促性腺激素釋放激素拮抗劑的制作方法

專利名稱：促性腺激素釋放激素拮抗劑的制作方法
背景技術：
促性腺激素釋放激素(GnRH)也被稱作促黃體激素釋放激素(LHRH)，是一種人類生殖中起關鍵作用的十肽。該激素由下丘腦釋放并在垂體起作用來刺激生物合成和分泌促黃體激素(LH)和促卵泡素(FSH)。由垂體釋放的LH主要負責調節兩種性別的性腺甾族化合物的產生，而FSH在男性中調節精子產生并在女性中調節卵泡的發育。證明GnRH激動劑和拮抗劑治療某些需要抑制LH/FSH釋放的疾病是有效的。具體來說，證明基于GnRH的治療對于子宮內膜異位、子宮肌瘤、多囊卵巢疾病、性早熟和某些依賴于性腺甾族化合物的腫瘤形成，最主要的是前列腺、乳腺和卵巢癌是有效的。GnRH激動劑和拮抗劑也已用于各種輔助的受精技術并且已經研究了作為男性和女性的潛在的避孕藥。也顯示它們有可能用于治療垂體促性腺腺瘤、睡眠障礙如睡眠呼吸暫停、刺激性腸部綜合征、經前綜合征、良性前列腺增生、多毛癥，在生長激素缺乏的兒童和鼠的狼瘡模型中作為生長激素治療的輔助劑。本發明的化合物也可與二膦酸酯(二膦酸)和其它試劑，如生長激素促分泌素，如MK-0677組合用于治療和預防鈣、磷酸鹽和骨代謝的紊亂，特別是預防在用GnRH拮抗劑治療期間骨的丟失，可與雌激素、孕酮、抗雌激素、抗孕激素和/或雄激素組合用于預防或治療在用GnRH拮抗劑治療期間的骨丟失或性腺機能減退綜合征如hot flashes。
另外，本發明的化合物可與下列物質聯合給藥5α-還原酶2抑制劑，如finasteride或epristeride；5α-還原酶1抑制劑如WO93/23420和WO95/11254所公開的4,7β-二甲基-4-氮雜-5α-膽甾烷-3-酮，3-氧代-4-氮雜-4,7β二甲基-16β-(4-氯苯氧基)-5α-雄甾烷和3-氧代-4-氮雜-4,7β-二甲基-16β-(苯氧基)-5α-雄甾烷；5α-還原酶1和5α-還原酶2的雙重抑制劑如WO95/07927中公開的3-氧代-4-氮雜-17β-(2,5-三氟甲基苯基-氨基甲酰基)-5α-雄甾烷；抗雄激素物質如氟硝丁酰胺、casodex和環丙氯地孕酮和α-1阻滯劑如哌唑嗪、特拉唑嗪、多沙唑嗪、tamsulosin和阿夫唑嗪。
而且，本發明的化合物可與生長激素、生長激素釋放激素或生長激素促分泌激素組合使用來延遲生長激素缺乏兒童的青春期，這樣會使它們在骨骺融合前或青春期生長停止前繼續增加身高。
目前的GnRH拮抗劑是類似于GnRH的十肽，它通常被靜脈或皮下給藥，可能是因為口服活性微不足道。這些肽通常在1、2、3、6和10位上有氨基酸取代基。
非肽GnRH拮抗劑可能具有口服使用的優點。在歐洲申請0219292和De,B等的J.Med.Chem.,32,2036-2038(1989)中，在TakedaChemical Industries,Ltd的WO905/28405、WO95/29900和EP0679642中描述了非肽GnRH拮抗劑。
在現有技術中已知的取代的吲哚包括在下列專利和專利申請中描述的。美國專利5030640公開了α-雜環乙醇氨基烷基吲哚，它是強的β-激動劑。美國專利4544663公開了吲哚胺衍生物，據說它可用作男性避孕劑。WO90/05721公開了α-氨基-吲哚-3-乙酸，它可用作抗糖尿病、抗肥胖和抗動脈粥樣硬化藥。法國專利2181559公開了具有鎮靜、神經安定、鎮痛、降低血壓、抗5-羥色胺和抗腎上腺素活性的吲哚衍生物。比利時專利879381公開了作為心血管藥物的3-氨基烷基-1H-吲哚-5-硫代酰胺和羰酰胺，用于治療高血壓、雷諾病和偏頭痛。
本發明概述本發明涉及作為GnRH非肽拮抗劑的化合物，它可用于治療男人和女人的各種與性激素有關的疾病，涉及其制備方法，并且涉及用于哺乳動物的方法和含有所述化合物的藥物組合物。
由于其作為激素GnRH拮抗劑的活性，本發明的化合物可用于治療男性和女性的各種與性激素有關的疾病。這些疾病包括子宮內膜異位、子宮肌瘤、多囊卵巢疾病、多毛癥、性早熟、依賴于性腺甾族化合物的腫瘤形成，如前列腺、乳腺和卵巢癌、垂體促性腺腺瘤、睡眠障礙、刺激性腸部綜合征、經前綜合征和良性前列腺增生。它們可用作治療生長激素缺乏和身材矮小的輔助劑并可用于治療系統性紅斑狼瘡。而且，本發明的化合物可用于體外受精并可作為避孕藥。該化合物也可與雄激素、雌激素、孕酮、抗雌激素和抗孕激素組合用于治療子宮內膜異位、子宮肌瘤并用于避孕。它們也可與睪酮或其它雄激素或抗孕激素組合在男性中用作避孕藥。該化合物也可與血管緊張肽轉換酶抑制劑如Enalaprin或Captopril、血管緊張肽Ⅱ受體拮抗劑如Losartan或腎素抑制劑組合用于治療子宮肌瘤。另外，本發明化合物也可與二膦酸酯(二膦酸)和其它藥物組合用于治療和預防鈣、磷酸鹽和骨代謝的紊亂，特別是預防在用GnRH拮抗劑治療期間骨的丟失，可與雌激素，孕酮和/或雄激素組合用于預防或治療在用GnRH拮抗劑治療期間的骨丟失或性腺機能減退綜合征如hotflashes。
另外，本發明的化合物可與下列物質聯合給藥5α-還原酶2抑制劑，如finasteride或epristeride；5α-還原酶1抑制劑如WO93/23420和WO95/11254所公開的4,7β-二甲基-4-氮雜-5α(-膽甾烷-3-酮，3-氧代-4-氮雜-4,7β二甲基-16β-(4-氯苯氧基)-5α-雄甾烷和3-氧代-4-氮雜-4,7β-二甲基-16β-(苯氧基)-5α-雄甾烷；5α-還原酶1和5α-還原酶2的雙重抑制劑如WO95/07927中公開的3-氧代-4-氮雜-17β-(2,5-三氟甲基苯基-氨基甲酰基)-5α-雄甾烷；抗雄激素物質如氟硝丁酰胺、casodex和環丙氯地孕酮和α-1阻滯劑如哌唑嗪、特拉唑嗪、多沙唑嗪、tamsulosin和阿夫唑嗪。
而且，本發明的化合物可與生長激素、生長激素釋放激素或生長激素促分泌激素組合使用來延遲生長激素缺乏兒童的青春期，這樣會使它們在骨骺融合前或青春期生長停止前繼續增加身高。本發明詳細說明本發明涉及通式(Ⅰ)化合物或其可藥用加成鹽和/或水合物，或適合時其幾何或光學異構體或外消旋混合物。
其中A為C1-C6烷基，取代的C1-C6烷基，C3-C7環烷基，取代的C3-C7環烷基，C3-C6鏈烯基，取代的C3-C6鏈烯基，C3-C6鏈炔基，取代的C3-C6鏈炔基，C1-C6烷氧基，或C0-C5烷基-S(O)n-C0-C5烷基，C0-C5烷基-O-C0-C5烷基，C0-C5烷基-NR18-C0-C5烷基，其中R18和C0-C5烷基可連接起來形成環，
或單鍵；R0為氫，C1-C6烷基，取代的C1-C6烷基，其中，取代基如下所述；芳基，取代的芳基，芳烷基或取代的芳烷基，其中，取代基如R3、R4和R5的定義；R1為
R2為氫，C1-C6烷基，取代的C1-C6烷基，芳烷基，取代的芳烷基，芳基，取代的芳基，烷基-OR11,C1-C6(NR11R12),C1-C6(CONR11R12)或C(NR11R12)NH；R2和A連接在一起形成5-7個原子的環；R3、R4和R5獨立地為氫，C1-C6烷基，取代的C1-C6烷基，C2-C6鏈烯基，取代的C2-C6鏈烯基，CN，硝基，C1-C3全氟烷基，C1-C3全氟烷氧基，芳基，取代的芳基，芳烷基，取代的芳烷基，R11O(CH2)p-,R11C(O)O(CH2)p-,R11OC(O)(CH2)p-,-(CH2)pS(O)nR17,-(CH2)pC(O)NR11R12或鹵素；其中，R17為氫，C1-C6烷基，C1-C3全氟烷基，芳基或取代的芳基；R3和R4連接在一起形成3-7個碳原子的碳環或含1-3個選自N、O和S雜原子的雜環；R6為氫，C1-C6烷基，取代的C1-C6烷基，芳基，取代的芳基，C1-C3全氟烷基，CN,NO2，鹵素，R11O(CH2)p-,NR21C(O)R20,NR21C(O)NR20R21或SOnR20；R7為氫，C1-C6烷基或取代的C1-C6烷基，除非X為氫或鹵素，那么R7是不存在的；R8為C(O)OR20,C(O)NR20R21,NR20R21,C(O)R20,NR21C(O)R20,NR21C(O)NR20R21,NR20S(O)2R21,NR21S(O)2NR20R21,OC(O)R20,OC(O)NR20R21,OR20,SOnR20,S(O)nNR20R21，具有1-4個選自N、O或S雜原子的雜環或二環雜環，它可以選擇性地由R3、R4和R5取代，C1-C6烷基，取代的C1-C6烷基；或者R7和R8連接在一起形成含1個或多個選自N、O和S雜原子的雜環，該雜環可選擇性地由R3、R4和R5取代；當m≠0時，R9和R9a獨立地選自氫，C1-C6烷基，取代的C1-C6烷基；芳基或取代的芳基，芳烷基或取代的芳烷基；或者當m≠0時，R9和R9a連接在一起形成3-7個原子的碳環或O=；當m≠0時，R9和A連接在一起形成含3-7個碳原子和一個或多個雜原子的雜環；或者R10和R10a獨立地為氫，C1-C6烷基，取代的C1-C6烷基；芳基，取代的芳基，芳烷基或取代的芳烷基；或者R10和R10a連接在一起形成3-7個原子的碳環或O=；
當m≠0時，R9和R10連接在一起形成3-7個碳原子的碳環或含一個或多個雜原子的雜環；或者當m≠0時，R9和R2連接在一起形成3-7個碳原子和一個或多個雜原子的雜環；或者R10和R2連接在一起形成含3-7個碳原子和一個或多個雜原子的雜環；R10和A連接在一起形成含3-7個碳原子和一個或多個雜原子的雜環；R11和R12獨立地為氫，C1-C6烷基，取代的C1-C6烷基；芳基，取代的芳基，芳烷基，取代的芳烷基，3-7個原子的碳環或取代的含3-7個原子的碳環；R11和R12連接在一起形成可選擇性地取代的3-7個原子的環；R13為氫，OH,NR7R8,NR11SO2(C1-C6烷基)，NR11SO2(取代的C1-C6烷基)，NR11SO2(芳基)，NR11SO2(取代的芳基)，NR11SO2(C1-C3全氟烷基)；SO2NR11(C1-C6烷基)，SO2NR11(取代的C1-C6烷基)，SO2NR11(芳基)，SO2NR11(取代的芳基)，SO2NR11(C1-C3全氟烷基)；SO2NR11(C(O)C1-C6烷基)；SO2NR11(C(O)-取代的C1-C6烷基)；SO2NR11(C(O)芳基)；SO2NR11(C(O)-取代的芳基)；S(O)n(C1-C6烷基)；S(O)n(取代的C1-C6烷基)，S(O)n(芳基)，S(O)n(取代的芳基)，C1-C3全氟烷基，C1-C3全氟烷氧基，C1-C6烷氧基，取代的C1-C6烷氧基，COOH，鹵素，NO2或CN；R14和R15獨立地為氫，C1-C6烷基，取代的C1-C6烷基，C2-C6鏈烯基，取代的C2-C6鏈烯基，CN，硝基，C1-C3全氟烷基，C1-C3全氟烷氧基，芳基，取代的芳基，芳烷基，取代的芳烷基，R11O(CH2)p-,R11C(O)O(CH2)p-,R11OC(O)(CH2)p-,-(CH2)pS(O)nR17,-(CH2)pC(O)NR11R12或鹵素；其中R17為氫，C1-C6烷基，C1-C3全氟烷基，芳基或取代的芳基；R16為氫，C1-C6烷基，取代的C1-C6烷基，或N(R11R12)；R18為氫，C1-C6烷基，取代的C1-C6烷基，C(O)OR11,C(O)NR11R12,C(O)R11,S(O)nR11；R19如R13或R14的定義；R20和R21獨立地為氫，C1-C6烷基，取代的C1-C6烷基；芳基，取代的芳基，芳烷基，取代的芳烷基，3-7個原子的碳環，取代的含3-7個原子的碳環，具有1-4個選自N、O和S雜原子的雜環或二環雜環，該雜環可選擇性地由R3、R4和R5取代，由具有1-4個選自N、O和S雜原子的雜環或二環雜環取代的C1-C6烷基，該烷基可選擇性地由R3、R4和R5取代；R20和R21連接在一起形成可選擇性被取代的3-7個原子的環；X為N,O,S(O)n,C(O),(CR11R12)p，與R8相連的單鍵，C2-C6鏈烯基，取代的C2-C6鏈烯基，C2-C6鏈炔基或取代的C2-C6鏈炔基；只有當X為O,S(O)n,C(O)或CR11R12時，R8是可能存在的；Z為O,S或N R11；m為0-3；n為0-2；p為0-4；并且烷基，環烷基，鏈烯基和鏈炔基取代基選自C1-C6烷基，C3-C7環烷基，芳基，取代的芳基，芳烷基，取代的芳烷基，羥基，氧，氰基，C1-C6烷氧基，氟，C(O)OR11，芳基C1-C3烷氧基，取代的芳基C1-C3烷氧基，并且芳基取代基定義如R3、R4和R5的定義。
除非另外聲明或指出，在說明書和權利要求中使用下列定義。
在任何組成或在式Ⅰ中，當任何變量(例如芳基，雜環，R1等)出現一次以上時，對于每次出現來說，其定義與它在其它次出現時的定義無關。取代基結合和/或變換也是可以的，只要能產生穩定的化合物。
術語“烷基”是指包括具有特定碳原子數的、支鏈-和直鏈-飽和脂肪族烴基，例如甲基(Me)，乙基(Et)，丙基，丁基，戊基，己基，庚基，辛基，壬基，癸基，十一烷基，十二烷基及其異構體如異丙基(i-Pr)，異丁基(i-Bu)，仲丁基(s-Bu)，叔丁基(t-Bu)，異戊基，異己基等。
術語“芳基”包括苯基和萘基。優選地，芳基為苯基。
術語“鹵素”包括氟、氯、溴和碘。
