm，核磁共振氫譜′H-NMR(CDCl2)δ2.28[3′-N(CH3)2]，2.34(9a-NCH3)，核磁共振碳譜13C-NMR(CDCl3)δ178.91(C-1)，78.14和83.32(C-3，C-5)，36.14(9a-NCH3)，40.34[3′-NC(CH3)2]，紅外光譜利用溴化鉀法測定本品在3600-3400cm-1，3020-2780cm-1，1719cm-1，1460-1340cm-1，1380cm-1及1200-1000cm-1處有特征吸收峰。
3.根據權利要求1所述的阿齊霉素結晶的制備方法，其特征是用含水阿齊霉素溶干水溶性有機溶劑和水的混合物中進行結晶后干燥得到的。
4.根據權利要求3所述的方法，其特征在于其中含水阿齊霉素水∶水溶性有機溶劑的相對重量比為1∶30-1000∶9-16。
5.根據權利要求3或4所進的方法，其特征在于水溶性有機溶劑可以是乙醇、丙酮、異丙醇、丙醇、1.2-丙二醇、1.3-丙二醇、丙腈、2-氯乙醇，N，N，N′，N′-四甲基脲，N-甲基吡咯烷酮，烯丙醇或上述物質的混合物中的一種。
6.根據權利要求4所述的方法，其特征在于有機溶劑優選丙酮、乙醇或它們的混合物。
7.根據權利要求3所述的方法，其特征在于干燥為真空干燥，時間為4-5小時。
全文摘要
本發明涉及一種阿齊霉素結晶及其制備方法，它主要是由含水阿齊霉素溶于水溶性有機溶劑和水的混合物中結晶、干燥后獲得的非二水結晶型阿齊霉素。本發明解決了現有技術制得的產品性質不穩定、生產困難、成本高等缺點，具有產品穩定性能較國外進口產品好，流動性強，易于工業化生產，制備方法簡單，試劑易于得到等優點。
文檔編號C07H17/08GK1161971SQ9710120
公開日1997年10月15日 申請日期1997年1月3日 優先權日1997年1月3日
發明者殷殿書 申請人:石家莊制藥集團有限公司