術語“雜環”定義為含1-3個選自N、O和S雜原子的所有非芳族的、3-7個原子的雜環，如環氧乙烷、oxetan、四氫呋喃、四氫吡喃、吡咯烷、哌啶、四氫吡啶、四氫嘧啶、四氫噻吩、四氫噻喃、嗎啉、乙內酰脲、戊內酰胺、吡咯烷酮等。
本文所使用的術語“組合物”包括一種包含特定量特定組分的產物，以及由特定量特定組分的混合直接或間接產生的任何產物。
另外，本領域技術人員已知，很多上述雜環基可以以一種以上互變異構體形式存在。所有這種互變異構體包括在本發明范圍內。
光學異構體形式，是指對映體的混合物，例如外消旋物，或非對映異構體以及該化合物單個的對映異構體或非對映異構體。這些單個的對映異構體通常根據其產生的光學旋光性，由符號(+)和(-)，(L)和(D),(l)和(d)或其混合形式表示。這些異構體也可以根據其絕對空間構型，由(S)和(R)分別表示左旋和右旋。
可利用常規拆分方法，例如用適宜的光學活性酸處理，分離非對映異構體，然后回收所需要的異構體來制備單個的光學異構體。另外，可通過不對稱合成來制備單個的光學異構體。
另外，一個已知的化學式或名稱將包括其藥學上適宜的加成鹽及其溶劑化物如水合物。
盡管本發明化合物本身是有效的，但為了增加穩定性、結晶方便、增加溶解度和其它所需要的特性，可將其配制成制劑并以其可藥用加成鹽的形式給藥。
本發明化合物可以以藥用鹽的形式給藥。術語“可藥用鹽”包括所有適宜的鹽。酸的實例為鹽酸，硝酸，硫酸，磷酸，甲酸，三氟乙酸，丙酸，馬來酸，琥珀酸，丙二酸，甲磺酸等，它們可以以改善溶解度或水解性的劑量形式給藥或者可以在持續釋放或藥物前體制劑中使用。依賴于本發明化合物的特定功能度，本發明化合物的可藥用鹽包括由陽離子如鈉、鉀、鋁、鈣、鋰、鎂、鋅形成的鹽，和由堿如氨、乙二胺、N-甲基-谷氨酰胺、賴氨酸、精氨酸、鳥氨酸、膽堿、N,N-二芐基乙二胺、氯普魯卡因、二乙醇胺、普魯卡因、N-芐基苯乙胺、二乙胺、哌嗪、三(羥甲基)氨基甲烷和氫氧化四甲銨。可通過標準方法，例如通過將游離酸與適宜的有機或無機堿反應，或者通過將游離堿與適宜的有機或無機酸反應來制備這些鹽。
在酸(-COOH)或醇基存在下，也可以使用其可藥用酯，例如甲酯、乙酯、丁酯、醋酸酯、馬來酸酯、新戊酰氧基甲酯等，并且本領域已知，這些酯用于調節溶解性或水解性，以便于以持續釋放或前體制劑的形式使用。
本發明化合物可以含有與那些在式Ⅰ立體化學中描述的中心不同的手性中心，并因此可以以外消旋物、外消旋混合物的形式存在并且可以以單個的對映體或非對映體形式存在，所有這些異構體形式及其混合物都包括在本發明范圍內。而且，本發明化合物的某些結晶形式可以以多晶型的形式存在，這些包括在本發明范圍內。另外，某些本發明化合物可以與水或普通有機溶劑形成溶劑化物。該溶劑化物包括在本發明范圍內。
通過下列反應流程式制備本發明化合物。除非另外說明，所有取代基如上定義。
流程式A
反應流程式A如反應流程式A中所述，在惰性有機溶劑如四氫呋喃中，在20-65℃優選在65℃下，將色胺用N-羧基苯鄰二甲酰亞胺處理12-48小時，得到相應的N-苯二甲酰亞氨基色胺衍生物(2)。通過在惰性有機溶劑如四氫呋喃、二氯甲烷、氯仿或其混合物中，在0-25℃下，用溴化劑如吡啶鎓氫溴化物過溴化物、吡咯烷酮氫三溴化物等處理30分鐘-4小時，可進一步修飾N-苯二甲酰亞氨基色胺(2)，得到2-溴色胺(3)。可在鈀(O)催化劑、弱堿如碳酸鈉水溶液等和氯化物源如氯化鋰存在下，在惰性溶劑如甲苯、苯、乙醇、丙醇或其混合物中，在25-100℃優選在80℃下，將溴化物(3)與芳基硼酸(arylboronic acid)(基本上如Gronowitz,S.；Hornfeldt,A.-B.；Yang,Y.-H.Chem.Scr.1986,26,311-314.中所述制備)反應1-6小時，得到2-芳基色胺衍生物(4)。最后，可通過在惰性溶劑如甲醇或乙醇中，在0-25℃下，將(4)用肼的水溶液處理，除掉苯二甲酰亞氨基，得到色胺(5)。
反應流程式B如反應流程式B中所述，可在惰性有機溶劑如二氯甲烷、氯仿、二甲基甲酰胺或其混合物中，在接近室溫下，利用偶聯劑1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺(EDC)、1,3-二環己基碳化二亞胺(DCC)等，可有可無地和1-羥基苯并三唑(HOBt)，和叔胺堿如N-甲基嗎啉(NMM)、三乙胺等，將2-芳基色胺與羧酸(6)縮合3-24小時，得到相應的酰胺衍生物(7)。或者，可在惰性有機溶劑如二氯甲烷、氯仿、四氫呋喃、乙醚等和叔胺堿如三乙胺、二異丙基乙胺、吡啶等中，在0-25℃下，將2-芳基色胺(5)用活性酯或酰基氯(8)處理30分鐘-4小時，得到(7)。
流程式C
反應流程式C如反應流程式C中所述，可通過在惰性有機溶劑如四氫呋喃、乙醚、1,4-二惡烷等中，在25-100℃優選在65℃下，用甲硼烷、氫化鋰鋁或相當的氫化物源處理1-8小時，將羰酰胺(7)還原，得到相應的胺化合物(9)。
流程式D
反應流程式D如反應流程式D中所述，可在弱酸如三氟乙酸(TFA)、乙酸、可有可無地和dessicant如3分子篩或硫酸鎂、和氫化物源如硼氫化鈉或氰基硼氫化鈉存在下，在惰性有機溶劑如甲醇、乙醇、異丙醇、四氫呋喃、二氯甲烷、氯仿或其混合物中，在0-25℃下，用醛或酮(10)處理1-12小時來修飾2-芳基色胺(5)，得到相應的仲胺或叔胺衍生物(11)。
流程式E
反應流程式E如反應流程式E中所述，在極性有機溶劑如甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、叔丁醇、優選正丁醇中，在70-120℃下，將芳基肼或芳基肼鹽酸鹽(12)用(13)型芳基環丙基酮處理8-24小時，得到2-芳基色胺(5)。或者，當在極性有機溶劑如甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、叔丁醇或其混合物中，將芳基肼或芳基肼鹽酸鹽(12)用在4-位含離去基團(氯、溴、碘、O-甲磺酸根、O-三氟甲磺酸根等)的(14)型芳基丁酮處理30分鐘-2小時后，在65-100℃下加熱4-24小時，得到2-芳基色胺(5)。
流程式F
如反應流程式F中所述，可在惰性有機溶劑如三乙胺中，在50-88℃下，將(15)型碘代苯胺與芳基乙炔、鈀(0)催化劑如四(三苯膦)鈀、鹵化銅(Ⅰ)如溴化亞銅反應30分鐘-5小時，得到二芳基乙炔(16)。可通過在惰性有機溶劑如乙腈中，在50-82℃下，用鈀(Ⅱ)催化劑如氯化鈀(Ⅱ)或醋酸鈀(Ⅱ)處理，將乙炔(16)進一步修飾30分鐘-6小時，得到2-芳基吲哚(17)。
流程式G
反應流程式G如反應流程式G中所述，將2-芳基吲哚(17)用草酰氯或在惰性有機溶劑如二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷、四氫呋喃等中，在25-65℃下，用草酰氯處理3-24小時，得到酰基氯加合物(18)。可在惰性有機溶劑如乙醚、四氫呋喃、二氯甲烷、氯仿等和胺堿如三乙胺、二異丙基乙胺或吡啶中，在0-25℃下，將粗品(18)與(19)型胺反應30分鐘-4小時，得到酰胺衍生物(20)。可通過在惰性有機溶劑如四氫呋喃中，在升溫、優選在回流溫度下，用還原劑如甲硼烷或氫化鋰鋁處理，將酰胺(20)進一步修飾1-15修飾，得到化合物(21)。
流程式H
反應流程式H如反應流程式H中所述，可通過在已加入弱酸如30％乙酸水溶液的惰性有機溶劑如四氫呋喃、乙酸乙酯、甲醇、乙醇或其混合物中，用氫(1atm)和適宜的催化劑如披鈀碳、氫氧化鈀/碳等處理10分鐘-3小時或直至除掉芳基，將(22a)型N-芐基衍生物或(22b)型N-芐氧基羰基衍生物還原，得到仲胺類似物(7)。
流程式I
反應流程式I如反應流程式I中所述，在惰性有機溶劑如乙醇、甲醇等中，在室溫下，將(24)型硝基吲哚用氫(1atm)和適宜的催化劑如阮內鎳處理2-12小時，得到相應的氨基吲哚衍生物(25)。
反應流程式J如反應流程式J中所述，可通過在各種條件下酰基化，將氨基-或羥基吲哚(25)修飾。例如，在惰性有機溶劑如二氯甲烷、氯仿、四氫呋喃或其混合物中，在0℃-室溫下用酰基氯、酸酐或活性酯和胺堿如三乙胺、二異丙基乙胺、吡啶等處理1-12小時，得到相應的酰胺或酯衍生物(26)。或者，可通過通常所使用的很多脫水劑中的一種，將(25)與羧酸偶聯。例如，在惰性有機溶劑如二氯甲烷、氯仿、二甲基甲酰胺或其混合物中，在接近室溫下，將氨基吲哚(25)用適宜的羧酸和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(EDC)、1,3-二環己基碳化二亞胺(DCC)等、可有可無地和1-羥基苯并三唑(HOBt)和叔胺堿如N-甲基嗎啉(NMM)、三乙胺等處理3-24小時，得到相應的酰胺或酯衍生物(26)。
流程式K
反應流程式K如反應流程式K中所述，可通過在惰性有機溶劑如二氯甲烷、氯仿、二甲基甲酰胺、四氫呋喃或其混合物中，在0-65℃下，用(27a)型氨基甲酰氯，或者用(27b)型異氰酸酯試劑，和胺堿如吡啶、三乙胺、二異丙基乙胺、N-甲基嗎啉等將脲或氨基甲酸酯衍生物(25)處理1-72小時，得到(28)。也可以通過在惰性有機溶劑如二氯甲烷、氯仿等中，在-20-0℃下，用二(親電子)試劑如光氣、三光氣、1,1’-羰基二咪唑、N,N’-二琥珀酰亞胺基碳酸酯等、可有可無地和胺堿如吡啶、三乙胺、二異丙基乙胺、N-甲基嗎啉處理20分鐘-2小時，修飾化合物(25)。然后，在-20-25℃下，將反應混合物用適宜的單-或二取代胺處理1-5小時，得到脲或氨基甲酸酯類似物(28)。
流程式L
反應流程式L如反應流程式L中所述，可通過在惰性溶劑如二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷等中，在-20-25℃下，用適宜的(29)型磺酰氯或(30)型氨磺酰氯和胺堿如吡啶、三乙胺、二異丙基乙胺、N-甲基嗎啉處理20分鐘-2小時來修飾胺(25)，分別得到相應的N-磺酰胺(31)或N-氨磺酰胺(32)衍生物。
流程式M
反應流程式M如反應流程式M中所述，可通過在惰性有機溶劑如甲醇、乙醇、異丙醇、丁醇、叔丁醇或其混合物中，在65-110℃下，用環氧化物如(34)處理8-20小時來修飾2-芳基色胺(33)，得到相應的氨基醇衍生物(35)。
流程式N
反應流程式N如反應流程式N中所述，可通過在惰性有機溶劑如二氯甲烷、氯仿、四氫呋喃、二甲基甲酰胺或其混合物中，在室溫或接近室溫下，將含吲哚衍生物的酸的酰胺衍生物如(36)用適宜的胺(R12R11NH)和適宜的偶聯劑如苯并三唑-1-基氧基-三(吡咯烷基)六氟磷酸鏻(PyBOP)、苯并三唑-1-基氧基-三(二甲基氨基)六氟磷酸鏻(BOP)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(EDC)、1,3-二環己基碳化二亞胺(DCC)等可有可無地和1-羥基苯并三唑(HOBt)和叔胺如堿N-甲基嗎啉(NMM)、三乙胺等處理3-24小時，得到相應的酰胺衍生物(37)。
本發明化合物用于治療男人和女人的各種與性激素有關的疾病。如在下列體外測定中的活性所證明的，本發明化合物通過其作為神經肽激素GnRH拮抗劑的能力表明了其效用。
大鼠垂體GnRH受體結合的測定將由大鼠垂體組織制備的粗血漿膜在含牛血清白蛋白(.1％)、[I-125]D-t-Bu-Ser6-Pro9-乙酰胺-GnRH、和所需濃度試驗化合物的Tris.HCl緩沖劑(50mM,PH.7.5)孵育。將測定混合物在4℃下孵育20分鐘，然后通過玻璃纖維濾器快速過濾并反復洗滌。在γ-計數器上測定結合放射性配位體的膜的放射活性。由該數據評估在試驗化合物存在下結合到GnRH受體上的放射性配位體的IC50。
抑制LH釋放的測定將GnRH受體結合測定中的活性化合物進一步在體外LH釋放測定中評估以便進一步確定其拮抗劑活性(阻斷GnRH誘導的LH釋放)。
1、樣品的制備將待測定化合物溶解并稀釋在DMSO中。DMSO在孵育介質中的最終濃度為0.5％。
2、測定從Charles River Laboratories(Wilmington,MA)獲得Wister雄性鼠(150-200g)。將鼠在常溫(25℃)下放置12小時白天，12小時黑天一個周期。鼠食物和水可隨意獲得。將動物斷頭處死并將垂體在滅菌下切除并放到在50mL聚丙烯離心管中的漢氏平衡鹽溶液(HBSS)中。將收集管在250xg下離心5分鐘，并通過吸氣除掉HBSS。將垂體轉移到可處理的佩特里平碟中并用解剖刀切碎。然后，通過將組織碎片懸浮在含0.2％膠原酶和0.2％透明質酸酶的三個連續的10-mL等分試樣HBSS中，將切碎的組織轉移到50-mL可處理的離心管中。在37℃水浴中，在輕輕的攪拌下，將細胞分散30分鐘。在孵育結束后，將細胞用吸量管抽吸20-30次并將未消化的垂體碎片沉降3-5分鐘。將懸浮的細胞通過抽吸除掉，然后在1200xg下離心5分鐘。然后，將細胞再次懸浮在培養基中。將未消化的垂體片斷用30-mL等分試樣的消化酶如上處理，共用膠原酶/透明質酸酶混合物消化3次。將所得到的細胞懸浮液混合、計數并稀釋到濃度3×105個細胞/ml，并將1.ml該懸浮液放在24-孔盤(Costar,Cambridge,MA)的各孔中。在37℃下，將細胞保持在加濕的5％CO2-95％空氣的環境中3-4天。培養基由含0.37％NaHCO3，10％馬血清，2.5％胎牛血清，1％非必需氨基酸，1％谷氨酰胺，和0.1％慶大霉素的DMEM構成。在試驗的當天，將細胞用含0.37％NaHCO3，10％馬血清，2.5％胎兒牛血清，1％非必需氨基酸(100×)，1％谷氨酰胺(100×)，1％青霉素/鏈霉素(每mL含10,000單位青霉素和10,000微克鏈霉素)，和25mM HEPES,pH7.4的DMEM在試驗前1.5小時洗滌3次并且在要開始試驗前再洗滌2次以上。通過將1mL含試驗化合物和2nM GnRH的新鮮介質分別加到各孔中，使LH釋放開始，并重復一次。在37℃下孵育3小時。孵育后，除掉介質并在2,000xg下離心15分鐘以便除掉任何細胞物質。除掉上清液并通過雙抗體RIA方法，利用從Dr.A.F.Parlow(Harbor-UCLA Medical Center,Torrance,CA)獲得的物質測定其LH含量。
式(Ⅰ)化合物用于受GnRH影響的許多區域。它們可用于與性激素相關的疾病，性激素依賴性癌癥，良性前列腺肥大或子宮肌瘤。本發明化合物給藥有效的性激素依賴性癌癥包括前列腺癌、子宮癌、乳腺癌和垂體促性腺肌瘤。其它給予本發明化合物有效的性激素依賴性疾病包括子宮內膜異位、多囊卵巢病、子宮肌瘤和青春期早熟。本發明化合物也可以與血管緊張肽轉換酶抑制劑如依那普利或卡托普利，血管緊張肽Ⅱ-受體拮抗劑如Losartan或血管緊張肽原酶抑制劑一起使用來治療子宮肌瘤。
本發明化合物也可以用于控制懷孕，作為男性和女性避孕劑用于體外受精，用于治療經前綜合征、紅斑狼瘡、多毛癥、過敏性腸道綜合征和睡眠性疾病如睡眠窒息。
本發明化合物的另一用途是在生長激素缺乏的兒童中用作生長激素治療的輔助物。該化合物可以與生長激素或增加內源性產生或釋放生長激素的化合物一起給予。某些刺激內源性生長激素釋放的化合物已被開發。已知刺激內源性生長激素釋放的肽包括生長激素釋放激素、生長激素釋放肽GHRP-6和GHRP-1(在美國專利號4,411,890,PCT專利公開號WO89/07110、WO89/07111中所述)和GHRP-2(在PCT專利公開號WO93/04081中描述)，以及hexarelin(J.EndocrinolInvest.,15(Suppl 4)，45(1992))。其它刺激內源性生長激素釋放的化合物公開于例如下列文獻中美國專利號3,239,345；美國專利號4,036,979；美國專利號4,411,890；美國專利號5,206,235；美國專利號5,283,241；美國專利號5,284,841；美國專利號5,310,737；美國專利號5,317,017；美國專利號5,374,721；美國專利號5,430,144；美國專利號5,434,261；美國專利號5,438,136；EPO專利公開號0,144,230；EPO專利公開號0,513,974；PCT專利公開號WO94/07486；PCT專利公開號WO94/08583；PCT專利公開號WO94/11012；PCT專利公開號WO94/13696；PCT專利公開號WO94/19367；PCT專利公開號WO95/03289；PCT專利公開號WO95/03290；PCT專利公開號WO95/09633；PCT專利公開號WO95/11029；PCT專利公開號WO95/12598；PCT專利公開號WO95/13069；PCT專利公開號WO95/14666；PCT專利公開號WO95/16675；PCT專利公開號WO95/16692；PCT專利公開號WO95/17422；PCT專利公開號WO95/17423；Science,260.1640-1643(1993年6月11日)；Ann.Rep.Med.Chem.,28,177-186(1993)；Bioorg.Med.Chem.Ltrs.,4(22),2709-2714(1994)；和Proc.Natl.Acad.Sci.USA 92,7001-7005(1995年7月)。
本發明所使用的、有代表性的、優選的生長激素促分泌素包括下列物質及其可藥用鹽
1)、N-〔1-(R)-〔(1,2-二氫-1-甲磺酰基螺〔3H-吲哚-3,4一哌啶〕-1’-基)羰基〕-2-(1H-吲哚-3-基)乙基〕-2-氨基-2-甲基丙酰胺；2)、N-〔1-(R)-〔(1,2-二氫-1-甲羰基螺〔3H-吲哚-3,4’-哌啶〕-1’-基)羰基〕-2-(1H-吲哚-3-基)乙基〕-2-氨基-2-甲基丙酰胺；3)、N-〔1-(R)-〔(1,2-二氫-1-苯磺酰基螺〔3H-吲哚-3,4’-哌啶〕-1’-基)羰基〕-2-(1H-吲哚-3-基)乙基〕-2-氨基-2-甲基丙酰胺；4)、N-〔1-(R)-〔(1,2-二氫-1-螺〔2H-1-苯并吡喃-2,4’-哌啶〕-1’-基)羰基〕-2-(1H-吲哚-3-基)乙基〕-2-氨基-2-甲基丙酰胺；5)、N-〔1-(R)-〔(2-乙乙酰基-1,2,3,4-四氫螺〔異喹啉-4,4’-哌啶〕-1’-基)羰基〕-2-(1H-吲哚-3-基)乙基〕-2-氨基-2-甲基丙酰胺；6)、N-〔1-(R)-〔(1,2-二氫-1-甲磺酰基螺〔3H-吲哚-3,4’-哌啶〕-1’-基)羰基〕-2-(苯基甲氧基)乙基〕-2-氨基-2-甲基丙酰胺；7)、N-〔1-(R)-〔(1,2-二氫-1-甲磺酰基螺〔3H-吲哚-3,4’-哌啶〕-1’-基)羰基〕-2-(苯基甲氧基)乙基〕-2-氨基-2-甲基丙酰胺甲磺酸鹽；8)、N-〔1-(R)-〔(1,2-二氫-1-甲磺酰基螺〔3H-吲哚-3,4’-哌啶〕-1’-基)羰基〕-2-(2’,6’-二氟苯基甲氧基)乙基〕-2-氨基-2-甲基丙酰胺；9)、N-〔1-(R)-〔(1,2-二氫-1-甲磺酰基-5-氟螺〔3H-吲哚-3,4’-哌啶〕-1’-基)羰基〕-2-(苯基甲氧基)乙基〕-2-氨基-2-甲基丙酰胺；10)、N-〔1-(S)-〔(1,2-二氫-1-甲磺酰基螺〔3H-吲哚-3,4’-哌啶〕-1’-基)羰基〕-2-(苯基甲硫基)乙基〕-2-氨基-2-甲基丙酰胺；11)、N-〔1-(R)-〔(1,2-二氫-1甲磺酰基螺〔3H-吲哚-3,4’-哌啶〕-1’-基)羰基〕-3-苯基丙基〕-2-氨基-2-甲基丙酰胺；12)、N-〔1-(R)-〔(1,2-二氫-1-甲磺酰基螺〔3H-吲哚-3,4’-哌啶〕-1’-基)羰基〕-3-環己基丙基〕-2-氨基-2-甲基丙酰胺；13)、N-〔1-(R)-〔(1,2-二氫-1-甲磺酰基螺〔3H-吲哚-3,4’-哌啶〕-1’-基)羰基〕-4-苯基丁基〕-2-氨基-2-甲基丙酰胺；14)、N-〔1-(R)-〔(1,2-二氫-1-甲磺酰基螺〔3H-吲哚-3,4’-哌啶〕-1’-基)羰基〕-2-(5-氟-1H-吲哚-3-基)乙基〕-2-氨基-2-甲基丙酰胺；15)、N-〔1-(R)-〔(1,2-二氫-1-甲磺酰基-5-氟螺〔3H-吲哚-3,4’-哌啶〕-1’-基)羰基〕-2-(苯5-氟-1H-吲哚-3-基)乙基〕-2-氨基-2-甲基丙酰胺；16)、N-〔1-(R)-〔(1,2-二氫-1-(2-乙氧基羰基)甲磺酰基螺〔3H-吲哚-3,4’-哌啶〕-1’-基)羰基〕-2-(1H-吲哚-3-基)乙基〕-2-氨基-2-甲基丙酰胺；17)、N-〔1-(R)-〔(1,2-二氫-1,1-二氧螺〔3H-苯并噻吩-3,4’-哌啶〕-1’-基)羰基〕-2-(苯基甲氧基)乙基〕-2-氨基-2-甲基丙酰胺。
本發明化合物也可以與二膦酸鹽(二膦酸)和其它藥物如生長激素促分泌素，例如MK-0677合用來治療或預防鈣、磷酸鹽和骨代謝紊亂，尤其在用GnRH拮抗劑治療期間，用于預防骨丟失，并且在用GnRH拮抗劑治療期間，可以與雌激素、黃體酮和/或雄激素合用，用于預防或治療骨丟失或性腺機能減退綜合征如hot flash。
已知二膦酸鹽(二膦酸)抑制骨吸收并用于治療骨結石如Rosini等人在美國專利4,621,077中所公開的。
文獻中公開了各種用于治療和預防與骨吸收相關疾病的二膦酸。在下列文獻中可發現有代表性的實例美國專利號3,251,907；美國專利號3,422,137；美國專利號3,584,125；美國專利號3,940,436；美國專利號3,944,599；美國專利號3,962,432；美國專利號4,054,598；美國專利號4,267,108；美國專利號4,327,039；美國專利號4,407,761；美國專利號4,578,376；美國專利號4,621,077；美國專利號4,624,947；美國專利號4,746,654；美國專利號4,761,406；美國專利號4,922,007；美國專利號4,942,157；美國專利號5,227,506；美國專利號5,270,365；EPO專利公開號0,252,504；和J.Org.Chem.,36,3843(1971)。
二膦酸和鹵代二膦酸的制備是本領域公知的。有代表性的實例可以在上述文獻中發現，所述文獻中公開了該化合物可用于治療鈣或磷酸鹽代謝紊亂，尤其可用作骨吸收抑制劑。
優選的二膦酸鹽選自下列化合物alendronic acid、羥乙二磷酸、氯屈膦酸、pamidronic acid、tiludronic acid、residronicacid、6-氨基-1-羥基亞己基-二膦酸和1-羥基-3(甲基戊基氨基)-亞丙基-二膦酸或其任何可藥用鹽。特別優選的二膦酸鹽是alendronic acid(alendronate)或其可藥用鹽。具體優選的二膦酸鹽是alendronate鈉，包括alendronate鈉三水合物。alendronate鈉在美國獲得批準以FOSAMAX為商標上市。
另外，本發明的化合物可與下列物質聯合給藥5α-還原酶2抑制劑，如finasteride或epristeride；5α-還原酶1抑制劑如WO93/23420和WO95/11254所公開的4,7β-二甲基-4-氮雜-5α-膽甾烷-3-酮，3-氧代-4-氮雜-4,7β二甲基-16β-(4-氯苯氧基)-5α-雄甾烷和3-氧代-4-氮雜-4,7β-16β-(苯氧基)-5α-雄甾烷；5α-還原酶1和5α-還原酶2的雙重抑制劑如WO95/07927中公開的3-氧代-4-氮雜-17β-(2,5-三氟甲基苯基-氨基甲酰基)-5α-雄甾烷；抗雄激素物質如氟硝丁酰胺、casodex和醋酸氯羥甲烯孕酮和α-1阻滯劑如哌唑嗪、特拉唑嗪、多沙唑嗪、tamsulosin和阿夫唑嗪。
而且，本發明的化合物可與生長激素、生長激素釋放激素或生長激素促分泌素組合使用來延遲生長激素缺乏兒童的青春期，這樣會使它們在骨骺融合前或青春期生長停止前繼續增加身高。
為了使用一種以上的活性成分(這些活性成分是分劑量制劑形式)進行組合治療，可以將這些活性成分分別給藥或同時給藥。另外，可以在給予一種成分之前、同時或之后給予其它成分。
含活性組分的藥物組合物可以以以適用于口服的形式存在，例如該形式為片劑、錠劑、糖錠劑、水性或油性懸浮液、可分散的粉劑或顆粒劑、乳劑、硬的或軟的膠囊劑、漿劑或酏劑。可按照本領域制備藥物組合物任何公知的方法來制備適用于口服的組合物并該組合物可以包含一種或多種選自甜味劑、矯味劑、著色劑和防腐劑的試劑以便提供藥學上精美和可口的制劑。片劑含有與活性成分混合的適用于制備片劑的無毒、可藥用賦形劑。例如，這些賦形劑可以為惰性稀釋劑，如碳酸鈣、碳酸鈉、乳糖、磷酸鈣或磷酸鈉；成粒劑或分散劑，例如玉米淀粉，或藻酸；粘合劑，例如淀粉、明膠或阿拉伯膠，和潤滑劑，例如硬脂酸鎂、硬脂酸或滑石粉。片劑可以是不包衣的或者可以以已知的技術將它們包衣以便延遲在胃腸道的崩解和吸收并因此提供在較長時期內的持續釋放作用。例如可以使用延時物質如單硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。也可以通過美國專利4,256,108；4,166,452；和4,265,874中所描述的技術將它們包衣，形成用于控制釋放的滲透治療片。
口服使用的制劑也可以以硬明膠膠囊劑的形式存在，其中，將活性組分與惰性固體稀釋劑，例如碳酸鈣、磷酸鈣或高嶺土混合，或者，以軟明膠膠囊劑的形式存在，其中將活性組分與水或油性介質，例如花生油、液體石蠟或橄欖油混合。
水性懸浮液含有與適用于制備水性懸浮液的賦形劑組成的混合物中的活性物質。該賦形劑為懸浮劑，例如羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、藻酸鈉、聚乙烯吡咯烷酮、西黃耆膠和阿拉伯膠；分散劑或濕潤劑為天然存在的磷脂，例如卵磷脂，或烯化氧與脂肪酸的縮合產物，例如聚氧乙烯硬脂酸酯，或環氧乙烷與長鏈脂族醇的縮合產物，例如十七碳乙烯氧基鯨蠟醇(heptadecaethvlene-oxycetanol)，或環氧乙烷與脂肪酸和己糖醇衍生的偏酯如聚氧乙烯山梨糖醇單油酸酯的縮合產物，例如聚乙烯山梨糖醇酐單油酸酯。水性懸浮液也可以含一種或多種防腐劑，例如對羥基苯甲酸乙酯或正丙基酯，一種或多種著色劑，一種或多種矯味劑，和一種或多種甜味劑，如蔗糖、糖精或天冬甜二肽。
也可以通過將活性組分懸浮在植物油，例如花生油、橄欖油、芝麻油或椰子油中，或懸浮在礦物油如液體石蠟中來制備油性懸浮液。油性懸浮液可以含增稠劑，例如蜂蠟、硬石蠟或鯨蠟醇。可以加入如上所述的那些甜味劑，和矯味劑來制備可口的口服制劑。這些組合物可通過加入抗氧化劑如抗壞血酸來防腐。
適于通過加水來制備懸浮液的可分散粉劑和顆粒劑，提供與分散劑或濕潤劑、懸浮劑和一種或多種防腐劑混合的活性組分。適宜的分散劑或濕潤劑和懸浮劑的實例如上所述。其它的甜味劑、矯味劑和著色劑也可以存在。
本發明藥物組合物也可以是水包油乳劑形式。油相可以是植物油，例如橄欖油或花生油，或礦物油，例如液體石蠟或其混合物。適宜的乳化劑可以是天然存在的磷脂，例如大豆、卵磷脂和由脂肪酸和己糖醇酐衍生的酯或偏酯，例如脫水山梨糖醇單油酸酯，和所述偏酯與環氧乙烷的縮合產物，例如聚氧乙烯山梨糖醇酐單油酸酯。乳劑也可以含甜味劑和矯味劑。
可以用甜味劑，例如甘油、丙二醇、山梨糖醇或蔗糖來配制糖漿劑和酏劑。該制劑也可以含潤藥、防腐劑、矯味劑和著色劑。
藥物組合物可以是滅菌注射水劑或油性懸浮液(olergenoussuspension)的形式。可按照本領域公知的方法，利用適宜的分散劑或濕潤劑和上述提到的懸浮劑來制備該懸浮液。滅菌注射劑也可以是在無毒、非腸道給藥適宜的稀釋劑或溶劑中的滅菌注射液或懸浮液，例如在1,3-丁二醇中的溶液。可以使用的適宜的載體和溶劑可以為水、林格氏溶液和等滲氯化鈉溶液。另外，通常用滅菌固定油作為溶劑或懸浮介質。為此，可使用任何刺激性小的固定油，包括合成的單酸甘油酯或甘油二酯。另外，在注射劑中，可使用脂肪酸如油酸。
對于直腸給藥來說，也可以以栓劑形式給予式Ⅰ化合物。可通過將藥物與適宜的、在常溫下為固態但在直腸溫度下為液態并因此將在直腸中融化以便釋放藥物的非過敏性賦形劑混合來制備這些組合物。該物質為可可脂和聚乙二醇。
局部使用時，采用含式Ⅰ混合物的霜劑、軟膏劑、凝膠劑、溶液劑或懸浮液等(對于本應用目的來說，包括漱口劑和漱液)。
本發明化合物可以以鼻內形式通過局部應用適宜的鼻內載體，或通過透皮途徑給予，使用那些透皮貼片形式給藥是本領域普通技術人員公知的。當然，為了以透皮釋放系統的形式給藥，在整個劑量方案中，劑量給予將是連續的而不是間斷的。本發明化合物也可以通過使用基質如可可脂、含甘油的明膠、氫化植物油、各種分子量的聚乙二醇混合物和聚乙二醇的脂肪酸酯，以栓劑的形式釋放。
使用本發明化合物的劑量方案根據各種因素選擇，所述因素包括患者的類型、人種、年齡、體重、性別和健康狀況；所治療疾病的嚴重性；給藥途徑；患者的腎和肝功能；和所使用的特定化合物。普通醫生或獸醫很容易確定和建議預防、阻止、抑制或逆轉疾病進程所需要的藥物的量。獲得產生功效且又無毒性藥物濃度的最佳精確方案需要以靶部位藥物利用度的動力學為基礎。這需要考慮藥物的分布、平衡和消除。優選地，在本發明方法中所使用的結構式Ⅰ化合物的劑量為成人每天0.01-1000mg。最優選地，劑量為0.1-500mg/天。對于口服給藥來說，優選地，將組合物制備成含0.01-1000mg活性組分，優選0.01、0.05、0.1、0.5、1.0、2.5、5.0、10.0、15.0、25.0、50.0、100和500mg活性組分的片劑形式，以便于根據癥狀調節所治療病人的劑量。通常，所提供的藥物有效量為每天每kg體重大約0.0002-50mg的劑量水平。更優選每天每kg體重大約為0.001-1mg。
有利的是，本發明活性劑可以以單次每日劑量給予，或者總的每日劑量可以以每日2、3或4次的分劑量給予。
可以與載體物質合并來制備單劑量形式的活性組分的量將依賴于治療宿主和特定給藥方式改變。
然而已知，對于每個特定病人來說，其特定劑量將依賴于各種因素，包括年齡、體重、一般健康狀況、性別、飲食、給藥時間、給藥途徑、排泄速度、藥物組合和所治療特定疾病的嚴重性。
下列實施例用于說明本發明某些化合物的制備并不限制本文所公開的本發明。
實施例1
〔2-(3,5-二甲基苯基)-3-〔2-(4-吡啶-4-基丁基氨基)
乙基〕-1H-吲哚-5-基〕嗎啉-4-基甲酮步驟1A 3-(2-氨基乙基)-2-(3,5-二甲基苯基)-1H-吲哚-5-羧酸乙酯在氮氣下，將7.60g(50mmol)4-肼苯甲酸，10.55g(50mmol)3-氯丙基3,5-二甲基苯基酮和200ml無水乙醇的混合物攪拌并加熱至回流。12小時后，將混合物冷卻并過濾。將在濾器上的固體用另外少量的乙醇洗滌。將濾液用4ml濃硫酸處理并在氮氣下，回流攪拌4天。將冷卻的混合物在冰浴中攪拌，滴加乙醇鈉溶液(21％w/w在乙醇中)直至通過PH試紙測定混合物為堿性。將混合物過濾并在30℃下真空濃縮。將殘渣在乙酸乙酯和水之間分配，同時加入某一飽和氯化鈉水溶液以便于分層。將水相用另外100ml乙醚洗滌。將合并的有機相提取物在硫酸鈉中干燥，過濾，并真空濃縮。將殘留的樹膠狀物通過在硅膠上閃式色譜層析純化(用97∶3∶0.3洗脫，然后用95∶5∶0.5二氯甲烷∶甲醇∶氫氧化銨洗脫)，得到標題化合物(4.8g)。400MHz1H NMR(CDCl3)與指定的結構一致。質譜(PB-NH3/Cl)m/e=337(M+H)。步驟1B 2-(3,5-二甲基苯基)-3-〔2-〔4-(吡啶-4-基)丁基氨基〕-乙基〕-1H-吲哚-5-羧酸乙酯向干燥的燒瓶中加入5.0g(14.9mmol)3-(2-氨基乙基)-2-(3,5-二甲基苯基)-1H-吲哚-5-羧酸乙酯，1.98g(13.5mmol)4-(吡啶-4-基)丁醛(用0.5mLCDCl3稀釋)，8.12g(67.7mmol)無水硫酸鎂，和磁攪拌棒。將燒瓶用氮氣凈化，冷卻至-10℃，并攪拌，通過注射器逐漸加入11.5mL無水CDCl3。將混合物在氮氣下攪拌大約20分鐘。接著，除掉隔片，并迅速加入670mg(17.6mmol)硼氫化鈉。立即安置上隔片，并將該系統再次用氮氣凈化。將該混合物在氮氣和-5℃下攪拌，通過注射器逐漸加入10mL無水甲醇。在該溫度下幾分鐘后，除掉冷卻浴并在80mL乙酸乙酯和100mL水之間將反應物分配。將有機層用硫酸鈉干燥，過濾，并真空濃縮。將殘渣通過在硅膠上閃式色譜層析純化(用梯度4-9％甲醇/二氯甲烷洗脫；用5-15％甲醇/二氯甲烷重復)，得到標題化合物(3.19g)。500MHz1H NMR(CDCl3)與指定的結構一致。質譜(PB-NH3/Cl):m/e=470.4(M+H)。也分離出其它1.91g不純的物質。步驟1C 3-〔2〔芐氧基羰基-〔4-(吡啶-4-基)丁基〕氨基〕乙基〕-2-(3,5-二甲基苯基)-1H-吲哚-5-羧酸乙酯將3.19g(6.83mmol)2-(3,5-二甲基苯基)-3-〔2-〔4-(吡啶-4-基)丁基氨基〕乙基〕-1H-吲哚-5-羧酸乙酯在25mL無水二氯甲烷中的溶液在氮氣下攪拌并在干冰-丙酮中冷卻至-78℃，加入2.38mL(1.76g,13.7mmol)N,N-二異丙基乙胺，然后通過注射器分次逐漸加入3.4mL(4.06g；23.7mmol)氯甲酸芐基酯。2.5小時后，將溶液從冷卻浴上撤掉并升溫至室溫。然后，在乙酸乙酯和5％硫酸氫鉀溶液之間分配。將有機相在硫酸鎂中干燥，過濾并真空濃縮。將殘渣通過在硅膠上閃式色譜層析純化(用梯度0.5-10％甲醇/二氯甲烷洗脫)，得到定量產物的黃色泡沫物。由于存在旋轉異構體，500MHz1H NMR是復雜的，但與指定的結構一致。質譜(PB-NH3/Cl):m/e=604.3(M+H)。步驟1D 3-〔2-〔芐氧基羰基-〔4-(吡啶-4-基)丁基〕氨基〕乙基〕-2-(3,5-二甲基苯基)-1H-吲哚-5-羧酸鹽酸鹽在大約60℃下，將4.11g(6.83mmol)3-〔2-〔芐氧基羰基-〔4-(吡啶-4-基)丁基〕氨基〕乙基〕2-(3,5-二甲基苯基)-1H-吲哚-5-羧酸乙酯在161ml(80.5mmol)0.5N KOH/甲醇中的溶液攪拌，之間加入19mL水。繼續在回流下攪拌過夜。將冷卻的混合物真空濃縮，得到黃色固體，將該固體在250mL1:1乙酸乙酯-四氫呋喃混合物和250mL 0.5N HCl之間分配。將有機相用0.5NHCl洗滌兩次，然后用硫酸鎂干燥，過濾并真空濃縮。將殘渣固體用乙醚研制并在濾器上收集，得到(干燥后)3.46g黃色固體，mp133.5-137.5℃；通過TCL(95∶5∶0.5CH2Cl2-MeOH-AcOH)分離。500MHz1H NMR(DMSO-d6)與指定的結構一致。質譜(ESI):m/e=576.4(M+H)+。步驟1E〔2-〔2-(3,5-二甲基苯基)-5-(嗎啉-4-羰基)-1H-吲哚-3-基〕乙基〕-(4-吡啶-4-基丁基)氨基甲酸芐基酯在氮氣和室溫下，在已經塞好的燒瓶中，將100mg(0.163mmol)3-〔2-〔芐氧基羰基-〔4-(吡啶-4-基)丁基〕氨基〕乙基〕-2-(3,5-二甲基苯基)-1H-吲哚-5-羧酸鹽酸鹽，101.7mg(0.196mmol)PyBOP試劑，0.085ml(85.2mg,0.978mmol)嗎啉，和1mL無水二氯甲烷的混合物攪拌。5天后，將溶液在乙酸乙酯和飽和碳酸氫鈉水溶液之間分配。將有機相在硫酸鈉中干燥，過濾并真空濃縮。將粗品通過在硅膠上閃式色譜層析純化(用1-4％MeOH、CH2Cl2梯度洗脫)，得到定量的標題化合物的黃色樹膠狀物；通過TLC，在95∶5CH2Cl2-MeOH中分離。由于存在旋轉異構體，500MHz1H NMR(CDCl3)是復雜的，但與指定的結構一致。質譜(ESI):m/e=645.6(M+H)。步驟1F〔2-(3,5-二甲基苯基)-3-〔2-(4-吡啶-4-基丁基氨基)乙基〕-1H-吲哚-5-基〕嗎啉-4-基甲酮在加壓容器中，將113mg(0.175mmol)〔2-〔2-(3,5-二甲基苯基)-5-(嗎啉-4-羰基)-1H-吲哚-3-基〕乙基〕-(4-吡啶-4-基丁基)氨基甲酸芐基酯，50mg 20％氫氧化鈀/碳，和10mL 2-甲氧基乙醇與氫(大約50psig)一起振搖。通過硅藻土過濾除掉催化劑，并將濾液真空濃縮。將殘渣通過在硅膠上閃式色譜層析純化(從99∶1∶0.1-94∶6∶0.6的CH2Cl2-MeOH-濃NH4OH梯度洗脫)，得到53.2mg(60％)白色、硬泡沫物；通過TLC，在95∶5∶0.5的CH2Cl2-MeOH-濃NH4OH中分離。500MHz1H NMR(CDCl3)與指定的結構一致。質譜(ESI):m/e=511.5(M+H)。
合成中間體的制備步驟A4-(4-吡啶基)-3-戊炔-1-醇將4-溴吡啶鹽酸鹽(5.5g)溶解在含三乙胺(50mL)和水(10mL)的溶劑混合物中。將無水氯化鋰(100mg)，溴化亞銅(Ⅰ)粉(100mg)和丁-3-炔-1-醇(2.17g)加到該吡啶鹽中并將混合物攪拌，將活性氮氣流用大約15分鐘的時間緩慢地通過該溶液，然后加入四(三苯膦)鈀(250mg)。將反應混合物在氮環境下加熱回流并在回流下保持2.5小時，然后停止加熱并將反應物冷卻至室溫。將反應混合物真空濃縮并將殘渣用3M氫氧化鈉處理，用氯仿提取并真空濃縮。將殘渣通過在硅膠(乙酸乙酯)上閃式色譜層析純化，得到標題化合物(3.74g)。步驟B4-(4-吡啶基)-丁-1-醇在帕爾氫化瓶中，將4-(4-吡啶基)-3-丁炔-1醇(3.5g)溶解在甲醇(100mL)中并加入氧化鉑〔Adams’催化劑〕(0.3g)。將帕爾瓶放在帕爾氫化裝置上并將該溶液在40psi下氫化2.5h，然后通過TLC判斷起始物質的消耗。通過在硅藻土墊板上過濾除掉廢催化劑并用甲醇小心地洗滌墊板。將合并的濾液在旋轉蒸發器上減壓蒸發，然后將油狀殘渣在短硅膠柱上進行柱色譜層析，用純乙酸乙酯作為洗脫劑，得到標題化合物(3.0g)。步驟C4-(吡啶-4-基)-丁醛將草酰氯(1.45mL 2M的無水二氯甲烷溶液)放在烘干的燒瓶中并用干冰和丙酮冷卻浴冷卻至-78℃并用3分鐘的時間，將DMSO在無水二氯甲烷(1mL)中的溶液(0.413mL)滴加到該草酰氯中并再攪拌3分鐘。用大約3分鐘的時間，將4-(4-吡啶基)-丁-1-醇(400mg)在無水二氯甲烷(5mL)中的溶液加到反應燒瓶中并將反應物攪拌15分鐘。加入無水三乙胺(2.03ml)并將反應混合物再攪拌2小時，在該過程中，冷卻浴升溫至室溫。通過加入飽和鹽水將反應驟冷，然后用二氯甲烷分配。將水層棄去并將二氯甲烷提取物用無水硫酸鈉粉干燥，過濾并加壓蒸發，得到油狀殘渣。通過在硅膠上柱色譜層析，用乙酸乙酯(301mg)作為洗滌劑，將產物分離。
按照實施例1中所描述的類似方法，制備下列化合物
實施例2
1-(7-氮雜二環[2.2.1]庚-7-基)-2-〔2-(3,5-二甲基苯基)-3-〔2-〔4-(4-吡啶-3-基)丁基氨基〕乙基〕-1H-吲哚-5-基〕-2-甲基丙-1-酮二鹽酸鹽步驟2A 2-〔2-(3,5-二甲基苯基)-3-〔2-〔4-(吡啶-3-基)丁基氨基〕乙基〕-1H-吲哚-5-基〕-2-甲基丙酸乙酯將含3.00g(7.9mmol)2-〔3-(2-氨基乙基)-2-(3,5-二甲基苯基)-1H-吲哚-5-基〕-2-甲基丙酸乙酯(基本上按照實施例1中所描述的，從2-(4-肼苯基)-2-甲基丙酸乙酯制備)，4.76g(39.7mmol)無水硫酸鎂，和磁攪拌棒的無水燒瓶用隔片和針管固定，產生一個Firestone閥。將燒瓶用丁炔徹底凈化，并將混合物在-10--5℃的冰-甲醇浴中冷卻并劇烈攪拌，用10-15分鐘的時間，將1.32g(8.88mmol)4-(吡啶-3-基)丁醛在15mL無水CDCl3指定溶液通過注射器逐漸加入。將得到的混合物在丁醛和-10--5℃下攪拌40-45分鐘。然后，除掉隔片直至加入390mg(10.3mmol)硼氫化鈉。將該混合物在丁醛和-10--5℃下攪拌，用幾分鐘的時間，通過注射器滴加10mL無水甲醇。30分鐘后，將混合物的冷卻浴除掉并將混合物在90mL乙酸乙酯和90mL水之間分配。將有機層用2×30mL鹽水洗滌，然后用無水硫酸鈉干燥。將濾液真空濃縮，并將殘渣在硅膠上閃式色譜層析(用0-10甲醇/二氯甲烷梯度洗脫)。將含產物的餾分和少量未反應的起始物質合并并濃縮，得到3.00g淡米色硬泡沫物，不必進一步純化或確定其特性即可在下一步中直接使用。步驟2B 2-〔3-〔2-〔芐氫基羰基-〔4-(吡啶-3-基)丁基〕氨基〕乙基〕-2-(3,5-二甲基苯基)-1H-吲哚-5-基〕-2-甲基丙酸乙酯在氮氣下和在干冰-丙酮浴冷卻下，將3.00g(大約5.86mmol)粗品2-〔2-(3,5-二甲基苯基)-3-〔2-〔4-吡啶-3-基(丁基氨基〕乙基〕-1H-吲哚-5基〕2-甲基丙酸乙酯在30mL無水二氯甲烷中的溶液攪拌。通過注射器，向該溶液中加入1.106mL(820mg,6.63mmol)N,N-二異丙基乙胺。然后，用5-10分鐘的時間，通過注射器滴加0.956mL(1.14g,6.36mmol)氯甲酸芐基酯。20分鐘后，將溶液從冷卻浴中撤出并升溫至室溫。2小時后，將該溶液用50mL二氯甲烷稀釋，轉移到分液漏斗中，并與80mL水一起振搖。將有機相用硫酸鎂干燥，過濾并真空濃縮。將殘留的樹膠狀物在硅膠上閃式色譜層析(用0.2-2％甲醇/二氯甲烷梯度洗脫)，得到2.81g(步驟1和步驟2總量的55％)淡金黃色樹膠狀物；通過TLC，在95∶5CH2Cl2-MeOH中分離。由于存在旋轉異構體，500MHz1H NMR(CDCl3)是復雜的，但與指定的結構一致。質譜(ESI):m/e=646(M+H)。步驟2C 2-〔3-〔2-〔芐氧基羰基-〔4-(吡啶-3-基)丁基〕氨基〕乙基〕-2-(3,5-二甲基苯基)-1H-吲哚-5-基〕-2-甲基丙酸在氮氣下，將2.78g(4.30mmol)2-〔3-〔2-〔芐氧基羰基-〔4-(吡啶-3-基)丁基〕氨基〕乙基〕-2-(3,5-二甲基苯基)-1H-吲哚-5-基〕-2-甲基丙酸乙酯在43.0mol(21.5mmol)0.5M氫氧化鉀/甲醇和25mL四氫呋喃中的混合物攪拌并加熱至回流。向該得到的溶液中逐漸加入18mL水，并將該溶液在回流下保持39小時。然后冷卻并濃縮至少量體積，同時伴隨沉淀產生。將混合物用10.75mL(21.5mmol)2N鹽酸處理并攪拌幾分鐘。將固體在濾器上收集并用水徹底洗滌。在氮氣下吸干后，將固體用乙酸乙酯研制和洗滌并真空干燥，得到2.43g(92％)乳白色粉末，mp152-154℃(部分分解)；通過TLC，在90∶10CH2Cl2-MeOH中分離。500MHz1H NMR(DMSO-d6)與指定的結構一致。質譜(ESI):m/e=618(M+H)。步驟2D〔2-〔5-〔2-(7-氮雜二環[2.2.1]庚-7-基)-1,1-二甲基-2-氧乙基〕-2-(3,5-二甲基苯基)-1H-吲哚-3-基〕乙基〕-〔4-(吡啶-3-基)丁基〕氨基甲酸芐基酯在室溫下，在已經塞好的燒瓶中，將92.7mg(0.15mmol)2-〔3-〔2-〔芐氧基羰基-〔4-(吡啶-3-基)丁基〕氨基〕乙基〕-2-(3,5-二甲基苯基)-1H-吲哚-5-基〕-2-甲基丙酸，80.2mg(0.6mmol)7-氮雜二環[2.2.1]庚烷鹽酸鹽，83.2mg(0.16mmol)PyBOP試劑，0.107mL(77.8mg,0.77mmol)三乙胺，和0.75mL無水二氯甲烷的混合物攪拌48小時。然后，將溶液在10mL乙酸乙酯和10mL0.5N鹽酸之間分配。將有機相用10mL飽和碳酸氫鈉水溶液，再用5mL飽和氯化鈉水溶液洗滌。將乙酸乙酯相干燥(硫酸鎂)，過濾并在室溫真空濃縮。將殘渣通過制備TLC，在6Analtech錐形硅膠板(20×20cm)上，用95∶5CH2Cl2-MeOH展開來純化。將各板的產物帶分離，合并并用95∶5CH2Cl2-MeOH提取。將提取物真空濃縮，得到85.9mg(82％)非常淺的黃色玻璃狀物；通過TLC，在95∶5CH2Cl2-MeOH中分離。由于存在旋轉異構體，500MHz1H NMR(CDCl3)是復雜的，但與指定的結構一致。質譜(ESI):m/e=697.6(M+H)。步驟2E 1-(7-氮雜二環[2.2.1]庚-7-基)-2-〔2-(3,5-二甲基苯基)-3-〔2-〔4-(吡啶-3-基〕丁基氨基〕乙基〕-1H-吲哚-5-基〕-2-甲基丙-1-酮在加壓容器中，將80.2mg(0.115mmol)〔2-〔5-〔2-(7-氮雜二環[2.2.1]庚-7-基)-1,1-二甲基-2-氧乙基〕-2-(3,5-二甲基苯基)-1H-吲哚-3-基〕乙基〕-〔4-(吡啶-3-基)丁基〕氨基甲酸芐基酯，40mg 10％披鈀碳，4mL無水乙醇，和4mL乙酸乙酯的混合物與氫(46psig)一起振搖4小時。在氮氣下，通過硅藻土過濾徹底催化劑，并在室溫下，將濾液真空濃縮。將殘渣通過制備TLC，在4Analtech錐形硅膠板(20×20cm)上，用92.5∶7.5∶0.75CH2Cl2-MeOH-濃NH4OH展開來純化。將各板的產物帶分離，合并并用92.5∶7.5∶0.75CH2Cl2-MeOH-濃NH4OH提取。將提取物真空濃縮，得到53.8mg(81％)淺黃色硬樹膠狀物或玻璃狀物；通過TLC，在92.5∶7.5∶0.75CH2Cl2-MeOH-濃NH4OH中分離。500MHz1H NMR(CDCl3)與指定的結構一致。質譜(ESI):m/e=563.5(M+H)。步驟2F 1-(7-氮雜二環[2.2.1]庚-7-基)-2-〔2-(3.5-二甲基苯基)-3-〔2-〔4-(吡啶-3-基〕丁基氨基〕乙基〕-1H-吲哚-5-基〕-2-甲基丙-1-酮二鹽酸鹽將42.8mg(0.0760mmol)1-(7-氮雜二環[2.2.1]庚-7-基)-2-〔2-(3,5-二甲基苯基)-3-〔2-〔4-(吡啶-3-基〕丁基氨基〕乙基〕-1H-吲哚-5-基〕-2-甲基丙-1-酮在1.5mL甲醇中的溶液用0.152mL(0.304mmol)2N鹽酸處理。在過濾前，將溶液攪拌并短暫放置。將濾液在氮氣下蒸發至干，并將殘渣用乙醚研制。將得到的固體在濾器上收集，用另外的乙醚洗滌，并干燥，得到46.5mg(96％)淡棕黃色粉末，mp＞160℃(漸進的；開始軟化)。500MHz1H NMR(DMSO-d6)與指定的結構一致。
合成中間體的制備步驟A(+/-)-2-(4-硝基苯基)丙酸乙酯向9.76g(50mmol)(+/-)-2-(4-硝基苯基)丙酸在150mL無水乙醇的溶液中加入3.0mL濃硫酸。在氮氣下，將得到的溶液回流攪拌。6小時后，將溶液冷卻并劇烈攪拌，逐漸加入250mL飽和碳酸氫鈉水溶液(小心產生泡沫)。然后，將混合物在750mL乙酸乙酯和500mL水直接分配。將有機層用100mL飽和碳酸氫鈉水溶液、再用100mL飽和氯化鈉水溶液洗滌。將有機相用硫酸鎂干燥，過濾并真空濃縮，得到10.86g(97％)油狀物；通過TCL，在9∶1己烷-乙酸乙酯中分離。400MHz1H NMR(CDCl3)與指定的結構一致。步驟B2-甲基-2-(4-硝基苯基)丙酸乙酯在氮氣下，在冰浴中，將924(23mmol)氫化鈉(60％的油溶液)在21mL無水N,N-二甲基甲酰胺中的懸浮液攪拌，用大約10分鐘的時間，逐漸加入4.68g(21mmol)(+/-)-2-(4-硝基苯基)丙酸乙酯在20.5mL無水N,N-二甲基甲酰胺中的溶液。在加入過程中產生深紫色。然后，將混合物升溫至室溫。1小時后，將混合物再次在冰浴中冷卻，用大約10分鐘的時間，通過注射器滴加1.44mL(3.28g；23mmol)碘甲烷在5mL無水N,N-二甲基甲酰胺中的溶液，同時保持內部溫度在10-15℃。將混合物升溫至室溫，顏色變成棕色。1小時后，另外加入187mL(426mg,3mmol)碘甲烷。到第二天為止，該混合物由某些灰色固體在金黃色液體中的懸浮液組成。將該混合物劇烈攪拌并通過逐漸加入10mL 5％硫酸氫鉀水溶液驟冷。將該混合物在400mL乙醚和400mL水之間分配。將有機層用另外3×400mL水、再用50mL飽和氯化鈉溶液洗滌。然后，將有機相用硫酸鎂干燥，過濾，并真空濃縮。將殘渣在硅膠上閃式色譜層析(用19∶1己烷-乙酸乙酯洗脫)，得到4.13g(87％)油狀物；通過TLC，在9∶1己烷-乙酸乙酯中分離。400MHz1H NMR(CDCl3)與指定的結構一致。步驟C2-(4-氨基苯基)-2-甲基丙酸乙酯在加壓容器中，將4.27g(18mmol)2-甲基-2-(4-硝基苯基)丙酸乙酯，200mg 10％披鈀碳，和120mL無水乙醇與氫氣(開始時的氫氣壓為47psig)一起振搖2小時。在氮氣下，通過在硅藻土上過濾除掉催化劑，并將濾餅用另外的乙醇洗滌。在不超過50℃下，將濾液真空濃縮，得到3.74g(100％)油狀物；通過TLC，在4∶1己烷-EtOAc中分離。400MHz1H NMR(CDCl3)與指定的結構一致。質譜(ESI):m/e=208(M+H)。步驟D2-(4-肼基苯基)-2-甲基丙酸乙酯在-10--5℃下，在冰浴中，將3.725g(18mmol)2-(4-氨基苯基)-2-甲基丙酸乙酯在18mL濃鹽酸中的溶液攪拌，用大約15分鐘的時間，滴加1.29g(18.7mmol)亞硝酸鈉在7.5mL水中的溶液。在該溫度下繼續再攪拌30分鐘。接著，通過向冷卻的接收燒瓶中過濾，除掉少量不溶性固體。然后，用大約10-15分鐘的時間，將濾液滴加到在氮氣環境下，在冰浴中攪拌的、20.3g(90mmol)氯化亞錫二水合物在14.5mL濃鹽酸中的溶液中。滴加速度為變成內部溫度在大約-5℃下。在滴加過程中分離出粘性物質。加完后，在-10--5℃下連續攪拌1小時。將水相傾析，并將殘留的樹膠狀物溶解在250mL乙酸乙酯中。將該乙酸乙酯毫溶液小心地用250mL飽和碳酸氫鈉水溶液處理并在分液漏斗中振搖。將乙酸乙酯層用50mL飽和氯化鈉溶液洗滌。在將兩相分離之前，將整個混合物過濾。將乙酸乙酯相用硫酸鎂干燥，過濾，并在室溫下真空濃縮，得到2.59g(65％)油狀物。500MHz1H NMR(CDCl3)與指定的結構一致表明只有少量雜質存在。
按照類似于實施例2中所描述的方法，制備下列化合物
實施例3.1
5-〔2-(3,5-二甲基苯基)-3-〔2-〔4-(吡啶-3-基)丁基氨基〕乙基-1H-吲哚-5-基〕-2-乙基-4,4-二甲基-2,4-二氫吡唑啉-3-酮步驟3.1A 2-乙基-4,4-二甲基-5-(4-硝基苯基)-2,4-二氫吡唑啉-3-酮在氮氣和輕度回流下，將1.00g(4mmol)2,2-二甲基-3-(4-硝基苯基)-3-氧丙酸甲酯(Yang,C.-Y.；Wnek,G.E.,Polymer,1992,33,4191-4196),3.00g(20mmol)乙肼草酸鹽，8mL 2-甲氧基乙醇，和4mL冰醋酸攪拌24小時。將冷卻的溶液真空濃縮。將殘渣在乙酸乙酯和水之間分配。將乙酸乙酯相用另外的水、再用飽和氯化鈉溶液洗滌。將有機相用硫酸鎂干燥，過濾，并真空濃縮，得到703mg(67％)淡黃色結晶，mp121-122℃；通過TLC，在2∶1己烷-EtOAc中分離。500MHz1H NMR(CDCl3)與指定的結構一致。質譜(PB-NH3/Cl):m/e=232.1(M-Et),265.1(M+H)。步驟3.1B 5-(4-氨基苯基)-2-乙基-4,4-二甲基-2,4-二氫吡唑啉-3-酮按照實施例3.2步驟E中的方法，將2-乙基-4,4-二甲基-5-(4-硝基苯基)-2,4-二氫吡唑啉-3-酮氫化，得到定量淡黃褐色固體，mp118-120.5℃；通過TLC，在1∶1己烷-EtOAc和98∶2CH2Cl2-MeOH中分離。500MHz1H NMR(CDCl3)與指定的結構一致。質譜(ESI):m/e=232.1(M+H)。步驟3.1C 2-乙基-5-(4-肼基苯基)-4,4-二甲基-2,4-二氫吡唑啉-3-酮除了將由氯化亞錫還原的整個反應化合物在冰浴中攪拌并小心地用過飽和碳酸鈉溶液處理(小心，產生泡沫)，產生沉淀外，按照實施例2反應中間體步驟D中的方法，從5-(4-氨基苯基)-2-乙基-4,4-二甲基-2,4-二氫吡唑啉-3-酮開始制備標題物質。將標題物質轉移到分液漏斗中并與2∶1 Et2-CH2Cl2一起振搖。在將兩相分離之前，將混合物過濾。將水相進一步分次用乙酸乙酯提取。將合并的有機餾分真空濃縮，得到80％非晶態、淡橙黃色固體，mp131.5-135℃分解；通過TLC，在95∶5CH2Cl2-MeOH中幾乎不分離(ill-defined)。500MHz1H NMR(CDCl3)與指定的結構一致。步驟3.1D 5-〔3-(2-氨基乙基)-2-(3,5-二甲基苯基)-1H-吲哚-5-基〕-2-乙基-4,4-二甲基-2,4-二氫吡唑啉-3-酮除了反應時間為15小時外，按照實施例3.2步驟A中的方法，從2-乙基-5-(4-肼基苯基)-4,4-二甲基-2,4-二氫吡唑啉-3-酮和3-氯丙基3,5-二甲基苯基酮制備標題化合物。將粗品在硅膠上閃式色譜層析(用97∶3和95∶5的CH2Cl2、再用95∶5∶0.5和92.5∶7.5∶0.75CH2Cl2-MeOH-濃NH4OH梯度洗脫)，得到27％淡褐色、硬泡沫物；個TLC，在92.5∶7.5∶0.75CH2Cl2-MeOH-濃NH4OH中分離。500MHz1H NMR(CDCl3)與指定的結構一致。質譜(PB-NH3/Cl):m/e=403.2(M+H)。步驟3.1E 5-〔2-(3,5-二甲基苯基)-3-〔2-〔4-(吡啶-3-基)丁基氨基〕乙基1H-吲哚-5-基〕-2-乙基-4,
4-二甲基-2,4-二氫吡唑啉-3-酮將82.5mg(0.205mmol)5-〔3-(2-氨基乙基)-2-(3,5-二甲基苯基)-1H-吲哚-5-基〕-2-乙基-4,4-二甲基-2,4-二氫吡唑啉-3-酮和124mg(0.475mmol)硫酸鎂用氮氣凈化并在-10--5℃的冰-甲醇浴中攪拌，通過注射器逐漸加入34.3mg(0.23mmol)4-(吡啶-4-基)丁醛在0.500mL無水CDCl3中的溶液。將該混合物在-10--5℃下攪拌，逐漸加入350mL無水甲醇，并在該溫度下連續攪拌。45分鐘后，將混合物在乙酸乙酯和水之間分配。將乙酸乙酯層用鹽水洗滌，然后用硫酸鈉干燥，過濾并真空濃縮。將殘渣通過制備TLC，在6 1000-微米硅膠GF板上純化(在87.5∶12.5CH2Cl2-MeOH中展開)。將產品帶分離(通過用90∶10∶1CH2Cl2-MeOH-濃NH4OH中提取進行分離)，得到49.8mg(45％)淡米色、硬泡沫物；通過TLC，在90∶10CH2Cl2-MeOH中基本分離。500MHz1H NMR(CDCl3)與指定的結構一致。質譜(ESI):m/e=536.4(M+H)。
實施例3.2
1-{2-(3,5-二甲基苯基)-3-〔2-(4-吡啶-3-基-丁基氨基)乙基〕-1H-吲哚-5-基} 4-甲基-1,4-二氫四唑-5-酮步驟3.2A 2-〔2-(3,5-二甲基苯基)-5-硝基-1H-吲哚-3-基〕乙胺向3-氯丙基3,5-二甲基苯基酮(2.5g在13.5mL叔丁醇中的溶液)的溶液中加入1.65g 4-硝基苯基肼并在室溫下攪拌20分鐘。這時，加入108mL 90％的甲醇溶液并將混合物在油浴中加熱回流。16小時后，將混合物冷卻至室溫并真空除掉揮發物。將殘渣用乙酸乙酯研制并在0℃下放置8小時。將得到的懸浮液過濾，得到標題化合物鹽酸鹽的粗品(1.4g)。步驟3.2B N-{2-〔2-(3,5-二甲基苯基)-5-硝基-1H-吲哚-3-基〕乙基}苯甲酰胺在0℃下，向2-〔2-(3,5-二甲基苯基)-5-硝基-1H-吲哚-3-基〕乙胺(3.0g在80mL無水二氯甲烷中)加入4.0mL三乙胺，然后再加入1.4mL苯甲酰氯并將混合物在室溫下攪拌。20分鐘后，通過加入飽和碳酸氫鈉水溶液將反應物驟冷并用乙酸乙酯提取。將有機相用水洗滌并真空濃縮，得到標題化合物的粗品(1.43g)。步驟3.2C芐基-{2-〔2-(3,5-二甲基苯基)-5-硝基-1H-吲哚-3-基〕乙基}胺在攪拌下，向N-{2-〔2-(3,5-二甲基苯基)-5-硝基-1H-吲哚-3-基〕乙基}苯甲酰胺(1.7g在130mL無水四氫呋喃中)的溶液中加入35mL 1M甲硼烷的四氫呋喃溶液并在油浴中，將該混合物緩慢地加熱回流。2小時后，將混合物冷卻至室溫并通過小心地加入甲醇抑制過量的甲硼烷。將混合物濃縮至原來體積的一半，用N,N-二甲基乙醇胺(13mL)處理并在油浴中加熱回流。3小時后，將混合物冷卻至室溫并真空濃縮。通過在硅膠上閃式色譜層析純化(二氯甲烷∶甲醇，97∶3)，得到標題化合物(1.5g)。步驟3.2D 芐基-{2-〔2-(3,5-二甲基苯基)-5-硝基-1H-吲哚-3-基〕乙基}-(4-吡啶-3-基-丁基)胺在30mL無水甲醇中，將芐基-{2-〔2-(3,5-二甲基苯基)-5-硝基-1H-吲哚-3-基〕乙基}胺(700mg)和4-吡啶-3-基丁醛(314mg)溶劑化，其中加入大約2g粉末狀的3分子篩。通過加入三氟乙酸，將該混合物的PH調至5，然后加入441mg氰基硼氫化鈉并將混合物在室溫下攪拌。48小時后，將混合物通過硅藻土過濾，真空濃縮并通過在硅膠上閃式色譜層析純化(二氯甲烷∶甲醇∶氫氧化銨，96∶4∶0；然后96∶4∶1)，得到標題化合物(676mg)。步驟3.2E 3-{2-〔芐基-(4-吡啶-3-基-丁基)氨基〕乙基}-2-(3,5-二甲基苯基)-1H-吲哚-5-基〕胺在攪拌下，向芐基-{2-〔2-(3,5-二甲基苯基)-5-硝基-1H-吲哚-3-基〕乙基}-(4-吡啶-3-基-丁基)胺(350mg在30mL無水乙醇中)加入大約30mg阮內鎳。將反應燒瓶上安裝氫氣球，排出氫氣，再填充氫氣(3次)并在室溫下攪拌。3小時后，將反應物用氮氣沖洗，用硅藻土過濾并真空濃縮。通過在硅膠上閃式色譜層析純化(二氯甲烷∶甲醇∶氫氧化銨，96∶4∶1)，得到標題化合物(246mg)。步驟3.2F 芐基-{2-〔2-(3,5-二甲基苯基)-5-異氰酸根合-1H-吲哚-3-基〕乙基}-(4-吡啶-3-基-丁基)胺在0℃下，向3-{2-〔芐基-(4-吡啶-3-基-丁基)氨基〕乙基}-2-(3,5-二甲基苯基)-1H-吲哚-5-基〕胺(120mg在8mL無水二氯甲烷中)中加入26.6mg三光氣，然后加入0.050mL吡啶并將混合物在低溫下攪拌。50分鐘后，將混合物真空濃縮，得到標題化合物的粗品(120mg)。步驟3.2G 1-〔3-{2-〔芐基-(4-吡啶-3-基-丁基)氨基〕乙基}-2-(3,5-二甲基苯基)-1H-吲哚-5-基〕-1,4-二氫四唑-5-酮向新制備的疊氮化鋁(0.6mmol在6mL無水四氫呋喃中)的溶液中加入120mg芐基-{2-〔2-(3,5-二甲基苯基)-5-異氰酸根合-1H-吲哚-3-基〕乙基}-(4-吡啶-3-基-丁基)胺并將混合物在油浴中加熱回流。20小時后，將混合物冷卻至室溫，濃縮，傾入1M酒石酸鈉鉀和冰的混合物中，劇烈攪拌40分鐘，然后在乙酸乙酯和水之間分配。將有機相相繼用1M酒石酸鈉鉀。水和鹽水洗滌，然后用硫酸鈉干燥。將濃縮物通過在硅膠上閃式色譜層析純化(二氯甲烷∶甲醇，88∶12)，得到標題化合物(58mg)。步驟3.2H 1-〔3-{2-〔芐基-(4-吡啶-3-基-丁基)氨基〕乙基}-2-(3,5-二甲基苯基)-1H-吲哚-5-基〕-4-甲基-1,4-二氫四唑-5-酮在0℃下，向1-〔3-{2-〔芐基-(4-吡啶-3-基-丁基)氨基〕乙基}-2-(3,5-二甲基苯基)-1H-吲哚-5-基〕-1,4-二氫四唑-5-酮(25mg在1.5mL無水N,N-二甲基甲酰胺中)的溶液中加入13mg碳酸鉀，然后加入0.033mL10％碘甲烷在二氯甲烷溶液，并將混合物在低溫下攪拌。2小時后，通過加入飽和氯化銨水溶液將反應物驟冷并將混合物用乙酸乙酯提取。將有機相相繼用水和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥并真空濃縮。將濃縮物通過在硅膠上閃式色譜層析純化(二氯甲烷∶甲醇，95∶5)，得到標題化合物(20mg)。步驟3,2I 1-{2-(3,5-二甲基苯基)-3-〔2-(4-吡啶-3-基丁基氨基)乙基〕-1H-吲哚-5-基} 4-甲基-1,4-二氫四唑-5-酮在攪拌下，向1-〔3-{2-〔芐基-(4-吡啶-3-基-丁基)氨基〕乙基}-2-(3,5-二甲基苯基)-1H-吲哚-5-基〕-4-甲基-1,4-二氫四唑-5-酮(20mg在4mL甲醇中)的溶液中加入15mg10％氫氧化鈀/碳催化劑，然后加入乙酸(0.020mL的30％水溶液)。將反應燒瓶上安裝氫氣球、排出氫氣、再填充氫氣(3次)并在室溫下攪拌。30分鐘后，將反應物用氮氣沖洗，用硅藻土過濾并真空濃縮。通過在硅膠上閃式色譜層析純化(二氯甲烷∶甲醇∶氫氧化銨，90∶6.5∶1)，得到標題化合物(16mg)。m/e=496(M+H)。
合成中間體的制備步驟A4-氯-N-甲氧基-N-甲基丁酰胺向4-氯丁酰氯(10.0g在200mL無水二氯甲烷中)的溶液中加入10.4gN,O-二甲基羥胺鹽酸鹽。將混合物在氮氣環境下攪拌并通過在冰浴中冷卻變成溫度低于25℃，同時，用大約20分鐘的時間滴加三乙胺(29.1mL)，產生沉淀。在室溫下1.5小時后，將混合物真空濃縮。將殘渣在100mL乙醚和100mL飽和碳酸氫鈉水溶液之間分配。將有機相用另外100mL飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，將水餾分用乙醚回提。將合并有機相用硫酸鈉干燥，過濾，并真空濃縮，得到10.5g(90％)油狀物，通過1H NMR(CDCl3)表明其純度是令人滿意的。質譜(PB-NH3/Cl):m/e=166(M+H)。步驟B3-氯丙基3,5-二甲基苯基酮在氮氣和-78℃下，將10.2mL(13.9g；72mmol)5-溴-m-二甲苯在200mL無水四氫呋喃中的溶液攪拌，滴加35.8mL(84mmol)2.5M正丁基鋰的四氫呋喃液。在-78℃下15分鐘后，用25-30分鐘的時間滴加10.0g(60mmol)4-氯-N-甲氧基-N-甲基丁酰胺在30mL無水四氫呋喃中的溶液。將得到的溶液在-78℃下保持45分鐘，然后短暫地升溫至室溫。通過加入40mL2N鹽酸將反應物驟冷，然后在乙酸乙酯和水之間分配。將有機相用飽和碳酸氫鈉水溶液、再用飽和氯化鈉水溶液洗滌。將有機相用硫酸鈉干燥，過濾并真空濃縮。將殘渣閃式色譜層析，得到8.91g(70％)油狀物，通過1H NMR(CDCl3)表明其純度是令人滿意的。
實施例3.3
{2-〔5-(2-丁基五唑-1-基)-2-(3,5-二甲基苯基)-1H-吲哚-3-基〕乙基}-(4-吡啶-3-基-丁基)胺步驟3.3A 芐基-{2-〔2-(3,5-二甲基苯基)-5-硝基-1H-吲哚-3-基〕乙基}氨基甲酸叔丁基酯在0℃下，向芐基-{2-〔2-(3,5-二甲基苯基)-5-硝基-1H-吲哚-3-基〕乙基}胺(實施例3.2步驟C，450mg在10mL四氫呋喃和3mL水中)的溶液中加入491mg二叔丁基二碳酸酯，然后加入236mg碳酸鉀并將得到的懸浮液在0℃下劇烈攪拌。50分鐘后，通過加入過量的飽和氯化銨水溶液，將反應物驟冷，并將混合物用乙酸乙酯提取。將有機相用硫酸鈉干燥并真空濃縮。將殘渣通過在硅膠上閃式色譜層析純化(己烷∶乙酸乙酯，3∶1)，得到標題化合物(530mg)。步驟3.3B {2-〔5-氨基-2-(3,5-二甲基苯基)-1H-吲哚-3-基〕乙基}芐基氨基甲酸叔丁基酯基本上如實施例3.2E所述，從芐基-{2-〔2-(3,5-二甲基苯基)-5-硝基-1H-吲哚-3-基〕乙基}氨基甲酸叔丁基酯(530mg)開始制備，得到標題化合物(387mg)。步驟3.3C 芐基-{2-〔2-(3,5-二甲基苯基)-5-戊酰基氨基-1H-吲哚-3-基〕乙基}氨基甲酸叔丁基酯在0℃下，向{2-〔5-氨基-2-(3,5-二甲基苯基)-1H-吲哚-3-基〕乙基}芐基氨基甲酸叔丁基酯(200mg在10mL無水二氯甲烷中)的溶液中加入0.18mL三乙胺，然后滴加0.06mL戊酰氯并將混合物在室溫下攪拌。17分鐘后，通過加入飽和碳酸氫鈉水溶液將反應物驟冷并用乙酸乙酯提取。將有機相相繼用飽和碳酸氫鈉和飽和氯化銨洗滌，然后用硫酸鈉干燥。將濃縮物通過在硅膠上閃式色譜層析純化(已烷∶乙酸乙酯，3∶2)，得到標題化合物(230mg)。步驟3.3D 芐基-{2-〔5-(2-丁基五唑-1-基)-2-(3,5-二甲基苯基)-1H-吲哚-3-基〕乙基}氨基甲酸叔丁基酯向芐基-{2-〔2-(3,5-二甲基苯基)-5-戊酰基氨基-1H-吲哚-3-基〕乙基}氨基甲酸叔丁基酯(80mg在3mL無水二氯甲烷中)的溶液中順序加入76.6mg三苯膦，21mg咪唑，72mg疊氮化鋅(吡啶配合物)和0.048mL偶氮二羧酸二乙酯并將混合物在室溫下攪拌。15小時后，另外加入疊氮化鋅·2吡啶(29mg)。再反應1小時后，將反應鍋冷卻至室溫并將反應混合物直接硅膠柱上通過閃式色譜層析純化(己烷∶二氯甲烷∶乙酸乙酯，3∶4∶1；然后2∶0∶1)，得到標題化合物(57mg)。步驟3.3E 芐基-{2-〔5-(2-丁基五唑-1-基)-2-(3,5-二甲基苯基)-1H-吲哚-3-基〕乙基}胺在0℃下，向芐基-{2-〔5-(2-丁基五唑-1-基)-2-(3,5-二甲基苯基)-1H-吲哚-3-基〕乙基}氨基甲酸叔丁基酯(57mg在3.5mL二氯甲烷中)的溶液中加入0.12mL苯甲醚，然后加入0.80mL三乙酸并將混合物在0℃下攪拌。1.5小時后，將混合物真空濃縮并將殘留的酸通過與甲苯共沸除掉，得到定量的標題化合物的粗品。步驟3.3F 芐基-{2-〔5-(2-丁基五唑-1-基)-2-(3,5-二甲基苯基)-1H-吲哚-3-基〕乙基}-(4-吡啶-3-基-丁基)胺基本上如實施例3.2D所述，從芐基-{2-〔5-(2-丁基五唑-1-基)-2-(3,5-二甲基苯基)-1H-吲哚-3-基〕乙基}胺(58mg)開始制備，得到標題化合物(43mg)。步驟3.3G {2-〔5-(2-丁基五唑-1-基)-2-(3,5-二甲基苯基)-1H-吲哚-3-基〕乙基}-(4-吡啶-3-基-丁基)胺基本上如實施例3.2I所述，從芐基-{2-〔5-(2-丁基五唑-1-基)-2-(3,5-二甲基苯基)-1H-吲哚-3-基〕乙基}-(4-吡啶-3-基-丁基)胺(43mg)開始制備，得到標題化合物(34mg)。m/e=522(M+H)。
實施例3.4
{2-〔2-(3,5-二甲基苯基)-5-(5-異丁基-[1,2,4]，二唑-3-基)-1H-吲哚-3-基〕乙基}-(4-吡啶-3-基-丁基)胺步驟3.4A {2-〔5-氰基-2-(3,5-二甲基苯基)-1H-吲哚-3-基〕乙基}氨基甲酸叔丁基酯基本上如實施例3.3A所述，從3-(氨基乙基)-2-(3,5-二甲基苯基)-1H-吲哚-5-腈(基本上如實施例3.2步驟A所述制備)開始制備，得到標題化合物(300mg)。步驟3.4B {2-〔2-(3,5二甲基苯基)-5-(N-羥基carbamimidoyl)-1H-吲哚-3-基〕乙基}氨基甲酸叔丁基酯向{2-〔5-氰基-2-(3,5-二甲基苯基)-1H-吲哚-3-基〕乙基}氨基甲酸叔丁基酯(300mg在5mL乙醇中)的溶液中加入725mg碳酸鉀和273mg羥胺鹽酸鹽在7mL乙醇中的懸浮液并將整個混合物在油浴中加熱回流。21小時后，將混合物冷卻至室溫并過濾除掉固體。將濾液真空濃縮，然后在乙酸乙酯和水之間分配。將有機相用水洗滌，用硫酸鈉干燥，并將濃縮液通過在硅膠上閃式色譜層析純化(二氯甲烷∶甲醇，92∶8)，得到標題化合物(105mg)。步驟3.4C {2-〔2-(3,5-二甲基苯基)-5-(5-異丁基-[1.2.4]噁二唑-3-基)-1H-吲哚-3-基〕乙基}氨基甲酸叔丁基酯向異戊酸(0.025mL在4mL二氯甲烷中)的溶液中加入1-羥基苯并三唑(37.8mg)和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(43.6mg)并將試劑混合30分鐘。這時，加入{2-〔2-(3,5-二甲基苯基)-5-(N-羥基carbamimidoyl)-1H-吲哚-3-基〕乙基}氨基甲酸叔丁基酯(81mg在3mL二氯甲烷)并將反應混合物在室溫下攪拌。2小時后，將混合物真空濃縮并通過在硅膠上閃式色譜層析純化(二氯甲烷∶甲醇，96∶4)，得到標題化合物(81mg)。步驟3.4D 2-〔2-(3,5-二甲基苯基)-5-(5-異丁基-[1,2,4]噁二唑-3-基)-1H-吲哚-3-基〕乙胺基本上如實施例3.3E所述，從{2-〔2-(3,5-二甲基苯基)-5-(5-異丁基-[1,2,4]噁二唑-3-基)-1H-吲哚-3-基〕乙基}氨基甲酸叔丁基酯(67mg)開始制備，得到標題化合物(48mg)。步驟3.4E {2-〔2-(3,5-二甲基苯基)-5-(5-異丁基-[1,2,4]噁二唑-3-基)-1H-吲哚-3-基〕乙基}-(4-吡啶-3-基-丁基)胺在0℃下，向2-〔2-(3,5-二甲基苯基)-5-(5-異丁基-[1,2,4]噁二唑-3-基)-1H-吲哚-3-基〕乙胺(22mg在1.5mL氯仿中)的溶液中加入無水硫酸鎂(38mg)，然后加入4-(3-吡啶基)-丁醛(11mg)并將混合物在低溫下攪拌15分鐘。這時，加入硼氫化鈉(3.7mg在0.50mL甲醇中)并將混合物在0℃下攪拌。30分鐘后，通過加入水將反應物驟冷并將混合物用乙酸乙酯提取。將有機相相繼用飽和碳酸鉀和鹽水洗滌，然后用硫酸鈉干燥。將濃縮物通過在硅膠上閃式色譜層析純化(二氯甲烷∶甲醇，92∶8)，得到標題化合物(26.5mg)。m/e=522(M+H)。
實施例3.5
(2-{2-(3,5-二甲基苯基)-5-[1-甲基-1-(4-甲基-1H-味唑-2-基)乙基〕-1H-吲哚-3-基}-乙基)-(4-吡啶-4-基-丁基)-胺步驟3.5A 2-〔3-(2-叔丁氧基羰基氨基乙基)-2-(3,5-二甲基苯基)-1H-吲哚-5-基〕-2-甲基-丙酸乙酯基本上如實施例3.3A所述，從2-〔3-(2-氨基乙基)-2-(3,5-二甲基苯基)-1H-吲哚-5-基〕-2-甲基丙酸乙酯(實施例2,1.13g)開始制備，得到標題化合物(1.28g)。步驟3.5B 2-〔3-(2-叔丁氧基羰基氨基-乙基)-2-(3,5-二甲基苯基)-1H-吲哚-5-基〕-2-甲基-丙酸向2-〔3-(2-叔丁氧基羰基氨基乙基)-2-(3,5-二甲基苯基)-1H-吲哚-5-基〕-2-甲基-丙酸乙酯(1.28mg在25mL乙醇中)的溶液中加入30mL 0.5N的氫氧化鈉并將混合物在油浴中加熱至90℃。30小時后，將混合物真空濃縮，用水稀釋并用乙酸乙酯(3×)提取。然后通過加入0.5N鹽酸將水層酸化并用乙酸乙酯提取。將乙酸乙酯層用水和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥并真空濃縮，得到標題化合物的粗品(1.23g)。步驟3.5C (2-{2-(3,5-二甲基苯基)-5-〔1-(甲氧基甲基氨基甲酰基)-1-甲基-乙基〕-1H-吲哚-3-基}-乙基)氨基甲酸叔丁基酯在0℃下，向2-〔3-(2-叔丁氧基羰基氨基-乙基)-2-(3,5-二甲基苯基)-1H-吲哚-5-基〕-2-甲基-丙酸(1.23g在15mLN,N-二甲基甲酰胺中)的懸浮液中加入608mg 1-羥基苯并三唑(HOBt)，0.48mL 4-甲基嗎啉和352mg N,O-二甲基羥胺鹽酸鹽并將混合物在低溫下攪拌。15分鐘后，加入826mg 1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(EDC)并將混合物升溫至室溫。3.5天后，將反應物通過真空濃縮驟冷，再懸浮在乙酸乙酯中并相繼用水，0.3N硫酸氫鈉，水，飽和碳酸氫鈉和鹽水洗滌。將有機相用硫酸鈉干燥并將濃縮物通過在硅膠上閃式色譜層析純化(已烷∶乙酸乙酯，3∶1)，得到標題化合物(905mg)。步驟3.5D {2-〔5-(1,1-二甲基-2-氧-乙基)-2-(3,5-二甲基苯基)-1H-吲哚-3-基〕乙基}氨基甲酸叔丁基酯在0℃下，向(2-{2-(3,5-二甲基苯基)-5-〔1-(甲氧基甲基氨基甲酰基)-1-甲基-乙基〕-1H-吲哚-3-基}-乙基)氨基甲酸叔丁基酯(296mg在5mL無水四氫呋喃中)的溶液中加入1.8mL 1M氫化鋰鋁的四氫呋喃溶液并將混合物在低溫下攪拌。1小時后，通過小心地加入0.3M硫酸氫鈉水溶液將反應物驟冷。將得到的混合物用乙酸乙酯提取并將有機相相繼用0.3M硫酸氫鈉水溶液，水和鹽水洗滌。然后用硫酸鈉干燥，真空濃縮并通過在硅膠上閃式色譜層析純化(己烷∶乙酸乙酯，85∶15)，得到標題化合物(253mg)。步驟3.5E (2-{2-(3,5-二甲基苯基)-5-〔1-甲基-1-(4-甲基-1H-味唑-2-基)乙基〕-1H-吲哚-3-基}-乙基)氨基甲酸叔丁基酯向{2-〔5-(1,1-二甲基-2-氧-乙基)-2-(3,5-二甲基苯基)-1H-吲哚-3-基〕乙基}氨基甲酸叔丁基酯(475mg在15mL甲醇中)的溶液中加入1mL 40％丙酮醛水溶液，然后加入2.2mL氫氧化銨并將混合物在室溫下攪拌。2天后，另外加入40％丙酮醛水溶液(0.50mL)和氫氧化銨(1.1mL)。4天后，將反應混合物真空濃縮，將殘渣再次溶解在乙酸乙酯中并相繼用水和鹽水洗滌。將合并的有機相用硫酸鈉干燥并將濃縮物通過在硅膠上閃式色譜層析純化(己烷∶乙酸乙酯，1∶4)，得到標題化合物(402mg)。步驟3.5F (2-{2-(3,5-二甲基苯基)-5-〔1-甲基-1-(4-甲基-1H-味唑-2-基)乙基〕-1H-吲哚-3-基}-乙胺基本上如實施例3.3E所述，從(2-{2-(3,5-二甲基苯基)-5-〔1-甲基-1-(4-甲基-1H-咪唑-2-基)乙基〕-1H-吲哚-3-基}-乙基)氨基甲酸叔丁基酯(353mg)開始制備，得到標題化合物(198mg)。步驟3.5G (2-{2-(3,5-二甲基苯基)-5-〔1-甲基-1-(4-甲基-1H-咪唑-2-基)乙基〕-1H-吲哚-3-基}-乙基)-(4-吡啶-4-基-丁基)-胺基本上如實施例3.2D所述，從(2-{2-(3,5-二甲基苯基)-5-〔1-甲基-1-(4-甲基-1H-咪唑-2-基)乙基〕-1H-吲哚-3-基}-乙胺(97mg)開始并使用4-吡啶-4-基丁醛制備，得到標題化合物(73mg)。m/e=520(M+1)。
按照類似于實施例3.1-3.5中所描述的方法，制備下列化合物
實施例4
1-(7-氮雜二環[2.2.1]庚-7-基)-2-{2-(3,5-二甲基苯基)-3-〔2-(1,1-二甲基-4-吡啶-4-基-丁基氨基)-乙基〕-1H-吲哚-5-基}-2-甲基-丙-1-酮步驟4A 1-(3-甲基-丁-2-烯基)-四氫噻吩鎓溴化物在0℃下，向溴化異戊二烯(2.9g，在10mL無水四氫呋喃中)的溶液中加入1.8mL四氫噻吩并將該混合物升溫至室溫。22小時后，將混合物真空濃縮并通過與甲苯共沸除掉殘留的起始物質，得到標題化合物的白色固體(2.2g)。步驟4B 4-〔3-( 2-甲基丙烯基)環氧乙烷基〕吡啶在0℃下，向1-(3-甲基-丁-2-烯基)-四氫噻吩鎓溴化物(381mg在5mL無水四氫呋喃中)的溶液中加入0.31mL吡啶-4-甲醛(carboxaldehyde)，然后加入111mg氫化鈉并將混合物升溫至室溫。1.5小時后，另外加入0.15mL吡啶-4-甲醛并在30分鐘后通過加入水將反應物驟冷。將混合物在乙酸乙酯和水之間分配，將有機相用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌并用硫酸鈉干燥。將濃縮物通過在硅膠上閃式色譜層析純化(己烷∶乙酸乙酯，1∶2)，得到標題化合物(138mg)。步驟4C 1-(7-氮雜二環[2.2.1]庚-7-基)-2-{2-(3,5-二甲基苯基)-3-〔2-(4-羥基-1,1-二甲基-4-吡啶-4-基-丁-2-烯基氨基)-乙基〕-1H-吲哚-5-基}-2-甲基-丙-1-酮向2-〔3-(2-氨基乙基)-2-(3,5-二甲基苯基)-1H-吲哚-5-基〕-1-(7-氮雜二環[2.2.1]庚-7-基)-2-甲基-丙-1-酮(基本上如實施例2所述制備，70mg在6mL無水四氫呋喃)加入2mL 86mg 4-〔3-(2-結晶丙烯基)環氧乙烷基〕吡啶在四氫呋喃中的溶液，然后加入24mg四(三苯膦)鈀并將混合物在油浴中加熱至65℃。2小時后，將混合物冷卻至室溫，真空濃縮。將殘渣通過在硅膠上閃式色譜層析純化(二氯甲烷∶甲醇，92∶8；然后88∶12)，得到標題化合物(91mg)。步驟4D 1-(7-氮雜二環[2.2.1]庚-7-基)-2-{2-(3,5-二甲基苯基)-3-〔2-(1,1-二甲基-4-吡啶-4-基-丁基氨基)-乙基〕-1H-吲哚-5-基}-2-甲基-丙-1-酮在0℃下，向1-(7-氮雜二環[2.2.1]庚-7-基)-2-{2-(3,5-二甲基苯基)-3-〔2-(4-羥基-1,1-二甲基-4-吡啶-4-基-丁-2-烯基氨基)-乙基〕-1H-吲哚-5-基}-2-甲基-丙-1-酮(27mg在2mL無水四氫呋喃和2mL乙酸乙酯混合物中)的溶液中加入0.010mL乙酸和28mg氫氧化鈀/碳。將反應燒瓶上安裝氫氣球、排出氫氣、再填充氫氣(3次)并在室溫下攪拌。8小時后，將反應物用氮氣沖洗，用硅藻土過濾并真空濃縮。通過在硅膠上閃式色譜層析純化(二氯甲烷∶甲醇∶氫氧化銨，94∶6∶1)，得到標題化合物(15mg)。m/e=591(M+H)。
按照類似于實施例4和2所述的方法，制備下列化合物
實施例5.1
1-(7-氮雜二環[2.2.1]庚-7-基)-2-{2-(3,5-二甲基苯基)-3-〔1-甲基-2-(4-吡啶-4-基-丁基氨基)-乙基〕-1H-吲哚-5-基}-2-甲基-丙-1-酮步驟5.1A 2-甲基環丙烷羧酸N-甲氧基-N-甲基-酰胺在0℃下，向2-甲基環丙烷羧酸(10g在200mL苯和2mLN,N-二甲基甲酰胺中)的溶液中加入10.5mL草酰氯并將混合物在0℃下甲苯30分鐘，然后升溫至室溫30分鐘。這時，加入14.6g N,O--二甲基羥胺鹽酸鹽，然后加入41mL三乙胺。將混合物在室溫下攪拌1小時，然后通過加入飽和碳酸氫鈉溶液驟冷。將順序用乙酸乙酯提取并將合并的有機相用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥并真空濃縮。將產物通過減壓蒸餾純化，得到8.9g油狀物。步驟5.1B (3,5-二甲基苯基)-(2-甲基環丙烷基)甲酮在-78℃下，向5-溴-間-二甲苯(5.7mL在120mL無水四氫呋喃中)的溶液中加入30.6mL 1.4M正丁基鋰的己烷溶液并將混合物在室溫下攪拌。15分鐘后，用5分鐘的時間滴加2-甲基環丙烷羧酸N-甲氧基-N-甲基-酰胺(5.0g在50mL四氫呋喃中)的溶液，然后將混合物緩慢地溫熱至室溫。1小時后，通過加入20mL 2N鹽酸和40mL水將反應物驟冷。將其用乙酸乙酯提取，用飽和碳酸氫鈉和鹽水洗滌，然后用硫酸鈉干燥，得到6.95g標題化合物(粗品)。步驟5.1C 2-〔3-(2-氨基-1-甲基乙基)-2-(3,5-二甲基苯基)-1H-吲哚-5-基〕-2-甲基丙酸乙酯向2-(4-肼基苯基)-2-肼基丙酸乙酯(5.7g在20mL正丁醇中)的溶液中加入4g(3,5-二甲基苯基)-(2-甲基環丙基)甲酮，然后加入1.3mL濃鹽酸并將混合物在油浴中加熱至110℃。16小時后，將混合物冷卻至室溫并真空濃縮。將殘渣溶解在乙酸乙酯中，并相繼用0.5N氫氧化鈉，水和鹽水洗滌。將合并的有機相用硫酸鈉干燥并真空濃縮。通過在硅膠上閃式色譜層析純化(二氯甲烷∶甲醇，95∶5)，得到標題化合物(2.5g)。步驟5.1D 2-{2-(3,5-二甲基苯基)-3-〔1-甲基-2-(4-吡啶-4-基-丁基氨基)-乙基〕-1H-吲哚-5-基}-2-甲基丙酸乙酯基本上如實施例2，步驟A所述，從2-〔3-(2-氨基-1-甲基乙基)-2-(3,5-二甲基苯基)-1H-吲哚-5-基〕-2-甲基丙酸乙酯(233mg)開始制備，得到標題化合物(258mg)。步驟5.1E 2-〔3-{2-芐氧基羰基-(4-吡啶-4-基-丁基)-氨基-1-甲基-乙基}-2-(3,5-二甲基苯基)-1H-吲哚-5-基〕-2-甲基丙酸乙酯基本上如實施例2，步驟B所述，從2-{2-(3,5-二甲基苯基)-3-〔1-甲基-2-(4-吡啶-4-基-丁基氨基)-乙基〕-1H-吲哚-5-基}-2-甲基丙酸乙酯(258mg)開始制備標題化合物(240mg)。步驟5.1F 2-〔3-{2-〔芐氧基羰基-(4-吡啶-4-基-丁基)-氨基-1-甲基乙基}-2-(3,5-二甲基苯基)-1H-吲哚-5-基〕-2-甲基丙酸基本上如實施例2，步驟C所述，從2-〔3-{2-芐氧基羰基-(4-吡啶-4-基-丁基)-氨基-1-甲基-乙基}-2-(3,5-二甲基苯基)-1H-吲哚-5-基〕-2-甲基丙酸乙酯(240mg)開始制備標題化合物(222mg)。步驟5.1G {2-〔5-〔2-(7-氮雜二環〔2.2.1]庚-7-基)-1,1-二甲基-2-氧-乙基〕-2-(3,5-二甲基苯基)-1H-吲哚-3-基〕丙基}-(4-吡啶-4-基-丁基)氨基甲酸芐基酯基本上如實施例2，步驟D所述，從2-〔3-{2-〔芐氧基羰基-(4-吡啶-4-基-丁基)-氨基-1-甲基乙基}-2-(3,5-二甲基苯基)-1H-吲哚-5-基〕-2-甲基丙酸(91mg)開始制備，得到標題化合物(66mg)。步驟5.1H 1-(7-氮雜二環[2.2.1]庚-7-基)-2-{2-(3,5
-二甲基苯基)-3-〔1-甲基-2-(4-吡啶-4-基-丁基氨基)乙基〕-1H-吲哚-5-基}-2-甲基丙-1-酮基本上如實施例2，步驟E所述，從{2-〔5-〔2-(7-氮雜二環[2.2.1]庚-7-基)-1,1-二甲基-2-氧-乙基〕-2-(3,5-二甲基苯基)-1H-吲哚-3-基〕丙基}-(4-吡啶-4-基-丁基)氨基甲酸芐基酯(62mg)開始制備，得到標題化合物(27mg)。m/e=577(M+H)。
實施例5.2
1-(7-氮雜二環[2.2.1]庚-7-基)-2-〔2-(3,5-二甲基苯基)-3-〔2-〔甲基-〔4-(吡啶-4-基)丁基〕氨基〕乙基〕-1H-吲哚-5-基)-2-甲基丙-1-酮將含120mg(0.21mmol)1-(7-氮雜二環[2.2.1]庚-7-基)-2-〔2-(3,5-二甲基苯基)-3-〔2-〔4-(吡啶-4-基)丁基〕氨基〕乙基〕-1H-吲哚-5-基)-2-甲基丙-1-酮(基本上如實施例2所述制備)，63.0mg(2.1mmol)仲甲醛，和200mg粉末狀3A分子篩的無水燒瓶上安裝隔片并用丁醛徹底沖洗。接著，加入5mL甲醇和0.121mL(126.1mg,2.1mmol)冰醋酸，并將混合物在室溫下攪拌15分鐘。然后加入52.8mg(0.84mmol)氰基硼氫化鈉，25分鐘后，加入2.5mL無水四氫呋喃。1天后，將混合物過濾，并將濾餅用二氯甲烷徹底洗滌。將濾液在分液漏斗中與水一起振搖。將有機相用二氯甲烷提取3次。將合并的有機相用硫酸鈉干燥，過濾，并真空濃縮。將殘渣在硅膠上閃式色譜層析(用99∶1∶0.1-95∶5∶0.5的CH2Cl2-MeOH-NH4OH梯度洗脫)，得到95.4mg(79％)黃色、應泡沫物；通過TLC，在95∶5∶0.5的CH2Cl2-MeOH-NH4OH中分離。500MHz1H NMR(CDCl3)與指定的結構一致。質譜(ESI):m/e=577.5(M+H)。
按照類似于實施例5.1-5.2所述的方法，制備下列化合物
實施例6按照類似于實施例1-5所述的方法，制備下列化合物
權利要求
1.式(Ⅰ)化合物或其可藥用加成鹽和/或水合物，如果可能，或其幾何或光學異構體或外消旋混合物。
其中A為C1-C6烷基，取代的C1-C6烷基，C3-C7環烷基，取代的C3-C7環烷基，C3-C6鏈烯基，取代的C3-C6鏈烯基，C3-C6鏈炔基，取代的C3-C6鏈炔基，C1-C6烷氧基，或C0-C5烷基-S(O)n-C0-C5烷基，C0-C5烷基-O-C0-C5烷基，C0-C5烷基-NR18-C0-C5烷基，其中R18和C0-C5烷基可連接起來形成環，
或單鍵；R0為氫，C1-C6烷基，取代的C1-C6烷基，其中，取代基如下所述；芳基，取代的芳基，芳烷基或取代的芳烷基，其中，取代基如R3、R4和R5的定義；R1為
R2為氫，C1-C6烷基，取代的C1-C6烷基，芳烷基，取代的芳烷基，芳基，取代的芳基，烷基-OR11，C1-C6(NR11R12),C1-C6(CONR11R12)或C(NR11R12)NH；R2和A連接在一起形成5-7個原子的環；R3、R4和R5獨立地為氫，C1-C6烷基，取代的C1-C6烷基，C2-C6鏈烯基，取代的C2-C6鏈烯基，CN，硝基，C1-C3全氟烷基，C1-C3全氟烷氧基，芳基，取代的芳基，芳烷基，取代的芳烷基，R11O(CH2)p-,R11C(O)O(CH2)p-,R11OC(O)(CH2)p-,-(CH2)pS(O)nR17,-(CH2)pC(O)NR11R12或鹵素；其中，R17為氫，C1-C6烷基，C1-C3全氟烷基，芳基或取代的芳基；R3和R4連接在一起形成3-7個碳原子的碳環或含1-3個選自N、O和S雜原子的雜環；R6為氫，C1-C6烷基，取代的C1-C6烷基，芳基，取代的芳基，C1-C3全氟烷基，CN,NO2，鹵素，R11O(CH2)p-,NR21C(O)R20,NR21C(O)NR20R21或SOnR20；R7為氫，C1-C6烷基或取代的C1-C6烷基，除非X為氫或鹵素，那么R7是不存在的；R8為C(O)OR20,C(O)NR20R21,NR20R21,C(O)R20,NR21C(O)R20,NR21C(O)NR20R21,NR20S(O)2R21,NR21S(O)2NR20R21,OC(O)R20,OC(O)NR20R21,OR20,SOnR20,S(O)nNR20R21，具有1-4個選自N、O或S雜原子的雜環或二環雜環，它可以選擇性地由R3、R4和R5取代，C1-C6烷基，取代的C1-C6烷基；或者R7和R8連接在一起形成含1個或多個選自N、O和S雜原子的雜環，該雜環可選擇性地由R3、R4和R5取代；當m≠0時，R9和R9a獨立地選自氫，C1-C6烷基，取代的C1-C6烷基；芳基或取代的芳基，芳烷基或取代的芳烷基；或者當m≠0時，R9和R9a連接在一起形成3-7個原子的碳環或0=；當m≠0時，R9和A連接在一起形成含3-7個碳原子和一個或多個雜原子的雜環；或者R10和R10a獨立地為氫，C1-C6烷基，取代的C1-C6烷基；芳基，取代的芳基，芳烷基或取代的芳烷基；或者R10和R10a連接在一起形成3-7個原子的碳環或0=；當m≠0時，R9和R10連接在一起形成3-7個碳原子的碳環或含一個或多個雜原子的雜環；或者當m≠0時，R9和R2連接在一起形成3-7個碳原子和一個或多個雜原子的雜環；或者R10和R2連接在一起形成含3-7個碳原子和一個或多個雜原子的雜環；R10和A連接在一起形成含3-7個碳原子和一個或多個雜原子的雜環；R11和R12獨立地為氫，C1-C6烷基，取代的C1-C6烷基；芳基，取代的芳基，芳烷基，取代的芳烷基，3-7個原子的碳環或取代的含3-7個原子的碳環；R11和R12連接在一起形成可選擇性地取代的3-7個原子的環；R13為氫，OH,NR7R8,NR11SO2(C1-C6烷基)，NR11SO2(取代的C1-C6烷基)，NR11SO2(芳基)，NR11SO2(取代的芳基)，NR11SO2(C1-C3全氟烷基)；SO2NR11(C1-C6烷基)，SO2NR11(取代的C1-C6烷基)，SO2NR11(芳基)，SO2NR11(取代的芳基)，SO2NR11(C1-C3全氟烷基)；SO2NR11(C(O)C1-C6烷基)；SO2NR11(C(O)-取代的C1-C6烷基)；SO2NR11(C(O)芳基)；SO2NR11(C(O)-取代的芳基)；S(O)n(C1-C6烷基)；S(O)n(取代的C1-C6烷基)，S(O)n(芳基)，S(O)n(取代的芳基)，C1-C3全氟烷基，C1-C3全氟烷氧基，C1-C6烷氧基，取代的C1-C6烷氧基，COOH，鹵素，NO2或CN；R14和R15獨立地為氫，C1-C6烷基，取代的C1-C6烷基，C2-C6鏈烯基，取代的C2-C6鏈烯基，CN，硝基，C1-C3全氟烷基，C1-C3全氟烷氧基，芳基，取代的芳基，芳烷基，取代的芳烷基，R11O(CH2)p-,R11C(O)O(CH2)p-,R11OC(O)(CH2)p-,-(CH2)pS(O)nR17,-(CH2)pC(O)NR11R12或鹵素；其中R17為氫，C1-C6烷基，C1-C3全氟烷基，芳基或取代的芳基；R16為氫，C1-C6烷基，取代的C1-C6烷基，或N(R11R12)；R18為氫，C1-C6烷基，取代的C1-C6烷基，C(O)OR11,C(O)NR11R12,C(O)R11,S(O)nR11；R19如R13或R14的定義；R20和R21獨立地為氫，C1-C6烷基，取代的C1-C6烷基；芳基，取代的芳基，芳烷基，取代的芳烷基，3-7個原子的碳環，取代的含3-7個原子的碳環，具有1-4個選自N、O和S雜原子的雜環或二環雜環，該雜環可選擇性地由R3、R4和R5取代，由具有1-4個選自N、O和S雜原子的雜環或二環雜環取代的C1-C6烷基，該烷基可選擇性地由R3、R4和R5取代；R20和R21連接在一起形成可選擇性被取代的3-7個原子的環；X為N,O,S(O)n,C(O),(CR11R12)p，與R8相連的單鍵，C2-C6鏈烯基，取代的C2-C6鏈烯基，C2-C6鏈炔基或取代的C2-C6鏈炔基；只有當X為O,S(O)n,C(O)或CR11R12時，R8是可能存在的；Z為O,S或N R11；m為0-3；n為0-2；p為0-4；并且烷基，環烷基，鏈烯基和鏈炔基取代基選自C1-C6烷基，C3-C7環烷基，芳基，取代的芳基，芳烷基，取代的芳烷基，羥基，氧，氰基，C1-C6烷氧基，氟，C(O)OR11，芳基C1-C3烷氧基，取代的芳基C1-C3烷氧基，并且芳基取代基定義如R3、R4和R5的定義。
2.權利要求1的化合物，具有下式結構
其中R1和X-R7,R8的定義如下表
3.權利要求1的化合物，具有下式結構
其中R1和X-R7,R8的定義如下表
4 權利要求1的化合物，具有下式結構
其中R1和X-R7,R8的定義如下表
5.權利要求1的化合物，具有下式結構
其中A,R1和X-R7R8的定義如下表
6.權利要求1的化合物，具有下式結構
其中R1,R2,R9,R9a,R10,R10a,X-R7R8和A的定義如下表
7.權利要求1的化合物，具有下式結構
其中R1,R2,R9,R9a,R10,R10a,X-R7R8和A的定義如下表
8.一種藥物組合物，它含有有效量的權利要求1所定義的化合物及其可藥用載體。
9.一種在需要進行治療的患者中拮抗促性腺激素釋放激素的方法，它包括將有效量的權利要求1所定義的化合物給予患有由促性腺激素釋放激素所引起的疾病的患者。
10.權利要求9方法，其中促性腺激素釋放激素引起的疾病為與性激素相關的疾病。
11.權利要求9方法，其中促性腺激素釋放激素引起的疾病為性激素依賴性癌癥、良性前列腺肥大或子宮肌瘤。
12.權利要求11方法，其中性激素依賴性癌癥選自前列腺癌、子宮癌、乳腺癌和垂體促性腺腫瘤。
13.權利要求10方法，其中性激素相關性疾病選自子宮內膜異位、多囊卵巢病、子宮肌瘤和青春期早熟。
14.預防懷孕的方法，它包括給予有效量權利要求1所定義的化合物。
15.治療紅斑狼瘡的方法，它包括給予治療對象有效量權利要求1所定義的化合物。
16.治療過敏性腸道綜合征的方法，它包括給予治療對象有效量權利要求1所定義的化合物。
17.治療經前綜合征的方法，它包括給予治療對象有效量權利要求1所定義的化合物。
18.治療多毛癥的方法，它包括給予治療對象有效量權利要求1所定義的化合物。
19.治療身材矮小或生長激素缺乏癥的方法，它包括給予治療對象有效量、刺激內源性產生或釋放生長激素的化合物和有效量權利要求1所定義的化合物。
20.治療睡眠性疾病如睡眠窒息的方法，它包括給予治療對象有效量權利要求1所定義的化合物。
21.一種藥物組合物，它包含惰性載體和有效量的刺激內源性產生或釋放生長激素的化合物以及權利要求1所定義的化合物。
22.由權利要求1化合物及其可藥用載體結合制成的藥物組合物。
23.制作包含權利要求1化合物和可藥用載體的藥物組合物的方法。
全文摘要
本發明公開了式(Ⅰ)化合物及其可藥用鹽,它們可用作GnRH拮抗并且可用于治療男人和女人的各種與性激素相關的疾病和其它疾病。
文檔編號C07D413/14GK1208412SQ96199872
公開日1999年2月17日 申請日期1996年12月10日 優先權日1995年12月14日
發明者M·高勒特, W·T·阿斯頓, 祝琳, M·H·菲舍, N·N·吉羅特拉, P·林, M·J·維拉特 申請人:麥克公司